Nattokinase: Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi ve Tedavisinde Umut Veren Bir Alternatif
Hongjie Chen , 1 Eileen M McGowan , 2 Nina Ren , 3 Sara Lal , 2 Najah Nassif , 2 Fatima Shad-Kaneez , 2 Xianqin Qu , 2 ve Yiguang Lin 2
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Soyut
Kardiyovasküler hastalık (KVH), dünyadaki önde gelen ölüm nedenidir ve KVH mortalitesinin kontrolü ve yönetimine yönelik yaklaşımımız sınırlıdır. Natto'nun en aktif bileşeni olan Nattokinase (NK), çeşitli olumlu kardiyovasküler etkilere sahiptir ve Natto tüketimi, CVD mortalitesinde bir azalma ile bağlantılıdır. Son araştırmalar, NK'nın güçlü fibrinolitik aktiviteye, antihipertansif, anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü, antiplatelet ve nöroprotektif etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu derleme, NK'nın majör farmakolojik etkilerini, CVD ile klinik ilişkisine odaklanarak kapsamaktadır. NK'nin avantajlarını ve NK farmakokinetiğiyle ilgili öne çıkan konuları özetlemektedir. Mevcut kanıtlar, NK'nin KVH'li hastalar için birkaç önemli kardiyovasküler faydalı etkiye sahip benzersiz bir doğal bileşik olduğunu ve bu nedenle KVH'nin önlenmesi ve tedavisi için ideal bir ilaç adayı olduğunu göstermektedir. Nattokinase, CVD yönetiminde umut verici bir alternatiftir.
Anahtar Kelimeler: Nattokinase, natto, kardiyovasküler hastalık, antitrombotik ajanlar, antihipertansif ilaçlar, ateroskleroz
Git: Tanıtım
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) dünya çapında en yaygın ölüm nedenidir. 2015 yılında, KVH ile ilişkili ölümlerin sayısı dünya çapındaki tüm ölümlerin %31'ini temsil ediyordu ( www.who.int/cardiovascular_diseases ). Bugüne kadar, KVH ile ilişkili mortalitenin kontrolü ve/veya yönetimi için sınırlı yaklaşımlar mevcuttur. 1
Bacillus subtilis ile fermente edilmiş soya fasulyesinden yapılan peynir benzeri bir gıda olan Natto, 2000 yılı aşkın bir süredir Asya ülkelerinde geleneksel bir gıda olarak tüketilmektedir. Natto tüketiminin Japon nüfusunun uzun ömürlü olmasına önemli bir katkıda bulunduğuna inanılıyor. 2 Yakın zamanda yapılan araştırmalar, yüksek natto alımının toplam KVH ölüm riskinin azalmasıyla ve özellikle de iskemik kalp hastalıklarından kaynaklanan ölüm riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. 2
1980'lerden önce, natto tüketiminin genel kardiyovasküler sağlığa yol açtığı mekanizma hakkında çok az şey biliniyordu. 1987'de Sumi ve diğerleri, natto'nun nattokinaz (NK) adı verilen güçlü bir fibrinolitik enzim içerdiğini keşfetti. O zamandan beri, Japonya, Kore, Çin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde NK üzerinde önemli miktarda NK araştırması yapıldı ve bu çalışmalar, moleküler ağırlığı yaklaşık 28 kDa olan 275 amino asit kalıntısından oluşan bir alkalin proteaz olan NK'nin, 4 , natto'nun en aktif bileşenidir ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki birçok olumlu etkiden sorumludur. Birincisi, NK güçlü fibrinolitik/antitrombotik aktiviteye sahiptir. 3– 6 Ek olarak, hem hayvan hem de insan çalışmalarında NK ayrıca antihipertansif, 7 , 8 antiaterosklerotik, 9 , 10 lipid düşürücü, 9 , 11 antiplatelet/antikoagülan, 12 ve nöroprotektif etkilere sahiptir. 13 , 14 NK'nin tüm bu farmakolojik etkileri, CVD'nin önlenmesi ve tedavisi ile ilgilidir. Gerçekten de, NK takviyesinin insan deneklerde fibrinoliz ve antikoagülasyon belirteçlerini arttırdığı ve kan basıncını (BP) ve aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir. 8 , 9 , 15– 17
NK'nin en benzersiz özelliği, tek bir bileşik olarak, birden fazla CVD önleyici ve hafifletici farmakolojik etkiye (yani, antitrombotik, antihipertansif, antikoagülan, anti-aterosklerotik ve nöroprotektif etkiler) sahip olmasıdır. NK'ya benzer çoklu farmakolojik özelliklere sahip başka ilaç veya ilaç adayı yoktur. Ayrıca NK, ağızdan uygulanabilen, kanıtlanmış bir güvenlik profiline sahip, kullanımı ekonomik ve diğer farmasötik ürünlere göre belirgin avantajlar sağlayan doğal bir üründür. Bu nedenle, CVD'nin önlenmesi, tedavisi ve uzun süreli bakımı için yeni nesil bir ilaç olarak geliştirilme potansiyeline sahiptir. 7
Bu derleme, NK'nın anahtar farmakolojik etkilerini ve etki mekanizmalarını, bunların CVD'nin önlenmesi ve tedavisi ile ilgisi ve potansiyeline odaklanarak kısaca özetlemeyi amaçlamaktadır. CVD'nin yönetimi için bir ajan olarak NK'nin avantajları ana hatlarıyla anlatılacaktır. NK'yi CVD için bir ilaç adayı olarak çevreleyen kalan bazı sorunlar eleştirel olarak gözden geçirilecek ve analiz edilecektir.
NK'nin Farmakolojik Etkileri
NK'nin farmakolojik etkileri ve etki mekanizmaları aşağıdaki alt başlıklar altında gözden geçirilecek ve özetlenecektir: fibrinolitik/antitrombotik etkiler, anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkiler, antihipertansif etkiler, antitrombosit/antikoagülan etkiler ve aşağıdaki alt başlıklarda özetlendiği gibi nöroprotektif etkiler.Şekil 1.
Şekil 1.
Nattokinazın kardiyovasküler sağlık ve hastalıkla ilgili farmakolojik etkileri. NK'nin güçlü fibrinolitik/antitrombotik etkileri
Natto Asya'da binlerce yıldır tüketilmiş olmasına rağmen, NK'nin fibrinolitik özelliği ancak 1987'de keşfedildi.3 Bu ilk keşiften bu yana, çok sayıda laboratuvar ve insan çalışması tutarlı bir şekilde NK'nin güçlü antitrombolitik etkisini bildirdi. 18 , 19
NK'nin trombolitik etkilerini in vitro ve hayvan modellerinde değerlendirmek için önemli miktarda çalışma yapılmıştır. Bir sıçan modeli kullanarak, Fujita ve ark.5 NK'nın ortak karotid arterde (CCA) kimyasal olarak indüklenen trombüs üzerindeki etkisini inceledi ve NK'nın trombüs çözünmesinde plazminden 4 kat daha güçlü olduğunu buldu. 2836 FU konsantrasyonunda, NK 6 saat içinde trombüsün %88'ini parçaladı, 20 ve NK in vivo olarak önemli profilaktik antitrombotik etkiler sergiledi. NK'nin tromboza karşı etkinliği, karagenan kaynaklı bir kuyruk trombozu modelinde doğrulandı. 21 Pulmoner trombozlu farelerin hayatta kalma oranı NK tarafından arttırıldı ve farelerde tromboz oluşumu NK tarafından belirgin şekilde inhibe edildi, bu da önemli antitrombotik etkiler gösterdi.22 Ek olarak, sıçan deneysel pulmoner tromboz modelinde, NK'nın oral yoldan verilmesi, trombüs sayısında ve plazma öglobulin lizis süresinde (ELT) bir azalmaya ve ayrıca doku plazminojen aktivatöründe (tPA) bir artışa yol açtı; in vivo olarak plazma fibrinolizini aktive edebilir. 23 Omura ve diğerleri 24 ayrıca, esas olarak NK'den oluşan saflaştırılmış bir protein tabakası olan NKCP'nin, heparininkine benzer olarak tanımladıkları hem fibrinolitik hem de antitrombotik etkilere sahip olduğunu bulmuşlardır. Sıçanlarda, Natto tedavisi, tedavi edilmeyen bir sıçan grubuna kıyasla ELT'yi kısalttı ve kısmi tromboplastin süresini önemli ölçüde uzattı. 25
Artık NK'nin sadece fibrini doğrudan ve etkili bir şekilde parçalamakla kalmayıp, aynı zamanda plazmin oluşumunda müteakip bir artışla tPA salınımını da arttırdığı bilinmektedir. 5 , 17 , 26– 28 Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1), tPA'nın birincil inhibitörüdür ve fibrinolitik kaskaddaki fibrinolitik aktiviteyi düzenler. 29 NK'nın fibrinolitik etkisini uyguladığı mekanizmayı araştıran bir çalışmada, NK, PAI-1'in bölünmesi ve inaktivasyonu yoluyla fibrinolizi arttırdı. 4 Bu çalışmada, NK'nin aktif rekombinant prokaryotik PAI-1'i düşük moleküler ağırlıklı parçalara ayırdığı ve ayrıca doku tipi plazminojen aktivatörünün neden olduğu fibrin pıhtı lizizini geliştirdiği gösterilmiştir. PAI-1'in yokluğunda gözlemlenen arttırılmış fibrinolitik aktivitenin, NK tarafından doğrudan fibrin çözünmesi yoluyla indüklendiği görüldü. 4Nattokinaz ayrıca prourokinazın ürokinaz'a dönüştürülmesi yoluyla ürokinaz gibi pıhtı çözücü ajanların üretimini de arttırdı. 5 , 19 Ayrıca NK'nin, kanamanın yan etkisini üretmeden trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile sonuçlanan tromboksan oluşumunu bloke edebildiği gösterilmiştir. 12 Böylece, NK'nin güçlü bir antitrombotik ajan olduğu ve trombüs oluşumunu azaltarak plak oluşumunun ilerlemesini yavaşlatabildiği ve gelişen aterosklerotik lezyonları tersine çevirebildiği bulundu. 10
İnsan çalışmalarından elde edilen veriler ayrıca NK veya natto'yu güçlü ve umut verici bir fibrinolitik ajan olarak güçlü bir şekilde desteklemektedir. Erken bir insan denemesinde, NK'nın oral yoldan verilmesinin, plazma ELT ve tPA üretimi ile gösterildiği gibi, plazmada kademeli bir fibrinolitik aktivite artışı ürettiği gösterilmiştir. 6 Sağlıklı yetişkin gönüllülere natto basil (100 mg/kg) uygulamasını takiben, ELT azalmış ve tPA aktivitesi önemli ölçüde artmıştır ( P < .05). 23 Açık etiketli, kendi kendini kontrol eden bir klinik çalışmada, Hsia ve ark. 172 aylık uygulamadan sonra fibrinojen, faktör VII ve faktör VIII düzeylerinin önemli ölçüde azaldığını ve bu da NK uygulamasından umut verici bir kardiyovasküler faydayı ima ettiğini bulmuştur. 2000 FU'da tek bir oral NK dozundan sonra bile, kan fibrin/fibrinojen bozunma ürünü seviyeleri, NK uygulamasından 4 saat sonra önemli ölçüde arttı ( P < .05), tromboliz ve antikoagülasyon profillerinin yükseldiğini doğruladı. 16 Hsia'nın çalışması, insanlarda tromboz ve KVH riskini azaltmak için yararlı bir fibrinolitik/antikoagülan ajan olarak NK'yi destekledi.
Tromboz, iskemik kalp hastalığı, iskemik inme ve venöz tromboembolizmin altında yatan yaygın bir patolojidir. 30 Trombolitik/fibrinolitik tedavi miyokard enfarktüsünde, beyin enfarktüsünde ve bazen de masif pulmoner embolide kullanılır. Fibrinolitik tedavi birçok durumda mortaliteyi azaltabilir. Sonuç olarak, bu tür tedavilerin kullanımı son yıllarda hızla artmıştır. 31Plazminojen aktivatörleri, streptokinaz ve anizoillenmiş plazminojen streptokinaz-aktivatör kompleksi gibi yaygın olarak kullanılan ticari trombolitik ajanların tümü ciddi dezavantajlar ve yan etkilerle birlikte gelir. Bu trombolitik ilaçlar genellikle pahalıdır, intravenöz uygulamadan sonra kısa bir yarı ömre sahiptir ve kontrol edilemeyen fibrinoliz ve kanama hızlanmasına yol açar. Bu risklerin üstesinden gelmek için, trombolitik bozuklukların veya CVD'nin tedavisi için NK gibi daha güvenli bir trombolitik ajana ihtiyaç vardır. 5
NK'nin anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri
Birçok KVH tarafından paylaşılan altta yatan patolojik değişiklik, kalp hastalığı ve inmenin birincil nedeni olan aterosklerozdur. 32 Bu nedenle, anti-aterosklerotik etkileri olan ilaçların geniş bir klinik önemi olacaktır; ancak, bu tür ilaçlara ulaşmak zordur. Nattokinase, bu tür umut verici anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri olan ilaçlardan biri gibi görünmektedir.
NK'yi bir anti-aterosklerotik ajan olarak araştıran bir dizi hayvan çalışması, diyet natto özü takviyesinin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sıçanlarda intimal kalınlaşmayı baskıladığını göstermiştir. 10 , 33 Vasküler yaralanmadan sonra intimal kalınlaşmanın baskılanması, NK'nin artan trombolitik aktivitelerine atfedilebilir. 10 , 33 Kontrol grubu ile hayvanların yaralanmadan 3 hafta önce natto özü veya NK ile beslendiği natto ile beslenen grup arasında intimal kalınlaşmada çarpıcı bir fark vardı. Hem NK hem de natto özü, endotel hasarı olan sıçanlarda intimal kalınlaşmayı bastırdı. Her ne kadar Chang ve diğerleri 34natto özütünün, antioksidan ve antiapoptotik özelliklerine atfedilen sinerjistik bir etki yoluyla intimal kalınlaşmayı bastırdığına inanılırken, diğer çalışma, NK'nin doğrudan antioksidan etkisiyle, lipid peroksidasyonunu azaltarak ve lipid metabolizmasını iyileştirdiğini (düşük yoğunluklu lipoprotein [LDL'nin inhibisyonu)] arteriosklerozu önlediğini göstermiştir. ] oksidasyon). 35 Kırmızı ginseng ile birlikte kullanıldığında, NK'nin hiperkolesterol diyetiyle beslenen tavşanlarda aort plak alanını azalttığı bulundu. 36
Laboratuvarımızda yakın zamanda yürütülen bir klinik çalışmada, 9 günlük NK takviyesi, aterosklerotik plakları olan hastalarda aterosklerozun ilerlemesini baskılamanın etkili bir yoluydu. 26 hafta boyunca NK tedavisini takiben, tedavi öncesi başlangıca kıyasla CCA intima-media kalınlığında (CCA-IMT) ve karotis plak boyutunda önemli bir azalma oldu. Karotis plak boyutu ve CCA-IMT sırasıyla 0.25 ± 0.12 cm2'den 0.16 ± 0.10 cm2'ye ve 1.13 ± 0.12 mm'den 1.01 ± 0.11 mm'ye düşürülmüştür . NK grubundaki azalma daha anlamlıydı ( P < .01) simvastatin ile tedavi edilen gruptan (20 mg günlük doz). Verilerimiz, NK'nin aterosklerozu azaltmak için yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan statinlere daha iyi bir alternatif olduğunu ve ayrıca NK'nın hastalarda kardiyovasküler atak ve inme için uygun bir alternatif tedavi olabileceğini ileri sürdü. 9
NK'nin aterosklerozu baskıladığı altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir. İlk çalışmalar, NK'nin trombolitik aktiviteleri arttırdığını göstermiştir. 10 , 33 Mevcut veriler, NK'nin anti-aterosklerotik etkisinin, NK veya NK içeren natto özütünün antitrombotik, antikoagülan, antioksidan ve lipid düşürücü etkilerinin kombinasyonunun toplu etkilerinden kaynaklandığını göstermektedir. 9 , 35- 37
Anti-aterosklerotik etkilerine ek olarak, NK veya natto özütü ayrıca lipidler üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. NK veya NK içeren natto özü kullanarak, çeşitli laboratuvarlardan yapılan çalışmalar 25 , 36– 41 , NK'nin hipolipidemik bir etkiye sahip olduğunu ve hayvan modellerinde artan serum trigliseritlerini, toplam kolesterolü ve LDL kolesterol (LDL-C) seviyelerini önemli ölçüde azaltabileceğini doğruladı. Çalışmalarımız hiperlipidemili hastalarda NK tedavisinin (6500 FU'de 26 hafta) toplam kolesterol, LDL-C ve trigliseritleri azalttığını buldu. Ek olarak, NK, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyesini arttırdı. 9 Bununla birlikte, küçük bir pilot çalışmada, Wu ve ark. 424000 FU dozunda 8 haftalık tedaviyi takiben NK tedavi grubunda serum kolesterolü, LDL-C ve HDL-C'de bir düşüş gözlemledi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Wu ve diğerleri tarafından gözlemlenen serum lipid seviyesindeki önemsiz değişiklik, kullanılan nispeten düşük dozajlar ve daha kısa bir tedavi süresi ile ilgili olabilir. Hipolipidemik etkilerin oldukça yüksek olduğunu gösteren laboratuvar çalışmalarında kullanılan dozlar dikkate alındığında (örn. Xie ve ark . 38 ratlarında günlük doz olarak 90 ile 360 mg/kg arasında, Wu ve ark. hastalarında ise günde 400 mg kullanmışlardır) NK'nin lipid düşürücü etkisi muhtemelen nispeten daha yüksek bir doz veya daha uzun tedaviler gerektirir.
NK'nin antihipertansif etkileri
Natto'nun kan basıncını düşürerek kardiyovasküler hastalıklar üzerinde faydalı bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Bir in vitro çalışmada, natto'nun, renin-anjiyotensin sisteminde hipertansif bir peptit hormonu olan anjiyotensin II'nin üretiminden sorumlu anahtar bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) baskılayan nispeten güçlü inhibitörler içerdiği bulundu. 43
2008'de Kim ve arkadaşları 8 , NK takviyesinin prehipertansiyon veya evre 1 hipertansiyon deneklerinde BP üzerindeki etkilerini araştırmak için ilk randomize çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı gerçekleştirdi. NK'nin 8 hafta boyunca oral yoldan verilmesi hem sistolik hem de diyastolik KB'de azalma ile sonuçlandı (net değişiklikler sırasıyla -5.55 ve -2.84 mm Hg idi, P < .05). Sonuçlar, NK'nin hipertansiyonun önlenmesi ve tedavisinde rol oynayabileceğini öne sürdü. 8 Çok yakın zamanda, Jensen ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma 158 hafta boyunca NK tüketiminin, hipertansiyonu olan hastalarda BP'de faydalı değişiklikler ile ilişkili olduğunu öne sürdü. Bu, NK uygulaması ile spontan hipertansif sıçanlarda BP'nin etkili bir şekilde azaldığını gösteren birkaç laboratuvar çalışması ile tutarlıdır. 7 , 44– 47
NK'nin hipertansif koşullarda kan basıncını düşürme mekanizması açık değildir. Jensen ve arkadaşları 15 çalışmalarında hipertansif hastalarda BP'deki düşüşün plazma renin aktivitesinden bağımsız olduğunu ve ACE'nin NK'nin antihipertansif etkisindeki rolünün biraz tartışmalı olduğunu bulmuşlardır. İnsanlarda yapılan çalışmalar ACE konsantrasyonlarının NK tedavisi alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermediğini gösterse de, hayvan modellerini kullanan diğer 8 çalışma NK'nin antihipertansif etkisinin anjiyotensin I dönüştürücü enzimin inhibisyonu ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. 46 Spontan hipertansif sıçanların kullanıldığı bir çalışmada, NK ve onun parçaları, farklı mekanizmalarla hipertansiyonu azaltmıştır. 7Nattokinaz, plazmada fibrinojenin bölünmesi yoluyla BP'yi azaltabilirken, NK fragmanları, sıçanlarda hipertansiyonu baskılamak için plazma anjiyotensin II seviyesinin yükselmesini potansiyel olarak engelledi. 7 Ibe ve diğerleri 47 , natto'nun spontan hipertansif sıçanlarda oral uygulamadan 4 saat sonra BP'yi önemli ölçüde azalttığını ve natto'nun ACE inhibisyonunun doza bağlı olduğunu buldu. B subtilis -fermente güvercin bezelyesinden elde edilen Natto özleri, hipertansif sıçanlarda ACE inhibitör aktivitesini de önemli ölçüde arttırdı. 44
Antihipertansif ilaçların uzun süreli kullanımıyla ilişkili önemli yan etkiler göz önüne alındığında, 48 NK, KVH'li hastalarda hipertansiyon tedavisi için umut verici bir alternatif olabilir. Bu nedenle, günlük NK kullanımı, hipertansiyon tedavisi için başarılı bir strateji olabilir. 45
NK'nin antiplatelet/antikoagülan etkileri
Güçlü bir antikoagülan ajan olarak düşük doz aspirin (günlük 85-100 mg), kalp krizi, felç ve aterotrombotik hastalıkların önlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Aspirin antiplatelet etkisini siklooksijenazı (COX) inhibe ederek ve ardından trombositlerde trombojenik tromboksan A2 (TXA2) sentezini azaltarak gösterir. Bununla birlikte, uzun süreli aspirin kullanımı ciddi gastrointestinal (GI) yan etkiler ve kanama ile birlikte gelir. 49 NK ve aspirinin antiplatelet etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, NK'nin in vitro ve in vivo olarak mükemmel antiplatelet agregasyonu ve antitrombotik aktiviteler sergilediği, kolajen ile aktive olan trombositlerden tromboksan B2 oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. 12 Wang ve diğerleri 50NK'nin bir serebral iskemik modelde fibrinojen düzeylerini azalttığını bulmuş ve bunun aspirine benzer bir yolak tarafından aracılık edildiği sonucuna varmıştır. Natto, adenosin 5ʹ difosfat ve kollajen tarafından indüklenen trombosit agregasyonu üzerinde mükemmel bir inhibitör etki gösterdi. 25 Ek olarak, NK'nın kırmızı kan hücresi agregasyonunu ve düşük kesme viskozitesini azaltarak pozitif in vitro hemoreolojik etkilere sahip olduğu bulundu. 51
Yukarıdaki tüm veriler, NK'nin, kan akışının iyileştirilmesi için herhangi bir belirgin yan etkisi olmaksızın iyi bir aday olabileceğini ve muhtemelen aspirinden daha üstün olabileceğini göstermektedir.
NK'nin nöroprotektif etkileri
Nattokinase, amiloid fibrillerini nötr pH ve normal vücut sıcaklığında parçalayabilir, bu da Alzheimer hastalığı (AD) gibi amiloid ile ilgili hastalıkların tedavisinde bir rol olduğunu düşündürür. 52 NK'nin amiloidi ayrıştırma yeteneği, NK'nin amiloid ile ilgili bozukluklar için potansiyel bir ilaç adayı olduğunu öne sürdü ve bu, hem in vivo hem de in vitro modelleri içeren yakın tarihli bir çalışmada doğrulandı. 53 AD'nin sıçan modelinde NK'nın oral yoldan verilmesi, AD yolundaki spesifik faktörlerin modülasyonunda olumlu bir etki göstermiştir. 13Kolşisin intoksikasyonu tarafından indüklenen AD'nin bilişsel eksikliklerinin bir sıçan modelinde, NK içeren nano-nutrasötiklerin, bozulmuş öğrenme ve hafıza kapasitesini arttırdığı ve amiloid-β ve BACE-1 aktivitesinin baskılanmasında etkili inhibitörler olduğu gösterildi, bu nedenle, NK'nin bir nöroprotektif etkinliği. 54 Ahmed ve ark . 55 , 360 FU/kg dozunda NK'nin kolinesteraz aktivitesini, TGF-β, IL-6 ve p53 seviyelerini önemli ölçüde azalttığını ve buna Bcl-2 seviyelerinde tedavi edilmemiş bir AD ile karşılaştırıldığında önemli bir artış eşlik ettiğini göstermiştir. kontrol grubu. Verileri, NK'nin nöroprotektif etkisinin, proteolitik, anti-inflamatuar ve antiapoptotik etkilerinden kaynaklandığını ileri sürdü.
Akut iskemik inmeli hastalarda inme progresyonunun önlenmesinde NK'nin rolünü açıklayan erken klinik çalışmalardan birinde, yazarlar hastalarda net bir nöroprotektif etki gösterdiler. 56 NK'nin nöroprotektif etkileri, bir fototrombotik inme fare modelinde gösterildi. Ahn ve arkadaşları 57 , bir konferans özetinde bildirildiği gibi, iskemik beyindeki nöro-koruyucu etkinin, trombosit agregasyonunu ve tromboz oluşumunu NK tarafından inhibe ederek iyileştirilmiş kan akışı yoluyla indüklendiğini öne sürmüştür. NK'nın oral alımının ayrıca, artan fibrinolitik aktivite yoluyla gerbillerde azalmış enfarktüs hacmiyle kanıtlandığı gibi fokal serebral iskemiye karşı nöroprotektif etkiler sağladığı da gösterilmiştir. 50NK'nin iskemik inmede beyni koruduğu mekanizma ile ilgili olarak, Ji ve ark.14 tarafından yapılan bir çalışma, NK'nin nöroprotektif etkisinin, antiplatelet aktivitesi, antiapoptotik etkisi, vasküler düz kasları gevşetme yeteneği ve endotelyal koruyuculuğu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. artan fibrinolitik aktivite yoluyla ve spontan trombolizi kolaylaştırarak.
Kardiyovasküler sağlık, beyin sağlığı ile yakından bağlantılıdır. KVH risk faktörleri ile bilişsel gerileme ve AD insidansı arasında güçlü bir nedensel ilişki vardır. 58 Bu nedenle, KVH'li hastalarda kullanılan ilaçların nöroprotektif etkileri büyük potansiyele sahiptir ve hastaların genel sonuçlarına fayda sağlayacaktır. Yakın zamanda yapılan preklinik çalışmalarda fokal iskemik inme üzerinde nöroprotektif etkiler gösteren 100'den fazla nöroprotektif ajana rağmen, klinik çalışmalarda hiçbirinin faydalı olduğu kanıtlanmamıştır. 59Bu nedenle, iskemik kalp hastalığı ve felç gibi serebrovasküler hastalıkların tedavisi için kanıtlanmış nöroprotektif etkileri olan daha etkili ilaçlara acilen ihtiyaç vardır.
NK Klinik İnsan Çalışmaları
NK son zamanlarda CVD için aday bir ilaç olarak popülerlik kazanmış olsa da, insanlarda NK'nin klinik araştırmaları nispeten sınırlıdır. 1990'da yapılan ilk NK klinik çalışması, oral uygulamadan sonra sağlıklı deneklerde fibrinolitik aktivitesini değerlendirmeyi amaçladı. 6 Başka bir Japon çalışması, akut iskemik inmeli hastalarda inme progresyonunun önlenmesinde NK'nin etkinliğini incelemiş ve oral uygulamadan sonra bu hastalarda açık faydalı etkiler göstermiştir. 56 Gösterildiği gibitablo 1NK veya natto özütünün kullanımını kapsayan 10'dan fazla yayınlanmış klinik çalışma yoktur. Diğer ilgili NK klinik çalışmaları, Kuzey Amerika 15 ve Asya'daki hastalarda antihipertansif etkilerin araştırılmasını içerir . 8 Daha ileri çalışmalar ayrıca anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri, 9 , 42 fibrinolitik aktiviteyi ve insanlarda pıhtılaşma, 6 , 16 ve farmakokinetik 60 ve toksikoloji 61 üzerindeki etkileri içerir . NK klinik çalışmalarının az sayıda olması, muhtemelen NK'nin bir ilaç olarak değil, besin takviyesi olarak kayıtlı olması ve bugüne kadar klinik kanıtların yeterince kesin olmamasıyla ilişkilidir. Tablo 1.
NK ile ilgili yayınlanmış klinik çalışmaların listesi.
Ayrı bir pencerede aç
Kısaltmalar: BP, kan basıncı; CCA-IMT, ortak karotid arter; KVH, kardiyovasküler hastalık; HDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; NK, nattokinaz.
Clinical.gov'un bugüne kadar, NK veya natto'nun yaklaşık 10 klinik denemesini yayınlamış olduğu ve en sonuncusu "Nattokinase Aterotrombotik Önleme Çalışması" ( NCT02080520 ) başlıklı, şu anda Üniversitede bir araştırma ekibi tarafından yürütülmekte olduğu belirtilmelidir. Güney Kaliforniya (USC; ayrıntılar https://clinicaltrials.gov adresinde bulunabilir ). Bu çalışmalardan USC'den olan ( NCT02080520 ) oldukça büyük boyutlu bir faz 2 klinik çalışmadır ve bu çalışmanın sonuçlarını bekliyoruz.
NK'nın etkinliğini, kullanım endikasyonlarını ve kardiyovasküler hastalığı olan hastaları tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında olası ilaç etkileşimlerini belirlemek için daha fazla insan çalışmasına ihtiyaç vardır.
Git: NK'nin Avantajları
Yukarıda belirtildiği gibi, NK'nin avantajları arasında, uzun bir insan tüketimi geçmişine sahip kanıtlanmış bir güvenlik profili, oral uygulama kolaylığı (birçok antitrombotik ilaç enjekte edilebilir), seri üretim kolaylığı ve birçok önemli olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olması sayılabilir.
NK üzerinde çok sayıda klinik araştırmanın yürütülmüş veya yürütülmek üzere onaylanmış olması, insan deneklerde uygulama güvenliğinin iyi bir göstergesidir. Yakın tarihli toksikoloji çalışmaları (hem in vivo hem de in vitro), NK'nın oral tüketiminin güvenliğini güçlü bir şekilde doğrulamıştır ve bu çalışmalar, bugüne kadar NK insan tüketimi için toksikolojik bir endişe olmadığı sonucuna varmıştır. 61 , 62 NK'nin güvenliği, kemirgenlerde ve insan gönüllülerinde yapılan birkaç İyi Laboratuvar Uygulaması (GLP) uyumlu çalışmada kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. 61Nattokinazın in vitro olarak mutajenik ve klastojenik olmadığı bulundu ve normalden 100 kat daha yüksek olan 1000 mg/kg/gün'e kadar dozlarda sıçanlarda yürütülen 28 günlük ve 90 günlük subkronik toksisite çalışmalarında herhangi bir yan etki gözlenmedi. İnsanlarda kullanılan doz. İnsan gönüllülerde, 28 gün boyunca günlük 10 mg/kg dozda 4 haftalık NK tüketiminin ardından hiçbir yan etki gözlenmedi. 61 NK tedavisini takiben Ames testinde, kemik iliği hücresi mikronükleus testlerinde veya fare sperm anormalliği testlerinde hiçbir toksisite belirtisi gözlenmedi. Fu ve arkadaşları tarafından yürütülen bir akut toksikoloji çalışmasında, 6230 günlük bir süre boyunca 4 g/kg'a kadar günlük NK dozlarında hiçbir toksisite belirtisi gözlenmemiştir. Tüm bu veriler toplu olarak NK'nin toksikolojik kaygıları çok az olan veya hiç olmayan güvenli bir ürün olduğunu doğrulamaktadır.
Japonya, Çin, Kore ve Avustralya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Avrupa dahil olmak üzere Batı ülkelerinde, NK ürünleri, kan inceltme, kan pıhtılarının önlenmesi ve dolaşımın iyileştirilmesi dahil olmak üzere sağlığın teşviki için besin takviyeleri olarak tabletler veya kapsüller şeklinde yaygın olarak kullanılmaktadır. . NK takviyelerinin maliyeti nispeten ucuzdur ve 200 ila 400 mg günlük dozların maliyeti, ürünün kaynağına bağlı olarak yaklaşık olarak 0,3 ila 0,8 ABD dolarıdır. NK üretim ve saflaştırma teknolojilerinin ilerlemesiyle, NK'nin maliyetinin düşük kalmaya devam etmesi ve bu da onu ekonomik olarak uygun bir ilaç haline getirmesi beklenmektedir. 28
NK'nın en büyük avantajlarından biri, oral olarak aktif bir bileşik olarak, KVH'li hastalar için birçok önemli olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olmasıdır. Nattokinase, ilaç kullanımını düzene sokma ve KVH önleme ve tedavisinde hasta uyumunu iyileştirme potansiyeline sahiptir.
Kalan sorunlar
Yeterince ele alınmayan bir anahtar soru, oral uygulamadan sonra NK'nın kan dolaşımına emilme mekanizmasıdır. Oral doz olarak uygulanan NK'nin biyoyararlanımını ve metabolizmasını gösteren mevcut ikna edici veri yoktur. İlgili tek çalışma, sıçanlarda 80 mg/kg dozunda NK'nın intraduodenal uygulamasının plazmada fibrinojenin bozulmasına yol açtığını gösteren çalışmadır. 63 Kullanılan NK'nin sindirimi kolaylaştıran mide sıvılarına maruz bırakılmadığı ve dozun farmakolojik açıdan yüksek olduğu belirtilmelidir. Bu nedenle, verilerin alaka düzeyi sorgulanabilir. NK'nın farmakokinetiği üzerine yakın zamanda yapılan pilot çalışmalar, NK'nın vücuda nasıl emildiği sorusuna bir cevap vermemiştir. 16 , 60Aslında, farmakokinetik veriler oldukça tutarsızdır ve farmakodinamik aktivitelerle uyumsuzdur. Ero ve arkadaşları 60 , NK'nın doğrudan kendi çalışmalarında ölçüldüğünü ve oral uygulamadan 13.3 saat sonra bir tepe konsantrasyonu ile ölçüldüğünü iddia ederken, başka bir çalışmada ölçülen NK'nin trombolitik aktivitesinin, oral dozlamadan 2 ila 4 saat sonra zirveye ulaştığı gösterilmiştir. 16 Bu veriler, yayınlanmış çalışmalarda NK ölçümlerinin bozulmamış NK molekülünün ölçümleri olmayabileceğini ima etmektedir. NK'nın GI yolunda stabil olduğu varsayılmış olsa da 19 , 28NK'nin vücuda emilim mekanizmasının temel sorusunu daha ikna edici doğrudan kanıtlarla ele almak önemlidir. Aslında, birkaç grup, NK'nin moleküler boyutunun, GI yolu yoluyla oral absorpsiyon için genellikle çok büyük olduğuna dikkat çekmiştir. 19 NK'nin GI yolunda kimyasal oksidasyona ve ardından inaktivasyona veya denatürasyona duyarlı olabileceği kabul edilmektedir. 64 Bu nedenle, NK'nin farmakokinetiğini tam olarak anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
İnsanlarda NK kullanımına yönelik potansiyel ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonları şu anda bilinmemektedir. Aspirin ve NK (günde 400 mg) kullanan ve akut serebellar kanama yaşayan bir hastayla ilgili bir rapor mevcuttur. 65 Ek olarak, beyin manyetik rezonans görüntülerinde, kanamaya eğilimli serebral mikroanjiyopatisi olan ve aynı anda aspirin alan hastalarda NK'nin intraserebral kanama riskini artırabileceğini düşündüren çoklu mikro kanamalar gösterilmiştir. 65 Başka bir raporda, bir hastada varfarin olmadan yaklaşık bir yıl NK kullanımından sonra mekanik kapakta trombüs gelişti ve başarılı bir tekrar kapak değişimi yapıldı. 66KVH'li hastalarda aynı anda birden fazla ilacın kullanımı yaygındır. Bu nedenle, NK'nın kardiyovasküler sistem üzerinde etkili olan diğer ilaçlarla olası olası etkileşimlerini aydınlatmak özellikle önemlidir.
Şu anda inme hastaları için klinik kullanımda olan serin proteazların tümör büyümesi ve metastazıyla ilişkili olduğu gerçeği göz önüne alındığında, 67 , 68 NK kullanımının potansiyel kanserojen etkilerini ve hücre invazivliği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışmalar tasarlamak gereklidir. in vitro ve in vivo model sistemleri ve bu bileşikle ilişkili herhangi bir kardiyotoksisitenin varlığını tespit etmek.
Son sözler
Son yıllarda NK, yararlı kardiyovasküler sağlık etkileri nedeniyle popülerlik kazanmıştır. NK'nin farmakolojik etkilerini tanımlayan ve NK'nin üretimini ve saflaştırılmasını rafine eden araştırmalar artmaktadır. NK ile ilgili her yıl güncel araştırmaların NK kullanımından kaynaklanan daha olumlu ve olumlu klinik faydalar bulmaya devam ettiğini gözlemlemek özellikle heyecan vericidir. Örneğin, yakın zamanda NK'nin fibrin yıkımı yoluyla nazal polip dokusunu etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiştir, 69kronik rinosinüzit tedavisinde potansiyelini gösterir. NK'nin ortaya çıkan resmi, özellikle KVH'li hastalar için birçok olumlu sağlık etkisine sahip benzersiz doğal bileşiklerden biridir. Önemli olarak, NK, KVH'li hastalarda tromboz, hipertansiyon, ateroskleroz, hiperlipidemi, trombosit agregasyonu ve nöroproteksiyon için birkaç önemli olumlu yararı aynı anda etkiler. Hastalara yönelik bu çoklu faydalar, NK'nın rolünü, yaygın olarak geleneksel KVH ilaçlarıyla ilişkili azaltılmış yan etkilerle KVH'nin önlenmesi ve tedavisinde çok benzersiz kılmaktadır. NK'nin benzersiz çoklu işlevlerine ek olarak, hastaya sağladığı diğer avantajlar arasında oral uygulama kolaylığı, sağlam bir güvenlik profili ve uzun bir in vivo yarı ömür yer alır.
Özetle, geleneksel antitrombotik ve antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında NK, yüksek güvenlik, düşük maliyet, basit üretim süreci, ağızdan temin edilebilirlik ve uzun in vivo yarı ömür ile karakterize edilir. Bu nedenle, trombotik bozukluklar veya KVH'ler için yeni nesil bir ilaç olması bekleniyor. İnsan denemeleri ve klinik çalışmalar, klinik ortamlarda NK'nin klinik faydalarını gösterse de, bir takım sınırlamalar mevcuttur. Bununla birlikte, mevcut tüm veriler cesaret verici ve umut vericidir ve KVH tedavisinde tPA, aspirin, varfarin veya daha yeni antikoagülanlara alternatif bir ilaç olarak NK olasılığını tam olarak incelemek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. Yakın gelecekte, KVH'li hastaların, KVH'nin önlenmesi ve yönetimi için uygulanan birden fazla ilacın yerine yalnızca tek bir NK hapına ihtiyaç duyması olasıdır,
NK'nın CVD'ler için bir ilaç veya ilaç adayı olarak daha geniş çapta kabul görmesi için üstesinden gelinmesi gereken birkaç engel vardır ve bunlar arasında NK'nın insanlarda emilimine ve metabolizmasına ilişkin farmakokinetik kanıtların oluşturulması ve kapsamlı çalışmaların gerekliliği yer almaktadır. Etkilenen hastalarda KVH'nin önlenmesi, tedavisi ve yönetiminde yaygın olarak ve aynı anda kullanılan NK ve diğer kardiyovasküler ilaçlar arasındaki potansiyel ilaç etkileşimlerini aydınlatmak.
Git: DipnotlaR
Çatışan çıkarların beyanı: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması ile ilgili olarak herhangi bir potansiyel çıkar çatışması beyan etmemiştir.
Finansman: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması için herhangi bir mali destek almamıştır.
Yazar Katkıları: YL, incelemenin içeriğini ve yapısını tasarladı ve tasarladı; HC, EM ve YL incelemeyi kaleme aldı, gözden geçirdi ve düzenledi; NR, SL, NN, FS ve XQ makaleyi revize etti ve düzenledi.
Açıklamalar ve Etik: Yazarlar, ICMJE yazarlık ve çıkar çatışması kriterlerini okudu ve onayladı. Yazarlar ayrıca bu makalenin benzersiz olduğunu ve başka bir yayında yayınlanmadığını ve yayınlanmadığını ve telif hakkıyla korunan herhangi bir materyali çoğaltmak için hak sahiplerinden izin aldıklarını onaylamıştır. Referanslar
1. Wu Y, Benjamin EJ, MacMahon S. Çin'in hızla değişen ekonomisinde kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve kontrolü . sirkülasyon _ 2016; 133 :2545–2560. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Nagata C, Wada K, Tamura T, et al. Japon erişkinlerinde diyet soya ve natto alımı ve kardiyovasküler hastalık mortalitesi: Takayama çalışması . J Clin Nutr mıyım ? 2017; 105 :426–431. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
3. Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. Natto sebze peynirinde yeni bir fibrinolitik enzim (nattokinase); Japon diyetinde tipik ve popüler bir soya fasulyesi yemeği . deneyim . 1987; 43 :1110–1111. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Urano T, Ihara H, Umemura K, et al. Bacillus subtilis'ten saflaştırılan profibrinolitik enzim subtilisin NAT, plazminojen aktivatör inhibitörü tip 1'i ayırır ve inaktive eder . J Biol Chem . 2001; 276 :24690–24696. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Sıçanlarda kimyasal olarak indüklenen tromboz modelinde nattokinazın trombolitik etkisi . Biol Ecz Boğa . 1995; 18 :1387-1391. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Sumi H, Hamada H, Nakanishi K, Hiratani H. Nattokinazların oral yoldan verilmesiyle plazmadaki fibrinolitik aktivitenin arttırılması . Acta Hematol . 1990; 84 :139–143. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Fujita M, Ohnishi K, Takaoka S, Ogasawara K, Fukuyama R, Nakamuta H. Spontan hipertansif sıçanlarda nattokinaz ve fragmanlarının sürekli oral uygulamasının antihipertansif etkileri . Biol Ecz Boğa . 2011; 34 :1696-1701. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Kim JY, Gum SN, Paik JK, et al. Nattokinazın kan basıncı üzerindeki etkileri: randomize, kontrollü bir çalışma . Hipertans Res . 2008; 31 :1583–1588. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. Nattokinazın karotid arter aterosklerozu ve hiperlipidemi üzerindeki etkisi üzerine klinik bir çalışma . Nat Med J Çin . 2017; 97 :2038–2042. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y, et al. Fermente soya fasulyesi, natto'nun diyet takviyesi, intimal kalınlaşmayı baskılar ve sıçan femoral arterinde endotelyal yaralanmadan sonra mural trombüsün parçalanmasını modüle eder . Hayat Bilimi . 2003; 73 :1289–1298. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Natto ekstraktının antioksidatif aktivitesi ve deneysel hiperlipidemi üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Acta Nutrimenta Sinica . 2003; 26 :296–299. [ Google Akademik ]
12. Jang JY, Kim TS, Cai J, et al. Nattokinase, trombosit agregasyonunu ve trombüs oluşumunu engelleyerek kan akışını iyileştirir . Laboratuvar Animasyon Arş . 2013; 29 :221–225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Fadl N, Ahmed H, Booles H, Sayed A. Sıçan modelinde Alzheimer hastalığı patofizyolojisini hafifletmek için Serrapeptase ve nattokinase müdahalesi . Hum Exp Toksikol . 2013; 32 :721–735. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Ji H, Yu L, Liu K, et al. Serebral iskeminin korunmasında nattokinaz mekanizmaları . Eur J Pharmacol . 2014; 745 :144–151. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Jensen GS, Lenninger M, Ero MP, Benson KF. Nattokinaz tüketimi, düşük kan basıncı ve bir kardiyovasküler risk belirteci olan von Willebrand faktörü ile ilişkilidir: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Kuzey Amerika klinik çalışmasının sonuçları . Entegre Kan Basıncı Kontrolü . 2016; 9 :95-104. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Kurosawa Y, Nirengi S, Homma T, et al. Tek doz oral nattokinaz, tromboliz ve pıhtılaşma önleyici profilleri güçlendirir . Bilim Temsilcisi 2015; 5 :11601. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Hsia CH, Shen MC, Lin JS, et al. Nattokinaz, insan deneklerde plazma fibrinojen, faktör VII ve faktör VIII düzeylerini düşürür . Nutr Res . 2009; 29 :190–196. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Tai MW, Tatlı BV. Trombozun önlenmesi için Nattokinase . J Health Syst Ecz . 2006; 63 :1121–1123. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Milner M, Makise K. Natto ve aktif bileşeni nattokinase: güçlü ve güvenli bir trombolitik ajan . Alternatif Tamamlayıcı Terapi . 2002; 8 :157-164. [ Google Akademik ]
20. Wang P, Chen J, Chen H. Nattokinazın saflaştırılması ve in vitro trombolitik etkileri . Çene Eczanesi J. 2005; 39 :1669-1671. [ Google Akademik ]
21. Kamiya S, Hagimori M, Ogasawara M, Arakawa M. Bir sıçan modelinde nattokinazın karagenan kaynaklı kuyruk trombozu üzerindeki etkisinin in vivo değerlendirme yöntemi . Acta Hematol . 2010; 124 :218–224. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Yang M, Mei Y, Liang Y. Nattokinaz ekstraksiyonunun anti-tromboz işlevi üzerindeki etkisi . Gıda Bilimi Teknol . 2013; 38 :197–200. [ Google Akademik ]
23. Sumi H, Yanagisawa Y, Yatagai C, Saito J. Oral fibrinolitik ajan olarak Natto Bacillus : nattokinaz aktivitesi ve Bacillus subtilis natto'nun yutma etkisi . Gıda Bilimi Teknol Arş . 2004; 10 :17–20. [ Google Akademik ]
24. Omura K, Hitosugi M, Zhu X, Ikeda M, Maeda H, Tokudome S. Bacillus subtilis natto'dan hem antitrombotik hem de fibrinolitik etkileri olan yeni türetilmiş bir protein . J Pharmacol Sci . 2005; 99 :247–251. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Park KJ, Kang JI, Kim TS, Yeo IH. Natto'nun hiperkolesterolemi sıçanlarında antitrombotik ve fibrinolitik etkisi . Önceki Nutr Gıda Bilimi . 2012; 17 :78-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Yatagai C, Maruyama M, Kawahara T, Sumi H. İnsan hücrelerinden Nattokinaz destekli doku plazminojen aktivatör salınımı . Patofizyol Hemost Tromb . 2009; 36 :227–232. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Weng Y, Yao J, Sparks S, Wang KY. Nattokinase: kardiyovasküler hastalığın önlenmesi için oral bir antitrombotik ajan . Int J Mol Sci . 2017; 18 : E523 . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Dabbagh F, Negahdaripour M, Berenjian A, et al. Nattokinase: üretim ve uygulama . Appl Mikrobiol Biyoteknoloji . 2014; 98 :9199–9206. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Tjarnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve trombotik serebrovasküler hastalıklar . felç . 2012; 43 :2833–2839. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, et al. Tromboz: küresel hastalık yüküne önemli bir katkıda bulunan . Arterioscler Tromb Vasc Biol . 2014; 34 :2363–2371. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Denemeciler FT. Şüpheli akut miyokard enfarktüsünde fibrinolitik tedavi endikasyonları: 1000'den fazla hasta üzerinde yapılan tüm randomize çalışmalardan erken mortalite ve majör morbidite sonuçlarına ortak bir bakış . Lancet . 1994; 343 :311-322. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Lusis AJ. ateroskleroz _ Doğa . 2000; 407 :233–241. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Suzuki Y, Kondo K, Ichise H, Tsukamoto Y, Urano T, Umemura K. Fermente soya fasulyesi ile diyet takviyesi, intimal kalınlaşmayı bastırır . beslenme _ 2003; 19 :261–264. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Chang CH, Chen KT, Lee TH, et al. Bir sıçan modelinde natto özütünün endotel hasarı üzerindeki etkileri . Acta Medica Okayama . 2010; 64 :399–406. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Iwai K, Nakaya N, Kawasaki Y, Matsue H. Natto'nun antioksidan işlevleri, bir tür fermente soya fasulyesi: kolesterolle beslenen sıçanlarda LDL oksidasyonu ve lipid metabolizması üzerindeki etkisi . J Tarım Gıda Kimya . 2002; 50 :3597–3601. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Kang SJ, Lim Y, Kim AJ. Nattokinaz ile kombine edilmiş Kore kırmızı ginsengi, yüksek kolesterolle beslenen tavşanlarda dislipidemiyi ve aort plakları alanını iyileştirir . Gıda Bilimi Biyoteknoloji . 2014; 23 :283–287. [ Google Akademik ]
37. Meng F, Xue F, Shi H. Nattokinazın ateroskleroz model sıçanda kan lipidi ve kan reolojisi üzerindeki etkileri . Çene J Laboratuvar Teşhisi . 2013; 17 :1567–1569. [ Google Akademik ]
38. Xie S, Yu Z, Liu X. Nattokinazın hazırlanması ve hipolipidemik etkisi üzerine çalışma . Çene J Biochem Ecz . 2015 ;35:17–20. [ Google Akademik ]
39. Zhang Y, Hu XF, Li WP. Nattokinaz ekstraksiyonunun tavşanların deneysel hiperlipidemisi üzerindeki etkileri . Çene J Travma Engelli Med . 2010; 4 :49–51. [ Google Akademik ]
40. Yuan S. Deneysel hiperlipidemi sıçanlarında nattokinazın serum lipidini azaltma üzerindeki etkisi . Modern Hastaneler . 2005; 5 :10–12. [ Google Akademik ]
41. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Antioksidatif aktivite ve natto ekstraktının deneysel hiperlipidemi üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Acta Nutrimenta Sinica . 2004; 26 :296–299. [ Google Akademik ]
42. Wu DJ, Lin CS, Lee MY. Primer hiperkolesterolemili hastalarda nattokinazın lipid düşürücü etkisi . Acta Cardiologica Sinica . 2009; 25 :26–30. [ Google Akademik ]
43. Okamoto A, Hanagata H, Kawamura Y, Yanagida F. Fermente soya fasulyesindeki anti-hipertansif maddeler, natto . Bitki Besinleri Hum Nutr . 1995; 47 :39-47. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Lee BH, Lai YS, Wu SC. Bacillus subtilis ( natto ) ile fermente edilmiş güvercin bezelyesinin antioksidasyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyon aktivitesi, nattokinaz ve antihipertansiyonu . J Gıda İlaç Anal . 2015; 23 :750–757. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Suwanmanon K, Hsieh PC. γ-aminobütirik asit ve nattokinaz ile zenginleştirilmiş fermente fasulyelerin kendiliğinden hipertansif ve normotansif Wistar-Kyoto sıçanlarının kan basıncı üzerindeki etkisi . J Gıda İlaç Anal . 2014; 22 :485–491. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46.Murakami K, Yamanaka N, Ohnishi K, Fukayama M, Yoshino M. Bir Japon geleneksel fermente gıdası olan natto'da subtilisin NAT (nattokinase) tarafından anjiyotensin I dönüştürücü enzimin inhibisyonu . Yemek Fonksiyonu . 2012; 3 :674-678. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Ibe S, Yoshida K, Kumada K, Tsurushiin S, Furusho T, Otobe K. Geleneksel bir Japon fermente gıdası olan natto'nun kendiliğinden hipertansif sıçanlarda antihipertansif etkileri . Gıda Bilimi Teknol Arş . 2009; 15 :199–202. [ Google Akademik ]
48. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Toplumda hipertansiyon yönetimi için klinik uygulama kılavuzları . J Clin Hipertansiyon . 2014; 16 :14–26. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Antitrombotik Deneme Uzmanlarının İşbirliği. Yüksek riskli hastalarda ölüm, miyokard enfarktüsü ve inmenin önlenmesi için antiplatelet tedavisinin randomize çalışmalarının ortak meta-analizi . BMJ . 2002; 324 :71–86. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Wang JM, Chen HY, Cheng SM, Chen SH, Yang LL, Cheng FC. Nattokinase, beyin enfarktüsü, fibrinojen ve aktive kısmi tromboplastin süresini serebral iskemi-reperfüzyon hasarına karşı azaltır . J Gıda İlaç Anal . 2012; 3 :686-691. [ Google Akademik ]
51. Pais E, Alexy T, Holsworth J, Ralph E, Meiselman HJ. Pro-fibrinolitik bir enzim olan nattokinazın kırmızı kan hücresi agregasyonu ve tam kan viskozitesi üzerindeki etkileri . Clin Hemorheol Microcirc . 2006; 35 :139–142. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Hsu RL, Lee KT, Wang JH, Lee LY, Chen RP. Bacillus subtilis natto'dan nattokinazın amiloid bozunma kabiliyeti . J Tarım Gıda Kimya . 2008; 57 :503–508. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Metkar SK, Girigoswami A, Murugesan R, Girigoswami K. Serratiopeptidaz aracılı in vitro ve in vivo insülin amiloid bozunması . Mater Sci Müh C Mater Biol Uyg . 2017; 70 :728–735. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Bhatt PC, Pathak S, Kumar V, Panda BP. Fermente soya fasulyesi nanonutrasötik ile Alzheimer hastalığının bilişsel eksikliklerinin hayvan modelinde nörodavranışsal ve nörokimyasal anormalliklerin zayıflaması . inflamatuar farmakoloji . 2017; 26 :105-118. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Ahmed HH, Nevein NF, Karima A, Hamza AH. Mucize enzimler serrapeptaz ve nattokinaz, deneysel modelde Alzheimer hastalığı ile ilişkili nöroinflamasyonu ve apoptozu hafifletir . WJPPS . 2013; 3 :876-891. [ Google Akademik ]
56. Shah AB, Rawat S, Mehta S. Akut iskemik inmede moleküler ağırlıklı heparin ve anti-trombositlere ek bir oral fibrinolitik ajan olan natto kinazların güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için açık bir klinik pilot çalışma . Japonya İlaç Tedavisi . 2004; 32 :437–451. [ Google Akademik ]
57. Ahn YJ, Kim MH, Kim J, et al. Fototrombotik inmede trombosit agregasyonu ve trombozun inhibisyonunun aracılık ettiği nattokinazın nöroprotektif etkisi . felç . 2015; 46 : APW262 . [ Google Akademik ]
58. Stampfer MJ. Kardiyovasküler hastalık ve Alzheimer hastalığı: ortak bağlantılar . J Stajyer Med . 2006; 260 :211–223. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Kaur H, Prakash A, Medhi B. İnmede ilaç tedavisi: klinik öncesi çalışmalardan klinik çalışmalara . farmakoloji _ 2013; 92 :324–334. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. Ero MP, Ng CM, Mihailovski T, Harvey NR, Lewis BH. Tek, oral, günlük bir dozun ardından insanlarda nattokinazın serum farmakokinetiği üzerine bir pilot çalışma . Alternatif Ther Sağlık Med . 2013; 19 :16–19. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. Lampe BJ, İngilizce JC. Bacillus subtilis var'dan türetilen nattokinazın toksikolojik değerlendirmesi . natto . Gıda Kimyasal Toksikol . 2016; 88 :87-99. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. Fu YS, Li YL, Zhang Y. Nattokinaz kapsülünün güvenliğine ilişkin toksikolojik güvenlik değerlendirmesi . Prac Prev Med . 2012;19:1714–1716. [ Google Akademik ]
63. Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Nattokinazın sıçan bağırsak yolu boyunca taşınması . Biol Ecz Boğa . 1995; 18 :1194–1196. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Weng M, Zheng Z, Bao W, Cai Y, Yin Y, Zou G. Subtilisin nattokinazın oksidatif stabilitesinin, Escherichia coli'de eksprese edilen bölgeye yönelik mutajenez ile arttırılması . Biochim Biophys Açta . 2009; 1794 :1566–1572. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Chang YY, Liu JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Serebral mikro kanamalı bir hastada nattokinaz ve aspirinin birlikte kullanılmasıyla tetiklenen serebellar kanama . Stajyer Med . 2008; 47 :467-469. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Elahi MM, Choi CH, Konda S, Shake JG. Aort kapağının mekanik bir protezle değiştirilmesinden sonra hastanın warfarin yerine nattokinaz ikamesinin sonucu . Proc (Bayl Univ Med Cent) . 2015; 28 :81-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Tang L, Han X. Meme kanseri invazyonu ve metastazında ürokinaz plazminojen aktivatör sistemi . Biyomed Farmakoter . 2013; 67 :179-182. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Placencio VR, DeClerck YA. Kanserde plazminojen aktivatör inhibitörü-1: gelecekteki terapötik testler için mantık ve içgörü . Kanser Araş . 2015; 75 :2969-2974. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Takabayashi T, Imoto Y, Sakashita M, et al. Nattokinase, profibrinolitik enzim, nazal polip dokusunu etkili bir şekilde küçültür ve mukusun viskozitesini azaltır . Allergol Int . 2017; 66 :594-602. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hongjie Chen , 1 Eileen M McGowan , 2 Nina Ren , 3 Sara Lal , 2 Najah Nassif , 2 Fatima Shad-Kaneez , 2 Xianqin Qu , 2 ve Yiguang Lin 2
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Soyut
Kardiyovasküler hastalık (KVH), dünyadaki önde gelen ölüm nedenidir ve KVH mortalitesinin kontrolü ve yönetimine yönelik yaklaşımımız sınırlıdır. Natto'nun en aktif bileşeni olan Nattokinase (NK), çeşitli olumlu kardiyovasküler etkilere sahiptir ve Natto tüketimi, CVD mortalitesinde bir azalma ile bağlantılıdır. Son araştırmalar, NK'nın güçlü fibrinolitik aktiviteye, antihipertansif, anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü, antiplatelet ve nöroprotektif etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu derleme, NK'nın majör farmakolojik etkilerini, CVD ile klinik ilişkisine odaklanarak kapsamaktadır. NK'nin avantajlarını ve NK farmakokinetiğiyle ilgili öne çıkan konuları özetlemektedir. Mevcut kanıtlar, NK'nin KVH'li hastalar için birkaç önemli kardiyovasküler faydalı etkiye sahip benzersiz bir doğal bileşik olduğunu ve bu nedenle KVH'nin önlenmesi ve tedavisi için ideal bir ilaç adayı olduğunu göstermektedir. Nattokinase, CVD yönetiminde umut verici bir alternatiftir.
Anahtar Kelimeler: Nattokinase, natto, kardiyovasküler hastalık, antitrombotik ajanlar, antihipertansif ilaçlar, ateroskleroz
Git: Tanıtım
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) dünya çapında en yaygın ölüm nedenidir. 2015 yılında, KVH ile ilişkili ölümlerin sayısı dünya çapındaki tüm ölümlerin %31'ini temsil ediyordu ( www.who.int/cardiovascular_diseases ). Bugüne kadar, KVH ile ilişkili mortalitenin kontrolü ve/veya yönetimi için sınırlı yaklaşımlar mevcuttur. 1
Bacillus subtilis ile fermente edilmiş soya fasulyesinden yapılan peynir benzeri bir gıda olan Natto, 2000 yılı aşkın bir süredir Asya ülkelerinde geleneksel bir gıda olarak tüketilmektedir. Natto tüketiminin Japon nüfusunun uzun ömürlü olmasına önemli bir katkıda bulunduğuna inanılıyor. 2 Yakın zamanda yapılan araştırmalar, yüksek natto alımının toplam KVH ölüm riskinin azalmasıyla ve özellikle de iskemik kalp hastalıklarından kaynaklanan ölüm riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. 2
1980'lerden önce, natto tüketiminin genel kardiyovasküler sağlığa yol açtığı mekanizma hakkında çok az şey biliniyordu. 1987'de Sumi ve diğerleri, natto'nun nattokinaz (NK) adı verilen güçlü bir fibrinolitik enzim içerdiğini keşfetti. O zamandan beri, Japonya, Kore, Çin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde NK üzerinde önemli miktarda NK araştırması yapıldı ve bu çalışmalar, moleküler ağırlığı yaklaşık 28 kDa olan 275 amino asit kalıntısından oluşan bir alkalin proteaz olan NK'nin, 4 , natto'nun en aktif bileşenidir ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki birçok olumlu etkiden sorumludur. Birincisi, NK güçlü fibrinolitik/antitrombotik aktiviteye sahiptir. 3– 6 Ek olarak, hem hayvan hem de insan çalışmalarında NK ayrıca antihipertansif, 7 , 8 antiaterosklerotik, 9 , 10 lipid düşürücü, 9 , 11 antiplatelet/antikoagülan, 12 ve nöroprotektif etkilere sahiptir. 13 , 14 NK'nin tüm bu farmakolojik etkileri, CVD'nin önlenmesi ve tedavisi ile ilgilidir. Gerçekten de, NK takviyesinin insan deneklerde fibrinoliz ve antikoagülasyon belirteçlerini arttırdığı ve kan basıncını (BP) ve aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir. 8 , 9 , 15– 17
NK'nin en benzersiz özelliği, tek bir bileşik olarak, birden fazla CVD önleyici ve hafifletici farmakolojik etkiye (yani, antitrombotik, antihipertansif, antikoagülan, anti-aterosklerotik ve nöroprotektif etkiler) sahip olmasıdır. NK'ya benzer çoklu farmakolojik özelliklere sahip başka ilaç veya ilaç adayı yoktur. Ayrıca NK, ağızdan uygulanabilen, kanıtlanmış bir güvenlik profiline sahip, kullanımı ekonomik ve diğer farmasötik ürünlere göre belirgin avantajlar sağlayan doğal bir üründür. Bu nedenle, CVD'nin önlenmesi, tedavisi ve uzun süreli bakımı için yeni nesil bir ilaç olarak geliştirilme potansiyeline sahiptir. 7
Bu derleme, NK'nın anahtar farmakolojik etkilerini ve etki mekanizmalarını, bunların CVD'nin önlenmesi ve tedavisi ile ilgisi ve potansiyeline odaklanarak kısaca özetlemeyi amaçlamaktadır. CVD'nin yönetimi için bir ajan olarak NK'nin avantajları ana hatlarıyla anlatılacaktır. NK'yi CVD için bir ilaç adayı olarak çevreleyen kalan bazı sorunlar eleştirel olarak gözden geçirilecek ve analiz edilecektir.
NK'nin Farmakolojik Etkileri
NK'nin farmakolojik etkileri ve etki mekanizmaları aşağıdaki alt başlıklar altında gözden geçirilecek ve özetlenecektir: fibrinolitik/antitrombotik etkiler, anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkiler, antihipertansif etkiler, antitrombosit/antikoagülan etkiler ve aşağıdaki alt başlıklarda özetlendiği gibi nöroprotektif etkiler.Şekil 1.
Şekil 1.
Nattokinazın kardiyovasküler sağlık ve hastalıkla ilgili farmakolojik etkileri. NK'nin güçlü fibrinolitik/antitrombotik etkileri
Natto Asya'da binlerce yıldır tüketilmiş olmasına rağmen, NK'nin fibrinolitik özelliği ancak 1987'de keşfedildi.3 Bu ilk keşiften bu yana, çok sayıda laboratuvar ve insan çalışması tutarlı bir şekilde NK'nin güçlü antitrombolitik etkisini bildirdi. 18 , 19
NK'nin trombolitik etkilerini in vitro ve hayvan modellerinde değerlendirmek için önemli miktarda çalışma yapılmıştır. Bir sıçan modeli kullanarak, Fujita ve ark.5 NK'nın ortak karotid arterde (CCA) kimyasal olarak indüklenen trombüs üzerindeki etkisini inceledi ve NK'nın trombüs çözünmesinde plazminden 4 kat daha güçlü olduğunu buldu. 2836 FU konsantrasyonunda, NK 6 saat içinde trombüsün %88'ini parçaladı, 20 ve NK in vivo olarak önemli profilaktik antitrombotik etkiler sergiledi. NK'nin tromboza karşı etkinliği, karagenan kaynaklı bir kuyruk trombozu modelinde doğrulandı. 21 Pulmoner trombozlu farelerin hayatta kalma oranı NK tarafından arttırıldı ve farelerde tromboz oluşumu NK tarafından belirgin şekilde inhibe edildi, bu da önemli antitrombotik etkiler gösterdi.22 Ek olarak, sıçan deneysel pulmoner tromboz modelinde, NK'nın oral yoldan verilmesi, trombüs sayısında ve plazma öglobulin lizis süresinde (ELT) bir azalmaya ve ayrıca doku plazminojen aktivatöründe (tPA) bir artışa yol açtı; in vivo olarak plazma fibrinolizini aktive edebilir. 23 Omura ve diğerleri 24 ayrıca, esas olarak NK'den oluşan saflaştırılmış bir protein tabakası olan NKCP'nin, heparininkine benzer olarak tanımladıkları hem fibrinolitik hem de antitrombotik etkilere sahip olduğunu bulmuşlardır. Sıçanlarda, Natto tedavisi, tedavi edilmeyen bir sıçan grubuna kıyasla ELT'yi kısalttı ve kısmi tromboplastin süresini önemli ölçüde uzattı. 25
Artık NK'nin sadece fibrini doğrudan ve etkili bir şekilde parçalamakla kalmayıp, aynı zamanda plazmin oluşumunda müteakip bir artışla tPA salınımını da arttırdığı bilinmektedir. 5 , 17 , 26– 28 Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1), tPA'nın birincil inhibitörüdür ve fibrinolitik kaskaddaki fibrinolitik aktiviteyi düzenler. 29 NK'nın fibrinolitik etkisini uyguladığı mekanizmayı araştıran bir çalışmada, NK, PAI-1'in bölünmesi ve inaktivasyonu yoluyla fibrinolizi arttırdı. 4 Bu çalışmada, NK'nin aktif rekombinant prokaryotik PAI-1'i düşük moleküler ağırlıklı parçalara ayırdığı ve ayrıca doku tipi plazminojen aktivatörünün neden olduğu fibrin pıhtı lizizini geliştirdiği gösterilmiştir. PAI-1'in yokluğunda gözlemlenen arttırılmış fibrinolitik aktivitenin, NK tarafından doğrudan fibrin çözünmesi yoluyla indüklendiği görüldü. 4Nattokinaz ayrıca prourokinazın ürokinaz'a dönüştürülmesi yoluyla ürokinaz gibi pıhtı çözücü ajanların üretimini de arttırdı. 5 , 19 Ayrıca NK'nin, kanamanın yan etkisini üretmeden trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile sonuçlanan tromboksan oluşumunu bloke edebildiği gösterilmiştir. 12 Böylece, NK'nin güçlü bir antitrombotik ajan olduğu ve trombüs oluşumunu azaltarak plak oluşumunun ilerlemesini yavaşlatabildiği ve gelişen aterosklerotik lezyonları tersine çevirebildiği bulundu. 10
İnsan çalışmalarından elde edilen veriler ayrıca NK veya natto'yu güçlü ve umut verici bir fibrinolitik ajan olarak güçlü bir şekilde desteklemektedir. Erken bir insan denemesinde, NK'nın oral yoldan verilmesinin, plazma ELT ve tPA üretimi ile gösterildiği gibi, plazmada kademeli bir fibrinolitik aktivite artışı ürettiği gösterilmiştir. 6 Sağlıklı yetişkin gönüllülere natto basil (100 mg/kg) uygulamasını takiben, ELT azalmış ve tPA aktivitesi önemli ölçüde artmıştır ( P < .05). 23 Açık etiketli, kendi kendini kontrol eden bir klinik çalışmada, Hsia ve ark. 172 aylık uygulamadan sonra fibrinojen, faktör VII ve faktör VIII düzeylerinin önemli ölçüde azaldığını ve bu da NK uygulamasından umut verici bir kardiyovasküler faydayı ima ettiğini bulmuştur. 2000 FU'da tek bir oral NK dozundan sonra bile, kan fibrin/fibrinojen bozunma ürünü seviyeleri, NK uygulamasından 4 saat sonra önemli ölçüde arttı ( P < .05), tromboliz ve antikoagülasyon profillerinin yükseldiğini doğruladı. 16 Hsia'nın çalışması, insanlarda tromboz ve KVH riskini azaltmak için yararlı bir fibrinolitik/antikoagülan ajan olarak NK'yi destekledi.
Tromboz, iskemik kalp hastalığı, iskemik inme ve venöz tromboembolizmin altında yatan yaygın bir patolojidir. 30 Trombolitik/fibrinolitik tedavi miyokard enfarktüsünde, beyin enfarktüsünde ve bazen de masif pulmoner embolide kullanılır. Fibrinolitik tedavi birçok durumda mortaliteyi azaltabilir. Sonuç olarak, bu tür tedavilerin kullanımı son yıllarda hızla artmıştır. 31Plazminojen aktivatörleri, streptokinaz ve anizoillenmiş plazminojen streptokinaz-aktivatör kompleksi gibi yaygın olarak kullanılan ticari trombolitik ajanların tümü ciddi dezavantajlar ve yan etkilerle birlikte gelir. Bu trombolitik ilaçlar genellikle pahalıdır, intravenöz uygulamadan sonra kısa bir yarı ömre sahiptir ve kontrol edilemeyen fibrinoliz ve kanama hızlanmasına yol açar. Bu risklerin üstesinden gelmek için, trombolitik bozuklukların veya CVD'nin tedavisi için NK gibi daha güvenli bir trombolitik ajana ihtiyaç vardır. 5
NK'nin anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri
Birçok KVH tarafından paylaşılan altta yatan patolojik değişiklik, kalp hastalığı ve inmenin birincil nedeni olan aterosklerozdur. 32 Bu nedenle, anti-aterosklerotik etkileri olan ilaçların geniş bir klinik önemi olacaktır; ancak, bu tür ilaçlara ulaşmak zordur. Nattokinase, bu tür umut verici anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri olan ilaçlardan biri gibi görünmektedir.
NK'yi bir anti-aterosklerotik ajan olarak araştıran bir dizi hayvan çalışması, diyet natto özü takviyesinin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sıçanlarda intimal kalınlaşmayı baskıladığını göstermiştir. 10 , 33 Vasküler yaralanmadan sonra intimal kalınlaşmanın baskılanması, NK'nin artan trombolitik aktivitelerine atfedilebilir. 10 , 33 Kontrol grubu ile hayvanların yaralanmadan 3 hafta önce natto özü veya NK ile beslendiği natto ile beslenen grup arasında intimal kalınlaşmada çarpıcı bir fark vardı. Hem NK hem de natto özü, endotel hasarı olan sıçanlarda intimal kalınlaşmayı bastırdı. Her ne kadar Chang ve diğerleri 34natto özütünün, antioksidan ve antiapoptotik özelliklerine atfedilen sinerjistik bir etki yoluyla intimal kalınlaşmayı bastırdığına inanılırken, diğer çalışma, NK'nin doğrudan antioksidan etkisiyle, lipid peroksidasyonunu azaltarak ve lipid metabolizmasını iyileştirdiğini (düşük yoğunluklu lipoprotein [LDL'nin inhibisyonu)] arteriosklerozu önlediğini göstermiştir. ] oksidasyon). 35 Kırmızı ginseng ile birlikte kullanıldığında, NK'nin hiperkolesterol diyetiyle beslenen tavşanlarda aort plak alanını azalttığı bulundu. 36
Laboratuvarımızda yakın zamanda yürütülen bir klinik çalışmada, 9 günlük NK takviyesi, aterosklerotik plakları olan hastalarda aterosklerozun ilerlemesini baskılamanın etkili bir yoluydu. 26 hafta boyunca NK tedavisini takiben, tedavi öncesi başlangıca kıyasla CCA intima-media kalınlığında (CCA-IMT) ve karotis plak boyutunda önemli bir azalma oldu. Karotis plak boyutu ve CCA-IMT sırasıyla 0.25 ± 0.12 cm2'den 0.16 ± 0.10 cm2'ye ve 1.13 ± 0.12 mm'den 1.01 ± 0.11 mm'ye düşürülmüştür . NK grubundaki azalma daha anlamlıydı ( P < .01) simvastatin ile tedavi edilen gruptan (20 mg günlük doz). Verilerimiz, NK'nin aterosklerozu azaltmak için yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan statinlere daha iyi bir alternatif olduğunu ve ayrıca NK'nın hastalarda kardiyovasküler atak ve inme için uygun bir alternatif tedavi olabileceğini ileri sürdü. 9
NK'nin aterosklerozu baskıladığı altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir. İlk çalışmalar, NK'nin trombolitik aktiviteleri arttırdığını göstermiştir. 10 , 33 Mevcut veriler, NK'nin anti-aterosklerotik etkisinin, NK veya NK içeren natto özütünün antitrombotik, antikoagülan, antioksidan ve lipid düşürücü etkilerinin kombinasyonunun toplu etkilerinden kaynaklandığını göstermektedir. 9 , 35- 37
Anti-aterosklerotik etkilerine ek olarak, NK veya natto özütü ayrıca lipidler üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. NK veya NK içeren natto özü kullanarak, çeşitli laboratuvarlardan yapılan çalışmalar 25 , 36– 41 , NK'nin hipolipidemik bir etkiye sahip olduğunu ve hayvan modellerinde artan serum trigliseritlerini, toplam kolesterolü ve LDL kolesterol (LDL-C) seviyelerini önemli ölçüde azaltabileceğini doğruladı. Çalışmalarımız hiperlipidemili hastalarda NK tedavisinin (6500 FU'de 26 hafta) toplam kolesterol, LDL-C ve trigliseritleri azalttığını buldu. Ek olarak, NK, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyesini arttırdı. 9 Bununla birlikte, küçük bir pilot çalışmada, Wu ve ark. 424000 FU dozunda 8 haftalık tedaviyi takiben NK tedavi grubunda serum kolesterolü, LDL-C ve HDL-C'de bir düşüş gözlemledi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Wu ve diğerleri tarafından gözlemlenen serum lipid seviyesindeki önemsiz değişiklik, kullanılan nispeten düşük dozajlar ve daha kısa bir tedavi süresi ile ilgili olabilir. Hipolipidemik etkilerin oldukça yüksek olduğunu gösteren laboratuvar çalışmalarında kullanılan dozlar dikkate alındığında (örn. Xie ve ark . 38 ratlarında günlük doz olarak 90 ile 360 mg/kg arasında, Wu ve ark. hastalarında ise günde 400 mg kullanmışlardır) NK'nin lipid düşürücü etkisi muhtemelen nispeten daha yüksek bir doz veya daha uzun tedaviler gerektirir.
NK'nin antihipertansif etkileri
Natto'nun kan basıncını düşürerek kardiyovasküler hastalıklar üzerinde faydalı bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Bir in vitro çalışmada, natto'nun, renin-anjiyotensin sisteminde hipertansif bir peptit hormonu olan anjiyotensin II'nin üretiminden sorumlu anahtar bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) baskılayan nispeten güçlü inhibitörler içerdiği bulundu. 43
2008'de Kim ve arkadaşları 8 , NK takviyesinin prehipertansiyon veya evre 1 hipertansiyon deneklerinde BP üzerindeki etkilerini araştırmak için ilk randomize çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı gerçekleştirdi. NK'nin 8 hafta boyunca oral yoldan verilmesi hem sistolik hem de diyastolik KB'de azalma ile sonuçlandı (net değişiklikler sırasıyla -5.55 ve -2.84 mm Hg idi, P < .05). Sonuçlar, NK'nin hipertansiyonun önlenmesi ve tedavisinde rol oynayabileceğini öne sürdü. 8 Çok yakın zamanda, Jensen ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma 158 hafta boyunca NK tüketiminin, hipertansiyonu olan hastalarda BP'de faydalı değişiklikler ile ilişkili olduğunu öne sürdü. Bu, NK uygulaması ile spontan hipertansif sıçanlarda BP'nin etkili bir şekilde azaldığını gösteren birkaç laboratuvar çalışması ile tutarlıdır. 7 , 44– 47
NK'nin hipertansif koşullarda kan basıncını düşürme mekanizması açık değildir. Jensen ve arkadaşları 15 çalışmalarında hipertansif hastalarda BP'deki düşüşün plazma renin aktivitesinden bağımsız olduğunu ve ACE'nin NK'nin antihipertansif etkisindeki rolünün biraz tartışmalı olduğunu bulmuşlardır. İnsanlarda yapılan çalışmalar ACE konsantrasyonlarının NK tedavisi alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermediğini gösterse de, hayvan modellerini kullanan diğer 8 çalışma NK'nin antihipertansif etkisinin anjiyotensin I dönüştürücü enzimin inhibisyonu ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. 46 Spontan hipertansif sıçanların kullanıldığı bir çalışmada, NK ve onun parçaları, farklı mekanizmalarla hipertansiyonu azaltmıştır. 7Nattokinaz, plazmada fibrinojenin bölünmesi yoluyla BP'yi azaltabilirken, NK fragmanları, sıçanlarda hipertansiyonu baskılamak için plazma anjiyotensin II seviyesinin yükselmesini potansiyel olarak engelledi. 7 Ibe ve diğerleri 47 , natto'nun spontan hipertansif sıçanlarda oral uygulamadan 4 saat sonra BP'yi önemli ölçüde azalttığını ve natto'nun ACE inhibisyonunun doza bağlı olduğunu buldu. B subtilis -fermente güvercin bezelyesinden elde edilen Natto özleri, hipertansif sıçanlarda ACE inhibitör aktivitesini de önemli ölçüde arttırdı. 44
Antihipertansif ilaçların uzun süreli kullanımıyla ilişkili önemli yan etkiler göz önüne alındığında, 48 NK, KVH'li hastalarda hipertansiyon tedavisi için umut verici bir alternatif olabilir. Bu nedenle, günlük NK kullanımı, hipertansiyon tedavisi için başarılı bir strateji olabilir. 45
NK'nin antiplatelet/antikoagülan etkileri
Güçlü bir antikoagülan ajan olarak düşük doz aspirin (günlük 85-100 mg), kalp krizi, felç ve aterotrombotik hastalıkların önlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Aspirin antiplatelet etkisini siklooksijenazı (COX) inhibe ederek ve ardından trombositlerde trombojenik tromboksan A2 (TXA2) sentezini azaltarak gösterir. Bununla birlikte, uzun süreli aspirin kullanımı ciddi gastrointestinal (GI) yan etkiler ve kanama ile birlikte gelir. 49 NK ve aspirinin antiplatelet etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, NK'nin in vitro ve in vivo olarak mükemmel antiplatelet agregasyonu ve antitrombotik aktiviteler sergilediği, kolajen ile aktive olan trombositlerden tromboksan B2 oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. 12 Wang ve diğerleri 50NK'nin bir serebral iskemik modelde fibrinojen düzeylerini azalttığını bulmuş ve bunun aspirine benzer bir yolak tarafından aracılık edildiği sonucuna varmıştır. Natto, adenosin 5ʹ difosfat ve kollajen tarafından indüklenen trombosit agregasyonu üzerinde mükemmel bir inhibitör etki gösterdi. 25 Ek olarak, NK'nın kırmızı kan hücresi agregasyonunu ve düşük kesme viskozitesini azaltarak pozitif in vitro hemoreolojik etkilere sahip olduğu bulundu. 51
Yukarıdaki tüm veriler, NK'nin, kan akışının iyileştirilmesi için herhangi bir belirgin yan etkisi olmaksızın iyi bir aday olabileceğini ve muhtemelen aspirinden daha üstün olabileceğini göstermektedir.
NK'nin nöroprotektif etkileri
Nattokinase, amiloid fibrillerini nötr pH ve normal vücut sıcaklığında parçalayabilir, bu da Alzheimer hastalığı (AD) gibi amiloid ile ilgili hastalıkların tedavisinde bir rol olduğunu düşündürür. 52 NK'nin amiloidi ayrıştırma yeteneği, NK'nin amiloid ile ilgili bozukluklar için potansiyel bir ilaç adayı olduğunu öne sürdü ve bu, hem in vivo hem de in vitro modelleri içeren yakın tarihli bir çalışmada doğrulandı. 53 AD'nin sıçan modelinde NK'nın oral yoldan verilmesi, AD yolundaki spesifik faktörlerin modülasyonunda olumlu bir etki göstermiştir. 13Kolşisin intoksikasyonu tarafından indüklenen AD'nin bilişsel eksikliklerinin bir sıçan modelinde, NK içeren nano-nutrasötiklerin, bozulmuş öğrenme ve hafıza kapasitesini arttırdığı ve amiloid-β ve BACE-1 aktivitesinin baskılanmasında etkili inhibitörler olduğu gösterildi, bu nedenle, NK'nin bir nöroprotektif etkinliği. 54 Ahmed ve ark . 55 , 360 FU/kg dozunda NK'nin kolinesteraz aktivitesini, TGF-β, IL-6 ve p53 seviyelerini önemli ölçüde azalttığını ve buna Bcl-2 seviyelerinde tedavi edilmemiş bir AD ile karşılaştırıldığında önemli bir artış eşlik ettiğini göstermiştir. kontrol grubu. Verileri, NK'nin nöroprotektif etkisinin, proteolitik, anti-inflamatuar ve antiapoptotik etkilerinden kaynaklandığını ileri sürdü.
Akut iskemik inmeli hastalarda inme progresyonunun önlenmesinde NK'nin rolünü açıklayan erken klinik çalışmalardan birinde, yazarlar hastalarda net bir nöroprotektif etki gösterdiler. 56 NK'nin nöroprotektif etkileri, bir fototrombotik inme fare modelinde gösterildi. Ahn ve arkadaşları 57 , bir konferans özetinde bildirildiği gibi, iskemik beyindeki nöro-koruyucu etkinin, trombosit agregasyonunu ve tromboz oluşumunu NK tarafından inhibe ederek iyileştirilmiş kan akışı yoluyla indüklendiğini öne sürmüştür. NK'nın oral alımının ayrıca, artan fibrinolitik aktivite yoluyla gerbillerde azalmış enfarktüs hacmiyle kanıtlandığı gibi fokal serebral iskemiye karşı nöroprotektif etkiler sağladığı da gösterilmiştir. 50NK'nin iskemik inmede beyni koruduğu mekanizma ile ilgili olarak, Ji ve ark.14 tarafından yapılan bir çalışma, NK'nin nöroprotektif etkisinin, antiplatelet aktivitesi, antiapoptotik etkisi, vasküler düz kasları gevşetme yeteneği ve endotelyal koruyuculuğu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. artan fibrinolitik aktivite yoluyla ve spontan trombolizi kolaylaştırarak.
Kardiyovasküler sağlık, beyin sağlığı ile yakından bağlantılıdır. KVH risk faktörleri ile bilişsel gerileme ve AD insidansı arasında güçlü bir nedensel ilişki vardır. 58 Bu nedenle, KVH'li hastalarda kullanılan ilaçların nöroprotektif etkileri büyük potansiyele sahiptir ve hastaların genel sonuçlarına fayda sağlayacaktır. Yakın zamanda yapılan preklinik çalışmalarda fokal iskemik inme üzerinde nöroprotektif etkiler gösteren 100'den fazla nöroprotektif ajana rağmen, klinik çalışmalarda hiçbirinin faydalı olduğu kanıtlanmamıştır. 59Bu nedenle, iskemik kalp hastalığı ve felç gibi serebrovasküler hastalıkların tedavisi için kanıtlanmış nöroprotektif etkileri olan daha etkili ilaçlara acilen ihtiyaç vardır.
NK Klinik İnsan Çalışmaları
NK son zamanlarda CVD için aday bir ilaç olarak popülerlik kazanmış olsa da, insanlarda NK'nin klinik araştırmaları nispeten sınırlıdır. 1990'da yapılan ilk NK klinik çalışması, oral uygulamadan sonra sağlıklı deneklerde fibrinolitik aktivitesini değerlendirmeyi amaçladı. 6 Başka bir Japon çalışması, akut iskemik inmeli hastalarda inme progresyonunun önlenmesinde NK'nin etkinliğini incelemiş ve oral uygulamadan sonra bu hastalarda açık faydalı etkiler göstermiştir. 56 Gösterildiği gibitablo 1NK veya natto özütünün kullanımını kapsayan 10'dan fazla yayınlanmış klinik çalışma yoktur. Diğer ilgili NK klinik çalışmaları, Kuzey Amerika 15 ve Asya'daki hastalarda antihipertansif etkilerin araştırılmasını içerir . 8 Daha ileri çalışmalar ayrıca anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkileri, 9 , 42 fibrinolitik aktiviteyi ve insanlarda pıhtılaşma, 6 , 16 ve farmakokinetik 60 ve toksikoloji 61 üzerindeki etkileri içerir . NK klinik çalışmalarının az sayıda olması, muhtemelen NK'nin bir ilaç olarak değil, besin takviyesi olarak kayıtlı olması ve bugüne kadar klinik kanıtların yeterince kesin olmamasıyla ilişkilidir. Tablo 1.
NK ile ilgili yayınlanmış klinik çalışmaların listesi.
| 1990 | Japonya | 12 | fibrinolitik aktivite | 3x NK günlük oral uygulama, plazmada fibrinolitik aktivitenin artmasına ve doku plazminojen aktivatörünün üretilmesine neden oldu | Sumi ve diğerleri 6 |
| 2004 | Japonya | 24 | iskemik inme | NK, akut iskemik inmeli hastalarda net bir nöroprotektif etki göstermiştir. | Şah ve diğerleri 56 |
| 2008 | Kore | 86 | Hipertansiyon | NK takviyesi, hem sistolik hem de diyastolik KB'de bir azalma ile sonuçlandı ( P < .05) | Kim ve diğerleri 8 |
| 2009 | Tayvan | 45 | Kan pıhtılaşma faktörleri | 2 aylık NK tedavisi, fibrinojeni, faktör VII'yi ve umut verici bir kardiyovasküler yararı doğrulayan faktörü önemli ölçüde azalttı | Hsia ve diğerleri 17 |
| 2009 | Tayvan | 30 | hiperglisemi | 8 haftalık tedaviden (4000 FU) sonra NK grubunda serum kolesterolü, LDL-C ve HDL-C'de bir düşüş gözlendi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi | Wu ve diğerleri 42 |
| 2013 | Amerika Birleşik Devletleri | 11 | farmakokinetik | NK, tek dozlamadan sonra doğrudan insan kanında ölçülebilir. NK'nin serum seviyeleri yaklaşık 13.3 saat ± 2.5 saatte zirve yaptı | Ero ve diğerleri 60 |
| 2015 | Japonya | 12 | Tromboliz ve antikoagülasyon | Kan fibrin/fibrinojen bozunma ürünleri (tromboliz ve antikoagülasyon profili), 2000 FU'luk tek bir dozun ardından NK uygulamasından 4 saat sonra önemli ölçüde arttı ( P < .05), NK'yi tromboz riskini azaltmak için yararlı bir fibrinolitik/antikoagülan ajan olarak destekledi ve İnsanlarda CVD'ler | Kurosawa ve diğerleri 16 |
| 2016 | Amerika Birleşik Devletleri | 79 | Hipertansiyon ve von Willebrand faktörü | 8 hafta boyunca NK tüketimi, hipertansif hastalarda BP'de faydalı değişikliklere yol açtı. NK tüketen kadın popülasyonunda vWF'de bir azalma görüldü | Jensen ve diğerleri 15 |
| 2016 | Amerika Birleşik Devletleri | 11 | Toksikoloji/toksisite | 4 hafta boyunca 10 mg/kg/gün NK tüketimi sağlıklı insan gönüllülerde iyi tolere edildi, bu da NK'nin oral tüketiminin düşük toksikolojik endişe kaynağı olduğunu düşündürdü. | Lampe ve İngilizce 61 |
| 2017 | Çin | 76 | Ateroskleroz ve hiperglisemi | Günlük NK tedavisi (26 hafta için 6500 FU), aterosklerotik plakları olan hastalarda CCA-IMT ve karotis plak boyutunu önemli ölçüde azaltarak aterosklerozun ilerlemesini etkili bir şekilde bastırdı. NK tedavisi, hiperlipidemik hastalarda toplam kolesterol, LDL-C ve trigliseriti azalttı ve HDL-C'yi artırdı | Ren ve diğerleri 9 |
Kısaltmalar: BP, kan basıncı; CCA-IMT, ortak karotid arter; KVH, kardiyovasküler hastalık; HDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; NK, nattokinaz.
Clinical.gov'un bugüne kadar, NK veya natto'nun yaklaşık 10 klinik denemesini yayınlamış olduğu ve en sonuncusu "Nattokinase Aterotrombotik Önleme Çalışması" ( NCT02080520 ) başlıklı, şu anda Üniversitede bir araştırma ekibi tarafından yürütülmekte olduğu belirtilmelidir. Güney Kaliforniya (USC; ayrıntılar https://clinicaltrials.gov adresinde bulunabilir ). Bu çalışmalardan USC'den olan ( NCT02080520 ) oldukça büyük boyutlu bir faz 2 klinik çalışmadır ve bu çalışmanın sonuçlarını bekliyoruz.
NK'nın etkinliğini, kullanım endikasyonlarını ve kardiyovasküler hastalığı olan hastaları tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında olası ilaç etkileşimlerini belirlemek için daha fazla insan çalışmasına ihtiyaç vardır.
Git: NK'nin Avantajları
Yukarıda belirtildiği gibi, NK'nin avantajları arasında, uzun bir insan tüketimi geçmişine sahip kanıtlanmış bir güvenlik profili, oral uygulama kolaylığı (birçok antitrombotik ilaç enjekte edilebilir), seri üretim kolaylığı ve birçok önemli olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olması sayılabilir.
NK üzerinde çok sayıda klinik araştırmanın yürütülmüş veya yürütülmek üzere onaylanmış olması, insan deneklerde uygulama güvenliğinin iyi bir göstergesidir. Yakın tarihli toksikoloji çalışmaları (hem in vivo hem de in vitro), NK'nın oral tüketiminin güvenliğini güçlü bir şekilde doğrulamıştır ve bu çalışmalar, bugüne kadar NK insan tüketimi için toksikolojik bir endişe olmadığı sonucuna varmıştır. 61 , 62 NK'nin güvenliği, kemirgenlerde ve insan gönüllülerinde yapılan birkaç İyi Laboratuvar Uygulaması (GLP) uyumlu çalışmada kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. 61Nattokinazın in vitro olarak mutajenik ve klastojenik olmadığı bulundu ve normalden 100 kat daha yüksek olan 1000 mg/kg/gün'e kadar dozlarda sıçanlarda yürütülen 28 günlük ve 90 günlük subkronik toksisite çalışmalarında herhangi bir yan etki gözlenmedi. İnsanlarda kullanılan doz. İnsan gönüllülerde, 28 gün boyunca günlük 10 mg/kg dozda 4 haftalık NK tüketiminin ardından hiçbir yan etki gözlenmedi. 61 NK tedavisini takiben Ames testinde, kemik iliği hücresi mikronükleus testlerinde veya fare sperm anormalliği testlerinde hiçbir toksisite belirtisi gözlenmedi. Fu ve arkadaşları tarafından yürütülen bir akut toksikoloji çalışmasında, 6230 günlük bir süre boyunca 4 g/kg'a kadar günlük NK dozlarında hiçbir toksisite belirtisi gözlenmemiştir. Tüm bu veriler toplu olarak NK'nin toksikolojik kaygıları çok az olan veya hiç olmayan güvenli bir ürün olduğunu doğrulamaktadır.
Japonya, Çin, Kore ve Avustralya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Avrupa dahil olmak üzere Batı ülkelerinde, NK ürünleri, kan inceltme, kan pıhtılarının önlenmesi ve dolaşımın iyileştirilmesi dahil olmak üzere sağlığın teşviki için besin takviyeleri olarak tabletler veya kapsüller şeklinde yaygın olarak kullanılmaktadır. . NK takviyelerinin maliyeti nispeten ucuzdur ve 200 ila 400 mg günlük dozların maliyeti, ürünün kaynağına bağlı olarak yaklaşık olarak 0,3 ila 0,8 ABD dolarıdır. NK üretim ve saflaştırma teknolojilerinin ilerlemesiyle, NK'nin maliyetinin düşük kalmaya devam etmesi ve bu da onu ekonomik olarak uygun bir ilaç haline getirmesi beklenmektedir. 28
NK'nın en büyük avantajlarından biri, oral olarak aktif bir bileşik olarak, KVH'li hastalar için birçok önemli olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olmasıdır. Nattokinase, ilaç kullanımını düzene sokma ve KVH önleme ve tedavisinde hasta uyumunu iyileştirme potansiyeline sahiptir.
Kalan sorunlar
Yeterince ele alınmayan bir anahtar soru, oral uygulamadan sonra NK'nın kan dolaşımına emilme mekanizmasıdır. Oral doz olarak uygulanan NK'nin biyoyararlanımını ve metabolizmasını gösteren mevcut ikna edici veri yoktur. İlgili tek çalışma, sıçanlarda 80 mg/kg dozunda NK'nın intraduodenal uygulamasının plazmada fibrinojenin bozulmasına yol açtığını gösteren çalışmadır. 63 Kullanılan NK'nin sindirimi kolaylaştıran mide sıvılarına maruz bırakılmadığı ve dozun farmakolojik açıdan yüksek olduğu belirtilmelidir. Bu nedenle, verilerin alaka düzeyi sorgulanabilir. NK'nın farmakokinetiği üzerine yakın zamanda yapılan pilot çalışmalar, NK'nın vücuda nasıl emildiği sorusuna bir cevap vermemiştir. 16 , 60Aslında, farmakokinetik veriler oldukça tutarsızdır ve farmakodinamik aktivitelerle uyumsuzdur. Ero ve arkadaşları 60 , NK'nın doğrudan kendi çalışmalarında ölçüldüğünü ve oral uygulamadan 13.3 saat sonra bir tepe konsantrasyonu ile ölçüldüğünü iddia ederken, başka bir çalışmada ölçülen NK'nin trombolitik aktivitesinin, oral dozlamadan 2 ila 4 saat sonra zirveye ulaştığı gösterilmiştir. 16 Bu veriler, yayınlanmış çalışmalarda NK ölçümlerinin bozulmamış NK molekülünün ölçümleri olmayabileceğini ima etmektedir. NK'nın GI yolunda stabil olduğu varsayılmış olsa da 19 , 28NK'nin vücuda emilim mekanizmasının temel sorusunu daha ikna edici doğrudan kanıtlarla ele almak önemlidir. Aslında, birkaç grup, NK'nin moleküler boyutunun, GI yolu yoluyla oral absorpsiyon için genellikle çok büyük olduğuna dikkat çekmiştir. 19 NK'nin GI yolunda kimyasal oksidasyona ve ardından inaktivasyona veya denatürasyona duyarlı olabileceği kabul edilmektedir. 64 Bu nedenle, NK'nin farmakokinetiğini tam olarak anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
İnsanlarda NK kullanımına yönelik potansiyel ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonları şu anda bilinmemektedir. Aspirin ve NK (günde 400 mg) kullanan ve akut serebellar kanama yaşayan bir hastayla ilgili bir rapor mevcuttur. 65 Ek olarak, beyin manyetik rezonans görüntülerinde, kanamaya eğilimli serebral mikroanjiyopatisi olan ve aynı anda aspirin alan hastalarda NK'nin intraserebral kanama riskini artırabileceğini düşündüren çoklu mikro kanamalar gösterilmiştir. 65 Başka bir raporda, bir hastada varfarin olmadan yaklaşık bir yıl NK kullanımından sonra mekanik kapakta trombüs gelişti ve başarılı bir tekrar kapak değişimi yapıldı. 66KVH'li hastalarda aynı anda birden fazla ilacın kullanımı yaygındır. Bu nedenle, NK'nın kardiyovasküler sistem üzerinde etkili olan diğer ilaçlarla olası olası etkileşimlerini aydınlatmak özellikle önemlidir.
Şu anda inme hastaları için klinik kullanımda olan serin proteazların tümör büyümesi ve metastazıyla ilişkili olduğu gerçeği göz önüne alındığında, 67 , 68 NK kullanımının potansiyel kanserojen etkilerini ve hücre invazivliği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışmalar tasarlamak gereklidir. in vitro ve in vivo model sistemleri ve bu bileşikle ilişkili herhangi bir kardiyotoksisitenin varlığını tespit etmek.
Son sözler
Son yıllarda NK, yararlı kardiyovasküler sağlık etkileri nedeniyle popülerlik kazanmıştır. NK'nin farmakolojik etkilerini tanımlayan ve NK'nin üretimini ve saflaştırılmasını rafine eden araştırmalar artmaktadır. NK ile ilgili her yıl güncel araştırmaların NK kullanımından kaynaklanan daha olumlu ve olumlu klinik faydalar bulmaya devam ettiğini gözlemlemek özellikle heyecan vericidir. Örneğin, yakın zamanda NK'nin fibrin yıkımı yoluyla nazal polip dokusunu etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiştir, 69kronik rinosinüzit tedavisinde potansiyelini gösterir. NK'nin ortaya çıkan resmi, özellikle KVH'li hastalar için birçok olumlu sağlık etkisine sahip benzersiz doğal bileşiklerden biridir. Önemli olarak, NK, KVH'li hastalarda tromboz, hipertansiyon, ateroskleroz, hiperlipidemi, trombosit agregasyonu ve nöroproteksiyon için birkaç önemli olumlu yararı aynı anda etkiler. Hastalara yönelik bu çoklu faydalar, NK'nın rolünü, yaygın olarak geleneksel KVH ilaçlarıyla ilişkili azaltılmış yan etkilerle KVH'nin önlenmesi ve tedavisinde çok benzersiz kılmaktadır. NK'nin benzersiz çoklu işlevlerine ek olarak, hastaya sağladığı diğer avantajlar arasında oral uygulama kolaylığı, sağlam bir güvenlik profili ve uzun bir in vivo yarı ömür yer alır.
Özetle, geleneksel antitrombotik ve antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında NK, yüksek güvenlik, düşük maliyet, basit üretim süreci, ağızdan temin edilebilirlik ve uzun in vivo yarı ömür ile karakterize edilir. Bu nedenle, trombotik bozukluklar veya KVH'ler için yeni nesil bir ilaç olması bekleniyor. İnsan denemeleri ve klinik çalışmalar, klinik ortamlarda NK'nin klinik faydalarını gösterse de, bir takım sınırlamalar mevcuttur. Bununla birlikte, mevcut tüm veriler cesaret verici ve umut vericidir ve KVH tedavisinde tPA, aspirin, varfarin veya daha yeni antikoagülanlara alternatif bir ilaç olarak NK olasılığını tam olarak incelemek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. Yakın gelecekte, KVH'li hastaların, KVH'nin önlenmesi ve yönetimi için uygulanan birden fazla ilacın yerine yalnızca tek bir NK hapına ihtiyaç duyması olasıdır,
NK'nın CVD'ler için bir ilaç veya ilaç adayı olarak daha geniş çapta kabul görmesi için üstesinden gelinmesi gereken birkaç engel vardır ve bunlar arasında NK'nın insanlarda emilimine ve metabolizmasına ilişkin farmakokinetik kanıtların oluşturulması ve kapsamlı çalışmaların gerekliliği yer almaktadır. Etkilenen hastalarda KVH'nin önlenmesi, tedavisi ve yönetiminde yaygın olarak ve aynı anda kullanılan NK ve diğer kardiyovasküler ilaçlar arasındaki potansiyel ilaç etkileşimlerini aydınlatmak.
Git: DipnotlaR
Çatışan çıkarların beyanı: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması ile ilgili olarak herhangi bir potansiyel çıkar çatışması beyan etmemiştir.
Finansman: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması için herhangi bir mali destek almamıştır.
Yazar Katkıları: YL, incelemenin içeriğini ve yapısını tasarladı ve tasarladı; HC, EM ve YL incelemeyi kaleme aldı, gözden geçirdi ve düzenledi; NR, SL, NN, FS ve XQ makaleyi revize etti ve düzenledi.
Açıklamalar ve Etik: Yazarlar, ICMJE yazarlık ve çıkar çatışması kriterlerini okudu ve onayladı. Yazarlar ayrıca bu makalenin benzersiz olduğunu ve başka bir yayında yayınlanmadığını ve yayınlanmadığını ve telif hakkıyla korunan herhangi bir materyali çoğaltmak için hak sahiplerinden izin aldıklarını onaylamıştır. Referanslar
1. Wu Y, Benjamin EJ, MacMahon S. Çin'in hızla değişen ekonomisinde kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve kontrolü . sirkülasyon _ 2016; 133 :2545–2560. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Nagata C, Wada K, Tamura T, et al. Japon erişkinlerinde diyet soya ve natto alımı ve kardiyovasküler hastalık mortalitesi: Takayama çalışması . J Clin Nutr mıyım ? 2017; 105 :426–431. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
3. Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. Natto sebze peynirinde yeni bir fibrinolitik enzim (nattokinase); Japon diyetinde tipik ve popüler bir soya fasulyesi yemeği . deneyim . 1987; 43 :1110–1111. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Urano T, Ihara H, Umemura K, et al. Bacillus subtilis'ten saflaştırılan profibrinolitik enzim subtilisin NAT, plazminojen aktivatör inhibitörü tip 1'i ayırır ve inaktive eder . J Biol Chem . 2001; 276 :24690–24696. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Sıçanlarda kimyasal olarak indüklenen tromboz modelinde nattokinazın trombolitik etkisi . Biol Ecz Boğa . 1995; 18 :1387-1391. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Sumi H, Hamada H, Nakanishi K, Hiratani H. Nattokinazların oral yoldan verilmesiyle plazmadaki fibrinolitik aktivitenin arttırılması . Acta Hematol . 1990; 84 :139–143. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Fujita M, Ohnishi K, Takaoka S, Ogasawara K, Fukuyama R, Nakamuta H. Spontan hipertansif sıçanlarda nattokinaz ve fragmanlarının sürekli oral uygulamasının antihipertansif etkileri . Biol Ecz Boğa . 2011; 34 :1696-1701. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Kim JY, Gum SN, Paik JK, et al. Nattokinazın kan basıncı üzerindeki etkileri: randomize, kontrollü bir çalışma . Hipertans Res . 2008; 31 :1583–1588. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. Nattokinazın karotid arter aterosklerozu ve hiperlipidemi üzerindeki etkisi üzerine klinik bir çalışma . Nat Med J Çin . 2017; 97 :2038–2042. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y, et al. Fermente soya fasulyesi, natto'nun diyet takviyesi, intimal kalınlaşmayı baskılar ve sıçan femoral arterinde endotelyal yaralanmadan sonra mural trombüsün parçalanmasını modüle eder . Hayat Bilimi . 2003; 73 :1289–1298. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Natto ekstraktının antioksidatif aktivitesi ve deneysel hiperlipidemi üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Acta Nutrimenta Sinica . 2003; 26 :296–299. [ Google Akademik ]
12. Jang JY, Kim TS, Cai J, et al. Nattokinase, trombosit agregasyonunu ve trombüs oluşumunu engelleyerek kan akışını iyileştirir . Laboratuvar Animasyon Arş . 2013; 29 :221–225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Fadl N, Ahmed H, Booles H, Sayed A. Sıçan modelinde Alzheimer hastalığı patofizyolojisini hafifletmek için Serrapeptase ve nattokinase müdahalesi . Hum Exp Toksikol . 2013; 32 :721–735. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Ji H, Yu L, Liu K, et al. Serebral iskeminin korunmasında nattokinaz mekanizmaları . Eur J Pharmacol . 2014; 745 :144–151. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Jensen GS, Lenninger M, Ero MP, Benson KF. Nattokinaz tüketimi, düşük kan basıncı ve bir kardiyovasküler risk belirteci olan von Willebrand faktörü ile ilişkilidir: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Kuzey Amerika klinik çalışmasının sonuçları . Entegre Kan Basıncı Kontrolü . 2016; 9 :95-104. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Kurosawa Y, Nirengi S, Homma T, et al. Tek doz oral nattokinaz, tromboliz ve pıhtılaşma önleyici profilleri güçlendirir . Bilim Temsilcisi 2015; 5 :11601. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Hsia CH, Shen MC, Lin JS, et al. Nattokinaz, insan deneklerde plazma fibrinojen, faktör VII ve faktör VIII düzeylerini düşürür . Nutr Res . 2009; 29 :190–196. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Tai MW, Tatlı BV. Trombozun önlenmesi için Nattokinase . J Health Syst Ecz . 2006; 63 :1121–1123. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Milner M, Makise K. Natto ve aktif bileşeni nattokinase: güçlü ve güvenli bir trombolitik ajan . Alternatif Tamamlayıcı Terapi . 2002; 8 :157-164. [ Google Akademik ]
20. Wang P, Chen J, Chen H. Nattokinazın saflaştırılması ve in vitro trombolitik etkileri . Çene Eczanesi J. 2005; 39 :1669-1671. [ Google Akademik ]
21. Kamiya S, Hagimori M, Ogasawara M, Arakawa M. Bir sıçan modelinde nattokinazın karagenan kaynaklı kuyruk trombozu üzerindeki etkisinin in vivo değerlendirme yöntemi . Acta Hematol . 2010; 124 :218–224. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Yang M, Mei Y, Liang Y. Nattokinaz ekstraksiyonunun anti-tromboz işlevi üzerindeki etkisi . Gıda Bilimi Teknol . 2013; 38 :197–200. [ Google Akademik ]
23. Sumi H, Yanagisawa Y, Yatagai C, Saito J. Oral fibrinolitik ajan olarak Natto Bacillus : nattokinaz aktivitesi ve Bacillus subtilis natto'nun yutma etkisi . Gıda Bilimi Teknol Arş . 2004; 10 :17–20. [ Google Akademik ]
24. Omura K, Hitosugi M, Zhu X, Ikeda M, Maeda H, Tokudome S. Bacillus subtilis natto'dan hem antitrombotik hem de fibrinolitik etkileri olan yeni türetilmiş bir protein . J Pharmacol Sci . 2005; 99 :247–251. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Park KJ, Kang JI, Kim TS, Yeo IH. Natto'nun hiperkolesterolemi sıçanlarında antitrombotik ve fibrinolitik etkisi . Önceki Nutr Gıda Bilimi . 2012; 17 :78-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Yatagai C, Maruyama M, Kawahara T, Sumi H. İnsan hücrelerinden Nattokinaz destekli doku plazminojen aktivatör salınımı . Patofizyol Hemost Tromb . 2009; 36 :227–232. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Weng Y, Yao J, Sparks S, Wang KY. Nattokinase: kardiyovasküler hastalığın önlenmesi için oral bir antitrombotik ajan . Int J Mol Sci . 2017; 18 : E523 . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Dabbagh F, Negahdaripour M, Berenjian A, et al. Nattokinase: üretim ve uygulama . Appl Mikrobiol Biyoteknoloji . 2014; 98 :9199–9206. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Tjarnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve trombotik serebrovasküler hastalıklar . felç . 2012; 43 :2833–2839. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, et al. Tromboz: küresel hastalık yüküne önemli bir katkıda bulunan . Arterioscler Tromb Vasc Biol . 2014; 34 :2363–2371. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Denemeciler FT. Şüpheli akut miyokard enfarktüsünde fibrinolitik tedavi endikasyonları: 1000'den fazla hasta üzerinde yapılan tüm randomize çalışmalardan erken mortalite ve majör morbidite sonuçlarına ortak bir bakış . Lancet . 1994; 343 :311-322. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Lusis AJ. ateroskleroz _ Doğa . 2000; 407 :233–241. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Suzuki Y, Kondo K, Ichise H, Tsukamoto Y, Urano T, Umemura K. Fermente soya fasulyesi ile diyet takviyesi, intimal kalınlaşmayı bastırır . beslenme _ 2003; 19 :261–264. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Chang CH, Chen KT, Lee TH, et al. Bir sıçan modelinde natto özütünün endotel hasarı üzerindeki etkileri . Acta Medica Okayama . 2010; 64 :399–406. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Iwai K, Nakaya N, Kawasaki Y, Matsue H. Natto'nun antioksidan işlevleri, bir tür fermente soya fasulyesi: kolesterolle beslenen sıçanlarda LDL oksidasyonu ve lipid metabolizması üzerindeki etkisi . J Tarım Gıda Kimya . 2002; 50 :3597–3601. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Kang SJ, Lim Y, Kim AJ. Nattokinaz ile kombine edilmiş Kore kırmızı ginsengi, yüksek kolesterolle beslenen tavşanlarda dislipidemiyi ve aort plakları alanını iyileştirir . Gıda Bilimi Biyoteknoloji . 2014; 23 :283–287. [ Google Akademik ]
37. Meng F, Xue F, Shi H. Nattokinazın ateroskleroz model sıçanda kan lipidi ve kan reolojisi üzerindeki etkileri . Çene J Laboratuvar Teşhisi . 2013; 17 :1567–1569. [ Google Akademik ]
38. Xie S, Yu Z, Liu X. Nattokinazın hazırlanması ve hipolipidemik etkisi üzerine çalışma . Çene J Biochem Ecz . 2015 ;35:17–20. [ Google Akademik ]
39. Zhang Y, Hu XF, Li WP. Nattokinaz ekstraksiyonunun tavşanların deneysel hiperlipidemisi üzerindeki etkileri . Çene J Travma Engelli Med . 2010; 4 :49–51. [ Google Akademik ]
40. Yuan S. Deneysel hiperlipidemi sıçanlarında nattokinazın serum lipidini azaltma üzerindeki etkisi . Modern Hastaneler . 2005; 5 :10–12. [ Google Akademik ]
41. Duan Z, Jiang X, Jiang H, Zhang S, Dong M, Zhao X. Antioksidatif aktivite ve natto ekstraktının deneysel hiperlipidemi üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Acta Nutrimenta Sinica . 2004; 26 :296–299. [ Google Akademik ]
42. Wu DJ, Lin CS, Lee MY. Primer hiperkolesterolemili hastalarda nattokinazın lipid düşürücü etkisi . Acta Cardiologica Sinica . 2009; 25 :26–30. [ Google Akademik ]
43. Okamoto A, Hanagata H, Kawamura Y, Yanagida F. Fermente soya fasulyesindeki anti-hipertansif maddeler, natto . Bitki Besinleri Hum Nutr . 1995; 47 :39-47. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Lee BH, Lai YS, Wu SC. Bacillus subtilis ( natto ) ile fermente edilmiş güvercin bezelyesinin antioksidasyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyon aktivitesi, nattokinaz ve antihipertansiyonu . J Gıda İlaç Anal . 2015; 23 :750–757. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Suwanmanon K, Hsieh PC. γ-aminobütirik asit ve nattokinaz ile zenginleştirilmiş fermente fasulyelerin kendiliğinden hipertansif ve normotansif Wistar-Kyoto sıçanlarının kan basıncı üzerindeki etkisi . J Gıda İlaç Anal . 2014; 22 :485–491. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46.Murakami K, Yamanaka N, Ohnishi K, Fukayama M, Yoshino M. Bir Japon geleneksel fermente gıdası olan natto'da subtilisin NAT (nattokinase) tarafından anjiyotensin I dönüştürücü enzimin inhibisyonu . Yemek Fonksiyonu . 2012; 3 :674-678. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Ibe S, Yoshida K, Kumada K, Tsurushiin S, Furusho T, Otobe K. Geleneksel bir Japon fermente gıdası olan natto'nun kendiliğinden hipertansif sıçanlarda antihipertansif etkileri . Gıda Bilimi Teknol Arş . 2009; 15 :199–202. [ Google Akademik ]
48. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Toplumda hipertansiyon yönetimi için klinik uygulama kılavuzları . J Clin Hipertansiyon . 2014; 16 :14–26. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Antitrombotik Deneme Uzmanlarının İşbirliği. Yüksek riskli hastalarda ölüm, miyokard enfarktüsü ve inmenin önlenmesi için antiplatelet tedavisinin randomize çalışmalarının ortak meta-analizi . BMJ . 2002; 324 :71–86. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Wang JM, Chen HY, Cheng SM, Chen SH, Yang LL, Cheng FC. Nattokinase, beyin enfarktüsü, fibrinojen ve aktive kısmi tromboplastin süresini serebral iskemi-reperfüzyon hasarına karşı azaltır . J Gıda İlaç Anal . 2012; 3 :686-691. [ Google Akademik ]
51. Pais E, Alexy T, Holsworth J, Ralph E, Meiselman HJ. Pro-fibrinolitik bir enzim olan nattokinazın kırmızı kan hücresi agregasyonu ve tam kan viskozitesi üzerindeki etkileri . Clin Hemorheol Microcirc . 2006; 35 :139–142. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Hsu RL, Lee KT, Wang JH, Lee LY, Chen RP. Bacillus subtilis natto'dan nattokinazın amiloid bozunma kabiliyeti . J Tarım Gıda Kimya . 2008; 57 :503–508. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Metkar SK, Girigoswami A, Murugesan R, Girigoswami K. Serratiopeptidaz aracılı in vitro ve in vivo insülin amiloid bozunması . Mater Sci Müh C Mater Biol Uyg . 2017; 70 :728–735. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Bhatt PC, Pathak S, Kumar V, Panda BP. Fermente soya fasulyesi nanonutrasötik ile Alzheimer hastalığının bilişsel eksikliklerinin hayvan modelinde nörodavranışsal ve nörokimyasal anormalliklerin zayıflaması . inflamatuar farmakoloji . 2017; 26 :105-118. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Ahmed HH, Nevein NF, Karima A, Hamza AH. Mucize enzimler serrapeptaz ve nattokinaz, deneysel modelde Alzheimer hastalığı ile ilişkili nöroinflamasyonu ve apoptozu hafifletir . WJPPS . 2013; 3 :876-891. [ Google Akademik ]
56. Shah AB, Rawat S, Mehta S. Akut iskemik inmede moleküler ağırlıklı heparin ve anti-trombositlere ek bir oral fibrinolitik ajan olan natto kinazların güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için açık bir klinik pilot çalışma . Japonya İlaç Tedavisi . 2004; 32 :437–451. [ Google Akademik ]
57. Ahn YJ, Kim MH, Kim J, et al. Fototrombotik inmede trombosit agregasyonu ve trombozun inhibisyonunun aracılık ettiği nattokinazın nöroprotektif etkisi . felç . 2015; 46 : APW262 . [ Google Akademik ]
58. Stampfer MJ. Kardiyovasküler hastalık ve Alzheimer hastalığı: ortak bağlantılar . J Stajyer Med . 2006; 260 :211–223. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Kaur H, Prakash A, Medhi B. İnmede ilaç tedavisi: klinik öncesi çalışmalardan klinik çalışmalara . farmakoloji _ 2013; 92 :324–334. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. Ero MP, Ng CM, Mihailovski T, Harvey NR, Lewis BH. Tek, oral, günlük bir dozun ardından insanlarda nattokinazın serum farmakokinetiği üzerine bir pilot çalışma . Alternatif Ther Sağlık Med . 2013; 19 :16–19. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. Lampe BJ, İngilizce JC. Bacillus subtilis var'dan türetilen nattokinazın toksikolojik değerlendirmesi . natto . Gıda Kimyasal Toksikol . 2016; 88 :87-99. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. Fu YS, Li YL, Zhang Y. Nattokinaz kapsülünün güvenliğine ilişkin toksikolojik güvenlik değerlendirmesi . Prac Prev Med . 2012;19:1714–1716. [ Google Akademik ]
63. Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Nattokinazın sıçan bağırsak yolu boyunca taşınması . Biol Ecz Boğa . 1995; 18 :1194–1196. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Weng M, Zheng Z, Bao W, Cai Y, Yin Y, Zou G. Subtilisin nattokinazın oksidatif stabilitesinin, Escherichia coli'de eksprese edilen bölgeye yönelik mutajenez ile arttırılması . Biochim Biophys Açta . 2009; 1794 :1566–1572. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Chang YY, Liu JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Serebral mikro kanamalı bir hastada nattokinaz ve aspirinin birlikte kullanılmasıyla tetiklenen serebellar kanama . Stajyer Med . 2008; 47 :467-469. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Elahi MM, Choi CH, Konda S, Shake JG. Aort kapağının mekanik bir protezle değiştirilmesinden sonra hastanın warfarin yerine nattokinaz ikamesinin sonucu . Proc (Bayl Univ Med Cent) . 2015; 28 :81-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Tang L, Han X. Meme kanseri invazyonu ve metastazında ürokinaz plazminojen aktivatör sistemi . Biyomed Farmakoter . 2013; 67 :179-182. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Placencio VR, DeClerck YA. Kanserde plazminojen aktivatör inhibitörü-1: gelecekteki terapötik testler için mantık ve içgörü . Kanser Araş . 2015; 75 :2969-2974. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Takabayashi T, Imoto Y, Sakashita M, et al. Nattokinase, profibrinolitik enzim, nazal polip dokusunu etkili bir şekilde küçültür ve mukusun viskozitesini azaltır . Allergol Int . 2017; 66 :594-602. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yorum yap