cerenoglu@htgazete.com.tr
Dünyayı tehdit eden hastalıkların şifre avcısı / Yazı Dizisi
Çalışmaları dünyanın en önemli bilimsel dergilerinde yayımlanan ve prestijli bir çok ödülün sahibi olan bilim insanlarımızın sayısı çok az. O az sayıda bilim insanı arasında, Türk olmasıyla gurur duyup, başarılı çalışmalarını övünç kaynağı olarak gördüğümüz isimlerden biri de uzun yıllardır Harvard ÜniversitesiMetabolik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı olan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil. Dünyanın gözü obezite ve diyabet konusunda onun laboratuvarından çıkacak sonuçlarda.
Salgına dönüşerek dünyayı tehdit noktasına gelen sorunların bu ekibin buluşlarıyla önlenebileceğine inanan çok kişi var. Hotamışlıgil ise tüm başarılarına karşın bilim insanlarına özgü mütevazılığını hiç yitirmiyor ve çalışmalarını heyecanla sürdürüyor. Başarının bireysel olarak değil ekip çalışmasıyla kazanıldığına inanan, "Ben" yerine "Biz" diyen, rakiplerinin ulaştıkları sonuçları takdir edip bilimsel devamlılık anlayışının bir parçası olarak gören Hotamışlıgil'le son İstanbul ziyaretinde biraraya geldik.
Yazı dizimizden mucize bekleyenler umduklarını bulamayacaklar. Konuştuklarımızın en doğru ifadesi, "Ayakları yere basan bilimsel gerçekler" olabilir. İşte diyabetten obeziteye ve metabolik tüm hastalıklara ilişkin ayakları yere basan o gerçekler...
Diyabet ve obezitenin, önümüzdeki 25 yıl içinde insanlığa maliyetinin 70 trilyon dolar olacağını biliyor muydunuz? Dünyada bunu karşılamaya yetecek bir kaynağın olmaması ortaya çıkan tablonun en korkutucu kısmı. Sorunun çözümüne katkıda bulunmak için durmaksızın çalışan Prof Dr. Gökhan Hotamışlıgil ise imza attıkları buluşlar konusunda iyimser ama temkinli...
Günümüzde başta şişmanlık ve diyabet olmak üzere, kronik, enfeksiyona bağlı olmayan hastalıklar, küresel sağlığın bir numaralı tehditi haline gelmiş durumda. Bu hastalık grubunun önümüzdeki 25 yıl içinde insanlığa maliyetinin 70 trilyon dolar olacağı ve küresel kaynakların yüzde 50'sini yutacağı öngörülüyor. Kronik metabolik hastalıklar iki yıldır Birleşmiş Milletler ve Dünya Ekonomik Forumu gibi platformlarda da tartışılıyor ve insanlığın geleceği için yoksulluk, savaş, açlık ve iklim değişimleri kadar önemli görülüyor. Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, "Olmayan bir kaynağın bu hastalıklar üzerine harcanmasının imkansızlığı yüz milyonlarca insanın tedavi imkanından yararlanamayacağı anlamına gelir" diyor. Bu durum ortaya insanların yaşam kalitesini, ülkelerin iş gücünü, ekonomik geleceklerini ve üretkenliklerini olumsuz etkileyen korkunç bir tablo çıkarıyor.
KONUM METABOLİK HASTALIKLAR
Hotamışlıgil, "Üzerine yoğunlaştığım konu, tek başına şişmanlık veya diyabet değil, birbiri ile ilintili olan, sık görülen ve tüm dünyayı etkileyen hastalıklar silsilesi, diğer bir deyişle metabolik hastalıklar kümesi" diyor. Hem anlaşılması hem de çözüm üretmesi son derece zor olan bu hastalıklar grubu, insanlığın sağlığını ve geleceğini tehdit eden sorunların başında geliyor. Bu konuların başlangıçtan itibaren ilgisini çektiğini söyleyen Hotamışlıgil, "Başında bulunduğum araştırma grubunda; obezite, diyabet, kalp hastalıkları, karaciğerde yağlanma ve astım gibi birbirine bağlı pek çok hastalığın kökeninde yatan ortak ve temel genetik - moleküler mekanizmaları inceleyip çözümler üretmeye çalışıyoruz. Yakın dönemde diyabet ve karaciğer yağlanması üzerindeki çalışmalarımız biraz daha ön plana çıktığı için bunlar daha fazla fark edilen ve uygulamaya daha yakın olan etkinlik alanlarımız oldu" diyor.
JNK GENİNİN BULUNMASI
1990'ların sonunda metabolik hastalıklarla ilgili çok önemli bir kapının eşiğine geldiğimizi tahmin etmemize karşın elimizde bu kapının anahtarı yoktu. Bu anahtarı çok uzun yıllar hem biz hem de sahadaki pek çok başka araştırmacı kovaladı. Bu yarış bizi 2001 yılında (bu araştırmalara başladıktan tam 5 yıl sonra) JNK geninin keşfine getirdi. Savunma ile metabolizma arasında görev yapan bu enzim, karşımıza şişmanlık ve diyabet konularında uzun zamandır aranan moleküler geçitlerden biri olarak çıktı. Nature Dergisi'nde yayınlanan bu çalışma yine bir Türk arkadaşımız Gürol Tunçman'ın önemli katkıları ile gerçekleşti. JNK ile beraber diğer moleküllerin de ortaya çıkarılması, ileri sürdüğümüz öngörüyü doğrulayıp yerleşik bir görüş haline getirmiş oldu. Bugün "immüno-metabolism" olarak adlandırılan sahanın kökeni diyebileceğim bu görüş son olarak Amerikan Diyabet Derneği tarafından olağanüstü bilimsel başarı ödülüne layık görüldü. Bu genin keşfi bizi daha merkezi mekanizmalara doğru yönlendirdi. Örneğin PKR geninin bulunması bu yolu takibimiz sonucunda gerçekleşen bir gözlem ve buluş oldu."
"Bir hayalim var"
"Hayalim, yaptığımız çalışmaların en azından birinin insanlığa refah getirecek bir uygulamaya dönüşmesi. Şimdiye kadar yaptıklarımızla, yeni yaklaşımların oluşmasına ve yeni bir sahanın açılmasına önemli katkılarda bulunduk. Bundan sonra da elimizden geldiğince bulunmaya devam edeceğiz. Uygulama bizim tarafımızdan gerçekleştirilmese bile şu ana kadar olan çalışmalarımız, yetiştirdiğimiz bilim insanları ve bu sahadaki araştırmaları teşvik etmiş olmamız benim için son derece tatmin edici bir duygu. İnsanın ve bilimin hayalleri tükenmez, benimkiler de ulaşabileceğimiz en son noktaları içeriyor."
"Şişmanlık genini bulan profesör" demesinler
Şişmanlık üzerinde büyük etkisi olduğu ortaya çıkan JNK geni, Hotamışlıgil'in yaşamında önemli bir dönüm noktası oluşturuyor ve "Şişmanlık genini bulan Türk bilim insanı" olarak anılmasına neden oluyor. "Böyle tanınmaktansa şişmanlık ve diyabetle ilgili mekanizmalardan bazılarını bulan araştırmacı diye tanınmak çok daha hoşuma gider" diyen Hotamışlıgil, bu tanımın çalışma ve buluşlarını daha iyi ifade ettiğine inanıyor.
Tesadüfen keşfettiğimiz moleküller var
Bir molekülün keşfi tesadüfler sonucunda gelişebilir mi? Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, bu soruya "Evet tesadüfler çok önemli" diye yanıt veriyor ve devam ediyor; "Biz deneylerimizi belli bir plan doğrultusunda tasarlayıp yapsak da hangi deneyden ne sonuç çıkacağını bilemeyiz. Tesadüf dediğimiz şey aslında deneylerden beklemediğimiz sonuçlar çıktığında bizim onları nasıl yorumladığımız ve takip ettiğimizdir. Eğer beklenmeyen verileri görebilirsek çok daha ilginç yollara girebilir ve çok daha önemli buluşlar yapabiliriz. Bir çok önemli buluş aslında bu şekilde gerçekleşiyor. Beklentilere saplanmak bence bilimsel ilerlemenin önündeki en büyük engel.
Riski olmayan ilaç henüz icat edilmedi
Uzun yıllardır kalp ve diyabet gibi hastalıklar söz konusu olduğunda yeni ilaç icat edilmediği gibi bazı ilaçların toplatıldığına dikkat çeken Hotamışlıgil, Bunun ilk nedeninin kullanıcılarda risk toleransının neredeyse sıfır olması ve bunun getirdiği tıkanıklıklar olduğunu söylüyor ve "Benim bildiğim riski olmayan bir ilaç henüz icat edilmedi ve edileceğe de benzemiyor" diyor. Hotamışlıgil'e göre, piyasaya yeni çıkacak ilaçlarda (özellikle de kronik hastalık uygulamalarında) hem kullanıcı hem ruhsatlandırıcı beklentisinin bu şekilde olması ortaya ilaç endüstrisi için felç edici bir durum çıkarıyor, maliyeti karşılanamaz boyuta yükseltiyor ve pek çok etkili ilacın insanlara sunulup ihtiyaç sahipleri tarafından kullanılmasına engel teşkil ediyor. "Bu sıkıntının mutlaka çözümlenmesi gerek" diyen Hotamişlıgil, yapılması gerekenler arasında, çok nadir görülen risklerin kabul edilebilir olması, bu risklerin hastalara açık ve net şekilde aktarılması, bu riske eğilimi olan kullanıcıların önceden belirlenmesi ve bu tıkanıklığı açacak hukuki düzenlemelerin yapılması gibi önlemler sıralıyor.
EN YENİ ÇALIŞMALARIMIZ
Prof. Dr. Hotamışlıgil, "20 yıl sonra tüm yan yollarda gelişen etkinliklerimiz bugün bir ana yolda kesişti" diyor. Yağların şişmanlık ve diyabet oluşumu sırasında karaciğerde kalsiyum metabolizması ve endoplazmik retikulum fonksiyonunu nasıl bozduğu ve inflamatuar cevabı nasıl tetiklediğini gösteren en yeni çalışmanın 2011 yılında, Nature Dergisi'nde yayınlandığına dikkat çeken Hotamışlıgil, damar sertliği sırasında bu mekanizmaların kesiştiği noktaları bir yıl sonra, Nature Medicine Dergisi'nde doktora sonrası çalışmalarını birlikte sürdürdüğü Ebru Erbay'la birlikte yayınladıklarını söylüyor ve "Bu çalışmalarımız pek çok ilaç geliştirme programına temel teşkil ettiği için çok ciddi şekilde takip ediliyor" diyor.
20 YILDA NELER YAPTI?
Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, 20 yıldır metabolik hastalıklar üzerinde yoğunlaşan çalışmalarında kilometre taşı olarak gördüğü bazı buluşlarını şu örneklerle anlatıyor: " Doktora çalışmalarım sırasında o zamanki mentorum Dr. Spiegelman ile birlikte şişman yağ dokusundan normalde vücudun savunmasında görev yapan bir protenin üretildiğini farketmiştik. 1993 yılında "Science" dergisinde yayınlanmış olan bu çalışma şimdiye dek 2.500'den fazla sitasyon almış ve sahaya hareket getirmiş bir makale. Daha sonra kendi grubumuzda yaptığımız çalışmalarla birlikte şişmanlık ve diyabette immün sistemin merkezi önem taşıdığı kuramı ortaya çıktı. Bu kuramın ispatında yine 1996 senesinde, "Nature" dergisinde yayınlanmış olan bir çalışmayı örnek gösterebilirim. Bu çalışmayı ilk asistanım olan Teoman Uysal ile beraber yapmıştık. Metabolik hastalıklar konusunda günümüzde bir klasik olarak görülen bu buluşun benim için çok özel bir anlamı vardır. İkinci grup çalışmalarımız, JNK geninin keşfi, endoplasmik reticulum stresinin şişmanlık ve diyabetteki rolünün keşfedilmesi ve bu mekanizmanın tedavi amacı ile kullanılması için geliştirdiğimiz yöntemleri içeriyor. Bu çalışmaları yakın zamanda insanlar üzerinde de test ettik ve olumlu sonuçlar elde ettik. Bu konuda en yeni buluşlarımızdan biri ise geçen yıl Cell ve bu yıl Nature dergilerinde yayınladığımız PKR isimli geni bulmamız oldu. Bu çalışmaların özetini; şişmanlık ve diyabet gelişimi sırasında JNK geninin uyarılmasına neden olan, gıda ögeleri, metabolic stres ve immünolojik mekanizmaları birbirine bağlayıp bir kumanda merkezi gibi çalışan PKR isminde yeni enzimin bulunması olarak açıklayabilirim. Bunu bizi problemin başlangıç noktasına çok yaklaştırdığı için son derece heyecan verici bir buluş olarak görüyorum. Üçüncü grupta ise yağlar ve yağlara bağlanan proteinler üzerindeki çalışma ve buluşlarımız var. Bu konuda yaptığımız çalışmalarda, yağlara bağlanan proteinlerin; şişmanlık, insulin direnci, diyabet, karaciğer yağlanması, damar sertleşmesi ve astım üzerindeki rollerini belirlemeye, bunlara dayalı ilaç geliştirmeye , yağ metabolizması ile söz ettiğim mekanizmalar arasındaki ilişkinin ortaya çıkarılmasına çalışıyoruz.
2.GAZETE HABERTÜRK / CEYDA ERENOĞLU
cerenoglu@htgazete.com.tr
(Dünyayı tehdit eden hastalıkların şifre avcısı / Yazı Dizisi 2)
Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, dünyayı heyecana sürükleyen çalışmaları ile beklenti ve hedeflerini anlatmaya devam ediyor. Tek kapsülle zayıflamak mümkün mü? Ulaşılan sonuçlar şişmanlık, diyabet, karaciğer yağlanması ve kalp-damar hastalıklarının tedavisi için umut verici mi? Birçok ülkede yasaklanan trans yağların içinde bile yararlı molekül bulunması ne anlama geliyor? Yaşlanma önlenebilir bir süreç mi? İşte ayakları yere basan bilimsel gerçekler...
PROF. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, Harvard Üniversitesi'nde başında olduğu 11 laboratuvarda metabolik hastalıklara ilişkin sırları ortadan kaldırmak için ekibiyle birlikte var gücüyle çalışıyor. Uzun yıllar alan araştırmalar bazen kendilerini yola çıkış amaçlarından farklı yerlere sürüklese de çoğu kez tıp dünyasında çığır açıp yeni tedavi seçenekleri oluşturma hedefine yaklaştırıyor.
"Bu buluşlardan bir tanesini 15 yıldır üzerinde çalıştığımız ve peşinde olduğumuz mekanizmalardan birinden çıkardık" diye açıklayan Hotamışlıgil, "Süper fare" çalışmasını şöyle anlatıyor; "Çalışmamızın başlangıcında yağ hücreleri ve vücudun savunmasından sorumlu bazı özelleşmiş hücrelerde bulunup yağ asitlerine bağlanan bir proteini üreten genleri farelerden çıkarttık. Bu hayvanlarda beklentimizin tam tersi bir durum oluştu ve en olumsuz koşullarda bile metabolik olarak daima sağlıklı kalan bir hayvan türü ortaya çıktı. Beklentilerimizin ve hipotezimizin tam tersi bir sonuçla karşılaşınca bunu anlamak ve çözmek için ilk yola çıkış noktamızdan çok farklı yerlere gitmek zorunda kaldık. Bu sayede başlangıçta düş kırıklıkları yaşamamıza rağmen uzun dönemde önemli ilerlemeler kaydettik.
HASTALIKLARA DİRENÇLİ FARE
Bu çalışmalarımız sonucunda genetik bir değişiklikle; şişmanlık, insülin direnci, diyabet, karaciğer yağlanması, kalp hastalığı ve astıma karşı direnç gösteren bir hayvan türü yaratmış olduk. Bu son derece heyecan verici ve varolan düşünce sistemlerini zorlayan bir model olduğu için sonraki yıllarda metabolik sağlığın nedeni olan bu mekanizmayı ortaya çıkarmaya yoğunlaştık. Lipokin hormonunu bulmamız bu mekanizmayla ilgili çok önemli bir ilerlemedir. Bu proje ile ilgili sürpriz gelişme, AP2 geninin olmadığı hayvanlarda yağ dokusunda meydana gelen değişikliklerin kalori kısıtlamasını taklit ettiğini fark etmemizdi. Yağ dokusunda yaptığımız bir genetik değişiklik etkilerini karaciğer ve kas dokusu üzerinde göstermişti. Bu bize yağ dokusundan diğer dokulara gönderilen ve daha önce bulunmamış bir sinyal olduğunu gösteriyordu. Bunu takip ederek bu sinyalin kimliğini belirleme çabaları, "Lipokin" adı verilen yağ asiti ve hormonun bu mekanizmanın bir parçası olduğunu ortaya çıkardı.
YAŞLANMANIN ÖNLENMESİ MÜMKÜN MÜ?
Bu çalışmalar sonucunda elimize hem kronik metabolik hastalıklara karşı etkili olabilecek bir molekül hem de bu molekülün vücutta üretimini tetiklemekte kullanılabilecek bir yöntem geçmiş oldu. Bu iki araç bir araya geldiğinde deneysel ortamda şişmanlık, diyabet, karaciğer yağlanması ve kalp-damar hastalıklarına karşı korunma sağlanıyor. Ancak tüm bunların insan sağlığı üzerinde de bu şekilde etkili olup olmadıklarının çalışılması ve denenmesi için zaman gerekiyor. Nature dergisinde asistanım doktor Masato Furuhashi'nin katkıları ile yayınladığımız bir makale, AP2 genini özel olarak tasarlanmış bir kimyasal madde ile etkisiz hale getirip genetik olarak yaptıklarımızı ağızdan alınabilecek bir kimyasal ile de yapabilmemiz (en azından deneysel olarak) anlamına geliyor. Bu, ilaç geliştirme konusunda çok önemli bir aşama. Bir diğer önemli husus ise Gürol Tunçman'la ortaklaşa yaptığımız bir çalışmada AP2 gen fonsiyonunun insanlarda da etkili olduğunu göstermemiz. Bu, geliştirilecek bir kimyasalın insanlarda metabolik hastalıkların ve belki de yaşlanmanın önlenmesinde etkili olabileceği anlamına geliyor.
BİRDEN FAZLA HASTALIĞA TEDAVİ OLANAĞI
AP2 geni vücuttan çıkarıldığında ortaya çıkan en önemli değişikliklerden biri de bu hormonun yağ dokusu tarafından yüksek miktarda üretilmesi. Ben buna, "Yağların içerisinde saklı biyolojik hazinenin uyandırılması" diyorum. Bu bize insan uygulamaları için yepyeni ufuklar açıyor.Hedeflerimiz gerçekleşirse elimizde bu mekanizmayı kullanarak birden fazla hastalığa karşı tedavi olanakları olacak. Bu hormonun kendisi ya dışarıdan verilecek veya vücudun doğal üretimini artıracak uygulamalar sonucunda; diyabet, kalp hastalığı, astım ve bazı kanser türlerine karşı teorik olarak önemli tedavi olasılıkları sunabilecek. İlginç olan bu molekülün son derece basit bir yapıda olması ve doğal kaynaklardan saflaştırılma olasılığı.
BÜTÜN YAĞLAR ZARARLI DEĞİL
Günümüzde kan yağlarını ölçmekte kullandığımız ölçüler son derece kaba ve yetersiz. Vücudun içerisinde üretilen binlerce çeşit yağ var. Örneğin biz bugün yoğun olarak kolesterol ölçümleri yapıyor ve buna bağlı öngörülerde bulunuyoruz. Oysa gerçek, sadece kolesterol kategorisinde bile yüzlerce değişik molekül olduğu yönünde. Bunların içerisinde bazıları zararlı olmakla birlikte bazıları son derece yararlı etkilere sahip. Aynı şey diğer yağ gurupları içinde söylenebilir.
Geçen yıl yaptığımız klinik bir çalışmada genelde çok kötü olduğuna inanılan ve hatta bazı ülkelerde kullanımı bile yasaklanan, "Trans yağlar" grubu içinde bile çok yararlı bir molekül bulunduğunu ortaya çıkartmıştık. Lipokin hormonunun ortaya çıkarılması sırasında Dr. Steve Watkins ile beraber geliştirip uyguladığımız ve yayınladığımız bir teknoloji ile yüzlerce hatta binlerce yağ molekülünün aynı anda ölçümlerinin yapılabileceğini göstermiştik. Bu konudaki çalışmalar bugün daha da ilerledi ve ortaya bazı pratik çözümler çıkmaya başladı.
Ancak bunların insanlar üzerinde yaygın kullanımı şu an teknolojinin bazı sınırlamaları ve maliyetin çok yüksek olması nedeni ile gerçekleşemiyor. Ben bu engelin önümüzdeki 5-10 yıl içerisinde aşılacağından eminim. Bu gerçekleştiğinde çok daha yüksek çözünürlükte incelemeler ve buna bağlı daha doğru ve sağlıklı öngörüler yapılabilecek.
KALORİ KISITLAMASI ÖMRÜ UZATIYOR
Bir canlının alması gereken kalori miktarından yüzde 40 daha azını alması ömrün uzaması anlamına geliyor. Bu sistem insan dışında neredeyse araştırılan tüm canlı türlerinde çalışıyor. Maymunlarda yakın zamanda yapılan çalışmalar ise tartışmalı bazı sonuçlar ortaya çıkarmış durumda. Bu deneyler henüz insanlarda yapılamadığı için ömrü uzatıp uzatmayacağı bilinmiyor. Şu ana kadar yapılan insan çalışmaları ise sağlık göstergelerinin çok olumlu olarak değiştiği görüşünü destekliyor.
Ancak burada vurgulanması gereken bunun uygulanabilecek türden bir kalori kısıtlaması olmadığı. Ben bu deneylerin insanlarda yaygın olarak kullanılmasını mümkün görmemekle birlikte, bu deneylerden öğrenilen mekanizmaların daha pratik ve güvenli uygulamalara dönüşebilme olasılığı olduğunu düşünüyorum. Bu yüzdendir ki yüzlerce laboratuvar bu mekanizmaları anlamak için yoğun bir şekilde çalışıyor.
BİR KAPSÜLLE ZAYIFLAMAK MÜMKÜN MÜ?
Bu konuda bu kadar yoğun araştırmayı tetikleyen nedenlerden biri de bu. Ancak ben bunun çok kolay gerçekleşebileceğini düşünmüyor ve böylesine karmaşık bir biyolojik cevap sisteminin tamamının tek bir molekül ile kontrol edilebilme olasılığını düşük görüyorum. Ancak, bazı kısmi fonksiyonların bu şekilde kontrolünün mümkün olacağını ve son derece yararlı uygulamalara dönüşeceğini söyleyebilirim.
Bu konuda atılacak adımlarla insanların sağlıklı yaşam sürelerini ciddi olarak artıracak ve metabolik hastalıkları önemli ölçüde kontrol altına alacak uygulamaların olacağına inanıyorum. Buna karşın mucize ilaç beklentisi ile bazı temel yaşam tarzı değişikliklerinden vazgeçmek sağlık açısından kendimize yapacağımız en büyük kötülük olur. Önümüzdeki yılların bu soruların cevaplarını bulmada önemli gelişmelere sahne olacağı kesin.
EN YENİ ÇALIŞMALARIMIZ
Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, " 20 yıl sonra tüm yan yollarda gelişen etkinliklerimiz bugün bir ana yolda kesişti "diyor. Yağların şişmanlık ve diyabet oluşumu sırasında karaciğerde kalsiyum metabolizması ve endoplazmik retikulum fonksiyonunu nasıl bozduğu ve inflamatuar cevabı nasıl tetiklediğini gösteren en yeni çalışmanın 2011 yılında, "Nature" dergisinde yayınlandığına dikkat çeken Hotamışlıgil, damar sertliği sırasında bu mekanizmaların kesiştiği noktaları bir yıl sonra, "Nature Medicine" dergisinde doktora sonrası çalışmalarını birlikte sürdürdüğü Ebru Erbay' la birlikte yayınladıklarını söylüyor ve " Bu çalışmalarımız pek çok ilaç geliştirme programına temel teşkil ettiği için çok ciddi şekilde takip ediliyor " diyor.
Dünyayı tehdit eden hastalıkların şifre avcısı / Yazı Dizisi
Çalışmaları dünyanın en önemli bilimsel dergilerinde yayımlanan ve prestijli bir çok ödülün sahibi olan bilim insanlarımızın sayısı çok az. O az sayıda bilim insanı arasında, Türk olmasıyla gurur duyup, başarılı çalışmalarını övünç kaynağı olarak gördüğümüz isimlerden biri de uzun yıllardır Harvard ÜniversitesiMetabolik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı olan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil. Dünyanın gözü obezite ve diyabet konusunda onun laboratuvarından çıkacak sonuçlarda.
Salgına dönüşerek dünyayı tehdit noktasına gelen sorunların bu ekibin buluşlarıyla önlenebileceğine inanan çok kişi var. Hotamışlıgil ise tüm başarılarına karşın bilim insanlarına özgü mütevazılığını hiç yitirmiyor ve çalışmalarını heyecanla sürdürüyor. Başarının bireysel olarak değil ekip çalışmasıyla kazanıldığına inanan, "Ben" yerine "Biz" diyen, rakiplerinin ulaştıkları sonuçları takdir edip bilimsel devamlılık anlayışının bir parçası olarak gören Hotamışlıgil'le son İstanbul ziyaretinde biraraya geldik.
Yazı dizimizden mucize bekleyenler umduklarını bulamayacaklar. Konuştuklarımızın en doğru ifadesi, "Ayakları yere basan bilimsel gerçekler" olabilir. İşte diyabetten obeziteye ve metabolik tüm hastalıklara ilişkin ayakları yere basan o gerçekler...
Diyabet ve obezitenin, önümüzdeki 25 yıl içinde insanlığa maliyetinin 70 trilyon dolar olacağını biliyor muydunuz? Dünyada bunu karşılamaya yetecek bir kaynağın olmaması ortaya çıkan tablonun en korkutucu kısmı. Sorunun çözümüne katkıda bulunmak için durmaksızın çalışan Prof Dr. Gökhan Hotamışlıgil ise imza attıkları buluşlar konusunda iyimser ama temkinli...
Günümüzde başta şişmanlık ve diyabet olmak üzere, kronik, enfeksiyona bağlı olmayan hastalıklar, küresel sağlığın bir numaralı tehditi haline gelmiş durumda. Bu hastalık grubunun önümüzdeki 25 yıl içinde insanlığa maliyetinin 70 trilyon dolar olacağı ve küresel kaynakların yüzde 50'sini yutacağı öngörülüyor. Kronik metabolik hastalıklar iki yıldır Birleşmiş Milletler ve Dünya Ekonomik Forumu gibi platformlarda da tartışılıyor ve insanlığın geleceği için yoksulluk, savaş, açlık ve iklim değişimleri kadar önemli görülüyor. Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, "Olmayan bir kaynağın bu hastalıklar üzerine harcanmasının imkansızlığı yüz milyonlarca insanın tedavi imkanından yararlanamayacağı anlamına gelir" diyor. Bu durum ortaya insanların yaşam kalitesini, ülkelerin iş gücünü, ekonomik geleceklerini ve üretkenliklerini olumsuz etkileyen korkunç bir tablo çıkarıyor.
KONUM METABOLİK HASTALIKLAR
Hotamışlıgil, "Üzerine yoğunlaştığım konu, tek başına şişmanlık veya diyabet değil, birbiri ile ilintili olan, sık görülen ve tüm dünyayı etkileyen hastalıklar silsilesi, diğer bir deyişle metabolik hastalıklar kümesi" diyor. Hem anlaşılması hem de çözüm üretmesi son derece zor olan bu hastalıklar grubu, insanlığın sağlığını ve geleceğini tehdit eden sorunların başında geliyor. Bu konuların başlangıçtan itibaren ilgisini çektiğini söyleyen Hotamışlıgil, "Başında bulunduğum araştırma grubunda; obezite, diyabet, kalp hastalıkları, karaciğerde yağlanma ve astım gibi birbirine bağlı pek çok hastalığın kökeninde yatan ortak ve temel genetik - moleküler mekanizmaları inceleyip çözümler üretmeye çalışıyoruz. Yakın dönemde diyabet ve karaciğer yağlanması üzerindeki çalışmalarımız biraz daha ön plana çıktığı için bunlar daha fazla fark edilen ve uygulamaya daha yakın olan etkinlik alanlarımız oldu" diyor.
JNK GENİNİN BULUNMASI
1990'ların sonunda metabolik hastalıklarla ilgili çok önemli bir kapının eşiğine geldiğimizi tahmin etmemize karşın elimizde bu kapının anahtarı yoktu. Bu anahtarı çok uzun yıllar hem biz hem de sahadaki pek çok başka araştırmacı kovaladı. Bu yarış bizi 2001 yılında (bu araştırmalara başladıktan tam 5 yıl sonra) JNK geninin keşfine getirdi. Savunma ile metabolizma arasında görev yapan bu enzim, karşımıza şişmanlık ve diyabet konularında uzun zamandır aranan moleküler geçitlerden biri olarak çıktı. Nature Dergisi'nde yayınlanan bu çalışma yine bir Türk arkadaşımız Gürol Tunçman'ın önemli katkıları ile gerçekleşti. JNK ile beraber diğer moleküllerin de ortaya çıkarılması, ileri sürdüğümüz öngörüyü doğrulayıp yerleşik bir görüş haline getirmiş oldu. Bugün "immüno-metabolism" olarak adlandırılan sahanın kökeni diyebileceğim bu görüş son olarak Amerikan Diyabet Derneği tarafından olağanüstü bilimsel başarı ödülüne layık görüldü. Bu genin keşfi bizi daha merkezi mekanizmalara doğru yönlendirdi. Örneğin PKR geninin bulunması bu yolu takibimiz sonucunda gerçekleşen bir gözlem ve buluş oldu."
"Bir hayalim var"
"Hayalim, yaptığımız çalışmaların en azından birinin insanlığa refah getirecek bir uygulamaya dönüşmesi. Şimdiye kadar yaptıklarımızla, yeni yaklaşımların oluşmasına ve yeni bir sahanın açılmasına önemli katkılarda bulunduk. Bundan sonra da elimizden geldiğince bulunmaya devam edeceğiz. Uygulama bizim tarafımızdan gerçekleştirilmese bile şu ana kadar olan çalışmalarımız, yetiştirdiğimiz bilim insanları ve bu sahadaki araştırmaları teşvik etmiş olmamız benim için son derece tatmin edici bir duygu. İnsanın ve bilimin hayalleri tükenmez, benimkiler de ulaşabileceğimiz en son noktaları içeriyor."
"Şişmanlık genini bulan profesör" demesinler
Şişmanlık üzerinde büyük etkisi olduğu ortaya çıkan JNK geni, Hotamışlıgil'in yaşamında önemli bir dönüm noktası oluşturuyor ve "Şişmanlık genini bulan Türk bilim insanı" olarak anılmasına neden oluyor. "Böyle tanınmaktansa şişmanlık ve diyabetle ilgili mekanizmalardan bazılarını bulan araştırmacı diye tanınmak çok daha hoşuma gider" diyen Hotamışlıgil, bu tanımın çalışma ve buluşlarını daha iyi ifade ettiğine inanıyor.
Tesadüfen keşfettiğimiz moleküller var
Bir molekülün keşfi tesadüfler sonucunda gelişebilir mi? Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, bu soruya "Evet tesadüfler çok önemli" diye yanıt veriyor ve devam ediyor; "Biz deneylerimizi belli bir plan doğrultusunda tasarlayıp yapsak da hangi deneyden ne sonuç çıkacağını bilemeyiz. Tesadüf dediğimiz şey aslında deneylerden beklemediğimiz sonuçlar çıktığında bizim onları nasıl yorumladığımız ve takip ettiğimizdir. Eğer beklenmeyen verileri görebilirsek çok daha ilginç yollara girebilir ve çok daha önemli buluşlar yapabiliriz. Bir çok önemli buluş aslında bu şekilde gerçekleşiyor. Beklentilere saplanmak bence bilimsel ilerlemenin önündeki en büyük engel.
Riski olmayan ilaç henüz icat edilmedi
Uzun yıllardır kalp ve diyabet gibi hastalıklar söz konusu olduğunda yeni ilaç icat edilmediği gibi bazı ilaçların toplatıldığına dikkat çeken Hotamışlıgil, Bunun ilk nedeninin kullanıcılarda risk toleransının neredeyse sıfır olması ve bunun getirdiği tıkanıklıklar olduğunu söylüyor ve "Benim bildiğim riski olmayan bir ilaç henüz icat edilmedi ve edileceğe de benzemiyor" diyor. Hotamışlıgil'e göre, piyasaya yeni çıkacak ilaçlarda (özellikle de kronik hastalık uygulamalarında) hem kullanıcı hem ruhsatlandırıcı beklentisinin bu şekilde olması ortaya ilaç endüstrisi için felç edici bir durum çıkarıyor, maliyeti karşılanamaz boyuta yükseltiyor ve pek çok etkili ilacın insanlara sunulup ihtiyaç sahipleri tarafından kullanılmasına engel teşkil ediyor. "Bu sıkıntının mutlaka çözümlenmesi gerek" diyen Hotamişlıgil, yapılması gerekenler arasında, çok nadir görülen risklerin kabul edilebilir olması, bu risklerin hastalara açık ve net şekilde aktarılması, bu riske eğilimi olan kullanıcıların önceden belirlenmesi ve bu tıkanıklığı açacak hukuki düzenlemelerin yapılması gibi önlemler sıralıyor.
EN YENİ ÇALIŞMALARIMIZ
Prof. Dr. Hotamışlıgil, "20 yıl sonra tüm yan yollarda gelişen etkinliklerimiz bugün bir ana yolda kesişti" diyor. Yağların şişmanlık ve diyabet oluşumu sırasında karaciğerde kalsiyum metabolizması ve endoplazmik retikulum fonksiyonunu nasıl bozduğu ve inflamatuar cevabı nasıl tetiklediğini gösteren en yeni çalışmanın 2011 yılında, Nature Dergisi'nde yayınlandığına dikkat çeken Hotamışlıgil, damar sertliği sırasında bu mekanizmaların kesiştiği noktaları bir yıl sonra, Nature Medicine Dergisi'nde doktora sonrası çalışmalarını birlikte sürdürdüğü Ebru Erbay'la birlikte yayınladıklarını söylüyor ve "Bu çalışmalarımız pek çok ilaç geliştirme programına temel teşkil ettiği için çok ciddi şekilde takip ediliyor" diyor.
20 YILDA NELER YAPTI?
Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, 20 yıldır metabolik hastalıklar üzerinde yoğunlaşan çalışmalarında kilometre taşı olarak gördüğü bazı buluşlarını şu örneklerle anlatıyor: " Doktora çalışmalarım sırasında o zamanki mentorum Dr. Spiegelman ile birlikte şişman yağ dokusundan normalde vücudun savunmasında görev yapan bir protenin üretildiğini farketmiştik. 1993 yılında "Science" dergisinde yayınlanmış olan bu çalışma şimdiye dek 2.500'den fazla sitasyon almış ve sahaya hareket getirmiş bir makale. Daha sonra kendi grubumuzda yaptığımız çalışmalarla birlikte şişmanlık ve diyabette immün sistemin merkezi önem taşıdığı kuramı ortaya çıktı. Bu kuramın ispatında yine 1996 senesinde, "Nature" dergisinde yayınlanmış olan bir çalışmayı örnek gösterebilirim. Bu çalışmayı ilk asistanım olan Teoman Uysal ile beraber yapmıştık. Metabolik hastalıklar konusunda günümüzde bir klasik olarak görülen bu buluşun benim için çok özel bir anlamı vardır. İkinci grup çalışmalarımız, JNK geninin keşfi, endoplasmik reticulum stresinin şişmanlık ve diyabetteki rolünün keşfedilmesi ve bu mekanizmanın tedavi amacı ile kullanılması için geliştirdiğimiz yöntemleri içeriyor. Bu çalışmaları yakın zamanda insanlar üzerinde de test ettik ve olumlu sonuçlar elde ettik. Bu konuda en yeni buluşlarımızdan biri ise geçen yıl Cell ve bu yıl Nature dergilerinde yayınladığımız PKR isimli geni bulmamız oldu. Bu çalışmaların özetini; şişmanlık ve diyabet gelişimi sırasında JNK geninin uyarılmasına neden olan, gıda ögeleri, metabolic stres ve immünolojik mekanizmaları birbirine bağlayıp bir kumanda merkezi gibi çalışan PKR isminde yeni enzimin bulunması olarak açıklayabilirim. Bunu bizi problemin başlangıç noktasına çok yaklaştırdığı için son derece heyecan verici bir buluş olarak görüyorum. Üçüncü grupta ise yağlar ve yağlara bağlanan proteinler üzerindeki çalışma ve buluşlarımız var. Bu konuda yaptığımız çalışmalarda, yağlara bağlanan proteinlerin; şişmanlık, insulin direnci, diyabet, karaciğer yağlanması, damar sertleşmesi ve astım üzerindeki rollerini belirlemeye, bunlara dayalı ilaç geliştirmeye , yağ metabolizması ile söz ettiğim mekanizmalar arasındaki ilişkinin ortaya çıkarılmasına çalışıyoruz.
2.GAZETE HABERTÜRK / CEYDA ERENOĞLU
cerenoglu@htgazete.com.tr
(Dünyayı tehdit eden hastalıkların şifre avcısı / Yazı Dizisi 2)
Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, dünyayı heyecana sürükleyen çalışmaları ile beklenti ve hedeflerini anlatmaya devam ediyor. Tek kapsülle zayıflamak mümkün mü? Ulaşılan sonuçlar şişmanlık, diyabet, karaciğer yağlanması ve kalp-damar hastalıklarının tedavisi için umut verici mi? Birçok ülkede yasaklanan trans yağların içinde bile yararlı molekül bulunması ne anlama geliyor? Yaşlanma önlenebilir bir süreç mi? İşte ayakları yere basan bilimsel gerçekler...
PROF. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, Harvard Üniversitesi'nde başında olduğu 11 laboratuvarda metabolik hastalıklara ilişkin sırları ortadan kaldırmak için ekibiyle birlikte var gücüyle çalışıyor. Uzun yıllar alan araştırmalar bazen kendilerini yola çıkış amaçlarından farklı yerlere sürüklese de çoğu kez tıp dünyasında çığır açıp yeni tedavi seçenekleri oluşturma hedefine yaklaştırıyor.
"Bu buluşlardan bir tanesini 15 yıldır üzerinde çalıştığımız ve peşinde olduğumuz mekanizmalardan birinden çıkardık" diye açıklayan Hotamışlıgil, "Süper fare" çalışmasını şöyle anlatıyor; "Çalışmamızın başlangıcında yağ hücreleri ve vücudun savunmasından sorumlu bazı özelleşmiş hücrelerde bulunup yağ asitlerine bağlanan bir proteini üreten genleri farelerden çıkarttık. Bu hayvanlarda beklentimizin tam tersi bir durum oluştu ve en olumsuz koşullarda bile metabolik olarak daima sağlıklı kalan bir hayvan türü ortaya çıktı. Beklentilerimizin ve hipotezimizin tam tersi bir sonuçla karşılaşınca bunu anlamak ve çözmek için ilk yola çıkış noktamızdan çok farklı yerlere gitmek zorunda kaldık. Bu sayede başlangıçta düş kırıklıkları yaşamamıza rağmen uzun dönemde önemli ilerlemeler kaydettik.
HASTALIKLARA DİRENÇLİ FARE
Bu çalışmalarımız sonucunda genetik bir değişiklikle; şişmanlık, insülin direnci, diyabet, karaciğer yağlanması, kalp hastalığı ve astıma karşı direnç gösteren bir hayvan türü yaratmış olduk. Bu son derece heyecan verici ve varolan düşünce sistemlerini zorlayan bir model olduğu için sonraki yıllarda metabolik sağlığın nedeni olan bu mekanizmayı ortaya çıkarmaya yoğunlaştık. Lipokin hormonunu bulmamız bu mekanizmayla ilgili çok önemli bir ilerlemedir. Bu proje ile ilgili sürpriz gelişme, AP2 geninin olmadığı hayvanlarda yağ dokusunda meydana gelen değişikliklerin kalori kısıtlamasını taklit ettiğini fark etmemizdi. Yağ dokusunda yaptığımız bir genetik değişiklik etkilerini karaciğer ve kas dokusu üzerinde göstermişti. Bu bize yağ dokusundan diğer dokulara gönderilen ve daha önce bulunmamış bir sinyal olduğunu gösteriyordu. Bunu takip ederek bu sinyalin kimliğini belirleme çabaları, "Lipokin" adı verilen yağ asiti ve hormonun bu mekanizmanın bir parçası olduğunu ortaya çıkardı.
YAŞLANMANIN ÖNLENMESİ MÜMKÜN MÜ?
Bu çalışmalar sonucunda elimize hem kronik metabolik hastalıklara karşı etkili olabilecek bir molekül hem de bu molekülün vücutta üretimini tetiklemekte kullanılabilecek bir yöntem geçmiş oldu. Bu iki araç bir araya geldiğinde deneysel ortamda şişmanlık, diyabet, karaciğer yağlanması ve kalp-damar hastalıklarına karşı korunma sağlanıyor. Ancak tüm bunların insan sağlığı üzerinde de bu şekilde etkili olup olmadıklarının çalışılması ve denenmesi için zaman gerekiyor. Nature dergisinde asistanım doktor Masato Furuhashi'nin katkıları ile yayınladığımız bir makale, AP2 genini özel olarak tasarlanmış bir kimyasal madde ile etkisiz hale getirip genetik olarak yaptıklarımızı ağızdan alınabilecek bir kimyasal ile de yapabilmemiz (en azından deneysel olarak) anlamına geliyor. Bu, ilaç geliştirme konusunda çok önemli bir aşama. Bir diğer önemli husus ise Gürol Tunçman'la ortaklaşa yaptığımız bir çalışmada AP2 gen fonsiyonunun insanlarda da etkili olduğunu göstermemiz. Bu, geliştirilecek bir kimyasalın insanlarda metabolik hastalıkların ve belki de yaşlanmanın önlenmesinde etkili olabileceği anlamına geliyor.
BİRDEN FAZLA HASTALIĞA TEDAVİ OLANAĞI
AP2 geni vücuttan çıkarıldığında ortaya çıkan en önemli değişikliklerden biri de bu hormonun yağ dokusu tarafından yüksek miktarda üretilmesi. Ben buna, "Yağların içerisinde saklı biyolojik hazinenin uyandırılması" diyorum. Bu bize insan uygulamaları için yepyeni ufuklar açıyor.Hedeflerimiz gerçekleşirse elimizde bu mekanizmayı kullanarak birden fazla hastalığa karşı tedavi olanakları olacak. Bu hormonun kendisi ya dışarıdan verilecek veya vücudun doğal üretimini artıracak uygulamalar sonucunda; diyabet, kalp hastalığı, astım ve bazı kanser türlerine karşı teorik olarak önemli tedavi olasılıkları sunabilecek. İlginç olan bu molekülün son derece basit bir yapıda olması ve doğal kaynaklardan saflaştırılma olasılığı.
BÜTÜN YAĞLAR ZARARLI DEĞİL
Günümüzde kan yağlarını ölçmekte kullandığımız ölçüler son derece kaba ve yetersiz. Vücudun içerisinde üretilen binlerce çeşit yağ var. Örneğin biz bugün yoğun olarak kolesterol ölçümleri yapıyor ve buna bağlı öngörülerde bulunuyoruz. Oysa gerçek, sadece kolesterol kategorisinde bile yüzlerce değişik molekül olduğu yönünde. Bunların içerisinde bazıları zararlı olmakla birlikte bazıları son derece yararlı etkilere sahip. Aynı şey diğer yağ gurupları içinde söylenebilir.
Geçen yıl yaptığımız klinik bir çalışmada genelde çok kötü olduğuna inanılan ve hatta bazı ülkelerde kullanımı bile yasaklanan, "Trans yağlar" grubu içinde bile çok yararlı bir molekül bulunduğunu ortaya çıkartmıştık. Lipokin hormonunun ortaya çıkarılması sırasında Dr. Steve Watkins ile beraber geliştirip uyguladığımız ve yayınladığımız bir teknoloji ile yüzlerce hatta binlerce yağ molekülünün aynı anda ölçümlerinin yapılabileceğini göstermiştik. Bu konudaki çalışmalar bugün daha da ilerledi ve ortaya bazı pratik çözümler çıkmaya başladı.
Ancak bunların insanlar üzerinde yaygın kullanımı şu an teknolojinin bazı sınırlamaları ve maliyetin çok yüksek olması nedeni ile gerçekleşemiyor. Ben bu engelin önümüzdeki 5-10 yıl içerisinde aşılacağından eminim. Bu gerçekleştiğinde çok daha yüksek çözünürlükte incelemeler ve buna bağlı daha doğru ve sağlıklı öngörüler yapılabilecek.
KALORİ KISITLAMASI ÖMRÜ UZATIYOR
Bir canlının alması gereken kalori miktarından yüzde 40 daha azını alması ömrün uzaması anlamına geliyor. Bu sistem insan dışında neredeyse araştırılan tüm canlı türlerinde çalışıyor. Maymunlarda yakın zamanda yapılan çalışmalar ise tartışmalı bazı sonuçlar ortaya çıkarmış durumda. Bu deneyler henüz insanlarda yapılamadığı için ömrü uzatıp uzatmayacağı bilinmiyor. Şu ana kadar yapılan insan çalışmaları ise sağlık göstergelerinin çok olumlu olarak değiştiği görüşünü destekliyor.
Ancak burada vurgulanması gereken bunun uygulanabilecek türden bir kalori kısıtlaması olmadığı. Ben bu deneylerin insanlarda yaygın olarak kullanılmasını mümkün görmemekle birlikte, bu deneylerden öğrenilen mekanizmaların daha pratik ve güvenli uygulamalara dönüşebilme olasılığı olduğunu düşünüyorum. Bu yüzdendir ki yüzlerce laboratuvar bu mekanizmaları anlamak için yoğun bir şekilde çalışıyor.
BİR KAPSÜLLE ZAYIFLAMAK MÜMKÜN MÜ?
Bu konuda bu kadar yoğun araştırmayı tetikleyen nedenlerden biri de bu. Ancak ben bunun çok kolay gerçekleşebileceğini düşünmüyor ve böylesine karmaşık bir biyolojik cevap sisteminin tamamının tek bir molekül ile kontrol edilebilme olasılığını düşük görüyorum. Ancak, bazı kısmi fonksiyonların bu şekilde kontrolünün mümkün olacağını ve son derece yararlı uygulamalara dönüşeceğini söyleyebilirim.
Bu konuda atılacak adımlarla insanların sağlıklı yaşam sürelerini ciddi olarak artıracak ve metabolik hastalıkları önemli ölçüde kontrol altına alacak uygulamaların olacağına inanıyorum. Buna karşın mucize ilaç beklentisi ile bazı temel yaşam tarzı değişikliklerinden vazgeçmek sağlık açısından kendimize yapacağımız en büyük kötülük olur. Önümüzdeki yılların bu soruların cevaplarını bulmada önemli gelişmelere sahne olacağı kesin.
EN YENİ ÇALIŞMALARIMIZ
Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, " 20 yıl sonra tüm yan yollarda gelişen etkinliklerimiz bugün bir ana yolda kesişti "diyor. Yağların şişmanlık ve diyabet oluşumu sırasında karaciğerde kalsiyum metabolizması ve endoplazmik retikulum fonksiyonunu nasıl bozduğu ve inflamatuar cevabı nasıl tetiklediğini gösteren en yeni çalışmanın 2011 yılında, "Nature" dergisinde yayınlandığına dikkat çeken Hotamışlıgil, damar sertliği sırasında bu mekanizmaların kesiştiği noktaları bir yıl sonra, "Nature Medicine" dergisinde doktora sonrası çalışmalarını birlikte sürdürdüğü Ebru Erbay' la birlikte yayınladıklarını söylüyor ve " Bu çalışmalarımız pek çok ilaç geliştirme programına temel teşkil ettiği için çok ciddi şekilde takip ediliyor " diyor.
Yorum yap