Oksidatif Stres ve Toksisitede Nrf2'nin Rolü
Çiang Ma
Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu, Annu Rev Pharmacol Toxicol'de mevcuttur.
PMC'de yayınlanan makaleye atıfta bulunan diğer makalelere bakın. İlişkili Veriler
Ek Malzemeler
Git: Soyut
Organizma yaşamı, iç metabolizmadan ve çevresel toksik maddelere maruz kalmaktan kaynaklanan reaktif oksidanlarla karşılaşır. Reaktif oksijen ve nitrojen türleri oksidatif strese neden olur ve geleneksel olarak zararlı olarak görülür. Öte yandan, normal hücrelerde kontrollü oksidan üretimi, sinyal yollarını düzenlemek için faydalı amaçlara hizmet eder. Reaktif oksidanlar, oksidanlara verilen yanıtın vücudun ihtiyaçları için yeterli olmasını sağlamak için bir yollar ağı tarafından düzenlenen karmaşık antioksidan savunma sistemleri tarafından dengelenir. Oksidan sinyalleme ve antioksidan savunmada tekrarlayan bir tema, reaktif sistein tiyol bazlı redoks sinyalleşmesidir. Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidanlara karşı hücresel direncin ortaya çıkan bir düzenleyicisidir. Nrf2, oksidan maruziyetinin fizyolojik ve patofizyolojik sonuçlarını düzenlemek için bir dizi antioksidan yanıt elemanına bağlı genin bazal ve uyarılmış ifadesini kontrol eder. Bu derleme, Nrf2'nin oksidatif stres ve toksisite üzerindeki etkisini ve Nrf2'nin oksidanları nasıl algıladığını ve antioksidan savunmayı nasıl düzenlediğini tartışmaktadır.
Anahtar Kelimeler: reaktif oksijen türleri, redoks sinyali, antioksidan yanıt elemanı, indükleyici, sitoproteksiyon
Git: GİRİŞ
Reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS, RNS) vücutta sürekli olarak iç metabolizma ve dış maruziyetten üretilir ( 1 , 2 ). Normal hücrelerde reaktif oksidanlar kontrollü bir şekilde üretilir ve bazıları faydalı amaçlara hizmet eder. Fizyolojik ipuçlarına yanıt olarak oluşan oksidanlar, hücre bölünmesi, iltihaplanma, bağışıklık işlevi, otofaji ve stres yanıtı gibi süreçleri düzenlemek için önemli sinyal molekülleri olarak işlev görür ( 1 ). Oksidanların kontrolsüz üretimi, hücresel fonksiyonları bozan ve kanser, kronik hastalık ve toksisite gelişimine katkıda bulunan oksidatif stres ile sonuçlanır ( 2 – 5). Prokaryotlardan insanlara, reaktif oksidanlar görünüşte hem fizyolojik hem de patofizyolojik sonuçların önemli düzenleyicileri olarak işlev görür.
Nükleer faktör eritroid 2 (NFE2) ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), temel bölge lösin fermuar (bZip) transkripsiyon faktörlerinin cap 'n' yaka (CNC) alt ailesinin bir üyesidir. Nrf2, eritropoez ve trombosit gelişimi için gerekli olan β- globin lokus kontrol bölgesinde bir cis -düzenleyici sekans olan NFE2-bağlama motifine bağlanması sayesinde klonlanmıştır ( 6 ). Nrf2'nin kan hücresi farklılaşması için gerekli olmadığı ancak glutatyon S-transferaz (GST) ve NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) gibi bir dizi ilaç metabolize edici enzimin (DME'ler) indüksiyonuna aracılık ettiği bulundu. ), antioksidanlar ve elektrofiller tarafından ( 7 , 8). İndüksiyon, NFE2-bağlama motifine benzeyen antioksidan tepki elemanı (ARE) adı verilen ortak bir DNA dizisi gerektirir ( 9 ). DME'lerin uyarılması, artan detoksifikasyona ve çok sayıda eksojen ve bazı endojen kimyasalların ortadan kaldırılmasına yol açar. Bu rolde Nrf2, oksidanlara ve elektrofillere karşı adaptif yanıtı düzenlemek için ksenobiyotikle aktive olan bir reseptör (XAR) olarak işlev görür ( 10 ).
Nrf2'nin son on yılda yapılan çalışmalardan ortaya çıkan önemli bir işlevi, oksidan strese karşı dirençteki rolüdür. Aşağıdaki gibi, farelerde Nrf2'nin nakavt edilmesi (Nrf2 KO), farelerin çok çeşitli kimyasal toksisiteye ve oksidatif patoloji ile bağlantılı hastalık koşullarına duyarlılığını önemli ölçüde arttırdı ( 5 , 11-15 ) . Nrf2 aktivitesinin kemoprotektif ajanlarla farmakolojik olarak güçlendirilmesi, hayvanları oksidatif hasardan korumuştur ( 16 ). Nrf2 hedef genleri için genomik ölçekli arama, ilaç metabolizmasına ek olarak oksidan homeostazının kontrolünde yer alan bir dizi ARE içeren gen tanımladı ( 17 ).). Nrf2 sinyalinin moleküler ve yapısal analizleri, bir "depresyon" düzenleyici mekanizmayı ortaya çıkardı; burada Nrf2, Keap1 (CNC homoloji ile ilişkili protein 1 ile Kelch benzeri eritroid hücre türevli protein)-bağımlı ubiquitination-proteasomal bozunma yoluyla bazal bir koşul altında bastırılır ve Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin modifikasyonu yoluyla oksidanlar ve elektrofiller tarafından aktive edilir ( 18 ). Nrf2'nin koruyucu doğası ayrıca kanser hücreleri tarafından tümör büyümesi ve ilaç direnci için bir hayatta kalma mikro-ortam yaratmak için kullanılabilir ( 19 ). Bu derleme, Nrf2'nin oksidatif stres ve ilişkili fizyoloji ve toksisitenin düzenlenmesinde ortaya çıkan rolü ve moleküler etki mekanizmasına odaklanmaktadır. OKSİDAN DİRENCİ VE REDOX SİNYALİZASYONU
Reaktif oksidanlar arasında ROS (yani, O 2•− , H 2 O 2 , • OH, RO 2• , RO • , 1 O 2 , ve O 3 ) ve RNS (yani, • NO, • NO 2 , ve ONOO − bulunur) ). Reaktif oksidanlar, normal olarak veya toksik veya patolojik saldırılara maruz kalmanın bir sonucu olarak hücre içindeki birçok bölmede çok sayıda kaynaktan üretilir ( 2 , 20). Mitokondri, fizyolojik ve birçok patofizyolojik koşullar altında aerobik solunumdan ROS üretiminin birincil bölgesi olarak kabul edilir. Bununla birlikte, plazma zarına bağlı NADPH oksidaz (NOX), mikrozomal sitokrom P450 (CYP) ve sitoplazmik ksantin oksidaz dahil olmak üzere substrat olarak moleküler oksijeni kullanan hemen hemen tüm enzimler, kasıtlı olarak veya yan ürünler olarak ROS üretir. RNS, NO sentaz tarafından nitrik oksit ( • NO) sentezi ile başlayan hücrelerde oluşur . NO , daha güçlü bir oksitleyici peroksinitrit anyonu (ONOO − ) oluşturmak için süperoksit (O 2•− ) ile reaksiyona girer . ONOO − NO 2 ve N 2 O gibi diğer RNS'leri oluşturmak için diğer moleküllerle reaksiyona girer3 .
ROS ve RNS, hücrede redoks homeostazını sürdürmek için karmaşık antioksidan sistemler tarafından dengelenir. Başlıca antioksidanlar, indirgenmiş glutatyon (GSH), C ve E vitaminleri, bilirubin ve ürat dahil olmak üzere düşük moleküler ağırlıklı antioksidanlardan oluşur; tioredoksin (Trx), glutaredoksin (Grx) ve metallotiyoneinler (MT'ler) gibi katalitik olmayan antioksidan proteinler; ve süperoksit dismutaz (SOD), katalaz, peroksiredoksin (Prx) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi enzimler. Sonuç olarak, hücrelerdeki redoks reaksiyonları, nikotinamid çiftleri NADP + /NADPH ve NAD + /NADH tarafından etkinleştirilir . NADPH, oksitlenmiş Trx'i (Trx ox ) azaltmak için kullanılır.) ve glutatyon (GSSG), sırasıyla Trx redüktaz (TrxR) ve glutatyon redüktaz (GSR) yoluyla. Sulfiredoxin (Srx), oksitlenmiş Prx'i ATP'ye ve GSH'ye bağlı bir şekilde sülfinik (etkin olmayan)dan sülfenik (aktif) aside indirger. Antioksidan sistemlerin üzerinde, oksidanlara verilen yanıtın zaman ve mekanda yeterli olmasını sağlamak için antioksidan savunmayı birçok düzeyde kontrol eden bir düzenleyiciler ağı bulunur.
Oksidan sinyalleme ve antioksidan düzenlemeden ortaya çıkan tekrarlayan bir tema, reaktif sistein tiyol bazlı redoks sinyalidir. Reaktif sistein kalıntıları, pKa değerleri yaklaşık 8,5 olan çoğu protein sistein tiyolünün aksine, çevreleyen amino asit mikro ortamından etkilenme nedeniyle pKa değerleri 4 ve 5 kadar düşük olan küçük bir protein sistein setidir ( 21 ) (Şekil 1a). Fizyolojik pH'da, reaktif sistein tiyolleri, tiolat anyonları (S - ) olarak bulunur ve ROS/RNS'ye karşı sülfhidril gruplarından (-SH) daha reaktiftir. Reaktif tiyoller, sülfenik, sülfinik ve sülfonik asitler dahil olmak üzere bir dizi sistein oksidasyon ürünü üretmek için ROS ve RNS ile etkileşime girer; S-nitrosothiol ve tionitratlar; S-glutatiolasyon ürünleri; ve inter- ve intraprotein disülfidler. Reaktif sistein tiyolleri ayrıca alkilasyon, palmitoilasyon (tiyol-eter) ve metal şelatlama yoluyla çeşitli kimyasallarla modifiye edilir ve elektrofiller ve metaller gibi çevresel ve endojen ipuçları için bir kimyasal algılama aracı sağlar. Reaktif sistein tiyollerinin çok yönlülüğü ve tersine çevrilebilirliği, birçok redoks sinyal yolunun özgüllüğü ve çeşitliliği için bir temel olarak hizmet eder.
Ayrı bir pencerede aç
Şekil 1
Çok yönlü reaktif sistein tiyol reaksiyonları. ( a ) Reaktif sistein tiyollerinin biyokimyası. Reaktif sistein tiyolleri, tiyolat anyonları olarak bulunur ve reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS, RNS) tarafından oksidasyona eğilimlidir. SNO, S - ve SOH oluşumu tersine çevrilebilir ve yağ asitleri, aminler, metaller ve alkilleyici maddeler gibi diğer maddeler tarafından disülfid bağı oluşumu veya modifikasyonu için bir ara adım olarak hizmet eder. SO2H'nin SOH'ye indirgenmesi , sülfiredoksin (Srx) tarafından katalize edilirken, SO3H oluşumu geri döndürülemez. ( b ) Redoks sensörleri. Tioredoksin (Trx), bir antioksidan olmasının yanı sıra H 2 O 2 sensörü olarak görev yapar.ASK1'e bağlı apoptozu veya TXNIP'ye bağlı inflamatuar düzeneği etkinleştirmek için.
Reaktif sistein tiyollerinin redoks sinyalleşmesinde ve oksidan direncinde kullanımı, plazma zarı yakınında büyüme faktörü sinyal iletimi için gösterilmiştir. Trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü ve epidermal büyüme faktörü reseptörü gibi plazma membran reseptörlerine bağlanan ligand, NOX yoluyla O 2 • − ve H2O2 üretimini uyarır . H 2 O 2 , lokal protein tirozin fosforilasyonunu artırmak için PTP reaktif sistein tiyollerini oksitleyerek protein tirozin fosfatazı (PTP) etkisiz hale getirir. Prx, H 2 O 2'yi kaldırırROS'un etkisini sınırlamak için, büyüme faktörü reseptörleri tarafından aktive edilen Src, fosforilasyon yoluyla Prx'i etkisiz hale getirir ve böylece büyüme faktörü sinyalini arttırır ( 22 , 23 ). Reaktif sistein tiyollerinin modifikasyonu ayrıca kimyasal algılamanın bir aracı olarak hizmet eder. Trx'in aktif bölge sistein tiyollerinin H2O2 tarafından tersine çevrilebilir oksidasyonu, Trx'in bir H2O2 sensörü olarak hareket etmesini sağlayarak, apoptozun aşağı akış sinyal yolunun aktivasyonuna veya inflamatuar düzeneğin aktivasyonuna yol açar ( 24 , 25 ) (Şekil 1b). Aşağıda tartışıldığı gibi, Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin oksidanlar ve elektrofiller tarafından modifikasyonu, ARE indükleyicilerinin Nrf2'yi aktive ettiği temel bir mekanizmadır. Nrf2-Keap1 SİNYALİZASYONU
ARE tarafından düzenlenen DME'lerin uyarılmasının önemi, bütillenmiş hidroksianisol ve tert-bütilhidrokinon (tBHQ) gibi fenolik antioksidanların, hayvanları kimyasal karsinojenezden koruduğu ve korumanın GST ve NQO1'in uyarılması ile ilişkili olduğu kemoprevensiyon üzerine yapılan çalışmalarda belirtilmiştir ( 16 , 26 ). İndüksiyon o zamandan beri antioksidan biyolojik etkileri analiz etmek için mekanik bir model haline geldi ve Nrf2-Keap1 sinyal yolunun keşfine yol açtı.
İndüksiyon Bileşenleri
DME'lerin antioksidanlar tarafından uyarılması, DME'lerin genlerinden artan mRNA sentezi oranından kaynaklanır ve küçük kimyasallara XAR aracılı adaptif transkripsiyonel yanıtı yansıtan birkaç düzenleyici bileşen gerektirir.
ARE
Transfeksiyon deneyleri , bir haberci genin uyarılması için sıçan Gsta2 geninin yukarısında bir 41-baz-çifti güçlendirici sekansı tanımladı ( 27 ). Arttırıcı, genin bazal ekspresyonu için gerekliydi ve antioksidan tepki elemanı adının türetildiği indüksiyon için fenolik antioksidanlara ve redoks-aktif difenollere duyarlıydı. İndüksiyon, CYP1A1, GST ve NQO1'in benzo(a)piren (Bap) gibi düzlemsel aromatik hidrokarbonlar tarafından indüklenmesine aracılık eden aril hidrokarbon reseptörüne ihtiyaç duymadı, bu da indüksiyon için ARE'ye özgü bir yol olduğunu düşündürdü. ARE ayrıca, antioksidanlar ve elektrofiller tarafından fare Gsta1 ve sıçan ve insan NQO1 genlerinin indüklenmesini de kontrol eder ( 28 – 30 ).
41 baz çiftli ARE, daha sonra 16 baz çiftli bir konsensüs dizisine genişletilen 5′-TGACnnnGC-3′ (n = herhangi bir baz) ( 31 ) çekirdek dizisi içerir, 5′-TMAnnRTGAYnnnGCR-3′ ( M = A veya C,R = A, Y = C veya T,W = A veya T) ( 32 , 33 ). ARE konsensüsü, diğer birkaç bZip proteininin DNA bağlayıcı elemanlarına benzer ( 12 ). ARE çekirdeğinin tetranükleotit dizisi 5′-TGAC, AP-1 proteinlerinin TPA (12-O-tetradekanoilforbol 13-asetat) yanıt elemanının yarı bölgesi ile aynıdır. ARE, NFE2 bağlayıcı motif 5′-TGCTGAGTCAC-3′ ve kısmen Maf (muskuloaponeurotik fibrosarkom) protein tanıma elemanı (MARE), 5′-TGCTGA G / C (veya GC / CG ) ile benzerdir.)TCAGCA-3′, Maf dimerleri tarafından tanınır. MARE'nin GC dinükleotidi, ARE'ye Nrf2/Maf heterodimer bağlanması gibi, Maf bağlanması için kritiktir. AP-1, NFE2, Nrf1, Nrf2, Nrf3, Bach1 ve 2, küçük Maf'ler ve CREB/ATF dahil olmak üzere bZip proteinleri, DNA elemanlarına doğru örtüşen bağlanma aktiviteleri sergiler. Örtüşen DNA bağlanması ve heterodimerizasyon yoluyla bZip proteinleri arasındaki çapraz etkileşim, Nrf2 dahil olmak üzere tek tek bZip proteinlerinin hedef genlerinin repertuarını genişletir.
Nrf2 ve küçük Maf'lar
Bir tarama probu olarak tandem NFE2 bağlayıcı motiflerle ekspresyon klonlama, Nrf2 cDNA'nın klonlanmasına yol açtı ( 6 ). Nrf2, C terminal bölgesinde karakteristik bir CNC bZip alanına sahiptir (Şekil 2a). Bazik bölge DNA bağlanmasına ve lösin fermuarı küçük bir Maf ile heterodimerizasyona katkıda bulunur. CNC bölgesi (~36 amino asit) adını Drosophila segmentasyon proteini CNC'den almıştır ve CNC bZip proteinleri arasında yüksek bir homolojiyi paylaşır. Transkripsiyon aktivasyonu, N terminal yarısında ve ayrıca C terminal uç bölgesinde iki bölge tarafından verilir. 494 ve 511 artıkları arasındaki ve 545 ve 554 arasındaki peptitler, sırasıyla bir iki parçalı nükleer lokalizasyon ve bir nükleer dışa aktarma sinyaline ev sahipliği yapar. İnsan ve tavuk Nrf2 peptit dizileri, Nrf2-ECH homolojisi (Neh) alanları 1 ila 6 (ECH = CNC homolojisine sahip eritroid hücreden türetilmiş protein = tavuk Nrf2) olarak adlandırılan çeşitli konumlarda yüksek oranda korunur ( 34). N terminalindeki Neh2 alanı, Nrf2 baskılayıcı Keap1 aracılığıyla Nrf2 aktivitesini negatif olarak düzenler. Nrf2 KO fareleri yaşayabilir ( 35 ) ancak doğurganlığı azalır ( 36 ), otoimmün lezyonlar ( 37 - 39 ) ve lökoensefalopati ( 40 ) geliştirme eğilimindedir ve çeşitli toksisite ve hastalık koşullarına duyarlıdır ( 5 , 12 ) .
Ayrı bir pencerede aç
şekil 2
Etki alanı yapısı ve aktivasyon mekanizması. ( a ) Nrf2, Keap1 ve küçük Mafs F, G ve K'nin etki alanı yapıları. ( b ) Neh2'nin ikincil yapısı. ( c ) Nrf2'nin aktivasyon modeli. Kısaltmalar: BTB, bric-a-brac, tramvay yolu, geniş karmaşık alan; bZip, temel bölge lösin fermuarı; CNC, kap 'n' yaka; Cul3, Cullin 3; DGR, çift glisin tekrarı; IVR, araya giren bölge; Keap1, Kelch-benzeri ECH (CNC homolojisine sahip eritroid hücreden türetilmiş protein)-ilişkili protein 1; LR, bağlayıcı bölge; Maf, muskuloaponörotik fibrosarkom proteini; Neh, Nrf2-ECH homolojisi; Nrf2, nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktör 2.
Küçük Maf proteinleri (~18 kDa) Maf F, G, K ve T'den oluşur. Küçük Maf'lar, DNA bağlanması ve dimerizasyon için bir bZip alanına sahiptir, ancak büyük Maf'lerde (v-Maf, c-Maf) bulunan bir transkripsiyon aktivasyon alanından yoksundur. , Maf A, Maf B ve NRL) (Şekil 2a). Küçük Maf'ler, büyük CNC bZip proteinleri için zorunlu bir heterodimerik ortak olarak işlev görür ve ARE ve MARE'nin GC dinükleotidine bağlanır. Küçük Maf'lar arasındaki homo ve heterodimerler, bir transaktivasyon alanı eksikliğinden dolayı transkripsiyon baskılayıcıları oluşturur.
Keap1
Keap1, yem olarak Nrf2'nin inhibitör Neh2 alanı kullanılarak maya iki hibrit taramasından yeni bir Nrf2 bağlayıcı protein olarak tanımlandı ( 34 ). Keap1, bilinen iki protein etkileşimli alan içerir: N terminal bölgesindeki BTB (bric-a-brac, tramvay yolu, geniş kompleks) alanı ve Drosophila aktin bağlayıcı protein Kelch'e homolog C terminal bölgesindeki Kelch tekrarları [Kelch tekrarı , çift glisin tekrarı (DGR) alanı] (Şekil 2a). BTB, Keap1'in homodimerizasyonuna ve Nrf2 ubiquitin ligazın (E3) bir iskele proteini olan Cullin (Cul) 3'e bağlanmasına aracılık eder. DGR, Keap1'in Nrf2 Neh2 ( 41 – 43 ) ile bağlanmasına aracılık eder. BTB ve DGR arasında, sistein kalıntıları açısından zengin araya giren bölge (IVR) veya bağlayıcı bölge (LR) bulunur. Nrf2'ye benzer şekilde, Keap1 dokularda geniş ölçüde eksprese edilir ve sitoplazmada bulunur. Keap1 KO fareleri, hiperkeratinizasyondan kaynaklanan yetersiz beslenme ve yemek borusu ve ön midenin tıkanması nedeniyle sütten kesilmeden önce ölür ( 44 ). Hiperkeratinizasyon, keratinositlerde Keap1 nakavtının birincil moleküler fenotipi olan Nrf2'nin yapıcı aktivasyonuna bağlandı.
Sinyal Mekanizması
Nrf2 mRNA, geniş ve indükleyicilerden bağımsız olarak ifade edilir, bu da Nrf2 aktivasyonu için bir transkripsiyon sonrası mekanizma(lar) önerir. Mekanik olarak, indüksiyon için Nrf2'nin aktivasyonu iki yönlüdür: Nrf2'nin bazal bir koşul altında baskılanması ve Nrf2'nin indükleyiciler tarafından aktivasyonu.
Nrf2'nin Keap1 tarafından bastırılması
Sikloheksimid tarafından protein sentezinin inhibisyonu, ARE kontrollü DME'lerin bazal ve indüklenmiş ekspresyonunu tamamen bloke etti, bu da protein dönüşümünün ana düzenleme mekanizması olduğunu düşündürdü ( 45 ). Nrf2, ~20 dakikalık bir yarı ömre sahip bazal bir koşul altında proteazomlar tarafından hızla parçalanır, bu da birçok hücre tipinde düşük Nrf2 protein seviyesi ile sonuçlanır ( 46-48). Nrf2'nin bozunması, Keap1/Cul3 ubiquitin ligaz yoluyla poliübikleşme ile tetiklenir. Keap1, Nrf2'yi DGR alanı aracılığıyla Nrf2'ye ve BTB alanı aracılığıyla Cul3 N terminal bölgesine bağlandığı E3 kompleksine getirmek için bir substrat adaptörü görevi görür. RING kutusu proteini 1, Cul3 C terminal bölgesine bağlanarak ubikuitin-konjuge edici enzimin (E2) katalitik fonksiyonunu alır. E2, Neh2 bölgesinin lizin kalıntıları üzerinde Nrf2 proteininin poli-ornatmasını katalize eder. Farelerde Keap1'in devre dışı bırakılması, Nrf2 proteininin stabilizasyonundan Nrf2'nin yapısal aktivasyonu ile sonuçlandı ( 44 ).
Keap1'in Nrf2 ve doğrudan Nrf2 ubiquitination ile etkileşime girdiği mekanizma, Keap1 ve Nrf2'nin yapısal çözünürlüğünden ortaya çıktı. Nrf2'nin genel yapısı mevcut değildir, ancak Nrf2 Neh2'nin yapısının nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ile belirli ikincil yapılarla içsel olarak düzensiz olduğu gösterilmiştir ( 49 ) (Şekil 2b). 33 kalıntılı bir α sarmalı (aa 39–71), çubuk şeklindeki Neh2'nin merkezinde bulunur, ardından mini antiparalel β-tabakaları (aa 74–76 ve 82–85) gelir. Sarmalın yedi lizin kalıntısından altısı bir tarafa bakar. Korunmuş bir ETGE dizisi (aa 79-82) iki β-tabaka arasındaki hidrofobik firkete halkasında yer alır. İkinci bir korunmuş dizi DLG (aa 29–31), başka bir β-firkete yapısını (aa 25–29) takip eder.
Fare Keap1'in genel yapısı, iki Keap1 molekülünün, küçük bir çatallı gövde yapısının yanlarına kısa bağlayıcı kollarla tutturulmuş iki büyük, küresel küre ile bir dimer oluşturduğu bir kiraz bobunu andırır ( 41 ) (Şekil 2c). Çatallı gövde, iki BTB alanı aracılığıyla dimerizasyonu yansıtır. Küresel yapıların her biri, dış yüzeyinde IVR ve içte DC bulunan IVR ve DC alanlarını (DC = DGR + CTR) içerir. 1.85-Å çözünürlükte insan Keap1 DGR'sinin (aa 321-609) ve 1.60-Å çözünürlükte fare DC'sinin (aa 309-624) kristalografisi, Kelch tekrarlarının tambur şeklinde, 6 kanatlı bir β-pervaneli yapıya katlandığını ortaya çıkardı. küresel kürelerin ( 42 , 43 ) üstündeki ve altındaki merkezi çekirdek açıklığında gömülü bir iç boşluk .
Neh2, ETGE ve DLG motifleri aracılığıyla 1:2 oranında Keap1 DC ile etkileşime girer ( 43 , 49 , 50 ). Her motif, DC küresinin altındaki tünelin girişine yakın bir yerde Keap1 DC'nin bağlayıcı bir yarığına bağlanır. ETGE, DC ve ETGE arasındaki (~13), DC ve DLG'den (~8) ( 51 ) daha fazla elektrostatik etkileşim nedeniyle, DLG'ninkinden iki kat daha yüksek bir bağlanma afinitesine sahiptir . Bu iki bölgeli bağlama veya menteşe ve mandallı modelde ( 49 ) (Şekil 2c), Keap1, Neh2'ye bağlanarak yeni sentezlenmiş Nrf2'yi alır. Daha yüksek bağlanma afinitesi nedeniyle, ETGE önce bir bağlanma yarığına bağlanır, bu da DLG'nin diğer DC küresine bağlanmasını destekler. DLG ve ETGE arasındaki α-sarmal, çoklu-yaygınlaştırma için enzime bakan altı lizin tortusu ile E2'ye sunulur.
ARE İndükleyiciler tarafından Nrf2'nin Aktivasyonu
Fitokimyasallar ve türevleri (CDDO, sülforafan), terapötikler (oltipraz, auranofin), çevresel ajanlar (paraquat, arsenik) ve endojen kimyasallar [NO, 15d-PGJ2 , nitro-yağ asitleri ve 4-hidroksinonenal dahil olmak üzere çeşitli kimyasallar (4-HNE)], Nrf2 ( 12 , 52 ) aracılığıyla ARE genlerini indükler . İndükleyiciler yapısal olarak çeşitlidir ve NQO1 indüksiyon güçleri ile yakından ilişkili hızlarda -SH'yi değiştirme yetenekleri dışında birkaç ortak özelliğe sahiptir ( 53 ). İndükleyicilerin Keap1 sistein tiyollerine bağlanmasına ilişkin kanıtlar, etiketli indükleyiciler, stokiyometri, ultraviyole spektroskopisi, kütle spektrometrisi ve mutasyon çalışmaları kullanılarak sağlandı ( 53 – 56). IVR bölgesi, indükleyiciler, özellikle C273, C288 ve C297 tarafından sıklıkla etiketlenen çoklu sistein tortuları içerir. Mutasyon çalışmaları, C151, C273 ve C288'in Nrf2 düzenlemesi için kritik olduğunu doğruladı. Farelerde, Nrf2'nin elektrofiller tarafından aktivasyonu için C151, bir bazal koşul altında Nrf2'nin baskılanması için C272 ve C288 gerekliydi ( 57 ). Bir zebra balığı modelinde, Keap1'in Nrf2'yi aktive etmek için "sistein kodları" olarak adlandırılan farklı sistein tortuları setleri aracılığıyla bir dizi elektrofilik indükleyiciyi tanıdığı gösterildi ( 58 ). Yakın tarihli bir çalışmada, C288'in 4-HNE gibi alkenaller için bir sensör olduğu gösterildi; H225, C226 ve C613'ün bir kombinasyonu, bir Zn 2+sensör; ve C151, komşu bazik amino asitlerin bir kümesi (H129, K131, R135, K150 ve H154) ile birlikte, bir NO sensörü ( 59 ). 25 veya daha fazla sistein kalıntısı olan Keap1 ile karşılaştırıldığında, Nrf2 yalnızca 6 (insan) veya 7 (fare ve sıçan) sistein kalıntısına sahiptir. Sisteinler yüksek oranda korunur ve Nrf2'nin arsenik tarafından aktivasyonu dahil olmak üzere Nrf2 işlevi üzerinde birçok etkiye sahiptir ( 60 ). Keap1 ve Nrf2 için indükleyici-sistein kod etkileşiminin kimyası büyük ölçüde ele alınmamıştır.
Keap1 ve Nrf2'nin sistein tiyollerinin indükleyiciler tarafından modifikasyonu muhtemelen Nrf2/Keap1/Cul3 kompleksinin yapısını değiştirerek Nrf2 ubiquitination'ın inhibisyonuna yol açar (Şekil 2c). tBHQ gibi indükleyiciler, DC-DLG bağlanmasının bozulmasına neden olmak için uzaysal olarak Keap1 DC'ye yakın olan Keap1 IVR sisteinlerine bağlanır. Bu değişiklik, daha güçlü DC-ETGE bağlanmasını kesintiye uğratmaz, ancak Nrf2 Neh2'nin her yerde bulunmasını engelleyerek “ölü” bir Keap1 kompleksi oluşturur. Yeni sentezlenen Nrf2, Keap1'i atlar ve indüksiyona aracılık etmek için çekirdeğe girer. As 3+ , Cd 2+ ve Cr 6+ gibi toksik metaller gibi bazı indükleyiciler, Nrf2'yi stabilize etmek için Nrf2'yi Keap1'den ayırır ( 46 , 61 , 62). C151 gibi BTB bölgesine yakın sistein kalıntılarının modifikasyonu, Keap1-Cul3 bağlanmasını bozar, böylece Nrf2 ubiquitination'ı inhibe eder. E3 kompleksinin üç boyutlu yapısının ve kritik sistein kalıntılarının kompleksin bileşenleriyle uzamsal ilişkisinin aydınlatılması, indükleyiciler, spesifik sistein tiyolleri ve Nrf2 aktivasyonu için E3 kompleksinin bileşenleri arasındaki moleküler etkileşimlerin tam olarak anlaşılması için anahtardır. .
Nrf2 Düzenlemesinin Diğer Mekanizmaları
İndükleyici-sistein tiyol etkileşimine ek olarak, Nrf2'nin düzenlenmesi için birkaç başka mekanizma tanımlanmıştır (Şekil 2c). Bu mekanizmalar, Nrf2'yi hücre tipinde, hedef gende ve indükleyiciye bağlı şekillerde düzenlemek için yukarıda açıklanan Keap1-Nrf2 sinyalini modüle eder. Nrf2'nin fosforilasyon/defosforilasyon ve asetilasyon/deasetilasyon ile kovalent modifikasyonu, nükleer translokasyon/dışa aktarmayı, transkripsiyon aktivasyonunu ve indükleyici sinyallere yanıt olarak Nrf2'nin bozunmasını etkiler ( 63 – 68 ). Otofaji substratı p62, p53-düzenlenmiş p21 ve Bcl-XL-etkileşimli protein PGAM5 gibi bazı proteinler, Keap1 DC'ye Nrf2 DLG veya ETGE'ye benzer bir şekilde bağlandıkları için Keap1-Nrf2 bağlanmasının bozucuları olarak adlandırılırlar. - veya ETGE benzeri diziler ve böylece Nrf2-Keap1 bağlanmasını bozarak Nrf2'nin kalıcı aktivasyonu ile sonuçlanır ( 69 – 71) (Şekil 2c). Erken başlangıçlı Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkili ve kanserlerde yükselmiş çok işlevli bir protein olan DJ-1 (PARK7), dopaminerjik nöronlarda ve kanser hücrelerinde oksidatif strese karşı koruma sağlamak için Nrf2-Keap1 bağlanmasına müdahale ederek Nrf2'yi stabilize eder ( 72 ). Tümör hücreleri, Nrf2'nin kalıcı aktivasyonuna neden olmak için somatik mutasyonlar ve epigenetik mekanizmalar yoluyla Nrf2 yolunu ele geçirir ( 18 ). Nrf2 Neh6'daki (aa 331–381) birkaç serin tortusu, GSK-3 tarafından fosforile edilebilir, bu da DpSGX'in bir tanıma motifini oluşturur ( 1 – 4 )β-TrCP'nin WD substrat tanıma alanı tarafından tanınan pS. β-TrCP, Cul1'e bağlı SCF E3 için bir adaptör proteindir ve bu nedenle Nrf2'nin Keap1'den bağımsız olarak yaygınlaşmasını ve proteasomal bozunmasını destekler ( 73 ). Bu yolun fizyolojik önemi belirsizliğini koruyor.
Git: Nrf2 TARAFINDAN ANTİOKSİDAN SAVUNMA DÜZENLENMESİ
evrimsel koruma
Nrf2'nin antioksidan savunmayı düzenlemedeki işlevi evrimsel bir temele sahiptir. Nrf2, omurgalılarda yüksek oranda korunmuştur. İnsan Nrf2 ile karşılaştırıldığında, fare Nrf2, sırasıyla %83.4 ve %82.5 DNA ve protein homoloji skorlarına sahiptir; sıçan Nrf2, %84 ve %83; inek Nrf2, %91 ve %89; köpek Nrf2, %89.4 ve %88.9; tavuk Nrf2, %72 ve %67; ve zebra balığı Nrf2, %55 ve %49 ( 74 ). CNC bZip proteinleri yapılarında, DNA tanıma dizisinde ve hedef genlerde önemli benzerliklere sahiptir ve omurgalılarda oksijen kullanımı için gerekli olan eritropoez ile evrimsel bir bağlantıyı yansıtır. Proteinler arasında NFE2, eritrosit ve trombosit gelişimi için kritik öneme sahiptir ( 6 ); Bach1 ve Bach2, NFE2 tarafından transkripsiyonun baskılayıcıları olarak işlev görür ( 75); Nrf1 embriyonik hepatik hematopoez için gereklidir ancak aynı zamanda ER stresine, oksidan strese ve metal toksisitesine karşı dirence yardımcı olmak üzere evrimleşmiştir ( 76 ); Nrf2, oksidan direncinde uzmanlaşmak için çoğu CNC bZip proteininden sapar; Nrf3 daha az anlaşılmıştır ancak kök hücrelerden vasküler soylara doğru düz kas hücre farklılaşmasına ve hematopoietik maligniteye karşı in vivo korumaya katkıda bulunabilir ( 77 – 79 ). Omurgasızlarda, Caenorhabditis elegans protein skinhead-1 (SKN-1), Nrf2 ile önemli bir homolojiye sahiptir ve oksidatif stresle ilişkili genleri düzenlemek için ARE benzeri bir elemente bağlanır ( 80 ).). Bununla birlikte, Nrf2'den farklı olarak SKN-1, DNA'yı bir homodimer olarak bağlar ve mezodermal farklılaşma ve bağırsak gelişiminin düzenlenmesinde bir işleve sahiptir. Drosophila proteinleri CncA, CncB ve CncC, memeli CNC bZip proteinlerine belirgin bir dizi benzerliğine sahiptir. Nrf2 gibi, CncC de oksidatif savunma genlerini aktive etmek ve parakuat ve arsenik toksisitesine direnmek için küçük bir Maf ile dimerleşir ( 81 ).
Keap1 aracılığıyla sinyalleşme evrimsel olarak korunur. Drosophila Keap1 (dKeap1), CncC'nin eksprese edildiği dokularda eksprese edilir ve dKeap1, sinekte GST D1 indüksiyonunu baskılar ( 81 ). Zebra balığı Keap1, zKeap1a ve zKeap1b'nin iki formunu ifade eder. Her iki protein de fare Keap1 C273 ve C288'e eşdeğer sistein kalıntıları içerir ve her iki sistein de zebra balığı Nrf2'nin baskılanması için kritik öneme sahiptir. Memeli Keap1 gibi, zKeap1a ve zKeap1b de dimerizasyon yoluyla işlev görür ( 82 ). Memeli Keap1'in alkenal sensörü C288, bilateryenler için ortak eski bir kökene sahiptir, ancak NO sensörü C151 (ve çevresindeki bazik kalıntılar) daha yakın zamanda evrimleşmiş ve omurgalılarda NOS gen ailesi ile tesadüfen ortaya çıkmıştır ( 59). Nrf2 bağlanması için Keap1 cebini oluşturan amino asit kalıntıları, omurgalılarda ve sinekler ve sivrisinekler dahil olmak üzere bazı omurgasızlarda yüksek oranda korunur. Nrf2 ETGE motifi Drosophila CncC'de mevcuttur ( 82 ). Bu nedenle, Nrf2-Keap1 sinyal yolu, cis - ve trans - etkili faktörler, hedef genler, sistein kodları ve oksidanlara direnç için Nrf2-Keap1 bağlama motiflerine göre evrimsel olarak korunmuş görünmektedir. Hedef Genler ve Antioksidan Savunma
Nrf2 hedef genleri için genom çapında araştırma, ARE tarafından düzenlenen bir dizi genin tanımlanmasına yol açarak Nrf2'nin çoklu işlevleri için rasyonel bir açıklama sağladı ( 5 , 12 , 17 ). Bu hedef genlerin ve işlevlerinin tanımlanmasından ortaya çıkan ana tema, oksidanlara ve elektrofillere karşı dirençtir. Özellikle, üç ana Nrf2 hedef gen grubu, oksidanlara ve elektrofillere yanıtı etkilemek için sırasıyla ilaç metabolizmasını ve düzenini, antioksidan savunmayı ve oksidan sinyalini düzenler (bkz . http://www.annualreviews.org adresindeki ana sayfa). Ek olarak, Nrf2 , bu derlemede tartışılmayan proteazomal protein yıkımını ( 83 ), hücre proliferasyonunu ( 84 ) ve metabolik yeniden programlamayı ( 85 ) düzenler.
İlaç metabolizmasının uyarılması ve ARE yoluyla ilaç taşınması, endojen oksidanların ve elektrofillerin detoksifikasyon stratejisi olarak ortaya çıkmış olabilir, ancak çevresel toksik maddelere bir adaptasyon olarak gelişmiştir. Nrf2, DME'lerin ve taşıyıcıların bazal ve uyarılmış ekspresyonunu kontrol ederek vücuttaki sayısız pro-oksidan ve elektrofilin metabolik kaderini düzenler. ARE tarafından düzenlenen DME'ler, CYP2A5, ALDH3A1 ve ADH7 tarafından oksidasyon dahil olmak üzere bir dizi heterojen reaksiyonu katalize eder; NQO1 ve AKR'ler ile azalma; UGT'ler ve SULT3A1 ile konjugasyon; ve GST'ler, mEH ve ES-10 tarafından nükleofilik yakalama reaksiyonları ( Ek Tablo 1 ). MRP2 ve MRP3 gibi ilaç taşıyıcıları, ilaçları ve metabolitleri hücrelerin dışına taşır.
Nrf2, antioksidan savunma sistemlerini çeşitli mekanizmalar yoluyla düzenleyerek ROS ve RNS'nin homeostazını doğrudan etkiler ( Ek Tablo 1 ). Bunlar, ( a ) SOD, Prx ve GPx yoluyla süperoksit ve peroksitlerin katabolizmasının indüklenmesini; ( b ) GSSG'nin GSR, Trx ox'un TrxR ve Prx-S02H'nin Srx tarafından indirgendiği, oksitlenmiş kofaktörlerin ve proteinlerin rejenerasyonu ; ( c ) indirgeyici faktörlerin sentezi, yani GCLC ve GCLM ile GSH ve G6PDH ve 6PGD ile NADPH; ( d ) antioksidan protein Trx'in ekspresyonu ve Trx inhibitörü TXNIP'nin ekspresyonunun inhibisyonu; ( e) xCT yoluyla sistin/glutamat taşınması gibi redoks taşınmasının artması; ( f ) MT1, MT2 ve ferritin ile metal şelatlama; ve ( g ) HO-1 gibi stres tepkisi proteinlerinin uyarılması. Nrf2 tarafından düzenlenen antioksidan enzimlerin/proteinlerin çoğu, yerel ortamda redoks sinyalini düzenlemek için hücre içindeki belirli bölmelerde yerleşir.
Nrf2 ayrıca, bir dizi programlanmış hücresel işlevi etkilemek için birkaç oksidan sinyal proteininin ekspresyonunu da düzenler (bkz. Ek Tablo 1 ve aşağıdaki tartışma). p62 ve DJ-1 gibi bazı düzenleyiciler, Nrf2'yi aktive eder ve Nrf2 aracılığıyla oksidanlar tarafından indüklenir ve Nrf2 ile pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur.
Git: Nrf2 VE OKSİDAN UYUMLU FİZYOLOJİK FONKSİYONLAR
Oksidanlar birkaç programatik işlevi uyarır ( 20 ). Son bulgular, Nrf2'nin bu işlevlerin düzenlenmesinde rol oynadığını ortaya koymaktadır. otofaji
Makrootofaji, uzun ömürlü proteinlerin devrinden, fazla veya hasarlı organellerin atılmasından ve agregasyona eğilimli proteinlerin temizlenmesinden sorumlu, korunmuş bir toplu protein bozunma yoludur ( 86 ). Otofaji, temizlik işlevleri için esastır ve bir dizi stres tepkisinde indüklenir. Otofajiye hasarlı mitokondrilerden ROS birikimi eşlik eder ( 87 ). Mitokondriden türetilen H202 , genel otofagozom oluşumunu artırmak için ATG4 gibi temel otofaji genleri tarafından kodlanan proteinlerin reaktif sistein kalıntılarını oksitleyerek otofajiyi uyarabilir.
Otofaji-kusurlu farelerde, Nrf2 aşırı aktiftir ve farelerde gözlemlenen karaciğer patolojisi ile ilişkilidir, çünkü Nrf2 kaybı hafiflemiştir, ancak Keap1 kaybı otofaji eksikliğinin neden olduğu karaciğer hasarını şiddetlendirmiştir ( 69 ). Otofaji ve Nrf2 arasındaki anahtar bağlantı, bir otofaji substratı ve otofajik kargo reseptörü olan p62'dir ( 69 , 88 , 89 ) (Şekil 3a). Otofaji kaybı, belirgin p62 birikimine neden olur ve bu da Keap1'i Nrf2'yi aktive etmek ve ARE gen ekspresyonunu arttırmak için baskılar. p62, KIR motifi aracılığıyla Keap1'e bağlanır (aa 345-359); KIF, Nrf2 DLG'ninkine benzer Keap1 DC'ye bağlanma afinitesine sahip bir STGE dizisi (aa 351–355) içerir. p62 ayrıca Nrf2 ve ARE yoluyla oksidatif stres tarafından da indüklenir ve otofaji eksikliğinde p62 birikimi ile Nrf2 aktivasyonu arasında pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), otofajiyi düzenleyerek birçok doğuştan gelen bağışıklık tepkisini etkiler. p62, agresom benzeri indüklenmiş yapıların (ALIS) TLR4 aracılı, seçici otofajisinde yukarı regüle edilir. Hem p62 hem de ALIS birikimi, ROS-p38 eksenine bağlı TLR4/MyD88 sinyalleşmesi yoluyla Nrf2'nin aktivasyonunu gerektiriyordu ( 90 ).
Ayrı bir pencerede aç
Figür 3
Nrf2 ve oksidanla uyarılan programatik fonksiyonlar. ( a ) Otofaji. ( b ) Enflamasyon aktivasyonu. ( c ) Endoplazmik retikulum (ER) stresi ve katlanmamış protein yanıtı (UPR). ( d ) Mitokondriyal redoks sinyali. Kısaltmalar: GPx, glutatyon peroksidaz; Keap1, Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1; Maf, muskuloaponörotik fibrosarkom proteini; Nrf2, nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2; PERK, protein kinaz RNA benzeri endoplazmik retikulum kinaz; Prx, peroksiredoksin; ROS, reaktif oksijen türleri; Srx, sülfiredoksin; Trx, tioredoksin; TrxR, tioredoksin redüktaz. Enflamasyon ve Enflamasyon Sinyali
Nrf2, birkaç gözlemle kanıtlandığı gibi anti-inflamatuardır. Nrf2 KO fareleri, çoklu dokularda yaşa bağlı otoimmün ve inflamatuar lezyonlar geliştirme eğilimindedir ( 37 , 38 ). Enflamasyon, Nrf2 eksikliği ile kimyasal olarak indüklenen patolojide yaygın olarak gözlenir ( 91 – 96 ). Pek çok ARE indükleyicisi, güçlü anti-inflamatuar ajanlardır ve ARE genlerinin indüklenmesindeki güçleri, inflamasyonun inhibisyonundaki güçleri ile iyi bir şekilde ilişkilidir ( 97 – 99 ). Enflamasyonun Nrf2 tarafından inhibisyonu, NF-κB yolunun inhibisyonu ve proinflamatuar sitokin üretiminin inhibisyonu ile ilişkilidir ( 100 , 101). Nrf2 ve inflamatuar düzenleyiciler arasındaki etkileşimin altında yatan moleküler olaylar büyük ölçüde belirsizliğini koruyor.
İnflamasomlar, tamamen işlevsel doğuştan gelen bağışıklık sistemleri için gerekli moleküler bir platformdur ( 102 ). İnflamasomlar, NALP3, adaptör protein ASC ve procaspaz-1 gibi bir model tanıma reseptöründen oluşur. NALP3, mikroplar (patojenle ilişkili modeller), endojen tehlike sinyalleri (hasarla ilişkili modeller) ve silika ve asbest gibi çevresel tahriş ediciler dahil olmak üzere çok çeşitli hasar sinyallerini algılar. Aktive edilmiş NLRP3, kaspaz 1 aktivasyonunu ve IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuar sitokinlerin olgunlaşmasını tetikleyerek ASC ve procaspaz 1'i oligomerize eder ve toplar. Mitokondriden türetilen ROS ( 103 ) veya silika ve asbest partiküllerinin makrofajlar tarafından yutulmasından kaynaklanan "hayal kırıklığına uğramış fagositoz", NLRP3'ü aktive eder ( 104 )); ikinci durumda, NOX'in aktivasyonu söz konusudur. ROS, Trx aktif bölgesi sistein tiyollerini oksitleyerek TXNIP'nin Trx'ten ayrılmasına neden olur; serbest bırakılan TXNIP, enflamasyonun güçlü aktivasyonunu indüklemek için NLRP3'e bağlanır ( 25 ) (Şekil 1 bve3 b3 b). Etkili inflamatuar aktivasyon, sistin/sistein döngüsü ve sistin taşıyıcısı xCT tarafından düzenlenen makrofajların redoks durumuna bağlıdır ( 105 ).
Kolesterol kristalleri, aterojenez sırasında iltihabı uyarmak için makrofajlar tarafından yutulur ( 106 ). Kolesterol kristalleri, Nrf2'yi aktive etti ve Nrf2 tarafından düzenlenen genler Nqo1 , Hmox1 ve Prdx1'i indükledi ; dahası, kolesterol kristalinin neden olduğu inflamatuar yanıt için Nrf2 gerekliydi ( 107). Bu senaryoda, Nrf2, iltihaplanma sırasında oksidatif strese karşı uyarlanabilir bir savunma olarak etkinleştirildi. Aynı zamanda, Nrf2, kolesterol kristalleri tarafından indüklenen IL-1β aracılı vasküler inflamasyonu destekleyerek aterojenezi arttırdı. Bu nedenle, NLRP3 inflamatuar aktivatörleri tarafından Nrf2 aktivasyonunun sonucu, aktivatörlere, hücre tipine ve patolojiye bağlı olarak değişebilir. Nrf2, iltihaplanma sinyalini birkaç yolla etkileyebilir: ROS artışını önlemek için antioksidatif genlerin uyarılması; monositlerin redoks durumunu düzenlemek için xCT ve Trx indüksiyonu; TXNIP miktarını azaltmak için TXNIP transkripsiyonunun baskılanması; ve aterogenez için IL-1β üretiminin teşviki (Şekil 3bve Ek Tablo 1 ). ER Stresi ve Katlanmamış Protein Tepkisi
ER lümeninde katlanmamış ve yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi veya aşırı protein kaçakçılığı, katlanmamış protein yanıtını (UPR) tetikleyen ER stresine neden olur. UPR, ER stresi varlığında hücrenin normal işlevini eski haline getirmek için evrimsel olarak korunan sinyal yollarını kullanır ve homeostaz sağlanamazsa apoptozu başlatır ( 108 ). UPR'nin sinyal molekülleri arasında, PERK (protein kinaz RNA benzeri endoplazmik retikulum kinaz), eIF2'nin a alt birimini fosforile ederek genel protein sentezinin zayıflamasına ve ER stresinde hücre hayatta kalmasının desteklenmesine neden olur. UPR, ROS ve ER'deki redoks sistemleri tarafından düzenlenir ( 109 ). ER'de yerleşik peroksidazlar Prx4, GPx7 ve GPx8, elektronların protein disülfid izomeraz (PDI) benzeri oksidoredüktazlardan H'ye transferini katalize eder.2 O 2 , ER lümeninde H 2 O 2'nin detoksifikasyonuna yol açar .
Sigara dumanı (CS) ve dizel egzozu gibi biyokütle yakıtlarından çıkan duman, solunum yollarında potansiyel olarak kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) yol açan iltihaplanmayı tetikler. CS ve dizel egzozu, asbest ve silika partiküllerinin yaptığı gibi insan makrofaj benzeri hücrelerde NALP3 inflamatuarını aktive ediyor gibi görünmeyen küçük boyutlu partiküller içerir ( 104 ). Öte yandan, sigara içenlerin akciğer dokuları, kalretikülin, PDI'ler ve glukozla düzenlenen protein 78 dahil olmak üzere ER stresi ve UPR'ye özgü proteinlerin artan ekspresyonunu sergiledi; dahası, CS, dönüştürülmüş insan hava yolu epitel hücrelerinde çeşitli antioksidan genleri indüklemek için UPR'yi indükledi ve Nrf2'yi aktive etti ( 110). UPR'nin Nrf2'yi etkinleştirdiği mekanizma PERK'i içerebilir. PERK, Nrf2'yi aktive etmek ve GSH seviyesini artıran, ER'de ROS'u azaltan ve hayatta kalmayı destekleyen ARE genlerini indüklemek için Thr-80 üzerinde Nrf2'yi fosforile eder ( 67 , 111 ) (Şekil 3 c). Nrf2, GPx8 gibi ER'de yerleşik antioksidan enzimleri düzenler (bkz. Ek Tablo 1 ; http://www.annualreviews.org adresindeki Yıllık İncelemeler ana sayfasından Ek Malzemeler bağlantısını izleyin ). CS ve dizel egzoz tarafından tetiklenen UPR, Nrf2 tarafından inhibe edilen proinflamatuar sitokin üretimini uyarmak için NF-κB sinyal yolunu da aktive eder. Apoptoz ve Mitokondriyal Biyogenez
Mitokondri, ATP sentezi için güç merkezi olmanın yanı sıra birçok işlevi yerine getirir. Mitokondri, ROS üretiminin önemli bir bölgesidir ve birçok toksik maddenin hedefidir. Mitokondri, çoğu apoptotik yolun kesiştiği merkezi bir site görevi görür ( 112 ). Mitokondri, kromozomal olmayan DNA içerir ve nükleer respiratuar faktör 1 (NRF-1) dahil olmak üzere çeşitli transkripsiyon faktörleri tarafından koordine edilen, yenilenmek üzere biyogenezden geçer ( 113 ).
Nrf2, mitokondriyal fizyolojiyi ve patolojiyi çeşitli şekillerde etkiler (Şekil 3 dve Ek Tablo 1 ). Nrf2 KO hücreleri artmış spontan apoptoz sergiler ve kimyasal olarak indüklenen mitokondriyal hasara karşı oldukça hassastır, oysa Nrf2'nin kemoprotektif ajanlar tarafından aktivasyonu mitokondriyal hasara karşı koruma sağlar ( 96 , 114 – 116 ). Nrf2, fare kardiyomiyositlerinde mitokondriyal biyogenezi destekler ( 117 ). Nrf2, ( a ) Prx3 ve GPx yoluyla peroksitlerin detoksifikasyonunu teşvik ederek mitokondriyal ROS homeostazını doğrudan düzenler ; ( b ) Trx2, GSH ve Prx3- SO2H'nin sırasıyla TrxR, GSR ve Srx1 yoluyla yeniden üretilmesi; ( c ) GSH ve NADPH sentezinin arttırılması; ve ( d) TXNIP ifadesinin inhibe edilmesi. Nrf2-Keap1, PGAM5 ile üçlü bir kompleks oluşturur ve bu, PGAM5 N-terminal mitokondriyal lokalizasyon dizisi yoluyla mitokondriyal dış zarda lokalize olur; bu mitokondriyal lokalizasyon, Nrf2'nin mitokondriyal ROS'u doğrudan algılamasına ve yanıt vermesine izin verebilir ( 71 ). TXNIP ifadesinin Nrf2 tarafından inhibisyonu, mitokondrideki TXNIP konsantrasyonunu azaltarak Trx'i TXNIP'den serbest bırakır; azaltılmış Trx, ASK1'e bağlanır ve ASK1'e bağlı mitokondriyal apoptozu inhibe eder. Mitokondriyal biyogenez için, HO-1 tarafından üretilen endojen karbon monoksit, MnSOD yukarı regülasyonunu ve mitokondriyal H 2 O 2'yi uyarırAkt/PKB'yi etkinleştirmek için üretim; Akt, Nrf2'yi etkinleştiren GSK-3β'yi devre dışı bırakır; Nrf2, NRF-1'i indüklemek için NRF-1'i kodlayan genin geliştiricisindeki dört ARE'ye bağlanır; NRF-1, oksidatif toksik maddelere karşı direnci artırmak için mitokondriyal biyogenez için gen aktivasyonunu koordine eder ( 117 ). DJ-1, mitokondriyi korumak için oksidatif stres üzerine mitokondriye geçer ( 118 ). DJ-1 kaybı, Nrf2 ve ARE genlerinin aşağı regülasyonu ile birlikte ROS üretimini, mitokondriyal hasarı, otofajiyi ve mitofajiyi artırır ( 72 , 119 ). DJ-1, Nrf2-Keap1 bağlanmasına müdahale ederek Nrf2'yi etkinleştirir ve Nrf2, DJ-1'in ARE benzeri bir geliştirici dizisi aracılığıyla DJ-1 ifadesini yukarı doğru düzenleyebilir ( 72 ). Kök Hücre İşlevi
Çeşitli kök ve progenitör hücre türleri, gövde ve pluripotens için kritik bir koşul olarak hizmet edebilen düşük hücre içi ROS konsantrasyonları sergiler; diğer yandan, miyeloid progenitör hücrelerin uygun şekilde farklılaşması için ROS'ta bir artış gerekli görünmektedir ( 120 ). Böylece hücre içi redoks dengesi, rejeneratif süreçleri modüle etmek için kök hücreler içinde dikkatli bir şekilde düzenlenir ( 121 ). Son çalışmalarda yüksek devirli dokularda Nrf2 ve kök hücre fonksiyonları arasında bir bağlantı önerilmiştir. Drosophila bağırsak kök hücreleri (ISC'ler) , rejeneratif bir yanıt olan ancak yaşlı sineklerde hiperproliferasyona ve epitelyal dejenerasyona yol açabilen proliferasyonu artırarak oksidatif stres ve inflamasyona yanıt verir ( 122). Nrf2, ISC'lerde yapısal olarak aktiftir ve ISC proliferasyonu için Nrf2'nin Keap1 tarafından baskılanması gerekir. ISC'lerde Nrf2 kaybı, ROS birikimine neden oldu ve bağırsak epitelinin yaşa bağlı dejenerasyonunu hızlandırdı. Böylece, Nrf2, ISC'lerin hücre içi redoks dengesini düzenleyerek sineklerin bağırsak homeostazını destekler. Nrf2 ayrıca farelerde hematopoietik kök progenitör hücre (HSPC) hayatta kalması ve miyeloid gelişimi için gereklidir; Nrf2 KO kemik iliği, transplantasyondan sonra azalan kimerizm ile kanıtlandığı gibi, kusurlu kök hücre işlevi gösterdi ( 123). Nrf2 KO kemik iliğindeki bazal ROS seviyesi, vahşi tip ile karşılaştırıldığında yükselmedi; bununla birlikte, Nrf2 KO HSPC'leri, oksidatif strese maruz kaldıklarında spontan apoptoz oranlarında artışa ve sağkalımda azalmaya sahipti, bu da Nrf2'nin farelerde hematopoezde ve kök hücre sağkalımında kritik bir rolü olduğunu gösterir.
Git: TOKSİSİTE VE HASTALIKTA Nrf2
Nrf2 KO fareleri, kimyasal olarak indüklenen çeşitli toksisitelere ve hastalık patolojilerine karşı artan hassasiyet gösterir. Nrf2'nin toksisite ve hastalıktaki önemini ve çok yönlülüğünü göstermek için seçilmiş birkaç örnek aşağıda tartışılmıştır. Asetaminofen Hepatotoksisite
Asetaminofen, yaygın olarak kullanılan bir analjezik ve antipiretik ilaçtır ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) için prototipik bir hepatotoksik maddedir. DILI, Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Avustralya'da karaciğer yetmezliğinin önde gelen nedenidir ( 124). DILI'nin neden olduğu karaciğer yetmezliğinin çoğu, asetaminofen doz aşımından kaynaklanır. Asetaminofen, büyük ölçüde CYP2E1'in ekspresyon modelini yansıtan karakteristik sentrilobüler hepatik nekroz ve sinüzoidal konjesyona neden olur. Asetaminofen, glukuronidasyon ve sülfasyona uğrar, ancak küçük bir kısmı, CYP2E1 aracılı metabolik aktivasyon yoluyla N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI)'ye dönüştürülür. Yüksek dozda, glukuronidasyon ve sülfatlama yolları doymuş hale gelir ve bu da NAPQI üretiminin artmasına neden olur. NAPQI oldukça reaktiftir ve protein ve protein olmayan tiyollere kovalent olarak bağlanarak oksidatif strese ve hücre ölümüne neden olur. Yabani tip fareler için nispeten toksik olmayan dozlarda, Nrf2 KO fareleri artmış serum ALT enzim aktivitesi, ciddi hepatoselüler hasar ve hatta karaciğer yetmezliğinden ölüm gösterdi ( 13 ,125 ). Nrf2 aktivitesini farmakolojik ajanlarla veya genetik manipülasyonla, yani hepatosit spesifik Keap1 nakavtıyla artırmak, asetaminofen toksisitesini etkili bir şekilde inhibe etti ( 126 , 127 ). Nrf2'nin koruyucu etkisini birkaç mekanizma açıklayabilir. Nrf2, asetaminofen tarafından tüketilen karaciğer GSH havuzunu yenilemek için GCLC ve GCLM'yi indükleyerek glutatyon sentezini arttırır. Nrf2, asetaminofenin glukuronidasyonunu artıran UGTA6'nın indüklenmesine aracılık eder. Nrf2, ilaç taşıyıcı yoluyla asetaminofen glukuronidin atılımını artırmak için MRP3'ün indüklenmesini kontrol eder. Asetaminofen kaynaklı yaralanma morfolojik olarak nekroza benzer olmasına rağmen, asetaminofen, Nrf2 tarafından inhibe edilen apoptozu artırmak için BAX-translokasyonunu mitokondriye indükler (13 , 124 , 128 ) ( Ek Tablo 1 ). Etanol ve Alkole Bağlı Karaciğer Hastalığı
Kronik alkol tüketimi, alkole bağlı karaciğer hastalığının (AILD) gelişiminde önemli bir faktör olan reaktif oksidanların üretimini artırır ( 129 ). Karaciğerde etanolün neden olduğu oksidatif hasar, antioksidanların tükenmesini (özellikle mitokondride GSH), lipid peroksidasyonunu ve protein modifikasyonlarını (karbonilasyon, 4-HNE ilavesi ve tirozin kalıntılarının nitrasyonu) içerir. Etanol tüketimi , karaciğerde etanolün neden olduğu ROS üretimine önemli bir katkıda bulunan CYP2E1'in ( 130 ) birikmesine neden olur. CYP2E1, etanol, aseton, benzen ve asetaminofen dahil olmak üzere düşük moleküler ağırlıklı molekülleri metabolize eder, ancak reaksiyon sızdırarak O 2•− ve H 2 O 2 oluşumuna neden olur.. Antioksidan sistemler, alkol hepatotoksisitesine karşı savunma için kritik öneme sahiptir. AILD'ye karşı korumada Prx1 ve Srx1'in önemli bir rolü, Prx1- veya Srx1-eksikliği olan farelerde gösterilmiştir ( 131 ). Uzun süre etanol ile beslendiklerinde, fareler, vahşi tipe kıyasla karaciğerde daha şiddetli oksidatif hasar gösterdi. Prxs 1-4 arasında Prx1, CYP2E1'in gömülü olduğu ve etanolle beslenen farelerin karaciğerlerinde ROS'un ortadan kaldırılması için en aktif Prx olduğu ER'nin sitoplazmik tarafında lokalizedir. Prx1, Srx1 KO farelerinde belirgin şekilde yükselen inaktif bir forma (Prx1-SO 2 H) hiperoksitlenir, bu da Srx1'in Prx1- SO2'yi azaltmak için kritik olduğunu gösterir.H ila Prx1-SOH. Srx1, mitokondride Prx3-SO2H'yi azaltmak için etanolün neden olduğu oksidatif stres üzerine mitokondriye yer değiştirir . Mitokondriyal Trx2 , Prx3 ve Srx1 ile birlikte etanol tarafından indüklenen mitokondriyal H2O2'ye karşı birincil savunma hattını oluşturan etanol tarafından indüklenir. Nrf2, kronik alkol tüketimi ve CYP2E1'in aşırı ekspresyonu ile aktive edilir ( 131 , 132 ). Kemoprotektif ajanlar, Nrf2'yi aktive eder ve hayvanları, fetal alkol spektrum bozuklukları dahil olmak üzere etanolün neden olduğu lezyonlardan korur ( 133 , 134 ). Nrf2, fare karaciğerinde Srx1, HO-1 ve NQO1'in bazal ve etanol kaynaklı ekspresyonunu kontrol etti ( 131 ,135 ). TXNIP mitokondride bulunur ve mitokondriyal Trx2'yi inhibe eder. Nrf2, TXNIP'nin ifadesini ve indüksiyonunu bastırır ve böylece Trx-Prx işlevini geliştirir (bkz. Ek Tablo 1 ; http://www.annualreviews.org adresindeki Yıllık İncelemeler ana sayfasından Ek Malzemeler bağlantısını izleyin ). Bu şekilde, Nrf2, AILD'ye karşı koruma için gerekli olan Srx1, Prx1, Prx3 ve Trx'in uyumlu bir eylemini koordine eder. Sigara Dumanı ve KOAH
Akciğerlerde sigara dumanına kronik maruz kalma, tipik olarak KOAH (özellikle amfizem) ve akciğer kanseri gelişimi ile ilişkilidir. Nrf2, CS ile indüklenen KOAH'a karşı açıkça koruyucudur ( 92 , 136 , 137 ), ancak CS ile ilişkili akciğer kanserindeki rolü daha az kesindir (aşağıda tartışılmıştır) ( 19 ). Sigara içenleri akciğer amfizemine karşı korumak için tamamen işlevsel bir Nrf2 genotipi gereklidir. Kronik olarak CS'ye maruz kalan Nrf2 KO fareleri, vahşi tipe kıyasla daha erken başlangıçlı ve daha kapsamlı patolojiye sahip amfizem geliştirdi ( 92 , 136). Tehlikeli alveolar yapıların yanı sıra, fareler artan oksidatif genotoksik stres (yüksek seviyelerde 8-OH-dG), artan apoptoz, belirgin inflamasyon ve Nrf2 KO akciğerlerinde azalmış fonksiyon sergilemiştir. Fare akciğerlerindeki Clara hücrelerinde Keap1'in seçici olarak silinmesi, Nrf2'ye bağımlı genlerin ( Nqo1 ve Gclm ) ekspresyonunu yükseltti, akciğerlerdeki toplam glutatyon seviyesini arttırdı, Clara hücrelerini ex vivo oksidatif strese karşı korudu ve akciğerleri oksidatif strese karşı korudu. ve intakt hayvanlarda CS ile indüklenen iltihaplanma ( 138 ). Nrf2 korumalı farelerin CS kaynaklı amfizeme karşı farmakolojik aktivasyonu ( 139). Diyete dahil edildiğinde, güçlü bir triterpenoid ARE indükleyicisi olan CDDO-Im, 6 ay boyunca CS'ye maruz kalan Nrf2 vahşi tip farelerde akciğer oksidatif stresini, alveolar hücre apoptozunu, alveolar yıkımı ve pulmoner hipertansiyonu önemli ölçüde azalttı ( 139 ). Koruma, Nrf2'ye bağlıydı, çünkü Nrf2 KO fareleri, CDDO-Im ile tedaviden sonra alveolar hücre apoptozunda ve alveolar yıkımda önemli bir azalma gösteremedi.
Nrf2'nin CS akciğer toksisitesi üzerindeki etkisi birkaç mekanizma içerir. Nrf2 yolu, CS tarafından aktive edilir. CS, çoğu -SH'ye karşı güçlü reaktiviteye sahip >60 kanserojen ve >5.000 kimyasal içeren karmaşık bir aerosoldür ( 140 ). Kimyasallardan difenoller, polienler (1,3-bütadien), polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve reaktif metabolitler, metaller (As 3+ , Cd 2+ ) ve CS'ye maruz kalma sonucu oluşan endojen kimyasallar (NO, 4-HNE) aktif hale gelir. Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein kalıntılarını değiştirerek Nrf2-Keap1 yolu. Alternatif olarak, CS partikülleri ER stresini indükler ve PERK yoluyla Nrf2 yolunu aktive etmek için UPR'yi aktive eder (Şekil 3 c). Nrf2'nin adaptif aktivasyonu, detoksifikasyon enzimlerini (NQO1), antioksidan enzimleri (GPx2, Srx1) ve düşük moleküler ağırlıklı antioksidanların (GSH, bilirubin) sentezi için enzimleri kodlayan Nrf2 kontrollü genlerin ekspresyonunun artmasına yol açar. CS kaynaklı ROS üretimini ve oksidatif hasarı baskılayan (bkz. Ek Tablo 1 ve beraberindeki referanslar). DME'lerin ve taşıyıcıların Nrf2 yoluyla indüklenmesi, Bap ile indüklenen tümörijenez için gösterildiği gibi DNA-adduct oluşumunu, karsinojenezi ve toksisiteyi azaltmak için Bap gibi CS kanserojenlerinin metabolik aktivasyonunu inhibe eder ( 141). Nrf2 ayrıca akciğerlerdeki proteaz/antiproteaz dengesini ve akciğerlerin elastikiyetini korumak için önemli olan salgı lökoproteaz inhibitörü (SLPI) ve a-antitripsin indüksiyonunu da kontrol eder ( 92 , 136 ). Hücre döngüsü ilerlemesi ( 137 , 142 ) ve akciğerlerde CS tarafından indüklenen apoptoz ve inflamasyonun inhibisyonu için normal bir Nrf2 işlevi gereklidir ( 92 , 136), her ikisi de Nrf2 tarafından CS kaynaklı KOAH'a karşı korumaya katkıda bulunur. CS'ye kronik maruz kalma, aynı zamanda, sigara içenlerin akciğerlerinde CS kaynaklı oksidatif stresin ve patolojinin alevlenmesine yol açan Nrf2'nin adaptif yanıtını tehlikeye atabilir. Amfizemli sigara içenlerin akciğer dokularında ve alveolar makrofajlarda Nrf2 fonksiyonlarının aşağı regüle edildiği ve Keap1 ve Bach1'in yukarı regüle edildiği bulundu, bu da akciğerlerde proemfi-sematöz bir mikro ortamı teşvik ediyor ( 143 ). CS ile indüklenen amfizemdeki kusurlu Nrf2, Nrf2'nin stabilitesini destekleyen düşük DJ-1 seviyesine ( 72 , 144 ) ve CS-'de Nrf2'nin asetilasyonunu ve inhibisyonunu artıran histon deasetilaz 2 (HDAC2) aktivitesinin azalmasına bağlandı. maruz kalan akciğerler ( 145 ,146 ). Yengeç Burcu
Nrf2'nin kanser üzerindeki etkisi karmaşıktır ve kanserdeki rolüne ilişkin basit bir sonuca varılmasını engeller. Ortaya çıkan bir kavram, Nrf2'nin iki ucu keskin bir kılıç görevi görmesidir: Bir yandan, Nrf2, vücudu endojen ve farmakolojik antikanser ajanlar tarafından kansere karşı korumak için gereklidir; diğer yandan, bazı tümörlerde kalıcı olarak aktive olur, bu da tümör büyümesini ve oksidanlara ve antikanser ilaçlara karşı direnci teşvik etmek için bir prosurvival fenotipi ile sonuçlanır ( 12 , 18 , 19). Nrf2 KO fareleri, hayvan modellerinde bilinen birkaç kanserojenin kanserojen etkilerine karşı önemli ölçüde daha hassastır ve kimyasal önleyici ajanlar tarafından kimyasal karsinojeneze karşı koruma için Nrf2 gereklidir. Nrf2 KO farelerinde artan tümör oluşumu, ARE genlerinin ekspresyonunun azalması veya yokluğu ile ilişkiliyken, vahşi tip farelerde kemoprevensiyon yoluyla tümörijenezin inhibisyonu, sitoprotektif genlerin yüksek ekspresyonu ile ilişkilidir. Örnekler arasında, oltipraz (bir ditiyoletion antischistosomiasis ilacı) ( 141 , 147 ) ve sülforafan (turpgillerden sebzelerin glukorafaninden türetilen bir izotiyosiyanat indükleyici) ( 148 ) tarafından Bap kaynaklı ön mide kanserine karşı koruma yer alır .); N-nitrosobutil(4-hidroksibutil)amin (BNN) ile indüklenen mesane kanserinin oltipraz tarafından inhibisyonu ( 149 ); 7,12-dimetilbenz(a)antrasen (DBA)/TPA ile indüklenen cilt tümörünün sülforafan ( 150 ) tarafından inhibisyonu; azoksimetan/dekstran sülfat sodyum kaynaklı kolorektal kanser ( 151 ); implante edilmiş fare akciğer karsinomu hücrelerinin pulmoner metastazı ( 152 ); ve DBA/medroksiprogesteron asetatın neden olduğu meme kanserinin ilerlemesi ( 153). Oltipraz ve sülforafanın kemopreventif etkileri, muhtemelen aflatoksin bulaşmış gıdaların tüketimi nedeniyle yüksek hepatoselüler karsinom insidansının gözlendiği Çin'in Qidong kentindeki insanlarda incelenmiştir. Oltipraz, günde 125 mg ağızdan alındığında idrarla aflatoksin-merkapturik asit atılımını artırdı ve haftada bir 500 mg alındığında aflatoksin B1'in birincil oksidatif metaboliti olan aflatoksin M1'in atılımını azalttı ( 154 ). Brokoli filizi glukozinolat (sülforafanın öncüsü) tüketimi, aflatoksin-DNA eklentilerinin atılımını azalttı, ancak ajanların biyoyararlanımında büyük bireysel değişkenlik kaydedildi ( 155 ).
ARE genlerinin en güçlü indükleyicileri, oleanolik triterpenoidlerin yeni sentezlenen türevleri arasında bulundu. Yarı sentetik indükleyiciler, Keap1 sistein tiyolleri ile reaksiyona giren ve böylece Nrf2'yi yüksek potensli (yani, düşük nanomolar konsantrasyonlarda) aktive eden yüksek düzeyde elektrofilik Michael alıcıları olan bir veya iki siyano enon motifi içerir. Örneğin, bugüne kadar test edilen en güçlü indükleyici olan TP-225, Nqo1'in uyarılması için 0.27 nM'lik bir D m değerine sahiptir ve bu, sülforafanınkinden 1.074 kat daha güçlüdür (290 nM) (D m = bir %50 etkinin üretildiği indükleyici) ( 156 ). İndükleyiciler, vinil karbamat ile indüklenen akciğer kanseri ve aflatoksin ile indüklenen karaciğer kanseri gibi çeşitli hayvan modellerinde kanser oluşumunu güçlü bir şekilde inhibe eder.157 ). ARE genlerinin ve antikanser ajanlarının güçlü indükleyicileri olmalarına ek olarak, siyano enon indükleyicileri, güçlü anti-inflamatuar, hipoglisemik, antihiperlipidemik, antiproliferatif ve proapoptotik aktiviteler sergiler ( 97 , 157 ). Bu nedenle, triterpenoidler ve türevleri ayrıca bir dizi kronik hastalık ve toksisiteye karşı önleme ve tedavi için umut verici ilaç adayları haline gelir ( 12 , 14 , 97 , 126 , 157). Örnek olarak, CDDO-Me (bardoksolon metil), tip 2 diyabetle bağlantılı kronik böbrek hastalığının tedavisi için bir Faz II klinik denemesini tamamlamıştır; tedavi, hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızında kalıcı iyileşme ve nispeten hafif bir güvenlik profili ile ilişkilendirildi ( 158 ).
Nrf2'nin kanser üzerindeki potansiyel olarak yarardan-zararlı etkisi, bazı tümörlerin ARE genlerinin ekspresyonunu sürekli olarak yükselttiği gözlemlerinden tanındı; bu, kanser hücrelerinin oksidanlara ve kanser öldürücü ajanlara karşı direnci artırmak için Nrf2'nin koruyucu gücünü kaçırdığını gösterir. . Nrf2'nin kanserde kalıcı aktivasyonundan sorumlu mekanizma birkaç katlıdır (Şekil 2c). NRF2'nin somatik mutasyonları sıklıkla skuamöz hücreli karsinomda bulundu ve çoğunlukla ETGE (%57) ve DLG (%43) motiflerinde yer aldı, bunların her ikisi de Keap1 DC-Nrf2 Neh2 bağlanmasını bozar ( 159 ) , 160 . KEAP1'deki mutasyonlar sıklıkla adenokarsinomlarla ilişkiliydi ve DC (%65), IVR (%29), BTB (%3) ve NTR (%3) alanlarında bulundu, Keap1'in inhibisyonuna ve Nrf2 proteininin stabilizasyonuna neden oldu ( 161 – 164 ). Akciğer ve prostat tümörleri, KEAP1 ekspresyonunu aşağı regüle eden KEAP1 promotörünün artan metilasyonunu sergiler ( 165). DJ-1 varsayılan bir onkoproteindir, primer akciğer ve prostat kanseri biyopsilerinde yüksek seviyelerde eksprese edilir ve klinik sonuçlarla ters orantılıdır. Nöronal hücrelerde olduğu gibi DJ-1, kanser hücrelerinde sitoprotektif genleri yukarı regüle etmek için Nrf2-Keap1 bağlanmasını inhibe ederek Nrf2'yi stabilize eder ( 72 ). Kras, Braf ve Myc'nin endojen onkojenik alellerinin ekspresyonu , Nrf2'nin transkripsiyonunu uyarır, bu da Nrf2'nin aktivasyonu ve ROS'un baskılanması ile sonuçlanır; bulgular, Nrf2'nin onkogen tümörijenezde bir rolü olduğunu düşündürmektedir ( 166). Nrf2, proliferatif sinyaller tarafından tetiklenen metabolik programlamayı güçlendirerek kanser hücrelerinin agresif çoğalmasını destekler; bu senaryoda, Nrf2, agresif proliferasyonu desteklemek için glukoz ve glutamin'i anabolik yolaklara yönlendirir ( 85 ). Nrf2'nin tümörlerde aktivasyonunun kanser başlatan bir olay olması muhtemel değildir, bunun yerine tümör gelişimi sırasındaki seçimin bir sonucu olması muhtemeldir, çünkü yüksek Nrf2 fonksiyonlarına sahip Keap1 KO fareleri 2 yıllık bir süre boyunca spontan kanser geliştirmemiştir ( 167 ). Bu bulgular, yüksek Nrf2 aktivitesine sahip kanserlere karşı tedavi için spesifik Nrf2 inhibitörlerinin geliştirilebileceğini düşündürmektedir ( 12 ). nörodejenerasyon
Oksidatif stresin nörodejeneratif patolojideki rolü iyi bilinmektedir ( 2 , 3 , 168 ). Cu/ZnSOD (SOD1)'deki mutasyonlar, ailesel amyotrofik lateral skleroza (ALS) neden olur. En az beş ayrı gen ürününün modifikasyonu ve mutasyonları, tümü nöronlarda ROS oluşumunu tetikleyen α-sinüklein, parkin, ubiquitin C-terminal hidrolaz-1, DJ-1 ve PINK1 dahil olmak üzere Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Beyinde hücre dışı amiloid plakların oluşumu, amiloid-β (Aβ) ve ROS üretiminin beyin atrofisi gelişimi için birbirini desteklediği Alzheimer hastalığının bir özelliğidir.
Birkaç çalışma, Nrf2'nin nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu rolünü desteklemektedir. İki ALS fare modeliyle Nrf2'yi aşırı eksprese eden farelerin çaprazlanması, ALS'nin başlangıcında önemli gecikme ve ALS'li farelerin hayatta kalma süresinin uzamasını gösterdi ( 169 ). Nrf2 KO fareleri, farelerde MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) ile indüklenen PD benzeri lezyonlara karşı önemli ölçüde daha duyarlıydı ve astrositlerde Nrf2'nin aşırı ekspresyonu ile hafifletildi ( 170 ). Nrf2 kaybı ayrıca farelerin miyelin oligodendrosit glikoproteine (MOG 35-55) duyarlılığını arttırdı - merkezi sinir sistemindeki miyelin ve oligodendrositlere karşı uyarılmış otoimmün saldırı, deneysel bir multipl skleroz modeli olan otoimmün ensefalomiyelite neden olur ( 91 ).). ARE indükleyicilerinin, çeşitli modellerde kimyasal olarak indüklenen nöronal lezyonlara karşı koruma sağladığı gösterilmiştir ( 115 , 116 ). Nrf2 ve nörodejenerasyon arasında moleküler bir bağlantı, DJ-1 üzerinde yapılan bir çalışma ile sağlandı. DJ-1 kaybı insanlarda erken başlangıçlı PD'ye yol açar; bununla birlikte, DJ-1 KO fareleri yaygın nöron kaybı göstermedi ama nörotoksik MPTP ve oksidatif strese karşı daha duyarlıydı ( 171 ). DJ-1 kaybı, Nrf2 aktivitesinin azalmasına ve sonuç olarak nörotoksik maddelere karşı direncin azalmasına yol açar ( 72 ). DJ-1 ve Nrf2 arasındaki bu ilişki, diğer nörodejeneratif patolojide de önemli olabilir, çünkü her iki protein de inflamatuar multipl skleroz lezyonlarında tutarlı bir şekilde yukarı regüle edilmiştir ( 172 ).
Git: SONUÇLAR
On yıl önce ARE'ye bağlı DME'lerin indüklenmesine aracılık eden transkripsiyon faktörü olarak keşfedildiğinden beri, Nrf2 hızla oksidan direncinin ana düzenleyicisi olarak ortaya çıktı ve karakteristik olarak oksidatif ile ilişkili bir dizi toksisite ve kronik hastalıkta rol oynadı. stres. Nrf2, Keap1'e bağımlı, evrimsel olarak korunan bir depresyon sinyal mekanizması aracılığıyla aktive edilir, burada Nrf2, Keap1 kontrollü ubiquitination-proteasomal degradasyon yoluyla bazal bir koşul altında bastırılır ve Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin modifikasyonu yoluyla oksidanlar ve elektrofiller tarafından aktive edilir. Aktive Nrf2, ilaç metabolizmasını, antioksidan savunmayı ve oksidan sinyalleşmeyi düzenlemek için bir dizi enzimin ve sinyal proteininin uyarılmış ifadesine aracılık eder, böylece oksidan fizyolojisi ve patolojisini etkiler. Oksidan seviyelerini ve oksidan sinyalini düzenleyerek, Nrf2, otofaji, inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu gibi çeşitli programatik fonksiyonların kontrolüne katılır. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri. inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri. inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri.
ÖZET NOKTALAR
Git: Ek materyal
Ek Dosya
Görmek için buraya tıklayın. (45K, pdf)
Git: Dipnotlar
AÇIKLAMA BİLDİRİMİ
Yazar, bu incelemenin tarafsızlığını etkilediği düşünülebilecek herhangi bir bağlantı, üyelik, finansman veya finansal varlıktan haberdar değildir. Bu derlemede sunulan bulgular ve sonuçlar yazara aittir ve Ulusal İş Sağlığı ve Güvenliği Enstitüsü'nün görüşlerini yansıtmayabilir.
Git: LİTERATÜR
1. Finkel T. Reaktif oksijen türleri ile sinyal iletimi. J. Hücre Biol. 2011; 194 :7–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Ma Q. Oksidatif strese transkripsiyonel tepkiler: patolojik ve toksikolojik çıkarımlar. farmakol. orada. 2010; 125 :376-93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
3. Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA. Nörodejenerasyona giden moleküler yollar. Nat. Med. 2004; 10 (Ek):S2–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitokondri, oksidanlar ve yaşlanma. Hücre. 2005; 120 :483–95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Keap1-Nrf2-ARE yolu yoluyla çevresel streslere hücre hayatta kalma tepkileri. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 2007; 47 :89-116. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW. β-globin lokus kontrol bölgesinin tandem NF-E2/AP1 tekrarına bağlanan NF-E2 benzeri bir bazik lösin fermuar transkripsiyonel aktivatörü olan NF-E2 ile ilişkili faktör 2'nin (Nrf2) izolasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1994; 91 :9926–30. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, et al. Bir Nrf2/küçük Maf heterodimer, antioksidan tepki elemanları yoluyla faz II detoksifiye edici enzim genlerinin indüklenmesine aracılık eder. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 1997; 236 :313–22. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Venugopal R, Jaiswal AK. Nrf1 ve Nrf2 pozitif ve c-Fos ve Fra1, NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz1 geninin insan antioksidan yanıt elemanı aracılı ekspresyonunu negatif olarak düzenler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :14960–65. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB. Antioksidan yanıt elemanının aracılık ettiği gen ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici mekanizmalar. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 2003; 43 :233–60. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Ma Q. Ksenobiyotikle aktive olan reseptörler: transkripsiyondan ilaç metabolizmasına ve hastalığa. Kimya Araş. Toksikol. 2008; 21 :1651–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Motohashi H, Yamamoto M. Nrf2-Keap1, fizyolojik olarak önemli bir stres tepki mekanizmasını tanımlar. Trendler Mol. Med. 2004; 10 :549–57. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Ma Q, He X. Elektrofilik ve oksidatif savunmanın moleküler temeli: Nrf2'nin vaatleri ve tehlikeleri. farmakol. Rev. 2012; 64 :1055–81. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Chan K, Han XD, Kan YW. Oksidatif stresle mücadelede Nrf2'nin önemli bir işlevi: asetaminofenin detoksifikasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :4611-16. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Klaassen CD'si, Reisman SA. Nrf2 kurtarma: antioksidatif/elektrofilik yanıtın karaciğer üzerindeki etkileri. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :57-65. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Walters DM, Cho HY, Kleeberger SR. Pulmoner fibrozun patogenezinde oksidatif stres ve antioksidanlar: Nrf2 için potansiyel bir rol. Antioksit. Redoks Sinyali. 2008; 10 :321–32. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Talalay P, Dinkova-Kostova AT, Holtzclaw WD. Elektrofil ve reaktif oksijen toksisitesine ve karsinojeneze karşı korumada faz 2 gen düzenlemesinin önemi. reklam Enzim Regül. 2003; 43 :121–34. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Hayes JD, McMahon M, Chowdhry S, Dinkova-Kostova AT. Keap1-Nrf2 yolu aracılığıyla aracılık edilen kanser kemoprevensiyon mekanizmaları. Antioksit. Redoks Sinyali. 2010; 13 :1713–48. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M. Stres tepkisi ve kanser evriminde Keap1-Nrf2 yolunun moleküler mekanizmaları. Gen Hücreleri. 2011; 16 :123–40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Kensler TW, Wakabayashi N. Nrf2: Kemoprevensiyon için dost mu düşman mı? Karsinojenez. 2010; 31 :90–99. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Finkel T. Mitokondriyal oksidanlar tarafından sinyal iletimi. J. Biol. Kimya 2012; 287 :4434-40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Janssen-Heininger YM, Mossman BT, Heintz NH, Forman HJ, Kalyanaraman B, et al. Sinyal iletiminin redoks tabanlı düzenlenmesi: ilkeler, tuzaklar ve vaatler. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2008; 45 :1–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Irani K, Finkel T. Trombosit türevli büyüme faktörü sinyal iletimi için H2O2 üretimi gereksinimi . Bilim. 1995; 270 :296–99. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Lee SR, Kwon KS, Kim SR, Rhee SG. Epidermal büyüme faktörü ile uyarılan A431 hücrelerinde protein-tirozin fosfataz 1B'nin geri dönüşümlü inaktivasyonu. J. Biol. Kimya 1998; 273 :15366–72. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, et al. Memeli tioredoksin, apoptoz sinyal düzenleyici kinazın (ASK) doğrudan bir inhibitörüdür 1. EMBO J. 1998; 17 :2596–606. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Zhou R, Tardivel A, Thorens B, Choi I, Tschopp J. Thioredoxin-etkileşimli protein, oksidatif stresi inflamatuar aktivasyona bağlar. Nat. immünol. 2010; 11 :136-40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Watternberg LW. Polisiklik hidrokarbonların kanserojen ve toksik etkilerinin fenolik antioksidanlar ve etoksikuin tarafından inhibisyonu. J. Natl. Kanser Enst. 1972; 48 :1425–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Rushmore TH, Pickett CB. Sıçan glutatyon S-transferaz Ya alt birim geninin transkripsiyonel düzenlenmesi. Fenolik antioksidanlar tarafından indüklenebilir ekspresyonu kontrol eden ksenobiyotik duyarlı bir elementin karakterizasyonu. J. Biol. Kimya 1990; 265 :14648–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Friling RS, Bensimon A, Tichauer Y, Daniel V. Murin glutatyon S-transferaz Ya alt birim geninin ksenobiyotikle indüklenebilir ifadesi, bir elektrofil duyarlı eleman tarafından kontrol edilir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1990; 87 :6258-62. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Favreau LV, Pickett CB. Sıçan NAD(P)H:kinon redüktaz geninin transkripsiyonel düzenlenmesi. Düzlemsel aromatik bileşikler ve fenolik antioksidanlar tarafından bazal seviye ekspresyonunu ve indüklenebilir ekspresyonu kontrol eden düzenleyici elementlerin tanımlanması. J. Biol. Kimya 1991; 266 :4556-61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Jaiswal AK. İnsan NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz ( NQO1 ) gen yapısı ve dioksin ile uyarılması. Biyokimya. 1991; 30 :10647–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Rushmore TH, Morton MR, Pickett CB. Antioksidan duyarlı element. Oksidatif stres ile aktivasyon ve fonksiyonel aktivite için gerekli olan DNA konsensüs dizisinin tanımlanması. J. Biol. Kimya 1991; 266 :11632–39. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Nioi P, McMahon M, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD. Fare NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz 1 geninde yeni bir Nrf2-düzenlenmiş antioksidan tepki elemanının (ARE) belirlenmesi: ARE konsensüs dizisinin yeniden değerlendirilmesi. Biyokimya. J. 2003; 374 :337-48. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Wasserman WW, Fahl WE. Fonksiyonel antioksidan duyarlı elementler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1997; 94 :5361–66. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, et al. Keap1, amino-terminal Neh2 alanına bağlanma yoluyla Nrf2 tarafından antioksidan duyarlı elementlerin nükleer aktivasyonunu bastırır. Genler Dev. 1999; 13 :76-86. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Chan K, Lu R, Chang JC, Kan YW. NFE2 transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesi olan NRF2, murin eritropoezi, büyümesi ve gelişimi için gerekli değildir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :13943-48. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Hu X, Roberts JR, Apopa PL, Kan YW, Ma Q. Nrf2 null farelerde 4-vinil sikloheksen diepoksit tarafından indüklenen hızlandırılmış yumurtalık yetmezliği. Mol. Hücre. Biol. 2006; 26 :940–54. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
37. Yoh K, Itoh K, Enomoto A, Hirayama A, Yamaguchi N, et al. Nrf2 eksikliği olan dişi fareler, lupus benzeri otoimmün nefrit geliştirir. Böbrek İnt. 2001; 60 :1343–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
38. Ma Q, Battelli L, Hubbs AF. Antioksidanla aktive olan transkripsiyon faktörü Nrf2'den yoksun farelerde çoklu organ otoimmün iltihabı, gelişmiş lenfoproliferasyon ve reaktif oksijen türlerinin bozulmuş homeostazı. Ben. J. Pathol. 2006; 168 :1960–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Lee JM, Chan K, Kan YW, Johnson JA. Nrf2'nin hedeflenen bozulması, rejeneratif immün aracılı hemolitik anemiye neden olur. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2004; 101 :9751-56. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
40. Hubbs AF, Benkovic SA, Miller DB, O'Callaghan JP, Battelli L, et al. Nrf2 transkripsiyon faktörü olmayan farelerde yaygın astrogliosisli vakuolar lökoensefalopati. Ben. J. Pathol. 2007; 170 :2068-76. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
41. Ogura T, Tong KI, Mio K, Maruyama Y, Kurokawa H, et al. Keap1, araya giren, çift glisin tekrarını ve C-terminal alanlarını çevreleyen iki büyük küreye sahip çatallı bir dimer yapısıdır. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010; 107 :2842-47. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ. İnsan Keap1'in Kelch bölgesinin kristal yapısı. J. Biol. Kimya 2004; 279 :54750–58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
43. Padmanabhan B, Tong KI, Ohta T, Nakamura Y, Scharlock M, et al. Akciğer kanserindeki nokta mutasyonları tarafından tetiklenen Keap1 aktivitesinin kusurlarının yapısal temeli. Mol. Hücre. 2006; 21 :689–700. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Wakabayashi N, Itoh K, Wakabayashi J, Motohashi H, Noda S, et al. Keap1-null mutasyonu, yapısal Nrf2 aktivasyonu nedeniyle doğum sonrası ölüme yol açar. Nat. Genet. 2003; 35 :238–45. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Ma Q, De-Fede KK. Kararsız bir faktör, NQOR'un TCDD ve fenolik antioksidanlar tarafından indüklenmesini düzenler. Toksikolog. 2001; 60 :364. [ Google Akademik ]
46. He X, Chen MG, Lin GX, Ma Q. Arsenik, Nrf2•Keap1•Cul3 kompleksini bozarak ve Nrf2•Maf'ı antioksidan tepki elemanı arttırıcıya dahil ederek NAD(P)H-kinon oksidoredüktaz I'i indükler. J. Biol. Kimya 2006; 281 :23620–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, et al. Oksidatif stres sensörü Keap1, Nrf2'nin proteazomal bozulmasını düzenlemek için Cul3 tabanlı E3 ligaz için bir adaptör işlevi görür. Mol. Hücre. Biol. 2004; 24 :7130–39. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M. Keap1, bir Cul3'e bağlı ubiquitin ligaz kompleksi için redoks-düzenli bir substrat adaptör proteinidir. Mol. Hücre. Biol. 2004; 24 :10941–53. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Tong KI, Katoh Y, Kusunoki H, Itoh K, Tanaka T, Yamamoto M. Keap1, ETGE ve DLG motiflerine bağlanma yoluyla Neh2'yi alır: iki bölgeli moleküler tanıma modelinin karakterizasyonu. Mol. Hücre. Biol. 2006; 26 :2887–900. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Lo SC, Li X, Henzl MT, Beamer LJ, Hannink M. Keap1:Nrf2 arayüzünün yapısı, Nrf2 sinyalleşmesine ilişkin mekanik bilgi sağlar. EMBO J. 2006; 25 :3605–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
51. Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, et al. Farklı elektrostatik potansiyeller, ETGE ve DLG motiflerini oksidatif stres yanıtında menteşe ve mandal olarak tanımlar. Mol. Hücre. Biol. 2007; 27 :7511–21. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Dinkova-Kostova AT, Fahey JW, Talalay P. Nikotinamid kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) indükleyicilerinin kimyasal yapıları Yöntemler Enzimol. 2004; 382 :423–48. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Dinkova-Kostova AT, Massiah MA, Bozak RE, Hicks RJ, Talalay P. Karsinojeneze karşı koruma sağlayan enzimlerin indükleyicileri olarak Michael reaksiyon alıcılarının gücü, bunların sülfhidril gruplarıyla olan reaktivitelerine bağlıdır. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :3404–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Eggler AL, Liu G, Pezzuto JM, van Breemen RB, Mesecar AD. Elektrofil algılayan insan Keap1 proteininin spesifik sisteinlerini değiştirmek, Nrf2 alanı Neh2'ye bağlanmayı bozmak için yetersizdir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :10070–75. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Hong F, Sekhar KR, Freeman ML, Liebler DC. Elektrofil addüksiyonunun spesifik kalıpları, Keap1 ubiquitination ve Nrf2 aktivasyonunu tetikler. J. Biol. Kimya 2005; 280 :31768–75. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
56. He X, Ma Q. Arsenik algılamada ve nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2'nin baskılanmasında Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1'in kritik sistein kalıntıları. J. Pharmacol. Tecrübe. orada. 2010; 332 :66-75. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
57. Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, et al. Nrf2 aktivitesinin belirlenmesinde Keap1'in reaktif sistein kalıntılarının fizyolojik önemi. Mol. Hücre. Biol. 2008; 28 :2758–70. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
58. Kobayashi M, Li L, Iwamoto N, Nakajima-Takagi Y, Kaneko H, et al. Antioksidan savunma sistemi Keap1-Nrf2, çok çeşitli kimyasal bileşiklere yanıt vermek için çoklu algılama mekanizması içerir. Mol. Hücre. Biol. 2009; 29 :493-502. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. McMahon M, Lamont DJ, Beattie KA, Hayes JD. Keap1, stresi endojen sinyal molekülleri olan nitrik oksit, çinko ve alkenaller için üç sensör aracılığıyla algılar. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010; 107 :18838–43. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. He X, Ma Q. NRF2 sistein kalıntıları oksidan/elektrofil algılama, Kelch-benzeri ECH-ilişkili protein-1-bağımlı ubiquitination-proteasomal degradasyon ve transkripsiyon aktivasyonu için kritiktir. Mol. farmakol. 2009; 76 :1265–78. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. He X, Chen MG, Ma Q. Kadmiyum kaynaklı oksidatif strese karşı savunmada Nrf2 aktivasyonu. Kimya Araş. Toksikol. 2008; 21 :1375–83. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. He X, Lin GX, Chen MG, Zhang JX, Ma Q. Nrf2 ile krom (VI) kaynaklı oksidatif stres ve apoptoza karşı koruma. Nrf2'yi çekirdeğe almak ve nükleer Nrf2/Keap1 ilişkisini bozmak. Toksikol. bilim 2007; 98 :298–309. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
63. Apopa PL, He X, Ma Q. Nrf2'nin transkripsiyon aktivasyon alanında kazein kinaz 2 (CK2) tarafından fosforilasyonu, IMR-32 nöroblastom hücrelerinde Nrf2'nin nükleer translokasyon ve transkripsiyon aktivasyon fonksiyonu için kritiktir. J. Biochem. Mol. Toksikol. 2008; 22 :63-76. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Huang HC, Nguyen T, Pickett CB. Nrf2'nin Ser-40'ta protein kinaz C tarafından fosforilasyonu, antioksidan yanıt elemanı aracılı transkripsiyonu düzenler. J. Biol. Kimya 2002; 277 :42769–74. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Jain AK, Jaiswal AK. Tirozin 568'in fosforilasyonu, Nrf2'nin nükleer ihracatını kontrol eder. J. Biol. Kimya 2006; 281 :12132–42. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Salazar M, Rojo AI, Velasco D, de Sagarra RM, Cuadrado A. Glikojen sentaz kinaz-3β, Nrf2 transkripsiyon faktörünün doğrudan fosforilasyonu ve nükleer dışlanması yoluyla ksenobiyotik ve antioksidan hücre tepkisini inhibe eder. J. Biol. Kimya 2006; 281 :14841–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Cullinan SB, Diehl JA. Nrf2'nin PERK'ye bağlı aktivasyonu, endoplazmik retikulum stresini takiben redoks homeostazına ve hücre hayatta kalmasına katkıda bulunur. J. Biol. Kimya 2004; 279 :20108–17. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Kawai Y, Garduno L, Theodore M, Yang J, Arinze IJ. Transkripsiyon faktörü Nrf2'nin (nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2) asetilasyon-deasetilasyonu, transkripsiyonel aktivitesini ve nükleositoplazmik lokalizasyonunu düzenler. J. Biol. Kimya 2011; 286 :7629–40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, et al. Seçici otofaji substratı p62, Keap1'in inaktivasyonu yoluyla strese duyarlı transkripsiyon faktörü Nrf2'yi aktive eder. Nat. Hücre Biol. 2010; 12 :213–23. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
70. Chen W, Sun Z, Wang XJ, Jiang T, Huang Z, et al. Nrf2 ve p21(Cip1/WAF1) arasındaki doğrudan etkileşim, Nrf2 aracılı antioksidan tepkisini düzenler. Mol. Hücre. 2009; 34 :663–73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
71. Lo SC, Hannink M. PGAM5, Keap1 ve Nrf2 içeren üçlü bir kompleksi mitokondriye bağlar. Tecrübe. Hücre Araş. 2008; 314 :1789-803. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
72. Clements CM, McNally RS, Conti BJ, Mak TW, Ting JP. Kanser ve Parkinson hastalığıyla ilişkili bir protein olan DJ-1, antioksidan transkripsiyonel ana düzenleyici Nrf2'yi stabilize eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2006; 103 :15091-96. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
73. Rada P, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. SCF/β-TrCP, Keap1'den bağımsız bir şekilde Nrf2 transkripsiyon faktörünün glikojen sentaz kinaz 3-bağımlı bozulmasını destekler. Mol. Hücre. Biol. 2011; 31 :1121–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
74. Maher J, Yamamoto M. Antioksidan sinyallemenin yükselişi – Nrf2'nin evrimi ve hormetik eylemleri. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :4–15. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
75. Sun J, Hoshino H, Takaku K, Nakajima O, Muto A, et al. Hemoprotein Bach1, hem oksijenaz-1 geninin arttırıcı kullanılabilirliğini düzenler. EMBO J. 2002; 21 :5216–24. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
76. Biswas M, Chan JY. Nrf1'in antioksidan yanıt elemanı aracılı gen ekspresyonundaki ve ötesindeki rolü. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :16–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
77. Kobayashi A, Ito E, Toki T, Kogame K, Takahashi S, et al. Yeni bir cap 'n' yaka ailesi transkripsiyon faktörü Nrf3'ün moleküler klonlanması ve fonksiyonel karakterizasyonu. J. Biol. Kimya 1999; 274 :6443–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
78. Pepe AE, Xiao Q, Zampetaki A, Zhang Z, Kobayashi A, et al. Nrf3'ün kök hücrelerden düz kas hücresi farklılaşmasındaki önemli rolü. Daire. Araş. 2010; 106 :870–79. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
79. Chevillard G, Paquet M, Blank V. Nfe2l3 (Nrf3) eksikliği, fareleri T hücreli lenfoblastik lenfomaya yatkın hale getirir. Kan. 2011; 117 :2005–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
80. Bir JH, Blackwell TK. SKN-1, C. elegans mezendodermal spesifikasyonunu korunmuş bir oksidatif stres tepkisine bağlar. Genler Dev. 2003; 17 :1882–93. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
81. Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 sinyali, Drosophila'da oksidatif stres toleransını ve ömrünü düzenler . geliştirici Hücre. 2008; 14 :76-85. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
82. Li L, Kobayashi M, Kaneko H, Nakajima-Takagi Y, Nakayama Y, Yamamoto M. Keap1'in moleküler evrimi. Belirgin araya giren bölge yapılarına sahip iki Keap1 molekülü balıklar arasında korunur. J. Biol. Kimya 2008; 283 :3248–55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
83. Kwak MK, Wakabayashi N, Greenlaw JL, Yamamoto M, Kensler TW. Antioksidanlar, Keap1-Nrf2 sinyal yolu yoluyla memeli proteazom ekspresyonunu arttırır. Mol. Hücre. Biol. 2003; 23 :8786-94. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
84. Malhotra D, Portales-Casamar E, Singh A, Srivastava S, Arenillas D, et al. Nrf2 için bağlanma bölgelerinin global haritalanması, ChIP-Seq profilleme ve ağ analizi yoluyla hücre hayatta kalma yanıtındaki yeni hedefleri tanımlar. Nükleik Asitler Araş. 2010; 38 :5718–34. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
85. Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, et al. Nrf2, glikoz ve glutamin'i metabolik yeniden programlamada anabolik yollara yönlendirir. Kanser hücresi. 2012; 22 :66-79. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
86. Levine B, Kroemer G. Hastalığın patogenezinde otofaji. Hücre. 2008; 132 :27-42. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
87. Scherz-Shouval R, Elazar Z. Otofajinin ROS ile düzenlenmesi: fizyoloji ve patoloji. Trendler Biyokimya. bilim 2011; 36 :30–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
88. Jain A, Lamark T, Sjottem E, Larsen KB, Awuh JA, et al. p62/SQSTM1, NRF2 transkripsiyon faktörü için bir hedef gendir ve antioksidan tepki elemanı güdümlü gen transkripsiyonunu indükleyerek pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. J. Biol. Kimya 2010; 285 :22576–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
89. Lau A, Wang XJ, Zhao F, Villeneuve NF, Wu T, et al. Otofaji eksikliği ile kanonik olmayan bir Nrf2 aktivasyon mekanizması: Keap1 ve p62 arasındaki doğrudan etkileşim. Mol. Hücre. Biol. 2010; 30 :3275–85. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
90. Fujita K, Maeda D, Xiao Q, Srinivasula SM. Nrf2 aracılı p62 indüksiyonu, Toll benzeri reseptör-4 güdümlü agresom benzeri indüklenmiş yapı oluşumunu ve otofajik bozulmayı kontrol eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2011; 108 :1427–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
91. Johnson DA, Amirahmadi S, Ward C, Fabry Z, Johnson JA. Pro-antioksidan transkripsiyon faktörü Nrf2'nin yokluğu, deneysel otoimmün ensefalomiyeliti şiddetlendirir. Toksikol. bilim 2010; 114 :237-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
92. Rangasamy T, Cho CY, Thimmulappa RK, Zhen L, Srisuma SS, et al. Nrf2'nin genetik ablasyonu, farelerde sigara dumanının neden olduğu amfizeme duyarlılığı artırır. J. Clin. Araştırın. 2004; 114 :1248–59. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
93. Rangasamy T, Guo J, Mitzner WA, Roman J, Singh A, et al. Nrf2'nin bozulması, farelerde şiddetli hava yolu iltihabına ve astıma duyarlılığı artırır. J. Uzm. Med. 2005; 202 :47-59. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
94. Garbin U, Fratta Pasini A, Stranieri C, Cominacini M, Pasini A, et al. Sigara içimi, genç ağır içicilerin periferik mononükleer hücrelerinde inflamasyonu destekleyen Nrf2/ARE yolunun koruyucu ifadesini bloke eder. PLoS BİR. 2009; 4 :e8225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
95. Cho HY, Reddy SP, Yamamoto M, Kleeberger SR. Transkripsiyon faktörü NRF2, pulmoner fibrozise karşı koruma sağlar. FASEB J. 2004; 18 :1258–60. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
96. He X, Ma Q. Nrf2'nin bozulması, diyabetik farelerde yüksek miyokardiyal oksidatif strese ve şiddetli kardiyomiyopatiye neden olmak için yüksek glikoz ile sinerji oluşturur. J. Diyabet Metab. 2012 Basında, doi: 10:4172/21556156.S7-002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
97. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK, Holtzclaw WD, Gao X, et al. Faz 2 yanıtının son derece güçlü triterpenoid indükleyicileri: oksidan ve inflamatuar strese karşı koruma korelasyonları. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :4584-89. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
98. Talalay P, Fahey JW, Healy ZR, Wehage SL, Benedict AL, et al. Sulforaphane, cildi UV radyasyonunun neden olduğu hasara karşı koruyan hücresel savunmaları harekete geçirir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2007; 104 :17500–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
99. Ma Q, Kinneer K. Fenolik antioksidanlarla kemoproteksiyon. Makrofajlarda tümör nekroz faktörü a indüksiyonunun inhibisyonu. J. Biol. Kimya 2002; 277 :2477–84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
100. Li W, Khor TO, Xu C, Shen G, Jeong WS, et al. Nrf2-antioksidan sinyallemesinin aktivasyonu, NFκB-inflamatuar yanıtı azaltır ve apoptozu ortaya çıkarır. Biyokimya. farmakol. 2008; 76 :1485–89. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
101. Ma Q, Kinneer K, Ye J, Chen BJ. Nükleer faktör κB'nin fenolik antioksidanlar tarafından inhibisyonu: antioksidan sinyalleme ve inflamatuar sitokin ekspresyonu arasındaki etkileşim. Mol. farmakol. 2003; 64 :211–19. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
102. Tschopp J, Schroder K. NLRP3 inflamatuar aktivasyonu: ROS üretiminde çoklu sinyal yollarının yakınsaması? Nat. Rev. İmmünol. 2010; 10 :210–15. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
103. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. NLRP3 inflamatuar aktivasyonunda mitokondrinin rolü. Doğa. 2011; 469 :221–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
104. Dostert C, Petrilli V, Van Bruggen R, Steele C, Mossman BT, Tschopp J. Asbest ve silikanın Nalp3 inflamatuar algılaması yoluyla doğal immün aktivasyon. Bilim. 2008; 320 :674-77. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
105. Rubartelli A, Gattorno M, Netea MG, Dinarello CA. Redoks durumu ve inflamatuar aktivasyon arasındaki etkileşim. Trendler İmmünol. 2011; 32 :559-66. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
106. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, et al. NLRP3 inflamatuarları aterojenez için gereklidir ve kolesterol kristalleri tarafından aktive edilir. Doğa. 2010; 464 :1357-61. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
107. Freigang S, Ampenberger F, Spohn G, Heer S, Shamshiev AT, et al. Nrf2, kolesterol kristalinin neden olduğu inflamatuar aktivasyon ve aterosklerozun alevlenmesi için gereklidir. Avro. J. İmmünol. 2011; 41 :2040–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
108. Ron D, Walter P. Endoplazmik retikulum katlanmamış protein yanıtında sinyal entegrasyonu. Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 2007; 8 :519–29. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
109. Appenzeller-Herzog C. “Endoplazmik retikulum redoks” ile ilgili güncellemeler. Antioksit. Redoks Sinyali. 2012; 16 :760–62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
110. Kelsen SG, Duan X, Ji R, Perez O, Liu C, Merali S. Sigara dumanı insan akciğerinde katlanmamış bir protein tepkisine neden olur: proteomik bir yaklaşım. Ben. J. Solunum. Hücre Mol. Biol. 2008; 38 :541–50. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
111. Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA. Nrf2, doğrudan bir PERK substratı ve PERK'e bağlı hücre sağkalımının efektörüdür. Mol. Hücre. Biol. 2003; 23 :7198–209. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
112. Wang X. Apoptozda mitokondrinin genişleyen rolü. Genler Dev. 2001; 15 :2922–33. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
113. Scarpulla RC. Memeli mitokondriyal biyogenez ve işlevinde transkripsiyonel paradigmalar. Fizol. Rev. 2008; 88 :611–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
114. He X, Kan H, Cai L, Ma Q. Nrf2, kardiyomiyositlerde yüksek glikoz kaynaklı oksidatif hasara karşı savunmada kritik öneme sahiptir. J. Mol. Hücre Kardiyol. 2009; 46 :47-58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
115. Calkins MJ, Jakel RJ, Johnson DA, Chan K, Kan YW, Johnson JA. Nrf2 aracılı transkripsiyon ile in vitro ve in vivo mitokondriyal kompleks II inhibisyonundan koruma. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :244–49. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
116. Calkins MJ, Townsend JA, Johnson DA, Johnson JA. Sistamin, Nf-E2 ile ilişkili faktör 2 aracılı transkripsiyonun indüklenmesi yoluyla 3-nitropropionik asit lezyonundan korur. Tecrübe. Nörol. 2010; 224 :307–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
117. Piantadosi CA, Carraway MS, Babiker A, Suliman HB. Heme oksijenaz-1, nükleer solunum faktörü-1'in Nrf2 aracılı transkripsiyonel kontrolü yoluyla kardiyak mitokondriyal biyojenezi düzenler. Daire. Araş. 2008; 103 :1232–40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
118. Junn E, Jang WH, Zhao X, Jeong BS, Mouradian MM. DJ-1'in mitokondriyal lokalizasyonu, gelişmiş nöroproteksiyona yol açar. J. Neurosci. Araş. 2009; 87 :123–29. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
119. McCoy MK, Cookson MR. Oksidatif stres yoluyla mitokondriyal fonksiyon ve otofajinin DJ-1 regülasyonu. Otofaji. 2011; 7 :531–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
120. Owusu-Ansah E, Banerjee U. Reaktif oksijen türleri , farklılaşma için Drosophila hematopoietik öncülleri. Doğa. 2009; 461 :537-41. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
121. Yanes O, Clark J, Wong DM, Patti GJ, Sánchez-Ruiz A, et al. Metabolik oksidasyon, embriyonik kök hücre farklılaşmasını düzenler. Nat. Kimya Biol. 2010; 6 :411–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
122. Hochmuth CE, Biteau B, Bohmann D, Jasper H. Keap1 ve Nrf2 tarafından Redoks düzenlemesi, Drosophila'da bağırsak kök hücre çoğalmasını kontrol eder . Hücre Kök Hücre. 2011; 8 :188–99. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
123. Merchant AA, Singh A, Matsui W, Biswal S. Redoksa duyarlı transkripsiyon faktörü Nrf2, ROS seviyelerinden bağımsız olarak murin hematopoietik kök hücre sağkalımını düzenler. Kan. 2011; 118 :6572-79. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
124. Nelson S, Bruschi SA. Asetaminofen kaynaklı karaciğer hastalığının mekanizmaları. İçinde: Kaplowitz N, DeLeve LD, editörler. İlaca Bağlı Karaciğer Hastalığı. Bilgi Sağlık; New York: 2007. s. 353–88. [ Google Akademik ]
125. Enomoto A, Itoh K, Nagayoshi E, Haruta J, Kimura T, et al. Nrf2 nakavt farelerin, ARE tarafından düzenlenen ilaç metabolize edici enzimlerin ve antioksidan genlerin ekspresyonunun azalmasıyla ilişkili asetaminofen hepatotoksisitesine karşı yüksek duyarlılığı. Toksikol. bilim 2001; 59 :169-77. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
126. Reisman SA, Buckley DB, Tanaka Y, Klaassen CD. CDDO-Im, Nrf2'ye bağımlı genlerin uyarılması yoluyla asetaminofen hepatotoksisitesinden korur. Toksikol. Uygulama farmakol. 2009; 236 :109–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
127. Okawa H, Motohashi H, Kobayashi A, Aburatani H, Kensler TW, Yamamoto M. Keap1 geninin hepatosit-spesifik silinmesi, Nrf2'yi aktive eder ve akut ilaç toksisitesine karşı güçlü direnç sağlar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2006; 339 :79-88. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
128. Reisman SA, Csanaky IL, Aleksunes LM, Klaassen CD. Nrf2-null ve Keap1-nakavt farelerde asetaminofenin değiştirilmiş düzeni. Toksikol. bilim 2009; 109 :31-40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
129. Wu D, Cederbaum AI. Oksidatif stres ve alkolik karaciğer hastalığı. Semin. Karaciğer Dis. 2009; 29 :141-54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
130. Yang CS, Brady JF, Hong JY. Diyetin sitokrom P450, ksenobiyotik metabolizma ve toksisite üzerindeki etkileri. FASEB J. 1992; 6 :737–44. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
131. Bae SH, Sung SH, Cho EJ, Lee SK, Lee HE, et al. Sülfiredoksin ve peroksiredoksin I'in uyumlu etkisi, fare karaciğerinde alkolün neden olduğu oksidatif hasara karşı koruma sağlar. Hepatoloji. 2011; 53 :945–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
132. Gong P, Cederbaum AI. Nrf2, kemirgen karaciğerinde ve HepG2 hücrelerinde CYP2E1 tarafından artırılır ve CYP2E1'in neden olduğu oksidatif strese karşı korur. Hepatoloji. 2006; 43 :144-53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
133. Dong J, Sulik KK, Chen SY. İn vivo etanole maruz bırakılan fare embriyolarında Nrf2 aracılı transkripsiyonel antioksidan yanıt indüksiyonu: fetal alkol spektrum bozukluklarının önlenmesi için çıkarımlar. Antioksit. Redoks Sinyali. 2008; 10 :2023–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
134. Kumar A, Singh CK, Lavoie HA, Dipette DJ, Singh US. Resveratrol, Nrf2 seviyesini geri yükler ve bir kemirgen fetal alkol spektrum bozuklukları modelinin serebellumunda etanol kaynaklı toksik etkileri önler. Mol. farmakol. 2011; 80 :446–57. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
135. Yeligar SM, Machida K, Kalra VK. Etanol ile indüklenen HO-1 ve NQO1, inflamatuar sitokin ekspresyonunu azaltmak için HIF-la ve Nrf2 tarafından farklı şekilde düzenlenir. J. Biol. Kimya 2010; 285 :35359–73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
136. Iizuka T, Ishii Y, Itoh K, Kiwamoto T, Kimura T, et al. Nrf2 eksikliği olan fareler, sigara dumanının neden olduğu amfizeme karşı oldukça hassastır. Gen Hücreleri. 2005; 10 :1113–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
137. Gebel S, Diehl S, Pype J, Friedrichs B, Weiler H, et al. Nrf2−/− farelerin transkriptomu, sigara dumanının neden olduğu amfizematöz değişikliklerin gelişiminde hücre döngüsü ilerlemesinin bozulduğuna dair kanıt sağlar. Toksikol. bilim 2010; 115 :238-52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
138. Blake DJ, Singh A, Kombairaju P, Malhotra D, Mariani TJ, et al. Akciğerde Keap1'in silinmesi, akut sigara dumanının neden olduğu oksidatif stres ve iltihabı hafifletir. Ben. J. Solunum. Hücre Mol. Biol. 2010; 42 :524–36. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
139. Sussan TE, Rangasamy T, Blake DJ, Malhotra D, El-Haddad H, et al. Nrf2'yi triterpenoid CDDO-imidazolid ile hedeflemek, farelerde sigara dumanına bağlı amfizemi ve kalp fonksiyon bozukluğunu hafifletir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009; 106 :250–55. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
140. Rodgman A, Perfetti TA. Tütün ve Tütün Dumanının Kimyasal Bileşikleri. CRC Basın; New York: 2009. [ Google Akademik ]
141. Ramos-Gomez M, Kwak MK, Dolan PM, Itoh K, Yamamoto M, et al. Nrf2 transkripsiyon faktörü eksikliği olan farelerde karsinojeneze duyarlılık artar ve enzim indükleyicilerin kemoprotektif etkinliği kaybolur. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :3410–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
142. Reddy NM, Kleeberger SR, Bream JH, Fallon PG, Kensler TW, ve diğerleri. Nrf2'nin genetik bozulması, GSH kaynaklı redoks sinyalini bozarak hücre döngüsü ilerlemesini tehlikeye atar. Onkogen. 2008; 27 :5821–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
143. Goven D, Boutten A, Lecon-Malas V, Marchal-Somme J, Amara N, et al. Pulmoner amfizemde değişen Nrf2/Keap1-Bach1 dengesi. Toraks. 2008; 63 :916–24. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
144. Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, Sandford A, Elliott M, et al. Pozitif düzenleyicisi DJ-1'in kaybı nedeniyle kronik obstrüktif akciğer hastalığı akciğerlerinde NRF2 tarafından düzenlenen antioksidanlarda düşüş. Ben. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 2008; 178 :592-604. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ] Geri çekildi
145. Malhotra D, Thimmulappa RK, Mercado N, Ito K, Kombairaju P, et al. HDAC2'nin Nrf2'yi hedefleyerek denitrosilasyonu, KOAH hastalarından alınan makrofajlarda glukokortikosteroid duyarlılığını geri kazandırır. J. Clin. Araştırın. 2011; 121 :4289–302. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ] Geri çekildi
146. Mercado N, Thimmulappa R, Thomas CM, Fenwick PS, Chana KK, et al. Azalan histon deasetilaz 2, oksidatif stres ile Nrf2 aktivasyonunu bozar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2011; 406 :292–98. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
147. Ramos-Gomez M, Dolan PM, Itoh K, Yamamoto M, Kensler TW. Farelerde Nrf2 genotipi ve oltiprazın benzo[a]piren-DNA eklentileri ve tümör verimi üzerindeki etkileşimli etkileri. Karsinojenez. 2003; 24 :461–67. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
148. Fahey JW, Haristoy X, Dolan PM, Kensler TW, Scholtus I, et al. Sulforaphane, Helicobacter pylori'nin hücre dışı, hücre içi ve antibiyotiğe dirençli suşlarını inhibe eder ve benzo[a]piren kaynaklı mide tümörlerini önler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2002; 99 :7610–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
149. Iida K, Itoh K, Kumagai Y, Oyasu R, Hattori K, et al. Nrf2, oltiprazın idrar kesesi karsinogenezine karşı kemopreventif etkinliği için gereklidir. Kanser Araş. 2004; 64 :6424–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
150. Xu C, Huang MT, Shen G, Yuan X, Lin W, et al. C57BL/6 farelerinde 7,12-dimetilbenz(a)antrasen kaynaklı cilt tümör oluşumunun sülforafan tarafından inhibisyonuna nükleer faktör E2 ile ilişkili faktör 2 aracılık eder. Cancer Res. 2006; 66 :8293–96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
151. Khor TO, Huang MT, Prawan A, Liu Y, Hao X, et al. Nrf2 nakavt farelerin kolit ile ilişkili kolorektal kansere karşı artan duyarlılığı. Kanser Önceki. Araş. 2008; 1 :187–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
152. Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, et al. Nrf2 eksikliği, akciğere metastaz için duyarlı bir mikro ortam yaratır. Karsinojenez. 2010; 31 :1833–43. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
153. Becks L, Prince M, Burson H, Christophe C, Broadway M, et al. 7,12-dimetilbenz[a]antrasen ile tedavi edilen Nrf2 nakavt farelerde agresif meme karsinomu ilerlemesi. BMC Kanser. 2010; 10 :540. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
154. Kensler TW, Curphey TJ, Maxiutenko Y, Roebuck BD. Faz 2 enzimlerinin organosülfür indükleyicileri tarafından kemoproteksiyon: dithioletiones ve dithiins. İlaç Metabolizması. İlaç Etkileşimi. 2000; 17 :3–22. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
155. Kensler TW, Chen JG, Egner PA, Fahey JW, Jacobson LP, et al. Çin Halk Cumhuriyeti, Qidong, He Zuo ilçesinde yapılan randomize bir klinik çalışmada glukozinolat bakımından zengin brokoli filizlerinin aflatoksin-DNA eklentilerinin ve fenantren tetraollerin idrar seviyeleri üzerindeki etkileri. Kanser Epidemiol. Biyomark. Önceki 2005; 14 :2605–13. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
156. Dinkova-Kostova AT, Talalay P, Sharkey J, Zhang Y, Holtzclaw WD, et al. Son derece güçlü bir sitoprotektif enzim indükleyicisi: İndükleyici potensini ve reaktiviteyi belirleyen yapısal özelliklerin Keap1 ile aydınlatılması. J. Biol. Kimya 2010; 285 :33747–55. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
157. Liby KT, Yore MM, Sporn MB. Kanserin önlenmesi ve tedavisi için çok işlevli ajanlar olarak triterpenoidler ve reksinoidler. Nat. Rev. Kanser. 2007; 7 :357-69. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
158. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, et al. Tip 2 diyabetli CKD'de bardoksolon metil ve böbrek fonksiyonu. N. İngilizce J. Med. 2011; 365 :327–36. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
159. Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, et al. NRF2'deki kanserle ilgili mutasyonlar, Keap1-Cul3 E3 ligaz tarafından tanınmasını bozar ve maligniteyi teşvik eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2008; 105 :13568-73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
160. Kim YR, Oh JE, Kim MS, Kang MR, Park SW, et al. Özofagus ve derinin skuamöz hücreli karsinomlarında onkojenik NRF2 mutasyonları. J. Pathol. 2010; 220 :446–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
161. Nioi P, Nguyen T. Meme kanserinde bulunan Keap1 mutasyonu, Nrf2 aktivitesini baskılama yeteneğini bozar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2007; 362 :816–21. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
162. Shibata T, Kokubu A, Gotoh M, Ojima H, Ohta T, et al. Keap1'in genetik değişimi, safra kesesi kanserinde yapıcı Nrf2 aktivasyonu ve kemoterapiye direnç sağlar. Gastroenteroloji. 2008; 135 :1358–68. 68.e1–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
163. Singh A, Misra V, Thimmulappa RK, Lee H, Ames S, et al. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde işlevsiz KEAP1-NRF2 etkileşimi. PLoS Med. 2006; 3 :e420. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
164. Takahashi T, Sonobe M, Menju T, Nakayama E, Mino N, et al. Keap1'deki mutasyonlar, rezeke edilmiş küçük hücreli dışı akciğer kanserinde potansiyel bir prognostik faktördür. J. Surg. Onkol. 2010; 101 :500–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
165. Wang R, An J, Ji F, Jiao H, Sun H, Zhou D. İnsan akciğer kanseri hücre dizilerinde ve akciğer kanseri dokularında Keap1 geninin hipermetilasyonu. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2008; 373 :151–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
166. DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, Gopinathan A, Wei C, et al. Onkogen kaynaklı Nrf2 transkripsiyonu, ROS detoksifikasyonunu ve tümör oluşumunu destekler. Doğa. 2011; 475 :106-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
167. Taguchi K, Maher JM, Suzuki T, Kawatani Y, Motohashi H, Yamamoto M. Keap1'in dereceli ifadesi ile desteklenen sitoprotektif fonksiyonların genetik analizi . Mol. Hücre. Biol. 2010; 30 :3016–26. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
168. Finkel T. Radikal tıp: hastalığı iyileştirmek için yaşlanmayı tedavi etmek. Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 2005; 6 :971–76. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
169. Vargas MR, Johnson DA, Sirkis DW, Messing A, Johnson JA. Astrositlerde Nrf2 aktivasyonu, ailesel amyotrofik lateral skleroz fare modellerinde nörodejenerasyona karşı koruma sağlar. J. Neurosci. 2008; 28 :13574-81. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
170. Chen PC, Vargas MR, Pani AK, Smeyne RJ, Johnson DA, et al. Parkinson hastalığının MPTP fare modelinde Nrf2 aracılı nöroproteksiyon: astrosit için kritik rol. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009; 106 :2933–38. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
171. Kim RH, Smith PD, Aleyasin H, Hayley S, Mount MP, et al. DJ-1 eksikliği olan farelerin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirindine (MPTP) ve oksidatif strese karşı aşırı duyarlılığı. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :5215–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
172. van Horssen J, Drexhage JA, Flor T, Gerritsen W, van der Valk P, de Vries HE. Nrf2 ve DJ1, inflamatuar multipl skleroz lezyonlarında sürekli olarak yukarı doğru düzenlenir. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2010; 49 :1283–89. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Çiang Ma
Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu, Annu Rev Pharmacol Toxicol'de mevcuttur.
PMC'de yayınlanan makaleye atıfta bulunan diğer makalelere bakın. İlişkili Veriler
Ek Malzemeler
Git: Soyut
Organizma yaşamı, iç metabolizmadan ve çevresel toksik maddelere maruz kalmaktan kaynaklanan reaktif oksidanlarla karşılaşır. Reaktif oksijen ve nitrojen türleri oksidatif strese neden olur ve geleneksel olarak zararlı olarak görülür. Öte yandan, normal hücrelerde kontrollü oksidan üretimi, sinyal yollarını düzenlemek için faydalı amaçlara hizmet eder. Reaktif oksidanlar, oksidanlara verilen yanıtın vücudun ihtiyaçları için yeterli olmasını sağlamak için bir yollar ağı tarafından düzenlenen karmaşık antioksidan savunma sistemleri tarafından dengelenir. Oksidan sinyalleme ve antioksidan savunmada tekrarlayan bir tema, reaktif sistein tiyol bazlı redoks sinyalleşmesidir. Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidanlara karşı hücresel direncin ortaya çıkan bir düzenleyicisidir. Nrf2, oksidan maruziyetinin fizyolojik ve patofizyolojik sonuçlarını düzenlemek için bir dizi antioksidan yanıt elemanına bağlı genin bazal ve uyarılmış ifadesini kontrol eder. Bu derleme, Nrf2'nin oksidatif stres ve toksisite üzerindeki etkisini ve Nrf2'nin oksidanları nasıl algıladığını ve antioksidan savunmayı nasıl düzenlediğini tartışmaktadır.
Anahtar Kelimeler: reaktif oksijen türleri, redoks sinyali, antioksidan yanıt elemanı, indükleyici, sitoproteksiyon
Git: GİRİŞ
Reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS, RNS) vücutta sürekli olarak iç metabolizma ve dış maruziyetten üretilir ( 1 , 2 ). Normal hücrelerde reaktif oksidanlar kontrollü bir şekilde üretilir ve bazıları faydalı amaçlara hizmet eder. Fizyolojik ipuçlarına yanıt olarak oluşan oksidanlar, hücre bölünmesi, iltihaplanma, bağışıklık işlevi, otofaji ve stres yanıtı gibi süreçleri düzenlemek için önemli sinyal molekülleri olarak işlev görür ( 1 ). Oksidanların kontrolsüz üretimi, hücresel fonksiyonları bozan ve kanser, kronik hastalık ve toksisite gelişimine katkıda bulunan oksidatif stres ile sonuçlanır ( 2 – 5). Prokaryotlardan insanlara, reaktif oksidanlar görünüşte hem fizyolojik hem de patofizyolojik sonuçların önemli düzenleyicileri olarak işlev görür.
Nükleer faktör eritroid 2 (NFE2) ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), temel bölge lösin fermuar (bZip) transkripsiyon faktörlerinin cap 'n' yaka (CNC) alt ailesinin bir üyesidir. Nrf2, eritropoez ve trombosit gelişimi için gerekli olan β- globin lokus kontrol bölgesinde bir cis -düzenleyici sekans olan NFE2-bağlama motifine bağlanması sayesinde klonlanmıştır ( 6 ). Nrf2'nin kan hücresi farklılaşması için gerekli olmadığı ancak glutatyon S-transferaz (GST) ve NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) gibi bir dizi ilaç metabolize edici enzimin (DME'ler) indüksiyonuna aracılık ettiği bulundu. ), antioksidanlar ve elektrofiller tarafından ( 7 , 8). İndüksiyon, NFE2-bağlama motifine benzeyen antioksidan tepki elemanı (ARE) adı verilen ortak bir DNA dizisi gerektirir ( 9 ). DME'lerin uyarılması, artan detoksifikasyona ve çok sayıda eksojen ve bazı endojen kimyasalların ortadan kaldırılmasına yol açar. Bu rolde Nrf2, oksidanlara ve elektrofillere karşı adaptif yanıtı düzenlemek için ksenobiyotikle aktive olan bir reseptör (XAR) olarak işlev görür ( 10 ).
Nrf2'nin son on yılda yapılan çalışmalardan ortaya çıkan önemli bir işlevi, oksidan strese karşı dirençteki rolüdür. Aşağıdaki gibi, farelerde Nrf2'nin nakavt edilmesi (Nrf2 KO), farelerin çok çeşitli kimyasal toksisiteye ve oksidatif patoloji ile bağlantılı hastalık koşullarına duyarlılığını önemli ölçüde arttırdı ( 5 , 11-15 ) . Nrf2 aktivitesinin kemoprotektif ajanlarla farmakolojik olarak güçlendirilmesi, hayvanları oksidatif hasardan korumuştur ( 16 ). Nrf2 hedef genleri için genomik ölçekli arama, ilaç metabolizmasına ek olarak oksidan homeostazının kontrolünde yer alan bir dizi ARE içeren gen tanımladı ( 17 ).). Nrf2 sinyalinin moleküler ve yapısal analizleri, bir "depresyon" düzenleyici mekanizmayı ortaya çıkardı; burada Nrf2, Keap1 (CNC homoloji ile ilişkili protein 1 ile Kelch benzeri eritroid hücre türevli protein)-bağımlı ubiquitination-proteasomal bozunma yoluyla bazal bir koşul altında bastırılır ve Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin modifikasyonu yoluyla oksidanlar ve elektrofiller tarafından aktive edilir ( 18 ). Nrf2'nin koruyucu doğası ayrıca kanser hücreleri tarafından tümör büyümesi ve ilaç direnci için bir hayatta kalma mikro-ortam yaratmak için kullanılabilir ( 19 ). Bu derleme, Nrf2'nin oksidatif stres ve ilişkili fizyoloji ve toksisitenin düzenlenmesinde ortaya çıkan rolü ve moleküler etki mekanizmasına odaklanmaktadır. OKSİDAN DİRENCİ VE REDOX SİNYALİZASYONU
Reaktif oksidanlar arasında ROS (yani, O 2•− , H 2 O 2 , • OH, RO 2• , RO • , 1 O 2 , ve O 3 ) ve RNS (yani, • NO, • NO 2 , ve ONOO − bulunur) ). Reaktif oksidanlar, normal olarak veya toksik veya patolojik saldırılara maruz kalmanın bir sonucu olarak hücre içindeki birçok bölmede çok sayıda kaynaktan üretilir ( 2 , 20). Mitokondri, fizyolojik ve birçok patofizyolojik koşullar altında aerobik solunumdan ROS üretiminin birincil bölgesi olarak kabul edilir. Bununla birlikte, plazma zarına bağlı NADPH oksidaz (NOX), mikrozomal sitokrom P450 (CYP) ve sitoplazmik ksantin oksidaz dahil olmak üzere substrat olarak moleküler oksijeni kullanan hemen hemen tüm enzimler, kasıtlı olarak veya yan ürünler olarak ROS üretir. RNS, NO sentaz tarafından nitrik oksit ( • NO) sentezi ile başlayan hücrelerde oluşur . NO , daha güçlü bir oksitleyici peroksinitrit anyonu (ONOO − ) oluşturmak için süperoksit (O 2•− ) ile reaksiyona girer . ONOO − NO 2 ve N 2 O gibi diğer RNS'leri oluşturmak için diğer moleküllerle reaksiyona girer3 .
ROS ve RNS, hücrede redoks homeostazını sürdürmek için karmaşık antioksidan sistemler tarafından dengelenir. Başlıca antioksidanlar, indirgenmiş glutatyon (GSH), C ve E vitaminleri, bilirubin ve ürat dahil olmak üzere düşük moleküler ağırlıklı antioksidanlardan oluşur; tioredoksin (Trx), glutaredoksin (Grx) ve metallotiyoneinler (MT'ler) gibi katalitik olmayan antioksidan proteinler; ve süperoksit dismutaz (SOD), katalaz, peroksiredoksin (Prx) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi enzimler. Sonuç olarak, hücrelerdeki redoks reaksiyonları, nikotinamid çiftleri NADP + /NADPH ve NAD + /NADH tarafından etkinleştirilir . NADPH, oksitlenmiş Trx'i (Trx ox ) azaltmak için kullanılır.) ve glutatyon (GSSG), sırasıyla Trx redüktaz (TrxR) ve glutatyon redüktaz (GSR) yoluyla. Sulfiredoxin (Srx), oksitlenmiş Prx'i ATP'ye ve GSH'ye bağlı bir şekilde sülfinik (etkin olmayan)dan sülfenik (aktif) aside indirger. Antioksidan sistemlerin üzerinde, oksidanlara verilen yanıtın zaman ve mekanda yeterli olmasını sağlamak için antioksidan savunmayı birçok düzeyde kontrol eden bir düzenleyiciler ağı bulunur.
Oksidan sinyalleme ve antioksidan düzenlemeden ortaya çıkan tekrarlayan bir tema, reaktif sistein tiyol bazlı redoks sinyalidir. Reaktif sistein kalıntıları, pKa değerleri yaklaşık 8,5 olan çoğu protein sistein tiyolünün aksine, çevreleyen amino asit mikro ortamından etkilenme nedeniyle pKa değerleri 4 ve 5 kadar düşük olan küçük bir protein sistein setidir ( 21 ) (Şekil 1a). Fizyolojik pH'da, reaktif sistein tiyolleri, tiolat anyonları (S - ) olarak bulunur ve ROS/RNS'ye karşı sülfhidril gruplarından (-SH) daha reaktiftir. Reaktif tiyoller, sülfenik, sülfinik ve sülfonik asitler dahil olmak üzere bir dizi sistein oksidasyon ürünü üretmek için ROS ve RNS ile etkileşime girer; S-nitrosothiol ve tionitratlar; S-glutatiolasyon ürünleri; ve inter- ve intraprotein disülfidler. Reaktif sistein tiyolleri ayrıca alkilasyon, palmitoilasyon (tiyol-eter) ve metal şelatlama yoluyla çeşitli kimyasallarla modifiye edilir ve elektrofiller ve metaller gibi çevresel ve endojen ipuçları için bir kimyasal algılama aracı sağlar. Reaktif sistein tiyollerinin çok yönlülüğü ve tersine çevrilebilirliği, birçok redoks sinyal yolunun özgüllüğü ve çeşitliliği için bir temel olarak hizmet eder.
Ayrı bir pencerede aç
Şekil 1
Çok yönlü reaktif sistein tiyol reaksiyonları. ( a ) Reaktif sistein tiyollerinin biyokimyası. Reaktif sistein tiyolleri, tiyolat anyonları olarak bulunur ve reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS, RNS) tarafından oksidasyona eğilimlidir. SNO, S - ve SOH oluşumu tersine çevrilebilir ve yağ asitleri, aminler, metaller ve alkilleyici maddeler gibi diğer maddeler tarafından disülfid bağı oluşumu veya modifikasyonu için bir ara adım olarak hizmet eder. SO2H'nin SOH'ye indirgenmesi , sülfiredoksin (Srx) tarafından katalize edilirken, SO3H oluşumu geri döndürülemez. ( b ) Redoks sensörleri. Tioredoksin (Trx), bir antioksidan olmasının yanı sıra H 2 O 2 sensörü olarak görev yapar.ASK1'e bağlı apoptozu veya TXNIP'ye bağlı inflamatuar düzeneği etkinleştirmek için.
Reaktif sistein tiyollerinin redoks sinyalleşmesinde ve oksidan direncinde kullanımı, plazma zarı yakınında büyüme faktörü sinyal iletimi için gösterilmiştir. Trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü ve epidermal büyüme faktörü reseptörü gibi plazma membran reseptörlerine bağlanan ligand, NOX yoluyla O 2 • − ve H2O2 üretimini uyarır . H 2 O 2 , lokal protein tirozin fosforilasyonunu artırmak için PTP reaktif sistein tiyollerini oksitleyerek protein tirozin fosfatazı (PTP) etkisiz hale getirir. Prx, H 2 O 2'yi kaldırırROS'un etkisini sınırlamak için, büyüme faktörü reseptörleri tarafından aktive edilen Src, fosforilasyon yoluyla Prx'i etkisiz hale getirir ve böylece büyüme faktörü sinyalini arttırır ( 22 , 23 ). Reaktif sistein tiyollerinin modifikasyonu ayrıca kimyasal algılamanın bir aracı olarak hizmet eder. Trx'in aktif bölge sistein tiyollerinin H2O2 tarafından tersine çevrilebilir oksidasyonu, Trx'in bir H2O2 sensörü olarak hareket etmesini sağlayarak, apoptozun aşağı akış sinyal yolunun aktivasyonuna veya inflamatuar düzeneğin aktivasyonuna yol açar ( 24 , 25 ) (Şekil 1b). Aşağıda tartışıldığı gibi, Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin oksidanlar ve elektrofiller tarafından modifikasyonu, ARE indükleyicilerinin Nrf2'yi aktive ettiği temel bir mekanizmadır. Nrf2-Keap1 SİNYALİZASYONU
ARE tarafından düzenlenen DME'lerin uyarılmasının önemi, bütillenmiş hidroksianisol ve tert-bütilhidrokinon (tBHQ) gibi fenolik antioksidanların, hayvanları kimyasal karsinojenezden koruduğu ve korumanın GST ve NQO1'in uyarılması ile ilişkili olduğu kemoprevensiyon üzerine yapılan çalışmalarda belirtilmiştir ( 16 , 26 ). İndüksiyon o zamandan beri antioksidan biyolojik etkileri analiz etmek için mekanik bir model haline geldi ve Nrf2-Keap1 sinyal yolunun keşfine yol açtı.
İndüksiyon Bileşenleri
DME'lerin antioksidanlar tarafından uyarılması, DME'lerin genlerinden artan mRNA sentezi oranından kaynaklanır ve küçük kimyasallara XAR aracılı adaptif transkripsiyonel yanıtı yansıtan birkaç düzenleyici bileşen gerektirir.
ARE
Transfeksiyon deneyleri , bir haberci genin uyarılması için sıçan Gsta2 geninin yukarısında bir 41-baz-çifti güçlendirici sekansı tanımladı ( 27 ). Arttırıcı, genin bazal ekspresyonu için gerekliydi ve antioksidan tepki elemanı adının türetildiği indüksiyon için fenolik antioksidanlara ve redoks-aktif difenollere duyarlıydı. İndüksiyon, CYP1A1, GST ve NQO1'in benzo(a)piren (Bap) gibi düzlemsel aromatik hidrokarbonlar tarafından indüklenmesine aracılık eden aril hidrokarbon reseptörüne ihtiyaç duymadı, bu da indüksiyon için ARE'ye özgü bir yol olduğunu düşündürdü. ARE ayrıca, antioksidanlar ve elektrofiller tarafından fare Gsta1 ve sıçan ve insan NQO1 genlerinin indüklenmesini de kontrol eder ( 28 – 30 ).
41 baz çiftli ARE, daha sonra 16 baz çiftli bir konsensüs dizisine genişletilen 5′-TGACnnnGC-3′ (n = herhangi bir baz) ( 31 ) çekirdek dizisi içerir, 5′-TMAnnRTGAYnnnGCR-3′ ( M = A veya C,R = A, Y = C veya T,W = A veya T) ( 32 , 33 ). ARE konsensüsü, diğer birkaç bZip proteininin DNA bağlayıcı elemanlarına benzer ( 12 ). ARE çekirdeğinin tetranükleotit dizisi 5′-TGAC, AP-1 proteinlerinin TPA (12-O-tetradekanoilforbol 13-asetat) yanıt elemanının yarı bölgesi ile aynıdır. ARE, NFE2 bağlayıcı motif 5′-TGCTGAGTCAC-3′ ve kısmen Maf (muskuloaponeurotik fibrosarkom) protein tanıma elemanı (MARE), 5′-TGCTGA G / C (veya GC / CG ) ile benzerdir.)TCAGCA-3′, Maf dimerleri tarafından tanınır. MARE'nin GC dinükleotidi, ARE'ye Nrf2/Maf heterodimer bağlanması gibi, Maf bağlanması için kritiktir. AP-1, NFE2, Nrf1, Nrf2, Nrf3, Bach1 ve 2, küçük Maf'ler ve CREB/ATF dahil olmak üzere bZip proteinleri, DNA elemanlarına doğru örtüşen bağlanma aktiviteleri sergiler. Örtüşen DNA bağlanması ve heterodimerizasyon yoluyla bZip proteinleri arasındaki çapraz etkileşim, Nrf2 dahil olmak üzere tek tek bZip proteinlerinin hedef genlerinin repertuarını genişletir.
Nrf2 ve küçük Maf'lar
Bir tarama probu olarak tandem NFE2 bağlayıcı motiflerle ekspresyon klonlama, Nrf2 cDNA'nın klonlanmasına yol açtı ( 6 ). Nrf2, C terminal bölgesinde karakteristik bir CNC bZip alanına sahiptir (Şekil 2a). Bazik bölge DNA bağlanmasına ve lösin fermuarı küçük bir Maf ile heterodimerizasyona katkıda bulunur. CNC bölgesi (~36 amino asit) adını Drosophila segmentasyon proteini CNC'den almıştır ve CNC bZip proteinleri arasında yüksek bir homolojiyi paylaşır. Transkripsiyon aktivasyonu, N terminal yarısında ve ayrıca C terminal uç bölgesinde iki bölge tarafından verilir. 494 ve 511 artıkları arasındaki ve 545 ve 554 arasındaki peptitler, sırasıyla bir iki parçalı nükleer lokalizasyon ve bir nükleer dışa aktarma sinyaline ev sahipliği yapar. İnsan ve tavuk Nrf2 peptit dizileri, Nrf2-ECH homolojisi (Neh) alanları 1 ila 6 (ECH = CNC homolojisine sahip eritroid hücreden türetilmiş protein = tavuk Nrf2) olarak adlandırılan çeşitli konumlarda yüksek oranda korunur ( 34). N terminalindeki Neh2 alanı, Nrf2 baskılayıcı Keap1 aracılığıyla Nrf2 aktivitesini negatif olarak düzenler. Nrf2 KO fareleri yaşayabilir ( 35 ) ancak doğurganlığı azalır ( 36 ), otoimmün lezyonlar ( 37 - 39 ) ve lökoensefalopati ( 40 ) geliştirme eğilimindedir ve çeşitli toksisite ve hastalık koşullarına duyarlıdır ( 5 , 12 ) .
Ayrı bir pencerede aç
şekil 2
Etki alanı yapısı ve aktivasyon mekanizması. ( a ) Nrf2, Keap1 ve küçük Mafs F, G ve K'nin etki alanı yapıları. ( b ) Neh2'nin ikincil yapısı. ( c ) Nrf2'nin aktivasyon modeli. Kısaltmalar: BTB, bric-a-brac, tramvay yolu, geniş karmaşık alan; bZip, temel bölge lösin fermuarı; CNC, kap 'n' yaka; Cul3, Cullin 3; DGR, çift glisin tekrarı; IVR, araya giren bölge; Keap1, Kelch-benzeri ECH (CNC homolojisine sahip eritroid hücreden türetilmiş protein)-ilişkili protein 1; LR, bağlayıcı bölge; Maf, muskuloaponörotik fibrosarkom proteini; Neh, Nrf2-ECH homolojisi; Nrf2, nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktör 2.
Küçük Maf proteinleri (~18 kDa) Maf F, G, K ve T'den oluşur. Küçük Maf'lar, DNA bağlanması ve dimerizasyon için bir bZip alanına sahiptir, ancak büyük Maf'lerde (v-Maf, c-Maf) bulunan bir transkripsiyon aktivasyon alanından yoksundur. , Maf A, Maf B ve NRL) (Şekil 2a). Küçük Maf'ler, büyük CNC bZip proteinleri için zorunlu bir heterodimerik ortak olarak işlev görür ve ARE ve MARE'nin GC dinükleotidine bağlanır. Küçük Maf'lar arasındaki homo ve heterodimerler, bir transaktivasyon alanı eksikliğinden dolayı transkripsiyon baskılayıcıları oluşturur.
Keap1
Keap1, yem olarak Nrf2'nin inhibitör Neh2 alanı kullanılarak maya iki hibrit taramasından yeni bir Nrf2 bağlayıcı protein olarak tanımlandı ( 34 ). Keap1, bilinen iki protein etkileşimli alan içerir: N terminal bölgesindeki BTB (bric-a-brac, tramvay yolu, geniş kompleks) alanı ve Drosophila aktin bağlayıcı protein Kelch'e homolog C terminal bölgesindeki Kelch tekrarları [Kelch tekrarı , çift glisin tekrarı (DGR) alanı] (Şekil 2a). BTB, Keap1'in homodimerizasyonuna ve Nrf2 ubiquitin ligazın (E3) bir iskele proteini olan Cullin (Cul) 3'e bağlanmasına aracılık eder. DGR, Keap1'in Nrf2 Neh2 ( 41 – 43 ) ile bağlanmasına aracılık eder. BTB ve DGR arasında, sistein kalıntıları açısından zengin araya giren bölge (IVR) veya bağlayıcı bölge (LR) bulunur. Nrf2'ye benzer şekilde, Keap1 dokularda geniş ölçüde eksprese edilir ve sitoplazmada bulunur. Keap1 KO fareleri, hiperkeratinizasyondan kaynaklanan yetersiz beslenme ve yemek borusu ve ön midenin tıkanması nedeniyle sütten kesilmeden önce ölür ( 44 ). Hiperkeratinizasyon, keratinositlerde Keap1 nakavtının birincil moleküler fenotipi olan Nrf2'nin yapıcı aktivasyonuna bağlandı.
Sinyal Mekanizması
Nrf2 mRNA, geniş ve indükleyicilerden bağımsız olarak ifade edilir, bu da Nrf2 aktivasyonu için bir transkripsiyon sonrası mekanizma(lar) önerir. Mekanik olarak, indüksiyon için Nrf2'nin aktivasyonu iki yönlüdür: Nrf2'nin bazal bir koşul altında baskılanması ve Nrf2'nin indükleyiciler tarafından aktivasyonu.
Nrf2'nin Keap1 tarafından bastırılması
Sikloheksimid tarafından protein sentezinin inhibisyonu, ARE kontrollü DME'lerin bazal ve indüklenmiş ekspresyonunu tamamen bloke etti, bu da protein dönüşümünün ana düzenleme mekanizması olduğunu düşündürdü ( 45 ). Nrf2, ~20 dakikalık bir yarı ömre sahip bazal bir koşul altında proteazomlar tarafından hızla parçalanır, bu da birçok hücre tipinde düşük Nrf2 protein seviyesi ile sonuçlanır ( 46-48). Nrf2'nin bozunması, Keap1/Cul3 ubiquitin ligaz yoluyla poliübikleşme ile tetiklenir. Keap1, Nrf2'yi DGR alanı aracılığıyla Nrf2'ye ve BTB alanı aracılığıyla Cul3 N terminal bölgesine bağlandığı E3 kompleksine getirmek için bir substrat adaptörü görevi görür. RING kutusu proteini 1, Cul3 C terminal bölgesine bağlanarak ubikuitin-konjuge edici enzimin (E2) katalitik fonksiyonunu alır. E2, Neh2 bölgesinin lizin kalıntıları üzerinde Nrf2 proteininin poli-ornatmasını katalize eder. Farelerde Keap1'in devre dışı bırakılması, Nrf2 proteininin stabilizasyonundan Nrf2'nin yapısal aktivasyonu ile sonuçlandı ( 44 ).
Keap1'in Nrf2 ve doğrudan Nrf2 ubiquitination ile etkileşime girdiği mekanizma, Keap1 ve Nrf2'nin yapısal çözünürlüğünden ortaya çıktı. Nrf2'nin genel yapısı mevcut değildir, ancak Nrf2 Neh2'nin yapısının nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ile belirli ikincil yapılarla içsel olarak düzensiz olduğu gösterilmiştir ( 49 ) (Şekil 2b). 33 kalıntılı bir α sarmalı (aa 39–71), çubuk şeklindeki Neh2'nin merkezinde bulunur, ardından mini antiparalel β-tabakaları (aa 74–76 ve 82–85) gelir. Sarmalın yedi lizin kalıntısından altısı bir tarafa bakar. Korunmuş bir ETGE dizisi (aa 79-82) iki β-tabaka arasındaki hidrofobik firkete halkasında yer alır. İkinci bir korunmuş dizi DLG (aa 29–31), başka bir β-firkete yapısını (aa 25–29) takip eder.
Fare Keap1'in genel yapısı, iki Keap1 molekülünün, küçük bir çatallı gövde yapısının yanlarına kısa bağlayıcı kollarla tutturulmuş iki büyük, küresel küre ile bir dimer oluşturduğu bir kiraz bobunu andırır ( 41 ) (Şekil 2c). Çatallı gövde, iki BTB alanı aracılığıyla dimerizasyonu yansıtır. Küresel yapıların her biri, dış yüzeyinde IVR ve içte DC bulunan IVR ve DC alanlarını (DC = DGR + CTR) içerir. 1.85-Å çözünürlükte insan Keap1 DGR'sinin (aa 321-609) ve 1.60-Å çözünürlükte fare DC'sinin (aa 309-624) kristalografisi, Kelch tekrarlarının tambur şeklinde, 6 kanatlı bir β-pervaneli yapıya katlandığını ortaya çıkardı. küresel kürelerin ( 42 , 43 ) üstündeki ve altındaki merkezi çekirdek açıklığında gömülü bir iç boşluk .
Neh2, ETGE ve DLG motifleri aracılığıyla 1:2 oranında Keap1 DC ile etkileşime girer ( 43 , 49 , 50 ). Her motif, DC küresinin altındaki tünelin girişine yakın bir yerde Keap1 DC'nin bağlayıcı bir yarığına bağlanır. ETGE, DC ve ETGE arasındaki (~13), DC ve DLG'den (~8) ( 51 ) daha fazla elektrostatik etkileşim nedeniyle, DLG'ninkinden iki kat daha yüksek bir bağlanma afinitesine sahiptir . Bu iki bölgeli bağlama veya menteşe ve mandallı modelde ( 49 ) (Şekil 2c), Keap1, Neh2'ye bağlanarak yeni sentezlenmiş Nrf2'yi alır. Daha yüksek bağlanma afinitesi nedeniyle, ETGE önce bir bağlanma yarığına bağlanır, bu da DLG'nin diğer DC küresine bağlanmasını destekler. DLG ve ETGE arasındaki α-sarmal, çoklu-yaygınlaştırma için enzime bakan altı lizin tortusu ile E2'ye sunulur.
ARE İndükleyiciler tarafından Nrf2'nin Aktivasyonu
Fitokimyasallar ve türevleri (CDDO, sülforafan), terapötikler (oltipraz, auranofin), çevresel ajanlar (paraquat, arsenik) ve endojen kimyasallar [NO, 15d-PGJ2 , nitro-yağ asitleri ve 4-hidroksinonenal dahil olmak üzere çeşitli kimyasallar (4-HNE)], Nrf2 ( 12 , 52 ) aracılığıyla ARE genlerini indükler . İndükleyiciler yapısal olarak çeşitlidir ve NQO1 indüksiyon güçleri ile yakından ilişkili hızlarda -SH'yi değiştirme yetenekleri dışında birkaç ortak özelliğe sahiptir ( 53 ). İndükleyicilerin Keap1 sistein tiyollerine bağlanmasına ilişkin kanıtlar, etiketli indükleyiciler, stokiyometri, ultraviyole spektroskopisi, kütle spektrometrisi ve mutasyon çalışmaları kullanılarak sağlandı ( 53 – 56). IVR bölgesi, indükleyiciler, özellikle C273, C288 ve C297 tarafından sıklıkla etiketlenen çoklu sistein tortuları içerir. Mutasyon çalışmaları, C151, C273 ve C288'in Nrf2 düzenlemesi için kritik olduğunu doğruladı. Farelerde, Nrf2'nin elektrofiller tarafından aktivasyonu için C151, bir bazal koşul altında Nrf2'nin baskılanması için C272 ve C288 gerekliydi ( 57 ). Bir zebra balığı modelinde, Keap1'in Nrf2'yi aktive etmek için "sistein kodları" olarak adlandırılan farklı sistein tortuları setleri aracılığıyla bir dizi elektrofilik indükleyiciyi tanıdığı gösterildi ( 58 ). Yakın tarihli bir çalışmada, C288'in 4-HNE gibi alkenaller için bir sensör olduğu gösterildi; H225, C226 ve C613'ün bir kombinasyonu, bir Zn 2+sensör; ve C151, komşu bazik amino asitlerin bir kümesi (H129, K131, R135, K150 ve H154) ile birlikte, bir NO sensörü ( 59 ). 25 veya daha fazla sistein kalıntısı olan Keap1 ile karşılaştırıldığında, Nrf2 yalnızca 6 (insan) veya 7 (fare ve sıçan) sistein kalıntısına sahiptir. Sisteinler yüksek oranda korunur ve Nrf2'nin arsenik tarafından aktivasyonu dahil olmak üzere Nrf2 işlevi üzerinde birçok etkiye sahiptir ( 60 ). Keap1 ve Nrf2 için indükleyici-sistein kod etkileşiminin kimyası büyük ölçüde ele alınmamıştır.
Keap1 ve Nrf2'nin sistein tiyollerinin indükleyiciler tarafından modifikasyonu muhtemelen Nrf2/Keap1/Cul3 kompleksinin yapısını değiştirerek Nrf2 ubiquitination'ın inhibisyonuna yol açar (Şekil 2c). tBHQ gibi indükleyiciler, DC-DLG bağlanmasının bozulmasına neden olmak için uzaysal olarak Keap1 DC'ye yakın olan Keap1 IVR sisteinlerine bağlanır. Bu değişiklik, daha güçlü DC-ETGE bağlanmasını kesintiye uğratmaz, ancak Nrf2 Neh2'nin her yerde bulunmasını engelleyerek “ölü” bir Keap1 kompleksi oluşturur. Yeni sentezlenen Nrf2, Keap1'i atlar ve indüksiyona aracılık etmek için çekirdeğe girer. As 3+ , Cd 2+ ve Cr 6+ gibi toksik metaller gibi bazı indükleyiciler, Nrf2'yi stabilize etmek için Nrf2'yi Keap1'den ayırır ( 46 , 61 , 62). C151 gibi BTB bölgesine yakın sistein kalıntılarının modifikasyonu, Keap1-Cul3 bağlanmasını bozar, böylece Nrf2 ubiquitination'ı inhibe eder. E3 kompleksinin üç boyutlu yapısının ve kritik sistein kalıntılarının kompleksin bileşenleriyle uzamsal ilişkisinin aydınlatılması, indükleyiciler, spesifik sistein tiyolleri ve Nrf2 aktivasyonu için E3 kompleksinin bileşenleri arasındaki moleküler etkileşimlerin tam olarak anlaşılması için anahtardır. .
Nrf2 Düzenlemesinin Diğer Mekanizmaları
İndükleyici-sistein tiyol etkileşimine ek olarak, Nrf2'nin düzenlenmesi için birkaç başka mekanizma tanımlanmıştır (Şekil 2c). Bu mekanizmalar, Nrf2'yi hücre tipinde, hedef gende ve indükleyiciye bağlı şekillerde düzenlemek için yukarıda açıklanan Keap1-Nrf2 sinyalini modüle eder. Nrf2'nin fosforilasyon/defosforilasyon ve asetilasyon/deasetilasyon ile kovalent modifikasyonu, nükleer translokasyon/dışa aktarmayı, transkripsiyon aktivasyonunu ve indükleyici sinyallere yanıt olarak Nrf2'nin bozunmasını etkiler ( 63 – 68 ). Otofaji substratı p62, p53-düzenlenmiş p21 ve Bcl-XL-etkileşimli protein PGAM5 gibi bazı proteinler, Keap1 DC'ye Nrf2 DLG veya ETGE'ye benzer bir şekilde bağlandıkları için Keap1-Nrf2 bağlanmasının bozucuları olarak adlandırılırlar. - veya ETGE benzeri diziler ve böylece Nrf2-Keap1 bağlanmasını bozarak Nrf2'nin kalıcı aktivasyonu ile sonuçlanır ( 69 – 71) (Şekil 2c). Erken başlangıçlı Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkili ve kanserlerde yükselmiş çok işlevli bir protein olan DJ-1 (PARK7), dopaminerjik nöronlarda ve kanser hücrelerinde oksidatif strese karşı koruma sağlamak için Nrf2-Keap1 bağlanmasına müdahale ederek Nrf2'yi stabilize eder ( 72 ). Tümör hücreleri, Nrf2'nin kalıcı aktivasyonuna neden olmak için somatik mutasyonlar ve epigenetik mekanizmalar yoluyla Nrf2 yolunu ele geçirir ( 18 ). Nrf2 Neh6'daki (aa 331–381) birkaç serin tortusu, GSK-3 tarafından fosforile edilebilir, bu da DpSGX'in bir tanıma motifini oluşturur ( 1 – 4 )β-TrCP'nin WD substrat tanıma alanı tarafından tanınan pS. β-TrCP, Cul1'e bağlı SCF E3 için bir adaptör proteindir ve bu nedenle Nrf2'nin Keap1'den bağımsız olarak yaygınlaşmasını ve proteasomal bozunmasını destekler ( 73 ). Bu yolun fizyolojik önemi belirsizliğini koruyor.
Git: Nrf2 TARAFINDAN ANTİOKSİDAN SAVUNMA DÜZENLENMESİ
evrimsel koruma
Nrf2'nin antioksidan savunmayı düzenlemedeki işlevi evrimsel bir temele sahiptir. Nrf2, omurgalılarda yüksek oranda korunmuştur. İnsan Nrf2 ile karşılaştırıldığında, fare Nrf2, sırasıyla %83.4 ve %82.5 DNA ve protein homoloji skorlarına sahiptir; sıçan Nrf2, %84 ve %83; inek Nrf2, %91 ve %89; köpek Nrf2, %89.4 ve %88.9; tavuk Nrf2, %72 ve %67; ve zebra balığı Nrf2, %55 ve %49 ( 74 ). CNC bZip proteinleri yapılarında, DNA tanıma dizisinde ve hedef genlerde önemli benzerliklere sahiptir ve omurgalılarda oksijen kullanımı için gerekli olan eritropoez ile evrimsel bir bağlantıyı yansıtır. Proteinler arasında NFE2, eritrosit ve trombosit gelişimi için kritik öneme sahiptir ( 6 ); Bach1 ve Bach2, NFE2 tarafından transkripsiyonun baskılayıcıları olarak işlev görür ( 75); Nrf1 embriyonik hepatik hematopoez için gereklidir ancak aynı zamanda ER stresine, oksidan strese ve metal toksisitesine karşı dirence yardımcı olmak üzere evrimleşmiştir ( 76 ); Nrf2, oksidan direncinde uzmanlaşmak için çoğu CNC bZip proteininden sapar; Nrf3 daha az anlaşılmıştır ancak kök hücrelerden vasküler soylara doğru düz kas hücre farklılaşmasına ve hematopoietik maligniteye karşı in vivo korumaya katkıda bulunabilir ( 77 – 79 ). Omurgasızlarda, Caenorhabditis elegans protein skinhead-1 (SKN-1), Nrf2 ile önemli bir homolojiye sahiptir ve oksidatif stresle ilişkili genleri düzenlemek için ARE benzeri bir elemente bağlanır ( 80 ).). Bununla birlikte, Nrf2'den farklı olarak SKN-1, DNA'yı bir homodimer olarak bağlar ve mezodermal farklılaşma ve bağırsak gelişiminin düzenlenmesinde bir işleve sahiptir. Drosophila proteinleri CncA, CncB ve CncC, memeli CNC bZip proteinlerine belirgin bir dizi benzerliğine sahiptir. Nrf2 gibi, CncC de oksidatif savunma genlerini aktive etmek ve parakuat ve arsenik toksisitesine direnmek için küçük bir Maf ile dimerleşir ( 81 ).
Keap1 aracılığıyla sinyalleşme evrimsel olarak korunur. Drosophila Keap1 (dKeap1), CncC'nin eksprese edildiği dokularda eksprese edilir ve dKeap1, sinekte GST D1 indüksiyonunu baskılar ( 81 ). Zebra balığı Keap1, zKeap1a ve zKeap1b'nin iki formunu ifade eder. Her iki protein de fare Keap1 C273 ve C288'e eşdeğer sistein kalıntıları içerir ve her iki sistein de zebra balığı Nrf2'nin baskılanması için kritik öneme sahiptir. Memeli Keap1 gibi, zKeap1a ve zKeap1b de dimerizasyon yoluyla işlev görür ( 82 ). Memeli Keap1'in alkenal sensörü C288, bilateryenler için ortak eski bir kökene sahiptir, ancak NO sensörü C151 (ve çevresindeki bazik kalıntılar) daha yakın zamanda evrimleşmiş ve omurgalılarda NOS gen ailesi ile tesadüfen ortaya çıkmıştır ( 59). Nrf2 bağlanması için Keap1 cebini oluşturan amino asit kalıntıları, omurgalılarda ve sinekler ve sivrisinekler dahil olmak üzere bazı omurgasızlarda yüksek oranda korunur. Nrf2 ETGE motifi Drosophila CncC'de mevcuttur ( 82 ). Bu nedenle, Nrf2-Keap1 sinyal yolu, cis - ve trans - etkili faktörler, hedef genler, sistein kodları ve oksidanlara direnç için Nrf2-Keap1 bağlama motiflerine göre evrimsel olarak korunmuş görünmektedir. Hedef Genler ve Antioksidan Savunma
Nrf2 hedef genleri için genom çapında araştırma, ARE tarafından düzenlenen bir dizi genin tanımlanmasına yol açarak Nrf2'nin çoklu işlevleri için rasyonel bir açıklama sağladı ( 5 , 12 , 17 ). Bu hedef genlerin ve işlevlerinin tanımlanmasından ortaya çıkan ana tema, oksidanlara ve elektrofillere karşı dirençtir. Özellikle, üç ana Nrf2 hedef gen grubu, oksidanlara ve elektrofillere yanıtı etkilemek için sırasıyla ilaç metabolizmasını ve düzenini, antioksidan savunmayı ve oksidan sinyalini düzenler (bkz . http://www.annualreviews.org adresindeki ana sayfa). Ek olarak, Nrf2 , bu derlemede tartışılmayan proteazomal protein yıkımını ( 83 ), hücre proliferasyonunu ( 84 ) ve metabolik yeniden programlamayı ( 85 ) düzenler.
İlaç metabolizmasının uyarılması ve ARE yoluyla ilaç taşınması, endojen oksidanların ve elektrofillerin detoksifikasyon stratejisi olarak ortaya çıkmış olabilir, ancak çevresel toksik maddelere bir adaptasyon olarak gelişmiştir. Nrf2, DME'lerin ve taşıyıcıların bazal ve uyarılmış ekspresyonunu kontrol ederek vücuttaki sayısız pro-oksidan ve elektrofilin metabolik kaderini düzenler. ARE tarafından düzenlenen DME'ler, CYP2A5, ALDH3A1 ve ADH7 tarafından oksidasyon dahil olmak üzere bir dizi heterojen reaksiyonu katalize eder; NQO1 ve AKR'ler ile azalma; UGT'ler ve SULT3A1 ile konjugasyon; ve GST'ler, mEH ve ES-10 tarafından nükleofilik yakalama reaksiyonları ( Ek Tablo 1 ). MRP2 ve MRP3 gibi ilaç taşıyıcıları, ilaçları ve metabolitleri hücrelerin dışına taşır.
Nrf2, antioksidan savunma sistemlerini çeşitli mekanizmalar yoluyla düzenleyerek ROS ve RNS'nin homeostazını doğrudan etkiler ( Ek Tablo 1 ). Bunlar, ( a ) SOD, Prx ve GPx yoluyla süperoksit ve peroksitlerin katabolizmasının indüklenmesini; ( b ) GSSG'nin GSR, Trx ox'un TrxR ve Prx-S02H'nin Srx tarafından indirgendiği, oksitlenmiş kofaktörlerin ve proteinlerin rejenerasyonu ; ( c ) indirgeyici faktörlerin sentezi, yani GCLC ve GCLM ile GSH ve G6PDH ve 6PGD ile NADPH; ( d ) antioksidan protein Trx'in ekspresyonu ve Trx inhibitörü TXNIP'nin ekspresyonunun inhibisyonu; ( e) xCT yoluyla sistin/glutamat taşınması gibi redoks taşınmasının artması; ( f ) MT1, MT2 ve ferritin ile metal şelatlama; ve ( g ) HO-1 gibi stres tepkisi proteinlerinin uyarılması. Nrf2 tarafından düzenlenen antioksidan enzimlerin/proteinlerin çoğu, yerel ortamda redoks sinyalini düzenlemek için hücre içindeki belirli bölmelerde yerleşir.
Nrf2 ayrıca, bir dizi programlanmış hücresel işlevi etkilemek için birkaç oksidan sinyal proteininin ekspresyonunu da düzenler (bkz. Ek Tablo 1 ve aşağıdaki tartışma). p62 ve DJ-1 gibi bazı düzenleyiciler, Nrf2'yi aktive eder ve Nrf2 aracılığıyla oksidanlar tarafından indüklenir ve Nrf2 ile pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur.
Git: Nrf2 VE OKSİDAN UYUMLU FİZYOLOJİK FONKSİYONLAR
Oksidanlar birkaç programatik işlevi uyarır ( 20 ). Son bulgular, Nrf2'nin bu işlevlerin düzenlenmesinde rol oynadığını ortaya koymaktadır. otofaji
Makrootofaji, uzun ömürlü proteinlerin devrinden, fazla veya hasarlı organellerin atılmasından ve agregasyona eğilimli proteinlerin temizlenmesinden sorumlu, korunmuş bir toplu protein bozunma yoludur ( 86 ). Otofaji, temizlik işlevleri için esastır ve bir dizi stres tepkisinde indüklenir. Otofajiye hasarlı mitokondrilerden ROS birikimi eşlik eder ( 87 ). Mitokondriden türetilen H202 , genel otofagozom oluşumunu artırmak için ATG4 gibi temel otofaji genleri tarafından kodlanan proteinlerin reaktif sistein kalıntılarını oksitleyerek otofajiyi uyarabilir.
Otofaji-kusurlu farelerde, Nrf2 aşırı aktiftir ve farelerde gözlemlenen karaciğer patolojisi ile ilişkilidir, çünkü Nrf2 kaybı hafiflemiştir, ancak Keap1 kaybı otofaji eksikliğinin neden olduğu karaciğer hasarını şiddetlendirmiştir ( 69 ). Otofaji ve Nrf2 arasındaki anahtar bağlantı, bir otofaji substratı ve otofajik kargo reseptörü olan p62'dir ( 69 , 88 , 89 ) (Şekil 3a). Otofaji kaybı, belirgin p62 birikimine neden olur ve bu da Keap1'i Nrf2'yi aktive etmek ve ARE gen ekspresyonunu arttırmak için baskılar. p62, KIR motifi aracılığıyla Keap1'e bağlanır (aa 345-359); KIF, Nrf2 DLG'ninkine benzer Keap1 DC'ye bağlanma afinitesine sahip bir STGE dizisi (aa 351–355) içerir. p62 ayrıca Nrf2 ve ARE yoluyla oksidatif stres tarafından da indüklenir ve otofaji eksikliğinde p62 birikimi ile Nrf2 aktivasyonu arasında pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), otofajiyi düzenleyerek birçok doğuştan gelen bağışıklık tepkisini etkiler. p62, agresom benzeri indüklenmiş yapıların (ALIS) TLR4 aracılı, seçici otofajisinde yukarı regüle edilir. Hem p62 hem de ALIS birikimi, ROS-p38 eksenine bağlı TLR4/MyD88 sinyalleşmesi yoluyla Nrf2'nin aktivasyonunu gerektiriyordu ( 90 ).
Ayrı bir pencerede aç
Figür 3
Nrf2 ve oksidanla uyarılan programatik fonksiyonlar. ( a ) Otofaji. ( b ) Enflamasyon aktivasyonu. ( c ) Endoplazmik retikulum (ER) stresi ve katlanmamış protein yanıtı (UPR). ( d ) Mitokondriyal redoks sinyali. Kısaltmalar: GPx, glutatyon peroksidaz; Keap1, Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1; Maf, muskuloaponörotik fibrosarkom proteini; Nrf2, nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2; PERK, protein kinaz RNA benzeri endoplazmik retikulum kinaz; Prx, peroksiredoksin; ROS, reaktif oksijen türleri; Srx, sülfiredoksin; Trx, tioredoksin; TrxR, tioredoksin redüktaz. Enflamasyon ve Enflamasyon Sinyali
Nrf2, birkaç gözlemle kanıtlandığı gibi anti-inflamatuardır. Nrf2 KO fareleri, çoklu dokularda yaşa bağlı otoimmün ve inflamatuar lezyonlar geliştirme eğilimindedir ( 37 , 38 ). Enflamasyon, Nrf2 eksikliği ile kimyasal olarak indüklenen patolojide yaygın olarak gözlenir ( 91 – 96 ). Pek çok ARE indükleyicisi, güçlü anti-inflamatuar ajanlardır ve ARE genlerinin indüklenmesindeki güçleri, inflamasyonun inhibisyonundaki güçleri ile iyi bir şekilde ilişkilidir ( 97 – 99 ). Enflamasyonun Nrf2 tarafından inhibisyonu, NF-κB yolunun inhibisyonu ve proinflamatuar sitokin üretiminin inhibisyonu ile ilişkilidir ( 100 , 101). Nrf2 ve inflamatuar düzenleyiciler arasındaki etkileşimin altında yatan moleküler olaylar büyük ölçüde belirsizliğini koruyor.
İnflamasomlar, tamamen işlevsel doğuştan gelen bağışıklık sistemleri için gerekli moleküler bir platformdur ( 102 ). İnflamasomlar, NALP3, adaptör protein ASC ve procaspaz-1 gibi bir model tanıma reseptöründen oluşur. NALP3, mikroplar (patojenle ilişkili modeller), endojen tehlike sinyalleri (hasarla ilişkili modeller) ve silika ve asbest gibi çevresel tahriş ediciler dahil olmak üzere çok çeşitli hasar sinyallerini algılar. Aktive edilmiş NLRP3, kaspaz 1 aktivasyonunu ve IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuar sitokinlerin olgunlaşmasını tetikleyerek ASC ve procaspaz 1'i oligomerize eder ve toplar. Mitokondriden türetilen ROS ( 103 ) veya silika ve asbest partiküllerinin makrofajlar tarafından yutulmasından kaynaklanan "hayal kırıklığına uğramış fagositoz", NLRP3'ü aktive eder ( 104 )); ikinci durumda, NOX'in aktivasyonu söz konusudur. ROS, Trx aktif bölgesi sistein tiyollerini oksitleyerek TXNIP'nin Trx'ten ayrılmasına neden olur; serbest bırakılan TXNIP, enflamasyonun güçlü aktivasyonunu indüklemek için NLRP3'e bağlanır ( 25 ) (Şekil 1 bve3 b3 b). Etkili inflamatuar aktivasyon, sistin/sistein döngüsü ve sistin taşıyıcısı xCT tarafından düzenlenen makrofajların redoks durumuna bağlıdır ( 105 ).
Kolesterol kristalleri, aterojenez sırasında iltihabı uyarmak için makrofajlar tarafından yutulur ( 106 ). Kolesterol kristalleri, Nrf2'yi aktive etti ve Nrf2 tarafından düzenlenen genler Nqo1 , Hmox1 ve Prdx1'i indükledi ; dahası, kolesterol kristalinin neden olduğu inflamatuar yanıt için Nrf2 gerekliydi ( 107). Bu senaryoda, Nrf2, iltihaplanma sırasında oksidatif strese karşı uyarlanabilir bir savunma olarak etkinleştirildi. Aynı zamanda, Nrf2, kolesterol kristalleri tarafından indüklenen IL-1β aracılı vasküler inflamasyonu destekleyerek aterojenezi arttırdı. Bu nedenle, NLRP3 inflamatuar aktivatörleri tarafından Nrf2 aktivasyonunun sonucu, aktivatörlere, hücre tipine ve patolojiye bağlı olarak değişebilir. Nrf2, iltihaplanma sinyalini birkaç yolla etkileyebilir: ROS artışını önlemek için antioksidatif genlerin uyarılması; monositlerin redoks durumunu düzenlemek için xCT ve Trx indüksiyonu; TXNIP miktarını azaltmak için TXNIP transkripsiyonunun baskılanması; ve aterogenez için IL-1β üretiminin teşviki (Şekil 3bve Ek Tablo 1 ). ER Stresi ve Katlanmamış Protein Tepkisi
ER lümeninde katlanmamış ve yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi veya aşırı protein kaçakçılığı, katlanmamış protein yanıtını (UPR) tetikleyen ER stresine neden olur. UPR, ER stresi varlığında hücrenin normal işlevini eski haline getirmek için evrimsel olarak korunan sinyal yollarını kullanır ve homeostaz sağlanamazsa apoptozu başlatır ( 108 ). UPR'nin sinyal molekülleri arasında, PERK (protein kinaz RNA benzeri endoplazmik retikulum kinaz), eIF2'nin a alt birimini fosforile ederek genel protein sentezinin zayıflamasına ve ER stresinde hücre hayatta kalmasının desteklenmesine neden olur. UPR, ROS ve ER'deki redoks sistemleri tarafından düzenlenir ( 109 ). ER'de yerleşik peroksidazlar Prx4, GPx7 ve GPx8, elektronların protein disülfid izomeraz (PDI) benzeri oksidoredüktazlardan H'ye transferini katalize eder.2 O 2 , ER lümeninde H 2 O 2'nin detoksifikasyonuna yol açar .
Sigara dumanı (CS) ve dizel egzozu gibi biyokütle yakıtlarından çıkan duman, solunum yollarında potansiyel olarak kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) yol açan iltihaplanmayı tetikler. CS ve dizel egzozu, asbest ve silika partiküllerinin yaptığı gibi insan makrofaj benzeri hücrelerde NALP3 inflamatuarını aktive ediyor gibi görünmeyen küçük boyutlu partiküller içerir ( 104 ). Öte yandan, sigara içenlerin akciğer dokuları, kalretikülin, PDI'ler ve glukozla düzenlenen protein 78 dahil olmak üzere ER stresi ve UPR'ye özgü proteinlerin artan ekspresyonunu sergiledi; dahası, CS, dönüştürülmüş insan hava yolu epitel hücrelerinde çeşitli antioksidan genleri indüklemek için UPR'yi indükledi ve Nrf2'yi aktive etti ( 110). UPR'nin Nrf2'yi etkinleştirdiği mekanizma PERK'i içerebilir. PERK, Nrf2'yi aktive etmek ve GSH seviyesini artıran, ER'de ROS'u azaltan ve hayatta kalmayı destekleyen ARE genlerini indüklemek için Thr-80 üzerinde Nrf2'yi fosforile eder ( 67 , 111 ) (Şekil 3 c). Nrf2, GPx8 gibi ER'de yerleşik antioksidan enzimleri düzenler (bkz. Ek Tablo 1 ; http://www.annualreviews.org adresindeki Yıllık İncelemeler ana sayfasından Ek Malzemeler bağlantısını izleyin ). CS ve dizel egzoz tarafından tetiklenen UPR, Nrf2 tarafından inhibe edilen proinflamatuar sitokin üretimini uyarmak için NF-κB sinyal yolunu da aktive eder. Apoptoz ve Mitokondriyal Biyogenez
Mitokondri, ATP sentezi için güç merkezi olmanın yanı sıra birçok işlevi yerine getirir. Mitokondri, ROS üretiminin önemli bir bölgesidir ve birçok toksik maddenin hedefidir. Mitokondri, çoğu apoptotik yolun kesiştiği merkezi bir site görevi görür ( 112 ). Mitokondri, kromozomal olmayan DNA içerir ve nükleer respiratuar faktör 1 (NRF-1) dahil olmak üzere çeşitli transkripsiyon faktörleri tarafından koordine edilen, yenilenmek üzere biyogenezden geçer ( 113 ).
Nrf2, mitokondriyal fizyolojiyi ve patolojiyi çeşitli şekillerde etkiler (Şekil 3 dve Ek Tablo 1 ). Nrf2 KO hücreleri artmış spontan apoptoz sergiler ve kimyasal olarak indüklenen mitokondriyal hasara karşı oldukça hassastır, oysa Nrf2'nin kemoprotektif ajanlar tarafından aktivasyonu mitokondriyal hasara karşı koruma sağlar ( 96 , 114 – 116 ). Nrf2, fare kardiyomiyositlerinde mitokondriyal biyogenezi destekler ( 117 ). Nrf2, ( a ) Prx3 ve GPx yoluyla peroksitlerin detoksifikasyonunu teşvik ederek mitokondriyal ROS homeostazını doğrudan düzenler ; ( b ) Trx2, GSH ve Prx3- SO2H'nin sırasıyla TrxR, GSR ve Srx1 yoluyla yeniden üretilmesi; ( c ) GSH ve NADPH sentezinin arttırılması; ve ( d) TXNIP ifadesinin inhibe edilmesi. Nrf2-Keap1, PGAM5 ile üçlü bir kompleks oluşturur ve bu, PGAM5 N-terminal mitokondriyal lokalizasyon dizisi yoluyla mitokondriyal dış zarda lokalize olur; bu mitokondriyal lokalizasyon, Nrf2'nin mitokondriyal ROS'u doğrudan algılamasına ve yanıt vermesine izin verebilir ( 71 ). TXNIP ifadesinin Nrf2 tarafından inhibisyonu, mitokondrideki TXNIP konsantrasyonunu azaltarak Trx'i TXNIP'den serbest bırakır; azaltılmış Trx, ASK1'e bağlanır ve ASK1'e bağlı mitokondriyal apoptozu inhibe eder. Mitokondriyal biyogenez için, HO-1 tarafından üretilen endojen karbon monoksit, MnSOD yukarı regülasyonunu ve mitokondriyal H 2 O 2'yi uyarırAkt/PKB'yi etkinleştirmek için üretim; Akt, Nrf2'yi etkinleştiren GSK-3β'yi devre dışı bırakır; Nrf2, NRF-1'i indüklemek için NRF-1'i kodlayan genin geliştiricisindeki dört ARE'ye bağlanır; NRF-1, oksidatif toksik maddelere karşı direnci artırmak için mitokondriyal biyogenez için gen aktivasyonunu koordine eder ( 117 ). DJ-1, mitokondriyi korumak için oksidatif stres üzerine mitokondriye geçer ( 118 ). DJ-1 kaybı, Nrf2 ve ARE genlerinin aşağı regülasyonu ile birlikte ROS üretimini, mitokondriyal hasarı, otofajiyi ve mitofajiyi artırır ( 72 , 119 ). DJ-1, Nrf2-Keap1 bağlanmasına müdahale ederek Nrf2'yi etkinleştirir ve Nrf2, DJ-1'in ARE benzeri bir geliştirici dizisi aracılığıyla DJ-1 ifadesini yukarı doğru düzenleyebilir ( 72 ). Kök Hücre İşlevi
Çeşitli kök ve progenitör hücre türleri, gövde ve pluripotens için kritik bir koşul olarak hizmet edebilen düşük hücre içi ROS konsantrasyonları sergiler; diğer yandan, miyeloid progenitör hücrelerin uygun şekilde farklılaşması için ROS'ta bir artış gerekli görünmektedir ( 120 ). Böylece hücre içi redoks dengesi, rejeneratif süreçleri modüle etmek için kök hücreler içinde dikkatli bir şekilde düzenlenir ( 121 ). Son çalışmalarda yüksek devirli dokularda Nrf2 ve kök hücre fonksiyonları arasında bir bağlantı önerilmiştir. Drosophila bağırsak kök hücreleri (ISC'ler) , rejeneratif bir yanıt olan ancak yaşlı sineklerde hiperproliferasyona ve epitelyal dejenerasyona yol açabilen proliferasyonu artırarak oksidatif stres ve inflamasyona yanıt verir ( 122). Nrf2, ISC'lerde yapısal olarak aktiftir ve ISC proliferasyonu için Nrf2'nin Keap1 tarafından baskılanması gerekir. ISC'lerde Nrf2 kaybı, ROS birikimine neden oldu ve bağırsak epitelinin yaşa bağlı dejenerasyonunu hızlandırdı. Böylece, Nrf2, ISC'lerin hücre içi redoks dengesini düzenleyerek sineklerin bağırsak homeostazını destekler. Nrf2 ayrıca farelerde hematopoietik kök progenitör hücre (HSPC) hayatta kalması ve miyeloid gelişimi için gereklidir; Nrf2 KO kemik iliği, transplantasyondan sonra azalan kimerizm ile kanıtlandığı gibi, kusurlu kök hücre işlevi gösterdi ( 123). Nrf2 KO kemik iliğindeki bazal ROS seviyesi, vahşi tip ile karşılaştırıldığında yükselmedi; bununla birlikte, Nrf2 KO HSPC'leri, oksidatif strese maruz kaldıklarında spontan apoptoz oranlarında artışa ve sağkalımda azalmaya sahipti, bu da Nrf2'nin farelerde hematopoezde ve kök hücre sağkalımında kritik bir rolü olduğunu gösterir.
Git: TOKSİSİTE VE HASTALIKTA Nrf2
Nrf2 KO fareleri, kimyasal olarak indüklenen çeşitli toksisitelere ve hastalık patolojilerine karşı artan hassasiyet gösterir. Nrf2'nin toksisite ve hastalıktaki önemini ve çok yönlülüğünü göstermek için seçilmiş birkaç örnek aşağıda tartışılmıştır. Asetaminofen Hepatotoksisite
Asetaminofen, yaygın olarak kullanılan bir analjezik ve antipiretik ilaçtır ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) için prototipik bir hepatotoksik maddedir. DILI, Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Avustralya'da karaciğer yetmezliğinin önde gelen nedenidir ( 124). DILI'nin neden olduğu karaciğer yetmezliğinin çoğu, asetaminofen doz aşımından kaynaklanır. Asetaminofen, büyük ölçüde CYP2E1'in ekspresyon modelini yansıtan karakteristik sentrilobüler hepatik nekroz ve sinüzoidal konjesyona neden olur. Asetaminofen, glukuronidasyon ve sülfasyona uğrar, ancak küçük bir kısmı, CYP2E1 aracılı metabolik aktivasyon yoluyla N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI)'ye dönüştürülür. Yüksek dozda, glukuronidasyon ve sülfatlama yolları doymuş hale gelir ve bu da NAPQI üretiminin artmasına neden olur. NAPQI oldukça reaktiftir ve protein ve protein olmayan tiyollere kovalent olarak bağlanarak oksidatif strese ve hücre ölümüne neden olur. Yabani tip fareler için nispeten toksik olmayan dozlarda, Nrf2 KO fareleri artmış serum ALT enzim aktivitesi, ciddi hepatoselüler hasar ve hatta karaciğer yetmezliğinden ölüm gösterdi ( 13 ,125 ). Nrf2 aktivitesini farmakolojik ajanlarla veya genetik manipülasyonla, yani hepatosit spesifik Keap1 nakavtıyla artırmak, asetaminofen toksisitesini etkili bir şekilde inhibe etti ( 126 , 127 ). Nrf2'nin koruyucu etkisini birkaç mekanizma açıklayabilir. Nrf2, asetaminofen tarafından tüketilen karaciğer GSH havuzunu yenilemek için GCLC ve GCLM'yi indükleyerek glutatyon sentezini arttırır. Nrf2, asetaminofenin glukuronidasyonunu artıran UGTA6'nın indüklenmesine aracılık eder. Nrf2, ilaç taşıyıcı yoluyla asetaminofen glukuronidin atılımını artırmak için MRP3'ün indüklenmesini kontrol eder. Asetaminofen kaynaklı yaralanma morfolojik olarak nekroza benzer olmasına rağmen, asetaminofen, Nrf2 tarafından inhibe edilen apoptozu artırmak için BAX-translokasyonunu mitokondriye indükler (13 , 124 , 128 ) ( Ek Tablo 1 ). Etanol ve Alkole Bağlı Karaciğer Hastalığı
Kronik alkol tüketimi, alkole bağlı karaciğer hastalığının (AILD) gelişiminde önemli bir faktör olan reaktif oksidanların üretimini artırır ( 129 ). Karaciğerde etanolün neden olduğu oksidatif hasar, antioksidanların tükenmesini (özellikle mitokondride GSH), lipid peroksidasyonunu ve protein modifikasyonlarını (karbonilasyon, 4-HNE ilavesi ve tirozin kalıntılarının nitrasyonu) içerir. Etanol tüketimi , karaciğerde etanolün neden olduğu ROS üretimine önemli bir katkıda bulunan CYP2E1'in ( 130 ) birikmesine neden olur. CYP2E1, etanol, aseton, benzen ve asetaminofen dahil olmak üzere düşük moleküler ağırlıklı molekülleri metabolize eder, ancak reaksiyon sızdırarak O 2•− ve H 2 O 2 oluşumuna neden olur.. Antioksidan sistemler, alkol hepatotoksisitesine karşı savunma için kritik öneme sahiptir. AILD'ye karşı korumada Prx1 ve Srx1'in önemli bir rolü, Prx1- veya Srx1-eksikliği olan farelerde gösterilmiştir ( 131 ). Uzun süre etanol ile beslendiklerinde, fareler, vahşi tipe kıyasla karaciğerde daha şiddetli oksidatif hasar gösterdi. Prxs 1-4 arasında Prx1, CYP2E1'in gömülü olduğu ve etanolle beslenen farelerin karaciğerlerinde ROS'un ortadan kaldırılması için en aktif Prx olduğu ER'nin sitoplazmik tarafında lokalizedir. Prx1, Srx1 KO farelerinde belirgin şekilde yükselen inaktif bir forma (Prx1-SO 2 H) hiperoksitlenir, bu da Srx1'in Prx1- SO2'yi azaltmak için kritik olduğunu gösterir.H ila Prx1-SOH. Srx1, mitokondride Prx3-SO2H'yi azaltmak için etanolün neden olduğu oksidatif stres üzerine mitokondriye yer değiştirir . Mitokondriyal Trx2 , Prx3 ve Srx1 ile birlikte etanol tarafından indüklenen mitokondriyal H2O2'ye karşı birincil savunma hattını oluşturan etanol tarafından indüklenir. Nrf2, kronik alkol tüketimi ve CYP2E1'in aşırı ekspresyonu ile aktive edilir ( 131 , 132 ). Kemoprotektif ajanlar, Nrf2'yi aktive eder ve hayvanları, fetal alkol spektrum bozuklukları dahil olmak üzere etanolün neden olduğu lezyonlardan korur ( 133 , 134 ). Nrf2, fare karaciğerinde Srx1, HO-1 ve NQO1'in bazal ve etanol kaynaklı ekspresyonunu kontrol etti ( 131 ,135 ). TXNIP mitokondride bulunur ve mitokondriyal Trx2'yi inhibe eder. Nrf2, TXNIP'nin ifadesini ve indüksiyonunu bastırır ve böylece Trx-Prx işlevini geliştirir (bkz. Ek Tablo 1 ; http://www.annualreviews.org adresindeki Yıllık İncelemeler ana sayfasından Ek Malzemeler bağlantısını izleyin ). Bu şekilde, Nrf2, AILD'ye karşı koruma için gerekli olan Srx1, Prx1, Prx3 ve Trx'in uyumlu bir eylemini koordine eder. Sigara Dumanı ve KOAH
Akciğerlerde sigara dumanına kronik maruz kalma, tipik olarak KOAH (özellikle amfizem) ve akciğer kanseri gelişimi ile ilişkilidir. Nrf2, CS ile indüklenen KOAH'a karşı açıkça koruyucudur ( 92 , 136 , 137 ), ancak CS ile ilişkili akciğer kanserindeki rolü daha az kesindir (aşağıda tartışılmıştır) ( 19 ). Sigara içenleri akciğer amfizemine karşı korumak için tamamen işlevsel bir Nrf2 genotipi gereklidir. Kronik olarak CS'ye maruz kalan Nrf2 KO fareleri, vahşi tipe kıyasla daha erken başlangıçlı ve daha kapsamlı patolojiye sahip amfizem geliştirdi ( 92 , 136). Tehlikeli alveolar yapıların yanı sıra, fareler artan oksidatif genotoksik stres (yüksek seviyelerde 8-OH-dG), artan apoptoz, belirgin inflamasyon ve Nrf2 KO akciğerlerinde azalmış fonksiyon sergilemiştir. Fare akciğerlerindeki Clara hücrelerinde Keap1'in seçici olarak silinmesi, Nrf2'ye bağımlı genlerin ( Nqo1 ve Gclm ) ekspresyonunu yükseltti, akciğerlerdeki toplam glutatyon seviyesini arttırdı, Clara hücrelerini ex vivo oksidatif strese karşı korudu ve akciğerleri oksidatif strese karşı korudu. ve intakt hayvanlarda CS ile indüklenen iltihaplanma ( 138 ). Nrf2 korumalı farelerin CS kaynaklı amfizeme karşı farmakolojik aktivasyonu ( 139). Diyete dahil edildiğinde, güçlü bir triterpenoid ARE indükleyicisi olan CDDO-Im, 6 ay boyunca CS'ye maruz kalan Nrf2 vahşi tip farelerde akciğer oksidatif stresini, alveolar hücre apoptozunu, alveolar yıkımı ve pulmoner hipertansiyonu önemli ölçüde azalttı ( 139 ). Koruma, Nrf2'ye bağlıydı, çünkü Nrf2 KO fareleri, CDDO-Im ile tedaviden sonra alveolar hücre apoptozunda ve alveolar yıkımda önemli bir azalma gösteremedi.
Nrf2'nin CS akciğer toksisitesi üzerindeki etkisi birkaç mekanizma içerir. Nrf2 yolu, CS tarafından aktive edilir. CS, çoğu -SH'ye karşı güçlü reaktiviteye sahip >60 kanserojen ve >5.000 kimyasal içeren karmaşık bir aerosoldür ( 140 ). Kimyasallardan difenoller, polienler (1,3-bütadien), polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve reaktif metabolitler, metaller (As 3+ , Cd 2+ ) ve CS'ye maruz kalma sonucu oluşan endojen kimyasallar (NO, 4-HNE) aktif hale gelir. Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein kalıntılarını değiştirerek Nrf2-Keap1 yolu. Alternatif olarak, CS partikülleri ER stresini indükler ve PERK yoluyla Nrf2 yolunu aktive etmek için UPR'yi aktive eder (Şekil 3 c). Nrf2'nin adaptif aktivasyonu, detoksifikasyon enzimlerini (NQO1), antioksidan enzimleri (GPx2, Srx1) ve düşük moleküler ağırlıklı antioksidanların (GSH, bilirubin) sentezi için enzimleri kodlayan Nrf2 kontrollü genlerin ekspresyonunun artmasına yol açar. CS kaynaklı ROS üretimini ve oksidatif hasarı baskılayan (bkz. Ek Tablo 1 ve beraberindeki referanslar). DME'lerin ve taşıyıcıların Nrf2 yoluyla indüklenmesi, Bap ile indüklenen tümörijenez için gösterildiği gibi DNA-adduct oluşumunu, karsinojenezi ve toksisiteyi azaltmak için Bap gibi CS kanserojenlerinin metabolik aktivasyonunu inhibe eder ( 141). Nrf2 ayrıca akciğerlerdeki proteaz/antiproteaz dengesini ve akciğerlerin elastikiyetini korumak için önemli olan salgı lökoproteaz inhibitörü (SLPI) ve a-antitripsin indüksiyonunu da kontrol eder ( 92 , 136 ). Hücre döngüsü ilerlemesi ( 137 , 142 ) ve akciğerlerde CS tarafından indüklenen apoptoz ve inflamasyonun inhibisyonu için normal bir Nrf2 işlevi gereklidir ( 92 , 136), her ikisi de Nrf2 tarafından CS kaynaklı KOAH'a karşı korumaya katkıda bulunur. CS'ye kronik maruz kalma, aynı zamanda, sigara içenlerin akciğerlerinde CS kaynaklı oksidatif stresin ve patolojinin alevlenmesine yol açan Nrf2'nin adaptif yanıtını tehlikeye atabilir. Amfizemli sigara içenlerin akciğer dokularında ve alveolar makrofajlarda Nrf2 fonksiyonlarının aşağı regüle edildiği ve Keap1 ve Bach1'in yukarı regüle edildiği bulundu, bu da akciğerlerde proemfi-sematöz bir mikro ortamı teşvik ediyor ( 143 ). CS ile indüklenen amfizemdeki kusurlu Nrf2, Nrf2'nin stabilitesini destekleyen düşük DJ-1 seviyesine ( 72 , 144 ) ve CS-'de Nrf2'nin asetilasyonunu ve inhibisyonunu artıran histon deasetilaz 2 (HDAC2) aktivitesinin azalmasına bağlandı. maruz kalan akciğerler ( 145 ,146 ). Yengeç Burcu
Nrf2'nin kanser üzerindeki etkisi karmaşıktır ve kanserdeki rolüne ilişkin basit bir sonuca varılmasını engeller. Ortaya çıkan bir kavram, Nrf2'nin iki ucu keskin bir kılıç görevi görmesidir: Bir yandan, Nrf2, vücudu endojen ve farmakolojik antikanser ajanlar tarafından kansere karşı korumak için gereklidir; diğer yandan, bazı tümörlerde kalıcı olarak aktive olur, bu da tümör büyümesini ve oksidanlara ve antikanser ilaçlara karşı direnci teşvik etmek için bir prosurvival fenotipi ile sonuçlanır ( 12 , 18 , 19). Nrf2 KO fareleri, hayvan modellerinde bilinen birkaç kanserojenin kanserojen etkilerine karşı önemli ölçüde daha hassastır ve kimyasal önleyici ajanlar tarafından kimyasal karsinojeneze karşı koruma için Nrf2 gereklidir. Nrf2 KO farelerinde artan tümör oluşumu, ARE genlerinin ekspresyonunun azalması veya yokluğu ile ilişkiliyken, vahşi tip farelerde kemoprevensiyon yoluyla tümörijenezin inhibisyonu, sitoprotektif genlerin yüksek ekspresyonu ile ilişkilidir. Örnekler arasında, oltipraz (bir ditiyoletion antischistosomiasis ilacı) ( 141 , 147 ) ve sülforafan (turpgillerden sebzelerin glukorafaninden türetilen bir izotiyosiyanat indükleyici) ( 148 ) tarafından Bap kaynaklı ön mide kanserine karşı koruma yer alır .); N-nitrosobutil(4-hidroksibutil)amin (BNN) ile indüklenen mesane kanserinin oltipraz tarafından inhibisyonu ( 149 ); 7,12-dimetilbenz(a)antrasen (DBA)/TPA ile indüklenen cilt tümörünün sülforafan ( 150 ) tarafından inhibisyonu; azoksimetan/dekstran sülfat sodyum kaynaklı kolorektal kanser ( 151 ); implante edilmiş fare akciğer karsinomu hücrelerinin pulmoner metastazı ( 152 ); ve DBA/medroksiprogesteron asetatın neden olduğu meme kanserinin ilerlemesi ( 153). Oltipraz ve sülforafanın kemopreventif etkileri, muhtemelen aflatoksin bulaşmış gıdaların tüketimi nedeniyle yüksek hepatoselüler karsinom insidansının gözlendiği Çin'in Qidong kentindeki insanlarda incelenmiştir. Oltipraz, günde 125 mg ağızdan alındığında idrarla aflatoksin-merkapturik asit atılımını artırdı ve haftada bir 500 mg alındığında aflatoksin B1'in birincil oksidatif metaboliti olan aflatoksin M1'in atılımını azalttı ( 154 ). Brokoli filizi glukozinolat (sülforafanın öncüsü) tüketimi, aflatoksin-DNA eklentilerinin atılımını azalttı, ancak ajanların biyoyararlanımında büyük bireysel değişkenlik kaydedildi ( 155 ).
ARE genlerinin en güçlü indükleyicileri, oleanolik triterpenoidlerin yeni sentezlenen türevleri arasında bulundu. Yarı sentetik indükleyiciler, Keap1 sistein tiyolleri ile reaksiyona giren ve böylece Nrf2'yi yüksek potensli (yani, düşük nanomolar konsantrasyonlarda) aktive eden yüksek düzeyde elektrofilik Michael alıcıları olan bir veya iki siyano enon motifi içerir. Örneğin, bugüne kadar test edilen en güçlü indükleyici olan TP-225, Nqo1'in uyarılması için 0.27 nM'lik bir D m değerine sahiptir ve bu, sülforafanınkinden 1.074 kat daha güçlüdür (290 nM) (D m = bir %50 etkinin üretildiği indükleyici) ( 156 ). İndükleyiciler, vinil karbamat ile indüklenen akciğer kanseri ve aflatoksin ile indüklenen karaciğer kanseri gibi çeşitli hayvan modellerinde kanser oluşumunu güçlü bir şekilde inhibe eder.157 ). ARE genlerinin ve antikanser ajanlarının güçlü indükleyicileri olmalarına ek olarak, siyano enon indükleyicileri, güçlü anti-inflamatuar, hipoglisemik, antihiperlipidemik, antiproliferatif ve proapoptotik aktiviteler sergiler ( 97 , 157 ). Bu nedenle, triterpenoidler ve türevleri ayrıca bir dizi kronik hastalık ve toksisiteye karşı önleme ve tedavi için umut verici ilaç adayları haline gelir ( 12 , 14 , 97 , 126 , 157). Örnek olarak, CDDO-Me (bardoksolon metil), tip 2 diyabetle bağlantılı kronik böbrek hastalığının tedavisi için bir Faz II klinik denemesini tamamlamıştır; tedavi, hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızında kalıcı iyileşme ve nispeten hafif bir güvenlik profili ile ilişkilendirildi ( 158 ).
Nrf2'nin kanser üzerindeki potansiyel olarak yarardan-zararlı etkisi, bazı tümörlerin ARE genlerinin ekspresyonunu sürekli olarak yükselttiği gözlemlerinden tanındı; bu, kanser hücrelerinin oksidanlara ve kanser öldürücü ajanlara karşı direnci artırmak için Nrf2'nin koruyucu gücünü kaçırdığını gösterir. . Nrf2'nin kanserde kalıcı aktivasyonundan sorumlu mekanizma birkaç katlıdır (Şekil 2c). NRF2'nin somatik mutasyonları sıklıkla skuamöz hücreli karsinomda bulundu ve çoğunlukla ETGE (%57) ve DLG (%43) motiflerinde yer aldı, bunların her ikisi de Keap1 DC-Nrf2 Neh2 bağlanmasını bozar ( 159 ) , 160 . KEAP1'deki mutasyonlar sıklıkla adenokarsinomlarla ilişkiliydi ve DC (%65), IVR (%29), BTB (%3) ve NTR (%3) alanlarında bulundu, Keap1'in inhibisyonuna ve Nrf2 proteininin stabilizasyonuna neden oldu ( 161 – 164 ). Akciğer ve prostat tümörleri, KEAP1 ekspresyonunu aşağı regüle eden KEAP1 promotörünün artan metilasyonunu sergiler ( 165). DJ-1 varsayılan bir onkoproteindir, primer akciğer ve prostat kanseri biyopsilerinde yüksek seviyelerde eksprese edilir ve klinik sonuçlarla ters orantılıdır. Nöronal hücrelerde olduğu gibi DJ-1, kanser hücrelerinde sitoprotektif genleri yukarı regüle etmek için Nrf2-Keap1 bağlanmasını inhibe ederek Nrf2'yi stabilize eder ( 72 ). Kras, Braf ve Myc'nin endojen onkojenik alellerinin ekspresyonu , Nrf2'nin transkripsiyonunu uyarır, bu da Nrf2'nin aktivasyonu ve ROS'un baskılanması ile sonuçlanır; bulgular, Nrf2'nin onkogen tümörijenezde bir rolü olduğunu düşündürmektedir ( 166). Nrf2, proliferatif sinyaller tarafından tetiklenen metabolik programlamayı güçlendirerek kanser hücrelerinin agresif çoğalmasını destekler; bu senaryoda, Nrf2, agresif proliferasyonu desteklemek için glukoz ve glutamin'i anabolik yolaklara yönlendirir ( 85 ). Nrf2'nin tümörlerde aktivasyonunun kanser başlatan bir olay olması muhtemel değildir, bunun yerine tümör gelişimi sırasındaki seçimin bir sonucu olması muhtemeldir, çünkü yüksek Nrf2 fonksiyonlarına sahip Keap1 KO fareleri 2 yıllık bir süre boyunca spontan kanser geliştirmemiştir ( 167 ). Bu bulgular, yüksek Nrf2 aktivitesine sahip kanserlere karşı tedavi için spesifik Nrf2 inhibitörlerinin geliştirilebileceğini düşündürmektedir ( 12 ). nörodejenerasyon
Oksidatif stresin nörodejeneratif patolojideki rolü iyi bilinmektedir ( 2 , 3 , 168 ). Cu/ZnSOD (SOD1)'deki mutasyonlar, ailesel amyotrofik lateral skleroza (ALS) neden olur. En az beş ayrı gen ürününün modifikasyonu ve mutasyonları, tümü nöronlarda ROS oluşumunu tetikleyen α-sinüklein, parkin, ubiquitin C-terminal hidrolaz-1, DJ-1 ve PINK1 dahil olmak üzere Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Beyinde hücre dışı amiloid plakların oluşumu, amiloid-β (Aβ) ve ROS üretiminin beyin atrofisi gelişimi için birbirini desteklediği Alzheimer hastalığının bir özelliğidir.
Birkaç çalışma, Nrf2'nin nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu rolünü desteklemektedir. İki ALS fare modeliyle Nrf2'yi aşırı eksprese eden farelerin çaprazlanması, ALS'nin başlangıcında önemli gecikme ve ALS'li farelerin hayatta kalma süresinin uzamasını gösterdi ( 169 ). Nrf2 KO fareleri, farelerde MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) ile indüklenen PD benzeri lezyonlara karşı önemli ölçüde daha duyarlıydı ve astrositlerde Nrf2'nin aşırı ekspresyonu ile hafifletildi ( 170 ). Nrf2 kaybı ayrıca farelerin miyelin oligodendrosit glikoproteine (MOG 35-55) duyarlılığını arttırdı - merkezi sinir sistemindeki miyelin ve oligodendrositlere karşı uyarılmış otoimmün saldırı, deneysel bir multipl skleroz modeli olan otoimmün ensefalomiyelite neden olur ( 91 ).). ARE indükleyicilerinin, çeşitli modellerde kimyasal olarak indüklenen nöronal lezyonlara karşı koruma sağladığı gösterilmiştir ( 115 , 116 ). Nrf2 ve nörodejenerasyon arasında moleküler bir bağlantı, DJ-1 üzerinde yapılan bir çalışma ile sağlandı. DJ-1 kaybı insanlarda erken başlangıçlı PD'ye yol açar; bununla birlikte, DJ-1 KO fareleri yaygın nöron kaybı göstermedi ama nörotoksik MPTP ve oksidatif strese karşı daha duyarlıydı ( 171 ). DJ-1 kaybı, Nrf2 aktivitesinin azalmasına ve sonuç olarak nörotoksik maddelere karşı direncin azalmasına yol açar ( 72 ). DJ-1 ve Nrf2 arasındaki bu ilişki, diğer nörodejeneratif patolojide de önemli olabilir, çünkü her iki protein de inflamatuar multipl skleroz lezyonlarında tutarlı bir şekilde yukarı regüle edilmiştir ( 172 ).
Git: SONUÇLAR
On yıl önce ARE'ye bağlı DME'lerin indüklenmesine aracılık eden transkripsiyon faktörü olarak keşfedildiğinden beri, Nrf2 hızla oksidan direncinin ana düzenleyicisi olarak ortaya çıktı ve karakteristik olarak oksidatif ile ilişkili bir dizi toksisite ve kronik hastalıkta rol oynadı. stres. Nrf2, Keap1'e bağımlı, evrimsel olarak korunan bir depresyon sinyal mekanizması aracılığıyla aktive edilir, burada Nrf2, Keap1 kontrollü ubiquitination-proteasomal degradasyon yoluyla bazal bir koşul altında bastırılır ve Keap1 ve Nrf2'nin kritik sistein tiyollerinin modifikasyonu yoluyla oksidanlar ve elektrofiller tarafından aktive edilir. Aktive Nrf2, ilaç metabolizmasını, antioksidan savunmayı ve oksidan sinyalleşmeyi düzenlemek için bir dizi enzimin ve sinyal proteininin uyarılmış ifadesine aracılık eder, böylece oksidan fizyolojisi ve patolojisini etkiler. Oksidan seviyelerini ve oksidan sinyalini düzenleyerek, Nrf2, otofaji, inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu gibi çeşitli programatik fonksiyonların kontrolüne katılır. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri. inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri. inflamatuar sinyalleme, UPR, apoptoz, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre regülasyonu. Nrf2, toksisiteye ve kronik hastalığa karşı doğal olarak veya farmakolojik yollarla çoklu koruyucu etkiler sergiler ve ilaç geliştirme için yeni yollar açar. Nrf2'nin koruyucu kapasitesi, kanser büyümesini ve ilaç direncini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından kaçırılabilir, ARE indükleyicilerinin potansiyel yan etkilerini tetikleyebilir, ancak aynı zamanda, kişiselleştirilmiş tıp yoluyla, kanserleri tedavi etmek için Nrf2 inhibitörleri geliştirme olasılığını yükseltebilir. yüksek Nrf2 aktiviteleri.
ÖZET NOKTALAR
- Hücre içi oksidan sinyalleme ve antioksidan savunma, reaktif sistein tiyol bazlı redoks sinyalleme tarafından yönetiliyor gibi görünmektedir.
- Nrf2, ARE'ye bağımlı üç gen grubunun ekspresyonunu düzenleyerek hücresel oksidan seviyesini ve oksidan sinyalini kontrol eder: ilaç metabolize eden enzimler/taşıyıcılar, antioksidan enzimler/proteinler ve oksidan sinyal proteinleri.
- Nrf2-Keap1 sinyali evrimsel olarak korunur ve Keap1/Cul3'e bağlı ubiquitination/proteasomal degradasyon yoluyla Nrf2'nin baskılanmasını ve Keap1/Nrf2 sistein kodlarının modifikasyonu yoluyla indükleyiciler tarafından Nrf2'nin aktivasyonunu içerir.
- Nrf2, otofaji, iltihaplanma düzeneği, ER stresi/UPR, mitokondriyal biyogenez ve kök hücre düzenlemesi dahil olmak üzere oksidanla uyarılan programatik işlevlerin düzenlenmesine katılır.
- Nrf2, normal hücrelerde veya farmakolojik müdahaleler yoluyla toksisiteye ve kronik hastalıklara karşı geniş ölçüde koruma sağlar.
- Depresyon mekanizması, somatik mutasyonlar, bozucu proteinlerin birikmesi ve Keap1 ekspresyonunun aşağı regülasyonu yoluyla Nrf2-Keap1 veya Keap1-Cul3 bağlanmasına müdahale ederek bir dizi patolojik koşulda ele geçirilir ve kanser ve otofaji eksikliğinde Nrf2'nin kalıcı aktivasyonu ile sonuçlanır.
- ROS metabolizması için önemli olan birkaç gen, Nrf2'nin hedef genleri olarak tanımlanmış olmasına rağmen, Nrf2'nin hücresel bölmelerdeki oksidan seviyelerini düzenlediği ayrıntılı mekanizmalar büyük ölçüde belirsizliğini koruyor.
- Otofaji, iltihaplanma düzeneği ve ER stresi/UPR gibi oksidanla uyarılan hücresel programlarda Nrf2'nin rolünün ve etki mekanizmasının anlaşılması daha yeni başlıyor. Nrf2'nin bu işlevlerinin toksisite ve hastalık üzerindeki etkisi henüz tanımlanmamıştır.
- İndükleyici-sistein kod etkileşiminin kimyası büyük ölçüde ele alınmamıştır. Nrf2 aktivasyonu için indükleyici-sistein kod etkileşiminin tam olarak anlaşılması için Nrf2-Keap1-Cul3 E3 kompleksinin üç boyutlu yapısının çözünürlüğü gereklidir.
- Nrf2-Keap1 yolunun hastalık önleme ve tedavisinde farmakolojik uygulaması erken bir aşamadadır. Yeni ve güçlü ARE indükleyicileri, klinik deneyler ve hayvan modelleri için yeni olanaklar açar, ancak ARE indükleyicileri için ilaç güvenliği, artan dikkat gerektirir.
- Kalıcı olarak aktive edilmiş Nrf2'ye sahip kanserlerin tedavisi için spesifik Nrf2 inhibitörlerinin geliştirilmesi arzu edilir.
Git: Ek materyal
Ek Dosya
Görmek için buraya tıklayın. (45K, pdf)
Git: Dipnotlar
AÇIKLAMA BİLDİRİMİ
Yazar, bu incelemenin tarafsızlığını etkilediği düşünülebilecek herhangi bir bağlantı, üyelik, finansman veya finansal varlıktan haberdar değildir. Bu derlemede sunulan bulgular ve sonuçlar yazara aittir ve Ulusal İş Sağlığı ve Güvenliği Enstitüsü'nün görüşlerini yansıtmayabilir.
Git: LİTERATÜR
1. Finkel T. Reaktif oksijen türleri ile sinyal iletimi. J. Hücre Biol. 2011; 194 :7–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Ma Q. Oksidatif strese transkripsiyonel tepkiler: patolojik ve toksikolojik çıkarımlar. farmakol. orada. 2010; 125 :376-93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
3. Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA. Nörodejenerasyona giden moleküler yollar. Nat. Med. 2004; 10 (Ek):S2–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitokondri, oksidanlar ve yaşlanma. Hücre. 2005; 120 :483–95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Keap1-Nrf2-ARE yolu yoluyla çevresel streslere hücre hayatta kalma tepkileri. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 2007; 47 :89-116. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW. β-globin lokus kontrol bölgesinin tandem NF-E2/AP1 tekrarına bağlanan NF-E2 benzeri bir bazik lösin fermuar transkripsiyonel aktivatörü olan NF-E2 ile ilişkili faktör 2'nin (Nrf2) izolasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1994; 91 :9926–30. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, et al. Bir Nrf2/küçük Maf heterodimer, antioksidan tepki elemanları yoluyla faz II detoksifiye edici enzim genlerinin indüklenmesine aracılık eder. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 1997; 236 :313–22. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Venugopal R, Jaiswal AK. Nrf1 ve Nrf2 pozitif ve c-Fos ve Fra1, NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz1 geninin insan antioksidan yanıt elemanı aracılı ekspresyonunu negatif olarak düzenler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :14960–65. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB. Antioksidan yanıt elemanının aracılık ettiği gen ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici mekanizmalar. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 2003; 43 :233–60. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Ma Q. Ksenobiyotikle aktive olan reseptörler: transkripsiyondan ilaç metabolizmasına ve hastalığa. Kimya Araş. Toksikol. 2008; 21 :1651–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Motohashi H, Yamamoto M. Nrf2-Keap1, fizyolojik olarak önemli bir stres tepki mekanizmasını tanımlar. Trendler Mol. Med. 2004; 10 :549–57. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Ma Q, He X. Elektrofilik ve oksidatif savunmanın moleküler temeli: Nrf2'nin vaatleri ve tehlikeleri. farmakol. Rev. 2012; 64 :1055–81. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Chan K, Han XD, Kan YW. Oksidatif stresle mücadelede Nrf2'nin önemli bir işlevi: asetaminofenin detoksifikasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :4611-16. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Klaassen CD'si, Reisman SA. Nrf2 kurtarma: antioksidatif/elektrofilik yanıtın karaciğer üzerindeki etkileri. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :57-65. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Walters DM, Cho HY, Kleeberger SR. Pulmoner fibrozun patogenezinde oksidatif stres ve antioksidanlar: Nrf2 için potansiyel bir rol. Antioksit. Redoks Sinyali. 2008; 10 :321–32. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Talalay P, Dinkova-Kostova AT, Holtzclaw WD. Elektrofil ve reaktif oksijen toksisitesine ve karsinojeneze karşı korumada faz 2 gen düzenlemesinin önemi. reklam Enzim Regül. 2003; 43 :121–34. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Hayes JD, McMahon M, Chowdhry S, Dinkova-Kostova AT. Keap1-Nrf2 yolu aracılığıyla aracılık edilen kanser kemoprevensiyon mekanizmaları. Antioksit. Redoks Sinyali. 2010; 13 :1713–48. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M. Stres tepkisi ve kanser evriminde Keap1-Nrf2 yolunun moleküler mekanizmaları. Gen Hücreleri. 2011; 16 :123–40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Kensler TW, Wakabayashi N. Nrf2: Kemoprevensiyon için dost mu düşman mı? Karsinojenez. 2010; 31 :90–99. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Finkel T. Mitokondriyal oksidanlar tarafından sinyal iletimi. J. Biol. Kimya 2012; 287 :4434-40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Janssen-Heininger YM, Mossman BT, Heintz NH, Forman HJ, Kalyanaraman B, et al. Sinyal iletiminin redoks tabanlı düzenlenmesi: ilkeler, tuzaklar ve vaatler. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2008; 45 :1–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Irani K, Finkel T. Trombosit türevli büyüme faktörü sinyal iletimi için H2O2 üretimi gereksinimi . Bilim. 1995; 270 :296–99. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Lee SR, Kwon KS, Kim SR, Rhee SG. Epidermal büyüme faktörü ile uyarılan A431 hücrelerinde protein-tirozin fosfataz 1B'nin geri dönüşümlü inaktivasyonu. J. Biol. Kimya 1998; 273 :15366–72. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, et al. Memeli tioredoksin, apoptoz sinyal düzenleyici kinazın (ASK) doğrudan bir inhibitörüdür 1. EMBO J. 1998; 17 :2596–606. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Zhou R, Tardivel A, Thorens B, Choi I, Tschopp J. Thioredoxin-etkileşimli protein, oksidatif stresi inflamatuar aktivasyona bağlar. Nat. immünol. 2010; 11 :136-40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Watternberg LW. Polisiklik hidrokarbonların kanserojen ve toksik etkilerinin fenolik antioksidanlar ve etoksikuin tarafından inhibisyonu. J. Natl. Kanser Enst. 1972; 48 :1425–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Rushmore TH, Pickett CB. Sıçan glutatyon S-transferaz Ya alt birim geninin transkripsiyonel düzenlenmesi. Fenolik antioksidanlar tarafından indüklenebilir ekspresyonu kontrol eden ksenobiyotik duyarlı bir elementin karakterizasyonu. J. Biol. Kimya 1990; 265 :14648–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Friling RS, Bensimon A, Tichauer Y, Daniel V. Murin glutatyon S-transferaz Ya alt birim geninin ksenobiyotikle indüklenebilir ifadesi, bir elektrofil duyarlı eleman tarafından kontrol edilir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1990; 87 :6258-62. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Favreau LV, Pickett CB. Sıçan NAD(P)H:kinon redüktaz geninin transkripsiyonel düzenlenmesi. Düzlemsel aromatik bileşikler ve fenolik antioksidanlar tarafından bazal seviye ekspresyonunu ve indüklenebilir ekspresyonu kontrol eden düzenleyici elementlerin tanımlanması. J. Biol. Kimya 1991; 266 :4556-61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Jaiswal AK. İnsan NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz ( NQO1 ) gen yapısı ve dioksin ile uyarılması. Biyokimya. 1991; 30 :10647–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Rushmore TH, Morton MR, Pickett CB. Antioksidan duyarlı element. Oksidatif stres ile aktivasyon ve fonksiyonel aktivite için gerekli olan DNA konsensüs dizisinin tanımlanması. J. Biol. Kimya 1991; 266 :11632–39. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Nioi P, McMahon M, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD. Fare NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz 1 geninde yeni bir Nrf2-düzenlenmiş antioksidan tepki elemanının (ARE) belirlenmesi: ARE konsensüs dizisinin yeniden değerlendirilmesi. Biyokimya. J. 2003; 374 :337-48. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Wasserman WW, Fahl WE. Fonksiyonel antioksidan duyarlı elementler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1997; 94 :5361–66. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, et al. Keap1, amino-terminal Neh2 alanına bağlanma yoluyla Nrf2 tarafından antioksidan duyarlı elementlerin nükleer aktivasyonunu bastırır. Genler Dev. 1999; 13 :76-86. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Chan K, Lu R, Chang JC, Kan YW. NFE2 transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesi olan NRF2, murin eritropoezi, büyümesi ve gelişimi için gerekli değildir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :13943-48. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Hu X, Roberts JR, Apopa PL, Kan YW, Ma Q. Nrf2 null farelerde 4-vinil sikloheksen diepoksit tarafından indüklenen hızlandırılmış yumurtalık yetmezliği. Mol. Hücre. Biol. 2006; 26 :940–54. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
37. Yoh K, Itoh K, Enomoto A, Hirayama A, Yamaguchi N, et al. Nrf2 eksikliği olan dişi fareler, lupus benzeri otoimmün nefrit geliştirir. Böbrek İnt. 2001; 60 :1343–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
38. Ma Q, Battelli L, Hubbs AF. Antioksidanla aktive olan transkripsiyon faktörü Nrf2'den yoksun farelerde çoklu organ otoimmün iltihabı, gelişmiş lenfoproliferasyon ve reaktif oksijen türlerinin bozulmuş homeostazı. Ben. J. Pathol. 2006; 168 :1960–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Lee JM, Chan K, Kan YW, Johnson JA. Nrf2'nin hedeflenen bozulması, rejeneratif immün aracılı hemolitik anemiye neden olur. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2004; 101 :9751-56. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
40. Hubbs AF, Benkovic SA, Miller DB, O'Callaghan JP, Battelli L, et al. Nrf2 transkripsiyon faktörü olmayan farelerde yaygın astrogliosisli vakuolar lökoensefalopati. Ben. J. Pathol. 2007; 170 :2068-76. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
41. Ogura T, Tong KI, Mio K, Maruyama Y, Kurokawa H, et al. Keap1, araya giren, çift glisin tekrarını ve C-terminal alanlarını çevreleyen iki büyük küreye sahip çatallı bir dimer yapısıdır. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010; 107 :2842-47. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ. İnsan Keap1'in Kelch bölgesinin kristal yapısı. J. Biol. Kimya 2004; 279 :54750–58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
43. Padmanabhan B, Tong KI, Ohta T, Nakamura Y, Scharlock M, et al. Akciğer kanserindeki nokta mutasyonları tarafından tetiklenen Keap1 aktivitesinin kusurlarının yapısal temeli. Mol. Hücre. 2006; 21 :689–700. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Wakabayashi N, Itoh K, Wakabayashi J, Motohashi H, Noda S, et al. Keap1-null mutasyonu, yapısal Nrf2 aktivasyonu nedeniyle doğum sonrası ölüme yol açar. Nat. Genet. 2003; 35 :238–45. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Ma Q, De-Fede KK. Kararsız bir faktör, NQOR'un TCDD ve fenolik antioksidanlar tarafından indüklenmesini düzenler. Toksikolog. 2001; 60 :364. [ Google Akademik ]
46. He X, Chen MG, Lin GX, Ma Q. Arsenik, Nrf2•Keap1•Cul3 kompleksini bozarak ve Nrf2•Maf'ı antioksidan tepki elemanı arttırıcıya dahil ederek NAD(P)H-kinon oksidoredüktaz I'i indükler. J. Biol. Kimya 2006; 281 :23620–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, et al. Oksidatif stres sensörü Keap1, Nrf2'nin proteazomal bozulmasını düzenlemek için Cul3 tabanlı E3 ligaz için bir adaptör işlevi görür. Mol. Hücre. Biol. 2004; 24 :7130–39. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M. Keap1, bir Cul3'e bağlı ubiquitin ligaz kompleksi için redoks-düzenli bir substrat adaptör proteinidir. Mol. Hücre. Biol. 2004; 24 :10941–53. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Tong KI, Katoh Y, Kusunoki H, Itoh K, Tanaka T, Yamamoto M. Keap1, ETGE ve DLG motiflerine bağlanma yoluyla Neh2'yi alır: iki bölgeli moleküler tanıma modelinin karakterizasyonu. Mol. Hücre. Biol. 2006; 26 :2887–900. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Lo SC, Li X, Henzl MT, Beamer LJ, Hannink M. Keap1:Nrf2 arayüzünün yapısı, Nrf2 sinyalleşmesine ilişkin mekanik bilgi sağlar. EMBO J. 2006; 25 :3605–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
51. Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, et al. Farklı elektrostatik potansiyeller, ETGE ve DLG motiflerini oksidatif stres yanıtında menteşe ve mandal olarak tanımlar. Mol. Hücre. Biol. 2007; 27 :7511–21. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Dinkova-Kostova AT, Fahey JW, Talalay P. Nikotinamid kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) indükleyicilerinin kimyasal yapıları Yöntemler Enzimol. 2004; 382 :423–48. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Dinkova-Kostova AT, Massiah MA, Bozak RE, Hicks RJ, Talalay P. Karsinojeneze karşı koruma sağlayan enzimlerin indükleyicileri olarak Michael reaksiyon alıcılarının gücü, bunların sülfhidril gruplarıyla olan reaktivitelerine bağlıdır. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :3404–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Eggler AL, Liu G, Pezzuto JM, van Breemen RB, Mesecar AD. Elektrofil algılayan insan Keap1 proteininin spesifik sisteinlerini değiştirmek, Nrf2 alanı Neh2'ye bağlanmayı bozmak için yetersizdir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :10070–75. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Hong F, Sekhar KR, Freeman ML, Liebler DC. Elektrofil addüksiyonunun spesifik kalıpları, Keap1 ubiquitination ve Nrf2 aktivasyonunu tetikler. J. Biol. Kimya 2005; 280 :31768–75. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
56. He X, Ma Q. Arsenik algılamada ve nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2'nin baskılanmasında Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1'in kritik sistein kalıntıları. J. Pharmacol. Tecrübe. orada. 2010; 332 :66-75. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
57. Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, et al. Nrf2 aktivitesinin belirlenmesinde Keap1'in reaktif sistein kalıntılarının fizyolojik önemi. Mol. Hücre. Biol. 2008; 28 :2758–70. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
58. Kobayashi M, Li L, Iwamoto N, Nakajima-Takagi Y, Kaneko H, et al. Antioksidan savunma sistemi Keap1-Nrf2, çok çeşitli kimyasal bileşiklere yanıt vermek için çoklu algılama mekanizması içerir. Mol. Hücre. Biol. 2009; 29 :493-502. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. McMahon M, Lamont DJ, Beattie KA, Hayes JD. Keap1, stresi endojen sinyal molekülleri olan nitrik oksit, çinko ve alkenaller için üç sensör aracılığıyla algılar. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010; 107 :18838–43. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. He X, Ma Q. NRF2 sistein kalıntıları oksidan/elektrofil algılama, Kelch-benzeri ECH-ilişkili protein-1-bağımlı ubiquitination-proteasomal degradasyon ve transkripsiyon aktivasyonu için kritiktir. Mol. farmakol. 2009; 76 :1265–78. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. He X, Chen MG, Ma Q. Kadmiyum kaynaklı oksidatif strese karşı savunmada Nrf2 aktivasyonu. Kimya Araş. Toksikol. 2008; 21 :1375–83. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. He X, Lin GX, Chen MG, Zhang JX, Ma Q. Nrf2 ile krom (VI) kaynaklı oksidatif stres ve apoptoza karşı koruma. Nrf2'yi çekirdeğe almak ve nükleer Nrf2/Keap1 ilişkisini bozmak. Toksikol. bilim 2007; 98 :298–309. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
63. Apopa PL, He X, Ma Q. Nrf2'nin transkripsiyon aktivasyon alanında kazein kinaz 2 (CK2) tarafından fosforilasyonu, IMR-32 nöroblastom hücrelerinde Nrf2'nin nükleer translokasyon ve transkripsiyon aktivasyon fonksiyonu için kritiktir. J. Biochem. Mol. Toksikol. 2008; 22 :63-76. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Huang HC, Nguyen T, Pickett CB. Nrf2'nin Ser-40'ta protein kinaz C tarafından fosforilasyonu, antioksidan yanıt elemanı aracılı transkripsiyonu düzenler. J. Biol. Kimya 2002; 277 :42769–74. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Jain AK, Jaiswal AK. Tirozin 568'in fosforilasyonu, Nrf2'nin nükleer ihracatını kontrol eder. J. Biol. Kimya 2006; 281 :12132–42. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Salazar M, Rojo AI, Velasco D, de Sagarra RM, Cuadrado A. Glikojen sentaz kinaz-3β, Nrf2 transkripsiyon faktörünün doğrudan fosforilasyonu ve nükleer dışlanması yoluyla ksenobiyotik ve antioksidan hücre tepkisini inhibe eder. J. Biol. Kimya 2006; 281 :14841–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Cullinan SB, Diehl JA. Nrf2'nin PERK'ye bağlı aktivasyonu, endoplazmik retikulum stresini takiben redoks homeostazına ve hücre hayatta kalmasına katkıda bulunur. J. Biol. Kimya 2004; 279 :20108–17. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Kawai Y, Garduno L, Theodore M, Yang J, Arinze IJ. Transkripsiyon faktörü Nrf2'nin (nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2) asetilasyon-deasetilasyonu, transkripsiyonel aktivitesini ve nükleositoplazmik lokalizasyonunu düzenler. J. Biol. Kimya 2011; 286 :7629–40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, et al. Seçici otofaji substratı p62, Keap1'in inaktivasyonu yoluyla strese duyarlı transkripsiyon faktörü Nrf2'yi aktive eder. Nat. Hücre Biol. 2010; 12 :213–23. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
70. Chen W, Sun Z, Wang XJ, Jiang T, Huang Z, et al. Nrf2 ve p21(Cip1/WAF1) arasındaki doğrudan etkileşim, Nrf2 aracılı antioksidan tepkisini düzenler. Mol. Hücre. 2009; 34 :663–73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
71. Lo SC, Hannink M. PGAM5, Keap1 ve Nrf2 içeren üçlü bir kompleksi mitokondriye bağlar. Tecrübe. Hücre Araş. 2008; 314 :1789-803. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
72. Clements CM, McNally RS, Conti BJ, Mak TW, Ting JP. Kanser ve Parkinson hastalığıyla ilişkili bir protein olan DJ-1, antioksidan transkripsiyonel ana düzenleyici Nrf2'yi stabilize eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2006; 103 :15091-96. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
73. Rada P, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. SCF/β-TrCP, Keap1'den bağımsız bir şekilde Nrf2 transkripsiyon faktörünün glikojen sentaz kinaz 3-bağımlı bozulmasını destekler. Mol. Hücre. Biol. 2011; 31 :1121–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
74. Maher J, Yamamoto M. Antioksidan sinyallemenin yükselişi – Nrf2'nin evrimi ve hormetik eylemleri. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :4–15. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
75. Sun J, Hoshino H, Takaku K, Nakajima O, Muto A, et al. Hemoprotein Bach1, hem oksijenaz-1 geninin arttırıcı kullanılabilirliğini düzenler. EMBO J. 2002; 21 :5216–24. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
76. Biswas M, Chan JY. Nrf1'in antioksidan yanıt elemanı aracılı gen ekspresyonundaki ve ötesindeki rolü. Toksikol. Uygulama farmakol. 2010; 244 :16–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
77. Kobayashi A, Ito E, Toki T, Kogame K, Takahashi S, et al. Yeni bir cap 'n' yaka ailesi transkripsiyon faktörü Nrf3'ün moleküler klonlanması ve fonksiyonel karakterizasyonu. J. Biol. Kimya 1999; 274 :6443–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
78. Pepe AE, Xiao Q, Zampetaki A, Zhang Z, Kobayashi A, et al. Nrf3'ün kök hücrelerden düz kas hücresi farklılaşmasındaki önemli rolü. Daire. Araş. 2010; 106 :870–79. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
79. Chevillard G, Paquet M, Blank V. Nfe2l3 (Nrf3) eksikliği, fareleri T hücreli lenfoblastik lenfomaya yatkın hale getirir. Kan. 2011; 117 :2005–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
80. Bir JH, Blackwell TK. SKN-1, C. elegans mezendodermal spesifikasyonunu korunmuş bir oksidatif stres tepkisine bağlar. Genler Dev. 2003; 17 :1882–93. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
81. Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 sinyali, Drosophila'da oksidatif stres toleransını ve ömrünü düzenler . geliştirici Hücre. 2008; 14 :76-85. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
82. Li L, Kobayashi M, Kaneko H, Nakajima-Takagi Y, Nakayama Y, Yamamoto M. Keap1'in moleküler evrimi. Belirgin araya giren bölge yapılarına sahip iki Keap1 molekülü balıklar arasında korunur. J. Biol. Kimya 2008; 283 :3248–55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
83. Kwak MK, Wakabayashi N, Greenlaw JL, Yamamoto M, Kensler TW. Antioksidanlar, Keap1-Nrf2 sinyal yolu yoluyla memeli proteazom ekspresyonunu arttırır. Mol. Hücre. Biol. 2003; 23 :8786-94. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
84. Malhotra D, Portales-Casamar E, Singh A, Srivastava S, Arenillas D, et al. Nrf2 için bağlanma bölgelerinin global haritalanması, ChIP-Seq profilleme ve ağ analizi yoluyla hücre hayatta kalma yanıtındaki yeni hedefleri tanımlar. Nükleik Asitler Araş. 2010; 38 :5718–34. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
85. Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, et al. Nrf2, glikoz ve glutamin'i metabolik yeniden programlamada anabolik yollara yönlendirir. Kanser hücresi. 2012; 22 :66-79. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
86. Levine B, Kroemer G. Hastalığın patogenezinde otofaji. Hücre. 2008; 132 :27-42. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
87. Scherz-Shouval R, Elazar Z. Otofajinin ROS ile düzenlenmesi: fizyoloji ve patoloji. Trendler Biyokimya. bilim 2011; 36 :30–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
88. Jain A, Lamark T, Sjottem E, Larsen KB, Awuh JA, et al. p62/SQSTM1, NRF2 transkripsiyon faktörü için bir hedef gendir ve antioksidan tepki elemanı güdümlü gen transkripsiyonunu indükleyerek pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. J. Biol. Kimya 2010; 285 :22576–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
89. Lau A, Wang XJ, Zhao F, Villeneuve NF, Wu T, et al. Otofaji eksikliği ile kanonik olmayan bir Nrf2 aktivasyon mekanizması: Keap1 ve p62 arasındaki doğrudan etkileşim. Mol. Hücre. Biol. 2010; 30 :3275–85. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
90. Fujita K, Maeda D, Xiao Q, Srinivasula SM. Nrf2 aracılı p62 indüksiyonu, Toll benzeri reseptör-4 güdümlü agresom benzeri indüklenmiş yapı oluşumunu ve otofajik bozulmayı kontrol eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2011; 108 :1427–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
91. Johnson DA, Amirahmadi S, Ward C, Fabry Z, Johnson JA. Pro-antioksidan transkripsiyon faktörü Nrf2'nin yokluğu, deneysel otoimmün ensefalomiyeliti şiddetlendirir. Toksikol. bilim 2010; 114 :237-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
92. Rangasamy T, Cho CY, Thimmulappa RK, Zhen L, Srisuma SS, et al. Nrf2'nin genetik ablasyonu, farelerde sigara dumanının neden olduğu amfizeme duyarlılığı artırır. J. Clin. Araştırın. 2004; 114 :1248–59. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
93. Rangasamy T, Guo J, Mitzner WA, Roman J, Singh A, et al. Nrf2'nin bozulması, farelerde şiddetli hava yolu iltihabına ve astıma duyarlılığı artırır. J. Uzm. Med. 2005; 202 :47-59. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
94. Garbin U, Fratta Pasini A, Stranieri C, Cominacini M, Pasini A, et al. Sigara içimi, genç ağır içicilerin periferik mononükleer hücrelerinde inflamasyonu destekleyen Nrf2/ARE yolunun koruyucu ifadesini bloke eder. PLoS BİR. 2009; 4 :e8225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
95. Cho HY, Reddy SP, Yamamoto M, Kleeberger SR. Transkripsiyon faktörü NRF2, pulmoner fibrozise karşı koruma sağlar. FASEB J. 2004; 18 :1258–60. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
96. He X, Ma Q. Nrf2'nin bozulması, diyabetik farelerde yüksek miyokardiyal oksidatif strese ve şiddetli kardiyomiyopatiye neden olmak için yüksek glikoz ile sinerji oluşturur. J. Diyabet Metab. 2012 Basında, doi: 10:4172/21556156.S7-002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
97. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK, Holtzclaw WD, Gao X, et al. Faz 2 yanıtının son derece güçlü triterpenoid indükleyicileri: oksidan ve inflamatuar strese karşı koruma korelasyonları. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :4584-89. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
98. Talalay P, Fahey JW, Healy ZR, Wehage SL, Benedict AL, et al. Sulforaphane, cildi UV radyasyonunun neden olduğu hasara karşı koruyan hücresel savunmaları harekete geçirir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2007; 104 :17500–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
99. Ma Q, Kinneer K. Fenolik antioksidanlarla kemoproteksiyon. Makrofajlarda tümör nekroz faktörü a indüksiyonunun inhibisyonu. J. Biol. Kimya 2002; 277 :2477–84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
100. Li W, Khor TO, Xu C, Shen G, Jeong WS, et al. Nrf2-antioksidan sinyallemesinin aktivasyonu, NFκB-inflamatuar yanıtı azaltır ve apoptozu ortaya çıkarır. Biyokimya. farmakol. 2008; 76 :1485–89. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
101. Ma Q, Kinneer K, Ye J, Chen BJ. Nükleer faktör κB'nin fenolik antioksidanlar tarafından inhibisyonu: antioksidan sinyalleme ve inflamatuar sitokin ekspresyonu arasındaki etkileşim. Mol. farmakol. 2003; 64 :211–19. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
102. Tschopp J, Schroder K. NLRP3 inflamatuar aktivasyonu: ROS üretiminde çoklu sinyal yollarının yakınsaması? Nat. Rev. İmmünol. 2010; 10 :210–15. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
103. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. NLRP3 inflamatuar aktivasyonunda mitokondrinin rolü. Doğa. 2011; 469 :221–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
104. Dostert C, Petrilli V, Van Bruggen R, Steele C, Mossman BT, Tschopp J. Asbest ve silikanın Nalp3 inflamatuar algılaması yoluyla doğal immün aktivasyon. Bilim. 2008; 320 :674-77. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
105. Rubartelli A, Gattorno M, Netea MG, Dinarello CA. Redoks durumu ve inflamatuar aktivasyon arasındaki etkileşim. Trendler İmmünol. 2011; 32 :559-66. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
106. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, et al. NLRP3 inflamatuarları aterojenez için gereklidir ve kolesterol kristalleri tarafından aktive edilir. Doğa. 2010; 464 :1357-61. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
107. Freigang S, Ampenberger F, Spohn G, Heer S, Shamshiev AT, et al. Nrf2, kolesterol kristalinin neden olduğu inflamatuar aktivasyon ve aterosklerozun alevlenmesi için gereklidir. Avro. J. İmmünol. 2011; 41 :2040–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
108. Ron D, Walter P. Endoplazmik retikulum katlanmamış protein yanıtında sinyal entegrasyonu. Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 2007; 8 :519–29. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
109. Appenzeller-Herzog C. “Endoplazmik retikulum redoks” ile ilgili güncellemeler. Antioksit. Redoks Sinyali. 2012; 16 :760–62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
110. Kelsen SG, Duan X, Ji R, Perez O, Liu C, Merali S. Sigara dumanı insan akciğerinde katlanmamış bir protein tepkisine neden olur: proteomik bir yaklaşım. Ben. J. Solunum. Hücre Mol. Biol. 2008; 38 :541–50. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
111. Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA. Nrf2, doğrudan bir PERK substratı ve PERK'e bağlı hücre sağkalımının efektörüdür. Mol. Hücre. Biol. 2003; 23 :7198–209. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
112. Wang X. Apoptozda mitokondrinin genişleyen rolü. Genler Dev. 2001; 15 :2922–33. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
113. Scarpulla RC. Memeli mitokondriyal biyogenez ve işlevinde transkripsiyonel paradigmalar. Fizol. Rev. 2008; 88 :611–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
114. He X, Kan H, Cai L, Ma Q. Nrf2, kardiyomiyositlerde yüksek glikoz kaynaklı oksidatif hasara karşı savunmada kritik öneme sahiptir. J. Mol. Hücre Kardiyol. 2009; 46 :47-58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
115. Calkins MJ, Jakel RJ, Johnson DA, Chan K, Kan YW, Johnson JA. Nrf2 aracılı transkripsiyon ile in vitro ve in vivo mitokondriyal kompleks II inhibisyonundan koruma. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :244–49. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
116. Calkins MJ, Townsend JA, Johnson DA, Johnson JA. Sistamin, Nf-E2 ile ilişkili faktör 2 aracılı transkripsiyonun indüklenmesi yoluyla 3-nitropropionik asit lezyonundan korur. Tecrübe. Nörol. 2010; 224 :307–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
117. Piantadosi CA, Carraway MS, Babiker A, Suliman HB. Heme oksijenaz-1, nükleer solunum faktörü-1'in Nrf2 aracılı transkripsiyonel kontrolü yoluyla kardiyak mitokondriyal biyojenezi düzenler. Daire. Araş. 2008; 103 :1232–40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
118. Junn E, Jang WH, Zhao X, Jeong BS, Mouradian MM. DJ-1'in mitokondriyal lokalizasyonu, gelişmiş nöroproteksiyona yol açar. J. Neurosci. Araş. 2009; 87 :123–29. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
119. McCoy MK, Cookson MR. Oksidatif stres yoluyla mitokondriyal fonksiyon ve otofajinin DJ-1 regülasyonu. Otofaji. 2011; 7 :531–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
120. Owusu-Ansah E, Banerjee U. Reaktif oksijen türleri , farklılaşma için Drosophila hematopoietik öncülleri. Doğa. 2009; 461 :537-41. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
121. Yanes O, Clark J, Wong DM, Patti GJ, Sánchez-Ruiz A, et al. Metabolik oksidasyon, embriyonik kök hücre farklılaşmasını düzenler. Nat. Kimya Biol. 2010; 6 :411–17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
122. Hochmuth CE, Biteau B, Bohmann D, Jasper H. Keap1 ve Nrf2 tarafından Redoks düzenlemesi, Drosophila'da bağırsak kök hücre çoğalmasını kontrol eder . Hücre Kök Hücre. 2011; 8 :188–99. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
123. Merchant AA, Singh A, Matsui W, Biswal S. Redoksa duyarlı transkripsiyon faktörü Nrf2, ROS seviyelerinden bağımsız olarak murin hematopoietik kök hücre sağkalımını düzenler. Kan. 2011; 118 :6572-79. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
124. Nelson S, Bruschi SA. Asetaminofen kaynaklı karaciğer hastalığının mekanizmaları. İçinde: Kaplowitz N, DeLeve LD, editörler. İlaca Bağlı Karaciğer Hastalığı. Bilgi Sağlık; New York: 2007. s. 353–88. [ Google Akademik ]
125. Enomoto A, Itoh K, Nagayoshi E, Haruta J, Kimura T, et al. Nrf2 nakavt farelerin, ARE tarafından düzenlenen ilaç metabolize edici enzimlerin ve antioksidan genlerin ekspresyonunun azalmasıyla ilişkili asetaminofen hepatotoksisitesine karşı yüksek duyarlılığı. Toksikol. bilim 2001; 59 :169-77. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
126. Reisman SA, Buckley DB, Tanaka Y, Klaassen CD. CDDO-Im, Nrf2'ye bağımlı genlerin uyarılması yoluyla asetaminofen hepatotoksisitesinden korur. Toksikol. Uygulama farmakol. 2009; 236 :109–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
127. Okawa H, Motohashi H, Kobayashi A, Aburatani H, Kensler TW, Yamamoto M. Keap1 geninin hepatosit-spesifik silinmesi, Nrf2'yi aktive eder ve akut ilaç toksisitesine karşı güçlü direnç sağlar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2006; 339 :79-88. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
128. Reisman SA, Csanaky IL, Aleksunes LM, Klaassen CD. Nrf2-null ve Keap1-nakavt farelerde asetaminofenin değiştirilmiş düzeni. Toksikol. bilim 2009; 109 :31-40. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
129. Wu D, Cederbaum AI. Oksidatif stres ve alkolik karaciğer hastalığı. Semin. Karaciğer Dis. 2009; 29 :141-54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
130. Yang CS, Brady JF, Hong JY. Diyetin sitokrom P450, ksenobiyotik metabolizma ve toksisite üzerindeki etkileri. FASEB J. 1992; 6 :737–44. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
131. Bae SH, Sung SH, Cho EJ, Lee SK, Lee HE, et al. Sülfiredoksin ve peroksiredoksin I'in uyumlu etkisi, fare karaciğerinde alkolün neden olduğu oksidatif hasara karşı koruma sağlar. Hepatoloji. 2011; 53 :945–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
132. Gong P, Cederbaum AI. Nrf2, kemirgen karaciğerinde ve HepG2 hücrelerinde CYP2E1 tarafından artırılır ve CYP2E1'in neden olduğu oksidatif strese karşı korur. Hepatoloji. 2006; 43 :144-53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
133. Dong J, Sulik KK, Chen SY. İn vivo etanole maruz bırakılan fare embriyolarında Nrf2 aracılı transkripsiyonel antioksidan yanıt indüksiyonu: fetal alkol spektrum bozukluklarının önlenmesi için çıkarımlar. Antioksit. Redoks Sinyali. 2008; 10 :2023–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
134. Kumar A, Singh CK, Lavoie HA, Dipette DJ, Singh US. Resveratrol, Nrf2 seviyesini geri yükler ve bir kemirgen fetal alkol spektrum bozuklukları modelinin serebellumunda etanol kaynaklı toksik etkileri önler. Mol. farmakol. 2011; 80 :446–57. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
135. Yeligar SM, Machida K, Kalra VK. Etanol ile indüklenen HO-1 ve NQO1, inflamatuar sitokin ekspresyonunu azaltmak için HIF-la ve Nrf2 tarafından farklı şekilde düzenlenir. J. Biol. Kimya 2010; 285 :35359–73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
136. Iizuka T, Ishii Y, Itoh K, Kiwamoto T, Kimura T, et al. Nrf2 eksikliği olan fareler, sigara dumanının neden olduğu amfizeme karşı oldukça hassastır. Gen Hücreleri. 2005; 10 :1113–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
137. Gebel S, Diehl S, Pype J, Friedrichs B, Weiler H, et al. Nrf2−/− farelerin transkriptomu, sigara dumanının neden olduğu amfizematöz değişikliklerin gelişiminde hücre döngüsü ilerlemesinin bozulduğuna dair kanıt sağlar. Toksikol. bilim 2010; 115 :238-52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
138. Blake DJ, Singh A, Kombairaju P, Malhotra D, Mariani TJ, et al. Akciğerde Keap1'in silinmesi, akut sigara dumanının neden olduğu oksidatif stres ve iltihabı hafifletir. Ben. J. Solunum. Hücre Mol. Biol. 2010; 42 :524–36. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
139. Sussan TE, Rangasamy T, Blake DJ, Malhotra D, El-Haddad H, et al. Nrf2'yi triterpenoid CDDO-imidazolid ile hedeflemek, farelerde sigara dumanına bağlı amfizemi ve kalp fonksiyon bozukluğunu hafifletir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009; 106 :250–55. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
140. Rodgman A, Perfetti TA. Tütün ve Tütün Dumanının Kimyasal Bileşikleri. CRC Basın; New York: 2009. [ Google Akademik ]
141. Ramos-Gomez M, Kwak MK, Dolan PM, Itoh K, Yamamoto M, et al. Nrf2 transkripsiyon faktörü eksikliği olan farelerde karsinojeneze duyarlılık artar ve enzim indükleyicilerin kemoprotektif etkinliği kaybolur. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2001; 98 :3410–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
142. Reddy NM, Kleeberger SR, Bream JH, Fallon PG, Kensler TW, ve diğerleri. Nrf2'nin genetik bozulması, GSH kaynaklı redoks sinyalini bozarak hücre döngüsü ilerlemesini tehlikeye atar. Onkogen. 2008; 27 :5821–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
143. Goven D, Boutten A, Lecon-Malas V, Marchal-Somme J, Amara N, et al. Pulmoner amfizemde değişen Nrf2/Keap1-Bach1 dengesi. Toraks. 2008; 63 :916–24. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
144. Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, Sandford A, Elliott M, et al. Pozitif düzenleyicisi DJ-1'in kaybı nedeniyle kronik obstrüktif akciğer hastalığı akciğerlerinde NRF2 tarafından düzenlenen antioksidanlarda düşüş. Ben. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 2008; 178 :592-604. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ] Geri çekildi
145. Malhotra D, Thimmulappa RK, Mercado N, Ito K, Kombairaju P, et al. HDAC2'nin Nrf2'yi hedefleyerek denitrosilasyonu, KOAH hastalarından alınan makrofajlarda glukokortikosteroid duyarlılığını geri kazandırır. J. Clin. Araştırın. 2011; 121 :4289–302. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ] Geri çekildi
146. Mercado N, Thimmulappa R, Thomas CM, Fenwick PS, Chana KK, et al. Azalan histon deasetilaz 2, oksidatif stres ile Nrf2 aktivasyonunu bozar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2011; 406 :292–98. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
147. Ramos-Gomez M, Dolan PM, Itoh K, Yamamoto M, Kensler TW. Farelerde Nrf2 genotipi ve oltiprazın benzo[a]piren-DNA eklentileri ve tümör verimi üzerindeki etkileşimli etkileri. Karsinojenez. 2003; 24 :461–67. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
148. Fahey JW, Haristoy X, Dolan PM, Kensler TW, Scholtus I, et al. Sulforaphane, Helicobacter pylori'nin hücre dışı, hücre içi ve antibiyotiğe dirençli suşlarını inhibe eder ve benzo[a]piren kaynaklı mide tümörlerini önler. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2002; 99 :7610–15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
149. Iida K, Itoh K, Kumagai Y, Oyasu R, Hattori K, et al. Nrf2, oltiprazın idrar kesesi karsinogenezine karşı kemopreventif etkinliği için gereklidir. Kanser Araş. 2004; 64 :6424–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
150. Xu C, Huang MT, Shen G, Yuan X, Lin W, et al. C57BL/6 farelerinde 7,12-dimetilbenz(a)antrasen kaynaklı cilt tümör oluşumunun sülforafan tarafından inhibisyonuna nükleer faktör E2 ile ilişkili faktör 2 aracılık eder. Cancer Res. 2006; 66 :8293–96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
151. Khor TO, Huang MT, Prawan A, Liu Y, Hao X, et al. Nrf2 nakavt farelerin kolit ile ilişkili kolorektal kansere karşı artan duyarlılığı. Kanser Önceki. Araş. 2008; 1 :187–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
152. Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, et al. Nrf2 eksikliği, akciğere metastaz için duyarlı bir mikro ortam yaratır. Karsinojenez. 2010; 31 :1833–43. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
153. Becks L, Prince M, Burson H, Christophe C, Broadway M, et al. 7,12-dimetilbenz[a]antrasen ile tedavi edilen Nrf2 nakavt farelerde agresif meme karsinomu ilerlemesi. BMC Kanser. 2010; 10 :540. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
154. Kensler TW, Curphey TJ, Maxiutenko Y, Roebuck BD. Faz 2 enzimlerinin organosülfür indükleyicileri tarafından kemoproteksiyon: dithioletiones ve dithiins. İlaç Metabolizması. İlaç Etkileşimi. 2000; 17 :3–22. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
155. Kensler TW, Chen JG, Egner PA, Fahey JW, Jacobson LP, et al. Çin Halk Cumhuriyeti, Qidong, He Zuo ilçesinde yapılan randomize bir klinik çalışmada glukozinolat bakımından zengin brokoli filizlerinin aflatoksin-DNA eklentilerinin ve fenantren tetraollerin idrar seviyeleri üzerindeki etkileri. Kanser Epidemiol. Biyomark. Önceki 2005; 14 :2605–13. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
156. Dinkova-Kostova AT, Talalay P, Sharkey J, Zhang Y, Holtzclaw WD, et al. Son derece güçlü bir sitoprotektif enzim indükleyicisi: İndükleyici potensini ve reaktiviteyi belirleyen yapısal özelliklerin Keap1 ile aydınlatılması. J. Biol. Kimya 2010; 285 :33747–55. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
157. Liby KT, Yore MM, Sporn MB. Kanserin önlenmesi ve tedavisi için çok işlevli ajanlar olarak triterpenoidler ve reksinoidler. Nat. Rev. Kanser. 2007; 7 :357-69. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
158. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, et al. Tip 2 diyabetli CKD'de bardoksolon metil ve böbrek fonksiyonu. N. İngilizce J. Med. 2011; 365 :327–36. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
159. Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, et al. NRF2'deki kanserle ilgili mutasyonlar, Keap1-Cul3 E3 ligaz tarafından tanınmasını bozar ve maligniteyi teşvik eder. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2008; 105 :13568-73. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
160. Kim YR, Oh JE, Kim MS, Kang MR, Park SW, et al. Özofagus ve derinin skuamöz hücreli karsinomlarında onkojenik NRF2 mutasyonları. J. Pathol. 2010; 220 :446–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
161. Nioi P, Nguyen T. Meme kanserinde bulunan Keap1 mutasyonu, Nrf2 aktivitesini baskılama yeteneğini bozar. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2007; 362 :816–21. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
162. Shibata T, Kokubu A, Gotoh M, Ojima H, Ohta T, et al. Keap1'in genetik değişimi, safra kesesi kanserinde yapıcı Nrf2 aktivasyonu ve kemoterapiye direnç sağlar. Gastroenteroloji. 2008; 135 :1358–68. 68.e1–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
163. Singh A, Misra V, Thimmulappa RK, Lee H, Ames S, et al. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde işlevsiz KEAP1-NRF2 etkileşimi. PLoS Med. 2006; 3 :e420. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
164. Takahashi T, Sonobe M, Menju T, Nakayama E, Mino N, et al. Keap1'deki mutasyonlar, rezeke edilmiş küçük hücreli dışı akciğer kanserinde potansiyel bir prognostik faktördür. J. Surg. Onkol. 2010; 101 :500–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
165. Wang R, An J, Ji F, Jiao H, Sun H, Zhou D. İnsan akciğer kanseri hücre dizilerinde ve akciğer kanseri dokularında Keap1 geninin hipermetilasyonu. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2008; 373 :151–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
166. DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, Gopinathan A, Wei C, et al. Onkogen kaynaklı Nrf2 transkripsiyonu, ROS detoksifikasyonunu ve tümör oluşumunu destekler. Doğa. 2011; 475 :106-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
167. Taguchi K, Maher JM, Suzuki T, Kawatani Y, Motohashi H, Yamamoto M. Keap1'in dereceli ifadesi ile desteklenen sitoprotektif fonksiyonların genetik analizi . Mol. Hücre. Biol. 2010; 30 :3016–26. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
168. Finkel T. Radikal tıp: hastalığı iyileştirmek için yaşlanmayı tedavi etmek. Nat. Rev. Mol. Hücre Biol. 2005; 6 :971–76. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
169. Vargas MR, Johnson DA, Sirkis DW, Messing A, Johnson JA. Astrositlerde Nrf2 aktivasyonu, ailesel amyotrofik lateral skleroz fare modellerinde nörodejenerasyona karşı koruma sağlar. J. Neurosci. 2008; 28 :13574-81. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
170. Chen PC, Vargas MR, Pani AK, Smeyne RJ, Johnson DA, et al. Parkinson hastalığının MPTP fare modelinde Nrf2 aracılı nöroproteksiyon: astrosit için kritik rol. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009; 106 :2933–38. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
171. Kim RH, Smith PD, Aleyasin H, Hayley S, Mount MP, et al. DJ-1 eksikliği olan farelerin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirindine (MPTP) ve oksidatif strese karşı aşırı duyarlılığı. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2005; 102 :5215–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
172. van Horssen J, Drexhage JA, Flor T, Gerritsen W, van der Valk P, de Vries HE. Nrf2 ve DJ1, inflamatuar multipl skleroz lezyonlarında sürekli olarak yukarı doğru düzenlenir. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2010; 49 :1283–89. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yorum yap