Duyuru

***maturidi*** · 12 September 2023, 14:33

Esrar ve Nöropsikiyatrik Bozukluklar: Güncellenmiş Bir İnceleme

Sirichai Chayasirisobhon^{1

¹Nöroloji Bölümü, Kaiser Permanente Tıp Merkezi, Orange County, Kaliforniya, ABD

PMID: 31867704}
Soyut
Kenevir bitkisinin bilimsel adı Cannabis sativa L'dir. Esrar bitkisinin birçok türü vardır ancak Cannabis sativa, Cannabis indica ve Cannabis Ruderalis olmak üzere üç ana türü vardır. Esrar türlerinden izole edilen 70'in üzerinde bileşiğe kannabinoidler (CBN) adı verilir. Kannabinoidler 100'den fazla doğal olarak oluşan kimyasal madde üretir. En bol bulunan kimyasallar delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve Cannabidiol'dür (CBD). THC, insanları "yüksek" hissettiren psikotropik bir kimyasaldır, CBD ise psikotropik olmayan bir kimyasaldır. Ancak kanabinoid kimyasallar sadece kenevir bitkisinde bulunmaz, aynı zamanda endokannabinoidler adı verilen memeli vücudu tarafından ve sentezlenmiş kanabinoidler adı verilen laboratuvarda da üretilir. Endokannabinoidler, kanabinoid reseptörlerine bağlanan endojen lipid bazlı retrograd nörotransmiterlerdir. ve beyin ve periferik sinir sistemi de dahil olmak üzere memeli merkezi sinir sistemi boyunca eksprese edilen kanabinoid reseptör proteinleri. G-proteinine bağlı reseptörler olan en az iki tip endokannabinoid reseptörü (CB1 ve CB2) vardır. CB1 reseptörleri özellikle frontal korteks, hipokampus, bazal ganglionlar, hipotalamus ve beyincik, omurilik ve periferik sinir sisteminde bol miktarda bulunur. İnhibitör GABA-erjik nöronlarda ve uyarıcı glutamaterjik nöronlarda bulunurlar. CB2 reseptörü en çok bağışıklık sistemi hücrelerinde, hematopoietik hücrelerde ve glia hücrelerinde bulunur. CB2 esas olarak normal sağlıklı koşullar altında periferde ifade edilir, ancak hastalık veya yaralanma koşullarında bu artış beyinde meydana gelir ve bu nedenle CB2, sağlıksız durumlarda beyinde ifade edilir. Esrar ve kanabinoid farklı tıbbi durumlarda incelenmektedir. Hem esrarın hem de kanabinoidin terapötik potansiyelleri THC, CBD ve diğer kannabinoid bileşiklerinin etkileriyle ilgilidir. Ancak THC'nin esrar ve kannabinoiddeki "yüksek" etkisi klinik kullanımı sınırlayabilir, özellikle THC'nin tek başına terapötik potansiyeline ilişkin çalışma daha sınırlıdır. Bu derleme, CBD ve CBD'nin THC ile terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.CBD'nin otizm spektrum bozukluğu, anksiyete, psikoz, nöropatik ağrı, kanser ağrısı, HIV, migren, multipl skleroz, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, hipoksik-iskemik yaralanma ve epilepsi dahil olmak üzere çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarda fayda sağladığı gösterilmiştir. CBD genellikle iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkiler ishal ve uyku halidir.

.................................................. .............
Cannabis sativa L. özü ve kannabidiol, cilt iltihabı ve yara yaralanmasının in vitro aracılarını inhibe eder

Enrico Sangiovanni¹, Marco Fumagalli¹, Barbara Pacchetti², Stefano Meydanı¹, Andrea Magnavacca¹, Saba Halilpour¹, Gloria Melzi¹, Giulia Martinelli¹, Mario Dell'Agli¹ Bağlantılar

¹Farmakolojik ve Biyomoleküler Bilimler Bölümü, Università degli Studi di Milano, Milano, İtalya.
²Linnea SA, Riazzino, İsviçre.
PMID: 31250491
DOI: 10.1002/ptr.6400

Soyut

Deri inflamatuar hastalıkları, inflamatuar mediatörlerin veya bunların deri hücrelerindeki reseptörlerinin düzensizliğini ve anormal ekspresyonunu içeren karmaşık olaylardan kaynaklanır. Bu çalışma, insan keratinositleri ve fibroblastlarındaki moleküler mekanizmaları açığa çıkararak, ciltte antiinflamatuar ajan olarak kannabidiolde standardize edilmiş bir Cannabis sativa L. etanolik ekstraktının potansiyel etkisini araştırmaktadır. Ekstrakt, yara iyileşmesinde ve ciltte meydana gelen inflamatuar süreçlerde rol oynayan inflamasyon aracılarının salınmasını engelledi. Etki şekli, nükleer faktör-kappa B (NF-κB) yolunun bozulmasını içeriyordu çünkü ekstrakt, her iki cilt hücre hattında tümör nekroz faktörü-alfa kaynaklı NF-κB kaynaklı transkripsiyona karşı etki gösterdi. Esrar ekstraktı ve kannabidiol, her ikisi de genleri NF-κB'ye bağımlı olan aracılar olan interlökin-8 ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün salınımı üzerinde farklı etkiler gösterdi. Kannabidiolün NF-κB yolu ve metaloproteinaz-9 (MMP-9) salınımı üzerindeki etkisi, ekstraktın etkisiyle paralellik göstererek, kannabidiolün gözlemlenen etkiye en büyük katkıyı sağlayan etken olmasını sağladı. Yara iyileşmesi ve cilt iltihabında rol oynayan genlerin aşağı regülasyonu, en azından kısmen kannabidiolün varlığına bağlıydı. Bulgularımız, Esrar ekstraktlarının iltihaplanmaya dayalı cilt hastalıklarına karşı potansiyel etkisine dair yeni bilgiler sağlıyor.
.................................................. .............................
Kanabinoidlerin endokrin sistem üzerindeki etkileri

Magdalena Borowska , Agata Czarnywojtek , Nadia Sawicka-Gutaj , Kosma Woliński¹, Maria Teresa Plazińska , Przemysław Mikołajczak , Marek Ruchala
Bağlantılar yıkılmak Üyelik

¹Endokrinoloji, Metabolizma ve Dahiliye Anabilim Dalı Başkanı ve Anabilim Dalı, Poznan Tıp Bilimleri Üniversitesi, Polonya. kosma1644@poczta.onet.pl.
PMID: 30618031

DOI: 10.5603/EP.a2018.0072

Soyut

Kanabinoidler, en güçlü biyoaktif bileşeni tetrahidrokanabinol (THC) olan kenevir bitkisinin türevleridir. Kanabinoid içeren en yaygın kullanılan ilaçlar esrar, haşhaş ve haşhaş yağıdır. Bu bileşikler etkilerini kanabinoid reseptörleri CB1 ve CB2 ile etkileşime girerek gösterirler. Tip 1 reseptörler (CB1) çoğunlukla merkezi sinir sisteminde, yağ dokusunda ve endokrin organların çoğu dahil olmak üzere birçok iç organda lokalizedir. Tip 2 kannabinoid reseptörleri (CB2), periferik sinir sisteminde (periferik sinir uçları) ve bağışıklık sistemi hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Son zamanlarda, endojen ligandların bu reseptörler için oynadığı role ve aynı zamanda reseptörlerin kendi rollerine giderek daha fazla önem verilmektedir. Şu ana kadar, endojen kanabinoidlerin vücudun gıda alımı ve enerji homeostazisinin düzenlenmesine katıldığı ve hipofiz bezi, adrenal korteks, tiroid bezi, pankreas ve gonadların aktivitesi dahil olmak üzere endokrin sistemi üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu doğrulandı. Endokannabinoid sistem ile endokrin sistemin aktivitesi arasındaki ilişkiler, kısırlık, obezite, diyabet tedavisinde ve hatta kardiyovasküler sistemle ilişkili hastalıkların önlenmesinde etkili olduğu kanıtlanmış bazı ilaçlar için terapötik bir hedef olabilir.

Anahtar Kelimeler: CB1 reseptörü; kanabinoid sistemi; endokannabinoidler; endokrin sistem.

***maturidi*** · 12 September 2023, 14:51

Cannabis sativa L.'nin nörolojik koruma potansiyelinin değerlendirilmesi : Tezgahtan yatağa

Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açarJohn Staton Kanunları III,Scott D. Smid
Farmakoloji Disiplini, Biyotıp Fakültesi, Sağlık ve Tıp Bilimleri Fakültesi, Adelaide Üniversitesi, Güney Avustralya, Avustralya

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154485 Haklara ve içeriğe sahip olun Soyut
Arka plan

Nörodejeneratif hastalıklar ve demans, yaşlanan bir nüfusta küresel bir sağlık sorunu oluşturmaktadır; bunun en yaygın biçimi olan Alzheimer hastalığının artan insidans ve prevalansı buna örnektir . Alzheimer hastalığı için çeşitli onaylanmış tedaviler Alzheimer hastalığı için mevcut olsa da , bunlar yalnızca geçici semptomatik iyileşmeler sağlar ve hastalığı değiştirici olarak kabul edilmez. Psikoaktif özellikleriCannabis sativa binlerce yıldır tanınmaktadır ve şimdi dünya çapında tıbbi formülasyonlara erişimin artmasıyla birlikte araştırmalar, esrar ve onun sayısız fitokimyasallarını nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel bir tedavi ve yardımcı ajan olarak yeniden değerlendirmeye yönelmiştir. Amaç
Bu inceleme, nörodejenerasyonla ilişkili deneysel klinik öncesi ortamlarda etkinliği gösteren yayınlanmış çalışmalara dayanarak, C. sativa'nın aktif bileşenlerinin demans ve Alzheimer hastalığında potansiyel terapötik kullanıma yönelik nöroprotektif potansiyelini değerlendirdi .

Çalışma tasarımı
Nöroprotektif potansiyeli hakkında ilgili bilgilerKlinik öncesi çalışmalarda ( in vitro, in vivo ) C. sativa'nın fitobileşenlerinin dahil edilmiştir. C. sativa'nın bileşen biyoaktivitesi hakkında derlenmiş bilgiler, nörodejeneratif hastalıklara karşı terapötik uygulamalar için düzenlenmiştir.

Yöntemler
Terapötik kullanımı _Bilinen fitokanabinoidlere ve diğer fitokimyasal bileşenlere göre Alzheimer hastalığı ile ilgili C. sativa'nın , PubMed, Elsevier, The Plant List (TPL, www.theplantlist.org ), Science Direct çevrimiçi veri tabanlarından elde edilmiştir.ve ayrıca listelenen fitokimyasalların bilinen farmakolojik etkilerine ilişkin bilgiler .

Sonuçlar
Literatürde çok sayıda C. sativa yaygın fitokimyasalın, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumların tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Çeşitli fitokanabinoidler, terpenler ve seçilmiş flavonoidler , Alzheimer hastalığında patolojik toksik belirleyici protein olan amiloid β'ya karşı kanabinoid reseptör aracılı, antioksidan ve doğrudan anti-agregan etkiler de dahil olmak üzere sayısız hücresel ve moleküler yol yoluyla nörolojik koruma göstermiştir .

Sonuçlar
Bu bulgular, tıbbi esrarın nörodejeneratif hastalıklar için yeni bir tedavi olarak ortaya çıkan kullanımına uygun olarak, esrar bileşenlerinin tek tek veya kombinasyon halinde potansiyel nöroprotektanlar olarak rolüne dair güçlü kanıtlar sağlar . Fitokanabinoidlerin ve terpenlerin biyoaktivitelerini ve bunların olası sinerjilerini doğrulamak için gelecekteki randomize ve kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

giriiş
Alzheimer hastalığı (AD), β-amiloid (Aβ) plaklarının birikmesi ve hiperfosforile tau proteininden oluşan hücre içi nörofibriler yumakların (NFT'ler) oluşumunu içeren patolojik işaretlere sahip karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu zararlı sürece artan reaktif oksidatif türler (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS), mitokondriyal hasar, asetilkolin (ACh) seviyelerinde azalma, nöronlar arasında yanlış yerleştirilmiş ağlar, hipokampal küçülme ve kronik nöroinflamasyon eşlik etmektedir (Mufson ve diğerleri, 2016; Sharman ve diğerleri, 2019). ^{Ek olarak Aβ plakları aşırı nöronal Ca2 +} oluşumunu kolaylaştırabilir.N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin aşırı aktivasyonu da dahil olmak üzere çoklu kanallar yoluyla iyon akışı, dolayısıyla oksidatif strese ve çeşitli kaspazların aktivasyonuna yol açar (Alberdi ve diğerleri, 2010; De Felice ve diğerleri, 2007). Her ne kadar NMDA reseptörlerini bloke etmek ve hafızayı korumak için asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE) aktivitesini bloke ederek ACh etkisini arttırmak için sentetik ve yarı sentetik terapötik ajanlar mevcut olsa da (Dalai ve diğerleri, 2014), müdahale demans ve bilişsel gerileme gelişmeden önce başlamalıdır. aksi takdirde sinaptik ve dendritik dallanma iyileşmesi tehlikeye girer (Russo, 2018).

Çeşitli tıbbi müdahaleler Aβ plak oluşumunu ve NFT'leri önlemeyi amaçlasa da, çok sayıda klinik başarısızlık yaşandı ve 2003'ten bu yana yakın zamanda FDA onaylı yalnızca bir AD tedavisi uygulandı (Cummings ve diğerleri, 2018; Dunn ve diğerleri, 2021). Onaylanmış çeşitli tedaviler mevcut olmasına rağmen (NMDA reseptör antagonisti Memantin ve kolinesteraz inhibitörleri Takrin, Donepezil, Rivastigmin ve Galantamin), bunlar yalnızca geçici semptomatik iyileşmeler sağlar, olumsuz yan etkiler yaratır, biyoyararlanımla ilgili sorunlar yaratır ve hastalığı değiştirici olarak kabul edilmez (Schulz, 2003; Tan ve diğerleri, 2018).

Pleiotropik faydalı özelliklere sahip nutrasötikler gibi doğal biyoaktif alternatifler, AD için yeni terapötik veya destekleyici tedaviler olarak daha büyük terapötik avantajlar sağlayabilir (Chauhan ve Mehla, 2015). Bitkisel besinler, bitkilerde çeşitli moleküler ve hücresel aktiviteler yoluyla nörolojik korumayı ortaya çıkaran, her yerde bulunan biyoaktif ikincil metabolitlerin bir sınıfıdır (Naoi ve diğerleri, 2017). (-)-epigallokateşin-3-gallat (EGCG) (bir flavonoid), kurkumin (bir kurkuminoid) ve resveratrol (bir stilben) gibi polifenoller, nöroprotektif özelliklere atfedilen bir bitkisel besin sınıfıdır (Makkar ve diğerleri, 2020). ). Bununla birlikte, sınırlı biyoyararlanım (Quideau, 2006) ve merkezi sinir sistemi penetrasyonu (Naeem ve diğerleri, 2021), demans ortamlarında bunların gelişimini ve kullanımını kısıtlayabilir.

Son zamanlarda ilgi, Cannabis sativa L.'nin ( C. sativa ) biyoaktif özelliklerine odaklanmış ve yüksek derecede kimyasal çeşitlilik sunan, yeterince araştırılmamış fitokanabinoidler ve terpenler hakkındaki farkındalık artmıştır. Fitokanabinoidler ve terpenler, demans benzeri semptomların başlangıcını geciktirebilen ve antiinflamatuar, kolinesteraz inhibitör aktivite ve antioksidan etkiler gösterebilen klinik öncesi AD modellerinde nöroproteksiyon sağlayabilir (Burcul ve ark., 2020; Öztürk, 2012; Pellati ve ark. 2012). , 2018; Wojtunik-Kulesza ve diğerleri, 2017). Ek olarak fitokanabinoidler, amiloid plak birikimini azaltarak ve hipokampal nörojenezi uyararak umut verici hafıza artırıcı etkiler göstermektedir (Abate ve diğerleri, 2021). Sınırlı çalışmalar aşağıdakilerin terapötik kombinasyonlarını güçlendirdiğini ortaya koyarken:C. sativa bileşikleri (Berman ve diğerleri, 2018; Blasco-Benito ve diğerleri, 2018; Pamplona ve diğerleri, 2018; Połeć ve diğerleri, 2022; Russo, 2011; Schubert ve diğerleri, 2019), henüz var demansın önlenmesi için bu potansiyel sinerjileri araştıran kapsamlı çalışmalar olmalıdır. Ayrıca C. sativa , tohumlarından, filizlerinden, köklerinden, gövdelerinden, yapraklarından ve çiçek salkımlarından nöroprotektif ve nörotrofik etkiler gösterdiği gösterilen benzersiz ve çeşitli fitokimyasalların üretken bir sentezleyicisidir (Jin ve diğerleri, 2020; Marsh ve Smid, 2021). ; Santos ve diğerleri, 2017). Bu nedenle bu derlemenin amacı C. sativa'nın değerlendirilmesidir.AD'nin önlenmesine yönelik nöro-koruyucu potansiyeli ve önemli nöro-aktif fitokimyasalları koruyan potansiyel tıbbi esrar formülasyonları konusunda gelecekteki araştırmalara rehberlik edecek klinik öncesi verilere genel bakış.

Bölüm parçacıkları
Yaklaşım ve yöntemler
Bu inceleme, C. sativa'nın fitokimyasal içeriği ve farklı bitki türlerinden terpen oluşumu ve toksisite dahil olmak üzere çeşitli kemovarlardan elde edilen verim hakkında yayınlanmış literatürü bir araya getirmiştir; bu, Alzheimer hastalığının örneklediği nörodejeneratif koşullarda nörokoruma ile ilgili biyolojik aktiviteye ilişkin kanıtları, mekanistik anlayışlar ve analizler dahil olmak üzere ortaya koymuştur . Uygun olduğu durumlarda farmakolojik etki temelleri. Burada kullanılan inceleme yöntemleri şu ana kadar PRISMA yaklaşımıyla örtüşmektedir.

Cannabis sativa L.'nin botanik yönleri ve nutrasötik potansiyeli : Tohumdan çiçeğe
C. sativa (Şekil 2), AD'yi engelleme konusunda nutrasötik (beslenme ve tıbbi) potansiyel gösteren, enerji açısından verimli, yüksek verimli bir üründür (Tablo 1). C. sativa birkaç hafta içinde organik olarak hektar başına 2000 kg fide verimi, hektar başına 5 litre terpen açısından zengin esansiyel yağ ve hektar başına yaklaşık 65 kg fitokanabinoid üretebilir (Crescente ve diğerleri, 2018; Marco ve diğerleri, 2019; Zuk-Golaszewska ve Golaszewski, 2018). Tanımlanan 545 bileşik arasında C. sativa

Fitokanabinoidler: genel tanım ve nöroprotektif roller
Fitokanabinoidler, C. sativa'ya özgü, farmakolojik olarak aktif ana ikincil metabolitler olarak kabul edilir . THC ve CBD'nin birçok kemovarda baskın ajanlar olduğu 100'den fazla benzersiz kimyasaldan oluşurlar. En kapsamlı şekilde incelenen fitokanabinoidler ((–)-delta-9-trans-tetrahidrokanabinol (Δ ⁹ -THC), (–)-delta-8-trans-tetrahidrokanabinol (Δ ⁸ -THC), Δ ⁹ - tetrahidrokannabivarin (Δ ^{9 )'dir.}^- THCV), kannabigerol (CBG), kannabikromen (CBC), kannabidiol (CBD), kanabinodiol (CBND),

Terpenler tanıtıldı
C. sativa çiçekleri monoterpenler, seskiterpenler ve triterpenler dahil olmak üzere 200'den fazla terpene sahiptir (Russo ve Marcu, 2017). Terpenler, farklı C. sativa kemovarlarının lezzet ve aromasından sorumlu olan uçucu yağların ana bileşenidir (Andre ve diğerleri, 2016). Bu yüksek konsantrasyonlu aromatik bileşikler, uçucu yağların sağlayabileceği sağlık yararlarından sorumludur. C. sativa terpenlerinin kimyasal çeşitliliği de bitkinin üreme başarısında rol oynar.

Yeni kemovarlarda fitokimyasal profil oluşturma
Benzersiz biyokimyasal özelliklere sahip C. sativa bitkileri, terpenoid profilinin en net sınırlamayı sağladığı kemovarlar halinde sınıflandırılabilir (Lewis ve diğerleri, 2018). Bitkideki ^{Δ9 -THC ve CBD miktarına dayalı olarak}C. sativa'nın beş kemotaksonomik sınıflandırması oluşturulmuştur (dos Reis Rosa Franco ve diğerleri, 2021). Bununla birlikte, bu Δ9 ^{- THC/CBD bazlı kemotaksonomi,}C. sativa suşlarının yüzlerce farklı biyolojik olarak aktif sekonder metabolit ürettiği gerçeğini göz ardı etmektedir (

Fitokimyasal sinerjiler üzerine çalışmalar
C. sativa'nın yaygın kullanımına rağmen , bilimsel çalışmalar henüz C. sativa suşları içindeki , tam spektrumlu tıbbi esrar olarak formüle edildiğinde C. sativa'nın 700 farklı çeşidi arasındaki farklı biyolojik etkileri güvenilir bir şekilde açıklayabilen veya bunlarla ilişkilendirilebilen bileşik imzalarını tam olarak incelememiştir. alıntılar (Hazekamp ve Fischedick, 2012). Pozitif güçlendirici etkileşimler veya sinerjiler, bu tür bileşiklerin birleşik etkisinin, beklenen faydaların toplamından daha büyük olması durumunda ortaya çıkar.

Baskın fitokanabinoid ve terpen toksisite taraması
Esrar kemovarının türü, ekstraksiyon teknikleri, uygulama yolu, akut veya kronik tüketim, ilaç etkileşimleri ve önceden var olan koşulların tümü, toksisite potansiyelini değişken şekilde etkileme potansiyeline sahiptir. Δ ⁹ -THC , G-protein bağlı reseptör CB1R'nin aşırı aktivasyonundan dolayı yüksek dozlarda yüksek Δ ⁹ -THC C. sativa çiçek ekstraktlarından meydana gelen toksisitenin en dikkate değer nedenidir ve uyuşukluk ve ataksi gibi yaygın olarak görülen zehirlenme semptomlarına yol açar. rağmen

Çözüm
Küresel yaşam süresi arttıkça ve Alzheimer hastalığı ile diğer demansların yaygınlığının da aynı oranda artacağı tahmin edilirken (Foreman ve diğerleri, 2018), nöroprotektif yetenekler sunan terapilere ve nutrasötiklere olan talep de aynı şekilde artmaktadır. Bu derlemede, nörodejeneratif yolaklarla ilgili çeşitli hücre ve hayvan modellerinde yapılan klinik öncesi çalışmalardan da anlaşılacağı üzere, C. sativa'nın fitokanabinoidleri ve terpenlerinin nörotoksisiteyi önlemede yeni ve etkili bir rolü vurgulanmaktadır.

Finansman
Bu araştırma kamu, ticari veya kar amacı gütmeyen sektörlerdeki finansman kuruluşlarından herhangi bir özel hibe almamıştır.

CRediT yazarlık katkı beyanı
John Staton Yasaları: Yazma - orijinal taslak, Kavramsallaştırma, Yazma - inceleme ve düzenleme. Scott D. Smid: Kavramsallaştırma, Yazma – inceleme ve düzenleme, Denetim, Yazma – inceleme ve düzenleme.

Rekabetçi Çıkar Beyanı
Yazarlar bu yazının yayınlanmasıyla ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Teşekkür
Yazarlar, C. sativa fotoğrafçılığındaki yardımlarından dolayı John Wallace R. Daniel ve Seth PA Mclnenly'ye teşekkür eder .

Referanslar (174)

Ajazuddin ve ark. Aktif farmasötik bileşenler için potansiyel bir biyoyararlanım arttırıcı olarak bitkisel biyoaktiflerin rolü Fitoterapi 2014)
E. Alberdi ve ark. Amiloid beta oligomerleri, iyonotropik glutamat reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla Ca2+ düzensizliğine ve nöron ölümüne neden olur. Hücre Kalsiyumu (2010)
HG Araujo-Filho ve ark.D- limonen, farelerde omurilik üzerinde Fos protein ekspresyonunu azaltan kronik kas-iskelet sistemi ağrısında beta-siklodekstrin kompleksi formunda üstün antihiperaljezik etkiler sergiler Sinirbilim (2017)
VR Askari ve ark. β-karyofilenin LPS kaynaklı oligodendrosit toksisitesine karşı umut verici nöroprotektif etkileri: mekanik bir çalışma Biyokimya. Farmakol.(2019)
M. Balant ve ark. Esrarın geleneksel kullanımları: CANNUSE veritabanının analizi J. Etnofarmakol.(2021)
T. Berger ve ark.Majör depresif bozukluk ve Alzheimer hastalığında yetişkin hipokampal nörogenezi Trendler Mol. Med. (2020)
S. Blasco-Benito ve ark."Çevre etkisinin" değerlendirilmesi: klinik öncesi meme kanseri modellerinde saf bir kanabinoidin antitümör etkisine karşı botanik bir ilaç preparatı Biyokimya. Farmakol. (2018)
LK Sezar ve ark.Doğal ürün ekstraktlarında sinerji ve düşmanlık: 1 + 1, 2'ye eşit olmadığında Nat. Ürün. Temsilci (2019)
NB Chauhan ve ark. Bölüm 27 - Nutrasötiklerin Nörolojik Bozukluklarda İyileştirici Etkileri (2015)
I. Cherniakov ve ark. Doğal emilim arttırıcılar içeren Pro NanoLippheres (PNL) formülasyonunun sıçan modelinde delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiolün (CBD) oral biyoyararlanımı üzerine etkisi Avro. J. Pharm. Bilim. (2017)

***maturidi*** · 12 September 2023, 15:15

.................................................. ...................................

Kenevir Nedir? Cannabis sativa: Mucizevi Bir Bitki mi, Ölümcül Bir Uyuşturucu mu?
Tıbbi İçerik Uyarısı

Bu içerik tıp ve sağlık ile ilişkilidir. Sadece bilgi amaçlı olarak hazırlanmıştır. Bireysel bir tıbbi tavsiye olarak görülmemelidir. Evrim Ağacı'ndaki hiçbir içerik; profesyonel bir hekim tarafından verilen tıbbi tavsiyelerin, konulan bir teşhisin veya önerilen bir tedavinin yerini alacak biçimde kullanılmamalıdır. Ezgi Ersoy Çağrı Mert Bakırcı

Kenevir (veya "kendir"), Cannabis sativa bitkisinin Türkçe ismidir. Bu bitkinin çeşitli kısımlarının toz edilip sarılarak tüketildiği hali ise "esrar" (veya "marihuana") olarak bilinmektedir. Aslen Orta ve Güney Asya'da yetiştirilen kenevir, asırlar boyunca hem keyfî hem de tedavi edici amaçlarla kullanılmıştır. Cannabis içerisindeki ana psikoaktif madde, tetrahidrokannabinol (kısaca "THC") olarak bilinen bir moleküldür. Kenevir; dumanı içe çekilerek, buharlaştırılarak, besin maddeleri içine katılarak veya ekstrakt olarak kullanılarak tüketilebilir.

Kenevir kullanımından bahsederken temel olarak iki amaçla kullanımı esas alınmaktadır: Keyif verici amaçla kullanım ve tıbbi amaçla kullanım. Bu yazımızda da özellikle bu iki tip kullanım üzerinde duracağız. Fakat kenevir bitkisi, bunların dışında birçok farklı sanayi kolunda da yaygın olarak kullanılan bir bitkidir. Örneğin bitkiden üretilen lif, yüzyıllardır hem tekstil sektöründe hem de kağıt yapımında yaygın olarak kullanılmıştır. Sentetik liflerin geliştirilmesinden önceki süreçte halat yapımında en çok tercih edilen kenevir lifleri olmuştur. Ayrıca kenevir tohumları (akenleri), kuş yemi olarak kullanılmıştır. Kenevir tohumları insanlar tarafından da besin olarak tüketilmektedir. Ayrıca tohumlarından elde edilen yağ; cila, boya, sabun yapımında kullanılır. Ülkemizde de şile bezi ve Rize bezi gibi özgün dokuma teknikleri ile beraber, geleneksel kültürümüzde yer edinmiştir.

Kenevir Kullanımının Tarihi
Cannabis aslen Orta Asya'ya özgü bir bitkidir ve psikoaktif bir ilaç olarak kullanımına ne zaman başlandığı konusundaki veriler muğlaktır. Fakat malzeme amaçlı kullanımına yönelik daha sağlam bulgulara ulaşılabilmiştir.

Doğunun Kadim Bitkisi: Kenevir
2016 yılına dek kenevir kullanımına dair elimizdeki en eski bulguların MÖ 5500 yılından kalma olduğunu düşünülmekteydi. 2016'da Japonya'nın Munakata şehri yakınlarında yapılan arkeolojik çalışmalar kapsamındaki bir kazı sırasında mağaralardan birinde bir Cannabis yaprağı resmi keşfedilip bu resmin Neolitik Dönem'e ait olduğunun belirlenmesi, kenevir tarihi açısından bir milat niteliğindeydi. Çünkü bu yeni keşfe göre kenevir, en az 12.000 yıldır hayatımızdaydı ve her dönemin en önemli bitkilerinden biriydi. Muhtemel senaryo, o dönemki insanların ilk önce çevrelerinde doğal olarak yetişen keneviri toplayarak ip ve kumaş yapmakta kullandıkları, daha sonra kenevir kültürü yapmayı öğrendikleri ve zamanla bunu iyice geliştirerek keneviri kullanacakları yere ve amaca göre farklı kimyasal içerikte kenevir tarımı yapabildikleri şeklindedir.^[1]

Cannabis'in 6000 yıllık tarihi Visual Capitalist
Tıbbi amaçlarla kenevir kullanımına dair kayıtlar ise yaklaşık 4700 yıl öncesine dayanmaktadır. Çin İmparatoru Shen-Nung, keneviri Ephedra ve Ginseng ile birlikte önemli bitkiler arasında kabul etmiş; sıtma ve romatizmaya karşı kenevir kullanımını önermiştir. MÖ 1500'lere ait bazı Mısır papirüslerinde gözdeki yaralanmalar ve enflamasyonun tedavisi için kullanılabileceğinden bahsedilmektedir. MÖ 600'lerde Hindistan'da "bhang" olarak da bilinen kenevir yaygın şekilde anestezik olarak kullanılmıştır.^[2]

Bhang demişken, Cannabis türlerinden bhang, ganja ve charas isimli üç farklı resin ürünü hazırlanır. Charas saf resindir ve Ortadoğu bölgesinde "hashis" olarak da bilinir (Papaver somniferum türü afyon için kullanılan "haşhaş" sözcüğü ile ortak bir kökeni paylaşmasının etimolojik nedeni net değildir). Ganja, kültürü yapılan dişi bitkilerin çiçekli uç kısımlarından hazırlanır. Ezilmiş ve kurutulmuş yaprak, tohum ve gövdeden üretilen, en az etkili ve bu nedenle en ucuz olan bhang'a göre 2-3 kat daha etkilidir.

Bitkinin bu tarihlerde keyif verici amaçlarla da kullanıldığını gösteren bazı bulgular vardır. Örneğin Çin'in Sincan Uygur Özerk Bölgesi yakınlarında bulunan Huoyan Dağları'nda yapılan bir arkeolojik kazıda keşfedilen ve MÖ 750 yıllarında gömülmüş olduğu düşünülen 45 yaşlarındaki fosilleşmiş erkek cesedinin hemen yanında psikoaktif içeriğinin oldukça yüksek olduğu tespit edilen 800 gram kenevir bulunması buna kanıt olarak sunulabilir.^[3]

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor. Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak... Daha fazla göster

MÖ 3500'lü yıllarda Romanya'da keşfedilen ve "kurgan" adı verilen mezartepelerden elde edilen bulgular, bu dönemde Proto-İndo-Avrupa kabilelerinde Cannabis'in yakılarak tüketildiğine dair en net bulguları sunmuştur. Ayrıca Türkmenistan'da keşfedilen kenevirden yola çıkan araştırmacılar, antik Hint metinlerinden olan Vedas'ta sözü edilen, milenyumlar boyunca İndo-İranlılar tarafından kullanılan "soma" isimli ilacın da kenevir olabileceğini düşündürmektedir.

Kenevirin Batıya Ulaşması
Asya'da genel olarak analjezik, sedatif, antienflamatuar, antispazmodik ve antikonvulsan amaçlarla kullanılan bitkiyi batı dünyasıyla ilk tanıştıran isim ise 1840 yılında cerrah W. B. O'Shaughnessy olmuştur. Önce şunu belirtmek gerekir ki kenevir, Hindistan'da yüzyıllar boyu tedavi edici etkileri nedeniyle kullanılmış, özellikle ayurvedik tıptaki yaygın uygulama alanları ile her zaman en önemli bitkilerden biri olmuştur. Hindistan'daki inanışa göre Tanrı Şiva'nın keneviri kutsadığının düşünülmesi, bitkinin dini ritüellerde de yer bulmasını sağlamış; bölgede tıbbi olarak da anksiyolitik, ağrı kesici, uyku ve iştah düzenleyici, kas gevşetici gibi özellikleriyle öne çıkmıştır.

İngiliz Doğu Hindistan Şirketi'ne bağlı çalışan cerrah W. B. O'Shaughnessy de Hindistan'daki görevi sırasında kenevirin bu gibi tıbbi amaçlarla kullanımı ilgili gözlemler yapmış ve ciddi bir bilgi birikimi edinmiştir. Ülkesine dönünce kolera, tetanoz ve romatizma hastalıklarının tedavisinde kenevir tentürü uygulamaları yapmıştır. Onun bu çalışmaları sayesinde bitki hızla popüler olmuş, Avrupa'da kenevirin altın çağı diyebileceğimiz bir süreç başlamıştır.^[4]

Dönemin İngiltere kraliçesi Victoria'nın regl ağrısını dindirmek, Avusturya İmparatoriçesi Sissi'nin de öksürüğünü kesmesi ve iştahını arttırması için kenevir kullandığı da bilinmektedir. Kenevir kullanımının bu denli yaygınlaşması bazı sorunları da beraberinde getirince 1937'de ABD'de "marihuana vergisi" adı altında yüksek vergiler getirilmiş, daha sonra bitki Amerika Farmakopesi'nden çıkarılmış, bir süre sonra da narkotik bitkiler arasına alınarak kullanımı tümüyle yasaklanmıştır.^[3]Günümüzde birçok ülke tıbbi amaçla kenevir kullanımını yasallaştırma yoluna gitmektedir. Bazı ülkeler belirli miktarlarda olmak şartıyla keyif verici amaçla kullanımını da suç olmaktan çıkarmışlardır.

Kenevir Kimyası
Kenevirin Kimyasal Bileşimi
Günümüz itibariyle kenevirin bileşiminde bulunan 540 civarı doğal bileşik tespit edilmiştir. Bunlar başlıca olarak kannabinoidler, terpenoidler, flavonoidler ve alkaloidler olarak sınıflandırılabilir. En önemli etken madde grubu olan kannabinoidler, terpenofenolik bileşikler sınıfına ait, özellikle bitkinin dişi çiçeklerinin salgı tüylerinde bulunan bileşiklerdir.

Fitokannabinoidler; kannabigerol (CBG), kannabikromen (CBC), kannabidiol (CBD), tetrahidrokannabinol, kannabisiklol (CBL), kannabinol (CBN) gibi alt gruplar altında incelenir. Cannabis'te aynı zamanda kendine özgü kokusundan da sorumlu olan 200'ün üstünde terpenik bileşik bulunmaktadır. En yüksek oranda bulunan terpenik bileşikler limonen, mirsen ve pinendir. Farklı terpenik bileşikler ve fitokannabinoidler birlikte sinerjist etki göstererek çeşitli farmakolojik aktivitelerin oluşmasını sağlarlar.^[5]

Tekstil ürünlerinde kullanılmak üzere yetiştirilen bitkide en çok bulunan fitokannabinoidler, CBD grubuna ait bileşiklerdir. CBD ve D9-THC, molekül yapıları açısından birbirine benzer moleküller olmalarına rağmen CBD'ler kannabinoid reseptörlerine daha düşük afinite göstermektedir. Keşfedilen 100'ün üzerinde fitokannabinoidden en etkilisi olan ve psikoaktif etkiden sorumlu ana bileşik trans-Δ-9-tetrahidrokannabinol (∆9-THC) olarak bilinen moleküldür. Tekstil ürünlerinde kullanılmak amacıyla kültürü yapılan C. sativa'nın ∆9-THC maddesini yüksek oranda içermemesi gerekmektedir. Diğer yandan CBD'ler asidik ortamda siklizasyonla D9-THC'ye dönüşebilmektedir. THC, yağda çözünen bir maddedir ve hızlı bir şekilde beyin ve diğer organlara geçer. THC, vücuttaki endojen kannabinoid maddelerin (endokannabinoidler) de etkilediği sinir hücreleri üzerindeki CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörlerinin aktivitesini azalma yönünde değiştirir (kenevir kullanımının durdurulmasından yaklaşık 1 ay sonra bu etkiler tersine döner).^{[6], [7], [8]} Endojen kannabinoid sisteminin esas olarak beyin nöromodulasyonda rol oynadığı düşünülmektedir. Doğal kannabinoidlerin psikoaktif etkilerinden asıl sorumlu olan ∆9-THC, kannabinoidlerin farmakokinetiğini anlamak için yapılan çalışmalarda da en çok araştırılan moleküldür. Ancak ayrıntılı olarak incelenirse ∆9-THC, diğer fitokannabinoidler ve sentetik kannabinoidlerin farmakokinetik özellikleri arasında bazı farklılıklar olduğu görülebilir.

Endokannabinoid Sistem Nedir?
Fitokannabinoidler ve sentetik kannabinoidlerle yapılan çalışmalar, kannabinoid 1 (CB1) reseptörünün ve sonrasında da kannabinoid 2 (CB2) reseptörünün bulunmasını sağlamıştır. Kannabinoid reseptörlerinin keşfi ile de endojen ligandlarının araştırılma süreci başlamıştır. N-araşidonil etanolamin (anandamid veya kısaca "AEA") ve sonrasında kimyasal yapısı belirlenen diğer endojen ligandlar, endokannabinoidler olarak isimlendirilmişlerdir.^[5]

Endokannabinoidler, etkilerinin birçoğunu bahsedilen spesifik reseptörler yoluyla meydana getirmektedirler. CB1 reseptörleri, esas olarak beyinde (hipotalamus, limbik yapılar ve beyin sapı) ve daha az olarak periferik dokularda (karaciğer, yağ dokusu, kas, pankreas ve gastrointestinal sistem) eksprese edilirken, CB2 reseptörleri esas olarak immün sistem hücrelerinde eksprese edilir. CB1 reseptörlerinin aktivasyonu, genel olarak nöronlardan çeşitli nörotransmitterlerin salınımını inhibe eder. CB2 reseptörlerinin aktivasyonu ise immün hücrelerin migrasyon ve sitokin salınımı üzerine modülatör rol oynar.^[9] CBD Choice
Endokannabinoid sistemin intrauterin beyin gelişimi, sinaptik plastisite, iştahın düzenlenmesi, öğrenme ve bellek, duygudurum, ödül ve ağrı yanıtında rol oynadığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Gastrointestinal motilite ve salgılanmayı azaltırlar. Diüretik etki gösterirler. Endokannabinoidlerin gametogenez, fertilizasyon, embriyo gelişiminde de oldukça önemli rolleri vardır. İmmun sistemde de kemotaksi, sitokin salınımı, vazodilatasyon, inflamasyon gibi pek çok immun fonksiyonda rol oynamaktadırlar.

Bilim Devrimcileri tarih boyunca halkın bilim algısını ve bilimin “otorite” olarak rolünü şekillendiren önemli düşünürleri mercek altına alıyor. Bilimsel bir keşif ne zaman kabul edilen bir gerçeğe dönüştü? Bilimsel gerçekleri inkâr etmek neden kolaylaştı? Ve biz bu konuda neler yapabiliriz? Filozof ve bilim tarihçisi Robert P. Crease, Bilim Devrimcileri’nde bu soruları, bilimsel altyapının kökenlerini ve dünyanın önemli on düşünürünün bilimsel aklı şekillendirmedeki rollerini bir bir tanımlayarak yanıtlıyor.

Bilim Devrimcileri kitabında günümüz politikacıları ve hükümet yetkilileri; bilim insanlarını bilim dışı yorumlarıyla eleştirirken, bu güvensizlik düzeyine nasıl geldiğimizi ve bundan nasıl kurtulabileceğimizi örnekleriyle ortaya koyuyor. Eserde tarih boyunca gözlerini kırpmadan hayatlarını da tehlikeye atarak bilimsel aklı üstün kılmaya çalışan on düşünür ve bilim devrimcisine yer veriliyor. Bilimin cehaletinin ve yanlış kullanımının insan yaşamına ve kültüre yönelik en büyük tehdidi nasıl oluşturduğu inceleniyor.

Bilimi ortak yarar için uygulamanın ne anlama geldiğine ve bilimden bağımsız siyasi eylemin tehlikesine dair güncel ve önemli bir araştırma olan Bilim Devrimcileri, hem mevcut bilim karşıtı söylemin kökenlerini hem de modern dünyanın dağılmasını önlemek için neler yapılabileceğini anlamamıza yardımcı oluyor. Bu ve bunun gibi birçok önemli fonksiyondan sorumlu olan endokannabinoid sistemin daha iyi anlaşılması ile pek çok yeni ilacın geliştirilmesi umulmaktadır. Fitokannabinoidler de işte bu nedenle tıbbi açıdan oldukça değerlidir.

Kenevirin Vücut Sıvılarında Teşhis Edilmesi
∆9-THC ve onun en yoğun oluşan inaktif metaboliti olan THC-COOH, inhale edildikten saniyeler sonra bile plazmada ölçülebilir, genellikle 3-10 dakika içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır ve biyoyararlanımı %10-35 arasında değişir.^[10] Yapılan kan testleriyle elde edilen ∆9-THC ve THC-COOH miktarı; aktif kullanım ile pasif etkilenme arasındaki farkları belirlemede, son kullanımdan bu yana geçen zamanı ölçmede ve ne düzeyde/süreyle kullanıldığını anlamada etkilidir; fakat hekim tarafından reçete edilmiş kullanım ile izinsiz, keyfî amaçlarla kullanımı birbirinden ayırt edemez.^[11]

Oral kullanımında ise emilimi yavaştır ve farklılık gösterir, maksimum plazma konsantrasyonuna 60-120 dakika içinde ulaşır. Karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması, oral biyoyararlanımını (%6-7) düşürür. Oral kullanımdan sonra %5'lik bir kısmı değişmeden dışkıyla atılır. Eliminasyon yarı ömrü, kronik kullanıcılarda daha uzundur. ∆9-THC'nin yarı ömrü 20-60 saatken, metabolitlerinin daha da uzundur (5-6 gün). ∆9-THC metabolitleri kronik kullanıcılarda ortalama 27 güne kadar idrarda ölçülebilir.

Tıbbi Amaçla Kenevir Kullanımı
Kenevirin tıbbi kullanımının etkilerine yönelik araştırmaların sayısı yetersizdir ve bu araştırmalarda elde edilen verilerin kalitesi düşüktür; dolayısıyla herhangi bir hastalığı tedavi etmekte kullanılıp kullanılamayacağı veya faydalarının zararlarından yüksek olduğu gibi konular henüz net değildir.^[12] Örneğin en yaygın tıbbi kullanım alanları arasında kronik ağrı ve kas spazmları bulunsa da kenevir tüketiminin bunlar üzerinde olumlu etkisi olduğunu gösteren tutarlı kanıtlara henüz ulaşılamamıştır.^[12]

Az sayıda ve düşük kalitede bulgular, kemoterapi sırasında deneyimlenen mide bulantılarını gidermede, HIV/AIDS sırasında kaybedilen iştahı geri getirmede, uyku kalitesini artırmada ve Tourette Sendromu ile ilişkili tiklerde olumlu etkileri olabileceğini göstermektedir.^{[13], [14], [15], [16]} Eğer diğer tüm yöntemler başarısız olursa; anoreksi, artirit, glaukoma ve migren tedavisinde de kenevir tüketimi önerilebilmektedir.^{[15], [17]}Kannabinoidlerin antikonvulsan, antispazmodik, anksiyolitik etkilere ve nöroprotektif özelliklere sahip olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Bu nedenle özellikleAlzheimer, Parkinson, kanser ve infertilite tedavisinde kullanılması ile ilgili araştırmalar tüm dünyada devam etmektedir. 2015 yılında C. sativa'nın farmakolojik etki potansiyelini değerlendiren bir meta-analiz çalışması yapılmış, bu çalışma özellikle kronik nöropatik ağrı ve kanser ağrılarının tedavisinde kannabinoidlerin kullanımını destekleyici kanıtlar sunmuştur. Fitokannabinoidlerin antienflamatuar aktiviteyi arttırdığı bilinmektedir. Özellikle gastrointestinal ağrılarda, gastroenterit ve diyarede oldukça etkili olduklarını gösteren pek çok çalışma vardır. Kannabinoidler aynı zamanda bulantı ve kusmaya iyi gelmektedir ve bu amaçla yüzyıllardır kullanılmaktadır. Bunların dışında yapılan pek çok çalışma ile bitkinin anksiyete, anoreksi, uyku bozuklukları ve epilepsi tedavisinde kullanımı ile ilgili son derece umut verici sonuçlar elde edilmiştir.

Multipl Skleroz Hastalığına Karşı Kenevir
Bitkinin MS hastalarında kullanımı da günümüzde son derece ilgi çeken bir konudur. MS hastalarının %85'inden fazlasında çeşitli spastisiteler görülebilmektedir. Tedavide kullanılan ilaçların etkinliği az, yan etkilerinin ise fazla olması ciddi bir sorun oluşturmaktadır. Çalışmalar, özellikle bu durumda kannabinoidlerin oldukça faydalı sonuçlar sağladığını göstermiştir.^[18]Cannabis'in tedavi amacıyla kullanımı konusunda yaşanan en önemli gelişmelerden biri 2,7 mg THC ve 2,5 mg CBD ve terpenoid içeren Sativex isimli (oromukozal sprey) preparatın toplam 29 ülkede MS hastalığına bağlı gelişen spastisite ve nöropatik ağrı tedavisinde kullanılmaya başlanmasıdır. Ürünün hem etkinliği hem de güvenlik profili ile ilgili yapılan çalışmalar gerekli standartları karşıladığını göstermektedir.

Alzheimer Hastalığına Karşı Kenevir
Bitkinin en çok ilgi çeken potansiyel etkilerinden biri hiç şüphesiz Alzheimer Hastalığı üzerine gösterdiği etkidir. Günümüze dek bu amaçla yürütülen hem pre-klinik hem de klinik çalışmalar ile kannabinoidlerin Alzheimer tedavisinde çok önemli olumlu etkileri olduğu iddiasını desteklemektedir. Bu amaçla ileri deneyler yapılmaktadır. Bu deneylerde elde edilen verilere göre fitokannabinoidler, özellikle de CBD, nöro-enflamasyonu, nörotoksisiteyi, nöronlarda apoptozisi ve oksidatif stresi azaltır. Nörogenesisi ve serebral kan akışını stimüle eder.^[19] ^[20]Klinik deneylerde hastalarda delüzyonlar, ajitasyon, apati ve uyku bozukluğu semptomlarında iyileşme görüldüğü belirlenmiştir. İsrail'de Alzheimerlı hastalara bakım verilen bazı merkezlerde, hastalara yatmadan önce 2.5 mg ve kahvaltı-öğle yemeği sonrası 1.5 mg THC inhalasyon yoluyla verilmektedir.^[1]

Anksiyete Tedavisinde Kenevir
Anksiyete tedavisinde de kenevir kullanımı oldukça yaygın olmasına rağmen burada üzerinde durulması gereken şöyle bir nokta vardır: Kenevir, anksiyete üzerine iki yönlü ve iki fazlı bir etki göstermektedir. Yani bazı vakalarda anksiyeteyi rahatlatırken, bazı vakalarda tam tersine anksiyeteye neden olabilir. Burada doz çok önemlidir, düşük doz CBD ve THC anksiyeteyi azaltırken, özellikle yüksek doz THC'nin anksiyeteyi arttırdığı tespit edilmiştir. Sürekli yüksek doz THC kullanan kişilerde kronik anksiyete bozukluğu meydana gelebilmekte veya başka psikiyatrik bozuklukları varsa bunlar kötüleşebilmektedir. Bu gibi riskler nedeniyle anksiyete bozukluğu olan hastalarda en iyi tedavinin CBD ile yapılacağı belirtilmiştir.^{[21], [22]}

Kenevirin Zararları
C. sativa bitkisinin yapraklarının ve tozlarının farklı işlemlerden geçirilmesi sonucu elde edilen maddeye ülkemizde "esrar" denilmektedir. Esrar; dünyada en yaygın üretilen, en fazla kaçakçılığı yapılan ve en çok tüketilen yasadışı uyuşturucu maddedir. Ayrıca tüm dünyada kafein, alkol ve nikotinden sonra en sık kullanılan dördüncü psikoaktif maddedir. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, 2013 yılında 15-64 yaş arası toplam 181,9 milyon kişinin keyif verici amaçla esrar kullandığı belirlenmiştir. 2015'te ise bu rakam 232,1 milyona ulaşmıştır. Tüm faydalarına rağmen, kenevir kullanımının (özellikle de kronik kenevir kullanımının) bazı çeşitli sağlık problemleri ile ilişkili olduğu da bilinmektedir. Öncelikle bu tür maddelerin kısa dönemde ortaya çıkan ve genellikle ilgili en çok merak edilen etkileri olan "ölüm" ve "bağımlılık" konularını ele alalım, sonrasında kenevirin ilişkilendirildiği sağlık sorunlarına daha genel bir bakış atalım.

Kenevirin Kısa Dönem Zararları
Kenevirin kısa dönemde sebep olduğu en tipik sorunlar anksiyete ve panik, dikkat ve hafıza sorunları, bazı psikotik semptomlarda artış, berrak düşünce yetisinin azalması ve kazalara yatkınlığın artmasıdır.^{[23], [24], [25], [26]}Cannabis kullanımına bağlı olarak vücudunda THC artışı olan kişilerin trafik kazasına karışma ihtimalinin 3-7 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (kıyas olması bakımından aynı oranlar alkol için 6-15 kat civarındadır); ancak THC kimi zaman kanda haftalar boyunca kalabildiği için bu kazaların gerçek sebebinin THC olup olmadığı net değildir.^{[27], [28], [29]}Kenevir kullanımının diğer kısa dönem etkileri arasında kısa dönem hafızada zayıflama, ağızda kuruma, motor becerilerde azalma, gözlerde kızarma, baş dönmesi, yorgunluk ve kusma gibi semptomlar bulunmaktadır.^{[14], [30]} Nadiren de olsa, 6 saate kadar sürebilen, kısa dönem psikoz vakalarına rastlanabilmektedir; fakat ilerleyen kısımlarda da göreceğimiz üzere bu vakalar, uzun dönem Cannabis kullanımında günlerce süren psikoza dönüşebilmektedir.^{[31] M}arihuananın çeşitli coğrafyalarda sonradan yasallaştırılması da epidemiyolojik bazı yeni bulguların önünü açmıştır. Örneğin evlere daha çok kenevir girmesine bağlı olarak, küçük çocukların da (istemeden de olsa) kenevir içerikli gıda maddeleri tüketmesi daha olası hale gelmiştir. Çocuklarda kenevirin toksisite değerleri bilinmese de, aşırı kenevir tüketiminin çocuklarda ensefalopati, hipotansiyon, ventilasyon gerektirecek düzeyde solunum yetmezliği, aşırı uyku hali (somnolans) ve koma gibi problemlere yol açabileceği bilinmektedir.^{[32], [33]}Her ne kadar kenevirin kısa dönem kullanımı bazı koşullarda mide bulantısını giderebilse de uzun dönem kenevir kullanımına bağlı olarak mide bulantısı ve kusma gelişebilir - ki bu, kanabinoid hiperemesis sendromu olarak bilinmektedir.^[34]

Kenevir Ölüme Neden Olur mu?
Aslında kenevir kullanıldıktan sonra bitkinin etken maddelerinin yarattığı toksisite sonucu meydana gelen herhangi bir ölüm vakası hiç yaşanmamıştır. Kimi kaynağa göreyse, bugüne kadar 1 adet gibi göz ardı edilebilecek kadar az sayıda ölüm tespit edildiği görülmektedir.^[35] Bunun nedeni oldukça anlaşılırdır: THC'nin ölümcül doza ulaşması için toplam 680 kilogram bitkinin yaklaşık 15 dakika içinde tüketilmesi gerekir - ki bu, pratik nedenlerle imkansız gözükmektedir. Fakat kenevir kullanımına bağlı gelişen psikoz vakaları intihara neden olabilir. Özellikle kenevir içeren ve dozlamanın hassas şekilde yapılamadığı kek ve kurabiye gibi ürünleri tüketen kişilerin, kimi zaman yaşanabilen kötü deneyimleri ve duyguları durdurmak adına intihar ettiği vakalar vardır. Hollanda gibi bazı ülkelerde ve ABD'nin bazı eyaletlerinde satışı yasal olarak bu besin maddelerini kontrolsüz tüketmek riskli olabilir.

Ayrıca kenevir kullanımı, nabızda ve kardiyak outputta ani ve ciddi değişikliklere neden olabilir ve bu durum da miyokard infarktüslerine neden olabilir. Özellikle sağlıklı ve genç bireylerde iskemik inme riskini arttırdığı belirlenmiştir.^[36] Kenevir kullandıktan hemen sonra ciddi kardiyak şikayetlerle acil servise başvuran kişiler rapor edilmiştir.

Esrar Bağımlılığı ve YoksunlukEDSM-IV kriterlerine göre, esrar deneyenlerin %9 kadarı, esrar bağımlılığı geliştirmektedir.^[37] 2013 yılında yapılan bir çalışmada, günlük esrar kullanımı, %10-20 oranında bağımlılık ile ilişkilendirilmiştir.^[13] Kenevir bağımlılığının en yüksek görüldüğü demografi; akademik başarısı düşük olan, çocukluk ve ergenlikte sapkın ve davranışlar sergileyen, ailesiyle ilişkileri zayıfolan ve/veya geçmişinde uyuşturucu veya alkol problemleri yaşayan kişilerdir.^[38]

DSM-V de Cannabis yoksunluk belirtilerini tanımlamış ve dikkate almıştır. Bu kriterlere göre de kenevire maruz kalanların %9'u bağımlılık geliştirmektedir; kokain için aynı oran %20, alkol için %23, nikotin için %68'dir.^[6]

Esrar Kullananlarda Yoksunluk Sendromu
Esrar bağımlılarında bağımlılığı sürdüren en önemli etkenler arasında, yoksunluk belirtilerinin yaşanmış olması ya da yaşanabileceği korkusu yer almaktadır ve marihuana içenlerde yoksunluk sendromu tanımlanmıştır. Kronik kullanıcılarının %50 kadarında, kenevir içeren ürünlerin ani kesilmesi sırasında irritabilite, huzursuzluk, uykusuzluk, aşırı sinirlilik, iştahta azalma, ağırlık kaybı ve tremor gibi yoksunluk belirtileri ortaya çıkarmaktadır.^[6] Belirtilerin şiddeti kulanım süresi ve kişinin yatkınlığına bağlı olarak bireysel farklılıklar sergiler; ancak esrar yoksunluğu, alkol yoksunluğundan genel olarak daha hafiftir.^[39]

Esrar yoksunluğunun görece hafif geçmesinin nedenleri arasında en önemlisi, ∆9-THC'nin alkol, kokain ve opioid gibi maddelere göre eliminasyon yarı ömrünün çok daha uzun olmasıdır. Bununla beraber, özellikle CB1 reseptör antagonisti SR-141716A sentezlendikten sonra, esrarın yoksunluk sendromuna yol açabileceğine ve belirgin fiziksel bağımlılık oluşturduğuna ilişkin kanıtlar giderek çoğalmaktadır. Kantar

Kenevirin Uzun Dönem Zararları
Psikolojik Sorunlar
Bazı kişilerde kenevir kullanımına bağlı olarak saldırganlığın arttığı gözlense de bu nispeten nadir ve düşük bir etkidir.
Yapılan çalışmalar, kenevirin olumsuz psikolojik etkilerinin bir kısmının geri döndürülebilir olduğunu göstermektedir.

Psikiyatrik Bozukluklar
Kronik olarak kannabinoid içeren ürünleri kötüye kullananlarda psikoza (ve erken psikoz gelişimine) eğilimin arttığı, şizofrenik ve paranoid semptomların şiddetlendiği bildirilmiştir.^{[40], [41], [42], [43], [44]}Öte yandan kannabinoid içeren ürünler yüksek dozlarda kullanıldığında da şiddetli anksiyete ve paranoid düşünceler ortaya çıkabilmektedir; özellikle de ergen yaşlarda kullanım, ilerleyen yaşlarda depresyon ve intihara eğilimin artmasına neden olmaktadır (buna karşılık anksiyete üzerinde olumlu veya olumsuz bir etki tespit edilememiştir).^[45] Yetişkinlerde depresyon ile ilişkili olup olmadığı konusunda yeterli veri bulunmamaktadır.^{[42], [46]} Ayrıca her ne kadar nedensel bir ilişki tespit edilememiş olsa da kenevir kullanımı, yetişkinlerde anskiyete bozukluklarında artış ile ilişkilendirilmiştir.^[47]Kenevirin yüksek dozlarında ortaya çıkan önemli bir sorun algı bozukluğu ve halüsinasyonlardan kaynaklanan panik atak ile karakterize advers (ters) psikotik reaksiyondur. Bu etki "uçuş" (İng: "freak out") olarak adlandırılır. Kullanıcı gerçekle bağını tamamen koparabilir, delirme belirtileri sergileyebilir. Buna karşılık, kenevir kullanımıyla psikoz arasında epidemiyolojik olarak sağlam bir ilişki tespit edilmiş olsa da bunlar arasında nedensel ilişki henüz sağlam bir şekilde kurulamamıştır.^[48] 2019 yılında yayınlanan iki ayrı inceleme makalesi, kenevir kullanımının şizofreni, psikoz veya diğer zihin hastalıklarını tedavi etmekte etkili bir araç olduğunu gösteren yeterli veri olmadığı sonucuna ulaşmıştır.^{[49], [50]}

Beyin Hasarı
Uzun süreli yüksek dozda marihuana kullananlarda aynı ağır alkoliklerde olduğu gibi mental işlevlerde bozulma ve beyin hasarları ortaya çıkmaktadır. Örneğin uzun dönem esrar tüketiminde, beyindeki beyaz madde veya gri maddenin beyin geneline (global) dağılımında herhangi bir azalma tespit edilememiş olsa da bu kişilerin hipokampüs ile ilişkili bölgelerinde düzenli bir azalma tespit edilebilmiştir.^[51] Her ne kadar genel geçer bir örüntü henüz ortaya çıkmamışsa da kimi vakada esrar kullanımında amigdala bölgesinde de küçülme tespit edilebilmektedir.^{[52], [53], [54]}Kuzey Afrika başta olmak üzere kenevir ve türevlerini yüksek dozda uzun süreli kötüye kullananlarda "Cannabis demansı" denilen bir klinik tablo oluşmaktadır. Buna ek olarak, kenevir kullanımının dorsolateral prefrontal korteks gibi göreve özgü beyin bölgelerini aktiftleştirdiği görülmüştür; bu, ilk etapta olumlu bir şey gibi gözükse de aslında kenevire bağlı olarak beynin veri işlem verimliliğinin azalmasının bir yan ürünü olarak beynin işleri düzeltme çabası olarak yorumlanmaktadır.^{[53], [54], [55]}

Başka Maddelere Yönelme
Kenevir ürünlerinin kullanımı çok defa ağır madde kullanımına başlangıç teşkil edebilir. Eroin kullanıcıların büyük çoğunluğunun bu maddeyi kullanmadan önce kenevir türevlerini kullandıkları saptanmıştır.

Amotivasyonel Sendrom
Genç bir kişi keneviri kötüye kullanmaya başladığında yaşam tarzında, düşünce yapısında, diğer insanlarla ilişkilerinde ve motivasyonel özelliklerinde bazı sorunlar yaşamaya başlar. Bu sorunlar apati, günlük rutin görevlerde işlevselliğin kaybı, uzun süreli plan yapamama, uzun süreli bir işe konsantre olamama, konuşma ve yazma becerisinde bozulma gibi belirtilerle karakterizedir. Keneviri kötüye kullananlarda ortaya çıkan tüm bu belirtiler hep birlikte amotivasyonel sendrom olarak adlandırılır.

Üreme Sistemi ve Gebelik Üzerindeki Etkileri
Keneviri uzun süre kötüye kullanan erkeklerde testosteron düzeylerinde bir miktar azalma olduğu bilinmektedir. Deney hayvanlarında düşük testosteron düzeyleri sperm üretiminde ve seksüel faaliyette azalmaya neden olmaktadır. Uzun süreli marihuana kullanan erkeklerde sperm üretimi ve hareketliliğinde azalmaya bağlı olarak fertilite kaybı ortaya çıkabilmektedir.^[56] Ayrıca hem annenin hem de yavrunun sağlığını ve hayatta kalma şansını azalttığı için gebelik öncesinde ve sırasında esrar tüketimi önerilmez.^{[57], [58]} Buna karşılık yapılan çalışmalar, esrar kullanımıyla düşük doğum kilosu veya erken doğum arasında anlamlı bir ilişki tespit edememiştir.^[59]

Bağışıklık Sistemi Üzerine Zararlı Etkileri
Keneviri sürekli olarak kötüye kullanmanın vücudun immün sistemini zayıflattığı iyi bilinmektedir. ABD'de yapılan çalışmalara göre marihuana kullanıcılarının kullanmayanlara göre enfeksiyonlara daha yatkın olduğu konusunda veriler bulunmaktadır.

Solunum Üzerine Etkiler
Kenevirin solunum üzerine hem olumlu hem de olumsuz etkileri vardır. THC bronkodilatör özelliği ile astım tedavisinde bazı olumlu etkilere sahiptir. Bununla beraber uzun süreli esrarlı sigaraların içilmesi akciğerlerde oksijen taşınmasını olumsuz etkileyerek astım benzeri semptomlara neden olur.

Sonuç
2019 yılında Toronto'da düzenlenen Günümüzde Kenevir Eğitimi (Cannabis Education Today) toplantısında ilk konuşmacı olan, kenevirin tıbbi kullanımı alanında uzman Dr. Blecher konuşmasına şöyle başladı:

Keneviri gerçekten yalnızca tıbbi amaçla kullanmak isteyen hastalar bizden daima terapötik etki gösterebilecek en düşük dozu reçete etmemizi isterler; keyif verici amaçla kullanmak isteyenler ise her fırsatta mümkün olan her yüksek dozu...

Hiç kuşku yok ki Cannabis sativa, yani kenevir, hem sanayinin farklı kollarında kullanılıyor olması açısından hem de tıbbi açıdan çok değerli bir bitkidir. Günümüzde kesin bir tedavisi olmayan birçok nörodejeneratif hastalığın ilerlemesini durdurmada ve bu hastalıkları yaşayan kişilerin semptomlarını gidermede etkili olduğunu gösteren çok sayıda bilimsel çalışma vardır. Özellikle MS, Alzheimer, ALS, Parkinson gibi hastalıklarda farklı nedenlerle kullanabileceğine dair çok olumlu verilere de sahibiz. Yine aynı şekilde kanser hastalarının iştah kaybı, bulantı, şiddetli ağrı vb şikayetlerinde kenevir kullanmak faydalı bir seçenek olabilir.

Ancak bu durum, bitkinin suistimal edilmesine yol açmamalıdır. Kenevir, potansiyel riskleri dolayısıdyla sadece bu konuda uzman kişilerin kontrolünde kullanılması gereken bir bitkidir. Tıbbi kullanımda uygulama şekilleri de farklı olmalıdır. Örneğin kenevirin sigara gibi sarılıp kullanılması, tıbbi amaçla kullanımda önerilmez. Özel inhalasyon şekilleri, yağ ve kapsüllerin oral yoldan kullanılması, yine bazı hastalıklarda suppozituvar olarak kullanım, ayrıca topikal kullanılan krem gibi ürünler tıbbi amaçla kullanıma uygundur.

Her konuda olduğu gibi, kenevirden de en etkili şekilde faydalanabilmek için bilimin aydınlattığı yolda gitmemiz gerekmektedir. Buraya kadar sunduğumuz bilimsel verilerden de anlayabileceğiniz gibi, bilimin ve rasyonel düşüncenin bu konuda bize öğrettiği en önemli şey, Cannabis gibi bir bitkinin "mucize" veya "ölümcül uyuşturucu" şeklindeki hatalı bir ikileme hapsedilmesinin hatalı olduğu gerçeğidir. Cannabis de Evren'deki diğer her olgu gibi objektif bir şekilde araştırılmalı, konu hakkındaki olumlu ve olumsuz duygular bir kenara bırakılmalı ve gerçek her neyse, ona giden yolda emin adımlarla ilerlenmelidir.

İçeriklerimizin bilimsel gerçekleri doğru bir şekilde yansıtması için en üst düzey çabayı gösteriyoruz. Gözünüze doğru gelmeyen bir şey varsa, mümkünse güvenilir kaynaklarınızla birlikte bize ulaşın!

Bu içeriğimizle ilgili bir sorunuz mu var? Buraya tıklayarak sorabilirsiniz.
Soru & Cevap Platformuna Git
Bu İçerik Size Ne Hissettirdi?
Kaynaklar ve İleri Okuma

^ ^a ^b M. Backes, et al. (2014). Cannabis Pharmacy. Yayınevi: Black Dog & Leventhal Publishers. sf: 12-16.
^ S. Pisanti, et al. (2018). Medical Cannabis : A Plurimillennial History Of An Evergreen. Wiley, sf: 8342-8351. doi: 10.1002/jcp.27725. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b M. Crocq. (2022). History Of Cannabis And The Endocannabinoid System . Dialogues in Clinical Neuroscience, sf: 223-228. doi: 10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq. | Arşiv Bağlantısı
^ D. Friedman, et al. (2017). Historical Perspective On The Medical Use Of Cannabis For Epilepsy: Ancient Times To The 1980S. Elsevier BV, sf: 298-301. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.11.033. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b N. Battista, et al. (2012). The Endocannabinoid System: An Overview. Frontiers in Behavioral Neuroscience. doi: 10.3389/fnbeh.2012.00009. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b ^c H. V. Curran, et al. (2016). Keep Off The Grass? Cannabis, Cognition And Addiction. Nature Reviews Neuroscience, sf: 293-306. doi: 10.1038/nrn.2016.28. | Arşiv Bağlantısı
^ L. H. Parsons, et al. (2015). Endocannabinoid Signalling In Reward And Addiction. Nature Reviews Neuroscience, sf: 579-594. doi: 10.1038/nrn4004. | Arşiv Bağlantısı
^ A. Zehra, et al. (2018). Cannabis Addiction And The Brain: A Review. Journal of Neuroimmune Pharmacology, sf: 438-452. doi: 10.1007/s11481-018-9782-9. | Arşiv Bağlantısı
^ A. Valleé, et al. (2017). Effects Of Cannabidiol Interactions With Wnt/Β-Catenin Pathway And Pparγ On Oxidative Stress And Neuroinflammation In Alzheimer's Disease. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. doi: 10.1093/abbs/gmx073. | Arşiv Bağlantısı
^ D. G. Barceloux. (2012). Medical Toxicology Of Drug Abuse. ISBN: 9781118106051. Yayınevi: John Wiley & Sons.
^ R. C. Baselt. (2008). Disposition Of Toxic Drugs And Chemicals In Man. ISBN: 9780962652370. Yayınevi: Biomedical Pubilcations.
^ ^a ^b M. Pratt, et al. (2019). Benefits And Harms Of Medical Cannabis: A Scoping Review Of Systematic Reviews. Systematic Reviews, sf: 1-35. doi: 10.1186/s13643-019-1243-x. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b L. M. Borgelt, et al. (2013). The Pharmacologic And Clinical Effects Of Medical Cannabis. Wiley, sf: 195-209. doi: 10.1002/phar.1187. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b P. F. Whiting, et al. (2015). Cannabinoids For Medical Use: A Systematic Review And Meta-Analysis. JAMA, sf: 2456-2473. doi: 10.1001/jama.2015.6358. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b J. Sachs, et al. (2015). Safety And Toxicology Of Cannabinoids. Neurotherapeutics, sf: 735-746. doi: 10.1007/s13311-015-0380-8. | Arşiv Bağlantısı
^ R. D. Ä. D. Ä. GmbH. (2018). The Therapeutic Potential Of Cannabis And Cannabinoids. Deutscher Arzte-Verlag GmbH. doi: 10.3238/arztebl.2012.0495. | Arşiv Bağlantısı
^ Science History Institute. Sex(Ism), Drugs, And Migraines. (15 Ocak 2019). Alındığı Yer: Science History Institute | Arşiv Bağlantısı
^ B. S. Koppel, et al. (2014). Systematic Review: Efficacy And Safety Of Medical Marijuana In Selected Neurologic Disorders: Report Of The Guideline Development Subcommittee Of The American Academy Of Neurology. Neurology, sf: 1556-1563. doi: 10.1212/WNL.0000000000000363. | Arşiv Bağlantısı
^ S. Sánchez-Sarasúa, et al. (2020). Can We Treat Neuroinflammation In Alzheimer’s Disease?. International Journal of Molecular Sciences, sf: 8751. doi: 10.3390/ijms21228751. | Arşiv Bağlantısı
^ J. Turna, et al. (2017). Is Cannabis Treatment For Anxiety, Mood, And Related Disorders Ready For Prime Time?. Wiley, sf: 1006-1017. doi: 10.1002/da.22664. | Arşiv Bağlantısı
^ A. R. de Mello Schier, et al. (2012). Cannabidiol, A Cannabis Sativa Constituent, As An Anxiolytic Drug. Brazilian Journal of Psychiatry. doi: 10.1590/S1516-44462012000500008. | Arşiv Bağlantısı
^ H. Goyal, et al. (2017). Role Of Cannabis In Cardiovascular Disorders. Journal of Thoracic Disease, sf: 2079-2092. doi: 10.21037/jtd.2017.06.104. | Arşiv Bağlantısı
^ G. Hindley, et al. (2020). Psychiatric Symptoms Caused By Cannabis Constituents: A Systematic Review And Meta-Analysis. Elsevier BV, sf: 344-353. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30074-2. | Arşiv Bağlantısı
^ W. Hall, et al. (2002). Adverse Effects Of Cannabis. Elsevier BV, sf: 1611-1616. doi: 10.1016/S0140-6736(98)05021-1. | Arşiv Bağlantısı
^ T. F. Oltmanns. (2014). Abnormal Psychology. ISBN: 9780205970742. Yayınevi: Pearson College Division.
^ D. C. D’Souza, et al. (2009). Cannabis And Psychosis/Schizophrenia: Human Studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, sf: 413-431. doi: 10.1007/s00406-009-0024-2. | Arşiv Bağlantısı
^ M. Li, et al. (2012). Marijuana Use And Motor Vehicle Crashes. Epidemiologic Reviews, sf: 65-72. doi: 10.1093/epirev/mxr017. | Arşiv Bağlantısı
^ O. Rogeberg, et al. (2016). The Effects Of Cannabis Intoxication On Motor Vehicle Collision Revisited And Revised. Wiley, sf: 1348-1359. doi: 10.1111/add.13347. | Arşiv Bağlantısı
^ W. Hall. (2014). What Has Research Over The Past Two Decades Revealed About The Adverse Health Effects Of Recreational Cannabis Use?. Wiley, sf: 19-35. doi: 10.1111/add.12703. | Arşiv Bağlantısı
^ W. Hall. (2003). Cannabis Use And Dependence. ISBN: 9780521800242. Yayınevi: Cambridge University Press.
^ D. G. Barceloux. (2012). Medical Toxicology Of Drug Abuse: Synthesized Chemicals And Psychoactive Plants. ISBN: 9781118106051. Yayınevi: Wiley.
^ K. U. Wong, et al. (2019). Acute Cannabis Toxicity. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), sf: 799-804. doi: 10.1097/PEC.0000000000001970. | Arşiv Bağlantısı
^ I. Claudet, et al. (2017). A 10-Year Review Of Cannabis Exposure In Children Under 3-Years Of Age: Do We Need A More Global Approach?. European Journal of Pediatrics, sf: 553-556. doi: 10.1007/s00431-017-2872-5. | Arşiv Bağlantısı
^ S. E. Nicolson, et al. (2012). Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: A Case Series And Review Of Previous Reports. Psychosomatics, sf: 212-219. doi: 10.1016/j.psym.2012.01.003. | Arşiv Bağlantısı
^ K. M. Takakuwa, et al. (2021). The Emergency Department Care Of The Cannabis And Synthetic Cannabinoid Patient: A Narrative Review. International Journal of Emergency Medicine, sf: 1-18. doi: 10.1186/s12245-021-00330-3. | Arşiv Bağlantısı
^ N. D. Volkow, et al. (2014). Adverse Health Effects Of Marijuana Use. Massachusetts Medical Society, sf: 2219-2227. doi: 10.1056/NEJMra1402309. | Arşiv Bağlantısı
^ W. Hall, et al. (2009). Adverse Health Effects Of Non-Medical Cannabis Use. Elsevier BV, sf: 1383-1391. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61037-0. | Arşiv Bağlantısı
^ M. S. Subbaraman. (2014). Can Cannabis Be Considered A Substitute Medication For Alcohol?. Oxford University Press (OUP), sf: 292-298. doi: 10.1093/alcalc/agt182. | Arşiv Bağlantısı
^ F. M. Leweke, et al. (2015). Therapeutic Potential Of Cannabinoids In Psychosis. Elsevier BV, sf: 604-612. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.11.018. | Arşiv Bağlantısı
^ A. Marconi, et al. (2016). Meta-Analysis Of The Association Between The Level Of Cannabis Use And Risk Of Psychosis. Schizophrenia Bulletin, sf: 1262-1269. doi: 10.1093/schbul/sbw003. | Arşiv Bağlantısı
^ T. H. Moore, et al. (2007). Cannabis Use And Risk Of Psychotic Or Affective Mental Health Outcomes: A Systematic Review. Elsevier BV, sf: 319-328. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61162-3. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b D. M. Semple, et al. (2005). Cannabis As A Risk Factor For Psychosis: Systematic Review. SAGE Publications, sf: 187-194. doi: 10.1177/0269881105049040. | Arşiv Bağlantısı
^ M. Large, et al. (2011). Cannabis Use And Earlier Onset Of Psychosis: A Systematic Meta-Analysis. Archives of General Psychiatry, sf: 555-561. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.5. | Arşiv Bağlantısı
^ G. Gobbi, et al. (2019). Association Of Cannabis Use In Adolescence And Risk Of Depression, Anxiety, And Suicidality In Young Adulthood: A Systematic Review And Meta-Analysis. JAMA Psychiatry, sf: 426-434. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.4500. | Arşiv Bağlantısı
^ S. Lev-Ran, et al. (2014). The Association Between Cannabis Use And Depression: A Systematic Review And Meta-Analysis Of Longitudinal Studies. Psychological Medicine, sf: 797-810. doi: 10.1017/S0033291713001438. | Arşiv Bağlantısı
^ K. K. Kedzior, et al. (2014). A Positive Association Between Anxiety Disorders And Cannabis Use Or Cannabis Use Disorders In The General Population- A Meta-Analysis Of 31 Studies. BMC Psychiatry, sf: 1-22. doi: 10.1186/1471-244X-14-136. | Arşiv Bağlantısı
^ J. A. McLaren, et al. (2010). Assessing Evidence For A Causal Link Between Cannabis And Psychosis: A Review Of Cohort Studies. International Journal of Drug Policy, sf: 10-19. doi: 10.1016/j.drugpo.2009.09.001. | Arşiv Bağlantısı
^ N. Black, et al. (2019). Cannabinoids For The Treatment Of Mental Disorders And Symptoms Of Mental Disorders: A Systematic Review And Meta-Analysis. Elsevier BV, sf: 995-1010. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30401-8. | Arşiv Bağlantısı
^ H. J. VanDolah, et al. (2019). Clinicians’ Guide To Cannabidiol And Hemp Oils. Elsevier BV, sf: 1840-1851. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.003. | Arşiv Bağlantısı
^ M. Yücel, et al. (2016). Hippocampal Harms, Protection And Recovery Following Regular Cannabis Use. Translational Psychiatry, sf: e710-e710. doi: 10.1038/tp.2015.201. | Arşiv Bağlantısı
^ M. Rocchetti, et al. (2013). Is Cannabis Neurotoxic For The Healthy Brain? A Meta-Analytical Review Of Structural Brain Alterations In Non-Psychotic Users. Wiley, sf: 483-492. doi: 10.1111/pcn.12085. | Arşiv Bağlantısı
^ A. Batalla, et al. (2013). Structural And Functional Imaging Studies In Chronic Cannabis Users: A Systematic Review Of Adolescent And Adult Findings. Plos One, sf: e55821. doi: 10.1371/journal.pone.0055821. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b A. . . Weinstein, et al. (2016). Brain Imaging Studies On The Cognitive, Pharmacological And Neurobiological Effects Of Cannabis In Humans: Evidence From Studies Of Adult Users. Current Pharmaceutical Design, sf: 6366-6379. doi: 10.2174/1381612822666160822151323. | Arşiv Bağlantısı
^ ^a ^b G. Blest-Hopley, et al. (2018). Residual Effects Of Cannabis Use In Adolescent And Adult Brains — A Meta-Analysis Of Fmri Studies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, sf: 26-41. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.03.008. | Arşiv Bağlantısı
^ K. S. Ryan, et al. (2021). Effects Of Marijuana On Reproductive Health: Preconception And Gestational Effects. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), sf: 558-565. doi: 10.1097/MED.0000000000000686. | Arşiv Bağlantısı
^ Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health). (2015). Committee Opinion No. 637. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), sf: 234-238. doi: 10.1097/01.AOG.0000467192.89321.a6. | Arşiv Bağlantısı
^ J. K. L. Gunn, et al. (2016). Prenatal Exposure To Cannabis And Maternal And Child Health Outcomes: A Systematic Review And Meta-Analysis. BMJ Open, sf: e009986. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009986. | Arşiv Bağlantısı
^ S. N. Conner, et al. (2016). Maternal Marijuana Use And Adverse Neonatal Outcomes. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), sf: 713-723. doi: 10.1097/AOG.0000000000001649. | Arşiv Bağlantısı
^ Ö. Gündüz. (2018). Endokannabinoid Sistem. Turkiye Klinikleri J Pharmacol-Special Topics. | Arşiv Bağlantısı
E. Mutlu, et al. (2018). Kannabis Bağımlılığı Ve Klinik Boyutu. Turkiye Klinikleri J Pharmacol-Special Topics. | Arşiv Bağlantısı
İ. T. Uzbay. (2015). Madde Bağımlılığı Tüm Boyutlarıyla Bağımlılık Ve Bağımlılık Yapan Maddeler. ISBN: 9786054949335.
E. Ersoy. (2022). Dost Mu Düşman Mı: Her Yönüyle Cannabis Gerçeği. Havan Dergisi. | Arşiv Bağlantısı
F. Pattnaik, et al. (2022). Cannabis: Chemistry, Extraction And Therapeutic Applications. Chemosphere, sf: 133012. doi: 10.1016/j.chemosphere.2021.133012. | Arşiv Bağlantısı

***maturidi*** · 12 September 2023, 16:04

Yüksek Etkili Cannabis sativa'dan Kanabinoid Ester Bileşenleri

Safwat A. Ahmed , ^†Samir A. Ross , ^*^†^‡Desmond Slade , ^†Mohamed M. Radwan , ^†Fazila Zulfiqar , ^† ve Mahmoud A. ElSohly ^*^†^§
Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
Ulusal Doğal Ürünler Araştırma Merkezi, Farmakognozi Bölümü ve Eczacılık Bölümü, Farmasötik Bilimler Araştırma Enstitüsü, Eczacılık Okulu, Mississippi Üniversitesi, UniVersity, Mississippi 38677
^* Yazışmaların kime yöneltilmesi gerektiği. (SAR) Tel: +1-662-915-1031. Faks: +1-662-915-1006. ude.ssimelo@ssors . (MAE) Tel: +1-662-915-5928. Faks: +1-662-915-5587. ude .ssimelo@ylhoslem
^† Ulusal Doğal Ürünler Araştırma Merkezi.
^‡ Farmakognozi Bölümü.
^§ Eczacılık Bölümü.
Bu makalenin yayıncı tarafından düzenlenmiş son versiyonuna J Nat Prod adresinden ulaşılabilir.
Bu makale düzeltildi. Sayfa 1119'daki 71. ciltteki düzeltmeye bakın. İlişkili Veriler

Ek Malzemeler
Şuraya git: Soyut

^{Bilinen üç kannabinoid asit ve A9-} tetrahidrokanabinol ( A9 ^- THC ) ile birlikte on bir yeni kanabinoid ester , Cannabis sativa'nın yüksek etkili bir çeşidinden izole edildi . Yapıların kapsamlı spektroskopik analizlerle β -fensil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 1 ), epi -bornil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 2 ), a-terpenil Δ9- ^{tetrahidrokannabinolat} ( 3 ), 4-terpenil Δ9- ^{tetrahidrokanabinolat} olduğu belirlendi. ( 4 ), a-kadinil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat (5 ), γ -eudesmil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 6 ), γ -eudesmil kannabigerolat ( 7 ), 4-terpenil kanabinolat ( 8 ),bornil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 9 ), α-fensil Δ9- ^{tetrahidrokannabinolat} ( 10 ), a-kadinil kannabigerolat ( 11 ), Δ9 ^- tetrahidro-kannabinol ( Δ9 ^- THC ), Δ9 ^- tetrahidrokannabinolik asit A ( Δ9 ^- THCA ), kanabinolik asit A ( CBNA ) ve kannabigerolik asit (CBGA ). Bileşik 8, Candida albicans ATCC 90028'e karşı 8,5 μg /mL'lik bir _IC50 değeriyle orta derecede antimikrobiyal aktivite gösterdi . CB-1 reseptör tahlili, ana asitlerin yanı sıra esterlerin de aktif olmadığını gösterdi.
Cannabaceae familyasının şu anda yalnızca tek bir cins, yani Cannabis içerdiği ve bu türün oldukça değişken tek bir tür içerdiği kabul edilmektedir: Cannabis sativa L. Daha önce bildirilen diğer türler arasında Cannabis indica Lam bulunmaktadır. ve Esrar Ruderalis Janisch. Bu türlere ait olduğu düşünülen bitkiler artık C. sativa L.'nin ( sırasıyla var. indica ve var. Ruderalis ) çeşitleri olarak tanınmaktadır. C. sativa L. binlerce yıldır insanlar tarafından kullanılmış olup, kağıt eğirme ve kağıt yapımı için lif, insan ve hayvan tüketimi için tohum ve tıbbi kullanım için aromatik reçine sağlamaktadır. C. sativa'nın kemotipleri^{L., tetrahidrokannabinol ( Δ9} -THC) içeriği sırasıyla %1 ila %20, %0,3–1,0 ve <%0,3 arasında değişen ilaç türü (esrar), ara tür ve lif türü (kenevir) olarak ayrılabilir. . ^{1 – 3}

Esrarın kimyası, bileşenlerinin çokluğu ve bunların birbirleriyle olası etkileşimleri nedeniyle oldukça karmaşıktır. Bildirilen bileşikler, örneğin mono ve seskiterpenler, şekerler, hidrokarbonlar, steroidler, flavonoidler, nitrojenli bileşikler ve amino asitler gibi birçok doğal ürün sınıfını içerir. ^{4 – 10} Esrarda bulunan bileşiklerin en iyi bilinen ve en spesifik grubu, (−)-Δ ⁹ - trans -(6a R ,10a R )-tetrahidrokannabinol ( Δ ⁹ -THC) ile birlikte kanabinoidler olan C ₂₁ terpenofenoliklerdir. ) en psikoaktif bileşendir. ¹¹Sentetik kannabinoidlerin geliştirilmesi ve kimyasal olarak farklı endojen kanabinoid reseptör ligandlarının (endokannabinoidler) keşfi, bu bileşikleri tanımlamak için “fitokannabinoidler” teriminin kullanılmasına yol açmıştır. ¹² Kannabinoidler sınıfı 11 gruba ayrılabilir: kannabigerol tipi (7 biliniyor), kannabikromen tipi (5 biliniyor), kannabidiol tipi (7 biliniyor), (−)-Δ 9 - trans -tetrahidrokanabinol tipi (9 biliniyor ⁾ , ( − )-Δ ⁸ - trans -tetrahidrokanabinol tipi (2 biliniyor), kannabisiklol tipi (3 biliniyor), kannabielsoin tipi (5 biliniyor), kanabinol tipi (7 biliniyor), kannabinodiol tipi (2 biliniyor), kannabitriol tipi (9 biliniyor) ve çeşitli tip (14 tanesi biliniyor). ⁷

Esrarın tıbbi özellikleri bilimsel ve politik açıdan çok tartışılmış ve konu yıllar geçtikçe ilgiyi kaybetmiş ve kazanmıştır. Esrardaki birincil aktif bileşen olan Δ9 ^- THC'nin 1964 yılında keşfedilmesinden sonra, onun bir analjezik, ¹⁴ antiemetik, ¹⁵ antidepresan, ¹⁶ ve iştah bastırıcı ¹⁷ olarak ve glokom tedavisindeki etkinliğini belirlemek için ¹³ çeşitli klinik çalışma yapıldı. ¹⁸ ve kemoterapinin neden olduğu mide bulantısı ve kusma. ¹⁹HIV'in dünya çapında bir sorun olarak ortaya çıkışı, esrarı olası bir semptom yönetimi ilacı olarak yeniden odakladı ve endokannabinoid (endojen kannabinoid) sisteminin keşfedilmesine yol açtı. ²⁰

Bu sistemin özellikleri arasında kanabinoidlerin reseptörler aracılığıyla etki göstermesi, en az iki tip reseptörün (CB121 ve CB222) bulunması ^ve endojen ^kanabinoid reseptör agonistleri ve antagonistlerinin (ligandlar) bulunması yer alır. Benzersiz bir şekilde kanabinoidler tarafından tanınan CB1 reseptörü, beyinde ve merkezi sinir sisteminin (CNS) periferik dokusunda bulunurken23 ^CB2 reseptörü esas olarak CNS dışında, bağışıklık fonksiyonuyla ilişkili dokularda bulunur. ²⁴

Benzeri görülmemiş Δ9 ^- THC konsantrasyonlarına (kuru ağırlığa göre >%20) ²⁵ sahip yüksek etkili esrarın yasa dışı piyasada bulunması, C. sativa L' den yeni bileşenlerin keşfine olan ilgimizi yenilemiştir. Burada izolasyonu ve yapıyı rapor ediyoruz. Yüksek etkili bir esrar çeşidinden 11 yeni esterin aydınlatılması. Bu esterler , p -fensil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 1 ), epi -bornil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 2 ), a-terpenil Δ9- ^{tetrahidrokanabinolat} ( 3 ), 4-terpenil Δ9- ^{tetrahidrokannabinolattır} (3)4 ), a-kadinil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 5 ), γ -eudesmil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 6 ), γ -eudesmil kannabigerolat ( 7 ), 4-terpenil kanabinolat ( 8 ),bornil Δ9- ^{tetrahidrokannabinolat} ( 9 ), a-fensil A9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 10 ) ve a-kadinil kannabigerolat ( 11 ). Ek olarak bilinen dört kanabinoid izole edildi: Δ9 ^- tetrahidrokannabinol ( Δ9 ^- THC ), Δ9 ^- tetrahidrokannabinolik asit A (Δ9 ^- THCA ), kannabinolik asit A ( CBNA ) ve kanabigerolik asit ( CBGA ). İzole edilen tüm bileşikler, antimikrobiyal ve antimalarial aktivitenin yanı sıra CB-1 reseptörüne bağlanma açısından değerlendirildi.

Şuraya git: Sonuçlar ve tartışma
Kenevir bitkisi materyali sırasıyla heksanlar, CH2CI2, EtOAc, EtOH, EtOH/H20 ve H20 ile özümlendi. _Heksan özütü , _flaş silika _jel_üzerinde vakumlu sıvı kromatografisine (VLC) tabi tutuldu. Fraksiyonlar TLC profillerine göre birleştirildi ve heksanla yıkanarak flaş silika jeli kullanılarak kromatografiye tabi tutuldu. A9 ^-_THC'den daha yüksek Rf'ye sahip fraksiyonlar birleştirildi ve flaş silika jeli ve Sephadex LH-20 kromatografisi ile saflaştırıldı, ardından yarı hazırlayıcı ters faz (RP) ve kiral HPLC ile son saflaştırma yapıldı . Bu, 11 yeni ester ( 1 – 11 ) verdi.

1 – 6 , 9 ve 10'un spektroskopik verileri , Δ ^1,67 (3H, s, H-11), 1,43 (3H, s, H-13)' te rezonansa giren karakteristik dört metil ile Δ9 - THCA'nınkine benzerdi. ), 1,09 (3H, s, H-12) ve 0,88 (3H, t, J = 6,4 Hz, H-5′), δ 6,23'te (1H, s, H-4) aromatik bir proton sinyali ve a 1 için δ 6,41'de (1H, s, H-10) geniş olefinik rezonans (tablo 1). ²⁶ NMR spektrumlarında bu bileşikler ile Δ9 ^- THCA arasında önemli farklar gözlendi; burada karbonil rezonansı 8 176.4'ten 8 173.6'ya yukarı alanda kaydırıldı ve OH rezonansı 8 12.18'den 8 12.72'ye aşağı kaydırıldı . ^{Bu bulgular, 1718 cm -1'deki} (ester C=O) IR absorpsiyon bandıyla birlikte , 1 – 6 , 9 ve 10 bileşiklerinin A9 ^- THCA esterleri olduğunu gösterdi. tablo 1

CDCl3'teki Δ9 ^- THCA Esterleri 1, 2, 4, 5, 6, 9 ve 10 için ^1H NMR Verileri ( δ ) ( _{Hz cinsinden}J )

4	6,25 sn	6,23 sn	6,23 sn	6,20 sn	6,20 sn	6,22 sn	6,23 sn	6,23 sn
6a	1,71 m	1,71 m	1,71 m	1,63 m	1,63 m	1,71 m	1,71 m	1,71 m
7	1,40, 1,90 m	1,40, 1,90 m	1,40, 1,90 m	1,40, 1,86m	1,40, 1,86m	1,43, 1,92m	1,40, 1,90 m	1,40, 1,90 m
8	2,14 m	2,17m	2,15 m	2,20m	2,20m	2,11 m	2,15 m	2,17m
10	6,38 sn	6,41 sn	6,41 sn	6,41 sn	6,41 sn	6,32 sn	6,41 sn	6,40 sn
10 A	3,20 (d, J = 10,4)	3,20 (d, J = 10,8)	3,20 (d, J = 10,8)	3,20 (d, J = 9,4)	3,20 (d, J = 10,8)	3,20 (d, J = 11,0)	3,20 (d, J = 10,8)	3,20 (d, J = 10,8)
11	1,67 sn	1,67 sn	1,67 sn	1,67 sn	1,67 sn	1,68 sn	1,67 sn	1,67 sn
12	1,09 sn	1,09 sn	1,09 sn	1,08 sn	1,11 sn	1,06 sn	1,09 sn	1,09 sn
13	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn	1,43 sn
1′	2,80, 2,93m	2,90, 3,08 m	2,80, 2,92 m	2,70, 2,80m	2,70, 2,80m	2,80, 3,10m	2,80, 2,92 m	2,90, 3,08 m
2'	1,57 m	1,57 m	1,57 m	1,57 m	1,57 m	1,57 m	1,57 m	1,57 m
3′	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m
4′	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m	1,33 m
5'	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 7,0)	0,88 (t, J = 6,4)	0,88 (t, J = 6,4)
1"		4,70 sn	5,19 m			1,63, 1,42m	5.19m	4,65 sn
2"				1,93 m	1,57 m	1,69 m
3"		1,85 m	1,80m	5,30 (t, J = 11,8)	1,90m	1,98, 1,95m	1,80m	1,85 m
4"		1,72m	1,26 m		1,99 m		1,26 m	1,72m
5"		1,77 (t, J = 4,0)	1,75m	1,93 m	1,26 m		1,75m	1,77 (t, J =4,2)
6"			1,17 (t, J = 3,2)	1,25 m	5,51 (d, J =11,8)	1,98, 1,82m	1,17 (t, J = 3,2)
7"		1,20, 1,60 (d, J =8,0)		3.02 Eylül		1,58 m		1,20, 1,60 (d, J = 7,8)
8"		1,12 sn	0,93 sn	1,67 sn	1,99 m	1,27, 1,48 m	0,93 sn	1,12 sn
9"		0,82 sn	0,97 sn	0,95 (d, J = 6,4)	1,31 m	1.38, 1.14	0,97 sn	0,82 sn
10"		1,12 sn	0,91 sn	0,95 (d, J = 6,4)	2,16 m		0,91 sn	1,12 sn
11"					1,90m
12"					0,90 (d, J = 6,0)	1,28 sn
13"					0,81 (d, J = 7,0)	1,28 sn
14"					1,26 sn	1,63 sn
15"					1,68 sn	1,06 sn
AH	12,18 sn	12,72 sn	12,54 sn	12,84 sn	12,52 sn	12,52 sn	12,54 sn	12,74 sn

Ayrı bir pencerede aç
⁴⁰⁰ MHz.
^b500 MHz.

Bileşik 1 , _renksiz_bir yağ halinde elde edildi ve moleküler formülü , 10 derece doymamışlığı temsil eden HRESIMS ( m / z 495.3532 [M + H] ^{+ ) ile}_C32H4604 olarak belirlendi . 1'in13C NMR spektrumu 32 karbon rezonansını açığa çıkardı; bunların 22'si A9-THCA kısmına karşılık geldi ⁽2 J ^ve 3 J ^HMBCkorelasyonları yoluyla ^{atanmıştır}) . 1 ve Δ9 ^- THCA'nın ^13C NMR spektrumları arasında bir karşılaştırmakarbonil sinyalinin δ 176.4'ten δ 173.6'ya yukarı alan kimyasal kayması dışında karbon rezonanslarının neredeyse aynı olduğunu ortaya çıkardı. 10 ek sinyal, 89.6 (C-1″) değerindeki ester kısmının bir oksimetin karbonuna ve üç metil, üç metilen, bir metin ve iki dördüncül karbona atandı . 1'in HMBC spektrumu, _H -1″ ( δH 4.70, s) ile karbonil karbon ( δC 173.6) arasındaki korelasyonu gösterdi; bu, 1'in bir monoterpenol _Δ9- ^THCA olduğunu gösterir.Ester. HMQC ve HMBC verileri, monoterpenol kısmının fenkol olduğunu ileri sürdü; burada oksijenli metnin konumu ( δ _C 89.6, δ _{H 4.70, s),}_H3 -8″/C-1″ ( ³J ) arasındaki HMBC korelasyonları ile doğrulandı. _CH ), _H3-9 "/C-1" ( ³J _CH ) ve H3-10 _" 6/C-1" ( ³J _CH ). Yapı GC-MS ile doğrulandı: bileşik 1 kendiliğinden hidrolize edildi ve enjeksiyon sırasında dekarboksilatlanarak A9 ^- THC ve bir monoterpenol elde edildi. Monoterpenol β olarak tanımlandı-fenkol, kütüphane araştırması (NIST), orijinal bir örnekle alıkonma süresi karşılaştırması ve yayınlanmış kütle spektrumları ile karşılaştırma yoluyla. ²⁷ 1'in trimetilsilil türevi, GC-MS'de m / z 566'da bir moleküler iyon gösterdi , bu da HRESIMS sonucunu ve bir fenolik grubun varlığını doğruladı. ^1H ve ^13C NMR rezonanslarının tam atamaları COSY, HMQC, HMBC ve ROESY spektrumlarının analizi yoluyla tamamlandı (Tablolar 1Veve 2,2,Şekil 1), β -fensil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat olarak doğrulanıyor.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: nihms787122f1.jpg

Şekil 1
1'in önemli HMBC (oklar) ve COSY (koyu) korelasyonları . Tablo 2

CDCl3'teki Δ9 ^- THCA Esterleri 1 , 2 , 4 , 5 , 9 ve 10 _için^13C NMR Verileri ( δ )

1	165.1	164.1	163.8	164.2	166.3	163.8	164.1
2	102.6	104.3	104.5	104.9	105.8	104.5	104.3
3	147.3	145.2	145.1	145.9	147.0	145.1	145.2
4	113.0	111.4	111.7	111.9	112.0	111.7	111.7
5	160.1	158.7	158.6	158.7	159.7	158.6	158.7
6	79.2	78.7	78.7	78.6	79.0	78.8	78.7
6a	46.0	46.0	45.9	46.0	45.8	45.9	46.0
7	25.3	25.3	25.3	25.2	25.2	25.3	25.3
8	31.6	31.5	31.4	31.6	31.3	31.4	31.4
9	134.2	133.9	133.8	133.9	134.6	133.9	133.8
10	124.0	124.1	124.1	124.2	124.8	124.1	124.1
10 A	33.8	33.8	33.8	33.8	33.6	33.8	33.8
10b	110.2	110.0	110.0	109.9	110.0	110.0	110.0
11	23.7	23.6	23.6	23.6	23.8	23.6	23.6
12	19.9	19.9	19.6	19.7	19.7	19.6	19.9
13	27.7	27.6	27.6	27.6	27.6	27.6	27.6
1′	36.9	36.3	36.5	36.4	36.7	36.5	36.3
2 '	31.6	31.2	31.5	31.5	31.5	31.5	31.2
3 '	32.4	32.0	32.1	32.3	32.3	32.0	32.0
4′	22.9	23.0	23.0	22.9	22.7	23.0	23.0
5'	14.4	14.3	14.3	14.4	14.3	14.3	14.3
1"		89.6	82.8	89.9	85.7	82.8	90.1
2"		48.5	49.0	34.8	35.4	48.6	48.5
3"		27.6	28.4	117.7	18.7	28.5	27.6
4"		26.1	31.4	134.2	37.0	31.4	26.1
5"		48.6	44.9	27.7	44.3	44.9	48.6
6"		39.9	37.2	31.8	126.0	37.2	39.58
7"		41.8	48.1	36.9	134.6	48.1	40.0
8"		19.7	14.0	23.4	37.0	14.0	19.7
9"		20.7	19.2	17.2	21.7	19.2	20.7
10"		29.7	20.0	18.4	53.6	20.0	29.7
11"					26.6
12"					21.9
13"					15.5
14"					28.1
15"					23.59
COOH	176.4	173.6	172.2	173.3	171.3	173.3	173.6

Ayrı bir pencerede aç
¹⁰⁰ MHz.
Bileşikler 2 – 6 , 9 ve 10 , ^1H NMR (tablo 1), ^13C NMR (Tablo 2) ve 1'e ait verilere benzer GC-MS verileri , bunların aynı zamanda A9 ^- THCA esterleri olduğunu gösterir. Spektroskopik verilerin yukarıda 1 için açıklanan şekilde analiz edilmesi, bu bileşiklerin epi -bornil Δ9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 2 ), a-terpenil Δ9- ^{tetrahidrokannabinolat} ( 3 ), 4-terpenil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat olarak yapısının aydınlatılmasına yol açmıştır. ( 4 ), a-kadinil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 5 ), γ -eudesmil Δ9 ^- tetrahidrokannabinolat ( 6)), Bornil A9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 9 ) ve a-fensil A9 ^- tetrahidrokanabinolat ( 10 ).

7 ve 11'in spektroskopik verileri CBGA'nınkiyle uyumluydu . ²⁸ 11'e ait ^1H NMR spektrumu, δ 1,58 (3H, s, H-8), 1,68 (3H, s, H-9) ve 1,83'te (3H, s, H-10) üç metil rezonansı ve üç metilen sergiledi . δ 2,11 (2H, m, H-5), 2,21 (2H, m, H-4) ve 3,44 (2H, d, J ) 7,0 Hz, H-1) ve δ 5,07'de iki olefinik proton rezonansı ( 1H, t, J ) 6,4 Hz, H-6) ve 5,28 (1H, t, J = 7,0 Hz, H-2), bir geranil ikame edicisine atfedilir. Ayrıca δ'da aromatik bir proton sinyali sergiledi.6.23 (1H, s, H-4'). Spektroskopik verilerin ayrıntılı analizleri, 7 ve 11'in CBGA esterleri olduğunu gösterdi .

Bileşik 11 , renksiz bir yağ halinde elde edildi ve moleküler formülü , 10 derece doymamışlığı temsil eden HRESIMS ( m / z _563.4122 [M – H] ^{− ) ile}_C37H56O4 olarak belirlendi _.11'in ^13C NMR spektrumu, karbonil karbonun 8 176.2'den 8 171.3'e yukarı alan kimyasal kayması haricinde CBGA'nınkilerle neredeyse aynı olan 22 karbon rezonansını ortaya çıkardı . Spektrum, δ'deki oksijenli dördüncül karbona atfedilen 15 ilave karbon rezonansını gösterdi .85.0 (C-1‴) ve dört metil, dört metilen, beş metin ve bir dördüncül karbon; bu da 11'in bir seskiterpenol CBGA ester olduğunu gösterir. GC-MS analizi, CBG ve bir seskiterpenol verecek şekilde 11'i kendiliğinden hidrolize etti ve dekarboksile etti . Seskiterpenol başlangıçta bir kütüphane araştırması (NIST) yoluyla bir kadinol izomeri olarak tanımlandı ve daha sonra gerçek bir numuneyle alıkonma süresi karşılaştırması ve yayınlanmış kütle spektrumları ile karşılaştırma yoluyla a-kadinol olduğu bulundu. ²⁷ 11'in trimetilsilil türevinin GC-MS analizi m / z 636'da bir moleküler iyon verdi ve 11'de bir fenolik grubun varlığını doğruladı. Bu nedenle 11'in yapısı a-kadinil kannabigerolat olarak atandı.

7'nin yapısı, ^1H NMR, ²⁹ HRESIMS, GC-MS, trimetilsilil türevlendirmesi ve IR verilerine dayanarak y- eudesmil kannabigerolat olarak benzer şekilde açıklığa kavuşturuldu .

8'in spektroskopik verileri CBNA'nınkiyle uyumluydu ve δ 8,46 (1H, s, H-10), 7,14 (1H, d, J = 7,8, H-7) ve 7,09'da (1H, H-7) karakteristik aromatik protonlar sergiliyordu . d, J = 7,8, H-8) ³⁰ ve δ 127,3 (C-10), 122,5 (C-7) ve 128,2 (C-8)'deki karbonlar, HRESIMS, GC-MS ile birlikte trimetilsilil türevlendirmesini gösterir ve IR verileri, 8'in bir CBNA esteri olduğunu gösteriyor. Bileşik 8 sarı bir yağ halinde elde edildi ve moleküler formülü _{HRESIMS (}m) _ile C32H4204 _olarak belirlendi ./ z 513.2133 [M + Na] ⁺ ), 12 derecelik doymamışlığı temsil eder. 13C NMR spektrumu , karbonil grubunun 8 176.2'den 8 171.9'a yalnızca yukarı alan kaymasıyla, CBNA ^kısmına karşılık gelen 22 karbon rezonansını ortaya çıkardı . Bileşik 8, δ 89.0'da (C-1″) oksijenli bir ^sp3 dördüncül karbon ve üç metil, üç metilen, iki metin ve bir sp2 ^dördüncül karbon nedeniyle 10 ilave karbon rezonansı gösterdi ; bu, 8'in bir monoterpenol CBNA olduğunu gösterirEster. GC-MS analizi CBN'yi ve serbest kalan monoterpenolü verdi. Alkol, bir kütüphane araştırması (NIST) yoluyla bir terpineol izomeri olarak tanımlandı ve daha sonra, gerçek bir numuneyle alıkonma süresi karşılaştırması ve yayınlanmış kütle spektrumları ile karşılaştırma yoluyla 4-terpineol olduğu bulundu. ²⁷ 8'in trimetilsilil türevinin GC-MS analizi, m / z 562'de bir moleküler iyon verdi ve HRESIMS sonucunu doğruladı. Bu gözlemlere dayanarak 8 , 4-terpenil kanabinolat olarak atandı.

Bu esterlerin mono ve seskiterpen kısımlarının belirlenmesinde, bu terpenollerin daha önce Esrarda bulunup bulunmadığını belirlemek için kapsamlı bir araştırma yapılmıştır . Çoğu durumda yalnızca genel bir tanımlama yapıldığı için bu sorunluydu. Örneğin, fenkol, herhangi bir stereokimya belirtisi olmaksızın esrarın uçucu bir yağ bileşeni olarak sekiz yayında rapor edilmiştir; β -fenkol iki yayında ^{31 , 32} rapor edilmiştir ve a-fenkol rapor edilmemiştir. Borneole ilişkin tüm raporlar, 9'daki gibi (±) -endo -borneol, ^32'ye yöneliktir ; ancak 2borneolün bir C-1″ epimeri olan daha önce bildirilmemiştir. (±)-α-Terpineol çok sayıda yayında rapor edilmiştir, ³² , mutlak konfigürasyonu (-)-( S ) olarak veren yalnızca iki yayın vardır, ancak tanımlama yalnızca GC-MS analizi yoluyla gerçekleştirilmiştir. (±)-4-Terpineol ayrıca herhangi bir stereokimya belirtisi olmaksızın bir dizi yayında rapor edilmiştir. ³² Cadinol, epi -a-izomeri ( τ -cadinol) olarak rapor edilmiştir ; ^{ancak 33,} GC-MS kütüphane verilerine dayanarak, ^27, 5 ve 11 , a-cadinol esterleri olarak tanımlandı. γ -Eudesmol daha önce rapor edilmişti. ^{32 ,34}

Her ne kadar kenevir bitkisi son kırk yılda kapsamlı bir şekilde çalışılmış ^olsa da, bildiğimiz kadarıyla bu, yüksek potansiyele sahip bir materyalin25 ilk fitokimyasal analizidir ve 1995'ten bu yana ilk yeni izole edilen kannabinoidlerdir7 ^. Bitki materyalinin potansiyel doğası, diğer yeni metabolitlerin izolasyonuna alan açabilir.

Şuraya git: Biyolojik aktivite
İzole edilen bileşikler antimikrobiyal aktivite ³⁵ ( Candida albicans ATCC 90028, Escherichia coli ATCC 35218, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Mycobacterium intra Cellulare ATCC 23068 ve Aspergillus fumigat ATCC 90906) ve ayrıca antimalarial aktivite [ Plasmodium falciparum (D6 klonu) ve Plasmodium falciparum (W2 klonu)]. ³⁵ İzole edilmiş esterler ve ana asitler, CB-1 reseptörüne bağlanma afiniteleri açısından test edildi. ³⁶Bileşik 8 , 8,5 μg /mL IC50 değeriyle C. albicans ATCC 90028'e karşı orta derecede antimikrobiyal aktivite gösterdi ve _IC50 değerleriyle P. falciparum (D6 klonu) ve _P.falciparum'a (W2 klonu) karşı hafif antimalaryal aktivite kazandı. sırasıyla 2,7 ve 2,4 µg /mL. CB-1 reseptör bağlanma deneyi, ana asitlerin yanı sıra esterlerin de aktif olmadığını gösterdi.

Şuraya git: Deneysel Bölüm
Genel Deneysel Prosedürler
1D ve 2D NMR spektrumları , bir Bruker Avance DPX-500 spektrometresi ve bir Varian AS 400 spektrometresi üzerinde _CDCI3'te kaydedildi . IR spektrumları bir Bruker Tensor 27 spektrofotometresine kaydedildi. UV spektrumları Varian Cary 50 Bio UV-görünür spektrofotometrede elde edildi. Optik rotasyonlar, bir Rudolph Research Analytical Autopol IV otomatik polarimetre kullanılarak ortam sıcaklığında ölçülmüştür. HRESIMS, ESI modunda bir Bruker Bioapex FTMS kullanılarak elde edildi.

_{TLC, silika jel F 254} (20 x 20 cm, 200 μ m, 60 Å, Merck) ile önceden kaplanmış alüminyum destekli plakalar üzerinde ve C18 silika jel F ₂₅₄ (10 x 10 cm, 200) ile önceden kaplanmış cam destekli plakalar üzerinde gerçekleştirildi. μm , 60 Å, %11 karbon yüklemesi, Silisikl). _{Görselleştirme, Fast Blue B tuzu (%0,5 a/a, H20 içinde}₎ veya p -anisaldehit [buzlu asetik asit içinde 0,5 mL (50 mL) ve H2S04 ₍ %97, 1 mL)] spreyi püskürtülerek gerçekleştirildi . reaktif ve ardından ısıtma yapılır. Flaş silika jel (40–63 μm , 60 Å, Silicycle) ve SiliaBond C18 silika jel (40–63 μ)Sütun kromatografisi için m, 60 Å, %17 karbon yükleme, Silicycle) kullanıldı. Analitik HPLC, Waters 2996 fotodiyot dizisi (PDA) detektörüne (190–500 nm) ve bir Sedere Sedex 75 buharlaşmalı ışık saçılımı (ELS) detektörüne ( 3,5 psi N2 _{, 50 °C), bir Phenomenex Luna C18(2) kolonu (150 × 4,6 mm, 5}μ m, 100 Å) [MeCN (%100), 1,0 mL/dak], bir Phenomenex Luna Silica (2) kullanılarak ) sütun (150 × 4,6 mm, 5 μ m, 100 Å) [ n -heksan/EtOH (99:1), 1,0 mL/dak] ve bir Regis ( R , R )-DACH DNB 10/100 kiral sütun ( 250 × 4,6 mm, 10 mikron , 100 Å) [ n-heksan/EtOH (99:1), 1.0 mL/dak]. Yarı hazırlayıcı HPLC, bir Phenomenex Luna C18(2) kolonu (250 x 21,2 mm, 5) kullanılarak bir Waters 486 ayarlanabilir absorbans detektörüne (206 nm) bağlı bir Waters Delta Prep 4000 hazırlayıcı kromatografi sistemi [Empower Pro Software (Build 1154)] üzerinde gerçekleştirildi. μm , 100 Å) [MeCN (%100), 35,4 mL/dak], bir Phenomenex Luna Silica (2) kolonu (250 × 21,2 mm, 5 μm, 100 Å) [n-heksan/EtOH ( 99 : 1 ) ), 35,4 mL/dak] ve bir Regis ( R , R )-DACH DNB 10/100 kiral kolon (250 × 10 mm, 10 μm , 100 Å) [ n -heksan/EtOH (99:1), 35,4 mL/dak].

GC-MS analizleri, tek bir bölünmüş/bölünmemiş kılcal enjektör, bir ThermoQuest AS2000 otomatik örnekleyici ve bir Phenomenex ZB-5 kolonu (30 m x 0,25 mm x 0,25 μ m) ile donatılmış bir ThermoQuest Trace 2000 GC üzerinde gerçekleştirilmiştir. ThermoQuest-Finnigan Trace MS dört kutuplu dedektör. Enjektör sıcaklığı 250 °C ve 1 μL enjeksiyonları, bölünmez süre 60 saniyeye, bölünmüş akış 50 mL/dak'ya ayarlanarak ve septum boşaltma valfi enjeksiyon gerçekleştikten 60 saniye sonra kapanacak şekilde ayarlanarak bölünmez modda gerçekleştirildi. Fırın sıcaklığı, toplam 60 dakikalık çalışma süresi için 5°C/dakikalık bir hızda 70'den 270°C'ye (20 dakika tutun) yükseltildi; transfer hattı sıcaklığı 250 °C idi. Helyum, 20 psi sabit basınçta taşıyıcı gaz olarak kullanıldı. Kütle spektrometresi elektron darbe modunda (EI ^{+ ) çalıştırıldı ve 70 eV iyonizasyon voltajı ve 350}μ emisyon akımıyla 40 ila 800 amu arasında 1 tarama/s'de tarandı.A. Veriler, Microsoft Windows NT 4.0 işletim sistemine (Derleme 1381, Service pack 6) ve Xcalibur veri toplama ve analiz yazılımına (Sürüm 1.2) sahip bir IBM Netfinity 3000 iş istasyonu kullanılarak kaydedildi. NIST/EPA/NIH Kütle Spektral Kütüphanesi için NIST Kütle Spektral Arama Programı (Sürüm 1.7, Yapı 11/05/1999), mono ve seskiterpenollerin tanımlanmasına yardımcı olmak için kullanıldı.

DL-izoborneol, (-)-borneol, (+)-fenkol, β -terpineol, α-terpineol, (-)-4-terpineol, (+)-4-terpineol ve cadinol dahil olmak üzere mono- ve seskiterpen referans standartları Acros Organics (Morris Plains, NJ), Alfa Aesar (Ward Hill, MA), Chem-SampCo (Trenton, NJ), Sigma (St. Louis, MO), Aldrich (Milwaukee, WI), Fluka'dan (St) satın alınmıştır. . Louis, MO) ve MicroSource Discovery Systems (Gaylordsville, CT). GC-MS analizi için _CH2CI2 içerisinde çözeltiler (1 mg/mL) hazırlandı _.

Bitki Materyali
Bitkiler, yüksek etkili Meksika C. sativa tohumlarından (çeşit kodu CHPF-01) yetiştirildi . Olgun dişi bitkilerin bütün tomurcukları toplandı, havayla kurutuldu, bakımları yapıldı, fıçılarda (# 1196) paketlendi ve düşük sıcaklıkta (-24 °C) saklandı.

Ekstraksiyon ve İzolasyon
Bitki materyali (9,0 kg) sırasıyla heksan (2 x 60 L), CH2Cl2 ( ₄₈ L), EtOAc (40 L), EtOH (37,5 L), EtOH/H20 ₍₃₆ L, 1) ile özümlendi. :1) ve H20 ₍ 40 L) oda sıcaklığında. Ekstraktlar azaltılmış basınç altında 40 °C'de buharlaştırılarak heksan (1,48 kg), CH2CI2 ₍ 0,15 kg), EtOAc (0,13 kg), EtOH (0,09 kg), EtOH/H20 ( _0,77_kg ) elde edildi. ve H20 ₍ 0,54 kg) ekstraktları ile toplam 3,16 kg (%35,1, a/a) ekstrakt elde edildi.

Heksan ekstraktı (0.96 kg), bir heksan, EtOAc ve MeOH gradyanı ile yıkanarak flaş silika jeli üzerinde VLC'ye tabi tutuldu. _{Eluent olarak MeOH kullanılarak VLC fraksiyonu 4'ün (heksan gradyanı) (} 7 g) ters fazlı kolon kromatografisi, ardından silika jel TLC'ye göre (heksan/EtOAc, 9:1) Rf'si Δ9 ^- THC'den yüksek olan fraksiyonların havuzlanması ve yarı hazırlayıcı C18 HPLC ile son saflaştırma, 1 (4 mg, tR ₎ 30 dakika), 2 (15 mg, tR ₎ 29 dakika), fraksiyon A (18 mg, tR ₎ 22 dakika) ve fraksiyon B'yi ( 6 mg, tR ₎ 24 dakika).

A ve B fraksiyonlarının yarı hazırlayıcı kiral HPLC yoluyla son saflaştırılması, 3 (0,5 mg, tR ₎ 3 dakika), 4 (6 mg, tR ₎ 3,5 dakika), 5 (3,8 mg, tR ₎ 4,8 dakika), 6 ( 0,7 mg, tR ) 15 dakika), 7 (0,6 mg, tR ) 14 dakika) ve ₈( 1,3 mg, tR ₎ 20 dakika) ve 9 (1,5 mg, tR ₎₄ dakika), 10 (2 mg) , tR ) 4,5 dakika) ve ₁₁( 1 mg,tR ) 17 dk), sırasıyla _.

Silika jel TLC'ye (heksanlar/EtOAc, 75:25) göre A9-THC'ye benzer veya bundan daha düşük Rf'ye sahip fraksiyonlar birleştirildi ve flaş silika jel kromatografisiyle (heksanlar, %100) saflaştırıldı, ardından yarı ^{hazırlayıcı}_silika ile son saflaştırma yapıldı A9 ^- THC (250 mg), A9 ^- THCA (150 mg), CBNA (5 mg) ve CBGA (40 mg) elde etmek için HPLC .

A9 ^- THC , ^26A9 - ^THCA , ²⁶ CBNA , ³⁰ ve CBGA28 , ^{yayınlanmış} verilerle karşılaştırılarak tanımlandı; ancak bu, CBNA için ilk kez tam NMR verilerinin raporlanmasıdır .

GC-MS Trimetilsilil Türevlendirmesi
Kurutulmuş numuneler (yaklaşık 100 µg ) piridin (5 µL , sililasyon derecesi, Pierce) ve BSTFA [ N , O -bis(trimetilsilil)trifloroasetamid] (100 µL , %98+%, Acros Organics) ile işleme tabi tutuldu , ardından 75 °C'de 1 saat ısıtılarak. _{Oda sıcaklığına} kadar soğutulduktan sonra reaksiyon karışımına CH2CI2 (0.9 mL) ilave edildi ve çözelti, GC-MS ile analiz _edildi .

β -Fensil Δ9 ^- Tetrahidrokanabinolat (1): renksiz yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a]^25D_+363.2 ( c 0.1, CHCI3₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2930, 1718, 1638, 1568, 1314, 1013 cm⁻¹ ; ^1H NMR ve^13C NMRiçinTablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z 495.3532 [M + H] ⁺ (C32H4704 _,_495.3474 için hesaplanan ) _.

epi -Bornil A9 ^- Tetrahidrokannabinolat (2): sarı yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a]^25D_+89.9 ( c 0.1, CHCI3₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2941, 1718, 1638, 1568, 1457, 1015 cm⁻¹ ; ^1H NMR ve^13C NMRiçinTablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z 493.3322 [M - H] ^- (C32H45O4 _, 493.3318 için hesaplanmıştır ₎_.

a-Terpenil A9 ^- Tetrahidrokannabinolat (3): sarı yağ; Rf ) 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2) _;[a] ^25D_+115.6 ( c 0.05, CHCl3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2941, 1718, 1610, 1568, 1457, 1015 cm ⁻¹ ; HRESIMS m / z 493.3304 [M − H] − ⁽ C32H45O4 _493.3318_için hesaplanmıştır ) _.

4-Terpenil A9 ^- Tetrahidrokannabinolat (4): sarı yağ; Rf ) 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2) _;[a] ^25D_+118.0 ( c 0.05, CHCI3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2941, 1718, 1610, 1568, 1457, 1189 cm ⁻¹ ; ^1H NMR ve ^13C NMR için bkz.Tablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z 493.3335 [M - H] ^- (C32H45O4 _, 493.3318 için _{hesaplanmıştır} ) _.

a-Kadinil A9 ^- Tetrahidrokannabinolat (5): sarı yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a] ^25D_+175.6 ( c 0.05, CHCI3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3410, 2915, 1718, 1610, 1568, 1457, 1110 cm ⁻¹ ; ^1H NMR ve ^13C NMR için bkz.Tablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z 561.3958 [ _M - H] ^{- (}_C37H53O4 , 561.3944 için hesaplanmıştır ) _.

γ -Eudesmyl Δ9 ^- Tetrahidrokanabinolat (6): renksiz yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a]^25D_+125.1 ( c 0.05, CHCI3₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3410, 2915, 1718, 1610, 1568, 1457, 1110 cm⁻¹ ; ^1H NMRiçintablo 1; HRESIMS m / z 561.3946 [M - H] ^{- (}_C37H53O4 , 561.3944 için hesaplanmıştır ₎_.

γ -Eudesmyl Cannabigerolat (7): renksiz yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a]^25D_+136.2 ( c 0.05, CHCl3₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 220, 205 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3420, 2915, 1717, 1610, 1568, 1457, 1110 cm⁻¹ ; ^1H NMRiçinTablo 3; HRESIMS m / z 563.4120 [M − H] ⁻ ( _C37H55O4 , 563.4100 için hesaplanmıştır ₎_. Tablo 3

CDCI3'te CBGA Esterler 7 ve 11 ve CBNA Ester 8 için ^1H ve ^13C NMR Verileri ( δ ) ( Hz _cinsindenJ )

1	3,44 (d, J = 7,0)	22.7	3,44 (d, J = 7,0)	3,44 (d, J = 7,0)	22.7	1		163.7		163.9
2	5,28 (t, J = 7,0)	121.5	5,28 (t, J = 7,0)	5,28 (t, J = 7,0)	121.6	2		104.2		104.9
3		139.3			139.5	3		149.2		149.5
4	2,21 m	40.0	2,19 m	2,21 m	40.0	4	6,44 sn	113.2	6,44 sn	113.2
5	2,11 m	26.6	2,11 m	2,11 m	26.6	5		159.5		159.2
6	5,06 (t, J = 6,4)	124.0	5,07 (t, J = 7,0)	5,07 (t, J = 6,4)	124.0	6		78.8		78.7
7		130.2			130.2	6a		136.0		136.0
8	1,58 sn	17.9	1,58 sn	1,58 sn	17.9	7	7,14 (d, J = 7,8)	122,5	7,14 (d, J = 7,8)	122,5
9	1,68 sn	25.9	1,69 sn	1,68 sn	25.9	8	7,11 (d, J = 7,8)	128.2	7,09 (d, J = 7,8)	128.2
10	1,83 sn	16.4	1,82 sn	1,83 sn	16.4	9		137.2		137.2
1′		163.0			163.0	10	8,46 sn	127.3	8,46 sn	127.3
2'		104.0			104.0	10 A		127.3		127.3
3′		147.0			147.0	10b		109.2		109.2
4′	6,23 sn	111.4	6,22 sn	6,23 sn	111.4	11	2,38 sn	21.8	2,40 sn	21.8
5'		162.3			162.3	12	1,62 sn	27.6	1,63 sn	27.6
6'		110.0			110.0	13	1,62 sn	27.6	1,63 sn	27.6
1"	2,71 (t, J = 7,2)	36.8	2,72 (t, J = 7,2)	2,71 (t, J = 7,2)	37.0	1′	2,94 m	37.0	2,97 m	37.1
2"	1,60m	31.7	1,60m	1,60m	31.7	2'	1,66 m	31.4	1,66 m	31.4
3"	1,36 m	32.2	1,36 m	1,36 m	32.2	3′	1,26 m	32.2	1,26 m	32.2
4"	1,36 m	22.7	1,36 m	1,36 m	22.7	4′	1,26 m	22.8	1,26 m	22.8
5"	0,88 (t, J = 7,2)	14.3	0,88 (t, J = 7,2)	0,88 (t, J = 7,2)	14.3	5'	0,91 (t, J = 6,9)	14.3	0,91 (t, J = 6,9)	14.3
1‴			1,61, 1,42m		85.0	1"				89.0
2‴			1,69 m	1,58 m	35.4	2"			1,93 m	34.7
3‴			1,99, 195m	1,91 m	18.7	3"			5,31 (t, J = 11,8)	118.5
4‴				2,01m	37.0	4"				134.2
5‴				1,28 m	44.3	5"			1,93 m	27.3
6‴			1,98, 1,82m	5,55 (d, J = 11,8)	125.0	6"			1,26 m	31.0
7‴			1.59		134.6	7"			3.02 Eylül	37.2
8‴			1,27, 1,48 m	2,01m	31.3	8"			1,69 sn	23.5
9‴			1.38, 1.14	1,32m	21.7	9"			0,95 (d, J = 6,4)	17.1
10‴				2,16 m	54.3	10"			0,95 (d, J = 6,4)	18.1
11‴				1,90m	26.6	11"
12‴			1,28 sn	0,94 (d, J = 6,0)	21.9	12"
13‴			1,28 sn	0,81 (d, J = 7,0)	15.5	13"
14‴			1,63 sn	1,28 sn	28.1	14"
15‴			1,06 sn	1,69 sn	23.8	15"
AH	11.60 sn		12,52 sn	12,25 sn		AH	12,78 sn		12,85 sn
COOH		176.2			171.3	COOH		176.2		171.9

Ayrı bir pencerede aç
⁴⁰⁰ MHz.
^b100 MHz.
4-Terpenil Kanabinolat (8): sarı yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a] ^25D_+100.0 ( c 0.05, CHCI3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 225, 205 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3446, 2920, 2815, 1716, 1636, 1541, 1457, 1418, 1067 cm− ^{1; '} H NMR ve ^13C NMR, bkz.Tablo 3; HRESIMS m / z 513.2963 [M + Na] ⁺ (C32H4204Na _, 513.2981 için _hesaplanan ) _.

Bornil A9 ^- Tetrahidrokanabinolat (9): sarı yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a] ^25D_+156.2 ( c 0.05, CHCI3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2941, 1718, 1638, 1568, 1457, 1015 cm ⁻¹ ; ^1H NMR ve ^13C NMR için ,Tablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z 493.3330 [M - H] ^- (C32H45O4 _, 493.3318 için _{hesaplanmıştır} ) _.

a-Fensil A9 ^- Tetrahidrokanabinolat (10): renksiz yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a] ^25D_+363.2 ( c 0.1, CHCI3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 230 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3404, 2930, 1718, 1638, 1568, 1314, 1013 cm ⁻¹ ; ^1H NMR ve ^13C NMR için ,Tablolar 1Veve 2,2, sırasıyla; HRESIMS m / z _495.3499 [M + H] ^{+ (}_C32H4704 için hesaplanan , _495.3474 ) .

α-Kadinil Kannabigerolat (11): renksiz yağ; Rf ₌ 0.9 (heksanlar/EtOAc, 98:2); [a] ^25D_+136.2 ( c 0.05, CHCl3 ₎ ; UV (EtOH) λ _maks 312 (sh), 265, 220, 205 nm; IR (düzgün) ν _maksimum 3420, 2915, 1717, 1610, 1568, 1457, 1110 cm ⁻¹ ; ^1H NMR ve ^13C NMR için bkz.Tablo 3; HRESIMS m / z 563.4122 [M − H] ⁻ ( _C37H55O4 , 563.4100 için hesaplanmıştır ₎_.

Şuraya git: Ek materyal
Teşekkür
Kısmen Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü (sözleşme #N01DA-5-7746) ve Mississippi Üniversitesi Doğal Ürünler Sinirbiliminde Araştırma Mükemmeliyeti Merkezi (sözleşme #1P20RR021929-01) tarafından desteklenmektedir.

Şuraya git: Dipnotlar

Mevcut Destekleyici Bilgiler: HRESIMS, GC-MS, GC-MS trimetilsilil türetme, ^' H NMR, ^13C NMR ve bileşik 1 için seçilen 2D NMR spektrumları . İzole edilmiş bileşiklerin HPLC kromatogramları. İzole edilmiş bileşiklerin GC-MS verileri. Bu materyale internet üzerinden http://pubs.acs.org adresinden ücretsiz olarak ulaşılabilir .

Şuraya git: Referanslar ve Notlar

1. Grotenhermen F, Russo E. İçinde: Esrar ve Kannabinoidler: Farmakoloji, Toksikoloji ve Terapötik Potansiyel. Grotenhermen F, Russo E, editörler. Haworth Press Inc; Binghamton, NY: 2002. s. xxvii–xxxi. Tanımlar ve Açıklamalar. [ Google Akademik ]
2. Clarke RC, Watson DP. İçinde: Esrar ve Kannabinoidler: Farmakoloji, Toksikoloji ve Terapötik Potansiyel. Grotenhermen F, Russo E, editörler. Haworth Press Inc; Binghamton, NY: 2002. s. 3–14. Bölüm 1 - Doğal Esrar İlaçlarının Botaniği. [ Google Akademik ]
3. Clarke RC, Watson DP. İçinde: Esrar ve Kanabinoidler. ElSohly MA, editör. Humana Press Inc; Totowa, NJ: 2007. s. 1–16. Bölüm 1 - Esrar ve Doğal Esrar İlaçları. [ Google Akademik ]
4. ElSohly MA, Turner CE. Pharm Weekbl. 1976; 111 :1069–1075. [ Google Akademik ]
5. Turner CE, ElSohly MA, Boeren EG. J Nat Prod. 1980; 43 :169–234. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Ross SA, ElSohly MA. Zagazig J Pharm Sci. 1995; 4 :1–10. [ Google Akademik ]
7. ElSohly MA, Slade D. Life Sci. 2005; 78 :539–548. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Pate DW. İçinde: Esrar ve Kannabinoidler: Farmakoloji, Toksikoloji ve Terapötik Potansiyel. Grotenhermen F, Russo E, editörler. Haworth Press Inc; Binghamton, NY: 2002. s. 15–26. Bölüm 2 - Kanabinoidlerin Taksonomisi. [ Google Akademik ]
9. ElSohly MA. İçinde: Esrar ve Kannabinoidler: Farmakoloji, Toksikoloji ve Terapötik Potansiyel. Grotenhermen F, Russo E, editörler. Haworth Press Inc; Binghamton, NY: 2002. s. 27–36. Bölüm 3 - Esrarın Kimyasal Bileşenleri . [ Google Akademik ]
10. Brenneisen R. İçinde: Esrar ve Kanabinoidler. ElSohly MA, editör. Humana Press Inc; Totowa, NJ: 2007. s. 17–50. Bölüm 2 - Fitokanabinoidlerin ve Diğer Esrar Bileşenlerinin Kimyası ve Analizi. [ Google Akademik ]
11. Mechoulam R, Gaoni Y. Fortschr Chem Org Naturst (Org Nat Prod'un Prog Chem'i) 1967; 25 :175–213. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Pate D. Doktora Tezi. Kuopio Üniversitesi; Kuopio, Finlandiya: 1999. Normotansif tavşan modelinde anandamid yapısı – aktivite ilişkileri ve göz içi basıncı üzerindeki etki mekanizmaları. [ Google Akademik ]
13. Gaoni Y, Mechoulam R.J Am Chem Soc. 1964; 86 :1646–1647. [ Google Akademik ]
14. Roberts JD, Gennings C, Shih M. Eur J Pharmacol. 2006; 530 :54–58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Darmani NA, Johnson JC. Eur J Pharmacol. 2004; 488 :201–212. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Sofia RD, Kubena RK, Barry H. Psychopharmacologia. 1973; 31 :121–130. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Mannila J, Jaervinen T, Jaervinen K, Tervonen J, Jarho P. Life Sci. 2006; 78 :1911–1914. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Plange N, Arend KO, Kaup M, Doehmen B, Adams H, Hendricks S, Cordes A, Huth J, Sponsel WE, Remky A. Am J Ophthalmol. 2007; 143 :173–174. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Parker LA, Kwiatkowska M, Mechoulam R. Physiol BehaV. 2006; 87 :66–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Raymon LP, Duvarlar HC. İçinde: Esrar ve Kanabinoidler. ElSohly MA, editör. Humana Press Inc; Totowa, NJ: 2007. s. 97–123. Bölüm 5 - Kannabinoidlerin Farmakolojisi. [ Google Akademik ]
21. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Mol Pharmacol. 1988; 34 :605–613. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Nature. 1993; 365 :61–65. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Barth F. Annu Rep Med Chem. 2005; 40 :103–118. [ Google Akademik ]
24. Ashton JC, Giass M. Curr Neuropharmacol. 2007; 5 :73–80. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. ElSohly MA, Ross SA, Mehmedic Z, Arafat R, Yi B, Banahan BF. J Adli Bilimler. 2000; 45 :24–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Choi YH, Hazekamp A, Peltenburg-Looman AMG, Frederich M, Erkelens C, Lefeber AWM, Verpoorte R. Phytochem Anal. 2004; 15 :345–354. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Adams RP. Esansiyel Yağ Bileşenlerinin Gaz Kromatografisi/Kütle Spektrometresi ile Tanımlanması. 4. Cazibeli; IL: 2007. [ Google Akademik ]
28. Radwan MM, Ross SA, Slade D, Ahmed SA, Zulfiqar F, ElSohly MA. Planta Med. 2008; 74 :1–6. [ Google Akademik ]
29. Barton DHR, Beloeil JC, Milyar A, Boivin J, Lallemand JY, Lelandais P, Mergui S. Helv Chim Acta. 1987; 70 :2187–2200. [ Google Akademik ]
30. Bastola KP, Hazekamp A, Verpoorte R. Planta Med. 2007; 73 :273–275. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Hillig KW. Biochem Syst Ecol. 2004; 32 :875–891. [ Google Akademik ]
32. Ross SA, ElSohly MA. J Nat Prod. 1996; 59 :49–51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Tognolini M, Barocelli E, Ballabeni V, Bruni R, Bianchi A, Chiavarini M, Impicciatore M. Life Sci. 2006; 78 :1419–1432. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Brenneisen R, ElSohly MA. J Adli Bilimler. 1988; 33 :1385–1404. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Bharate SB, Khan SI, Yunus NAM, Chauthe SK, Jacob MR, Tekwani BL, Khan IA, Singh IP. Bioorg Med Kimya. 2007; 15 :87–96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA, Felder CC, Herkenham M, Mackie K, Martin BR, Mechoulam R, Pertwee RG. Pharmacol Rev. 2002; 54 :161–202. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 12 September 2023, 16:21

Endüstriyel, CBD ve Yabani Kenevir: Uçucu Yağ Profilleri ve Antimikrobiyal Aktiviteleri Ne Kadar Farklı?

Valtcho D. Zheljazkov , ^1,^*Vladimir Sikora , ²Ivayla Dincheva , ³Miroslava Kačániová , ^4,⁵Tess Astatkie , ⁶Ivanka B. Semerdjieva , ⁷ ve Dragana Latkovic ⁸
Kemal Hüsnü Can Başer, Akademik Editör ve Daniela Rigano, Akademik Editör
Yazar bilgileri Makale notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
¹ Bitki ve Toprak Bilimi Bölümü, 3050 SW Kampüs Yolu, Oregon Eyalet Üniversitesi, Corvallis, OR 97331, ABD
² Tarla ve Sebze Bitkileri Enstitüsü, Alternatif Bitkiler ve Organik Üretim Dairesi, Maksima Gorkog 30, 21000 Novi Sad, Sırbistan; sr.ca.sn.sncvfi@arokis.rimidalv
³ Bitki Genetiği Araştırma Grubu, Agrobio Enstitüsü, Ziraat Akademisi, 8 “Dragan Tsankov” Blvd., 1164 Sofya, Bulgaristan; moc.oohay@avehcnidavi
⁴ Meyve Bilimi, Bağcılık ve Enoloji Bölümü, Bahçe Bitkileri ve Peyzaj Mühendisliği Fakültesi, Tr. A. Hlinku 2, Nitra'daki Slovak Ziraat Üniversitesi, 949 76 Nitra, Slovakya; moc.liamg@avalsorim.avoinacak
⁵ Biyoenerjetik ve Gıda Analizi Bölümü, Gıda Teknolojisi ve Beslenme Enstitüsü, Rzeszow Üniversitesi, Cwiklinskiej 1, 35-601 Rzeszow, Polonya
⁶ Mühendislik Bölümü, Ziraat Fakültesi, Dalhousie Üniversitesi, Truro, NS B2N 5E3, Kanada; ac.lad@eiktatsa
⁷ Botanik ve Agrometeoroloji Bölümü, Ziraat Üniversitesi, Ziraat Fakültesi, 4000 Plovdiv, Bulgaristan; gb.vba@aveijdremes_v
⁸ Tarla ve Sebze Bitkileri Bölümü, Novi Sad Üniversitesi, 21000 Novi Sad, Sırbistan; sr.ca.snu.jlop@civoktal.anagard
^* Yazışma: ude.etatsnogero@vokzaileJ.ohctlaV ; Tel.: +1-541-737-5877

İlişkili Veriler
Ek Malzemeler
Şuraya git: Soyut
Kenevir ( Cannabis sativa L.) şu anda en tartışmalı ve gelecek vaat eden ürünlerden biridir. Bu çalışma, dokuz yabani kenevir ( C. sativa spp. spontanea V.) katılımını, 13 kayıtlı çeşit, sekiz üreme çizgisi ve C. sativa'ya ait bir kannabidiol (CBD) kenevir suşu ile karşılaştırdı.L. İlk üç grup benzer ana uçucu yağ (EO) bileşenlerine sahipti ancak farklı konsantrasyonlardaydı; CBD keneviri farklı bir EO profiline sahipti. Endüstriyel kenevir soyları ve yabani kenevir türlerindeki dört ana bileşenin konsantrasyonu şu şekilde değişmektedir: β-karyofilen %11–22 ve %15,4–29,6; α-humulen %4,4–7,6 ve %5,3–11,9; karyofillen oksit %8,6–13,7 ve %0,2–31,2; ve humulen epoksit 2, sırasıyla %2,3–5,6 ve %1,2–9,5. Yabani kenevirin EO'sundaki CBD konsantrasyonu toplam yağın %6,9 ila 52,4'ü arasında değişirken kayıtlı çeşitlerin EO'sundaki CBD %7,1 ila 25 arasında değişiyordu; Üreme hatlarının ve CBD suşunun EO'sundaki CBD, sırasıyla %6,4 ila %25 ve %7,4 ila %8,8 arasında değişmiştir. Üç kenevir grubunun EO'sundaki δ9-tetrahidrokanabinol (THC) konsantrasyonları önemli ölçüde farklıydı. en yüksek konsantrasyon %3,5'tir. Yabani kenevirin EO'su, kayıtlı çeşitlerin EO'su ile karşılaştırıldığında daha yüksek antimikrobiyal aktiviteye sahipti. Bu, hidro-damıtma sonrasında yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarlarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. EO'daki CBD miktarı, CBD'nin ticari üretimi için kullanılan ABD suşunun EO'sundan daha fazla olabilir. Ayrıca bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlar arasındadır. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. Yabani kenevirin EO'su, kayıtlı çeşitlerin EO'su ile karşılaştırıldığında daha yüksek antimikrobiyal aktiviteye sahipti. Bu, hidro-damıtma sonrasında yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarlarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. EO'daki CBD miktarı, CBD'nin ticari üretimi için kullanılan ABD suşunun EO'sundan daha fazla olabilir. Ayrıca bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlar arasındadır. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. Yabani kenevirin EO'su, kayıtlı çeşitlerin EO'su ile karşılaştırıldığında daha yüksek antimikrobiyal aktiviteye sahipti. Bu, hidro-damıtma sonrasında yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarlarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. EO'daki CBD miktarı, CBD'nin ticari üretimi için kullanılan ABD suşunun EO'sundan daha fazla olabilir. Ayrıca bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlar arasındadır. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. Bu, hidro-damıtma sonrasında yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarlarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. EO'daki CBD miktarı, CBD'nin ticari üretimi için kullanılan ABD suşunun EO'sundan daha fazla olabilir. Ayrıca bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlar arasındadır. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. Bu, hidro-damıtma sonrasında yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarlarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. EO'daki CBD miktarı, CBD'nin ticari üretimi için kullanılan ABD suşunun EO'sundan daha fazla olabilir. Ayrıca bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlar arasındadır. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlardan biridir. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir. bu, kayıtlı çeşitlerin EO'suna kıyasla yabani kenevirin EO'sunun daha yüksek antimikrobiyal aktivitesini gösteren ilk raporlardan biridir. Sonuçlar, yabani kenevirin gelecekteki yetiştirme ve arzu edilen bir EO bileşimi ve muhtemelen CBD açısından zengin EO üretimi ile çeşitlerin seçimi için mükemmel bir fırsat sunabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Cannabis sativa , uçucu yağ, kanabinoidler, kannabidiol, δ9-tetrahidrokanabinol, dronabinol, monoterpenler, seskiterpenler, yabani kenevir, kenevir çeşitleri
Şuraya git: 1. Giriş
Kenevir ( Cannabis sativa L.), yeni-eski bir üründür, çoklu kullanımları nedeniyle en tartışmalı ve gelecek vaat eden ürünlerden biridir ve farklı bitki kısımlarında sentezlenen ve biriken çok çeşitli biyolojik olarak aktif maddeler içerir [1 ] . Endüstriyel kenevir, Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika'da onlarca yıldır tahıl ve lif amacıyla yetiştiriliyor. Ayrıca, hem Orta ve Doğu Avrupa'ya hem de Asya'nın bazı bölgelerine özgü olan ve tarım alanlarında yabani ot olarak bulunan yabani kenevir ( C. sativa spp. spontanea Vavilov, spontan olarak da bilinir) vardır .

Kenevir esansiyel yağı (EO), diğer birçok EO mahsulünde olduğu gibi, en basit ve en doğal olanı buhar veya hidro-distilasyon kullanılarak çeşitli ekstraksiyon yöntemleri kullanılarak ekstrakte edilebilir. Hidro-damıtılmış veya buharla damıtılmış kenevir EO genellikle tüketiciler tarafından tercih edilir ve bir dizi sertifikalı organik ürüne dahil edilebilir; Organik gıda ve gıda dışı ürünler pazarı yalnızca ABD'de 2019'da 55 milyar ABD dolarına ulaştı [ 2 ]. Şu anda birçok ülkede kannabidiol (CBD) üretimi ve pazarları, 2019'daki aşırı üretim ve COVID-19 durumu nedeniyle baskı altında. Örneğin ABD'de kenevir üretimi hızla arttı ve 2019 ortası itibarıyla kenevir yetiştirmek için yaklaşık 500.000 dönüm ruhsatlı alan vardı [ 3] 2019'da bu alan tahmini olarak 11,3 milyar ABD doları gelir elde edecekti; bu da ABD'deki tüm ticari mahsullerin toplam değerinin yaklaşık %6'sına tekabül ediyordu [3 ] . Bununla birlikte, durgun piyasalar ve pahalı dişileştirilmiş tohumlar (tohum başına 1 ABD Doları) nedeniyle, artık endüstriyel kenevir çeşitlerinden ve hatta yabani kenevirden elde edilen kenevir EO'suna önemli bir ilgi var. Aslında ABD'deki bazı üreticiler ve işleyiciler, doğal olarak elde edilen kenevir EO'su veya kannabinoidlere dayalı yeni ürünler geliştiriyor. Genel olarak araştırmalar, kenevirin EO'sunun tıbbi öneme sahip olduğunu ve ayrıca ticari böcek kovucularda ve biyopestisitlerde bir bileşen olarak kullanılabileceğini öne sürüyor.] Kenevir EO'nun son yıllarda yüksek fiyatlara talep etmesi nedeniyle, Finola gibi bazı çeşitler EO'nun ticari üretimi için kullanılmıştır.

EO'daki kenevir terpenleri, çeşitli kenevir genotiplerinin aromasına katkıda bulunur ve şu ana kadar bu bitkide yaklaşık 140 farklı terpen rapor edilmiştir [ 1 , 6 , 7 , 8 ]. Mevcut düşünce, terpenlerin tıbbi/eğlence amaçlı ve CBD tipi esrar seçiminde anahtar bir rol oynadığı yönündedir çünkü konsantrasyonları bazı kanabinoidlerle pozitif korelasyona sahiptir [ 9 ].

Kenevir EO profili genotipe, büyüme koşullarına ve ekstraksiyon yöntemine (buhar, hidro, CO2 veya solvent ekstraksiyonu) bağlıdır _[ 10 ] . Terpenlerin çeşitli gruplarından limonen, β-mirsen, α-pinen, β-pinen ve linalool (10 karbon birimi içeren) gibi monoterpenler uçucu yağ fraksiyonunun büyük kısmını oluşturur [10 ] . Bu EO bileşenleri, baharatlar, EO bitkileri ve şifalı bitkiler gibi diğer bitki türlerinin EO'sunda yaygın olarak bulunur; esrara özgü değiller. β-karyofilen , α-humulen , karyofillen oksit ve β-phellandrene gibi seskiterpenler ( 15 karbonlu) da kenevir ekstraktlarında daha yüksek konsantrasyonlarda mevcuttur.] Monoterpen bileşimi, tek evcikli ve iki evcikli kenevir çeşitlerini ayırt edebilir [ 10 ]. Ayrıca bazı terpenoidler, CBD ve Δ9-tetrahidrokannabinolik asit (THCA) konsantrasyonuyla yüksek oranda ilişkilidir; sonuç olarak kemotaksonomik bir sınıflandırma aracı olarak ve Nevada'daki uyuşturucu türü esrarı ayırt etmek için önerilmiştir [ 11 ]. Genel olarak, daha yüksek monoterpen konsantrasyonuna sahip kenevir çeşitleri (kültürler), daha yüksek miktarda seskiterpen içeren çeşitlere kıyasla daha hoş bir aromaya sahiptir. Monoterpenler pinen ve limonen bitkinin yakın çevresindeki kenevir aromasının belirleyicileridir [ 12 ]. Endüstriyel kenevir çeşitlerinden elde edilen suyla damıtılmış EO, CBD içerebilir [ 10]; Kenevir EO profilinde çevre ve genetiğin etkileşimi rol oynar.

Kenevir EO (yapraklardan, çiçek salkımlarından ve daha ince gövdelerden damıtılmış), S. aureus , H. pylori , Candida ve Malassezia spp., enzimler ve kanser hücre dizileri gibi farmasötik ilgi alanlarına yönelik çeşitli hedeflere karşı biyolojik aktivite göstermiştir [ 13 ]. CVS'nin EO'ları (çiçek açtıktan sonra çiçek salkımlarından toplanır). ^{Carmagnola, Fibranova ve Futura, G +} ve G- ^bakterileri ile mayaya karşı önemli antimikrobiyal aktivite göstermiştir ve etki çeşit ve ekim tarihine bağlıdır [ 14 ].

Bu çalışma, farklı köken ve profillere sahip kenevir EO'ya yönelik bilgi boşluğunu ve mevcut endüstri ilgisini ele almaktadır. Hipotez, yabani kenevirin, kayıtlı endüstriyel kenevir çeşitlerinin, yeni kenevir yetiştirme hatlarının ve şu anda ticari olarak kullanılan kenevir türünün (kayıtsız çeşit) EO'ları ile karşılaştırıldığında farklı bir EO içeriğine, bileşimine ve antimikrobiyal aktiviteye sahip olacağı yönündeydi. CBD. Bu çalışmanın amacı , Sırbistan'ın kuzeydoğusundaki tarım alanlarından örneklenen dokuz yabani kenevir örneğini ( C. sativa spp. spontanea ), AB'de kayıtlı 13 çeşit, sekiz yetiştirme hattı ve bir CBD kenevir suşu ( C. sativa'ya ait ) ile karşılaştırmaktı. EO profillerine ve antimikrobiyal aktivitelerine göre.

Şuraya git: 2. Sonuçlar ve Tartışma
2.1. Esansiyel Yağ (EO) İçeriği (Verim)
Yabani kenevir katılımlarının EO verimi havayla kurutulmuş malzeme için 0,085 ila 0,262 mL/100 g arasında değişmiştir ve yetiştirme hatlarının verimi 0,06 ila 0,14 iken kayıtlı çeşitlerin EO verimi 0,1 ila 0,2 mL/100 g olmuştur. kurutulmuş malzemeden. Bununla birlikte, kenevirden oluşan üç grup arasındaki yağ verimindeki genel farklar önemli ölçüde farklı değildi; genel ortalama 0,129 mL/100 kurutulmuş malzemeydi (tablo 1).

tablo 1
Varyans Analizi (ANOVA) p -değerleri, çeşidin 16 bileşen üzerindeki etkisinin önemini gösterir, ortak standart sapmayı temsil eden ortalama kare hatasının karekökü (Kök MSE) ve genel ortalama yağ içeriği ( v / w , çeşitler ve CBD arasında önemli bir fark olmaksızın beş bileşenin kuru ağırlık başına hacim yağı) ve konsantrasyonu (%). Anlamlı ( p < 0,05) ve marjinal olarak anlamlı (0,05 ≤ p < 0,1) etki gösteren ve çoklu ortalama karşılaştırması gerektiren p değerleri kalın harflerle gösterilmiştir.

Yağ içeriği	0,362	0,040	0,129
α-Pinen	0,439	2.083	2.148
β-Pinen	0,380	0,857	0,923
İzokaryofilen (γ-Karyofililen)	0,072	0,236
β-Karyofililen	0,007	2.768
α-(E)-Bergamoten	0,001	0,431
(Z)-β-Farnesen	0,141	0,878	1.669
Karyofillen oksit	0,052	0,661
Humulen epoksit 2	0,001	0,503
Selina-6-en-4-ol	0,064	0,380
Caryophylla-4(12),8(13)-dien-5α-ol	0,101	0,397	1.412
Caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol	0,002	0,303
14-hidroksi-(Z)-Karyofililen	0,212	0,263	0,349
β-Bisabolol	0,001	0,072
α-Bisabolol	0,003	1.023
MİA	0,487	5.574	12.39
δ9-Tetrahidrokanabinol (Dronabinol)	0,001	0,237

Ayrı bir pencerede aç
Genel olarak, bu çalışmadaki yabani kenevirlerin ve kayıtlı çeşitlerin EO'ları daha önce bildirilenlere benzerdi: taze çiçek salkımlarında %0,23 ila 0,31 [ 14 ], toplama zamanına bağlı olarak %0,29 ila 0,19 ve daha önce örneklenen bitkilerden daha yüksek EO verimi ( Eylül ayında ekim ayına göre) [ 13 ] ve Avusturya'dan gelen yabani kenevirlerin saplarında %0,1 ve yapraklarında %0,15 [ 15 ] bulunmaktadır. Bununla birlikte, ABD'de CBD üretimi için kullanılan ve saha denemelerinin yakınında yetiştirilen ABD kenevir suşunun EO içeriği %1,15 ila 1,2 idi.

2.2. Kenevir Üç Grubunun Esansiyel Yağı (EO) Profili
Yabani kenevir için, yabani kenevirleri temsil etmek üzere iki kopya olarak kullanılmak üzere dokuz konum (Slavka, Kovacica, Buro, Daleka zemlia, Susara, Saykaj, Perez, Titelski breg ve Paluka) arasından iki konum (Kovacica ve Susara) rastgele seçildi. İstatistiksel analizlerde kenevir. Malzemeler ve Yöntemler bölümünde belirtildiği gibi, Kuzeydoğu Sırbistan'daki dokuz kenevir çeşidinden elde edilen ortalama bileşenler arasındaki farkların önemini belirlemek için tek yönlü ANOVA tamamlandı. Bileşenler şunlardı: α-pinen, β-pinen, izokaryofillen (γ-karyofilen), β-karyofilen, α-(E)-bergamoten, (Z)-β-farnesen, karyofililen oksit, humulen epoksit 2, selina-6- en-4-ol, caryophylla-4(12),8(13)-dien-5α-ol, caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol, 14-hidroksi-(Z)- karyofillen, β-bisabolol, α-bisabolol, CBD ve δ9-tetrahidrokanabinol.

Genel olarak yabani kenevirin EO profili, kayıtlı çeşitlerden birinden ve yeni yetiştirme hatlarından farklıydı ( Ek Tablolar S1 – S3 ). Konsantrasyonları önemli ölçüde farklı olan EO bileşenleri kalın harflerle gösterilmiştir.tablo 1. Yabani ve kayıtlı çeşitler arasında önemli farklılıklar göstermeyen yukarıdaki listedeki beş bileşenin ve CBD'nin ortalama konsantrasyonları gösterilmektedir.tablo 1. Ortalamaları önemli ölçüde farklı olan 10 bileşen şekilde gösterilmiştir.Tablo 2. Bu ve burada belirtilen önceki raporlardaki EO bileşenlerinin karşılaştırmalı konsantrasyonları şu şekilde özetlenmiştir:Tablo 3. Tablo 2

İzokaryofilen (γ-karyofillen) [ 1 ], β-karyofillen [ 2 ], α-(E)-bergamoten [ 3 ], karyofillen oksit [ 4 ], humulen epoksit 2 [ 5 ], selina-6'nın ortalama konsantrasyonu (%) -en-4-ol [ 6 ], caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol [ 7 ], β-bisabolol [ 8 ], a-bisabolol [ 9 ] ve δ9-tetrahidrokannabinol ( dronabinol) [ 10 ] 9 çeşitten elde edilmiştir.

[ 1 ]	1.1 bir	1.0 bir	0,96 a	1.1 bir	0,87 a	0,98 a	1.4 bir	0,93 a	0,32 b
[ 2 ]	27 CD	27 CD	MÖ 33	26 gün	28 bcd	28 bcd	33b	25 gün	40 a
[ 3 ]	3.1 bir	MÖ 2.1	0,37 gün	1,5 c	1.1 CD'si	3.8 bir	1.2 CD	1,7 derece	2,9 Ab
[ 4 ]	6.6 bir	4.2c	5.4 ABC	6,2 ab	5.6 ABC	6.3 bir	6.6 bir	MÖ 4,7	6,0 ab
[ 5 ]	2.0 bir	1,4c	1,4c	MÖ 1,5	1,7 abs	1,8 abs	1.9 bir	MÖ 1.6	0,96 gün
[ 6 ]	0,4c	1,3 ab	MÖ 0,56	1.6 bir	0,39°C	0,89 ABC	MÖ 0.49	MÖ 0,66	0,19°C
[ 7 ]	MÖ 1.8	1.1 de	1.14 cde	1,5 CD	2.6 bir	1.4 CD'lik	2,3 ab	1.3 CD'si	0,55 e
[ 8 ]	1.7 bir	1.1 CD'si	1,1 gün	MÖ 1.3	1.8 bir	1,38 b	1.7 bir	1.1 CD'si	0,67 e
[ 9 ]	2,7 milyar gün	MÖ 4.1	6.7 bir	2,1 milyar dolar	1,6 gün	1.75 CD'si	0,50 gün	4.1b	0,46 gün
[ 10 ]	0,001 gün	0,93 b	0,17 gün	0,29 cd	2.4 bir	0,14 gün	0,42 bcd	MÖ 0,76	0,001 gün

Ayrı bir pencerede aç
Her satırda aynı harfi paylaşmanın anlamı önemli ölçüde farklı değildir. ¹ CS—ev. Carmagnola Selezionata. Tablo 3

Bu çalışmadan ve literatür raporlarından elde edilen karşılaştırmalı uçucu yağ (EO) verimi konsantrasyonları (içerik, biyokütledeki %) ve kenevir EO'daki çeşitli bileşenlerin konsantrasyonu (toplam yağın %'si).

Ekstraksiyon türü

HD

SD

HD

GD

SD

HD

HS-SPME

GD

SD/HD

HD

Petrol içeriği/EO getirileri

0,09–0,26

0,1–0,2

0,06–0,14

%0,11–0,25

%0,23–0,31

%0,1–0,3

-

%0,3

%0,28

-

%0,04–0,12

-

α-Pinen

0–2,5

0–8,4

0,15–2,9

%3–20

10.9–16.99

%2–7,8

%23

%17,9

%11

%9,6–40,1

%8,1–18,2

%1,6–2,9

β-Pinen

0–0,98

0,06–2

0–1,4

%1–8

6.38–9.33

%8,6

%2,9–9,3

%2,6–5,2

İzokaryofilen (γ-Karyofililen)

0,2–1,2

0,6–1,4

0,6–1,6

β-Karyofililen

15.4–29.7

22,4–55

11.4–22

%7–28

10.56–13.90

%18,7

%46

%5,2–22,6

4,83–5,8 mg mL ^-1

α-(E)-Bergamoten

0,75 ila 1,9

3.9–6.8

8.9–17

1.8–2.7

%3,6

%4

1,54–1,91 mg mL ^-1

%1,9–2,7

(Z)-β-Farnesen

0,13–3,0

0–2,8

0,4–2,1

%4,4

2,37–2,91 mg mL ^-1

%1,4–3,0

Karyofillen oksit

0,24–31,2

3.9–6.8

8.7–17

%2–6

3–11

%15

%1,2–13

%2,3–4,5

Humulen epoksit 2

1.3–3.2

0,4–2,3

2.3–5.6

Selina-6-en-4-ol

0,23 ila 1,6

0–1,8

1.1–2.8

Caryophylla-4(12),8(13)-dien-5α-ol

1.1–5.4

0–2,3

2.3–6.6

%0,7–2,0

Caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol

1.1–5.4

2.3

2.3–6.6

14-hidroksi-(Z)-Karyofililen

0–3,4

0–1,3

0,72–2,1

β-Bisabolol

0,9–4,5

0–1,8

2,9–4,0

α-Bisabolol

0,4–0,9

0–6,9

0,5–3,5

Kannabidiol, CBD

6.9–52.4

7.1–25

6.4–25

%0,9–4,4

10.0–11.1

1,9–8,6 mg/g

%0,1–0,15

%0,1–7,6

%24,9

THC, δ9-Tetrahidrokannabinol

0–3,4

0–1,18

0,4–3,6

Monoterpenler

0–8.03

0,3–13

0,19–10

58.06–68.4

5.3

%57,2

%54,2

%47–89

%26,7–54

%2–7

Seskiterpenler

40.9–88.3

65–89

70–89

26.11–37.97

75

%40,4

%46

%67

%45,1–52,6

%65–75

Kanabinoidler

6.0–56.3

4.6–28

6.4–27

10.2

%0,1

%0,1–7,9

%11–24

E-osimene/trans-Ocimene

%1–10

%10

%0,4–7,1

2,23–3,42 mg mL ^-1

%2,1–5,1

α- ve β Mirsen

%8-45

12,5–29,2

11.3

%22,9

%27

%25

%11

%6,9–37

1,8–3,2 mg mL ^-1

%7,1–14,2

Terpinolen

%0,12–22

3.4–10.7

%12

%18,7

%6

%7,8–10

α-Humulen

%3–12

7.1–8.9

%19

%13

%1,3–8,7

1,55–1,97 mg mL ^-1

%5–11,2

%9

(E)-Karyofililen

21.4–26

%45,4

%28

%14–32,7

%24,5–29

α- ve β-Selinen

%7

%4,3–7,3

Limonen

3.11–4.99

%12

%1,6–11,5

Sitral

0,09–3,5 mg mL ^-1

Ayrı bir pencerede aç
Hidro-damıtma (HD); Buharla damıtma (SD); Tepe boşluğu katı faz mikro ekstraksiyonu (HS-SPME); Çözücü ekstraksiyonu (SE); Mikrodalga destekli ekstraksiyon (MAE).

2.2.1. α-Pinen

EO'daki a-pinenin (bisiklik monoterpen) konsantrasyon aralığı, üç yabani kenevir örneğinde tespit edilmeyen (nd) ile yabani kenevir Slavka'da %2,5 arasındaydı; kayıtlı çeşitlerde nd'den %8,4'e; ve yeni yetiştirme hatlarında %0,15 ila 2,95 ( Ek Tablolar S1 – S3 ). Bununla birlikte, birlikte gruplandırıldığında, EO'daki a-pinen konsantrasyonu, üç kenevir grubu arasında istatistiksel olarak farklı değildi. ABD kenevir türünün (bu çalışmada kayıtlı çeşitlerin yakınında yetiştirilen ve aynı süre boyunca aynı şekilde ekstrakte edilen) EO'sundaki a-pinen konsantrasyonu, toplam EO'nun %3,6 ila 4,5'i kadardı. Monoterpenler pinen ve limonen bitkinin yakın çevresindeki esrar aromasının belirleyicileridir .] Bu çalışmadaki EO'daki a-Pinen konsantrasyonu, buhar veya hidro-distilasyon kullanan çalışmalardan elde edilen önceki raporlarla karşılaştırılabilir nitelikteydi [ 15 , 16 , 17 , 18 ], ancak diğer raporlardakinden daha düşüktü [ 14 , 17 , 19 ] (Tablo 3). Avusturya'dan yabani kenevirin EO'su saplarda bu bileşiğin %20'sini içeriyordu, ancak yapraklarda çok daha düşük bir konsantrasyon [ 15 ], Macaristan'dan kendiliğinden (yabani) kenevirin EO'su bu bileşiğin %1,6, 2,9 ve 0,7'sini içeriyordu. yapraklarda sırasıyla erkek ve dişi çiçekler bulunur. Bu farklılıklar çevreye (enlem ve rakım dahil büyüme koşulları), analiz edilen bitki parçalarına ve/veya genetiğe (çeşit) bağlı olabilir.

2.2.2. γ-Karyofililen (Bisiklik Seskiterpen)

EO'daki γ-karyofilen konsantrasyon aralığı vahşi doğada %0,2 ila 1,23, kayıtlı çeşitlerde %0,6 ila 1,4 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %0,57 ila 1,6 idi (Ek Tablolar S1-S3 ) . ABD suşunun EO'sundaki γ-Karyofillen konsantrasyonu %0,12 idi.

2.2.3. β-Karyofililen (Bisiklik Seskiterpen)

β-karyofilen konsantrasyonu yabani kenevirin EO'sunda %15 ila %30, kayıtlı çeşitlerde %22 ila %55 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %11 ila %22 idi (Ek Tablolar S1-S3 ) . Genel olarak istatistiksel olarak en yüksek β-karyofilen konsantrasyonu CV'nin EO'sunda bulundu. Spic ve CV'lerin EO'ları arasında en düşük olanıdır. Simba ve Dioica (Tablo 2). ABD'deki EO türünde β-karyofilen %6,8 ila %7,5 idi. Bu çalışmanın EO'sundaki β-Karyofillen önceki çalışmalarda bildirilenlere benzerdi [ 10 , 12 , 14 , 16 , 20 , 21 ] (Tablo 3). Bu çalışmadan ve önceki raporlardan elde edilen veriler, β-karyofilen konsantrasyonunun çeşitlere bağlı olarak önemli ölçüde değişebileceğini göstermektedir. (E)-β-karyofilen, kenevirdeki ana EO bileşeni olarak bilinir [ 21 ]. Bu, C. sativa EO karyofillan ve humulan tipi seskiterpenlerden biridir ve seskiterpenler (E)-β-karyofillen, (Z)-β-karyofillen, karyofillen oksit ve halka açık izomer α-humuleni (α-) içerir. karyofillen) [ 21 ]. Bu EO bileşiğinin, gıda maddelerinde psikoaktif olmayan bir CB2 reseptör ligandı olarak in vivo fonksiyon gösterdiği gösterilmiştir [ 21 ].

2.2.4. α-(E)-Bergamoten

α-(E)-bergamoten (bisiklik seskiterpen) konsantrasyonu yabani kenevirde %0,75 ila 1,9, kayıtlı çeşitlerde %0,36 ila 4,4 ve yetiştirme hatlarında %0,5 ila 2,8 arasında değişmektedir (Ek Tablolar S1 – S3 ) . Genel olarak, a-(E)-bergamoten konsantrasyonu Bacalmas ve Helena CV'lerinde istatistiksel olarak daha yüksekti ve en düşük CV'deydi. CS (Carmagnola Selezionata) (Tablo 2). Bu bileşiğin ABD EO türündeki konsantrasyonu %0,95 idi. Genel olarak, bu çalışmadaki yabani kenevirdeki bu EO bileşiğinin konsantrasyonu, Avusturya ve Macaristan'daki yabani kenevir hakkındaki literatür raporlarındakine benzerdi [ 15 , 18 ].

2.2.5. Karyofilen Oksit
Karyofillen oksit (bisiklik seskiterpenoid) konsantrasyonu yabani kenevirdeki toplam EO'nun %0,24 ila %31'i, kayıtlı çeşitlerde %3,9 ila %6,8 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %8,9 ila %17 idi (Ek Tablolar S1-S3 ) . Karyofillen oksit konsantrasyonu, CVS'nin EO'larında istatistiksel olarak daha yüksekti. Bacalmas, Helena ve Sequieni ve CV'nin EO'su en düşük. Karmagnola (Tablo 2). Bu bileşiğin ABD EO türündeki konsantrasyonu %1,3 ila %1,4 idi. Avusturya'dan gelen yabani kenevirin EO'sundaki karyofillen oksit %4,5 [ 15 ] iken, Macaristan'dan gelen kendiliğinden kenevirin EO'sundaki konsantrasyonu yapraklarda, erkek ve dişi çiçeklerde sırasıyla %4,3, %4,5 ve %2,3 idi [ 18 ] .

2.2.6. Humulen Epoksit 2
Humulen epoksit 2'nin (bisiklik seskiterpenoid) konsantrasyonu yabani kenevirde %1,3 ila %3,2, kayıtlı kenevir çeşitlerinde %0,4 ila %2,3 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %2,3 ila %5,6 idi (Ek Tablolar S1-S3 ) . Genel olarak humulen epoksit 2 konsantrasyonu cvs'de istatistiksel olarak daha yüksekti. Bacalmas ve Sequieni ve en düşük CV. Spic (Tablo 2). Bu bileşiğin ABD kenevir türü EO'daki konsantrasyonu %0,47 idi. Avusturya'daki yabani kenevirin EO'sundaki bu bileşiğin konsantrasyonu <%2,5 [ 15 ] iken, Macaristan'daki kendiliğinden kenevirin EO'sunda yapraklarda, erkek ve dişi çiçeklerde %1,2, 1,1 ve %0,6 idi. sırasıyla [ 18 ].

2.2.7. Selina-6-en-4-ol
Selina-6-en-4-ol (bisiklik seskiterpenoid), yabani kenevirin EO'sunda %0,23 ila 1,6, kayıtlı çeşitlerin EO'sunda %1,8 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %1,1 ila 2,8 olmuştur ( Ek Tablolar S1–S3 ). Konsantrasyonu istatistiksel olarak CV'nin EO'sunda en yüksekti. CVS'nin EO'larında Dioica ve daha düşük. Bacalmalar ve Baharat (Tablo 2).

2.2.8. Caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol
Yabani kenevirin EO'sunda karyofila-4(12),8(13)-dien-5p-ol (bisiklik seskiterpenoid) konsantrasyonu %1,1 ila %5,4 idi; kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda nd'den %2,3'e kadar; ve üreme hatlarının EO'sunda %2,3 ila 6,6 ( Ek Tablolar S1 – S3 ). Konsantrasyonu istatistiksel olarak yabani kenevirin EO'sunda en yüksek ve CV'nin EO'sunda en düşüktü. Spic (Tablo 2). Bu bileşiğin ABD EO suşundaki konsantrasyonu %0,85 ila 0,88 iken, Macaristan'dan gelen kendiliğinden kenevirin EO'sundaki konsantrasyonu yapraklarda, erkek ve dişi çiçeklerde sırasıyla %2,3, %1,0 ve %0,8 idi [18 ] .

2.2.9. β-Bisabolol
Yabani kenevirin EO'sunda β-bisabolol (monosiklik seskiterpenoid) konsantrasyonu %0,9 ila 4,5 idi; kayıtlı çeşitlerin EO'sunda nd'den %1,8'e kadar; ve üreme hatlarının EO'larında %2,9 ila 4,0 ( Ek Tablolar S1-S3 ;Tablo 2). Genel olarak, β-bisabolol CV'lerin EO'larında daha yüksekti. Bacalmas, Sequieni ve yabani kenevirde ve en düşük EO'da ev. Spic (Tablo 2). Bu bileşiğin ABD EO türündeki konsantrasyonu %0,33 idi.

2.2.10. α-Bisabolol
α-bisabolol (monosiklik seskiterpenoid) konsantrasyonu yabani kenevirin EO'sunda %0,4 ila 2,9, kayıtlı çeşitlerde nd ila %6,9 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %0,5 ila 3,5 idi (Ek Tablolar S1- S3 ) . α-Bisabolol istatistiksel olarak CV'nin EO'sunda en yüksekti. Yabani kenevir ve cvs'de CS ve daha düşük. Bacalmas, Sequieni ve Spic (Tablo 2). ABD EO türünde a-Bisabolol %3,0 ila %4,4 idi. Epi-α-bisabolol, Macaristan'dan spontan kenevirin EO'sunda rapor edilmiştir [ 18 ].

Yakın çevrede yetiştirilen ABD kenevir soyunun ana EO bileşenleri farklı bir kimyasal profile sahipti; ana bileşenler arasında mirsen (%9,2 ila %12), β-karyofilen (%6,5 ila %7,5), limonen (%3,8 ila %4,2) vardı. , β-(E)-osimen (%5,3 ila 5,6) ve a-bisabolol (%3,9 ila 4,4). Önceki bazı raporlar, kenevir EO'sunda farklı sayıda EO bileşeni tanımlamıştır (örneğin, ana monoterpenler olarak mirsen, α-pinen ve β-pinen ve ana seskiterpen olarak β-karyofilen ile 55 EO bileşeni) [14 ] ; Nagy ve arkadaşları tarafından yabani (kendiliğinden) kenevirde 84 EO bileşeni tanımlandı. [ 18] İkinci yazarlar bu kenevir bitkilerini spontan formlar olarak adlandırdılar; yaprakların ana EO bileşenleri, erkek ve dişi çiçekler E-karyofilen (%28,3), α-humulen (%8,9 ila %9,3), β-selinen (%4,3 ila 7,3) idi. ) ve a-selinen (%2,9 ila 5,1) [ 18 ]. Görünüşe göre, Macaristan'dan gelen kendiliğinden kenevir bitkileri, Sırbistan'ın kuzeydoğu kısmından toplanan bu çalışmada yabani kenevirin EO'su ile karşılaştırıldığında farklı bir EO kimyasal profiline sahipti. Avusturya'daki yabani kenevirin hidro-damıtılmış yaprak EO'su esas olarak β-karyofilen (%26,2), α-humulen (%13,1), β-selinen (%5,0), karyofillenen oksit (%4,5) ve α-selinen (%4,4) içeriyordu. %) [ 15 ]. Aynı çalışmada kök EO, α-pinen (%20,2), β-karyofilen (%8,3), β-pinen (%7,0) ve mirsen (%6,1) içeriyordu [ 15] Görünüşe göre Avusturya'daki yabani kenevirin EO'su, bu çalışmada bazı yabani kenevir EO'larıyla benzer bir bileşime sahipti, ancak diğer yabani kenevir EO'larıyla aynı değildi.

Önceki araştırmalar, metabolik parmak izinin C. sativa'da kemotaksonomik amaçlar için kullanılabileceğini öne sürmüştür [ 9 ]. Bununla birlikte, yabani kenevir hakkındaki bu ve daha önceki raporlar [ 15 , 18 ], yabani kenevirin EO profilinin önemli ölçüde değişebileceğini göstermiştir. Bu nedenle, Avrupa'daki kendiliğinden veya yabani kenevirlerin, son birkaç yüzyılda Avrupa'da yetiştirilen bazı eski endüstriyel kenevir çeşitlerinden mi, yoksa tıbbi esrardan mı kaynaklandığını, yoksa iki tür arasında kendiliğinden melezlemenin ürünü mü olduğunu tespit etmek için genetik analizlere ihtiyaç duyulabilir. iki grup.

2.3. Üç Kenevir Grubunun EO'sundaki Kanabinoidler: Cannabidiol (CBD) ve δ9-Tetrahidrokanabinol (THC) İçeriği
2.3.1. Kannabidiol (CBD, Kannabinoid)
Bu çalışmada yabani kenevirin EO'sundaki CBD konsantrasyonu toplam yağın %6,9 ila 52,4'ü arasında değişirken, kayıtlı çeşitlerin EO'sundaki CBD konsantrasyonu %7,1 ila 25,4 arasında değişirken, kenevir yağındaki CBD konsantrasyonu %7,1 ila 25,4 arasındaydı. üreme hatları %6,4 ila %25,4 arasındaydı ( Ek Tablolar S1 – S3 ). Ancak bunları bir arada grupladığımızda yüksek varyasyon nedeniyle yabani katılımlar, tescilli çeşitler ve ıslah hatları arasında genel ortalama %12,4 ile önemli bir fark yoktu (tablo 1). ABD suşunun (CBD üretimi için ticari olarak yetiştirilen) EO'sundaki CBD konsantrasyonu, toplam EO'nun %7,5 ila %7,8'i arasında değişiyordu ki bu ilginç bir sonuçtur. Yabani kenevir Slavka, Kovacica, Susara, Perez ve Titelski breg'in EO'sundaki CBD konsantrasyonları sırasıyla %14.9, 22.6, 11.3, 17.5 ve 15.7 iken Buro ve Saykaj'ın EO'sundaki CBD konsantrasyonları %52.4 ve %33.7 idi. , sırasıyla. Bu nedenle, bu ve önceki çalışmalar [ 15 , 18 ] yabani kenevirlerin CBD ile zenginleştirilmiş EO'nun ticari üretimi için bir kaynak olarak kullanılabileceği fikrini desteklemektedir. Bu, hidro-damıtılmış kenevir EO'sunda bu kadar yüksek bir CBD konsantrasyonuna ilişkin ilk rapordur.

2.3.2. δ9-Tetrahidrokanabinol (THC, Kanabinoid) (Dronabinol)
Genel olarak, EO'daki THC konsantrasyonu üç kenevir grubu arasında önemli ölçüde farklıydı (Tablo 3). THC konsantrasyonu, yabani kenevir katılımlarının EO'sunda önemli ölçüde daha yüksekti; toplam yağın ortalama% 2,4'ü ve nd (Daleka Zemlia'da) ile% 3,4 (Kovacica'da) arasında bir aralık vardı (Ek Tablolar S1 – S3 ) . İlginç bir şekilde, aslında esrar türü kenevirden geliştirilen ABD kenevir türünün EO'sunda THC'den (%0,16) çok daha yüksekti. Kayıtlı çeşitlerin çoğunun EO'sundaki THC konsantrasyonu, nd'den (örneğin, Spic ve Bacalmas türlerinde) %1,2'nin üzerine (Chameleon türlerinin EO'sunda) kadar değişmiştir (Tablo 2). Yetiştirme hatlarının EO'sundaki THC konsantrasyonu genel olarak düşüktü, nd veya toplam yağın %3,6'sına ulaştığı SK8 hattı haricinde %0,4'ün altındaydı. Önceki araştırmalar, endüstriyel kenevir çeşitlerinden hidro-damıtılmış EO'nun kannabidiol (CBD) içerdiğini göstermiştir [ 10 ].

2.4. Kimyasal Gruplar
Genel olarak, monoterpenlerin içeriği yabani kenevirin EO'sunda % nd ila %8,0, kayıtlı çeşitlerin EO'sunda %0,3 ila %13 ve yetiştirme hatlarının EO'sunda %0,2 ila %10 arasında dalgalandı (Ek Tablolar S1- S3 ) . ABD kenevir türünün EO'sundaki monoterpen konsantrasyonu yağın %33 ila %34'ü kadardı.

Seskiterpenler kimyasal bileşenlerin en büyük grubuydu. Seskiterpenlerin içeriği yabani kenevirin EO'sunun %41 ila 79'u, kayıtlı çeşitlerin EO'sunun %65 ila 89'u ve yetiştirme hatlarının EO'sunun %70 ila 89'uydu (Ek Tablolar S1-S3 ) . Seskiterpenler, ABD kenevir türünde EO'nun %54 ila 55'ini oluşturuyordu.

Kanabinoidler aynı zamanda yabani kenevirdeki en büyük ikinci kimyasal bileşen grubunu da oluşturuyordu. Kannabinoidlerin konsantrasyonu, yabani kenevirin EO'sunun %7 ila 56'sı, kayıtlı çeşitlerin EO'sunun %4,6 ila 28'i ve yetiştirme hatlarının EO'sunun %6,4 ila 26'sıydı (Ek Tablolar S1-S3 ) . EO veya ABD kenevir türünde kanabinoid konsantrasyonu %8,2 ila %8,5 olup şaşırtıcı derecede düşüktü. ^{CBD'nin ticari üretimi için suşların çoğu esrardan (%4 ila 12 Δ9} -THC içeren ilaç tipi kenevir) seçilmiştir , ancak kurutulmuş biyokütlede <%0,3 toplam THC'ye sahip olacak şekilde seçilmişlerdir. Gelişen mevcut kural ve düzenlemelere uygun olmalıdır [ 25 ].

Kendiliğinden kenevir üzerine yapılan bir çalışmada Nagy ve ark. [ 18 ], EO'nun büyük ölçüde seskiterpen hidrokarbonlardan (%57,1 ila 62,8), ardından kanabinoidlerden (%11,0 ila 29,3) ve oksijenli seskiterpenlerden (%7,8 ila 14,8) oluştuğunu bildirdi. Genel olarak, bu çalışmanın sonuçları, Avrupa'daki yabani/kendiliğinden oluşan kenevirin kemotaksonomik olarak Avrupa'da yetiştirilen endüstriyel kenevir çeşitleriyle (kültivarları) ilişkili olduğunu ve esrar türü kenevirden geliştirilen ABD kenevir türünün kimyasal profilinden saptığını göstermektedir. CBD'nin ticari üretimi. Bu çalışmada kullanılan ABD kenevir suşu, yalnızca dişi bitkilerin üretimini garanti eden dişileştirilmiş tohumla başlamıştır ve bu, çok daha yüksek EO içeriğinin nedenlerinden biri olabilir.

Kenevirin farmakolojik gücü, Δ9-tetrahidrokannabinolik asit (THCA) ve kannabidiolik asit (CBDA) içeriğine dayanmaktadır [ 26 ]. Diğer önemli kanabinoidler arasında kanabinolik asit (CBNA), kannabigerolik asit (CBGA), kannabikromenik asit (CBCA) ve kanabinodiolik asit (CBNDA) yer alır [ 1 , 27 ]. ABD'deki mevcut kenevir EO ve kanabionoid üretim sistemleri, esrar üretiminden büyütülmüştür. Esrar üretiminde olduğu gibi, kenevir 'Noel ağacı' üretim sistemleri de dişileştirilmiş tohumlara dayanır, çünkü döllenmemiş çiçeklere (çiçek tomurcukları) sahip dişi bitkiler, döllenmiş çiçeklerle karşılaştırıldığında kanabinoidler ve terpenler gibi ikincil metabolitlerin önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarını biriktirir [ 28] Şu anda kenevir kimyasal üretimi, orijinal olarak esrar yetiştiricileri tarafından geliştirilen ve kurutulmuş biyokütlede %0,3'ten az Δ9-tetrahidrokannabinolik asit (THCA) bulunan kenevir için hükümet düzenlemelerini karşılaması gereken kayıtlı olmayan kenevir 'türlerine' dayanmaktadır. Başta kannabidiol (CBD) olmak üzere psikoaktif olmayan kanabinoidlere yönelik hızla büyüyen pazar nedeniyle, üretimin çoğu kannabidiolik asit (CBDA) üzerine odaklanmıştır. Bu özellikler için yetiştirilen yeni kenevir türlerinin uyumlu olma olasılığı daha yüksektir ve yetiştirme şirketleri, yüksek CBD içeriğine sahip bazı kenevir türlerinin ticari çeşitler olarak kaydedilmesi üzerinde çalışmaktadır. Bu çalışmanın sonuçları, yabani kenevirin, yüksek CBD konsantrasyonu ve düşük THC konsantrasyonuna sahip çeşitlerin daha fazla seçilmesi ve yetiştirilmesi için iyi bir kaynak olabileceğini göstermektedir.

2.5. Kenevir Esansiyel Yağlarının (EO) Antimikrobiyal Etkinliği
Pozitif kontrol olarak antibiyotikler kullandık: Gram-negatif (G-) bakteriler için sefoksitin ^ve Gram-pozitif (G ⁺ ) bakteriler için gentamisin ve mayalar için flukonazol. G'den ^SE , Salmonella enterica subsp. enterika ; PA, Pseudomonas aeruginosa ; ve YE, Yersinia enterocolitica . G ^+' dan SA, Staphylococcus subsp. aureus ; EF, Enterococcus faecalis ; ve SP, Streptococcus pneumoniae . Maya, CA, Candida albicans'tan ; CK, Candida krusei ; ve BT, Candida tropikaliskullanılmış. Yöntem daha önce tarif edilmiştir [ 29 ]. Farklı kenevir çeşitlerinin, katılımlarının ve suşlarının EO'ları, EO profilindeki farklılıklarla açıklanabilecek farklı antimikrobiyal aktiviteye sahipti. EO'lardan bazıları gentamisin, setofoksin ve flukonazol antibiyotiklerine benzer (daha düşük olsa da) aktiviteye sahipti.

Antibiyotik gentamisin, sunulan verilerde pozitif kontrol olarak kullanıldı.Şekil 1. Yabani kenevir Buro'nun EO'su Staphylococcus subsp.'ye karşı en güçlü olanıydı. aureus (SA), ardından yabani kenevir Saykaj'ın EO'su (Şekil 1A). Benzer şekilde yabani kenevir Buro ve Saykaj'ın EO'ları Enterococcus faecalis'e (EF) karşı en yüksek antimikrobiyal aktiviteyi gösterdi. Yabani kenevir Buro ve CV'nin EO'ları. Dioica, Streptococcus pneumoniae'ye (SP) karşı en güçlü olanıdır (Şekil 1B). Yabani kenevir Buro'nun EO'ları ve kayıtlı özgeçmişi. Dioica, diğer EO'larla karşılaştırıldığında Streptococcus pneumoniae'ye karşı daha yüksek antimikrobiyal aktiviteye sahipti.Şekil 1C).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-25-04631-g001.jpg

Şekil 1
( A ) Staphylococcus subsp.'nin çubuk grafiği . aureus (SA), ( B ) Enterococcus faecalis (EF) ve ( C ) Streptococcus pneumoniae (SP) (gentamisin) yedi kayıtlı çeşitten ve yedi yabani katılımdan antimikrobiyal aktiviteler (mm cinsinden inhibisyon bölgesi). Aynı harfi paylaşan çubukların temsil ettiği ortalamalar önemli ölçüde farklı değildir.

Ayrıca yabani kenevir Buro'nun EO'ları ve kayıtlı özgeçmişi. Dioica , diğer kenevirlerin EO'larına kıyasla Pseudomonas aeruginosa'ya karşı daha yüksek antimikrobiyal aktiviteye sahipti .şekil 2A). Verilerde pozitif kontrol olarak setofoksin (antibiyotik) kullanıldı.şekil 2. Yabani kenevir Susara'nın EO'su G ^-Yersinia enterocolitica'ya karşı en yüksek aktiviteye sahipti (şekil 2B). Yabani kenevir Buro'nun EO'su, G ^-Salmonella enterica subsp.'ye karşı en yüksek aktiviteye sahipti. enterica , yabani kenevir Daleka Zemlia ve Saykaj'ın EO'larından daha düşük ve diğer kenevirlerin EO'ları arasında en düşük olanıdır (şekil 2C).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-25-04631-g002.jpg

şekil 2
( A ) Pseudomonas aeruginosa (PA), ( B ) Yersinia enterocolitica (YE) ve ( C ) Salmonella enterica subsp.'nin çubuk grafiği . yedi kayıtlı çeşit ve yedi yabani katılımdan enterica (SE) (sefoksitin) antimikrobiyal aktiviteleri (mm cinsinden inhibisyon bölgesi). Aynı harfi paylaşan çubukların temsil ettiği ortalamalar önemli ölçüde farklı değildir.

Antibiyotik flukonazol, burada sunulan veriler için pozitif kontroldü.Figür 3. Yabani kenevir Saykaj'ın EO'su Candida albicans'a (CA) karşı en yüksek biyoaktiviteye sahipti, yabani kenevir Perez'in EO'sunun biyoaktivitesi önemli ölçüde farklı değildi, buna karşın diğer kenevir EO'larının EO'larının biyoaktivitesi Saykaj'ınkinden daha düşüktü.Figür 3A). Yabani kenevir Susara'nın EO'su ve kayıtlı özgeçmişin EO'su. CS , Candida krusei'ye (CK) karşı en yüksek biyoaktiviteye sahipken , Sequieni'nin EO'sunun biyoaktivitesi yukarıdakilerden farklı değildi (Figür 3B). Yabani kenevir Paluka'nın EO'su Candida tropikalis'e (CT) karşı en yüksek biyoaktiviteye sahipti (Figür 3C).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-25-04631-g003.jpg

Figür 3
Yedi kayıtlı çeşit ve yedi yabani kenevir katılımından ( A ) Candida albicans (CA), ( B ) Candida krusei (CK) ve ( C ) Candida tropikalis (CT) (flukonazol) antimikrobiyal aktivitelerinin (mm cinsinden inhibisyon bölgesi) çubuk grafiği . Aynı harfi paylaşan çubukların temsil ettiği ortalamalar önemli ölçüde farklı değildir.

Daha önce kenevir EO, farmasötik açıdan ilgi çekici çeşitli hedeflere karşı biyolojik aktivite göstermiştir: S. aureus , H. pylori , Candida ve Malassezia spp., enzimler ve kanser hücre dizileri [ 13 ]. Başka bir çalışmada, cvs'nin EO'ları (çiçek açtıktan sonra çiçek salkımlarından toplanan). Carmagnola, Fibranova ve Futura, Gram (+) ve Gram (-) bakterilere ve mayaya karşı önemli antimikrobiyal aktivite gösterdi ve etki çeşit ve ekim tarihine bağlıydı [14 ] .

Genel olarak, bu çalışmadaki bulgular yakın tarihli bir rapordakilerle tutarlıdır [ 29 ]. Bu çalışma, kayıtlı ve yabani kenevirlerin EO'larının antimikrobiyal aktivitesi hakkında yeni bilgiler sunmaktadır. Kullanılan geleneksel antibiyotiklerle karşılaştırıldığında Enterococcus, Listeria ve Staphylococcus büyümesine karşı iyi antimikrobiyal aktivite bulunmuştur [ 30 , 31 ]. Novak ve ark. [ 31 ], beş farklı kenevir çeşidinin EO'sunun orta derecede antibakteriyel aktiviteye sahip olduğunu buldu. Test edilen Gram-pozitif bakteri suşları, kannabidiolik asit tarafından biraz daha düşük etkilerle birlikte, kannabidiole karşı yüksek hassasiyet göstermiştir [ 32] CBD'nin MRSA'ya karşı önemli antimikrobiyal gücü nedeniyle, geleneksel antibiyotiklerle sinerjisi test edildi. Bununla birlikte CBD, direnç modelini geri döndüremedi veya test edilen geleneksel antibiyotiklerin herhangi biriyle sinerji gösteremedi [ 33 , 34 ].

Şuraya git: 3. Malzemeler ve Yöntemler

3.1. Bitki Materyali

Sertifikalı endüstriyel kenevir ( Cannabis sativa L.) tohumları Novi Sad, Sırbistan'daki Tarla ve Sebze Bitkileri Enstitüsü'nden alınmıştır. Sırbistan'ın Backi Petrovac kentindeki Alternatif Bitkiler ve Organik Üretim Departmanında (N502138 E395689) 13 farklı endüstriyel kenevir çeşidi kullanılarak saha deneyleri yapıldı (Tablo 4), bazıları Avrupa Onaylı kenevir çeşitleri (çeşitleri) Listesine dahil edilmiştir [ 35 ]. Bu çalışmada kullanılan çeşitler CS (Carmagnola Selezionata), Spic, Dioica, Helena, Carmagnola, Squieni, Bacalmas, Simba, Silesia, Chameleon, Fibrol, Futura ve Lovrin'i içermektedir (1).Tablo 4). İstatistiksel analizlerde ve tablolarda ilk sekiz çeşitten elde edilen sonuçlar kullanılmıştır. Ek olarak, yeni kenevir yetiştirme hatları (SK1 ila SK8 olarak adlandırılmıştır) yukarıdaki deneye bitişik olarak ekilmiş ve aynı büyüme koşullarına tabi tutulmuştur. Tablo 4

Bu çalışmada kullanılan endüstriyel kenevir çeşitlerinin ve ıslah hatlarının listesi.

CS	AB/İtalya	ikievli	Evet	318
Baharat	Sırbistan	tek evcikli	HAYIR	226
Dioika	AB/Fransa	ikievli	Evet	298
Helena	Sırbistan	tek evcikli	Evet	302
Karmagnola	AB/İtalya	ikievli	Evet	326
Sequieni	Romanya	tek evcikli	Evet	278
Bakalmalar	Macaristan	ikievli	Yerel çeşit	312
Simba	Sırbistan	ikievli	HAYIR	256
Silezya	Polonya	tek evcikli	Evet	268
Bukalemun	Hollanda	ikievli	Evet	312
Fibrol	Macaristan	tek evcikli	Evet	-
Gelecek	Fransa	tek evcikli	Evet	295
Lovrin	Romanya	ikievli	Evet	289

Ayrı bir pencerede aç
AB—Avrupa Birliği Listesi.

Kenevirin botanik sınıflandırması tartışmalı olsa da [ 36 ], yabani popülasyonlar işlenmemiş dar yapraklı Cannabis sativa ssp.'ye aittir . kendiliğinden Vavilov [ 37], Orta ve Doğu Avrupa'ya ve Asya'nın bazı bölgelerine özgü olduğu kabul edilir. Bu çalışmadaki yabani kenevir örnekleri, aynı bölgedeki diğer mahsullerin yetiştirilmesi için kullanılan ancak kenevir yetiştirilmeyen tarım alanlarının kenarlarından toplanmıştır. Bunlar son 30 yıldır kenevirin yetiştirilmediği tarım alanlarıydı. Ancak yaklaşık 35-40 yıl önce bazı toplama alanlarında kenevir işleme fabrikaları veya kenevir tohumu depolama tesisleri bulunuyordu. Genel olarak yabani kenevir, eski veya yeni ticari kenevir çeşitlerinin bitkilerinden fenotipik olarak farklıdır; yabani kenevirin aynı zamanda kayıtlı çeşitlerden elde edilen bitkilerden daha az dalıyla daha kısa bir boyu vardır. Yabani kenevir örneklerinin yerleri, yakındaki köylerin adlarından sonra adlandırılmıştır: Buro, Daleka Zemlia, Paluka, Perez, Saykaj, Susara, Slavka, Kovacica ve Titelski Breg (Tablo 5). Yabani kenevir numuneleri aynı koşullar altında kurutuldu ve EO, diğer kenevir numunelerinin hidro-damıtma işlemleriyle aynı yöntemle ve aynı sürede ekstrakte edildi. Tablo 5

Yabani kenevir ( C. sativa L.) numune toplama yerleri.

Büro	N5070877 E459221
Daleka Zemlia	N5019382 E395825
Paluka	N5083581 E344444
Perez	N4989836 E526695
Saykaj	N5011419 E429982
Susara	N4975406 E510258
Slavka	N4994987 E478790
Kovacica	N4954007 E472403
Titelski Breg	N5012250 E436909

Ayrı bir pencerede aç 3.2. Deneyler Yapmak

Kenevir, bölge için geleneksel olduğu üzere sulama yapılmadan yağmurla beslenen bir ürün olarak yetiştirildi ve Orta ve Güney Avrupa'da kenevir ticari üretimi için tipik üretim sistemi olan üretim teknolojisi uygulandı. Kenevir ekimi 27 Mart 2019 tarihinde mısır ekim makinesi ile 50 cm sıra arası aralıkla ve 30 kg/da ekim miktarıyla yapılmıştır. Toprak tipi pH 7.2 olan alüvyon chernozemdi, önceki mahsul darıydı. Ekim öncesi toprak hazırlığı, 12 Kasım 2018'de derin sürüm ve 25 Mart 2019'da ince tohum yatağı hazırlığını içeriyordu. Deney tasarımı, deneme parsellerinin boyutu 2 m x 5 m olacak şekilde üç tekrarlı olarak tamamen tesadüfi hale getirildi. Gübre (NPK 16:16:16), derin sürümden önce 300 kg/ha'da serpme uygulaması olarak uygulandı. Ekimden önce ilkbaharda ilave 50 kg/ha azot uygulandı. Yabancı ot kontrolü, ekimden önce glifosat ile yakma kullanılarak gerçekleştirildi. Mekanize yabancı ot kontrolü, vejetasyon döneminin ilk dört haftasında, süpürme tipi kültivatörler kullanılarak iki kez gerçekleştirildi. Kenevir, ortaya çıktıktan 5-6 hafta sonra gölgeliği kapatır ve dolayısıyla yabani otları çok iyi bastırır. Yetiştirme hatlarının denemesi aynı tarlada, ana denemeden yaklaşık 60 m uzaklıkta yapıldı ve aynı tarımsal koşullara tabi tutuldu. Her iki denemedeki bitkiler, tohumlama zamanı, ekim derinliği, gübreleme ve yabancı ot kontrolü de dahil olmak üzere aynı şekilde yetiştirildi. sonrasında yabani otları çok iyi bastırır. Yetiştirme hatlarının denemesi aynı tarlada, ana denemeden yaklaşık 60 m uzaklıkta yapıldı ve aynı tarımsal koşullara tabi tutuldu. Her iki denemedeki bitkiler, tohumlama zamanı, ekim derinliği, gübreleme ve yabancı ot kontrolü de dahil olmak üzere aynı şekilde yetiştirildi. sonrasında yabani otları çok iyi bastırır. Yetiştirme hatlarının denemesi aynı tarlada, ana denemeden yaklaşık 60 m uzaklıkta yapıldı ve aynı tarımsal koşullara tabi tutuldu. Her iki denemedeki bitkiler, tohumlama zamanı, ekim derinliği, gübreleme ve yabancı ot kontrolü de dahil olmak üzere aynı şekilde yetiştirildi.

Taze biyokütle numuneleri (yaklaşık 1 kg taze, üç tekrarda) 27 Haziran 2019'da erkek bitkilerin çiçeklenme başlangıcında elde edildi. Kenevir doku numuneleri, dişi bitkilerin tepesinden 1,5 feet (46 cm) üst kısım kesilerek üretildi (erkek bitkiler numunelere dahil edilmedi). Taze ağırlık ölçülmüş, daha sonra numuneler sabit havayla kurutulmuş ağırlığa kadar gölgeli bir alana (tütün kurutucusu) asılmış ve daha sonra ekstrakte edilmiştir.

3.3. Esansiyel Yağ (EO) Ekstraksiyonu
EO ekstraksiyonu, daha önce başka bir bitki materyali için açıklandığı gibi 4-L hidro-damıtma Clevenger tipi üniteler kullanılarak kenevir havasıyla kurutulmuş malzemenin hidro-damıtma yoluyla gerçekleştirildi [ 38] Numune boyutu, 1,2 L suda 50 g'a kadar kuru ağırlık (DW) biyokütleydi. Tüm damıtmalar, istatistiksel analizler için yeterli olan iki kopya halinde gerçekleştirildi. Damıtmanın başlangıcı, EO'nun ilk damlasının Clevenger aparatının toplama kısmında birikmesiyle not edildi. Tüm numuneler 180 dakika boyunca kesintisiz olarak damıtıldı. Damıtmanın sonunda ısı kaynağı çıkarıldı, EO'lar (bir miktar su ile birlikte) cam şişelerde toplandı ve bir dondurucuya yerleştirildi. Tüm damıtmalar tamamlandıktan sonra EO sudan ayrıldı, analitik ölçekte ölçüldü ve gaz kromatografisi (GC) analizleri yapılabilene kadar dondurucuda saklandı.

3.4. GC-FID (Gaz Kromatografisi-Alev İyonizasyon Dedektörü) ve GC-MS (Gaz Kromatografisi-Kütle Spektrometrisi) Analizleri
Kenevir uçucu bileşikleri, daha önce açıklandığı gibi [ 38 ], aşağıdaki modifikasyonlarla GC-FID ve GC-MS ile analiz edildi : sütun sıcaklığı başlangıçta 40 °C'ye ayarlandı, daha sonra 5 °C/hızla 300 °C'ye yükseltildi. dk, 10 dakika tutuldu. Taşıyıcı gazın (He) akış hızı 1,0 mL/dakikada tutuldu. Enjeksiyon hacmi 30:1 bölünmüş oranda 1,0 uL idi. İyonizasyon kaynağının, transfer hattının ve enjektörün sıcaklıkları sırasıyla 230 °C, 280 °C ve 250 °C idi. MSD tam tarama modunda çalıştırıldı. Tüm kütle spektrumları, 40-400 m / z aralığında 70 eV'lik elektron etkisi (EI) modunda elde edildi . Enjektör ve dedektör sıcaklığı (FID) sırasıyla 220 °C ve 280 °C'ye ayarlandı.

EO numunelerinde bulunan tüm bileşenler, doğrusal tutma endeksleri (LRI) ve MS parçalanma modellerini Ulusal Standartlar ve Teknoloji Enstitüsü (NIST′08) ve Adams kütle spektrumları kütüphanesindekilerle karşılaştırarak tanımlandı. _{Tahmini LRI ,} yukarıda açıklanan aynı koşullar altında _C8'den C40'a kadar homolog bir alifatik hidrokarbon serisi karışımı kullanılarak belirlendi .

3.5. Antimikrobiyal Test
3.5.1. Bakteri ve Maya Kültürü
Antimikrobiyal aktivite testi için kullanılan mikroorganizmalar arasında Gram-negatif bakteriler Pseudomonas aeroginosa (CCM 1959), Salmonella enterica subsp. enterica (CCM 3807), Yersinia enterocolitica (CCM 5671); Gram pozitif bakteriler Enterococcus faecalis (CCM 4224), Staphylococcus aureus subs. aureus (CCM 4223), Streptococcus pneumoniae (CCM 4501); ve mayalar Candida albicans (CCM 8186), C. krusei (CCM 8271) ve C. tropikalis(CCM 8223) (Çek Mikroorganizma Koleksiyonu, Brno, Çek Cumhuriyeti). Bakteri kültürleri Mueller Hinton besiyerinde (MHB, Oxoid, Basingstoke, Birleşik Krallık) 37 °C'de inkübe edildi, ancak maya kültürleri gece boyunca 25 °C'de Sabouraud besiyerinde (SB, Oxoid, Basingstoke, Birleşik Krallık) inkübe edildi.

3.5.2. Disk Difüzyon Yöntemi
Agar disk difüzyon yöntemi için, inkübasyondan sonra 100 µL 106 ^CFU /mL bakteri süspansiyonu Mueller Hinton Agar'a (MHA, Oxoid, Basingstoke, UK) yayıldı. Filtre kağıdı diskleri (6 mm çapında) 15 ul EO ile aşılandı, test edildi ve aşılanmış MHA'nın üzerine yerleştirildi. MHA, 2 saat süreyle 4°C'de ve ardından 24 saat süreyle 37°C'de tutuldu. Mayalar için, 100 µL maya süspansiyonu Sabouraud agar (SA, Oxoid, Basingstoke, UK) üzerine yayıldı ve agarlar 25 °C'de 24 saat süreyle yetiştirildi. İnkübasyon süresinden sonra inhibisyon zonlarının çapı ölçüldü (mm). Büyüme inhibisyonu standart ilaçlarla karşılaştırıldı. Standart ilaçlar G ^- bakterileri için sefoksitin, G ^{+ için gentamisin}pozitif kontrol olarak bakteri ve mayalar için flukonazol kullanıldı. Testler üç ayrı deneyde yapıldı ve ortalamalar hesaplandı.

3.6. İstatistiksel Analizler
Ortalama yağ içeriği ve dokuz çeşitten elde edilen bileşenler arasındaki farklılıkların önemini belirlemek için iki tekrarlı tek yönlü varyans analizi (ANOVA) tamamlandı. Bileşenler şunlardı: α-pinen, β-pinen, izokaryofillen (γ-karyofilen), β-karyofilen, α-(E)-bergamoten, (Z)-β-farnesen, karyofililen oksit, humulen epoksit 2, selina-6- en-4-ol, caryophylla-4(12),8(13)-dien-5α-ol, caryophylla-4(12),8(13)-dien-5β-ol, 14-hidroksi-(Z)- karyofillen, β-bisabolol, α-bisabolol, CBD ve δ9-tetrahidrokanabinol (Dronabinol). Bu tamamen rastgeleleştirilmiş tasarımın iki kopyası vardır.

Kayıtlı yedi çeşitten (Bacalmas, Carmagnola, CS, Dioica, Helena, Sequieni ve Simba) elde edilen ortalama antimikrobiyal aktiviteler (SA, EF, SP, PA, YE, SE, CA, CK ve CT) arasındaki farklar ve yedi yabani katılım (Buro, Daleka zemlia, Paluka, Perez, Saykaj, Susara ve Titelski breg) de üç kopya ile tek yönlü ANOVA kullanılarak karşılaştırıldı.

Analizler SAS'ın karma prosedürü kullanılarak tamamlandı [ 39 ]. Çeşitin etkisi bileşenlerin çoğu üzerinde önemli ( p -değeri < 0,05) veya marjinal olarak anlamlı (0,05 ≤ p -değeri < 0,1) olduğundan, Proc Mixed'in lsmeans ifadesi (Fisher'ın en azına eşdeğer) kullanılarak daha fazla çoklu ortalama karşılaştırması tamamlandı. anlamlı fark [LSD]) %5 anlamlılık düzeyinde elde edildi ve harf gruplamaları oluşturuldu. Çeşit etkisinin önemli olmadığı bileşenler için genel ortalama hesaplandı. Antimikrobiyal aktiviteler için çeşit etkisi oldukça önemliydi ( p-değeri < 0,01) ve karşılaştırılan çok sayıda (14) çeşit ve katılım göz önüne alındığında, Tip II deney bazında hata oranını kontrol eden Tukey'in çoklu aralık testi kullanılarak çoklu ortalama karşılaştırması yapıldı.

Her yanıt değişkeni için model varsayımlarının geçerliliği, Montgomery'de [ 40 ] açıklandığı gibi artıkların incelenmesiyle doğrulandı .

Şuraya git: 4. Sonuçlar
Bu çalışmanın sonuçları, Sırbistan'daki yabani kenevir esansiyel yağının (EO), kimyasal profili ve biyoaktivitesi açısından, Kuzey Amerika'da CBD üretimi için yetiştirilen kayıtlı endüstriyel kenevir çeşitlerinin, yetiştirme hatlarının ve kenevir türünün EO'sundan farklı olduğunu gösterdi. . Yabani kenevir EO'ları, literatürde bildirildiği gibi, Avusturya ve Macaristan'da toplanan yabani ve kendiliğinden kenevirlerin EO profilinden de biraz farklıydı. Ancak, her ne kadar farklı şekilde adlandırılsa da, bu çalışmadaki yabani kenevir, Avusturya'da toplanan yabani kenevir ve Macaristan'dan kendiliğinden gelen kenevir ortak kökenlere sahip olabilir; toplama alanları üç farklı ülkede toplanmasına rağmen yaklaşık olarak aynı bölgede (yaklaşık 500 km çapında) bulunuyordu. Bu yabani/kendiliğinden oluşan kenevirler, son birkaç on yılda önemli çevresel ve tarımsal (pestisit) baskıya maruz kalmıştır. Bu popülasyonların tümü aşağıdakilere ait olabilir:Esrar sativa var. spontanea Vavilov ( Cannabis sativa L.'nin eşanlamlısı ), Orta ve Doğu Avrupa ile Asya'nın bazı bölgelerine özgü olduğu kabul edilir. Bununla birlikte, kenevirin taksonomisi hala tartışmalıdır ve taksonomistler arasında birkaç alt türe sahip tek bir tür mü yoksa birden fazla tür mü olduğu konusunda fikir birliği yoktur.

Endüstriyel kenevir soyları ve yabani kenevirdeki dört ana bileşenin konsantrasyonu şu şekilde değişmiştir: β-karyofilen %11 ila %22 ve %15,4 ila %29,6; a-humulen (a-karyofilen) %4,4 ila %7,6 ve %5,3 ila %11,9; karyofillen oksit, %8,6 ila %13,7 ve %0,2 ila %31,2; humulen epoksit 2, sırasıyla %2,3 ila %5,6 ve %1,2 ila %9,5. Saha denemelerinin yakınında yetiştirilen ABD kenevir soyundaki ana EO bileşenleri farklı kimyasal profillere sahipti; ana bileşenler mirsen (%9,2 ila %12), β-karyofilen (%6,5 ila %7,5), limonen (%3,8 ila %7,5) %4,2), β-(E)-osimen (%5,3 ila 5,6) ve a-bisabolol (%3,9 ila 4,4).

Genel olarak, yabani kenevirin EO'su Staphylococcus susp'a karşı daha büyük antimikrobiyal aktivite göstermiştir. aureus, Enterococcus faecalis ve G−Yersinia enterocolitica, Salmonella enterica subsp. enterica ve Candida albicans ve Candida tropikalis mayalarının kayıtlı çeşitlerin EO'su ile karşılaştırılması.

Bu, hidro-distilasyonun ardından yabani ve kayıtlı kenevir çeşitlerinin EO'sunda önemli miktarda CBD'nin birikebileceğini gösteren ilk rapordur. Yabani kenevir EO'larından biri çok yüksek bir CBD konsantrasyonu gösterdi.

Yabani kenevirin EO'su, endüstriyel kenevir yetiştirme hatlarının kayıtlı AB çeşitlerine göre önemli ölçüde daha yüksek bir THC konsantrasyonuna sahipti. Ek olarak, yabani kenevirin, ABD'de ticari CBD üretimi için yetiştirilen bir suştan EO'ya göre EO'da daha yüksek bir CBD konsantrasyonuna sahip olduğunu görmek ilginçti. Bu nedenle, Sırbistan'da toplanan yabani kenevir, CBD'nin geliştirilmesi için kullanılabilir. İstenilen spesifik kimyasal bileşime sahip çeşitler (kayıtlı çeşitler) ve ayrıca CBD ve diğer yüksek değerli kimyasalların ticari üretimi için yüksek CBD'ye sahip kenevir çeşitlerinin seçimi ve ıslahı için mükemmel malzeme sağlayabilir.

Şuraya git: Teşekkür
Yazarlar Sırbistan Novi Sad'daki Tarla ve Sebze Bitkileri Enstitüsü'ne; Oregon Eyalet Üniversitesi, ABD; Corvallis, OR, ABD'deki Küresel Kenevir Yenilik Merkezi (GHIC); Novi Sad Üniversitesi, Tarla ve Sebze Bitkileri Bölümü; Bitki Genetiği Araştırma Grubu, Agrobio Enstitüsü, Sofya, Bulgaristan; Nitra, Slovakya'daki Slovak Ziraat Üniversitesi; Polonya Rzeszow Üniversitesi; ve Ziraat Üniversitesi, Plovdiv, Bulgaristan. Bu kurumlar laboratuvarlara ve alanlara erişim, diğer altyapı ve araştırma araçlarına erişim gibi önemli ayni destekler sağladı. Yazarlar ayrıca, taslağın son versiyonunu eleştirel bir şekilde okuyup düzenlediği için Michelle Jeliazkova'ya teşekkür ederler.

Şuraya git: Ek Malzemeler
Aşağıdakiler çevrimiçi olarak mevcuttur, Tablo S1. Yabani kenevir katılımlarının uçucu yağ bileşenleri, toplam yağın %'si olarak. Tablo S2. Toplam yağın yüzdesi olarak yeni kenevir yetiştirme hatlarının uçucu yağ bileşenleri (eğrinin altındaki alan). Tablo S3. Kayıtlı kenevir çeşitlerinin uçucu yağ bileşenleri.
Ek veri dosyası için buraya tıklayın. ^{(193K, pdf)}
Şuraya git: Yazar Katkıları

Kavramsallaştırma, VDZ ve VS; Metodoloji, VDZ ve VS; Yazılım, TA, MK ve Kimlik; Doğrulama, VDZ, VS, MK ve Kimlik; Biçimsel analiz, ID, TA; Soruşturma, VDZ, VS, ID, MK, IBS ve DL; Kaynaklar, MK, VS, ID, IBS ve DL; Veri iyileştirme, VDZ; Yazma—orijinal taslak hazırlama, VDZ; Yazma—inceleme ve düzenleme, VS, ID, MK, TA, IBS ve DL; Görselleştirme, TA; Denetim, VDZ ve VS; Proje yönetimi, VDZ ve VS; Finansman alımı, VDZ ve VS Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Şuraya git: Finansman
Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.
Şuraya git: Çıkar çatışmaları
Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.
Şuraya git: Dipnotlar
Numune Durumu: Esansiyel yağların numuneleri yazarlarda mevcut değildir.
Şuraya git: Referanslar

1. Andre CM, Ehausman J.-F., Eguerriero G. Cannabis sativa: Bin bir molekülün bitkisi. Ön. Bitki Bilimi 2016; 7:19 . doi: 10.3389/fpls.2016.00019. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Organik Ticaret Derneği. [(10 Ocak 2020'de erişildi)]; 2020 Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://ota.com/
3. Allen C., Whitney B. Amerika Birleşik Devletleri Kenevir Yetiştirme Endüstrisinin Ekonomik Araştırması. Whitney Economics, LLC.; Portland, OR, ABD: 2019. Hayallerin tarlası. [ Google Akademik ]
4. Nerio LS, Olivero-Verbel J., Stashenko EE Kolombiya'da yetiştirilen yedi aromatik bitkiden elde edilen uçucu yağların Sitophilus zeamais Motschulsky (Coleoptera) J.'ye karşı itici aktivitesi. Stored Prod. Res. 2009; 45 :212–214. doi: 10.1016/j.jspr.2009.01.002. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Russo EB Evcilleştirme THC: Potansiyel esrar sinerjisi ve fitokanabinoid-terpenoid çevre etkileri. br. J. Pharmacol. 2011; 163 :1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Brenneisen R. Adli Bilim ve Tıp. Springer Science and Business Media LLC.; Berlin/Heidelberg, Almanya: 2007. Fitokanabinoidlerin ve diğer esrar bileşenlerinin kimyası ve analizi; s. 17–49. [ Google Akademik ]
7. Giese MW, Lewis MA, Giese L., Smith KM Esrardaki Kannabinoidlerin ve Terpenlerin Analizi Yöntemi. J. AOAC Uluslararası 2015; 98 :1503–1522. doi: 10.5740/jaoacint.15-116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Küçük E. Cannabis sativa'nın (Esrar, Kenevir) İnsan Kullanımıyla İlişkili Olarak Evrimi ve Sınıflandırılması. Bot. Rev. 2015; 81 :189–294. doi: 10.1007/s12229-015-9157-3. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Fischedick JT, Hazekamp A., Erkelens T., Choi YH, Verpoorte R., Verpoorte R. Kemotaksonomik ve ilaç standardizasyon amaçları için Cannabis sativa L., kannabinoidler ve terpenoidlerin metabolik parmak izi. Fitokimya. 2010; 71 :2058–2073. doi: 10.1016/j.phytochem.2010.10.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Bertoli A., Tozzi S., Pistelli L., Angelini LG Fiber kenevir salkımları; mahsul artıklarından uçucu yağ üretimine kadar. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2010; 32 :329–337. doi: 10.1016/j.indcrop.2010.05.012. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Orser C., Johnson S., Speck M., Hilyard A., Afia I. Terpenoid kemoprofiller, Nevada'daki ilaç tipi Cannabis sativa L. Çeşitlerini ayırt eder. Av. Geri dönüşüm Atık Yönetimi. 2018; 6 :1–7. doi: 10.4172/2475-7675.1000304. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Booth JK, Page JE, Bohlmann J. Cannabis sativa'dan terpen sentezleri. PLoS BİR. 2017; 12 :e0173911. doi: 10.1371/journal.pone.0173911. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Zengin G., Menghini L., Di Sotto A., Mancinelli R., Sisto F., Carradori S., Cesa S., Fraschetti C., Filippi A., Angiolella L., ve diğerleri. Cannabis sativa L. esansiyel yağının kromatografik analizleri, in vitro biyolojik aktiviteleri ve sitotoksisitesi: Multidisipliner bir çalışma. Moleküller. 2018; 23 :3266. doi: 10.3390/moleküller23123266. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Nissen L., Zatta A., Stefanini I., Grandi S., Sgorbati B., Biavati B., Monti A. Endüstriyel kenevir çeşitlerinin (Cannabis sativa L.) Fitoterapia'nın uçucu yağlarının karakterizasyonu ve antimikrobiyal aktivitesi . 2010; 81 :413–419. doi: 10.1016/j.fitote.2009.11.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Chizzola R. Avusturya'nın Viyana kentsel bölgesinde yabani olarak yetişen Cannabis sativa'dan elde edilen uçucu yağ bileşimi; 50. Uluslararası Uçucu Yağlar Sempozyumu Bildirileri; Viyana, Avusturya. 9–12 Eylül 2019. [ Google Akademik ]
16. Berenji J., Sikora V., Fournier G., Beherec O. Kenevir: Endüstriyel Üretim ve Kullanımlar. CABI Yayıncılık; Wallingford, Birleşik Krallık: 2013. Kenevir genetiği ve seçimi; s. 48–71. [ Google Akademik ]
17. Benelli G., Pavela R., Lupidi G., Nabissi M., Petrelli R., Kamte SLN, Cappellacci L., Fiorini D., Sut S., Zengin G., et al. Lif kenevir cv'nin ürün kalıntısı. Futura 75: Atık üründen botanik böcek ilacı kaynağına. Çevre. Bilim. Kirlilik. Res. 2017; 25 :10515–10525. doi: 10.1007/s11356-017-0635-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Nagy DU, Cianfaglione K., Maggi F., Sut S., Zengin G. Macaristan'da Yetişen Kendiliğinden Oluşan Esrarın (Cannabis sativa L.) Yapraklarının, Erkek ve Dişi Çiçeklerinin Kimyasal Karakterizasyonu. Kimya Biyodalgıçlar. 2019; 16 :e1800562. doi: 10.1002/cbdv.201800562. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Federica P., Brighenti V., Sperlea J., Marchetti L., Bertelli D., Benvenuti S. Cannabis sativa L. (kenevir) Moleküllerindeki Biyoaktif Bileşiklerin Kapsamlı Analizi için Yeni Yöntemler . 2018; 23 :2639. doi: 10.3390/moleküller23102639. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Bedini S., Flamini G., Cosci F., Ascrizzi R., Benelli G., Conti B. İstilacı sivrisinek Aedes albopictus ve tatlı su salyangozu Physella acuta'ya karşı yeni kontrol araçları olarak Cannabis sativa ve Humulus lupulus esansiyel yağları. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2016; 85 :318–323. doi: 10.1016/j.indcrop.2016.03.008. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Gertsch J., Leonti M., Raduner S., Racz I., Chen J.-Z., Xie X.-Q., Altmann K.-H., Karsak M., Zimmer A. Beta-caryophyllene is diyetle alınan bir kanabinoid. Proc. Natl. Acad. Bilim. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2008; 105 :9099–9104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Benelli G., Pavela R., Petrelli R., Cappellacci L., Santini G., Fiorini D., Sut S., Dall'Acqua S., Canale A., Maggi F. Endüstriyel kenevirden elde edilen uçucu yağ ( Cannabis sativa L.) yan ürünleri, organik ürünlerde böcek haşere yönetimi için etkili bir araç olarak. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2018; 122 :308–315. doi: 10.1016/j.indcrop.2018.05.032. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Namdar D., Mazuz M., Ion A., Koltai H. Kök boyunca çiçeklenme pozisyonundan ve ekstraksiyon yöntemlerinden elde edilen Cannabis sativa'daki kannabinoid ve terpenoidlerin bileşimlerindeki değişim. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2018; 113 :376–382. doi: 10.1016/j.indcrop.2018.01.060. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Fiorini D., Molle A., Nabissi M., Santini G., Benelli G., Maggi F. Endüstriyel kenevir (Cannabis sativa L.) yan ürünlerinin değerlendirilmesi: Çiçeklenme esansiyel yağında kannabidiol zenginleştirmesi, numune ön işlemini optimize eder damıtma öncesinde. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2019; 128 :581–589. doi: 10.1016/j.indcrop.2018.10.045. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Fiorini D., Scortichini S., Bonacucina G., Greco NG, Mazzara E., Petrelli R., Torresi J., Maggi F., Cespi M. Optimize edilmiş mikrodalga destekli ekstraksiyonla elde edilen Cannabidiol ile zenginleştirilmiş kenevir esansiyel yağı Merkezi bir kompozit tasarım kullanarak. Endüstriyel Mahsul. Ürün. 2020; 154 :112688. doi: 10.1016/j.indcrop.2020.112688. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Zirpel B., Stehle F., Kayser O. Cannabis sativa L. Biotechnol'den Δ9-tetrahidrokannabinolik asit sentazını eksprese eden Pichia (Komagataella) pastoris'in tüm hücreleri tarafından kanabigerolik asitten Δ9-tetrahidrokannabinolik asit üretimi . Lett. 2015; 37 :1869–1875. doi: 10.1007/s10529-015-1853-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. ElSohly M., Gul W. Cannabis sativa'nın bileşenleri. İçinde: Pertwee R., editör. Esrar El Kitabı. Oxford Üniversitesi Yayınları; New York, NY, ABD: 2005. s. 3–21. [ Google Akademik ]
28. Küçük E. Esrar Rehberi. CRC Press, Taylor ve Francis; Boca Raton, FL, ABD: 2017. s. 504. [ Google Akademik ]
29. Zheljazkov VD, Sikora V., Semerdjieva I., Kačániová M., Astatkie T., Dincheva I. Damıtma sırasında öğütme ve fraksiyonlama, kenevir esansiyel yağı profilini ve antimikrobiyal aktivitesini değiştirir. Moleküller. 2020; 25 :3943. doi: 10.3390/moleküller25173943. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Iseppi R., Brighenti V., Licata M., Lambertini A., Sabia C., Messi P., Federica P., Benvenuti S. Lif Tipi Esrar sativadan Esansiyel Yağların Kimyasal Karakterizasyonu ve Antibakteriyel Aktivitesinin Değerlendirilmesi L. (Kenevir) Molekülleri. 2019; 24 :2302. doi: 10.3390/molecules24122302. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Novak J., Zitterl-Eglseer K., Deans SG, Franz CM Cannabis sativa L.'nin farklı çeşitlerinin uçucu yağları ve bunların antimikrobiyal aktiviteleri. Lezzet Fragr. J. 2001; 16 :259–262. doi: 10.1002/ffj.993. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Martinenghi LD, Jønsson R., Lund T., Jenssen H. Cannabis sativa L. Biomolecules'den kannabidiolik asit ve kanabidiolün izolasyonu, saflaştırılması ve antimikrobiyal karakterizasyonu . 2020; 10 :900. doi: 10.3390/biom10060900. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Nuding S., Frasch T., Schaller M., Stange EF, Zabel LT Antimikrobiyal Peptitlerin ve Antibiyotiklerin Clostridium difficile'ye Karşı Sinerjistik Etkileri. Antimikrob. Ajan Kemother. 2014; 58 :5719–5725. doi: 10.1128/AAC.02542-14. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Lin L., nonejuie P., Munguia J., Hollands A., Olson J., Dam Q., Kumaraswamy M., Rivera H., Corriden R., Rohde M., ve diğerleri. Azitromisin Katyonik antimikrobiyal peptitlerle sinerji oluşturarak çoklu ilaca dirençli gram-negatif bakteriyel patojenlere karşı bakterisidal ve terapötik aktivite gösterir. EBioMedicine. 2015; 2 :690–698. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.05.021. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Avrupa Birliği Bitki Çeşitleri Veritabanı. Tarımsal Türler – Çeşitler. Kenevir – Cannabis sativa. [(20 Haziran 2020'de erişildi)]; 2020 Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://ec.europa.eu/food/plant/plan...how_deleted=on
36. Koren A., Sikora V., Kiprovski B., Brdar-Jokanović M., Aćimović M., Konstantinović B., Latković D. Kenevirin tartışmalı taksonomisi. Genetika. 2020; 52 :1–13. doi: 10.2298/GENSR2001001K. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Clarke RC, Merlin MD Esrar: Evrim ve etnobotanik. California Üniversitesi Yayınları; Los Angeles, CA, ABD: 2013. [ Google Akademik ]
38. Zheljazkov VD, Micalizzi G., Semerdjieva I., Mondello L. Endemik tür micromeria frivaldszkyana (degen) velen'in uçucu yağının kimyasal bileşimi. Moleküller. 2019; 24 :440. doi: 10.3390/molecules24030440. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. SAS Institute Inc. SAS/STAT ^® 9.4 Kullanım Kılavuzu. SAS Enstitüsü A.Ş.; Cary, NC, ABD: 2014. [ Google Akademik ]
40. Montgomery DC Deney Tasarımı ve Analizi. 10. baskı. Wiley; New York, NY, ABD: 2020. [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 12 September 2023, 16:48

Cannabidiol'ün Polifarmakolojik Etkileri

Jorge Castillo-Arellano , ¹Ana Canseco-Alba , ²Stephen J. Cutler , ¹ ve Francisco León ^1,^*
Maria Camilla Bergonzi, Akademik Editör
Yazar bilgileri Makale notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
¹ İlaç Keşfi ve Biyomedikal Bilimler Bölümü, Eczacılık Fakültesi, South Carolina Üniversitesi, Columbia, SC 29208, ABD
² Retiküler Formasyon Fizyolojisi Laboratuvarı, Meksika Ulusal Nöroloji ve Nöroşirürji Enstitüsü (INNN), Mexico City 14269, Meksika
^* Yazışma: ude.cs.xobliam@noelj İlişkili Veriler

Veri Kullanılabilirliği Beyanı
Şuraya git: Soyut

Cannabidiol (CBD), Cannabis sativa'da bulunan önemli bir fitokanabinoiddir (Linneo, 1753). ^{Doğal olarak oluşan bu ikincil metabolit, zehirlenmeye neden olmaz veya A9} -tetrahidrokanabinol (∆9 ^- THC) gibi esrardan kötüye kullanılan ilaçların karakteristik profilini sergilemez . ^{∆ 9'un} aksine-THC, CBD'nin nöro-moleküler mekanizmaları hakkındaki bilgimiz sınırlıdır ve karmaşık görünen farmakolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. CBD'nin farmakolojik etkilerine ilişkin çalışmalar son yıllarda katlanarak arttı ve bu önemli metabolit hakkında sıklıkla güncellenen raporların oluşturulmasını gerekli kıldı. Bu makalede, CBD'nin epilepsi, ağrı, nöropsikiyatrik bozukluklar, Alzheimer hastalığı ve inflamatuar hastalıklar gibi hayvan modellerinde ve insan hastalıklarında moleküler hedefler ve farmakolojik uygulamalar üzerindeki etki mekanizmalarının rasyonelleştirilmiş bir entegrasyonu sunulmaktadır. Nörolojik durumlarda rol oynayan enzimler ve iyon kanalları/metabotropik reseptörler dahil olmak üzere CBD için yaklaşık 56 farklı moleküler hedef belirledik. Burada, CBD'nin çoklu etki mekanizmaları hakkında bilimsel literatürde bulunan bilgileri derledik. İn vitro ve in vivo bulgular, bu doğal ürünün polifarmakolojik yapısının tam olarak anlaşılması için gereklidir.

Anahtar Kelimeler: cannabidiol, Cannabis sativa L., çoklu hedef, nörolojik durumlar, polifarmakoloji
Şuraya git: 1. Giriş

Otsu bir bitki olan Cannabis sativa (Linneo, 1753), binlerce yıldır eğlence, dini ve tıbbi amaçlarla bilinmekte ve kullanılmaktadır. Bu bitkinin ilaç olarak kullanımına ilişkin en eski kayıt, dünyanın en eski farmakopesi olan Pen-ts'ao ching'de (Çin, MÖ 2737) bulunur [ 1 , 2 ]. Bu bitki, terpenoidler, flavonoidler, alkaloitler, lignanlar, yağ asitleri dahil olmak üzere birçok ikincil metabolit ve bitkiye özel olan ve fitokanabinoidler olarak adlandırılan mevalonat ve poliketid yollarını içeren hibrit biyogenetik kökenli çok sayıda bileşen (yaklaşık 120) içerir.Şekil 1) [ 3 , 4 , 5 ]. C. Sativa L.'den izole edilen iki ana fitokanabinoid şunlardır ^: (-)- trans -Δ9 -tetrahidrokanabinol (Δ9 ^-THC ) ve (-)-kannabidiol (CBD), (şekil 2) her ikisi de terapötik potansiyelleri açısından incelenmiştir [ 6 , 7 ] . Δ9 ^- THC, 1964 yılında keşfedilmiştir ve esrar veya haşhaş gibi C. sativa preparatlarının tüketiminin neden olduğu davranışsal etkilerden sorumlu olan birincil psikoaktif bileşik olarak kabul edilmektedir [ 8 ]. ^Δ9 -THC'nin, ilaç takviyeli hayvan modellerinde diğer kötüye kullanılan ilaçlarla benzer davranışsal etkileri paylaştığı gösterilmiştir [ 9 ]. Üstelik esrarKullanıma bağlı bozukluk, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı'nda (DSM 5) kabul edilmektedir. Bu molekülün incelenmesi, endokannabinoid sistem olarak tanımlanan, beyin ve vücutta yaygın olarak dağıtılan önemli bir nöromodülatör sistemin daha da keşfedilmesine yol açtı.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-28-03271-g001.jpg

Şekil 1
Cannabis sativa L.'nin ikincil metabolitleri [ 5 ].

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-28-03271-g002.jpg

şekil 2
Kannabidiol ve tetrahidrokannabinolün kimyasal yapıları.

_{Endokannabinoid sistemi (1) kannabinoid reseptörü tip 1 ve tip 2 ( CB1R} ve CB2R ₎ olarak tanımlanan, vücutta ifade edilen bir kannabinoid reseptörleri (CBR) ağı ; (2) anandamid (AEA) ve 2-arakidonoilgliserol (2-AG) gibi endojen endokannabinoid ligandlar; ve (3) yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) ve monoasilgliserol lipaz (MAGL) dahil olmak üzere endojen kanabinoidlerin sentezi ve bozunması için gerekli enzimler [ 10 ]. Δ9 ^{- THC, hem}_CB1R hem de CB2R _{reseptörlerinin} yüksek afiniteli kısmi agonistidir [ 11 ]. ^{Şu anda FDA, Δ9} -THC ve Δ9'un ^üç sentetik formülasyonunu onayladı.-Klinik uygulamalı THC türevi (tablo 1) [ 12 ]. Bu ilaçların yan etkileri zehirlenme ile ilişkilidir ve diğerlerinin yanı sıra sedasyon, konfüzyon, disfori ve paranoyayı içerir [ 13 ]. ^Δ9 -THC'den farklı olarak , ikinci ana fitokanabinoid olan CBD, zehirlenmeye neden olmaz ve terapötik kullanışlılığıyla potansiyel olarak alakalı bazı psikoaktif özelliklere sahip olmasına rağmen, kötüye kullanılan bir ilacın karakteristik profilini sergilemez. Bu nedenle CBD, Δ9-THC'den daha umut verici bir terapötik bileşik gibi ^{görünmektedir} . Bununla birlikte, bu sonuncunun aksine, CBD'nin nöro-moleküler mekanizmaları hakkındaki bilgimiz sınırlıdır ve karmaşık farmakolojisi henüz tam olarak açıklanmamıştır.

CBD, ilk kez 1940 yılında Adams, Hunt ve Clark [ 14 ] tarafından Meksika esrarından ( Cannabis sativa L.) ve Jacob ve Todd tarafından Cannabis indica'nın ( cannabis sativa L.) reçinesinden izole edilen bir fenolik monoterpendir. 15 ] Daha sonra 1963'te Mechoulam ve Shvo [ 16] CBD'nin yapısını Lübnan esrarından kurdu. CBD, bağırsakta meydana gelen kan dolaşımına emilimi olan hidrofobik bir ilaçtır. CBD, yağ dokusu ve diğer organlar tarafından hızla emilir ve kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine (CNS) geçer. Ne yazık ki, CBD'nin biyoyararlanımı ağızdan uygulandığında düşüktür (%6-19); böylece 10 mg CBD'nin uygulanması 2,8 saatte plazmada ~3 μg/L maksimum konsantrasyona ulaşır [ 17 ]. CBD'nin geniş bir doz aralığında farklı yollarla uygulanması, insanlarda veya diğer türlerde ciddi yan etkilere veya toksisiteye neden olmaz .] Sağlıklı gönüllülere bir ay boyunca tekrarlanan uygulama (10 ila 400 mg arasında değişen günlük dozlar), nörolojik, psikiyatrik veya klinik muayenelerde herhangi bir anlamlı anormalliğe neden olmamıştır [ 19 ]. Böylece, CBD'nin arzu edilen bir güvenlik profiline sahip olduğu sonucuna varılmıştır [ 20 ]. CBD'nin farmakokinetik profili iyi belirlenmiş olsa da, farmakodinamiğinin açıklığa kavuşturulması daha karmaşıktır [ 21 ].

CBD, diğerlerinin yanı sıra ağrı, inflamasyon, epilepsi ve anksiyete gibi çeşitli durumlar üzerinde geniş spektrumlu bir farmakolojik etki uygular ve çeşitli nörodejeneratif hastalıkların ve nöropsikiyatrik durumların tedavisinde CBD'nin terapötik potansiyel kullanımını destekler [22 , 23 ] . Kemirgen modellerinde, CBD'nin anksiyolitik [ 24 , 25 ], anti-depresif [ 26 , 27 ] ve antiinflamatuar etkilere [ 28] sahip olduğu gösterilmiştir.], diğerleri arasında. CBD'nin farmakolojik etkilerine ilişkin çalışmalar son yıllarda giderek artıyor ve bu nedenle yavaş yavaş yeni ve heyecan verici bulgular keşfediliyor. CBD'nin etkilerini göstermesi için etki mekanizmaları karmaşıktır. CBD'nin spesifik CBR [ 29 ] ile etkileşime girdiği görülmemektedir , ancak diğerlerinin yanı sıra iyonotropik reseptörler, nükleer reseptörler, metabotropik reseptörler ve enzimler dahil olmak üzere yaklaşık 56 moleküler hedefle etkileşime girdiği rapor edilmiştir [21 ] . CBD'nin olası tıbbi uygulamalarının geniş yelpazesi nedeniyle, bilimsel literatürde birçok doğal olarak oluşan ve sentetik CBD türevi tanımlanmış ve potansiyel klinik kullanımı için çok sayıda patent verilmiştir [30 ] . Son zamanlarda FDA saf CBD kullanımını onayladı (tablo 1) [ 12 , 31 , 32 , 33 ] çocuklarda daha sık görülen durumlar olan Dravet sendromu (DS) veya Lennox-Gastaut sendromu (LGS) olan hastalarda tıbbi olarak dirençli nöbetlerin tedavisi için kullanılır. Otizm [ 34 , 35 ], şizofreni [ 36 ] ve diğer hastalıklar gibi diğer durumlarda CBD'nin kullanımına yönelik şu anda devam eden klinik araştırmalar bulunmaktadır . Çok hedefli özellikleri nedeniyle CBD'nin psikotropik yan etkilerden yoksun olmasına rağmen muazzam bir terapötik potansiyele sahip olduğu gösterilmiştir .] Bu çalışma, CBD'nin moleküler hedefleri üzerindeki farklı etki mekanizmalarını ve hayvan modellerinde ve insanlarda farmakolojik etkilerini gözden geçirmeyi ve entegre etmeyi amaçlamaktadır. tablo 1

FDA onaylı esrar bazlı farmasötik sınıf ilaçlar geliştirildi ve 2023'e kadar pazarlandı [ 12 , 31 , 32 , 33 ].

Marinol ^® /Syndros ^®	Dronabinol (sentetik Δ ⁹ -THC)	İştah uyarımı. Kemoterapiyle ilişkili antiemetik
Cesamet ^®	Nabilone (sentetik Δ ⁹ -THC türevi)	Kemoterapiyle ilişkili antiemetik
Epidiolex® ^_	CBD Bitki kaynaklı	Tüberoskleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili Dravet sendromu ve Lennox-Gastaut Nöbetleri
Sativex ^® FDA onaylı değil Avrupa ve Kanada'da ticari dağıtım için kayıtlı	CBD: Δ ⁹ -THC 1:1 Bitki kaynaklı	Ağrının giderilmesi Multipl skleroz (MS) Tourette sendromuna bağlı spastisite (motor ve vokal tiklerin sıklığı ve şiddeti)

Ayrı bir pencerede aç
Şuraya git: 2. Kannabidiol İçin Bildirilen Moleküler Hedefler

CBD karmaşık, çok hedefli bir moleküldür, yani çok çeşitli moleküler hedeflerle etkileşime girerek farklı farmakolojik etkiler uygulayabilir. CBD bir agonist gibi davranır (Tablo 2), ters agonist veya antagonist (Tablo 3) farklı reseptörlerde. CBD ayrıca allosterik negatif (NAM) veya pozitif (PAM) modülatör olarak da davranabilir. CBD ayrıca hem nöro-enzimler hem de hepatik enzimler üzerinde de etki gösterir. CBD'nin etkilerinin, in vitro ve in vivo modellerde konsantrasyonlara ve dozlara göre değiştiği rapor edilmiştir (Figür 3). İlk olarak, CBD'nin iyon kanalları üzerindeki etkilerini, ardından CBD'nin metabotropik reseptörler üzerindeki etkilerini gözden geçiriyoruz ve CBD'nin nörotransmisyon sistemlerini metabolize eden ve düzenleyen nöro-enzimler üzerindeki etkileriyle sonuçlanıyoruz. İlgisinden dolayı, CBD'nin hepatik enzimler üzerindeki etkilerine ilişkin literatür de kısaca ele alınmıştır. Bu bölüm alt başlıklara bölünecek ve deneysel sonuçların, yorumlarının ve çıkarılabilecek deneysel sonuçların kısa ve kesin bir tanımını sağlayacaktır.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-28-03271-g003.jpg

Figür 3
Kanabidiolün (CBD) yapısı ve agonist veya * = pozitif allosterik modülatör (PAM), antagonist, # = ters agonist ve & = negatif allosterik modülatör (NAM) gibi çok hedefli reseptörler ve enzimler üzerindeki rolü, hastalıkların gelişmesiyle ilişkilidir in vivo. BioRender.com ile oluşturulmuştur. Tablo 2

Sinir sistemindeki reseptörlerin agonisti veya PAM'ı gibi CBD.

GlyRα1	Agonist	12.3	Kemirgenlerde kalıcı inflamatuar ve nöropatik ağrı.	Beyin sapı ve omurilik.	[ 39 , 40 ]
GlyRα2	-	-	Nöropatik ağrı.	Dorsal boynuz.
GlyRα3	PAM	-	Antinosiseptif süreç ve inflamatuar ağrı.	Spinal dorsal boynuzun yüzeysel tabakasında ifade edilir.
GABA _AR _	PAM	2.4	Sıçanlarda kainik asit kaynaklı temporal lob epilepsisinin modeli.	CNS'nin sinaptik ve ekstrasinaptik bölgelerinde ifade edilir.	[ 41 , 42 , 43 ]
TRPV1	Agonist	0,1–1,0	TRPV1-KO farelerinde nöbetler. AD'de β-amiloidin temizlenmesi için mikroglia'nın fagositik kapasitesi.	Dorsal kök gangliyon nöronları, trigeminal gangliyonlar, periferik afferent lifler ve spesifik nosiseptif duyusal uçlar.	[ 43 , 44 , 45 ]
TRPV2	Agonist	1,25–3,7	AD'de β-amiloidin temizlenmesi için mikroglia'nın fagositik kapasitesi.	Dorsal kök gangliyon nöronları, trigeminal ganglionlar, periferik afferent lifler ve özellikle nosiseptif duyusal uçlar.	[ 43 , 44 , 45 ]
TRPV3	Agonist	3.7	-	-	[ 44 ]
TRPV4	Agonist	0,8	-	Beyin, kutanöz A ve C lifleri ve dil.	[ 44 , 46 ]
TRPA1	Agonist	0.11		PNS'nin nosiseptif nöronlarında TRPV1 ile birlikte ifade edilir.	[ 47 ]
bir _1A	PAM	-	Nöropatik ağrı ve inflamasyon modellerinde hiperaljezi veya allodini gösterilmiştir.	Beyinde yaygın.	[ 48 , 49 ]
bir _2A	PAM	-	Striatumda yüksek oranda eksprese edilir.
PPARγ	Agonist		AD'nin sıçan modeli; MS'in fare modeli.	Yağ dokusu ve makrofajlar.	[ 50 , 51 , 52 ]

Ayrı bir pencerede aç
AD = Alzheimer hastalığı; CNS = Merkezi sinir sistemi; MS = Multipl skleroz; PAM = Pozitif allosterik modülatör; PNS = Periferik sinir sistemi. 2.1. Ligand Kapılı İyon Kanalları

Glisin reseptörleri (GlyR'ler), hızlı inhibitör nörotransmisyona aracılık eden ligand kapılı klorür iyon kanallarıdır [ 53 ]. GlyR'ler omurilikte ve beyin sapında eksprese edilir ve burada esas olarak motor kontrol, duyusal işleme ve ağrı algısında rol oynarlar [ 54 ]. GlyR'ler, α alt birimlerinin dört izoformundan (α1-4) ve β alt biriminin tek bir izoformundan oluşan pentamerik membran proteinleridir [ 55 ]. Yüksek aralıktaki CBD konsantrasyonlarının striknine duyarlı GlyR'leri doğrudan aktive ettiği, düşük mikromolar konsantrasyon aralığında ise CBD'nin GlyR'lerin pozitif allosterik modülasyonunu (PAM) uyguladığı gösterilmiştir .] GlyRα3, omuriliğin arka boynuzunun yüzeysel tabakasında yüksek düzeyde eksprese edilir ve antinosiseptif süreçte yer alır. CBD'nin, ağrı için hayvan kemirgen modellerinde bu reseptörleri hedef alarak kalıcı inflamatuar ve nöropatik ağrıyı baskılayabildiği rapor edilmiştir [ 40 ].

GABA-A reseptörleri (GABA- _AR'ler ), klor anyonunu harekete geçiren, hücrelerin hiperpolarizasyonunu ve ardından memelilerde ana inhibitör nörotransmitter olan GABA amino asidinin eylemleri yoluyla nöronal aktivitenin azalmasını sağlayan ligand kapılı iyon kanallarıdır. beyin. GABA- _AR'ler 19 alt birimin kombinasyonundan oluşur: 6 alfa, 3 beta, 3 gama, 3 rho ve her bir delta, epsilon, pi veya tetadan birer tane, böylece çok çeşitli izoformlar üretilir. GABA- _AR , birden fazla allosterik bağlanma bölgesi sergiler. _{GABA- AR} ile farmakolojik etkileşimler son derece karmaşıktır [ 57 ]. _{GABA -AR'nin}Xenopus laevis'e transfekte edildiği açıklanmıştır._{oositlerde CBD, GABA- AR} aracılı akımları doza bağlı bir şekilde artırma kapasitesine sahiptir ; bunun için ana bağlanma bölgesi β alt birimidir. Bu nedenle CBD, mikromolar konsantrasyon aralıklarında GABA-AR'nin _bir PAM'idir [ 58 ]. Bu etki mekanizması CBD'nin uyguladığı anksiyolitik ve antikonvülsan etkilerle ilişkili gibi görünmektedir [ 41 ].

Tek iyonotropik serotonin reseptörleri 5-HT3 _iyonotropik serotonin reseptörleridir (5-HT3Rs ₎ . Bunlar CNS ve PNS'de bulunan ligand kapılı katyon kanallarıdır [ 59 , 60 ]. 5-HT3R _, kusma refleksi, bradikardi, hipotansiyon, ağrı iletimi, analjezi, duygudurum bozuklukları ve anksiyete kontrolünün entegrasyonunda rol oynayan bölgelerde eksprese edilir. Bu arada periferik reseptörler duyusal iletimin ve otonomik fonksiyonların düzenlenmesine katılırlar [ 61 , 62 , 63 ]. _{CBD'nin 5- HT3} için negatif allosterik modülatör (NAM) görevi gördüğü bildirildiR ve insan ve farelerin fonksiyonunun rekabetçi olmayan bir inhibitörü olan 5-HT3R, _HEK293 hücrelerinde [ 63 ] ve Xenopus laevis oositlerinde [ 64 ] eksprese edilir.

Beş nikotinik reseptör sınıfı nAchR alt birimi (α, β, y, ε, δ,), homopentamerik reseptör veya heteropentamerik reseptörlerin farklı fonksiyonel izoformlarına yol açar [ 65 ]. Homomerik α7 nikotinik asetilkolin reseptörleri (α7-nAChR), sinir sistemi ve omurilikte yüksek düzeyde eksprese edilen pentamerik kalsiyum (Ca2 ^{+ ) kanallarıdır.}Beyinde, α7-nAChR, korteks, talamus ve hipokampus boyunca sinaptik sonrası ve presinaptik olarak dağıtılır. Hem uyarıcı hem de inhibitör sinaptik iletim bu reseptörler tarafından modüle edilebilir [ 66 ]. İnsanlarda α7-nAChR ekspresyonundaki azalma, nöbet duyarlılığındaki artışla ilişkilendirilmiştir [ 67] α7-nAChR agonistlerinin bilişsel yanlı etkileri vardır ve bunun modülasyonunun, diğerleri arasında Alzheimer hastalığının (AD) veya şizofreninin bilişsel semptomlarının tedavisi ile ilgili olduğu öne sürülmüştür [68 ] . CBD, a7nAChR'yi doza bağlı bir şekilde inhibe edebilir ve sıçan hipokampal dilimleri kullanılarak in vitro BOSC-23 hücrelerinde ve ex vivo yama kelepçe analizlerinde asetilkolin ile uyarılmış akım genliğinin azalmasını indükleyebilirken, Δ9-THC bu kanalı ^etkilemez . Bu nedenle CBD, bu kanalların kapalı ve duyarsızlaştırılmış durumlarında bir NAM görevi görür [ 69 , 70 ].

Voltaj kapılı sodyum kanalı (VGSC veya Nav) genleri insanlarda epilepsi ile ilgilidir. ^{Bu Nav, sodyum iyonlarının (Na +} ) elektrokimyasal gradyanları boyunca geçişine izin veren transmembran iyon kanallarıdır [ 71 ]. Bu kanalların aktivasyonundan sonra, Na ⁺ hücre içi ortama akar ve birkaç milisaniye boyunca kanalın açılmasıyla daha sonra inaktivasyonuna ve kanalın kapanmasına yol açarak sodyum iyonlarının daha fazla akışını engeller [71 ] . ^{Na +} 'nın Nav kanallarından geçişi, kalp kası, iskelet kası ve nöronlarda aksiyon potansiyelleri üreten geçici sodyum akımları üretir .] _{VGSC SCN1 genindeki mutasyonlar Nav 1.1} kanalının fonksiyon kaybına yol açarak DS'nin gelişmesine neden oldu. _{Scn8a ile ilişkili epilepsinin (Nav 1.6'yı} kodlayan) bir fare modelinde CBD, 320-360 mg/kg dozunda nöbet sıklığını azaltmada etkinlik göstermiştir [ 73 ]. Benzer şekilde dirençli epilepsilerin SCN2A genindeki mutasyonlarla ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir [ 74 ]. Klinik çalışmalarda CBD'nin (20 mg/kg/gün) etkinliği DS'de ilaca dirençli nöbetlere karşı gösterildiğinden, nav kanalları CBD'nin en çok çalışılan hedefleri olmuştur [ 72] CBD'nin inhibitör mekanizması, Nav kanallarının hem dinlenme hem de inaktive durumlarında inhibisyonu ile ilişkilidir; bu, CBD'nin spesifik bir bağlanma bölgesi ile doğrudan etkileşimi engellemediğini göstermektedir [72 ] . _{Benzer şekilde, CBD'nin herhangi bir Nav kanalı (1.1-1.7), mNav 1.6} veya bakteriyel homomerik Nav kanalı (NaChBac) ve voltaj kapılı potasyum kanalı alt birimi Kv _2.1 için spesifikliği olmadığı in vitro olarak gösterilmiştir [ 71 , 72 ] .

T tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalları (VGCC'ler), nöronların uyarılabilirliğini ve diğer dokularda düşük eşikli kalsiyum artışını veya kalp pili aktivitesini modüle ettikleri, nöronlarda yüksek oranda eksprese edilen bir kanal ailesidir. Bu kanallar epilepsi, uyku ve ağrının düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiştir; ancak bu etkilerin altında yatan mekanizma belirsizdir. Endojen kannabinoid AEA'nın, CB olmayan reseptör aracılı bir mekanizma yoluyla bu kanalların endojen bir inhibitörü olduğu öne sürülmüştür [ 75 ]. VGCC kanallarını eksprese eden HEK 293 hücrelerine sahip bir in vitro modelde, CBD'nin Ca _V3.1 , Ca _V3.2 ve Ca _V3.3 kanalları için yama kelepçesi tarafından kaydedilen katyon akımlarının bir inhibitörü olduğu öne sürülmüştür.]

Voltaj bağımlı anyon seçici kanal proteini 1 (VDAC1), hücre sitozolü ve hücre sitozolü arasındaki metabolit transferinin düzenleyicisi olarak görev yaparak hücresel enerji ve metabolizmanın kontrolünde önemli bir role sahip olan, dış zarda ifade edilen bir mitokondriyal kanaldır. mitokondri. CBD'nin, sitozolik kalsiyum homeostazisini, mitokondriyal morfolojisini ve fonksiyonunun yanı sıra güçlü immünosüpresif tepki ve antikanser etkileriyle ilişkili canlılığı değiştirerek bu kanalın iletkenliğini doğrudan inhibe ettiği öne sürülmüştür [76 ] .

2.2. Geçici Alıcı Potansiyel Kanalları (TRP)
TRP kanalları memelilerde mevcuttur ve birçok vücut dokusunda eksprese edilir; kimyasal ve fiziksel uyaranlar tarafından üretilen sinir uyarılarını beyne iletmek için periferik nöronlarda büyük öneme sahiptir [77 ] . ^{Bu tür uyaranlar mekanik stres, ısı, pH değişimi, ozmotik basınç ve bu reseptörlerin aktivasyonuna ve bunun sonucunda K +} , Na ⁺ , Mg2 ⁺ ve Ca2 ^gibi katyonların mobilizasyonuna yol açan bitkilerden elde edilen bileşikler olabilir. ⁺ [ 78 , 79 ]. TRP kanalları kanonik (TRPC) , ankirin (TRPA), polisistin (TRPP), mukolipin (TRPML), melastatin (TRPM) ve vanilloid (TRPV) olmak üzere 27 farklı kanaldan oluşan altı aileye ayrılır.] Bu kanallardan altısı, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 ve TRPM8 önemlidir çünkü bunlar kanabinoidler tarafından aktive edilir veya inhibe edilir ve iyonotropik CBR olarak adlandırılır [79 ] . Bu altı kanal, bağışıklık fonksiyonu, nörotransmiter salınımının düzenlenmesi, sıcaklık hissi ve ağrı gibi önemli fizyolojik süreçlerde rol oynar [ 80 ].

Geçici reseptör potansiyel vanilloid (TRPV) ve özellikle tip 1 (TRPV1), kapsaisin gibi vanilloid agonistler tarafından aktive edildiği keşfedilen ve daha sonra kanal duyarsızlaşmasına ve sakin bir analjezik etkiye yol açtığı keşfedilen TRP kanalları arasında en çok çalışılanıdır. 46 , 81 ], keşfedicisine 2021 Nobel Tıp Ödülü'nü kazandırdı. CBD, bu tür kanalların tam ancak güçlü olmayan bir agonistidir [ 46 , 77 , 81 ]. Bu etki mekanizması, CBD'nin hayvan modellerinde anksiyolitik, anti-hiperaljezik ve antiinflamatuar etkileriyle ilgilidir [ 62 ]. Ek olarak CBD, Ca'yı harekete geçirerek mikroglia konsantrasyonuna bağlı (0,1-10 µM) fagositik kapasitesini aktive eder.²⁺ TRPV1 ve TRPV2'ye bağlıdır. İkincisi, β-amiloidin temizlenmesini kolaylaştırmada ve AD'li hastalarda sorunları azaltmada bir avantaj olarak öne sürülmüştür [ 45 ]. TRPV2, %50'lik bir dizi özdeşliğini ve TRPV1 ile benzer duyarsızlaştırmayı paylaşır. Bununla birlikte, bu reseptör kapsaisin'e karşı duyarsızdır ve bir ısı sensörü olarak görev yapar: 52 °C'nin üzerinde aktive olur ve kronik ağrı ve inflamasyonla ilişkilidir [ 46 ]. Son zamanlarda CBD'nin, diğer TRP kanallarında tanımlanmayan komşu alt birimlerin S5 ve S6 helisleri arasındaki küçük bir hidrofobik boşluğa bağlanarak TRPV2'yi aktive ettiği öne sürülmüştür [82, 83 ] .] TRPV3 aynı zamanda 33–39 °C aralığında etkinleşen bir sıcak sıcaklık sensörüdür. Bu kanal beyinde, deride ve dilde yaygın olarak ifade edilir. CBD'nin, kanalı aktive ettiği ancak daha sonra duyarsızlaştırdığı için TRPV3'te agonisti karvakrolünkine benzer bir yanıt ürettiği açıklanmıştır [ 44 ]. Ancak CBD'nin TRPV3'e tepkisi TRPV1 ve TRPV2'den daha düşüktür. Varsayılan CBD bağlanma bölgesindeki sekans homolojisindeki farklılıkların düşük yanıttan sorumlu olabileceği öne sürülmüştür [ 46 ]. TRPV4 ayrıca 25–34 °C aralığında bir sıcak sıcaklık sensörüdür. Bu kanal ciltte mevcut olup bariyer fonksiyonlarında ve nosisepsiyonda önemli bir role sahiptir. CBD, daha önce bahsedilen üç TRPV kanalıyla karşılaştırıldığında zayıf bir yanıta sahiptir.44 , 46 , 81 ].

Geçici reseptör potansiyeli ankirin tip 1 (TRPA1), düşük sıcaklıkların (<17 °C) sensörüdür. PNS'de mevcuttur ve burada soğuğa karşı bir tepki sensörü olarak rol oynadığı gibi soğuğa karşı aşırı duyarlılık ve soğuğa karşı hiperaljezide de rol oynar, dolayısıyla bu reseptör inflamatuar ve ağrı uyaranlarının saptanması için önemlidir [80 ] . TRPA1'in kanonik agonistleri soğan, hardal ve sarımsakta bulunan izotiyosiyanatlardır [ 80 ]. CBD'nin alil izotiyosiyanattan daha güçlü bir agonist olduğu gösterilmiştir [ 44 , 46 , 81 ]. Daha önce ayrışmış vagal afferent nöronlarda CBD'nin TRPA1 yoluyla artan hücre içi kalsiyuma yanıt oluşturduğu gösterilmiştir [ 84 ].

Geçici reseptör potansiyeli melastatin 8 (TPRM8), ~27 °C'de aktive edilen ve nöropatik ağrı ve migren gelişiminde etkili olduğu tespit edilen PNS'nin duyusal nöron alt popülasyonlarında eksprese edilen bir sıcaklık sensörüdür [85 ] . TRPM8 agonistleri arasında kanalı farklı bölgelerde aktive ettiği öne sürülen icilin, okaliptol ve mentol bulunmaktadır [ 46 , 80 ]. Bununla birlikte CBD, kullanılan agonistin tipine bakılmaksızın etkili bir TPRM8 antagonistidir [ 46 , 80 ]. Tablo 3

Bir antagonist, NAM veya sinir sistemindeki reseptörlerin ters agonisti gibi CBD.

5- _HT3A	AD	0,6	Sıçanlarda LiCl kaynaklı mide bulantısı.	CNS ve PNS.	[ 62 , 86 ]
α7nAChR	Rakip	11.3	Farelerde iltihaplanma.	PNS, CNS (kortikal, talamik ve hipokampal bölgeler) ve iskelet nöromüsküler kavşağı.	[ 70 , 87 ]
Na _V1.1–1.7	Rakip	1.9–3.8	DS modellerinde ilaca dirençli nöbetler.	CNS ve periferik nöronlar.	[ 43 , 72 ]
Kv2.1	Rakip	3.0	İnsanlarda epilepsi ve zebra balığında indüklenen mikrosefali.	Hipokampal ve kortikal piramidal nöronlar.	[ 72 , 88 , 89 ]
GPR3	Ters agonist	1	-	-	[ 90 ]
GPR6	Ters agonist	0,1	-	-	[ 90 ]
GPR12	Ters agonist	10	-	-	[ 90 ]
Ca _V3.1	Rakip	0.82	-	Nöronal ve diğer dokularda yaygın ifade.	[ 75 ]
Ca _V3.2	Rakip	0,78	-	Nöronal ve diğer dokularda yaygın ifade.	[ 75 ]
Ca _V3.3	Rakip	3.7	-	Nöronal ve diğer dokularda yaygın ifade.	[ 75 ]
TRPM8	Rakip	0,06	Baş ağrısı ve arka pençe ve kutanöz yüz allodinisinin sıçan davranış modeli.	PNS'nin duyusal nöron alt popülasyonları ve migren patogeneziyle ilgili devreler.	[ 85 , 91 ]
CB _1R _	AD	0,2**	Kobaltlı epileptik sıçanlarda nöbetler.	Amygdala, koku soğanı, beyincik, hipokampus, bazal ganglionlar ve neokorteks.	[ 43 , 92 ]
CB ₂ R	AD	0,24 **	-	Bağışıklık ve hematopoietik sistem hücreleri.	[ 43 , 92 ]
µ-OPR	Rakip	8–12	Uyuşturucu kullanımı, duygudurum bozuklukları ve ağrı algılama modelleri.	Amigdala, omurilik, substantia nigra, hipotalamik çekirdekler, hipokampus ve dorsal kök gangliyonları.	[ 43 ]
δ-OPR	AD	-	Uyuşturucu kullanımı, duygudurum bozuklukları ve ağrı algılama modelleri.	Amigdala, omurilik, substantia nigra, hipotalamik çekirdekler, hipokampus ve dorsal kök gangliyonları.	[ 43 ]
GPR55	Rakip	0,44	DS'nin fare modelinde epilepsi.	Hipokampustaki dentat girusun uyarıcı nöronları.	[ 43 ]

Ayrı bir pencerede aç
CNS = Merkezi sinir sistemi; PNS = Periferik sinir sistemi; DS = Dravet sendromu; LiCl = Lityum klorür; NAM = Negatif allosterik modülatör. _{** İnsan CB1} ve CB2 _için Ki . 2.3. Metabotropik Reseptörler

Kannabinoid reseptörleri (CB1R _ve CB2R ₎ moleküler yapılarının %44'ünü paylaşırlar ve her ikisi de adenilil siklazı negatif olarak modüle eden Gi/o proteinine bağlanır. Ancak özgüllükleri, işlevleri, dağılım şekilleri ve hücresel ifadeleri bakımından farklılık gösterirler. CB1R beyinde yüksek düzeyde eksprese edilir _;bu arada, CB2R _{ağırlıklı} olarak bağışıklık hücrelerinde bulunur, ancak son kanıtlar CB2R'nin _{mikroglialarda} ve ayrıca beyindeki nöronlarda eksprese edildiğini göstermektedir [ 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98] Bu reseptörler, endokannabinoidlerin fizyolojik etkilerine ve fitokanabinoid Δ9-THC'nin davranışsal etkilerine aracılık eder ^[ 99 ] . CBD'nin CBR için zayıf bir bağlanma afinitesine sahip olduğu (Ki ≥ 10 µM) [ 100 ] rapor edilmiştir , ancak CBD'nin bazı eylemlerini modüle etme kapasitesine sahip olduğu görülmektedir. _{CBD'nin, CB1R} ve CB2R'nin _{rekabetçi olmayan bir NAM'si gibi davranarak}^Δ9 -THC ve sentetik kannabinoidler, CP-55,940 ve WIN55,212 gibi diğer kanabinoid reseptör agonistlerinin etkinliğini ve gücünü azalttığı bildirildi. ve endokannabinoidlerden AEA ve 2-AG [ 101 , 102 , 103 , 104 ,105 ].

Serotonin reseptörleri , en az 14 farklı reseptör alt tipine sahip yedi aileye (5-HT _{1-7 R) sınıflandırılır.}Ligand kapılı iyon kanalı 5-HT3R dışında _, tüm serotonin reseptörleri, farklı G-proteinlerinin aktivasyonu yoluyla farklı ikincil haberci enzimler üzerindeki etkilerine aracılık eden klasik yedi-zar-ötesi GPCR'lerdir [ 106 ]. Serotonin reseptörleri, birçok beyin bölgesinde yaygın olarak eksprese edilir ve spesifik nöronlar, birçok farklı serotonin reseptörünü eksprese edebilir. Termoregülasyon, solunum, sirkadiyen ritim (uyku-uyanıklık döngüsü), vasküler fonksiyon, kusma, biliş ve duyguların düzenlenmesi gibi birçok fizyolojik süreçte rol oynarlar .] Kanıtlar, CBD'nin 5-HTR'lerle, özellikle 5-HT _1A R ve 5-HT _2A R [ 108 ] ile etkileşime girdiğini göstermiştir. 5-HT1A _{R , presinaptik ve postsinaptik olarak konumlandırılmıştır ve bu nedenle otoreseptör ve heteroreseptör olarak görev yapabilir; burada etkilerini Gαi}_/o proteinleri aracılığıyla adenilil siklazı inhibe etmek için uygularlar . _{Çalışmalar, CBD'nin insan 5-HT 1A} R'de orta derecede afiniteye sahip bir agonist olarak hareket ettiğini göstermiştir [ 108 ]. CBD'nin farmakolojik etkilerinin en kesin kanıtlarından biri anksiyolitik özelliğidir, çünkü CBD geniş bir konsantrasyon aralığında anksiyolitik tepki üretir. Önerilen mekanizmalardan biri 5HT ile etkileşimdir._1A R [ 24 , 108 , 109 , 110 , 111 ]. CBD'nin anksiyolitik etkileri, 5HT _1A R'nin aracılık ettiği bir etki olan dorsolateral periakuaduktal griye doğrudan uygulandığında çan şeklinde bir doz-yanıt eğrisi ile indüklenir [ 24 ]. Dorsal raphe çekirdeğinde CBD, somatodendritik 5-HT _1A otoreseptörlerinin dolaylı bir agonisti olarak görev yapar ve anti-emetik etkiye katkıda bulunur [ 112 ]. 5-HT _2AR esas olarak serebral kortekste, koku soğancığında ve beyin sapı çekirdeklerinde ifade edilir. Bu reseptörler Gq yoluyla bağlanır ve serotoninerjik terminallerde presinaptik ve postsinaptik olarak bilinir. CBD, 5-HT2A'nın kısmi bir antagonisti olarak görev yapar _[ 108 ] .

Adenozin fizyolojik tepkisini dört G-protein bağlı reseptörü (A1, A2A, A2B ve A3 reseptörleri) aktive ederek üretir _ve vücut _{dokularının} çoğunda _yaygın olarak _dağılmış olarak bulunur ve çok çeşitli patofizyolojik tepkilere katılırlar. Vazodilatasyon, ağrı ve iltihaplanma gibi [ 113 ]. _{CBD'nin A 1A} R'yi aktive ettiği gösterilmiştir ; bu mekanizma CBD'nin iskemi kaynaklı ventriküler aritmileri baskılama kapasitesi ile ilgilidir [ 49 ].

Opioiderjik bileşikler, opioid reseptörleri (μ, δ ve κ reseptörleri) ile etkileşime girer ve analjezi, solunum depresyonu ve psikiyatrik hastalık dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Ayrıca kardiyovasküler ve bağışıklık sisteminde de ifade edilirler [ 114 ]. CBD, PAM ve δOPR gibi davranır ve uOPR mu agonistlerinin bağlanma bölgesinden ayrılmasını hızlandırabilir, böylece aktivitesini azaltabilir (kinetik bağlanma çalışmaları ile gösterilmiştir) [ 115 , 116 ].

GPR55, beyinde, PNS'de ve bağışıklık sistemi hücreleri ve mikroglia gibi diğer dokularda CBR ile birlikte yaygın olarak eksprese edilen bir reseptördür [ 117 ]. Bu reseptör, damar fonksiyonları, motor koordinasyon, metabolik bozukluklar, kemik fizyolojisi, ağrı ve kanser gibi farklı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Endojen ligandı lizofosfatidilinositoldür (LPI). Aktive edildikten sonra GPR55, doku veya hücre tipine bağlı olarak Gαq/11, Gα12, Gα13 veya Gα12/13 ile aşağı yönde etkileşime girebilir [ 118 ]. CBD, GPR55'in bir antagonistidir çünkü in vitro olarak GPR55 ile transfekte edilmiş hücrelerde CP55940'ın etkisini bloke edebilir [ 118 ]; CBD ayrıca diğer dokularda da etki göstermektedir [ 119 , 120 ]. GPR18, CB ile ilgili düşük dizi homolojisi göstermiştir_1R , CB2R _ve GPR55 reseptörleri; endojen agonisti N -araşidonoil glisindir (NAGly). GPR18, sperm fizyolojisi, metabolizması ve kanser, göz içi basıncı ve ağrı gibi hastalıklarla ilişkili olduğu lenfoid doku, beyin, akciğerler, yumurtalık ve testis gibi çeşitli dokularda tanımlanmıştır [121 ] . ^{CBD, NAGly ve ∆9} -THC tarafından indüklenen BV-2 mikroglia ve transfekte edilmiş HEK293-GPR18 hücrelerinin göçünü inhibe ettiği gösterilen GPR18'in bir antagonisti olarak görev yapar [ 122 ]. GPR3, GPR6 ve GPR12, CB ₁ ve CB _{2'ye yaklaşık %60 moleküler dizi benzerliğine sahip üç reseptördür}reseptörler. Bu üç reseptör üreme sisteminde ve beyinde eksprese edilir ve Gαs proteinleri yoluyla adenilat siklazı yapısal olarak aktive eder. Bu reseptörler sinaptik temasların oluşumunda olduğu kadar farklılaşma ve nöronal büyümede de rol oynarlar [ 123 ]. GPR3 sinir sisteminde ifade edilir: dorsal kök ganglion nöronlarında, hipokampusta, amigdalada, kortekste ve habenulada [ 123 ]. Ek olarak GPR3 yumurtalık, testis, deri, yağ dokusu, kalp, karaciğer, meme ve gözde de eksprese edilir. GPR3'ün nöronlarda apoptozu önlediği ve nöropatik ağrı, duygusal bozukluklar ve morfinin neden olduğu antinosisepsiyonun gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir .] Benzer şekilde, GPR12 limbik sistemde ifade edilir ve duygu, davranış ve hafıza ile ilişkilidir [ 123 ]. CBD'nin üç reseptörün tümü için ters bir agonist görevi gördüğü gösterilmiştir: GPR3, GPR6 ve GPR12 [ 125 ]. Bununla birlikte, CBD, GPR3'e zayıf ila orta düzeyde bir yanıt gösterdi [ 124 ].

2.4. Nükleer Reseptör: Peroksizom Proliferatörüyle Aktive Edilen Reseptör γ (PPARγ)
PPARγ, yağ dokusunda ve makrofajlarda tanımlanmıştır ve glikoz enerji metabolizması ve lipid depolamasında rol almaktadır [ 52 ]. Genel olarak PPARy ligandları antiinflamatuar aktivite göstermiştir ve CBD bu reseptörün agonisti olarak görev yapar [ 50 , 52 , 126 , 127 ]. CBD'nin multipl skleroz (MS) modellerinde PPARy'yi aktive ettiği gösterilmiştir [ 51 ]; ayrıca CBD, pro-inflamatuar molekülleri azaltarak ve hipokampal nörojenezi uyararak bir sıçan AD modelinde nörodejenerasyonu önler [ 50 ]. CBD aynı zamanda VCAM-1 seviyesini ve kan-beyin bariyeri modelinde iskemi tarafından üretilen geçirgenliği de azaltır [ 127 ]. 2.5. Enzimler

CBD ile etkileşimi gösterilen nöro-enzimler arasında şunları vurgulayabiliriz (Tablo 4) asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz (BChE), yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) ve arilalkilamin N -asetiltransferaz (AANAT). AD hastalarını tedavi etmek için kullanılan mevcut ilaçlar, kolinesteraz enzimlerinin bloke edilmesine dayanmaktadır. Ancak bu ilaçların kusma ve mide bulantısı gibi yan etkilerinin yanı sıra nöroinflamasyonu, oksidatif stresi ve amiloidogenezi kontrol edememe nedeniyle sınırlamalara sahip olduğu gösterilmiştir [128 ] . CBD ve Δ9 ^- THC, AChE'yi inhibe edebilirken, CBD yalnızca BChE'yi inhibe eder.

FAAH, serin hidrolaz ailesine ait bir membran proteinidir; bu enzim endokannabinoid sistemin bir parçasıdır ve ana rolü, CNS ve periferik dokularda bulunan yağ asidi amidleri (FAA'lar) olarak bilinen biyoaktif lipitlerin sinyalini sonlandırmaktır; buna AEA'nın hidrolizi de dahildir [ 129 ]. FAAH aktivitesinin inhibisyonu, reseptörleriyle etkileşime girdiğinde ağrıyı, nöroinflamasyonu, anksiyeteyi ve depresyonu azaltmak için nöronal iletimi artıran ve nikotin bağımlılığını ortadan kaldıran AEA konsantrasyonunda bir artışa yol açar [129 ] . CBD'nin FAAH enziminin aktivitesini inhibe ettiği rapor edilmiştir [ 91 , 100 ], ancak bu inhibisyon orta düzeydedir [ 130 ].

Sitokrom P450 (CYP) içeren hepatik enzimler, amino asit sekans homolojilerine bağlı olarak aileler veya alt aileler halinde sınıflandırılan geniş bir hemeprotein karaciğer enzimleri ailesinin bir parçasıdır ve endojen substratların, kimyasalların metabolizması ve biyotransformasyonundaki ilk adımdan sorumlu enzimlerdir. ve uyuşturucular [ 131 ]. CBD'nin sitokrom P450 aracılı ilaç metabolizmasını inhibe ettiği açıklanmıştır; örneğin CBD, hastalarda CYP2C9 tarafından metabolize edilen heksobarbital gibi ilaçların plazma yarı ömrünü uzatır. CBD'nin yakın zamanda in vitro modellerde CYP1A1-2, CYP1B1, CYP1B6, CYP2C9, CYP2C19 , CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4-5, CYP3A7, UGT1A9 ve UGT2B7 karaciğer enzimlerinin katalitik aktivitesini inhibe ettiği rapor edilmiştir .134 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 ]. Tablo 4

Nöro ve hepatik enzimler CBD için inhibe edildi.

AChE	Rakip	48.1	[ 128 ]
BChE	Rakip	36.8	[ 128 ]
FAAH	Rakip	15.2–27.5	[ 91 , 100 ]
ANAT	Rakip	<1,0	[ 140 ]
CYP1A2	Rakip	<1,0	[ 132 ]
CYP2B6	Rakip	1.0	[ 132 ]
CYP2E1	Rakip	1.0	[ 132 ]
CYP3A4	Rakip	<1,0	[ 132 ]

Ayrı bir pencerede aç
Şuraya git:

3. CBD'yi İçeren Terapötik Kanıtlar
Çeşitli kanabinoidlerin (fitokannabinoidler, sentetik ve endojen) doza bağımlı bifazik etkileri, motor aktivite [ 141 , 142 , 143 ], beslenme davranışı [ 144 , 145 ], cinsel davranış [ 146 , 147 ], ve diğerlerinin yanı sıra kaygı tepkileri [ 148 , 149 ]. Benzer şekilde CBD'nin kaygı üzerinde iki fazlı bir profili vardır .] Bu ilacın terapötik açıdan önemini anlamak için bu dikkate alınmalıdır. CBD, diğer doğal ürünler gibi karmaşık bir polifarmakoloji sunan çok hedefli aktivitesiyle ilişkili umut verici bir terapötik ilaç olarak ortaya çıkıyor. Doğal ürünlerin veya türevlerinin kullanımının insanlar tarafından yüksek düzeyde kabul görmesi, inflamatuar hastalıklarla ilişkili kanabinoidlerle ve çok uzun süreli tedavi gerektiren kronik hastalıklarla tedavide daha iyi sonuçlar elde etmek için olası bir faktör olabilir .] CBD, farklı durumların tedavisinde umut verici bir moleküldür. Tüketimi güvenli olduğundan ve sarhoşluğa neden olmadığından endüstri CBD'yi çoğunlukla yağ olarak satmaktadır. Ancak CBD diğer farmakolojik tedavilerin metabolizmasını değiştirir. CBD'nin MS veya epilepsi gibi kronik durumların tedavisinde adjuvan olarak daha çok kullanıldığı göz önüne alındığında, tedaviler arasındaki olası farmakolojik etkileşimlerin uyarısı dikkate alınmalıdır. CBD'nin gösterdiği terapötik rol ile ilgili olarak, in vivo, in vitro ve klinik denemelerdeki sonuçları bu tartışmaya dahil etmeye çalışacağız ve ardından hedefleri olarak tanımlanan çoklu reseptörlerin aktivasyonu ve inhibisyonu arasındaki ilişkiyi tartışacağız. MİA (Tablo 5). Tablo 5

CBD'nin nörolojik hastalıklardaki hedefleri.

Anksiyolitik	1–50	TRPV1-2	CB1 _{_}	[ 62 , 110 , 111 , 112 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 ]
Antidepresan	5-HT _1-2A R	FAAH
Antinosiseptif	3–30	GABA _AR _	CB ₁ TRPM8 Ca _V3.1–3.3 δ-OPR µ-OPR GPR55 GPR18 FAAH	[ 40 , 91 , 100 , 126 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 , 168 ]
TRPV1
TRPA1
bir _1A R
GlyRα1
PPARγ
5HT _1A R
Epilepsi	5–20	GABA _AR _	Gezinme _1.1–1.7	[ 41 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 163 , 169 , 170 ]
CaV _3.1–3.3
CB1 _{_}
GPR55
CYP3A4
CYP2C19
Bağımlılık önleyici etkiler	400–800	GPR3	δ-OPR	[ 171 , 172 ]
5-HT1A
Şizofreni	600–1000	GPR6	CB1 _{_}	[ 100 , 101 , 173 , 174 ]
δ-OPR
µ-OPR
FAAH
Antiinflamatuar, immünosüpresif		TRPV1	α7nAChR VDAC-1 CB ₂ δ-OPR µ-OPR GPR18 FAAH	[ 45 , 76 , 87 , 122 , 129 , 174 , 175 , 176 , 177 , 178 , 179 , 180 ]
TRPV2
TRPA
bir _1A R
bir _2A R
PPARγ
Alzheimer hastalığının bilişsel yönünü tersine çevirmek	50	GPR3	KV _2.1	[ 50 , 128 , 181 , 182 , 183 , 184 , 185 , 186 , 187 , 188 , 189 ]
GPR6	AChE
PPARγ	BChE

Ayrı bir pencerede aç 3.1. Antikonvülsan ve Antiepileptik Etkileri Teşvik Eden CBD Çoklu Hedefleri

_{GABA AR} [ 41 ], Nav [ 71 , 72 ] ve daha az belgelenmiş Cav [ 75 ] gibi iyon kanallarının iyonik akımlarının modülasyonu, CBD'nin antikonvülsan ve antiepileptik etkisinde önemli olabilir. _{Birincisi, CBD'nin klobazam ile birleşik etkisi (CBD, GABA AR} üzerinde PAM görevi görür ) [ 41 ], beyin uyarımı üzerinde homeostazı koruyarak yaygın epileptik olayların baskılanmasında önemli bir role sahiptir ve bunun neden olduğu ilaca dirençli epilepsi tedavisinde önemi vardır. kanalı değiştiren mutasyonlar [ 170 ]. _{İkincisi, CBD'nin DS'yi tedavi etme hedefi, mutasyona uğramış sodyum kanalları Nav 1.1} ve Nav üzerindeki spesifik olmayan inhibitör etkidir._1.2 [ 73 , 74 ]; bununla birlikte Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6 ve Nav1.7 gibi diğer sodyum kanallarını da inhibe etme kapasitesine sahiptir [ 71 , 72 ]. _{Ancak GABA A} ve sodyum kanallarının CBD tarafından inhibisyonunu artıran çok önemli bir faktör, antikonvülsan ilaçların parçalanması için gerekli olan CYP3A4 ve CYP2C19 enzimleri gibi CYP1, CYP2 ve CYP3 karaciğer enzimleri üzerindeki inhibitör etkisidir. klobazam ve onun metaboliti N -desmetilklobazam, _Tmax değerlerinde ve plazma yarı ömründe artışa yol açar [ 41] Ek olarak, CBD'nin antiepileptik etkisi GPR55 reseptörünün inhibisyonu ile ilişkilidir, böylece bir epilepsi fare modelinde gösterildiği gibi nörotransmiterlerin salınımını arttırır [169] ve _CB1 reseptörünün ekspresyonunu azaltarak [ 163 ], Bu iki reseptör için etki mekanizması açıkça tanımlanmamıştır (Şekil 4).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-28-03271-g004.jpg

Şekil 4
Epilepside CBD'nin moleküler mekanizması. Noktalı çizgiler, in vivo modellerde doğrulama gerektiren, in vitro deneylere dayalı olarak yakın zamanda olası olarak önerilen mekanizmaları ifade eder. Biorender.com ile oluşturuldu. 3.2. Enflamatuar ve İmmünsüpresif Süreçte Yer Alan CBD Çoklu Hedefleri

Esrarın antiinflamatuar ve immünsüpresif etkileri, ateş düşürücü olarak ve romatizmayı tedavi etmek için kullanıldığı 3000 yıl öncesinden beri bilinmektedir [ 190 ]. Son zamanlarda, in vitro ve in vivo modeller, CBD'nin bu etkileri doğrudan bağışıklık sisteminin hücreleri ve dokuları üzerinde hareket ederek ürettiğini öne sürdü [ 32 , 152 ], burada CBD, mikrogliadaki fagositozu in vitro aktive eden TRPV1'in bir agonisti olarak hareket eder. 45 ] ve hem inflamatuvar bağırsak hastalığında hem de allerjik kontakt dermatit modellerinde in vivo inflamasyonu azaltır [ 175 , 176 ]. _{CBD A 2A'nın} agonistidirR, akut akciğer hasarına sahip bir fare modelinde inflamasyonun azaldığını ve lipopolisakarit (LPS) için indüklenen inflamatuar yanıtı göstermektedir [ 174 ]. Ek olarak insan sebositlerinde CBD, A _2A R cAMP-TRIB3'e ve ardından NFkB'nin inhibisyonuna bağlı bir anti-inflamatuar yolu indükler [ 180 ].

CBD ayrıca sedef hastalığında inflamatuar yanıtı önleyen keratinosit proliferasyonunu inhibe ederek PPARy üzerinde aktivasyonu indükler [ 177 ]. Bununla birlikte, CBD aynı zamanda CB2R'nin bir antagonisti olarak görev yapabilir _[₁₇₆ , 177 ] , aynı zamanda CB2R nakavt farelerde ortaya çıktığı gibi, CB2R yoluyla _{mikroglia'nın} M2 polarizasyonunu (anti-inflamatuar yanıt) zayıflatabilir. modeli [ 179 ]. CBD aynı zamanda δ-OPR ve µ-OPR reseptörlerine karşı düşük inhibisyonu ile de bilinir; her iki reseptör de yaygın olarak immünosupresif rolleriyle bilinir .]; CBD aynı zamanda mast hücrelerinde TLR4 ile indüklenen TNF'nin sentezini ve salgılanmasını immünosuprese etmek için hızlı aktivasyona sahip olduğu bilinen α7nAChR'nin aktivitesini de modüle edebilir [87 ] . Ek olarak CBD, bir BV-2 mikroglia modelinde N -araşidonoil glisin (NAGly) ve A9 ^- THC'nin birleşmesiyle aktive edilen GPR18'i antagonize eder ; dolayısıyla CBD mikroglial göçü ve sitokin ekspresyonunu azaltır [ 122 , 191 ]; CBD ayrıca CBD'nin antiproliferatif ve immünosüpresif özelliklerinden sorumlu terapötik hedef olduğu öne sürülen mitokondriyal kanal VDAC1'i de inhibe eder .] Antiinflamatuar etkisini daha iyi anlamak için CBD'nin yukarıda belirtilen reseptörlerin yanı sıra A _{1A R, TRPV2 ve TRPA gibi diğer reseptörler aracılığıyla nasıl etki ettiğini belirlemek için hala daha fazla deneysel bilgiye ihtiyaç vardır.} 3.3. CBD Çoklu Hedefleri Antinosiseptif ve Analjezik Özelliklerle Etkileşime Giriyor

Klinik öncesi araştırmalar, doza ve uygulama yoluna bağlı olarak CBD'nin tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde ağrı modellerinde antinosiseptif etkiye sahip olduğunu göstermiştir [ 161 , 162 ]. İn vivo sub-kronik ağrı modellerinde, düşük dozlarda CBD (3 mg/Kg), anksiyolitik ve analjezik etkiler üretti [ 163 ]. _{Bir kemirgen modelinde, CBD'nin periakuaduktal griye (PAG) uygulanması kuyruk vuruşu testinde doza bağlı bir analjezik etki gösterdi ve bu etki A 1A} R, CB ₁ R ve TRPA1 antagonistlerinin kullanımıyla bloke edildi [ 166], CBD'nin supraspinal seviyede antinosiseptif etkiler üretebileceği, büyük olasılıkla TRPA1 kanalları ve endokannabinoid sistem üzerindeki inaktivasyon dahil olmak üzere ağrının kontrolünde yer alan çeşitli hedeflerle etkileşime girebileceği sonucuna varılmıştır [91 ] . Başka bir çalışma, CBD'nin iki farklı kalıcı ağrı modelinde hiperaljeziyi termal ve mekanik uyaranlara azalttığını buldu. CBD'nin (20 mg/kg) anti-hiperaljezik etkisi, vanilloid antagonisti kapsazepin (10 mg/kg, ip) tarafından önlendi; bu, TRPV1'in in vitro [ 100 ] veya in vivo analizler [ 165 ] yoluyla etkisine dahil olduğunu düşündürmektedir. . Ayrıca CBD ile akut veya kronik tedavi , Parkinson modelinde hiperaljezi ve allodiniyi azaltır.] _{CBD, bir TRPV1 antagonisti ile birlikte, CB1R} ve PPARγ üzerinde etki göstererek ve inflamatuar belirtecin siklooksijenaz-2 (COX-2) ve NFκB ekspresyonunu azaltarak bir Parkinson hastalığı modelinde L-DOPA kaynaklı diskineziyi azaltır [ 126 ] . CBD'nin sistemik ve intratekal uygulanması nöropatik ağrıyı azaltabilir; bu etki, GlyR'nin a3 alt birimlerinin bulunmadığı farelerde önemli ölçüde azaldı. Bu sonuç, GlyR'nin nöropatik ağrı modellerinde CBD analjezik etkisine aracılık ettiğini göstermektedir [ 40 ]. Kapsazepin CBD analjezisini tamamen önlediğinden, CBD'nin antiallodinik etkilerine ağırlıklı olarak TRPV1 aracılık etmektedir .] Paklitaksel kemoterapötik kaynaklı nöropatik ağrının kullanıldığı çalışmalarda CBD, farelerde mekanik ve termal allodiniyi azaltmıştır; bu etki, 5HT _1A R antagonisti tarafından tersine çevrilmiştir [ 164 ]. 5HT _1A R aynı zamanda diyabetik (streptozotosin kaynaklı) nöropatik ağrıda CBD'nin anti-allodinik etkisine de aracılık eder, çünkü spesifik reseptör antagonisti gözlemlenen etkiyi önlemiştir [ 168 ]. Burada bildirilen son iki çalışmada [ 164 , 168 ], etkilerin CBR antagonistleri ile önlenmemesi dikkat çekicidir . Bu ilginç çünkü modeller bazal fizyolojik seviyeleri değiştirdiğinden CBD'nin etkilerinin hayvanın duygusal ifade durumuna da bağlı olduğunu öne sürüyor. 3.4. Antidepresan ve Anksiyolitik Sonuçları Olan CBD Çoklu Hedefleri

Nöropsikiyatrik bozukluklarla ilgili olarak, bazı etkiler iyi tanımlanmıştır, ancak CBD'nin bunları moleküler hedef veya hedefler boyunca nasıl uygulayabileceğinin karakterizasyonu hala tartışma konusudur. Diğer potansiyel hedeflerin araştırılmasının yanı sıra deneysel gösteriler de gereklidir. CBD'nin anksiyolitik etkileri klinik ve klinik öncesi çalışmalarda kapsamlı bir şekilde gösterilmiştir (incelemeler için bkz. [ 192 , 193 , 194 , 195 ]). CBD genelinde kaygıyı azaltabilecek etki mekanizması karmaşık ve doza bağımlı gibi görünmektedir. Birikmiş kanıtlar, CBD'nin akut uygulamasının tipik bir 'çan şeklinde' doz-yanıt eğrisi ürettiğini, yalnızca düşük-orta dozlarda anksiyolitik olduğunu, ancak yüksek dozlarda olmadığını göstermektedir .] Anksiyolitik etkilere , CBD tarafından indüklenen anksiyete benzeri parametrelerdeki azalma spesifik bir 5-HT _{1A R antagonisti tarafından bloke edildiğinden, CBD'nin bir 5-HT}_1A R agonisti olarak hareket etme yeteneği aracılık ediyor gibi görünmektedir [ 110 , 111 , 154 , 159 ]. _{İn vitro çalışmalar CBD'nin doğrudan bir 5-HT 1A} reseptör agonisti olarak hareket ettiğini öne sürerken [ 108 ], in vivo çalışmaların CBD'nin bir PAM olarak etki etmesiyle daha tutarlı olduğu ve dolayısıyla 5-HT _1A R sinyalini kolaylaştırdığı dikkate alınmalıdır [ 112 ]] Öte yandan, yüksek dozda CBD'nin anksiyolitik etkisinin olmamasının, TRPV1 reseptörlerinin aktivasyonu ile ilişkili olduğu, çünkü TRPV1'in merkezi olarak bloke edilmesinin, yüksek dozda CBD'nin etkili olmasına izin verdiği öne sürülmüştür [160 ] . Önerilen başka bir mekanizma, CBD'nin FAAH enzimini inhibe edebilmesi nedeniyle AEA iletiminin dolaylı olarak güçlendirilmesidir [ 155 ] (Şekil 5). _{Bu, CB1R'nin} (ancak CB2R veya GPR55-KO fare modellerinin değil ₎ , bu reseptörler için nakavt fareler kullanılarak CBD'nin anksiyolitik etkilerinin modüle edilmesinde anlamlı olduğunu gösteren yeni bir çalışmayla ilişkili olabilir [ 158 ]. _{CBD, GABA A} R gibi kaygının düzenlenmesinde rol oynayan diğer reseptörlerle etkileşime girebildiğinden, bu mekanizmaların ve diğerlerinin birlikte hareket etmesi mümkündür.

Bir resim, çizim vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: moleküller-28-03271-g005.jpg

Şekil 5
Sıçan modelinde açıklanan kaygı üzerindeki CBD'nin moleküler mekanizması. Noktalı çizgiler varsayılan mekanizmaları ifade eder. Biorender.com ile oluşturuldu.

CBD, farklı klinik öncesi modellerde doza bağımlı antidepresan benzeri bir profile sahiptir (inceleme için [ 196 ]). Her ne kadar CBD, depresyonun nörobiyolojisinde yer alan çeşitli moleküler hedefleri modüle edebilse de, şu ana kadar bu mekanizmalardan yalnızca ikisi in vivo olarak araştırılmıştır. _{Etkili antidepresan dozu, seçici 5- HT1A} R antagonistlerinin ön tedavisiyle bloke edildiğinden, 5-HT1A _R'nin katılımı tutarlı bir şekilde bulunmuştur [ 153 , 156 , 157 ] . Bu fikri destekleyen serotoninin tükenmesi, CBD'nin antidepresan etkisini bloke etti [ 197 ]. Araştırılan diğer mekanizma CBR'nin katılımıdır. Daha önce tartışıldığı gibi, CBD'nin CB'ye afinitesi düşüktür_1R'dir , ancak geri alımını inhibe ederek AEA düzeylerini arttırma kapasitesine sahiptir [ 100 ]. _{Bir CB1R} antagonisti ile ön tedavi aynı zamanda bazı anti-depresan CBD etkilerini de bloke ettiğinden [ 156 ], _CB1R'yi aktive eden AEA seviyelerindeki artışların sonuçları açıkladığı ileri sürülmektedir . Bu öneriyi daha da destekleyen, AEA'daki farmakolojik artışlar, klinik öncesi çalışmalarda antidepresan benzeri etkileri teşvik etmektedir [ 198 ]. Kanıtlar, davranışsal teste ve tedavi süresine bağlı olarak, 5-HT1AR _veya CB1R _{sinyallemesinin} CBD anti-depresan etkilerine aracılık etmede üstün geleceğini göstermektedir [ 196 ]. 3.5. Antipsikotik Bozukluklarda CBD Çoklu Hedefleri

CBD'nin antipsikotik kapasitesi çeşitli klinik çalışmalarda ve klinik öncesi modellerde gösterilmiştir (inceleme için bakınız: [ 174 , 199 , 200 ]). Ancak CBD'nin antipsikotik etkisinin altında yatan spesifik farmakolojik mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. İki zıt düşünce çizgisi mümkündür. _{Bir tarafta, CB1R'ye} olan düşük afinitesine rağmen CBD, oldukça düşük konsantrasyonlarda CB1R agonistlerini _antagonize etme kapasitesine sahiptir [ 105 ]. Diğer çalışmalar CBD'nin CB ₁ R'nin bir NAM'si gibi davrandığını öne sürüyor [ 101] Her durumda, bu eylemler endokannabinoid aracılı bulaşmanın azalmasıyla sonuçlanacaktır. Tersine, CBD, AEA alımını ve FAAH enziminin metabolizmasını inhibe ederek endokannabinoid tonusunda bir artışa neden olur [ 100 , 173 , 174 ]. _CB1 R antagonizmasının aracılık ettiği CBD'nin antipsikotik etkisini destekleyen en önemli argüman, THC'nin (ekzojen bir _CB1 agonisti) akut uygulamasının şizofreni hastalarında psikozu geçici olarak şiddetlendirebileceği [ 201 ] ve geçici psikotik durumlara neden olabileceğidir. Sağlıklı gönüllülerde benzeri semptomlar [ 202 , 203 ]. Bu son etki CBD ile ön tedavi ile engellenebilir.204 ]. Ancak bu olasılığa karşı çıkan bir CB1 antagonisti, _şizofreni hastalarında herhangi bir antipsikotik etki göstermede başarısız oldu [ 205 ]. CBD'nin antipsikotik etkilerinden bahsetmek için önemli bir korelasyon, CBD alan ve psikotik semptomlarda azalma gösteren hastalarda AEA serumundaki artıştır [ 130 ]. 3.6. Bağımlılık Karşıtı Eylemde Yer Alan CBD Çoklu Hedefleri

Sistemik kanıtlar, CBD'nin ödüllendirici etkilerden yoksun olması ve tekrarlanan uygulamadan sonra yoksunlukla ilişkili belirtilere neden olmaması nedeniyle kötüye kullanım potansiyeli olmadığını göstermiştir [ 206 , 207 ]. Bununla birlikte, bazı madde kullanım bozukluklarında CBD'nin "bağımlılık önleyici" etkileri tanımlanmıştır [ 172 ]. Yakın zamanda yayınlanan bir makalede, CBD'nin "bağımlılık önleyici" potansiyelinin altında yatan olası mekanizmalar arasında dopaminerjik, opioiderjik, endokannabinoid, serotonerjik ve glutamaterjik sistemler yer almaktadır [172 ] . Bununla birlikte, farmakolojik bir yaklaşımla, 5-HT _1A R'nin CBD'nin ilaca bağlı ödül üzerindeki etkilerine dahil olduğu kanıtlanmış olan tek şeydir. _{5-HT 1A'nın} sırt içi rafe enjeksiyonuR antagonisti, intrakraniyal kendi kendini uyarma (ICSS) paradigmasında ölçülen morfinin ödül kolaylaştırıcı etkisinin CBD aracılı inhibisyonunu ortadan kaldırdı [171], naltrekson ile kombinasyon halinde etanolün kendi kendine uygulanması üzerindeki etkileri bloke etti [ 206 ] ve zayıflattı Kokainin kendi kendine uygulanmasında CBD aracılı azalma [ 208 ]. 3.7. Alzheimer Hastalığına İlişkin CBD Çoklu Hedefleri

CBD, hücre kültüründeki amiloid beta peptidinin (Aβ) nörotoksik etkilerine ve hastalarda görülen AD semptomlarını taklit eden nörodejenerasyonun bilişsel davranış modellerine karşı nöroprotektif özelliklere sahiptir [209 ] . Birincisi, CBD'nin PPARγ'yı aktive ettiği ve aynı zamanda GPR3 ve GPR6'yı ters agonist olarak modüle ettiği görülüyor. CBD'nin PPARy'nin aktivasyonunu desteklediği, astrositlerdeki inflamasyonu azalttığı ve Aβ'nın nörotoksisitesi tarafından üretilen sıçan ve fare hipokampusunun hayatta kalma oranını ve nörojenezini arttırdığı gösterilmiştir [50 , 186 , 189 ] . Aβ ekspresyonundaki azalma aynı zamanda insan nöroblastomu SH-SY5Y üzerindeki in vitro analizlerde de bulunmuştur [ 187] Ayrıca AD hastalarının beyinlerinde GPR3'ün aşırı ekspresyonu rapor edilmiştir. Gpr3 geninin genetik olarak silinmesi, AD fare modellerinde bilişsel eksiklikleri hafifletirken, CBD, GPR3 üzerinde ters agonist görevi görür [ 184 , 185 , 188 ]. Öte yandan GPR6, Aβ tarafından baskılanır ve ekspresyonu, bir fare modelinde hipokampal bölgede Aβ'ya karşı kompleman proteini C1q ile indüklenen nöroproteksiyonla restore edilir [183 ] . CBD , Aβ birikimi tarafından üretilen inflamatuar ve oksidatif bir ortamın varlığında Kv _2.1 oksidasyonuna neden olan ve AD'li bir fare modelinde bilişsel bozulmaya katkıda bulunan Kv _{2.1 kanalını modüle eder [}181 ,182 ]. Bu durumda CBD'nin antioksidan özelliğinden dolayı Kv _{2.1 kanalını oksidatif hasardan koruması gerekir.}Şu anda AChE ve BChE enzimleri AD tedavilerinin ana hedeflerinden biridir; bu enzimler CBD tarafından in vitro olarak inhibe edilir [ 128 ]. Bununla birlikte, Epidiolex için onaylanmış maksimum doz (20 mg/kg/gün) için insan serum CBD konsantrasyonunun beyinde 0,3-3,2 μM arasında olduğu tahmin edilmektedir [ 78 ]. Bu dozda CBD'nin AD gelişimiyle ilişkili AChE ve BChE enzimleri üzerinde hiçbir etkisi olmaması muhtemeldir.

CBD insanlarda [ 18 , 20 ], sıçanlarda [ 210 ] ve köpeklerde [ 211 ] olumlu bir güvenlik profiline sahiptir. Yakın zamanda yapılan bir farmakovijilans çalışması, CBD'nin yalnızca nadir advers reaksiyonlara neden olan güvenli bir bileşik olduğu sonucuna varmıştır [ 212 ]. Ancak diğer ilaçlar gibi zararsız değildir; Şu ana kadar insanlarda bildirilen olumsuz etkilerin şiddeti değişiklik gösterebilir ve diğerleri arasında uyku hali, yorgunluk, ishal, kusma gibi mide-bağırsak rahatsızlıkları ve iştah/kilo değişiklikleri sayılabilir [ 213] Bu olumsuz etkilerin bazıları deneysel olarak ele alınmıştır: örneğin, bir sürüş simülasyon testinde CBD'nin ortak bir yan etkisi olan uyuşukluk, biraz daha fazla çarpışma ve daha yavaş fren reaksiyon süreleri ile zararlı etkilerinin minimum düzeyde olduğunu göstermiştir [214 ] . Klinik öncesi in vitro ve in vivo toksikoloji çalışmalarında belirli toksisite tanımlanmıştır [ 213 ]. Örneğin, CBD açısından zengin kenevir ekstraktı farelerde hepatotoksisiteye neden olur [ 215] Ancak bu sonuçların insanlara uygulanabilirliği açıkça belirtilmemiştir ve bunun kullanılan doz aralığıyla ilişkili olduğu görülmektedir. Örneğin, 8-10 µM arasında uygulanan CBD'nin, hücre bölünmesinde yer alan genlerin transkripsiyonunu azaltarak insan Sertoli hücrelerinin in vitro yaşlanmasını indüklediği açıklanmıştır, ancak bu konsantrasyon, yetişkinlerde CBD'nin ortalama serum konsantrasyonunun üzerindedir. haftada 1500 mg günlük CBD tüketmiştir (0,9 ila 2,3 µM)[ 216 ]. Son olarak, diğer ilaçların farmakokinetiğini değiştirebileceği için CBD'nin hepatik enzimler üzerindeki etkisinin dikkate alınması gerekir. Bir farmakovijilans çalışması, CBD'nin bazıları kemoterapi kadar agresif olan tedavileri devam eden kişilerde endike olduğu için CBD-ilaç etkileşimlerinin yüksek oranda dikkate alınması gerektiği sonucuna varmıştır.212 ]

Şuraya git: 4. Sonuçlar

Bu derlemede, enzimler, iyon kanalları, iyonotropik ve metabotropik reseptörler dahil olmak üzere CBD'nin yaklaşık 56 farklı nörolojik moleküler hedefini belirledik. Bu ikincil metabolitin terapötik bir ajan olarak güvenli kullanımını sağlamak için CBD'nin etki mekanizmasını anlamak çok önemlidir. Bu çalışmada CBD'nin çok hedefli doğasını analiz ettik ve in vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen bilgileri entegre ettik; in vivo, in vitro çalışmalar ve klinik çalışmalar arasında küçük bir korelasyon olduğunu bulduk. Doğal ürün CBD'nin güvenli bir ajan olduğu kanıtlanmıştır, çünkü nöropsikiyatrik hastalıkları tedavi etmek için kullanılan en yüksek dozlarda bile uzun süreli toksisite oluşturmak için gerekli serum konsantrasyonlarına ulaşmaz.

Kannabinoidlere adanmış araştırma gruplarının çoğu, CBD ve diğer fitokanabinoidlerin acil bir alan araştırmasını sağlayan psikoaktif kannabinoidlere odaklanmıştır ve bu nedenle CBD'nin farmakolojisi üzerindeki boşluğu doldurma fırsatlarına yer vardır. Gelecekteki çalışmalar, belirli hedefler üzerindeki spesifikliği arttırmak için CBD türevlerinin araştırılmasına ve örneğin CBD'nin uyku ve anksiyolitik etki üzerindeki etkisi ile anti-emetik ve hipotansif rolü arasındaki farkı ayırt etmek için moleküler hedeflerin belirlenmesine yönlendirilebilir. Şu anda Parkinson hastalığı olan hastalarda CBD'nin terapötik etkisi üzerine birkaç klinik çalışma bulunmaktadır ( NCT02818777 ve NCT03582137 ).

Şuraya git: Teşekkür

FL, başlangıç fonları için Güney Carolina Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'ne teşekkür ediyor.

Şuraya git: Kısaltmalar

2-AG = 2-araşidonoilgliserol; 5-HT1–7R ₌ 5-HT1–7 _serotonin reseptörü; A _1–3 R = adenozin reseptörleri; AANAT = arilalkilamin N -asetiltransferaz; AChE = asetilkolinesteraz; AD = Alzheimer hastalığı; AD = Alzheimer hastalığı; AEA = anandamid; AIDS = edinilmiş bağışıklık yetersizliği sendromu; BChE = butirilkolinesteraz; cAMP = siklik adenozin monofosfat; CB ₁ = kannabinoid reseptörü tip 1; CB2 _{_}= kannabinoid reseptörü tip 2; CBD = kannabidiol; CNS = merkezi sinir sistemi; COX-2 = siklooksijenaz-2; CYP = sitokromlar P450; DS = Dravet sendromu; FAAH = yağ asidi amid hidrolaz; GABA-AR = GABA-A reseptörü; GlyR = glisin reseptörü; GPCR'ler veya GPR'ler = G-proteinine bağlı reseptörler; HIV = insan bağışıklık yetersizliği virüsü; Kv2.1 = voltaj kapılı potasyum kanalı; LiCl = lityum klorür; LPS = lipopolisakkarit; MAGL = monoasilgliserol lipaz; MS = multipl skleroz; NaChBac = bakteriyel homomerik Nav kanalı; NAGly = N -araşidonoil glisin; NAM = negatif allosterik modülatör; NFκB = nükleer faktör kappa B; PAG = periakuaduktal gri; PAM = pozitif allosterik modülatör; PNS = periferik sinir sistemi; PPARy = peroksizom proliferatörünün aktifleştirdiği reseptör γ; THC = ⁹-tetrahidrokanabinol; TLR4 = ücretli benzeri reseptör 4; TNF = tümör nekroz faktörü; TPRM8 = geçici reseptör potansiyeli melastatin 8; TRP = geçici reseptör potansiyeli kanalları; TRPA1 = geçici reseptörler potansiyel ankirin tip 1; TRPV = geçici reseptörler potansiyel vanilloid; VCAM-1 = vasküler hücre yapışma molekülü–1; VDAC1 = voltaja bağlı anyon seçici kanal proteini 1; VGCC = T tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalları; VGSC veya Nav = voltaj kapılı sodyum kanalı; a7-nAChR = a7 nikotinik asetilkolin reseptörleri; 8-OPR = opioid reseptörü deltası; µ-OPR = opioid reseptörü mu.

Şuraya git: Finansman Beyanı

Bu araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin (NIH) bir bileşeni olan Ulusal Genel Tıp Bilimleri Enstitüsü'nden (NIGMS) 5P20GM109091 numaralı hibe ile finanse edildi; içeriği yalnızca yazarların sorumluluğundadır ve NIGMS veya NIH'nin resmi görüşünü temsil etmeyebilir.

Şuraya git: Yazar Katkıları

Tüm yazarlar, literatürün ve yayınlanmış kaynakların taranmasına, referansların derlenmesine ve analizine eşit oranda katkıda bulunmuşlardır. JC-A. ve AC-A. metnin ilk taslağını hazırladı. FL ve SJC, kimya ve farmakoloji ile ilgili bölümleri revize etti ve nihai belgenin İngilizce metnini gözden geçirdi. Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Şuraya git: Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı

Uygulanamaz.

Şuraya git: Bilgilendirilmiş Onam Beyanı

Uygulanamaz.

Şuraya git: Veri Kullanılabilirliği Beyanı

Veri paylaşımı geçerli değil.

Şuraya git: Çıkar çatışmaları

Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.

Şuraya git: Dipnotlar

Yasal Uyarı/Yayıncının Notu: Tüm yayınlarda yer alan beyanlar, görüşler ve veriler yalnızca bireysel yazar(lar)a ve katkıda bulunan(lar)a aittir, MDPI ve/veya editör(ler)e ait değildir. MDPI ve/veya editör(ler), içerikte atıfta bulunulan herhangi bir fikir, yöntem, talimat veya üründen kaynaklanan, insanlara veya mallara gelebilecek herhangi bir yaralanmanın sorumluluğunu reddeder.

Şuraya git: Referanslar

1. Bonini SA, Premoli M., Tambaro S., Kumar A., Maccarinelli G., Memo M., Mastinu A. Cannabis Sativa: Uzun Geçmişe Sahip Bir Tıbbi Bitkinin Kapsamlı Etnofarmakolojik İncelemesi. J. Etnofarmakol. 2018; 227 :300–315. doi: 10.1016/j.jep.2018.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Zuardi AW Esrarın İlaç Olarak Tarihi: Bir İnceleme. Brezilya. J. Psikiyatri. 2006; 28 :153–157. doi: 10.1590/S1516-44462006000200015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Andre CM, Hausman JF, Guerriero G. Cannabis Sativa: Bin Bir Molekülün Bitkisi. Ön. Bitki Bilimi 2016; 7:19 . doi: 10.3389/fpls.2016.00019. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E., Taglialatela-Scafati O., Appendino G. Fitokanabinoidler: Birleşik Kritik Envanter. Nat. Ürün. Temsilci 2016; 33 :1357–1392. doi: 10.1039/C6NP00074F. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Odieka AE, Obuzor GU, Oyedeji OO, Gondwe M., Hosu YS, Oyedeji AO Esrar sativa Linn'in Tıbbi Doğal Ürünleri : Bir İnceleme. Moleküller. 2022; 27 :1689. doi: 10.3390/moleküller27051689. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. ElSohly MA, Slade D. Esrarın Kimyasal Bileşenleri: Doğal Kanabinoidlerin Kompleks Karışımı. Hayat Bilimi. 2005; 78 :539–548. doi: 10.1016/j.lfs.2005.09.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Reekie TA, Scott MP, Kassiou M. Fitokannabinoidlerin Gelişen Bilimi. Nat. Rev. Kimya 2017; 2 :0101. doi: 10.1038/s41570-017-0101. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Mechoulam R., Gaoni Y. Haşhaşın Aktif Bileşeni olan Dl-Δ1-Tetrahidrokanabinolün Toplam Sentezi. J. Am. Kimya Sos. 1965; 87 :3273–3275. doi: 10.1021/ja01092a065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Koob GF, Arends MA, Le Moal M. Uyuşturucu Bağımlılığı ve Beyin. 1. baskı. Cilt 1. Akademik Yayın; Oxford, Birleşik Krallık: 2014. Bağımlılık Nedir? s. 1–27. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Lu HC, Mackie K. Endokannabinoid Sistemin İncelenmesi. Biyol. Psikiyatri Bil. Nörobilim. Nöro-görüntüleme. 2021; 6 :607–615. doi: 10.1016/j.bpsc.2020.07.016. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Pertwee RG Üç Bitki Kanabinoidinin Çeşitli CB1 ve CB2 Reseptör Farmakolojisi: Δ9-Tetrahidrokannabinol, Kannabidiol ve Δ9-Tetrahidrokannabivarin. br. J. Pharmacol. 2008; 153 :199–215. doi: 10.1038/sj.bjp.0707442. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. ABD Gıda ve İlaç İdaresi [(3 Mart 2023'te erişildi)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.fda.gov/news-events/publ...proval-process
13. Bajtel Á., Kiss T., Tóth B., Kiss S., Hegyi P., Vörhendi N., Csupor-Löffler B., Gede N., Hohmann J., Csupor D. Dronabinol ve Nabilone'nin Güvenliği: Klinik Araştırmaların Sistematik Bir İncelemesi ve Meta-Analizi. Eczacılık. 2022; 15 :100. doi: 10.3390/ph15010100. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Adams R., Hunt M. Minnesota Yabani Kenevir Esrar Ekstraktından İzole Edilen Bir Ürün olan Cannabidiol'ün Yapısı. I.J. Am. Kimya Sos. 1940; 62 :196–200. doi: 10.1021/ja01858a058. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Jacob A., Todd AR Cannabidiol ve Cannabol, Cannabis Indica Reçinesinin Bileşenleri. Doğa. 1940; 145 :350. doi: 10.1038/145350a0. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Mechoulam R., Shvo Y. Hashish—I: Cannabidiol'ün Yapısı. Tetrahedron. 1963; 19 :2073–2078. doi: 10.1016/0040-4020(63)85022-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O'Sullivan SE İnsanlarda Kanabidiolün Farmakokinetiği Üzerine Sistematik Bir İnceleme. Ön. Farmakol. 2018; 9 :1365. doi: 10.3389/fphar.2018.01365. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Machado Bergamaschi M., Helena Costa Queiroz R., Waldo Zuardi A., Alexandre S., Crippa J. Bir Cannabis sativa Bileşeni olan Cannabidiol'ün Güvenliği ve Yan Etkileri . Curr. İlaç Saf. 2011; 6 :237–249. doi: 10.2174/157488611798280924. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C., Gagliardi R., Sanvito WL, Lander N., Mechoulam R. Sağlıklı Gönüllülere ve Epileptik Hastalara Kronik Cannabidiol Uygulaması. Farmakoloji. 1980; 21 :175–185. doi: 10.1159/000137430. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Iffland K., Grotenhermen F. Kannabidiolün Güvenliği ve Yan Etkileri Hakkında Bir Güncelleme: Klinik Verilerin ve İlgili Hayvan Çalışmalarının Gözden Geçirilmesi. Esrar Cannabinoid Res. 2017; 2 :139–154. doi: 10.1089/can.2016.0034. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Elsaid S., Le Foll B. Kannabidiolün (CBD) Farmakolojisinin Karmaşıklığı ve Beyin Bozukluklarının Tedavisindeki Etkileri. Nöropsikofarmakoloji. 2020; 45 :229–230. doi: 10.1038/s41386-019-0518-1. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Campos AC, Fogaça MV, Scarante FF, Joca SRL, Sales AJ, Gomes FV, Sonego AB, Rodrigues NS, Galve-Roperh I., Guimaräes FS Psikiyatrik Bozukluklarda Kannabidiolün Terapötik Etkilerinde Yer Alan Plastik ve Nörokoruyucu Mekanizmalar. Ön. Farmakol. 2017; 8 :269. doi: 10.3389/fphar.2017.00269. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Ibeas Bih C., Chen T., Nunn AVW, Bazelot M., Dallas M., Whalley BJ Nörolojik Bozukluklarda Cannabidiol'ün Moleküler Hedefleri. Nöroterapötikler. 2015; 12 :699–730. doi: 10.1007/s13311-015-0377-3. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Campos AC, Guimaraes FS Sıçanların Dorsolateral Periaqueduktal Grisine Enjekte Edilen Kannabidiolün Anksiyolitik Benzeri Etkilerinde 5HT1A Reseptörlerinin Katılımı. Psikofarmakoloji. 2008; 199 :223–230. doi: 10.1007/s00213-008-1168-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Wright M., Di Ciano P., Brands B. Anksiyetenin Tedavisinde Cannabidiol Kullanımı: Klinik Öncesi ve Klinik Kanıtların Kısa Bir Sentezi. Esrar Cannabinoid Res. 2020; 5 :191–196. doi: 10.1089/can.2019.0052. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Schiavon AP, Bonato JM, Milani H., Guimaraes FS, Weffort de Oliveira RM Stresli Olmayan Farelerde Tek ve Tekrarlanan Kannabidiol Uygulamasının Duygusal Davranış ve Hücre Proliferasyonu ve Nörojenez Belirteçleri Üzerindeki Etkisi. Prog. Nöro-Psikofarmakol. Biyol. Psikiyatri. 2016; 64 :27–34. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Sales AJ, Guimaraes FS, Joca SRL CBD, Zorunlu Yüzmeye Maruz Kalan Farelerin Prefrontal Korteksinde ve Hipokampusunda DNA Metilasyonunu Modüle Ediyor. Davranış. Beyin Arş. 2020; 388 :112627. doi: 10.1016/j.bbr.2020.112627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Atalay S., Jarocka-karpowicz I., Skrzydlewskas E. Cannabidiol'ün Antioksidatif ve Antiinflamatuar Özellikleri. Antioksidanlar. 2019; 9:21 . doi: 10.3390/antiox9010021. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Kanabinoid Reseptör Ligandlarının Pertwee RG Farmakolojisi. Curr. Med. Kimya 1999; 6 :635–664. doi: 10.2174/0929867306666220401124036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Noreen N., Muhammad F., Akhtar B., Azam F., Anwar MI Cannabidiol Yeni İlaç Geliştirmede Umut Verici Bir Madde midir? Potansiyel Terapötik Uygulamalarının Gözden Geçirilmesi. Kritik. Rahip Ökaryot. Gen İfadesi 2018; 28 :73–86. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2018021528. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Namdar D., Anis O., Poulin P., Koltai H. Esrar Tabanlı İlaç Geliştirmenin Kronolojik İncelemesi ve Akılcı ve Gelecek Beklentileri. Moleküller. 2020; 25 :4821. doi: 10.3390/molecules25204821. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Martini S., Gemma A., Ferrari M., Cosentino M., Marino F. Cannabidiol'ün Doğuştan Bağışıklık Üzerindeki Etkileri: Deneysel Kanıt ve Klinik Uygunluk. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2023; 24 :3125. doi: 10.3390/ijms24043125. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Abu-Sawwa R., Scutt B., Park Y. Epilepside Epidiolex'in (Cannabidiol) Ortaya Çıkan Kullanımı. J. Pediatr. Farmakol. Orada. 2020; 25 :485–499. doi: 10.5863/1551-6776-25.6.485. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Pretzsch CM, Voinescu B., Mendez MA, Wichers R., Ajram L., Ivin G., Heasman M., Williams S., Murphy DGM, Daly E., ve diğerleri. Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) Olan ve Olmayan Yetişkinlerin Beyninde Cannabidiol'ün (CBD) Düşük Frekans Aktivitesi ve Fonksiyonel Bağlantı Üzerine Etkisi J. Psychopharmacol. 2019; 33 :1141–1148. doi: 10.1177/0269881119858306. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Aran A., Harel M., Cassuto H., Polyansky L., Schnapp A., Wattad N., Shmueli D., Golan D., Otizm için Castellanos FX Kannabinoid Tedavisi: Kavram Kanıtı Rastgele Deneme. Mol. Otizm. 2021; 12 :6. doi: 10.1186/s13229-021-00420-2. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. McGuire P., Robson P., Cubala WJ, Vasile D., Morrison PD, Barron R., Taylor A., Wright S. Şizofrenide Yardımcı Terapi Olarak Cannabidiol (CBD): Çok Merkezli Randomize Kontrollü Bir Çalışma. Am. J. Psikiyatri. 2018; 175 :225–231. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17030325. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Izzo AA, Borrelli F., Capasso R., Di Marzo V., Mechoulam R. Psikotropik Olmayan Bitki Kanabinoidleri: Eski Bir Bitkiden Yeni Tedavi Olanakları. Trendler Pharmacol. Bilim. 2009; 30 :515–527. doi: 10.1016/j.tips.2009.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Pisanti S., Malfitano AM, Ciaglia E., Lamberti A., Ranieri R., Cuomo G., Abate M., Faggiana G., Proto MC, Fiore D., ve diğerleri. Cannabidiol: Terapötik Uygulamalarda Son Teknoloji ve Yeni Zorluklar. Farmakol. Orada. 2017; 175 :133–150. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Imlach WL Kronik Ağrının Tedavisinde Glisinerjik Nörotransmisyonun Hedeflenmesine Yönelik Yeni Yaklaşımlar. Farmakol. Res. 2017; 116 :93–99. doi: 10.1016/j.phrs.2016.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Xiong W., Cui T., Cheng K., Yang F., Chen SR, Willenbring D., Guan Y., Pan HL, Ren K., Xu Y., ve diğerleri. Kannabinoidler A3 Glisin Reseptörlerini Hedef Alarak İnflamatuar ve Nöropatik Ağrıyı Bastırır. J. Exp. Med. 2012; 209 :1121–1134. doi: 10.1084/jem.20120242. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Anderson LL, Absalom NL, Abelev SV, Low IK, Doohan PT, Martin LJ, Chebib M., McGregor IS, Arnold JC Birlikte Uygulanan Cannabidiol ve Clobazam: Hem Farmakodinamik hem de Farmakokinetik Etkileşimler için Klinik Öncesi Kanıt. Epilepsi. 2019; 60 :2224–2234. doi: 10.1111/epi.16355. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Raol YSH, Lund IV, Bandyopadhyay S., Zhang G., Roberts DS, Wolfe JH, Russek SJ, Brooks-Kayal AR Hipokampal Dentat Gyrus'taki GABAA Reseptörü A1 Alt Birim Düzeylerinin Temporal Lob Epilepsili Bir Hayvan Modelinde Epilepsi Gelişimini Engellemesi . J. Neurosci. 2006; 26 :11342–11346. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3329-06.2006. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Senn L., Cannazza G., Biagini G. Fitokannabinoidlerin Nöbetler ve Epilepsi Üzerindeki Etkilerine Muhtemelen Aracılık Eden Reseptörler ve Kanallar. Eczacılık. 2020; 13 :174. doi: 10.3390/ph13080174. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. De Petrocellis L., Orlando P., Moriello AS, Aviello G., Stott C., Izzo AA, di Marzo V. TRPV Kanallarında Kannabinoid Eylemleri: TRPV3 ve TRPV4 Üzerindeki Etkiler ve Bunların Gastrointestinal Enflamasyonla Potansiyel İlgisi. Acta Physiol. 2012; 204 :255–266. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02338.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Hassan S., Eldeeb K., Millns PJ, Bennett AJ, Alexander SPH, Kendall DA Cannabidiol, Geçici Reseptör Potansiyeli (TRP) Kanal Aktivasyonu Yoluyla Mikroglial Fagositozu Geliştirir. br. J. Pharmacol. 2014; 171 :2426–2439. doi: 10.1111/bph.12615. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Muller C., Reggio PH İyonotropik Kanabinoid Reseptörlerinde Varsayılan CBD Bağlanma Bölgesinin Analizi. Ön. Hücre. Nörobilim. 2020; 14 :615811. doi: 10.3389/fncel.2020.615811. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. De Petrocellis L., Ligresti A., Moriello AS, Allarà M., Bisogno T., Petrosino S., Stott CG, Di Marzo V. Kannabinoidlerin ve Kannabinoidle Zenginleştirilmiş Esrar Ekstraktlarının TRP Kanalları ve Endokannabinoid Metabolik Enzimler Üzerindeki Etkileri. br. J. Pharmacol. 2011; 163 :1479–1494. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Dunwiddie TV, Masino SA Merkezi Sinir Sisteminde Adenozinin Rolü ve Düzenlenmesi. Annu. Rahip Neurosci. 2001; 24 :31–55. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.31. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Gonca E., Darıcı F. Kanabidiolün İskemi/Reperfüzyona Bağlı Ventriküler Aritmiler Üzerindeki Etkisi: Adenozin A1 Reseptörlerinin Rolü. J. Cardiovasc. Farmakol. Orada. 2015; 20 :76–83. doi: 10.1177/1074248414532013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Esposito G., Scuderi C., Valenza M., Togna GI, Latina V., de Filippis D., Cipriano M., Carratù MR, Iuvone T., Steardo L. Cannabidiol Aβ'nın İndüklediği Nöroinflamasyonu Azaltır ve Hipokampal Nörojenezi Teşvik Eder PPARγ Katılımı aracılığıyla. PLoS BİR. 2011; 6 :e28668. doi: 10.1371/journal.pone.0028668. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Giacoppo S., Pollastro F., Grassi G., Bramanti P., Mazzon E. Deneysel Multipl Skleroz Tedavisinde Cannabidiol ile PI3K/Akt/MTOR Yolunun Hedef Düzenlemesi. Fitoterapia. 2017; 116 :77–84. doi: 10.1016/j.fitote.2016.11.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. O'Sullivan SE, Sun Y., Bennett AJ, Randall MD, Kendall DA Sıçan Aortunda Esraridiolün Zamana Bağlı Vasküler Eylemleri. Avro. J. Pharmacol. 2009; 612 :61–68. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
53. Lynch JW Glisin Reseptörü Klorür Kanalının Moleküler Yapısı ve İşlevi. Fizyol. Rev. 2004; 84 :1051–1095. doi: 10.1152/physrev.00042.2003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Avila A., Nguyen L., Rigo JM Glisin Reseptörleri ve Beyin Gelişimi. Ön. Hücre. Nörobilim. 2013; 7 :184. doi: 10.3389/fncel.2013.00184. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
55. Laube B., Maksay G., Schemm R., Betz H. Glisin Reseptör Fonksiyonunun Modülasyonu: İnhibitör Sinapslarda Terapötik Müdahale için Yeni Bir Yaklaşım? Trendler Pharmacol. Bilim. 2002; 23 :519–527. doi: 10.1016/S0165-6147(02)02138-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Ahrens J., Demir R., Leuwer M., De La Roche J., Krampfl K., Foadi N., Karst M., Haeseler G. Psikotropik Olmayan Kannabinoid Kannabidiol, Alfa-1 ve Alfa-1'i Modüle Ediyor ve Doğrudan Etkinleştiriyor -Beta Glisin Reseptör Fonksiyonu. Farmakoloji. 2009; 83 :217–222. doi: 10.1159/000201556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Ghit A., Assal D., Al-Shami AS, Hussein DEE GABAA Reseptörleri: Yapı, Fonksiyon, Farmakoloji ve İlgili Bozukluklar. J. Genet. Müh. Biyoteknoloji. 2021; 19 :123. doi: 10.1186/s43141-021-00224-0. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Bakas T., van Nieuwenhuijzen PS, Devenish SO, McGregor IS, Arnold JC, Chebib M. GABAA Reseptörlerinde Cannabidiol ve 2-Arachidonoyl Gliserolün Doğrudan Eylemleri. Farmakol. Res. 2017; 119 :358–370. doi: 10.1016/j.phrs.2017.02.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Al Kury LT, Mahgoub M., Howarth FC, Oz M. 5-HT3 Reseptörlerinin Doğal Negatif Allosterik Modülatörleri. Moleküller. 2018; 23 :3186. doi: 10.3390/moleküller23123186. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
60. Yakel JL, Jackson MB 5-HT3 Reseptörleri, Kültürlenmiş Hipokampusta ve Klonal Hücre Dizisinde Hızlı Yanıtlara Aracılık Ediyor. Nöron. 1988; 1 :615–621. doi: 10.1016/0896-6273(88)90111-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Färber L., Haus U., Späth M., Drechsler S. 5-HT3 Reseptörünün Fizyolojisi ve Patofizyolojisi. Tara. J. Romatol. 2004; 33 :2–8. doi: 10.1080/03009740410006943. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Kossakowski R., Schlicker E., Toczek M., Weresa J., Malinowska B. Cannabidiol, TRPV1 ve 5-HT3 Reseptörleri Yoluyla Bezold-Jarisch Refleksini Etkiler ve Spontan Hipertansif ve Normotansif Sıçanlarda Periferik Sempatomimetik Etkilere Sahiptir. Ön. Farmakol. 2019; 10 :500. doi: 10.3389/fphar.2019.00500. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
63. Xiong W., Koo BN, Morton R., Zhang L. Psikotropik ve Psikotropik Olmayan Esrar Türevleri, Reseptör Duyarsızlaştırmaya Bağlı Mekanizma Yoluyla İnsan H5-HT3A Reseptörlerini Engeller. Sinirbilim. 2011; 184 :28–37. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.03.066. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. Yang KH, Galadari S., Isaev D., Petroianu G., Shippenberg TS, Oz M. Psikoaktif Olmayan Kanabinoid Kannabidiol, Xenopus laevis Oositlerinde 5- Hidroksitriptamin3A Reseptör Aracılı Akımları Engeller . J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. 2010; 333 :547–554. doi: 10.1124/jpet.109.162594. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Karlin A. Nikotinik Asetilkolin Reseptörlerinin Ortaya Çıkan Yapısı. Nat. Rahip Neurosci. 2002; 3 :102–114. doi: 10.1038/nrn731. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Albuquerque EX, Pereira EFR, Alkondon M., Rogers SW Memeli Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri: Yapıdan Fonksiyona. Fizyol. Rev. 2009; 89 :73–120. doi: 10.1152/physrev.00015.2008. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Schmiedhofer P., Vogel FD, Koniuszewski F., Ernst M. Kanabinoidlerde Cys-Loop Reseptörleri: Hepsi Yüksek mi? Ön. Fizyol. 2022; 13 :2349. doi: 10.3389/fphys.2022.1044575. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Bertrand D., Lee CHL, Flood D., Marger F., Donnelly-Roberts D. A7 Nikotinik Asetilkolin Reseptörlerinin Terapötik Potansiyeli. Farmakol. Rev. 2015; 67 :1025–1073. doi: 10.1124/pr.113.008581. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
69. Chrestia JF, Esandi MDC, Bouzat C. A7 Nikotinik Reseptörlerin Modülatörü Olarak Cannabidiol. Hücre. Mol. Hayat Bilimi. 2022; 79 :564. doi: 10.1007/s00018-022-04600-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Mahgoub M., Keun-Hang SY, Sydorenko V., Ashoor A., Kabbani N., Al Kury L., Sadek B., Howarth CF, Isaev D., Galadari S., ve diğerleri. Cannabidiol'ün A7-Nikotinik Asetilkolin Reseptörlerinin Fonksiyonu Üzerindeki Etkileri. Avro. J. Pharmacol. 2013; 720 :310–319. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.10.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
71. İyon Kanalları ve Reseptörlerle Watkins AR Kanabinoid Etkileşimleri. Kanallar. 2019; 13 :162–167. doi: 10.1080/19336950.2019.1615824. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
72. Ghovanloo MR, Shuart NG, Mezeyova J., Dean RA, Ruben PC, Goodchild SJ Cannabidiol'ün Voltaja Bağlı Sodyum Akımları Üzerindeki İnhibitör Etkileri. J. Biol. Kimya 2019; 293 :16546–16558. doi: 10.1074/jbc.RA118.004929. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
73. Shapiro L., Escayg A., Wong JC Cannabidiol, Scn8a Fare Modelinde Nöbet Direncini Artırıyor ve Davranışı İyileştiriyor. Ön. Farmakol. 2022; 13 :815950. doi: 10.3389/fphar.2022.815950. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
74. Mason ER, Cummins TR İnsan Nav1.2 Yeniden Dirilen ve Kalıcı Sodyum Akımlarının Cannabidiol ve GS967 ile Diferansiyel İnhibisyonu. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2020; 21 :2454. doi: 10.3390/ijms21072454. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
75. Ross HR, Napier I., Connor M. Rekombinant İnsan T-Tipi Kalsiyum Kanallarının Δ9-Tetrahidrokannabinol ve Kannabidiol ile İnhibisyonu. J. Biol. Kimya 2008; 283 :16124–16134. doi: 10.1074/jbc.M707104200. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
76. Rimmerman N., Ben-Hail D., Porat Z., Juknat A., Kozela E., Daniels MP, Connelly PS, Leishman E., Bradshaw HB, Shoshan-Barmatz V., ve diğerleri. Dış Mitokondriyal Membran Kanalının, Gerilime Bağlı Anyon Kanalı 1'in (VDAC1) Cannabidiol tarafından Doğrudan Modülasyonu: Kanabinoid Kaynaklı Hücre Ölümü için Yeni Bir Mekanizma. Hücre Ölümü Dis. 2013; 4 :e949. doi: 10.1038/cddis.2013.471. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
77. Iannotti FA, Hill CL, Leo A., Alhusaini A., Soubrane C., Mazzarella E., Russo E., Whalley BJ, Di Marzo V., Stephens GJ Psikotropik Olmayan Bitki Cannabinoidleri, Cannabidivarin (CBDV) ve Cannabidiol (CBD) ), İn Vitro Geçici Reseptör Potansiyeli Vanilloid 1 (TRPV1) Kanallarını Etkinleştirin ve Duyarsızlaştırın: Nöronal Aşırı Uyarılma Tedavisi Potansiyeli. ACS Kimya Nörobilim. 2014; 5 :1131–1141. doi: 10.1021/cn5000524. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
78. Luo H., Rossi E., Saubamea B., Chasseigneaux S., Cochois V., Choublier N., Smirnova M., Glacial F., Perrière N., Bourdoulous S., ve diğerleri. Cannabidiol, TRPV2 Aktivasyonu Yoluyla İnsan Beyin Endotel Hücrelerinin Proliferasyonunu, Göçünü, Tubulogenezini ve Bütünlüğünü Artırır. Mol. Eczane. 2019; 16 :1312–1326. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
79. Muller C., Morales P., Reggio PH TRP Kanallarını Hedefleyen Kanabinoid Ligandlar. Ön. Mol. Nörobilim. 2019; 11 :487. doi: 10.3389/fnmol.2018.00487. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
80. Turri M., Teatini F., Donato F., Zanette G., Tugnoli V., Deotto L., Bonetti B., Squintani G. Multipl Sklerozlu Hastalarda Oromukozal Kannabinoid Sprey (SATIVEX®) Sonrası Ağrı Modülasyonu: A Kantitatif Duyusal Testler ve Lazerle Uyarılmış Potansiyeller ile Çalışma. İlaçlar. 2018; 5:59 . doi: 10.3390/medicines5030059. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
81. Chianese G., Lopatriello A., Schiano-Moriello A., Caprioglio D., Mattoteia D., Benetti E., Ciceri D., Arnoldi L., de Combarieu E., Vitale RM, ve diğerleri. Kenevirden elde edilen bir Dimerik Fitokannabinoid olan Cannabitwinol, Cannabis sativa L., Seçici Bir Termo-TRP Modülatörüdür. J. Nat. Ürün. 2020; 83 :2727–2736. doi: 10.1021/acs.jnatprod.0c00668. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
82. Pumroy RA, Samanta A., Liu Y., Hughes TET, Zhao S., Yudin Y., Rohacs T., Han S., Moiseenkova-Bell VY Cannabidiol ile TRPV2 Kanal Modülasyonunun Moleküler Mekanizması. eLife. 2019; 8 :e48792. doi: 10.7554/eLife.48792. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
83. Qin N., Neeper MP, Liu Y., Hutchinson TL, Lubin ML, Flores CM TRPV2, Cannabidiol ile Aktive Edilir ve Kültürlenmiş Sıçan Dorsal Kök Ganglion Nöronlarında CGRP Salınımına Aracılık Eder. J. Neurosci. 2008; 28 :6231–6238. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0504-08.2008. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
84. Kowalski CW, Ragozzino FJ, Lindberg JEM, Peterson BA, Lugo JM, McLaughlin RJ, Peters JH Vagal Afferent Nöronların Cannabidiol Aktivasyonu TRPA1 gerektirir. J. Neurophysiol. 2020; 28 :6231–6238. doi: 10.1152/jn.00128.2020. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
85. Liu Y., Mikrani R., He Y., Faran Ashraf Baig MM, Abbas M., Naveed M., Tang M., Zhang Q., Li C., Zhou X. TRPM8 Kanalları: Dağıtım ve Dağıtımın İncelenmesi Klinik Rolü. Avro. J. Pharmacol. 2020; 882 :173312. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173312. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
86. Limebeer CL, Rock EM, Sharkey KA, Parker LA Biliş ve Davranış İnteroceptif İnsüler Kortekste Bulantının Neden Olduğu 5-HT Salınımı ve Monoasilgliserol Lipaz (MAGL) İnhibisyonu ve Kannabidiol ile Düzenleme. Eneuro. 2018; 5 :ENEURO.0256-18. doi: 10.1523/ENEURO.0256-18.2018. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
87. Guzmán-Mejía F., López-Rubalcava C., González-Espinosa C. NAchRα7 Reseptörünün Stimülasyonu, ERK1/2 ve TACE Aktivasyonunu Hedefleyerek Mast Hücrelerinin LPS Tedavisine Yanıt Olarak TNF Sentezini ve Salgısını Engeller. J. Neuroimmune Pharmacol. 2018; 13 :39–52. doi: 10.1007/s11481-017-9760-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
88. Speca DJ, Ogata G., Mandikian D., Bishop HI, Wiler SW, Eum K., Wenzel HJ, Doisy ET, Matt L., Campi KL, ve diğerleri. Kv2.1 Gecikmeli Doğrultucu Potasyum Kanalının Silinmesi Nöronal ve Davranışsal Aşırı Uyarılmaya Yol Açar. Genler, Beyin Davranışı. 2014; 13 :394–408. doi: 10.1111/gbb.12120. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
89. Srivastava S., Cohen JS, Vernon H., Barañano K., McClellan R., Jamal L., Naidu SB, Fatemi A. Çocuk Nörolojisi Uygulamasında Klinik Tüm Ekzom Sıralaması. Ann. Nörol. 2014; 76 :473–483. doi: 10.1002/ana.24251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
90. Laun AS, Shrader SH, Song ZH Orphan G Protein-Birleşmiş Reseptör için Yeni Ters Agonistler 6. Heliyon. 2018; 4 :e00933. doi: 10.1016/j.heliyon.2018.e00933. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
91. Maione S., Piscitelli F., Gatta L., Vita D., De Petrocellis L., Palazzo E., De Novellis V., Di Marzo V. Psikoaktif Olmayan Kanabinoidler, Anestezi Uygulanmış Sıçanlarda Antinosisepsiyonun Azalan Yolunu Modüle Ediyor Çeşitli Eylem Mekanizmaları. br. J. Pharmacol. 2011; 162 :584–596. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01063.x. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
92. Zagzoog A., Mohamed KA, Kim HJJ, Kim ED, Frank CS, Black T., Jadhav PD, Holbrook LA, Laprairie RB Cannabis Sativa'dan İzole Edilen Küçük Kannabinoidlerin İn Vitro ve İn Vivo Farmakolojik Aktivitesi. Bilim. Temsilci 2020; 10 :20405. doi: 10.1038/s41598-020-77175-y. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
93. Joshi N., Onaivi ES Endokannabinoid Sistem Bileşenleri: Genel Bakış ve Doku Dağılımı. Av. Tecrübe. Med. Biyol. 2019; 1162 :1–12. doi: 10.1007/978-3-030-21737-2_1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
94. Kendall DA, Yudowski GA Merkezi Sinir Sistemindeki Kanabinoid Reseptörleri: Sinyal Vermeleri ve Hastalıktaki Rolleri. Ön. Hücre. Nörobilim. 2017; 10 :294. doi: 10.3389/fncel.2016.00294. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
95. Onaivi ES, Ishiguro H., Gong JP, Patel S., Meozzi PA, Myers L., Perchuk A., Mora Z., Tagliaferro PA, Gardner E., ve diğerleri. Uyuşturucu Bağımlılığı ve Depresyonda Beyin Nöronal CB2 Kanabinoid Reseptörleri: Farelerden İnsan Deneklere. PLoS BİR. 2008; 3 :e1640. doi: 10.1371/journal.pone.0001640. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
96. Stumpf A., Parthier D., Sammons RP, Stempel AV, Breustedt J., Rost BR, Schmitz D. Kannabinoid Tip 2 Reseptörler, Kortikal Nöronlarda Hücre Tipine Özel Kendi Kendini Engellemeye Aracılık Ediyor. Nörofarmakoloji. 2018; 139 :217–225. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.07.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
97. Zou S., Kumar U. Kannabinoid Reseptörleri ve Endokannabinoid Sistem: Merkezi Sinir Sisteminde Sinyal Verme ve İşlev. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2018; 19 :833. doi: 10.3390/ijms19030833. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
98. Liu QR, Canseco-Alba A., Zhang HY, Tagliaferro P., Chung M., Dennis E., Sanabria B., Schanz N., Escosteguy-Neto JC, Ishiguro H., ve diğerleri. Dopamin Nöronlarındaki Kannabinoid Tip 2 Reseptörleri Psikomotor Davranışları Engeller, Anksiyeteyi, Depresyonu ve Alkol Tercihini Değiştirir. Bilim. Temsilci 2017; 7 :17410. doi: 10.1038/s41598-017-17796-y. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
99. Liu QR, Canseco-Alba A., Liang Y., Ishiguro H., Onaivi ES Dopamin Nöronlarında Düşük Bazal CB2R ve Mikroglia Kanabinoid Tetrad Etkilerini Etkiliyor. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2020; 21 :9763. doi: 10.3390/ijms21249763. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
100. Bisogno T., Hanuš L., De Petrocellis L., Tchilibon S., Ponde DE, Brandi I., Moriello AS, Davis JB, Mechoulam R., Di Marzo V. Kannabidiol ve Sentetik Analogları için Moleküler Hedefler: Etki Vanilloid VR1 Reseptörleri ve Anandamitin Hücresel Alımı ve Enzimatik Hidrolizi üzerine. br. J. Pharmacol. 2001; 134 :845–852. doi: 10.1038/sj.bjp.0704327. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
101. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, Denovan-Wright EM Cannabidiol, Kannabinoid CB1 Reseptörünün Negatif Allosterik Modülatörüdür. br. J. Pharmacol. 2015; 172 :4790–4805. doi: 10.1111/bph.13250. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
102. Martínez-Pinilla E., Varani K., Reyes-Resina I., Angelats E., Vincenzi F., Ferreiro-Vera C., Oyarzabal J., Canela EI, Lanciego JL, Nadal X., ve diğerleri. Bağlanma ve Sinyalleme Çalışmaları, Kannabinoid CB2 Reseptörlerinde Kannabidiol için Potansiyel Bir Allosterik Bölgeyi Açıklamaktadır. Ön. Farmakol. 2017; 8 :744. doi: 10.3389/fphar.2017.00744. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
103. Morales P., Goya P., Jagerovic N., Hernandez-Folgado L. CB1 Kanabinoid Reseptörünün Allosterik Modülatörleri: Yapısal Bir Güncelleme İncelemesi. Esrar Cannabinoid Res. 2016; 1 :22–30. doi: 10.1089/can.2015.0005. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
104. Pertwee RG, Ross RA, Craib SJ, Thomas A. (−)-Cannabidiol, Fare Vas Deferens'inde Kanabinoid Reseptör Agonistlerini ve Noradrenalini Antagonize Ediyor. Avro. J. Pharmacol. 2002; 456 :99–106. doi: 10.1016/S0014-2999(02)02624-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
105. Thomas A., Baillie GL, Phillips AM, Razdan RK, Ross RA, Pertwee RG Cannabidiol, In Vitro CB1 ve CB2 Reseptör Agonistlerinin Antagonisti Olarak Beklenmedik Şekilde Yüksek Potansiyel Gösteriyor. br. J. Pharmacol. 2007; 150 :613–623. doi: 10.1038/sj.bjp.0707133. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
106. Hoyer D., Hannon JP, Martin GR 5-HT Reseptörlerinin Moleküler, Farmakolojik ve Fonksiyonel Çeşitliliği. Farmakol. Biyokimya. Davranış. 2002; 71 :533–554. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00746-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
107. Żmudzka E., Sałaciak K., Sapa J., Pytka K. Depresyon ve Anksiyetedeki Serotonin Reseptörleri: Hayvan Çalışmalarından Bilgiler. Hayat Bilimi. 2018; 210 :106–124. doi: 10.1016/j.lfs.2018.08.050. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
108. Russo EB, Burnett A., Salon B., Parker KK 5-HT1a Reseptörlerinde Cannabidiol'ün Agonistik Özellikleri. Nörokimya. Res. 2005; 30 :1037–1043. doi: 10.1007/s11064-005-6978-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
109. Soares VDP, Campos AC, de Bortoli VC, Zangrossi H., Guimaraes FS, Zuardi AW İntra-Dorsal Periakuaduktal Gri Kannabidiol Uygulaması, 5-HT1A Reseptörlerini Aktive Ederek Panik Benzeri Tepkiyi Engeller. Davranış. Beyin Arş. 2010; 213 :225–229. doi: 10.1016/j.bbr.2010.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
110. Fogaça MV, Reis FMCV, Campos AC, Guimarão FS İntra-Prelimbik Prefrontal Korteks Kannabidiol Enjeksiyonunun Anksiyete Benzeri Davranış Üzerindeki Etkileri: 5HT1A Reseptörlerinin Katılımı ve Önceki Stresli Deneyim. Avro. Nöropsikofarmakol. 2014; 24 :410–419. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.10.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
111. Gomes FV, Resstel LBM, Guimaraes FS Stria Terminalis Yatak Çekirdeğine Enjekte Edilen Cannabidiol'ün Anksiyolitik Benzeri Etkilerine 5-HT1A Reseptörleri Aracılık Eder. Psikofarmakoloji. 2011; 213 :465–473. doi: 10.1007/s00213-010-2036-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
112. Rock EM, Bolognini D., Limebeer CL, Cascio MG, Anavi-Goffer S., Fletcher PJ, Mechoulam R., Pertwee RG, Parker LA Cannabidiol, Esrarın Psikotropik Olmayan Bir Bileşeni, Kusmayı ve Bulantı Benzeri Davranışı Azaltır Dorsal Raphe Çekirdeğindeki 5-HT1A Somatodendritik Otoreseptörlerin Dolaylı Agonizmi Yoluyla. br. J. Pharmacol. 2012; 165 :2620–2634. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01621.x. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
113. Borea PA, Gessi S., Merighi S., Vincenzi F., Varani K. Adenosin Reseptörlerinin Farmakolojisi: Teknolojinin Durumu. Fizyol. Rev. 2018; 98 :1591–1625. doi: 10.1152/physrev.00049.2017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
114. Liang X., Liu R., Chen C., Ji F., Li T. Opioid Sistemi Bağışıklık Fonksiyonunu Modüle Ediyor: Bir İnceleme. Çeviri Perioper. Ağrı Med. 2016; 1 :5. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
115. Bartuzi D., Kaczor AA, Matosiuk D. Moleküler Dinamikte İnsan μ Opioid Reseptörünün Aktivasyonu ve Allosterik Modülasyonu. J. Chem. Enf. Modeli. 2015; 55 :2421–2434. doi: 10.1021/acs.jcim.5b00280. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
116. Kathmann M., Flau K., Redmer A., Tränkle C., Schlicker E. Cannabidiol, Mu ve Delta-Opioid Reseptörlerinde Allosterik Bir Modülatördür. Naunyn. Schmiedeberg'ler. Arch. Farmakol. 2006; 372 :354–361. doi: 10.1007/s00210-006-0033-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
117. Cruz SL, Sánchez-Miranda E., Castillo-Arellano JI, Cervantes-Villagrana RD, Ibarra-Sánchez A., González-Espinosa C. Anandamid, CB2 ve GPR55 Reseptör Aktivasyonu Yoluyla Mast Hücrelerinde FcεRI'ye Bağlı Degranülasyonu ve Sitokin Sentezini Engeller . CB2-GPR55 Heteromerlerinin Olası Katılımı. Uluslararası İmmünofarmakol. 2018; 64 :298–307. doi: 10.1016/j.intimp.2018.09.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
118. Ryberg E., Larsson N., Sjögren S., Hjorth S., Hermansson NO, Leonova J., Elebring T., Nilsson K., Drmota T., Greasley PJ Yetim Reseptörü GPR55 Yeni Bir Kannabinoid Reseptörüdür. br. J. Pharmacol. 2007; 152 :1092–1101. doi: 10.1038/sj.bjp.0707460. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
119. Li K., Fichna J., Schicho R., Saur D., Bashashati M., MacKie K., Li Y., Zimmer A., Göke B., Sharkey KA, ve diğerleri. Farelerde Kolon Hareketliliğinin Kontrolünde O-1602 ve G Proteinine Bağlı Reseptör GPR55'in Rolü. Nörofarmakoloji. 2013; 71 :255–263. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.03.029. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
120. Whyte LS, Ryberg E., Sims NA, Ridge SA, Mackie K., Greasley PJ, Ross RA, Rogers MJ Varsayılan Kanabinoid Reseptörü GPR55, İn Vitro'da Osteoklast Fonksiyonunu ve İn Vivo'da Kemik Kütlesini Etkiler. Proc. Natl. Acad. Bilim. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2009; 106 :16511–16516. doi: 10.1073/pnas.0902743106. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
121. Morales P., Lago-Fernandez A., Hurst DP, Sotudeh N., Brailoiu E., Reggio PH, Abood ME, Jagerovic N. GPR18'in Terapötik Kullanımı: Kannabinoidlerin Ötesinde mi? J. Med. Kimya 2020; 63 :14216–14227. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00926. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
122. McHugh D., Hu SSJ, Rimmerman N., Juknat A., Vogel Z., Walker JM, Bradshaw HB N-Arachidonoyl Glycine, an Bol Endojen Lipid, Varsayılan Anormal Kannabidiol Reseptörü olan GPR18 aracılığıyla Yönlendirilmiş Hücresel Göçü Potansiyel Olarak Sağlar. BMC Nörobilim. 2010; 11:44 . doi: 10.1186/1471-2202-11-44. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
123. Morales P., Isawi I., Reggio PH Kanabinoidle İlgili Yetim Reseptörlerin Daha İyi Anlaşılmasına Doğru GPR3, GPR6 ve GPR12. İlaç Metab. Rev. 2018; 50 :74–93. doi: 10.1080/03602532.2018.1428616. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
124. Galiazzo G., De Silva M., Giancola F., Rinnovati R., Peli A., Chiocchetti R. Atların Servikal Dorsal Kök Ganglionlarında Kannabinoidle İlgili Reseptörler TRPV1, PPAR-Gamma, GPR55 ve GPR3'ün Hücresel Dağılımı. At Veteriner. J.2022 ; 54 :788–798. doi: 10.1111/evj.13499. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
125. Brown KJ, Laun AS, Song ZH Cannabidiol, GPR12 için Yeni Bir Ters Agonist. Biyokimya. Biyofiz. Res. İletişim 2017; 493 :451–454. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.09.001. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
126. Dos-Santos-Pereira M., da-Silva CA, Guimaraes FS, Del-Bel E. Kannabidiol ve Kapsazepinin Birlikte Uygulanması Farelerde L-DOPA Kaynaklı Diskineziyi Azaltır: Olası Eylem Mekanizması. Nörobiyol. Dis. 2016; 94 :179–195. doi: 10.1016/j.nbd.2016.06.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
127. Hind WH, İngiltere TJ, O'Sullivan SE Cannabidiol, PPARy ve 5-HT1A Reseptörleri aracılığıyla Kan-Beyin Bariyerinin İn Vitro Modelini Oksijen-Glikoz Yoksunluğundan Korur. br. J. Pharmacol. 2016; 173 :815–825. doi: 10.1111/bph.13368. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
128. Mooko T., Bala A., Tripathy S., Kumar CS, Mahadevappa CP, Chaudhary SK, Matsabisa MG Cannabis sativa L. Çiçek ve Tomurcuk Ekstraktları İn Vitro Kolinesterazları ve b-Sekretaz Enzimlerini Engelledi Faaliyetler: Esrar Kullanımının Olası Mekanizmaları Alzheimer hastalığı. Endokr. Metab. Bağışıklık Bozukluğu. İlaç Hedefleri. 2022; 22 :297–309. doi: 10.2174/1871530321666210222124349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
129. Tripathi RKP Potansiyel Terapötik Ajanlar Olarak Yağ Asidi Amid Hidrolaz (FAAH) İnhibitörleri Üzerine Perspektif Bir İnceleme. Avro. J. Med. Kimya 2020; 188 :111953. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111953. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
130. Leweke FM, Piomelli D., Pahlisch F., Muhl D., Gerth CW, Hoyer C., Klosterkötter J., Hellmich M., Koethe D. Cannabidiol, Anandamid Sinyalini Geliştirir ve Şizofreninin Psikotik Belirtilerini Hafifletir. Çeviri Psikiyatri. 2012; 2 :e94. doi: 10.1038/tp.2012.15. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
131. Patel R., Barker J., Elshaer A. Farmasötik Yardımcı Maddeler ve İlaç Metabolizması: Bir Mini İnceleme. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2020; 21 :8224. doi: 10.3390/ijms21218224. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
132. Nasrin S., Watson CJW, Perez-Paramo YX, Lazarus P. Majör Hepatik CYP450 Enzimlerinin İnhibitörleri Olarak Kannabinoid Metabolitleri, Esrar-İlaç Etkileşimlerine Yönelik Etkiler. İlaç Metab. İmha. 2021; 49 :1070–1080. doi: 10.1124/dmd.121.000442. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
133. Patsalos PN, Szaflarski JP, Gidal B., VanLandingham K., Critchley D., Morrison G. Kannabidiol ve Enzim İndükleyicileri veya İnhibitörleri veya Yaygın Antiseizür İlaçları Arasındaki İlaç-İlaç Etkileşimlerini Araştıran Araştırmaların Klinik Etkileri. Epilepsi. 2020; 61 :1854–1868. doi: 10.1111/epi.16674. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
134. Yamaori S., Kushihara M., Yamamoto I., Watanabe K. İnsan CYP1 Enzimlerinin İzoform Seçici ve Güçlü İnhibitörleri Olarak Başlıca Fitokannabinoidlerin, Kannabidiol ve Kannabinolün Karakterizasyonu. Biyokimya. Farmakol. 2010; 79 :1691–1698. doi: 10.1016/j.bcp.2010.01.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
135. Yamaori S., Koeda K., Kushihara M., Hada Y., Yamamoto I., Watanabe K. Esrar Dumanında Bulunan Başlıca Fitokannabinoidlerin ve Polisiklik Aromatik Hidrokarbonların Sitokrom P450 2C9 Aktivitesi Üzerindeki İn Vitro İnhibitör Etkilerinin Karşılaştırılması. İlaç Metab. Farmakokinet. 2012; 27 :294–300. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
136. Yamaori S., Okushima Y., Masuda K., Kushihara M., Katsu T., Narimatsu S., Yamamoto I., Watanabe K. İnsan Sitokromu P450 1A1'in Cannabidiol Tarafından Güçlü Doğrudan İnhibisyonu için Yapısal Gereksinimler: Pentilresorsinolün Rolü Parça. Biyol. Eczane. Boğa. 2013; 36 :1197–1203. doi: 10.1248/bpb.b13-00183. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
137. Yamaori S., Okushima Y., Yamamoto I., Watanabe K. İnsan Sitokromu P450 1A1'in Cannabidiol tarafından Güçlü Mekanizmaya Dayalı İnhibisyonu için Gerekli Yapısal Belirleyicilerin Karakterizasyonu. Kimya Biyol. Etkileşime girmek. 2014; 215 :62–68. doi: 10.1016/j.cbi.2014.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
138. Yamaori S., Okamoto Y., Yamamoto I., Watanabe K. Cannabidiol, CYP2D6 için Güçlü Bir Atipik İnhibitör Olarak Önemli Bir Fitokannabinoid. İlaç Metab. İmha. 2011; 39 :2049–2056. doi: 10.1124/dmd.111.041384. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
139. Yamaori S., Ebisawa J., Okushima Y., Yamamoto I., Watanabe K. İnsan Sitokrom P450 3A İzoformlarının Cannabidiol Tarafından Güçlü İnhibisyonu: Resorsinol Kısmında Fenolik Hidroksil Gruplarının Rolü. Hayat Bilimi. 2011; 88 :730–736. doi: 10.1016/j.lfs.2011.02.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
140. Koch M., Dehghani F., Habazettl I., Schomerus C., Korf HW Cannabinoids, Kanabinoid Reseptörlerinin Katılımı Olmadan Arilalkilamin N-Asetiltransferaz Aktivitesini Azaltarak Sıçan Pineal Bezinde Norepinefrin Kaynaklı Melatonin Biyosentezini Azaltır. J. Neurochem. 2006; 98 :267–278. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.03873.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
141. Genn RF, Tucci S., Marco EM, Viveros MP, Dosya SE Sosyal Etkileşim Testinde Kannabinoid Reseptör Agonist CP 55,940'ın Koşulsuz ve Koşullu Anksiyojenik Etkileri. Farmakol. Biyokimya. Davranış. 2004; 77 :567–573. doi: 10.1016/j.pbb.2003.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
142. Häring M., Kaiser N., Monory K., Lutz B. Araştırma Sürüşü ve Keşif Dengesinde Kannabinoid CB1 Reseptörünün Devreye Özel İşlevleri. PLoS BİR. 2011; 6 :e26617. doi: 10.1371/journal.pone.0026617. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
143. Lafenêtre P., Chaouloff F., Marsicano G. Endokannabinoid Sistem Tarafından Yenilik Kaynaklı Davranış İnhibisyonunun Çift Yönlü Düzenlenmesi. Nörofarmakoloji. 2009; 57 :715–721. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
144. Wiley JL, Burston JJ, Leggett DC, Alekseeva OO, Razdan RK, Mahadevan A., Martin BR CB1 Farelerde Gıda Alımının Kannabinoid Reseptör Aracılı Modülasyonu. br. J. Pharmacol. 2005; 145 :293–300. doi: 10.1038/sj.bjp.0706157. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
145. Bellocchio L., Lafentre P., Cannich A., Cota D., Puente N., Grandes P., Chaouloff F., Piazza PV, Marsicano G. Endokannabinoid Sistemle Uyarılmış Gıda Alımının Bimodal Kontrolü. Nat. Nörobilim. 2010; 13 :281–283. doi: 10.1038/nn.2494. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
146. Rodríguez-Manzo G., Canseco-Alba A. Anandamid'in Davranışsal Yanıtlar Üzerindeki Bifazik Etkileri: Çiftleşme Davranışına Vurgu. Davranış. Farmakol. 2015; 26 :607–615. doi: 10.1097/FBP.00000000000000154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
147. Canseco-Alba A., Rodríguez-Manzo G. Intra-VTA Anandamit İnfüzyonu, Erkek Sıçan Cinsel Davranış İfadesi Üzerinde Doza Dayalı Bifazik Etkiler Üretir. Farmakol. Biyokimya. Davranış. 2016; 150–151 :182–189. doi: 10.1016/j.pbb.2016.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
148. Marco EM, Pérez-Álvarez L., Borcel E., Rubio M., Guaza C., Ambrosio E., Dosya SE, Viveros MP Erkekte Kannabinoid Reseptör Agonist CP 55,940'ın Davranışsal Etkilerinde 5-HT1A Reseptörlerinin Katılımı Fareler. Davranış. Farmakol. 2004; 15 :21–27. doi: 10.1097/00008877-200402000-00003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
149. Sulcova E., Mechoulam R., Fride E. Anandamid'in Bifazik Etkileri. Farmakol. Biyokimya. Davranış. 1998; 59 :347–352. doi: 10.1016/S0091-3057(97)00422-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
150. Mota Oliveira M., Ribeiro AM, Pinto C., Santos C. Esrar, Bir Bitki ve Sırrı: Cannabidiol. Avro. Psikiyatri. 2015; 30 :1620. doi: 10.1016/S0924-9338(15)31251-7. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
151. Zuardi AW, Rodrigues NP, Silva AL, Bernardo SA, Hallak JEC, Guimaraes FS, Crippa JAS Gerçek Hayatta Topluluk Önünde Konuşma Sırasında Esraridiolün Anksiyolitik Etkisinin Ters U-Şekilli Doz-Cevap Eğrisi. Ön. Farmakol. 2017; 8 :259. doi: 10.3389/fphar.2017.00259. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
152. Scheau C., Caruntu C., Badarau IA, Scheau AE, Docea AO, Calina D., Caruntu A. Kannabinoidler ve Bağırsak-Akciğer-Deri Bariyerinin Enflamasyonları. J. Pers. Med. 2021; 11 :494. doi: 10.3390/jpm11060494. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
153. Linge R., Jiménez-Sánchez L., Campa L., Pilar-Cuéllar F., Vidal R., Pazos A., Adell A., Díaz Á. Cannabidiol, Hızlı Etkili Antidepresan Benzeri Etkileri İndükler ve Kortikal 5-HT / Glutamat Nörotransmisyonunu Artırır: 5-HT1A Reseptörlerinin Rolü. Nörofarmakoloji. 2016; 103 :16–26. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.12.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
154. Marinho ALZ, Vila-Verde C., Fogaça MV, Guimarão FS Sıçanlarda Duygusal Davranışların Modülasyonunda İntra-İnfralimbik Prefrontal Korteks Kannabidiol Enjeksiyonunun Etkileri: 5HT1A Reseptörlerinin Katkısı ve Stresli Deneyimler. Davranış. Beyin Arş. 2015; 286 :49–56. doi: 10.1016/j.bbr.2015.02.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
155. Patel S., Hill MN, Cheer JF, Wotjak CT, Holmes A. Yeni Anksiyolitik İlaçlar için Hedef Olarak Endokannabinoid Sistem. Nörobilim. Biyodavranış. Rev. 2017; 76 :56–66. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.12.033. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
156. Sartim AG, Guimaraes FS, Joca SRL Ventral Medial Prefrontal Kortekse Kannabidiol Enjeksiyonunun Antidepresan Benzeri Etkisi - 5-HT1A ve CB1 Reseptörlerinin Olası Tutulumu. Davranış. Beyin Arş. 2016; 303 :218–227. doi: 10.1016/j.bbr.2016.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
157. Zanelati TV, Biojone C., Moreira FA, Guimaraes FS, Joca SRL Farelerde Kannabidiolün Antidepresan Benzeri Etkileri: 5-HT1A Reseptörlerinin Olası Katılımı. br. J. Pharmacol. 2010; 159 :122–128. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
158. Austrich-Olivares A., García-Gutiérrez MS, Illescas L., Gasparyan A., Manzanares J. CBD'nin Farelerde Kaygı ve Başa Çıkma Davranışlarına İlişkin Eylemlerinde Cannabinoid CB1 Reseptörünün Katılımı. Eczacılık. 2022; 15 :473. doi: 10.3390/ph15040473. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
159. Campos AC, Ferreira FR, Guimarão FS Cannabidiol, Yırtıcı Tehdit Stresinin Uzun Süreli Davranışsal Sonuçlarını Engeller: 5HT1A Reseptörlerinin Olası Katılımı. J. Psychiatr. Res. 2012; 46 :1501–1510. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
160. Campos AC, Guimaraes FS Kannabinoidlerin Anksiyolitik Etkilerinin Azaltılmasında Dorsolateral Periakuaduktal Grideki TRPV1 Reseptörlerinin Potansiyel Rolüne İlişkin Kanıt. Prog. Nöro-Psikofarmakol. Biyol. Psikiyatri. 2009; 33 :1517–1521. doi: 10.1016/j.pnpbp.2009.08.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
161. Mlost J., Bryk M., Starowicz K. Ağrı Tedavisinde Cannabidiol: Farmakoloji ve Etki Mekanizmasına Odaklanma. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2020; 21 :8870. doi: 10.3390/ijms21228870. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
162. Schott M. Bir Nöropatik Ağrı Modelinde Cannabidiol'ün Antialodinik ve Anksiyolitik Etki Mekanizmaları Üzerine Bilgiler. Ağrı Temsilcisi 2019; 4 :e774. doi: 10.1097/PR9.00000000000000774. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
163. Silva-Cardoso GK, Lazarini-Lopes W., Hallak JE, Crippa JA, Zuardi AW, Garcia-Cairasco N., Leite-Panissi CRA Cannabidiol, Nöropatik Ağrı Modelinde Mekanik ve Termal Allodini, Hiperaljezi ve Kaygılı Davranışları Etkili Bir Şekilde Tersine Çeviriyor : CB1 ve TRPV1 Reseptörlerinin Olası Rolü. Nörofarmakoloji. 2021; 197 :108712. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108712. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
164. Ward SJ, McAllister SD, Kawamura R., Murase R., Neelakantan H., Walker EA Cannabidiol, Sinir Sistemi Fonksiyonunu veya Kemoterapi Etkinliğini Azaltmadan 5-HT1A Reseptörleri Yoluyla Paklitaksel Kaynaklı Nöropatik Ağrıyı Engeller. br. J. Pharmacol. 2014; 171 :636–645. doi: 10.1111/bph.12439. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
165. Costa B., Trovato AE, Comelli F., Giagnoni G., Colleoni M. Psikoaktif Olmayan Esrar Bileşeni Cannabidiol, Sıçan Kronik İnflamatuar ve Nöropatik Ağrıda Oral Olarak Etkili Bir Terapötik Ajandır. Avro. J. Pharmacol. 2007; 556 :75–83. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
166. Crivelaro do Nascimento G., Ferrari DP, Guimaraes FS, Del Bel EA, Bortolanza M., Ferreira- Junior NC Cannabidiol, Parkinson Hastalığının Klinik Öncesi Modelinde Nosiseptif Eşiği Artırıyor. Nörofarmakoloji. 2020; 163 :107808. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
167. De Gregorio D., McLaughlin RJ, Posa L., Ochoa-Sanchez R., Enns J., Lopez-Canul M., Aboud M., Maione S., Comai S., Gobbi G. Cannabidiol Serotonerjik İletimi Modüle Ediyor ve Nöropatik Ağrı Modelinde Hem Allodini hem de Anksiyete Benzeri Davranışı Tersine Çevirir. Ağrı. 2019; 160 :136–150. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001386. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
168. Jesus CHA, Redivo DDB, Gasparin AT, Sotomaior BB, de Carvalho MC, Genaro K., Zuardi AW, Hallak JEC, Crippa JA, Zanoveli JM, ve diğerleri. Cannabidiol, 5-HT1A Reseptörleri Yoluyla Serotonerjik Sistem Aktivasyonu Yoluyla Streptozotosin Kaynaklı Diyabetik Sıçanlarda Mekanik Allodiniyi Azaltır. Beyin Arş. 2019; 1715 :156–164. doi: 10.1016/j.brainres.2019.03.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
169. Kaplan JS, Stella N., Catterall WA, Westenbroek RE Cannabidiol, Dravet Sendromunun Fare Modelinde Nöbetleri ve Sosyal Eksiklikleri Azaltır. Proc. Natl. Acad. Bilim. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2017; 114 :11229–11234. doi: 10.1073/pnas.1711351114. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
170. Zhang T., Yang Y., Sima X. Asya ve Arap Popülasyonlarında Epilepsi Riski ve Antiepileptik İlaç Yanıtlılığı ile GABRA1 Rs2279020 ve GABRA6 Rs3219151 Polimorfizmleri İlişkisi Yok: Deneme Sıralı Analizli Bir Meta-Analizden Kanıt. Ön. Nörol. 2022; 13 :2059. doi: 10.3389/fneur.2022.996631. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
171. Katsidoni V., Anagnostou I., Panagis G. Cannabidiol, Morfinin Ödül Kolaylaştırıcı Etkisini Engeller: 5-HT1A Reseptörlerinin Dorsal Raphe Nucleus'a Katılımı. Bağımlı. Biyol. 2013; 18 :286–296. doi: 10.1111/j.1369-1600.2012.00483.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
172. Navarrete F., García-Gutiérrez MS, Gasparyan A., Austrich-Olivares A., Manzanares J. Madde Kullanım Bozukluklarına Yönelik Terapötik Müdahalede Cannabidiol'ün Rolü. Ön. Farmakol. 2021; 12 :1216. doi: 10.3389/fphar.2021.626010. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
173. Fowler CJ, Fowler CJ Endokannabinoidlerin Plazma Membranı Üzerinden ve Hücre İçinde Taşınması. FEBS J. 2013; 280 :1895–1904. doi: 10.1111/febs.12212. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
174. Ribeiro A., Ferraz-De-Paula V., Pinheiro ML, Vitoretti LB, Mariano-Souza DP, Quinteiro-Filho WM, Akamine AT, Almeida VI, Quevedo J., Dal-Pizzol F., ve diğerleri. Psikotropik Olmayan Bitki Türetilmiş Bir Kanabinoid olan Cannabidiol, Akut Akciğer Hasarının Fare Modelinde Enflamasyonu Azaltır: Adenosin A2A Reseptörünün Rolü. Avro. J. Pharmacol. 2012; 678 :78–85. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.12.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
175. Petrosino S., Verde R., Vaia M., Allará M., Iuvone T., Di Marzo V. Deneysel Alerjik Kontakt Dermatitte Psikotropik Olmayan Bir Kannabinoid olan Cannabidiol'ün Anti-inflamatuar Özellikleri. J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. 2018; 365 :652–663. doi: 10.1124/jpet.117.244368. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
176. Couch DG, Tasker C., Theophilidou E., Lund JN, O'Sullivan SE Cannabidiol ve Palmitoiletanolamid, Akut İltihaplı İnsan Kolonunda Anti-İnflamatuardır. Klin. Bilim. 2017; 131 :2611–2626. doi: 10.1042/CS20171288. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
177. Harvey BS, Sia TC, Wattchow DA, Smid SD Interleukin 17A Uyarılmış Mukozal Hasar, İnsan Kolonik Eksplant Modelinde Cannabidiol ve Anandamide ile Azaltılmıştır. Sitokin. 2014; 65 :236–244. doi: 10.1016/j.cyto.2013.10.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
178. Madera-Salcedo IK, Cruz SL, Gonzalez-Espinosa C. Morfin, IκB Kinaz Aktivasyonunu ve SNAP-23 Fosforilasyonunu Bloke Eden Mast Hücrelerinde Lipopolisakkaritin İndüklediği TNF Salgısını Önler: Bir -Arrestin/TRAF6 Kompleksinin Oluşumu ile Korelasyon. J. Immunol. 2013; 191 :3400–3409. doi: 10.4049/jimmunol.1202658. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
179. Mecha M., Feliú A., Carrillo-Salinas FJ, Rueda-Zubiaurre A., Ortega-Gutiérrez S., de Sola RG, Guaza C. Endocannabinoids, Mikroglia'da Alternatif Bir Fenotipin Edinilmesini Sağlar. Beyin. Davranış. Bağışıklık. 2015; 49 :233–245. doi: 10.1016/j.bbi.2015.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
180. Oláh A., Tóth BI, Borbíró I., Sugawara K., Szöllõsi AG, Czifra G., Pál B., Ambrus L., Kloepper J., Camera E., ve diğerleri. Cannabidiol İnsan Sebositleri Üzerinde Sebostatik ve Antiinflamatuar Etkiler Gösterir. J. Clin. Araştır. 2014; 124 :3713–3724. doi: 10.1172/JCI64628. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
181. Wei Y., Shin MR, Sesti F. İnsan Beynindeki KCNB1 Kanallarının Oksidasyonu ve Alzheimer Hastalığının Fare Modelinde. Hücre Ölümü Dis. 2018; 9 :820. doi: 10.1038/s41419-018-0886-1. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
182. Wu X., Hernandez-Enriquez B., Banas M., Xu R., Sesti F. KCNB1 K+ Kanal Oksidasyonunun Apoptotik Etkisinin Altında Yatan Moleküler Mekanizmalar. J. Biol. Kimya 2013; 288 :4128–4134. doi: 10.1074/jbc.M112.440933. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
183. Benoit ME, Hernandez MX, Dinh ML, Benavente F., Vasquez O., Tenner AJ C1q-Induced LRP1B ve Alzheimer Hastalığı Fare Modellerinde Erken Eksprese Edilen GPR6 Proteinleri, Amiloid-β Nörotoksisiteye karşı C1q Aracılı Koruma için Esastır. J. Biol. Kimya 2013; 288 :654–665. doi: 10.1074/jbc.M112.400168. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
184. Huang Y., Skwarek-Maruszewska A., Horré K., Vandewyer E., Wolfs L., Snellinx A., Saito T., Radaelli E., Corthout N., Colombelli J., ve diğerleri. GPR3 Kaybı, Amiloid Plak Yükünü Azaltır ve Alzheimer Hastalığı Fare Modellerinde Belleği Geliştirir. Bilim. Çeviri Med. 2015; 7 :309ra164. doi: 10.1126/scitranslmed.aab3492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
185. Huang Y., Guimaraes TR, Todd N., Ferguson C., Weiss KM, Stauffer FR, McDermott B., Hurtle BT, Saito T., Saido TC, ve diğerleri. G Protein Önyargılı GPR3 Sinyallemesi, Klinik Öncesi Alzheimer Hastalığı Fare Modelinde Amiloid Patolojisini İyileştiriyor. Proc. Natl. Acad. Bilim. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2022; 119 :e2204828119. doi: 10.1073/pnas.2204828119. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
186. Hughes B., Herron CE Cannabidiol, Alzheimer Hastalığı Modelinde Hipokampal LTP'deki Eksiklikleri Tersine Çeviriyor. Nörokimya. Res. 2019; 44 :703–713. doi: 10.1007/s11064-018-2513-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
187. Scuderi C., Steardo L., Esposito G. Cannabidiol, PPARγ Katılımı Yoluyla SHSY5YAPP+ Hücrelerinde Amiloid Öncü Protein Ubikitinasyonunu ve Beta Amiloid Ekspresyonunun Azaltılmasını Teşvik Ediyor. Phyther. Res. 2014; 28 :1007–1013. doi: 10.1002/ptr.5095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
188. Thathiah A., Spittaels K., Hoffmann M., Staes M., Cohen A., Horré K., Vanbrabant M., Coun F., Baekelandt V., Delacourte A., ve diğerleri. Orphan G Proteinine Bağlı Reseptör 3, Nöronlarda Amiloid-Beta Peptit Üretimini Modüle Ediyor. Bilim. 2009; 323 :946–951. doi: 10.1126/science.1160649. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
189. Vallée A., Lecarpentier Y., Guillevin R., Vallée JN Wnt/β-Katenin Yolu ve PPARγ ile Kannabidiol Etkileşimlerinin Alzheimer Hastalığında Oksidatif Stres ve Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkileri. Acta Biochim. Biyofiz. Günah. 2017; 49 :853–866. doi: 10.1093/abbs/gmx073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
190. Rubin V. Antropoloji. Mouton Yayıncıları; Hage, Hollanda: Paris, Fransa: 1975. Esrar ve Kültür; P. 598. [ Google Akademik ]
191. McHugh D., Roskowski D., Xie S., Bradshaw HB Δ9-THC ve N-Arachidonoyl Glycine, BV-2 Mikroglial Morfolojisini ve Sitokin Salınım Plastisitesini Düzenler: GPR18'de Sinyal Vermeye Yönelik Etkiler. Ön. Farmakol. 2014; 4 :162. doi: 10.3389/fphar.2013.00162. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
192. Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J., Marmar CR Cannabidiol, Anksiyete Bozukluklarının Potansiyel Tedavisi Olarak. Nöroterapötikler. 2015; 12 :825–836. doi: 10.1007/s13311-015-0387-1. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
193. Lee JLC, Bertoglio LJ, Guimaraes FS, Stevenson CW Cannabidiol Duygu ve Duygusal Hafıza İşlemenin Düzenlenmesi: Anksiyeteyle İlgili ve Madde Bağımlılığı Bozukluklarının Tedavisiyle Uygunluğu. br. J. Pharmacol. 2017; 174 :3242–3256. doi: 10.1111/bph.13724. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
194. Shannon S., Lewis N., Lee H., Hughes S. Anksiyete ve Uykuda Cannabidiol: Büyük Bir Vaka Serisi. Perm. J.2019 ; 23 :18–41. doi: 10.7812/TPP/18-041. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
195. Skelley JW, Deas CM, Curren Z., Ennis J. Anksiyete ve Anksiyete ile İlgili Bozukluklarda Cannabidiol Kullanımı. J. Am. Eczane. Doç. 2020; 60 :253–261. doi: 10.1016/j.japh.2019.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
196. Silote GP, Sartim A., Sales A., Eskelund A., Guimaraes FS, Wegener G., Joca S. Cannabidiol'ün Antidepresan Etkisine ve Temel Moleküler Mekanizmalara İlişkin Ortaya Çıkan Kanıtlar. J. Chem. Neuroanat. 2019; 98 :104–116. doi: 10.1016/j.jchemneu.2019.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
197. Sales AJ, Crestani CC, Guimaraes FS, Joca SRL Cannabidiol'ün Yol Açtığı Antidepresan Benzeri Etki Beyin Serotonin Düzeylerine Bağlıdır. Prog. Nöro-Psikofarmakol. Biyol. Psikiyatri. 2018; 86 :255–261. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
198. Micale V., Di Marzo V., Sulcova A., Wotjak CT, Drago F. Endokannabinoid Sistem ve Duygudurum Bozuklukları: Yeni Tedaviler için Hedef Hazırlamak. Farmakol. Orada. 2013; 138 :18–37. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
199. Davies C., Bhattacharyya S. Cannabidiol Psikoz için Potansiyel Bir Tedavi Olarak. Orada. Av. Psikofarmakol. 2019; 9 :204512531988191. doi: 10.1177/2045125319881916. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
200. Gururajan A., Malone DT Cannabidiol'ün Şizofreni Tedavisinde Rolü Var mı? Şizofr. Res. 2016; 176 :281–290. doi: 10.1016/j.schres.2016.06.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
201. Sewell RA, Skosnik PD, Garcia-Sosa I., Ranganathan M., D'Souza DC Kanabinoidlerin Davranışsal, Bilişsel ve Psikofizyolojik Etkileri: Psikoz ve Şizofreni ile İlişkisi. Brezilya. J. Psikiyatri. 2010; 32 :515–530. doi: 10.1590/S1516-44462010000500005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
202. D'Souza DC, Perry E., MacDougall L., Ammerman Y., Cooper T., Wu YT, Braley G., Gueorguieva R., Krystal JH Sağlıklı Bireylerde İntravenöz Delta-9-Tetrahidrokanabinolün Psikotomimetik Etkileri: Psikoz için Etkileri. Nöropsikofarmakoloji. 2004; 29 :1558–1572. doi: 10.1038/sj.npp.1300496. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
203. Morrison PD, Zois V., McKeown DA, Lee TD, Holt DW, Powell JF, Kapur S., Murray RM Sentetik İntravenöz Δ9-Tetrahidrokanabinolün Psikoz, Ruh Hali ve Bilişsel İşleyiş Üzerindeki Akut Etkileri. Psikol. Med. 2009; 39 :1607–1616. doi: 10.1017/S0033291709005522. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
204. Bhattacharyya S., Morrison PD, Fusar-Poli P., Martin-Santos R., Borgwardt S., Winton-Brown T., Nosarti C., O'Carroll CM, Seal M., Allen P., ve diğerleri . Δ-9-Tetrahidrokannabinol ve Kanabidiolün İnsan Beyni Fonksiyonu ve Psikopatoloji Üzerindeki Karşıt Etkileri. Nöropsikofarmakoloji. 2009; 35 :764–774. doi: 10.1038/npp.2009.184. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
205. Meltzer HY, Arvanitis L., Bauer D., Rein W. Şizofreni ve Şizoafektif Bozukluğun Tedavisine Yönelik Dört Yeni Bileşiğin Plasebo Kontrollü Değerlendirilmesi. Am. J. Psikiyatri. 2004; 161 :975–984. doi: 10.1176/appi.ajp.161.6.975. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
206. Viudez-Martínez A., García-Gutiérrez MS, Fraguas-Sánchez AI, Torres-Suárez AI, Manzanares J. Cannabidiol artı Naltrekson'un Motivasyon ve Etanol Tüketimi Üzerindeki Etkileri. br. J. Pharmacol. 2018; 175 :3369–3378. doi: 10.1111/bph.14380. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
207. Viudez-Martínez A., García-Gutiérrez MS, Medrano-Relinque J., Navarrón CM, Navarrete F., Manzanares J. Cannabidiol, Fare Davranışlarında Uyuşturucu Bağımlılığı Potansiyelini Göstermiyor. Acta Pharmacol. Günah. 2018; 40 :358–364. doi: 10.1038/s41401-018-0032-8. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
208. Galaj E., Bi GH, Yang HJ, Xi ZX Cannabidiol, CB2, 5-HT1A ve TRPV1 Reseptör Mekanizmaları Yoluyla Sıçanlarda Kokainin Ödüllendirici Etkilerini Azaltır. Nörofarmakoloji. 2020; 167 :107740. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107740. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
209. Watt G., Shang K., Zieba J., Olaya J., Li H., Garner B., Karl T. 50 Mg/Kg Cannabidiol ile Kronik Tedavi Bilişi İyileştirir ve 12 Ayda Aβ 40 Düzeylerini Orta Derecede Azaltır Yaşlı Erkek AβPP Swe/PS1ΔE9 Transgenik Fareler. J. Alzheimer Hastalığı. 2020; 74 :937–950. doi: 10.3233/JAD-191242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
210. Polanska HH, Petrlakova K., Papouskova B., Hendrych M., Samadian A., Storch J., Babula P., Masarik M., Vacek J. Cannabidiol ve Cannabigerol'e Kronik Maruz Kalma Sonrası Sıçanlarda Güvenlik Değerlendirmesi ve Redoks Durumu . Toksikoloji. 2023; 488 :153460. doi: 10.1016/j.tox.2023.153460. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
211. Vaughn D., Kulpa J., Paulionis L. Sağlıklı Köpeklerde Artan Kanabinoid Dozlarının Güvenliğinin Ön Araştırması. Ön. Veteriner. Bilim. 2020; 7:51 . doi: 10.3389/fvets.2020.00051. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
212. Ammendolia I., Mannucci C., Cardia L., Calapai G., Gangemi S., Esposito E., Calapai F. Antiepileptik Ajan olarak Cannabidiol üzerinde Farmakovijilans. Ön. Farmakol. 2023; 14 :1091978. doi: 10.3389/fphar.2023.1091978. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
213. Huestis MA, Solimini R., Pichini S., Pacifici R., Carlier J., Busardò FP Cannabidiol Olumsuz Etkileri ve Toksisite. Curr. Nörofarmakol. 2019; 17 :974–989. doi: 10.2174/1570159X17666190603171901. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
214. Rudisill TM, Innes K., Wen S., Haggerty T., Smith GS Cannabidiol'ün Sağlıklı Yetişkinlerin Sürüş Performansı Üzerindeki Etkileri: Bir Pilot RKÇ. AJPM Odak. 2023; 2 :100053. doi: 10.1016/j.focus.2022.100053. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
215. Ewing LE, Skinner CM, Quick CM, Kennon-McGill S., McGill MR, Walker LA, ElSohly MA, Gurley BJ, Koturbash I. Fare Modelinde Kannabidiol Açısından Zengin Esrar Ekstraktının Hepatotoksisitesi. Moleküller. 2019; 24 :1694. doi: 10.3390/moleküller24091694. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
216. Li Y., Li X., Cournoyer P., Choudhuri S., Yu X., Guo L., Chen S. İnsan Sertoli Hücrelerinde Cannabidiol Kaynaklı Transkriptomik Değişiklikler ve Hücresel Yaşlanma. Toksikol. Bilim. 2023; 191 :227–238. doi: 10.1093/toxsci/kfac131. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 14 September 2023, 16:04

Kenevir ( Cannabis sativa L.) tohumunun ultrasonla ön işleminin yağın süperkritik _CO2 ekstraksiyonuna etkisi

C. Da Porto , A.Natolino ,ve D. Decorti
Yazar bilgileri Makale notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
Gıda Bilimi Bölümü, Udine Üniversitesi, Udine, İtalya
C. Da Porto, Faks: +39-432-558120, E-posta: ti.duinu@otropad.alrac .
Sorumlu yazar.
Şuraya git:

Soyut
Sağlam kenevir tohumlarının herhangi bir solvent yardımı olmadan ultrasonla ön işlemi , 40°C, 300 bar ve 45 kg C02/kg beslemede SCCO2 ekstraksiyonundan _önce 10 _, 20 ve 40 dakika boyunca gerçekleştirildi . _{SC- CO2} ekstraksiyonu üzerindeki sonikasyon süresinin etkisi ekstraksiyon kinetiği ile araştırıldı. Maksimum ekstraksiyon veriminin, 10 dakikalık ultrasonik ön işlemden sonra 24,03 (% ağ/ağ) olduğu tahmin edildi. _{SC- CO2} ile ekstrakte edilen yağların yağ asidi bileşimleriultrason ön işlemleri olmadan ve olmadan, gaz kromatografisi kullanılarak analiz edildi. Kenevir tohumu yağlarının linoleik, α-linolenik ve oleik asit (en bol bulunan doymamış yağ asitleri) içeriğinin ultrason uygulamasından önemli ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir. Yağların kalitesini takip etmek için UV spektroskopi indeksleri (K ₂₃₂ ve K _{268 ) ve antiradikal kapasite kullanıldı.}Ultrason tedavisine bağlı olarak antiradikal kapasitelerindeki değişiklikler önemliydi. Soxhlet tarafından çıkarılan yağla da bir karşılaştırma yapıldı.

Anahtar Kelimeler: Kenevir tohumu, Yağ, Ultrason, Süperkritik CO ₂ ekstraksiyonu
Şuraya git: giriiş
Kenevir ( Cannabis sativa L.) tohumu yağı, sağlık açısından en iyi besin yağlarından biri olarak kabul edilir (Deferne ve Pate 1996 ; Callaway ve ark. 1996 ; Oomah ve ark. 2002 ).) çünkü iki çoklu doymamış esansiyel yağ asidi (EFA) içerir:"omega-6" ailesinden linoleik asit (LA) ve "omega-3" ailesinden α-linolenik asit (ALA). toplam tohum yağ asidi içeriğinin sırasıyla yaklaşık %50-70 ve %15-25'i. Başka hiçbir bitkisel yağ, bu kadar arzu edilen 3:1 omega-6/omega-3 oranında EFA sunmaz. Batı diyetleri tipik olarak 10:1 veya daha fazla omega-6/omega-3 oranlarına sahiptir; bu da omega-6 açısından çok zengindir ve buna bağlı olarak omega-3 açısından da çok eksiktir. Son klinik araştırmalar, bu dengesizliğin, kardiyovasküler hastalıklar, artrit, diyabet ve cilt bozuklukları dahil olmak üzere çok çeşitli yaygın hastalıklarda bir eş faktör olduğunu belirlemeye devam etmektedir (Simopoulos 2002; Oh ve ark . 2005 ; Harris 2006 ).). Kenevir yağı ayrıca atopik dermatit ve diğer cilt hastalıklarının semptomlarını hafiflettiği görülen önemli miktarlarda γ-linolenik asit (GLA) sağlar (Callaway ve ark. 2005 ). Kenevir yağı tipik olarak %10'dan az doymuş yağ asitleri içerir ve özellikle kan kolesterol dengesine zararlı olan trans yağ asitlerini içermez. Kenevir tohumu yağı içinde γ-tokoferol, a-tokoferolden önemli ölçüde daha yüksek miktarda mevcuttur (Deferne ve Pate 1996 ; Oomah ve diğerleri 2002 ). Bu tokoferollerin her ikisi de yağda çözünen önemli antioksidanlardır.

Şu anda, yağ esas olarak kenevir tohumundan pres ekstraksiyonu ve solvent ekstraksiyonu yoluyla ekstrakte edilmektedir. Bununla birlikte, presle ekstraksiyon sıklıkla daha düşük verimle ilişkilidir ve solvent ekstraksiyonu daha uzun ekstraksiyon süresi gerektirir ve toksik kalıntının varlığıyla ilişkilidir. Önceki bir makalede , yağın geri kazanılması için kenevir tohumuna süperkritik CO2 ekstraksiyonu uyguladık (Da Porto ve ark _. 2012 ) . _{Bu teknolojiyle, çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) gibi ısıya duyarlı, kolayca oksitlenen bileşiklerin ekstrakte edilmesi ve CO2} toksik olmadığından üründe kalıntı bırakan n -heksan gibi toksik solventlerin kullanılmasının önlenmesi mümkündür. geri dönüştürülebilir, ucuz, nispeten inert, yanıcı olmayan ve ekstrakttan kolaylıkla ayrılabilen (Balaban ve Chen)1992 ; Lang ve Wai 2001 ).

Bitki ekstraksiyonunda ultrason kullanmanın faydası, biyoaktif maddeler için zaten gösterilmiştir (Vinatoru ve ark. 1999 ). Ekstraksiyondaki ultrasonik artış, hücre duvarlarının bozulmasına, parçacık boyutunun azalmasına ve kavitasyon kabarcığı çökmesi yoluyla hücre içeriğinin artan kütle transferine atfedilir (Vinatoru ve diğerleri 1999; Romdhane ve Gourdan 2002 ) . Akustik kavitasyon kabarcıklarının çökmesi, son derece yüksek yerel sıcaklık ve basınca sahip geçici sıcak noktalar oluşturur. Ultrasonun eylemini birçok faktör yönetir: ultrason frekansı, basınç, sıcaklık, sonikasyon süresi vb. (Romdhane ve Gourdan 2002 ).

Bu çalışmanın amacı, kenevir tohumlarına ultrason ön işleminin , verim, yağ asidi bileşimi, UV indeksleri ve antiradikal kapasite açısından SCCO _{2 yağı ekstraksiyonu üzerindeki etkilerini değerlendirmektir.}Bu nedenle ultrason ön işlemi şu şekilde gerçekleştirildi: a) potansiyel olarak geçici sıcak noktalar tarafından teşvik edilen oksidasyonu ve/veya enzimatik olmayan esmerleşme reaksiyonlarını azaltmak ve ham maddenin bir bulamaç haline gelmesini önlemek için SCCO ₂ ekstraksiyonundan önce öğütülmüş sağlam tohumlar üzerinde. süperkritik aparatın çıkarıcısına uygun; _{b) SCCO 2} ekstraksiyonundan önceki ön işlem sırasında bileşiklerin ekstraksiyonunu önlemek için herhangi bir solvent yardımı olmadan . Sonuçlar solvent ekstraksiyonu kullanılarak elde edilenlerle karşılaştırıldı.

Şuraya git: araç ve yöntemler

Hammadde
Nem içeriği %9,8 (± 0,3) (a/a) olan kenevir tohumu ( Cannabis sativa L.) örnekleri , deneysel kenevir Felina çeşidinin (THC ≤ %0,2) yetiştirilmesinden toplanmıştır (EC Düzenlemesi n. 2860/2000). Prato Carnico'da (Udine, İtalya).

Çözücüler ve reaktifler
Kullanılan karbondioksit (saflık > %99,99) Rivoira Spa (Udine, İtalya) tarafından sağlandı. Analitik belirlemelerde kullanılan diğer tüm solventler ve reaktifler, pro analiz türü olan Sigma-Aldrich Co. (Milano, İtalya) idi. Kullanılan kimyasallar, n -heksan, izooktan, etil asetat, potasyum hidroksit, metanol, 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil (DPPH–%90 saflık, Sigma–Aldrich Co., Milano, İtalya) içeren analitik reaktif derecesindeydi . ve (+)-α-tokoferol (Sigma–Aldrich Co., Milano, İtalya) ve FAME analizi için ayrı standart (yaklaşık %99 saflık, Sigma Aldrich, Milano, İtalya'dan satın alınmıştır)

Çözücü ekstraksiyonu
Otuz gram öğütülmüş kenevir tohumu, bir filtre kağıdı ekstraksiyon yüksüğüne aktarıldı ve bir Soxhlet aparatında maksimum 70 °C sıcaklıkta 240 ml n -heksan ile 8 saat süreyle ekstrakte edildi. Ekstraksiyon tamamlandıktan sonra, n -heksan, döner bir buharlaştırıcı (Rotavapor R210, Buchi, Flawil, İsviçre) kullanılarak azaltılmış basınç altında 50 °C'de çıkarıldı. Daha sonra şişe 1 saat boyunca desikatör odasına yerleştirildi. Elde edilen yağ tartılarak verim hesaplandı. Belirleme üç kopya halinde yapıldı

Ultrason ön işlemi ve süperkritik _CO2 ekstraksiyonu
50 g sağlam kenevir tohumunun alikuotları, herhangi bir solvent yardımı olmadan 250 mL Erlenmeyer şişesine konuldu ve bir ultrasonik prob (TT13FZ problu Elettrofor Sonoplus model HD2200, Bandelin, Berlin; 20 KHz çalışma frekansı; 200 W genlik ayarı görüntülendi) ile sonikasyona tabi tutuldu. 10-100 ölçeğinde % olarak) 10, 20 ve 40 dakika boyunca ölçeğin %100'ünde çalışır. Ultrason ışınlaması sırasında, şişenin buzlu su içeren bir beher içine yerleştirilmesiyle sıcaklık istenen seviyede 25 (± 2) °C'de tutuldu.

Süperkritik CO2 _{ekstraksiyonları , 100}^cm3 ekstraksiyon kabıyla donatılmış laboratuvar ölçekli bir tesiste (M-LAB-SFE100; Tecnoprocess srl, Roma, İtalya) gerçekleştirildi (Şekil 1).1). Kenevir tohumları, yaklaşık olarak aynı tane boyutunu elde etmek için paslanmaz çelik bir karıştırıcıda farklı süreler boyunca öğütüldü. Kenevir tohumu parçacıkları, çeşitli gözenek boyutlarına (<0,25, 0,25–0,5, 0,8–1,0, 1,0–1,25, 1,25–1,50, 1,50–1,75, 1,75–2,0, > 2,0 mm) sahip standart bir elekteki boyut sınıflandırmasıyla karakterize edildi. Ortalama parçacık çapı dp = 0,83 (±0,05) mm olarak kabul edildi _ve Sauter denklemi (Povh ve ark. 2001 ) ile önceki ağ boyutu içindeki bir dizi fraksiyona göre hesaplandı:
d _p = m _t / S _{ben =1}^k m _ben / d _piburada mi , dpi _göz boyutunun altında tutulan parçacıkların kütlesidir _,m _t , öğütülmüş tohumların toplam kütlesidir ve k _, göz boyutundaki gözenek sayısıdır.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: 13197_2013_1143_Fig1_HTML.jpg

Şekil 1
_{Süperkritik akışkan ekstraksiyonu için SC- CO2} laboratuvar ünitesinin şeması : ( 1 ) solvent soğutucusu; ( 2 ) pompa; ( 3 ) ısıtıcı; ( 4 ) çıkarıcı; ( 5 ) ayırıcı

Süperkritik akışkan ekstraksiyonunda (SFE), substratın genellikle tüm parçacıkları temsil edecek şekilde seçilen tek bir boyuta sahip parçacıklardan oluştuğu kabul edilir. Bu ortalama parçacık boyutu normalde Sauter ortalama çapıdır ve bu, süreçte yer alan fazlar arasındaki arayüzey değişim alanını korur.

Ekstraktöre konulan öğütülmüş kenevir tohumu miktarı 15 g idi. ^{Ekstraksiyon kabı içindeki basınç, 8 × 10−5} kg/s'lik sabit bir karbondioksit akış hızıyla oluşturuldu . SCCO2 ekstraksiyonları ₃₀₀ bar, 40 °C'de gerçekleştirildi (Da Porto ve ark. 2012 ) ve toplam ekstraksiyon süresi 80 Q'ya (kg CO2/kg yem) karşılık gelecek şekilde 4 saatte _sabitlendi . Ekstraksiyon cihazı, genel ekstraksiyon eğrilerini (OEC'ler) belirlemek amacıyla çeşitli veri noktalarını değerlendirmek üzere yaklaşık 30 dakikalık aralıklarla aralıklı olarak çalıştırıldı. Kenevir tohumu ekstraktları ekstraksiyon sırasında ölçülü şişede toplandı ve tartıldı.

Analitik Yöntemler
Yağ asitlerinin GC analizi
Yağ asitlerinin GC analizi, Uluslararası Zeytin Konseyi ( 2001 ) tarafından açıklanan yöntem izlenerek gerçekleştirildi . Yağ asidi metil esterleri (FAME), yağın metanol ve n içerisinde 2 N KOH ile trans-esterifikasyonu yoluyla hazırlandı.-heksan. FAME'nin gaz kromatografik (GC) analizi, SP-2380 kaynaşık silika kolonu (Supelco, Bellafonte, PA) (30 m x 0,32 mm id, film kalınlığı 0,20 μm), bölünmüş enjektör ile donatılmış bir Varian 3400 gaz kromatografisinde gerçekleştirildi. 250 °C'de; 260 °C'de alev iyonizasyon dedektörü. Taşıyıcı gaz olarak helyum kullanıldı ve bölünme oranı 1:50 kullanıldı. Programlanan sıcaklık şuydu: 50°C'de 2 dakika, 4°C/dakikada 50°C ila 250°C. Yağ asidi metil ester zirveleri, alıkonma süreleri palmitik (C16:0), palmitoleik (C16:1), stearik (C18:0) standart FAME (yaklaşık %99 saf, Sigma Aldrich, Milan, İtalya'dan satın alınmıştır) ile karşılaştırılarak belirlendi. ), oleik (C18:1), linoleik (C18:2), γ-linolenik (C18:3),α-linolenik (C18:3), eikosenoik (C20:1), behenik (C22:0) asitler. Yağ asidinin nispi yüzdesi, bir yağ asidi türünün tepe alanının, yağ numunesindeki tüm yağ asitlerinin toplam tepe alanına göre hesaplandı. Yağ asidi metil esterlerinin zirve tanımlaması, GC-FID için kullanılana benzer koşullar altında çalışan GC-MS (NIST 2002 veri tabanı) tarafından doğrulandı. Her sonuç en az üç analizin ortalamasını ve standart sapmasını sunar.

Spektroskopik indeksler (K ₂₃₂ , K ₂₆₈ )
UV bölgesindeki spektroskopik indeksler K _232, K _{268 , standarda (ISO 3656}2002 ) göre spektrofotometre (Shimadzu UV 1650, Italia) ile belirlenmiş ve yağ izooktan ile seyreltilmiştir.

Yağların antiradikal kapasitesi
Espin ve ark. tarafından açıklanan metodoloji izlenerek değerlendirildi. ( 2000 ) ufak bir değişiklikle. Kısaca, 1990 µl taze etil asetat DPPH solüsyonu (93 μM) ile farklı konsantrasyonlarda 10 µl etil asetat numune solüsyonu ilave edildi. Daha sonra karışım kuvvetlice çalkalandı ve 60 dakika karanlıkta bırakıldı. Son olarak karışımın absorbansı, bir UV-Görünür spektrofotometre (Shimadzu UV 1650, Italia) kullanılarak 515 nm'de saf etil asetata (boş) karşı ölçüldü. Toplam serbest radikal temizleme kapasitesi (RSC), DPPH konsantrasyonunun değişimidir. ^•örneklerle 60 dakikalık reaksiyondan sonra daha önce etil asetat içinde çözünmüş serbest radikal. a-tokoferol eşdeğerleri, yani aynı RSC'ye yol açan a-tokoferol çözeltisinin konsantrasyonu cinsinden ifade edildi. Etil asetat içindeki bir dizi tokoferol standart çözeltisi kullanılarak bir kalibrasyon eğrisi oluşturuldu ( R2 = ^0.98 ). Tüm tespitler üç kopya halinde yapıldı.

istatistiksel analiz
Statistica 7.0 yazılımı (StatSoft Italia srl), anlamlılık düzeyi p ≤ 0,05 olarak ayarlanarak tek yönlü varyans analizi (ANOVA, Tukey'nin HSD çoklu karşılaştırması ile) ile istatistiksel analiz için kullanıldı.

Şuraya git: Sonuçlar ve tartışma
Kenevir tohumunun genel ekstraksiyon eğrileri
Figür 2ultrason ön işlemlerinin yağ verimi üzerindeki etkisini değerlendirmek için 300 bar, 40 °C'de gerçekleştirilen genel ekstraksiyon eğrilerini (OEC'ler) (%verim - Q) gösterir. SCCO ₂ (ABD ön işlemi yok) US10-SCCO ₂ ve US20-SCCO ₂ eğrileri üç dönem sergiler: (1) bir sabit ekstraksiyon hızı dönemi (CER); (2) düşen ekstraksiyon oranı dönemi (FER); ve (3) difüzyon kontrollü bir dönem (DC) (Sovová 2005 )). Başlangıçtaki doğrusal dönem (~20 Q), nihai verimin yaklaşık %65'ine karşılık gelir (80 Q*100'de 20 Q/verim olarak hesaplanır), burada çizgilerin eğimleri ekstraktla ilişkili olduğundan önemli ölçüde farklı değildir. çözünürlük yalnızca basınca ve sıcaklığa bağlıdır. Ancak 20 Q'ya kadar ekstraksiyon eğrileri birbirinden ayrılmaya başlar. 20'den 50 Q'ya kadar hem faz dengesinin hem de kütle transferinin ekstraksiyonları kontrol ettiği bir geçiş periyodu vardır. 50 Q'ya kadar, difüzyon olgusunun ortaya çıktığı ve eğimlerin parçacık boyutuna ve çözücü akış hızına bağlı olduğu üçüncü bir pürüzsüz asimptotik dönem vardır. Bu tür eğilimler, Sovová ( 2005) tarafından önerilen kırık artı sağlam hücre modelinin hipotezini desteklemektedir.). Son olarak ekstrakte edilen fenollerin yaklaşık %10'u kenevir tohumunun içinde birikir ve parçacık yüzeyine difüzyon yavaştır. _{US40-SCCO 2} eğrisi iki dönem sergiler: (1) sabit ekstraksiyon hızı dönemi (CER) ve (2) düşen ekstraksiyon hızı dönemi (FER). _SCCO2 , US10-SCCO2 _, US20-SCCO2 _, US40-SCCO2 _için ekstraksiyon eğrileri sırasıyla 21,20, 24,50, 20,70 ve 13,70 (%w/w) ekstraksiyon verimleriyle sonuçlandı (Tablo) 1). _{Sonuçlar, tohumlara 10 dakikalık ultrasonik ışınlamanın, SCCO2} solventinin dokuya nüfuz etme oranında bir artışa neden olduğunu , kontrole ( _SCCO2 ) kıyasla kütle transferini arttırdığını göstermektedir . Aslında bu koşullar altında maksimum ekstraksiyon verimine (%24.50 a/a) ulaşıldı. Bunun nedeni, 10 dakikalık sonikasyon süresinin, yağı hücre içeriğinin geri kalanından ayıran yağ kütlelerinin stabilitesini değiştirmesi olabilir. Yağ kütleleri, oleosinler ve kaleozin olarak adlandırılan proteinlerle birbirine bağlanan tek bir fosfolipid tabakasıyla çevrelenmiş bir trigliserit matrisinden oluşur. Petrol kütlelerinin yüzeyini tamamen kaplayarak petrol kütlelerini stabilize ederler (Capuano ve ark. 2007) .). 10 dakika boyunca ultrasonun etkisi, oleosinlerin ve kaleozinin pıhtılaşması yoluyla, yağ kütlelerinin parçalanmasını destekleyebilir ve yağın çıkarılmasını kolaylaştırabilir.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: 13197_2013_1143_Fig2_HTML.jpg

İncir. 2
İşlenmemiş (SCCO2 ₎ ve ultrasonla ön işleme tabi tutulmuş kenevir tohumlarından (US10-SCCO2 _, US20-SCCO2 _, US40-SCCO2 _{) süperkritik}_CO2 ile ekstrakte edilen yağın verimi (ağırlıkça% ) tablo 1

İşlenmemiş (SCCO2) ve ultrasonla ön işleme tabi tutulmuş kenevir tohumlarından (US10-SCCO2 _, US20-SCCO2 _, US40-SCCO2 ₎ süperkritik _CO2 ile ekstrakte edilen yağın FAME bileşimi (%)

Yağ asidi bileşimi (%)
Palmitik asit (C16:0)	5,40 (± 0,24)	5,82 (± 0,02)	5,70 (± 0,21)	5,82(± 0,25)	5,64 (± 0,02)
Stearik asit (C18:0)	1,57 ba ⁽ ± 0,08)	1,46 c (± 0,01)	1,91 a (± 0,09)	1,65 b (± 0,19)	1,65 b (± 0,05)
Oleik asit (C18:1)	11,52 (± 0,21)	10,68 (± 0,16)	11,10 (± 0,21)	11,07 (± 0,00)	11,14 ± 0,02
Linoleik asit (C18:2ω6)	59,06 (± 0,92)	59,01 (± 0,70)	58,86 (± 0,01)	59,22 (± 0,31)	59,13 ± (0,10)
γ-Linolenik asit (C18:3ω6)	3,53 a (± 0,11)	3,42 a (± 0,10)	3,32 b (± 0,02)	3,30 b (± 0,02)	3,29 b ± (0,03)
α-Linolenik asit (C18:3ω3)	17,96 (± 0,34)	18,63 (± 0,67)	18,14 (± 0,15)	18,01 (± 0,12)	18,01 (± 0,14)
Eikosenoik asit (C20:1)	0,19 a (± 0,01)	0,11 c (± 0,11)	0,17 a (± 0,04)	0,15 b (± 0,01)	0,12 c (± 0,01)
Behenik asit (C22:0)	0,76 b (± 0,03)	0,86 a (± 0,07)	0,79 a (± 0,01)	0,78 a (± 0,01)	0,81 a (± 0,00)
EFA toplamı	77.02	77.63	77.00	77.23	77.12
ω-6/ω-3 oranı	3.29	3.16	3.43	3.47	3.45
PUFA'ların toplamı	80.55	81.06	80.32	80.53	80.42
Tekli doymamış	11.71	10.80	11.27	11.22	11.25
Doymuş	7.73	8.15	8.41	8.25	8.33
Çoklu doymamış/Doymuş oranı	10.41	9.95	9.55	9.76	9.66
Verim (g yağ/100 g kenevir tohumu)	30,00 a (± 0,01)	21,20°C (± 0,04)	24,50 b (±0,06)	20,70°C (± 0,04)	13,70 e (± 0,08)

Ayrı bir pencerede aç
Her veri, üç ekstraksiyon tekrarının ortalamasını temsil eder (± standart sapma)

^a Satır içinde farklı harflerle gösterilen değerler anlamlı farkları gösterir ( p < 0,05)

EFA linoleik asit + a-linolenik asit; PUFA çoklu doymamış yağ asitleri

Bunun yerine, 20 ve 40 dakikalık sonikasyon süresi, yağ çıkarma verimini önemli ölçüde azalttı. Sonikasyon ön işlemleri sırasında özellikle yağ sızıntısı gözlemlenmediğinden, azalan verimi sonikasyon süresinin bir fonksiyonu olarak açıklamak için, parçacık boyutu 0,83 (± 0,05) olarak kullanıldı.mm, öğütme sırasında yağ kaybını önlemek için oldukça büyük olduğundan, 20 ve 40 dakikalık ultrason ön işleminden sonra yağ verimindeki azalmanın bir nedeni, bozunma reaksiyonlarının (yani oksidasyon, polimerizasyon ve/veya enzimatik olmayan kahverengileşme) meydana gelmesinden kaynaklanabilir. tohumların, hücre duvarlarının ve/veya yağ kütlelerinin yapısını oluşturan bileşiklerin reaksiyonları). Ultrasonik ışınlamanın, son derece yüksek yerel sıcaklık ve basınca sahip geçici sıcak nokta oluşturan akustik kavitasyon yoluyla kimyasal reaksiyonları etkilediği genel olarak kabul edilmektedir (Mason ve Lorimer 1988 ). Çok uzun sonikasyon süresi, çok yüksek ultrasonik güç, yağ veriminin azalması gibi etkiler gösterir (Lou ve ark. 2010 ) .

Kenevir tohumu yağının yağ asidi bileşimi, UV indeksleri ve antiradikal kapasitesi
_{Ultrason ön işlemi olmadan ve ultrason ön işlemiyle Soxhlet, SCCO 2} ekstraksiyonuyla elde edilen kenevir tohumu yağlarının yağ asidi bileşimi Tablo'da sunulmaktadır. 1. Linoleik, α-linolenik ve oleik asitler Cannabis sativa L. tohumunda en bol bulunan doymamış yağ asitleridir (toplam yağ asitlerinin yaklaşık %88'i). Benzer yağ asidi profili Fransız çeşidi Futura-77 için Callaway ve ark. tarafından rapor edilmiştir. ( 1996 ). _{Analitik veriler (tek başına Soxhlet ve SCCO2} ekstraksiyonuyla ilgili olarak ), _SCCO2 ekstraksiyonundan önceki ultrason ön işleminin linoleik, a-linolenik ve oleik asit içeriği üzerinde önemli ( p > 0,05) bir etkisinin olmadığını gösterdi (Tablo)1). Masa 2kenevir tohumu yağlarının UV endekslerini ve antiradikal kapasitesini bildirir. 232 nm'deki (K ₂₃₂ ) spesifik sönme katsayısı, yağın birincil oksidasyon derecesi ile ilişkilidir ve dolayısıyla hidroperoksit miktarıyla doğrudan ilişkilidir (Maskan ve Bağcı 2003 ; Ku ve Mun 2008 ). K ₂₃₂ aynı zamanda çoklu doymamış FA konjugasyonunun bir göstergesidir, oysa K ₂₆₈ ikincil oksidasyon ürünleriyle (a-doymamış keton, a-diketon) ilişkilidir (Karleskind 1992 ). _{SCCO 2} ile ekstrakte edilen yağların hiçbiri 232 nm ve 268 nm'de Soxhlet ekstraksiyonuyla elde edilenler kadar yüksek UV değerleri vermedi (K ₂₃₂ 3.66; K _{268) .}1.56) güçlü bir oksidatif stresin göstergesidir. _{Ultrasonla ön işleme tabi tutulmuş tohumlardan elde edilen yağların nispeten yüksek K 232} değerleri (1.81, 1.95, 2.08), bu yağların, basit SCCO ₂ (K ₂₃₂ 1.40) ile ekstrakte edilen yağdan daha fazla oksitlendiğini gösterir. Linoleik ve a-linolenik asitler gibi oksidasyona uğrayan yağ asitlerinin önemli ölçüde ortadan kaybolmasının, FAME'lerin ANOVA analizi ile tespit edilmemesi ilginçtir. Vichi ve ark. ( 2003 ), bunun nedeni oksidasyonun yağ asitlerindeki değişimleri ortaya çıkarmakta yetersiz kalması olabilir. Bunun yerine K ₂₃₂ tayini daha hassas sonuç verdi. _{K 268'in} düşük değerleri(0.32, 0.36, 0.39), SCCO2 ekstraksiyonundan önce ultrasonla ön işleme tabi tutulan tohumlardan elde edilen yağların düşük miktarda ikincil oksidasyon ürünü içerdiğini gösterir. Tablo 2

İşlenmemiş (SCCO2) ve ultrasonla ön işleme tabi tutulmuş kenevir tohumlarından (US10-SCCO2 _, US20-SCCO2 _, US40-SCCO2 ₎ Soxhlet ve süperkritik CO2 ile ekstrakte edilen yağın UV endeksleri ve antiradikal _kapasitesi

SCCO2 _{_}	1,40 (± 0,02) e ^a	0,21 (± 0,01) e	1,87 ± 0,6 a
US10-SCCO ₂	1,81 (± 0,02) d	0,32 (± 0,01) d	0,80 ± 0,4c
US20-SCCO ₂	1,95 (± 0,02) c	0,36 (± 0,01)c	1,40 ± 0,1 b
US40-SCCO ₂	2,08 (± 0,01) b	0,39 (± 0,01) b	1,38 ± 0,8 b
Soxhlet ( n- heksan)	3,66 (± 0,04) a	1,56 (± 0,02) a	0,84 ± 0,2c

Ayrı bir pencerede aç
Her veri üç tekrarın ortalamasını temsil eder ± standart sapma

^a Sütunlarda farklı harf bulunan değerler anlamlı farkları gösterir ( p < 0,05)

Masa 2_{süperkritik CO2} ile ekstrakte edilen kenevir tohumu yağının , mililitre yağ için 1,87 a-tokoferol eşdeğerine karşılık gelen en yüksek antiradikal kapasiteyi sergilediğini gösterir . _{Bu, tokoferollerin ekstraksiyonunda süperkritik CO2'nin} ilk ekstraksiyon aşamasında yağa göre daha yüksek seçiciliği ile açıklanabilir (Luo ve ark. 2007 ; Leo ve ark. 2005 ). Kenevir tohumlarının 10 dakika boyunca ultrasonla ön tedavisi ve ardından SCCO ₂ekstraksiyon, orijinal antiradikal kapasitede yaklaşık iki kat bir azalmaya neden oldu. Soxhlet tarafından elde edilene benzer bu sonuç, kenevir tohumlarının orijinal antioksidan bileşiklerinin (tokoferoller) kısmen bozulmasından kaynaklanıyor olabilir. Bununla birlikte, tohumların 20 ve 40 dakika süreyle ultrasonla ön tedavisi, yağın anti-radikal kapasitesinde bir artışa neden oldu. Hidalgo ve ark. ( 2006 ), Zamora ve ark. ( 1997 ) ve ( 2011 ) bunun doğası ve/veya düzeyi muhtemelen sonikasyon süresine bağlı olan endojen antioksidanların tohumlarındaki oluşumundan kaynaklanabileceği düşünülmektedir.

Şuraya git: Sonuçlar
_{Bozulmamış kenevir tohumlarının SCCO 2} ekstraksiyonundan önce 10 dakika boyunca herhangi bir solvent yardımı olmaksızın ultrasonla ön işleme tabi tutulmasının, basit SCCO2 ekstraksiyonuna göre yağ verimini %3,3 oranında arttırdığı ve arzu edilen 3:1 ϖ-6 ila ϖ- oranını koruduğu gösterilmiştir. 3. Yağın birincil oksidasyon derecesi ve ikincil oksidasyon ürünleri, basit süperkritik CO2 ekstraksiyonundan biraz daha yüksek _, ancak Soxhlet ekstraksiyonundan çok daha düşük sonuçlandı. Bununla birlikte, ultrason ön işlemi sağlam tohumlar üzerinde gerçekleştirilmesine rağmen, Soxhlet tarafından elde edilene benzer şekilde, yağın düşük anti-radikal kapasitesinin gösterdiği gibi antioksidan bileşiklerin bozulması meydana geldi.

Şuraya git: Referanslar

Balaban MO, Chen CS (1992) Süperkritik akışkan ekstraksiyonu: gıda endüstrisi için uygulamalar, In Hui YH (Ed.), Gıda Bilimi ve Teknolojisi Ansiklopedisi, cilt. 4, s. 2444–2449
Callaway J, Tennilä T, Pate DW. Kenevir ( Cannabis sativa L. ) tohumunda “ omega -3” stearidonik asit ( cis -6,9,12,15-oktadekatetraenoik asit) varlığı . J Uluslararası Kenevir Doç. 1996; 3 :61–63. [ Google Akademik ]
Callaway J, Schwab U, Harvima I. Atopik dermatitli hastalarda diyet kenevir tohumu yağının etkinliği. J Dermatolog Tedavisi. 2005; 16 :87–94. doi: 10.1080/09546630510035832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Capuano F, Beaudoin F, Napier JA, Shewry PR. Oleozinlerin özellikleri ve kullanımı. Biyoteknoloji Av. 2007; 25 :203–206. doi: 10.1016/j.biotechadv.2006.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Da Porto C, Decorti D, Tubaro F. Süperkritik karbondioksit ile ekstrakte edilen kenevir ( Cannabis sativa L.) tohumu yağının yağ asidi bileşimi ve oksidasyon stabilitesi . Ind Crop Prod. 2012; 36 :401–404. doi: 10.1016/j.indcrop.2011.09.015. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Deferne JL, Pate DW. Kenevir tohumu yağı: Değerli esansiyel yağ asitlerinin kaynağıdır. J Uluslararası Kenevir Doç. 1996; 3 :4–7. [ Google Akademik ]
Espín JC, Soler-Rivas C, Wichers HJ. 2,2-difenil-1-pikrilhidrazil radikali kullanılarak bitkisel yağların ve yağ fraksiyonlarının toplam serbest radikal temizleme kapasitesinin karakterizasyonu. J Tarımsal Gıda Kimyası 2000; 48 :648–656. doi: 10.1021/jf9908188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Harris WS. Omega-6/omega-3 oranı ve kardiyovasküler hastalık riski: kullanımlar ve suistimaller. Curr Atheroscler Temsilcisi 2006; 8 :453–459. doi: 10.1007/s11883-006-0019-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Hidalgo FJ, León MM, Zamora R. Rancimat yöntemiyle belirlenen yenilebilir yağlardaki amino fosfolipidlerin ve fosfolipit/amino asit karışımlarının antioksidan aktivitesi. J Tarımsal Gıda Kimyası 2006; 54 :5461–5467. doi: 10.1021/jf060848s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Uluslararası Zeytin Konseyi-Analiz Metodu (COI/T.20/Doc. no 24, 2001)
ISO (2002) Hayvansal ve bitkisel katı ve sıvı yağlar. İçinde: ISO 3656: Spesifik UV Sönmesi Olarak İfade Edilen Ultraviyole Absorbansının Belirlenmesi, ISO 3657: Sabunlaşma Değerinin Belirlenmesi. Uluslararası Standardizasyon Örgütü
Karleskind A (1992) Manuel des corps gras. Teknik ve Dokümantasyon. Lavoisier, Paris, s. 1–1580
Ku CS, Mun SP. Taze Bokbunja (Rubus coreanus Miq.) ve şarap işleme atıklarından elde edilen tohum yağlarının karakterizasyonu. Bioresour Teknolojisi. 2008; 99 :2852–2856. doi: 10.1016/j.biortech.2007.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Lang Q, Wai CM. Bitkisel ve doğal ürün çalışmalarında süperkritik sıvı ekstraksiyonu – pratik bir inceleme. Talanta. 2001; 53 :771–782. doi: 10.1016/S0039-9140(00)00557-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Leo L, Rescio L, Ciurlia L, Zacheo G. Badem tohumlarından yağ ve a-tokoferolün süperkritik karbondioksit ekstraksiyonu. J Sci Gıda Tarımı. 2005; 85 :2167–2174. doi: 10.1002/jsfa.2244. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Lou Z, Wang H, Zhang M, Wang Z. Dinamik bir sistemde ultrason altında nohuttan yağın geliştirilmiş ekstraksiyonu. J Gıda Müh. 2010; 98 :13–18. doi: 10.1016/j.jfoodeng.2009.11.015. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
_{Luo D, Qiu T, Lu Q. Süperkritik CO2} ters mikroemülsiyonlarda ginsenosidlerin ultrason destekli ekstraksiyonu . J Tarımsal Gıda Kimyası 2007; 87 :431–436. doi: 10.1002/jsfa.2716. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Maskan M, Bağcı HI. Tekrarlanan derin yağda kızartma işleminde kullanılan kullanılmış ayçiçek yağının geri kazanılması. Euro Food Res Technol. 2003; 218 :26–31. doi: 10.1007/s00217-003-0794-0. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Mason TJ, Lorimer JP. Sonokimya: ultrasonun kimyada teorisi, uygulaması ve kullanımı. Chichester: Ellis Horwood; 1988. [ Google Akademik ]
Oh K, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC. Kadınlarda diyetle yağ alımı ve koroner kalp hastalığı riski: Hemşirelerin sağlık çalışmasının 20 yıllık takibi. Ben J Epidemiol. 2005; 161 :672–679. doi: 10.1093/aje/kwi085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Oomah BD, Busson M, David V, Godfrey DV, John CG, Drover JCG. Kenevir ( Cannabis sativa L. ) tohumu yağının özellikleri. Gıda Kimyası 2002; 76 :33–43. doi: 10.1016/S0308-8146(01)00245-X. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Povh NP, Marques MOM, Meireles MAA. Papatyadan ( Chamomilla recutetia L. Rauschert) uçucu yağ ve oleoresinin süperkritik CO2 ekstraksiyonu J Sup Fluid. 2001; 21 :245–256. doi: 10.1016/S0896-8446(01)00096-1. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Romdhane M, Gourdan C. Katı-sıvı ekstraksiyonunun araştırılması: ultrasonun etkisi. J Kimya Müh. 2002; 87 :11–19. doi: 10.1016/S1385-8947(01)00206-6. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Simopoulos AP. Omega-6/omega-3 esansiyel yağ asitleri oranının önemi. Biyomedikal Farmakoterapi. 2002; 56 :365–379. doi: 10.1016/S0753-3322(02)00253-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Sovová H. Doğal ürünlerin süperkritik sıvı ekstraksiyonu ve ekstraksiyon eğrisi değerlendirmesi için matematiksel model. J Sıvıları Destekleyin. 2005; 33 :35–52. doi: 10.1016/j.supflu.2004.03.005. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Vichi S, Pizzale L, Conte LS, Buxaderas S, Lopez-Tamames E (2003) Sızma zeytinyağı uçucu fraksiyonunun analizinde Katı Fazlı mikro ekstraksiyon: Kuzey İtalya'nın iki farklı coğrafi bölgesinden sızma zeytinyağının karakterizasyonu. J Agric Food Chem 51:6572–6577. doi:10.1021/jf030269c [ PubMed ]
Vinatoru M, Toma M, Mason TJ (1999) Bitkilerden ve bunların bileşenlerinden biyoaktif prensiplerin ultrasonik destekli ekstraksiyonu, In Mason TJ (Ed), Advances in Sonochemistry, Cilt. 5, s. 209–248, JAI Basını
Zamora R, Alaiz M, Hidalgo FJ. Oksitlenmiş lipit / amino asit reaksiyon ürünleri tarafından oksidatif stresin geri bildirim inhibisyonu. Biyokimya. 1997; 36 :15765–15771. doi: 10.1021/bi971641i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Zamora R, Leόn MM, Nogales F, Hidalgo FJ. Hidrofobik ortamda fosfatidiletanolamin ve riboz arasındaki reaksiyonda üretilen enzimatik olarak kahverengileşmemiş fosfolipitlerin serbest radikal temizleme aktivitesi. Gıda Kimyası 2011; 124 :1490–1495. doi: 10.1016/j.foodchem.2010.07.118. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 15 September 2023, 09:35

PMID: 32937917 Esrarın Sarhoş Olmayan Bir Bileşiği Olan Cannabidiol'ün Sağlık ve Hastalıkta Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkileri

Aleksandra Kicman ve Marek Toczek ^*
Yazar bilgileri Makale notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
Deneysel Fizyoloji ve Patofizyoloji Bölümü, Białystok Tıp Üniversitesi, 15-222 Białystok, Polonya; moc.liamg@namcikalo
^* Yazışma: ue.airetni@kezcotkeram ; Tel.: +48-85-748-5699
Şuraya git: Soyut

Cannabidiol (CBD), kardiyovasküler bozukluklar da dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklarda potansiyel faydalı özellikler sergileyen esrarın sarhoş edici olmayan ve genellikle iyi tolere edilen bir bileşenidir. Karmaşık etki mekanizması nedeniyle CBD, kardiyovasküler sistemi farklı şekillerde etkileyebilir. Bu nedenle, CBD'nin tıbbi ve sağlıklı yaşam amaçlı kullanımı sırasında potansiyel kardiyovasküler yan etki riskini belirlemek ve kardiyovasküler hastalıklardaki terapötik potansiyelini aydınlatmak için CBD'nin sağlık ve hastalıkta bu sistem üzerindeki etkisini inceledik. CBD'nin sağlıklı gönüllülere veya hayvanlara uygulanması genellikle hemodinamik parametreleri belirgin şekilde etkilemez. CBD'nin hipertansiyonda vazodilatör ve antioksidan özellikler gösterdiği bulunmasına rağmen hipertansif hayvanlarda kan basıncını etkilememiştir. CBD'nin hipotansif etkisi esas olarak stres koşulları altında ortaya çıkmıştır. Kalp hastalıkları (miyokard enfarktüsü, kardiyomiyopati, miyokardit), felç, neonatal hipoksik iskemik ensefalopati, sepsis ile ilişkili ensefalit, diyabetin kardiyovasküler komplikasyonları ve karaciğer ve böbreklerde iskemi / reperfüzyon yaralanmalarının deneysel modellerinde CBD'nin birçok olumlu etkisi gözlemlenmiştir. Bu patolojik durumlarda CBD, diğerlerinin yanı sıra organ hasarını ve fonksiyon bozukluğunu, oksidatif ve nitratif stresi, inflamatuar süreçleri ve apoptozu azalttı. Bununla birlikte CBD'nin kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanımını önermek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. miyokardit), felç, neonatal hipoksik iskemik ensefalopati, sepsise bağlı ensefalit, diyabetin kardiyovasküler komplikasyonları ve karaciğer ve böbreklerde iskemi/reperfüzyon yaralanmaları. Bu patolojik durumlarda CBD, diğerlerinin yanı sıra organ hasarını ve fonksiyon bozukluğunu, oksidatif ve nitratif stresi, inflamatuar süreçleri ve apoptozu azalttı. Bununla birlikte CBD'nin kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanımını önermek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. miyokardit), felç, neonatal hipoksik iskemik ensefalopati, sepsise bağlı ensefalit, diyabetin kardiyovasküler komplikasyonları ve karaciğer ve böbreklerde iskemi/reperfüzyon yaralanmaları. Bu patolojik durumlarda CBD, diğerlerinin yanı sıra organ hasarını ve fonksiyon bozukluğunu, oksidatif ve nitratif stresi, inflamatuar süreçleri ve apoptozu azalttı. Bununla birlikte CBD'nin kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanımını önermek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: kannabidiol, kanabinoidler, esrar, kardiyovasküler sistem, hipertansiyon, iskemi, kardiyomiyopati, vazodilatasyon
Şuraya git: 1. Giriş

Cannabis sativa antik çağlardan beri tarımsal, törensel ve tıbbi amaçlarla kullanılmaktadır. Geleneksel tıpta bitki, analjezik, antikonvülsan, anti-astım, antimalaryal veya anti-romatizmal ajan olarak kullanılmıştır. Esrar 700'den fazla farklı kimyasal içerir; bunların arasında kanabinoid adı verilen bir grup bileşik öne çıkmaktadır. Esrarda bulunan kanabinoidlere fitokanabinoidler denir. Bitki kaynaklı kanabinoidlerin ötesinde, insanlarda veya hayvanlarda endojen olarak üretilen kanabinoidler (endokannabinoidler olarak adlandırılır) ve sentetik kanabinoidler de vardır [ 1 , 2 ]. 100'den fazla fitokanabinoid tanımlanmıştır ve bunlardan en iyi bilinen ikisi (karşılaştırma için bkz.tablo 1) Δ9 ^- tetrahidrokanabinol (THC, daha doğrusu izomeri (-)-trans) ve kannabidioldür (CBD). THC, esrardaki ana psikoaktif maddedir ve sarhoş edici etkileri nedeniyle esrar, haşhaş veya haşhaş yağı yaygın olarak kullanılan yasa dışı uyuşturuculardır. Buna karşılık, CBD genellikle sarhoş edici olmayan bir madde olarak kabul edilir (literatürde sıklıkla 'psikoaktif olmayan' olarak tanımlanır, ancak bazı nöropsikiyatrik bozuklukların semptomlarını modüle edebilir; bu nedenle 'sarhoş edici olmayan' terimi daha yaygın olarak kullanılır). tercih edilir), ne bağımlılığa neden oluyor ne de ciddi yan etkilere neden oluyor [ 1 , 3 , 4 , 5] Ek olarak, THC etkilerini modüle edebilir ve dolayısıyla THC'nin yan etkilerini azaltabilir veya güçlendirebilir (doza ve CBD:THC oranına bağlı olarak ) . tablo 1

Ana kannabidiol ve Δ9 ^- tetrahidrokanabinol özelliklerinin karşılaştırılması [ 4 , 6 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31, 32 , 33 ].

Yapı ve IUPAC adı	2-[(1R,6R)-3-Metil-6-prop-1-en-2-ilsikloheks-2-en-1-il]-5-pentilbenzen-1,3-diol	(6aR,10aR)-6,6,9-Trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidrobenzo[c]kromen-1-ol
Psikoaktif özellikler	Psikoaktif ¹ fakat sarhoş edici değil; ^{kanabinoid tetrad 2} üretmez	Psikoaktif ve sarhoş edici ('yüksek', öfori, zevk ve rahatlama hissi, psikomotor ve bilişsel bozukluk); kanabinoid tetrad ^{2 üretir}
Potansiyel terapötik özellikler ³	Antiinflamatuar, antioksidan, immünomodülatör, nöroprotektif, antikonvülsan, anksiyolitik, antipsikotik, antidepresan, prokognitif, antiartritik, analjezik, antiemetik, antikanser, kardiyoprotektif, vazodilatör	Analjezik, antispastik, antiinflamatuar, iştah açıcı, antiemetik, nöroprotektif, anksiyolitik, antiastmatik, antiglokomatöz, antikanser
Eczacılıkla ilgili ürünler	Farklı THC:CBD oranlarına sahip kurutulmuş dişi kenevir çiçekleri ("tıbbi esrar") ve bunların türevleri (yağ, granül) (örneğin, Bedrocan® ^ürünleri ) nabiximoller (Sativex ^® )—~1:1 oranında CBD ve THC içeren kenevir ekstraktı
Esrar türevi CBD (Epidiolex ^® )	Dronabinol (Marinol® ^, Syndros® ⁾ —sentetik THC Nabilon (Cesamet® ^, Canemes® ⁾ —sentetik THC analoğu
Varsayılan etki mekanizması	Kanabinoid reseptörlerine yönelik afinite CB ₁ (K _i = 4350 ila >10.000 nM) CB ₂ (K _i = 2399 ila >10.000 nM) CB ₁ /CB ₂ reseptör agonistlerinin antagonisti , CB _1'in negatif allosterik modülatörü ve CB 2'nin ters _agonisti	Kannabinoid reseptörlerine yönelik afinite CB ₁ (K _i = 5,05–80,03 nM) CB ₂ (K _i = 3,13–75,3 nM) CB ₁ ve CB _{2'nin kısmi agonisti}
Dolaylı kanabimimetikler: ↑AEA, 2-AG (EMT ve FABP-3, -5, -7'ye bağlanarak FAAH ve AEA alımını inhibe eder)	Dolaylı kanabimimetikler: ↑AEA (FABP-3, -5, -7'ye bağlanarak AEA'nın yeniden alımını engeller)
(+) TRPA1, TRPV1–4, PPAR-γ, 5-HT _1A , 5-HT _2A , α1-, α1β-, α3-GlyR,μ-, δ-OR, GABA _A (–) GPR55, GPR3, GPR6 , GPR12, GPR18 ⁴ ,Abn-CBD reseptörü, TRPM8, 5-HT3 _, α1 _-AR , D ₂ Adenozin, glutamat, serotonin, dopamin, γ-aminobütirik asit, noradrenalin, triptofan, araşidonik asit alımını/metabolizmasını etkiler	(+) GPR55, GPR18, PPAR-γ, TRPA1, TRPV2, 5-HT _2A , α1- ve α1β1-GlyR (-) 5-HT3 _, μ- ve δ-OR, TRPM8 Adenozin ve serotoninin alımını/metabolizmasını etkiler , γ-aminobütirik asit, dopamin, noradrenalin, araşidonik asit
Kardiyovasküler sistem üzerindeki etki (fizyolojik koşullar)	İnsanda KB ve HR üzerinde hiç etki yok veya çok az etki (genellikle) Hayvanlarda KB ve HR üzerinde hiç veya çok az etki var (genellikle) İzole damarların vazodilatasyonu	↑ HR (önemli) ve ↑ veya ↓ KB insanda ↓ HR (genellikle) ve ↓ veya ↑ veya hayvanlarda KB'de bifazik değişiklikler İzole damarların vazodilatasyonu veya vazokonstriksiyonu

Ayrı bir pencerede aç
¹ CBD, anti-anksiyete, antipsikotik ve antidepresan etkileri nedeniyle psikoaktif olarak kabul edilir; ² kanabinoid tetrad, farelerde THC ve diğer psikoaktif kanabinoidlerin (CB1 agonistleri) _neden olduğu hipolokomosyon, hipotermi, katalepsi ve antinosisepsiyon ile karakterize edilir ; ³ klinik öncesi ve klinik çalışmalara dayanmaktadır; kayıtlı endikasyonlar (ABD ve/veya AB) yalnızca multipl sklerozda spastisiteyi (Sativex® ⁾ , ilaca dirençli epilepsiyi (Dravet sendromu ve Lennox-Gastaut sendromunu (Epidiolex® ⁾ , kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı ( ^Marinol® , ^Syndros® , Cesamet ^® , Canemes ^®) ve AIDS ile ilişkili anoreksi (Marinol® ^, Syndros® ⁾ ; ⁴ CBD, GPR18'in düşük etkili bir kısmi agonistidir ve THC etkilerini antagonize eder (CBD bir antagonist görevi görür); ↑/↓—artış/azalış; (+)—agonist veya pozitif allosterik modülatör; (-)—antagonist, ters agonist veya negatif allosterik modülatör; kısaltmalar: 2-AG: 2-araşidonoilgliserol; 5-HT _{1A, 2A, 3} : serotonin reseptörleri tip 1A, 2A, 3; Abn-CBD: anormal kannabidiol; AEA: anandamid; Kan basıncı: kan basıncı; CB _{1, 2} : kanabinoid reseptör tipi 1, 2; D2 : dopamin reseptörü tip 2 _;EMT: endokannabinoid membran taşıyıcısı; FAAH: yağ asidi amid hidrolaz; FABP-3,-5,-7: yağ asidi bağlayıcı protein 3, 5, 7; GABA _A: y-aminobütirik asit reseptörü tip A; GPR3, 6, 12, 18, 55: G-proteinine bağlı reseptör 3, 6, 12, 18, 55; HR: kalp atış hızı; PPAR-γ: peroksizom proliferatörünün aktifleştirdiği reseptör γ; TRPA1: geçici reseptör potansiyeli ankirin alt aile üyesi 1; TRPM8: geçici reseptör potansiyeli melastatin alt aile üyesi 8; TRPV1-4: geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyeleri 1-4; a1-, a1β-, a3-GlyR: a1, a1β-, a3-glisin reseptörü; a1 _- AR: a1 _- adrenerjik reseptör; δ-, μ-OR: δ-, μ-opioid reseptörü.

Temel ve/veya klinik çalışmalar kanabidiolün çok yönlü özelliklere sahip olduğunu göstermiştir (tablo 1), diğerleri arasında antioksidan, antiinflamatuar, immünomodülatör, antiartritik, antikonvülsan, nöroprotektif, prokognitif, anti-anksiyete, antipsikotik ve anti-proliferatif gibi. Dolayısıyla CBD, örneğin epilepsi, nörodejeneratif hastalıklar (multipl skleroz, Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalıkları), nöropsikiyatrik bozukluklar (depresyon, anksiyete bozuklukları, şizofreni, travma sonrası stres bozukluğu, otistik spektrum bozuklukları), gastrointestinal hastalıkları içeren geniş bir terapötik potansiyele sahiptir. bozuklukları (mide bulantısı ve kusma, inflamatuar bağırsak hastalıkları, irritabl bağırsak sendromu), romatizmal hastalıklar, graft-versushost hastalığı ve kanser (başka bir yerde incelenmiştir: [ 5 , 6 , 17 , 30 , 31 , 32), 33 ]). Bununla birlikte, bu endikasyonların çoğunun klinik etkinliğinin doğrulanması için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Aktif madde olarak yalnızca kannabidiol kullanan ilk ilaç, Haziran 2018'de ABD'de Epidiolex ^® (GW Pharmaceuticals, İngiltere) adı altında tescil edildi. Bitki kökenli CBD (100 mg/mL) içeren sıvı bir preparattır ve Dravet sendromu ve Lennox-Gastaut sendromu gibi erken çocukluk döneminde ortaya çıkan şiddetli ilaca dirençli epilepside kullanım için endikedir [28 ] . Avrupa Birliği'nde CBD şu anda epileptik sendromlar (yukarıda listelenmiştir ve West sendromu), perinatal asfiksi, tüberoz skleroz, graft-versushost hastalığı ve glioma (ikincisinde THC ile birlikte) gibi çeşitli hastalıklarda yalnızca yetim ilaç statüsüne sahiptir. 34 ] Buna karşılık, birçok Avrupa ülkesinde nabiximoller (ticari adı Sativex ^®, GW Pharmaceuticals), yaklaşık 1:1 oranında CBD ve THC içeren bir kenevir özü mevcuttur. Sativex ^® oral sprey olarak uygulanır ve multipl sklerozlu hastalarda spastisite semptomlarını hafifletmek için geliştirilmiştir [ 4 ]. Ek olarak, CBD ve THC esrarda değişen oranlarda mevcuttur ve tıbbi uygulamalar için türevler geliştirilmiştir (tıbbi esrar veya tıbbi esrar olarak adlandırılır) [ 4 , 29 ]. CBD'nin aynı zamanda besin takviyelerinde , topikal uygulamaya yönelik kremlerde ve losyonlarda ve buharlaştırmaya yönelik yağlarda da bulunduğunu belirtmek gerekir .] Bu ürünlerin sağlığı geliştirici ve tedavi edici özelliklerine olan ilginin artması, potansiyel olumsuz etkiler veya birlikte uygulanan ilaçlarla etkileşimler ile ilişkilendirilebilen yaygın kullanıma yol açmıştır.

Endokannabinoidlerden, bunların sentezleyici ve metabolize edici enzimlerinden ve kannabinoid reseptörlerinden (CB1 ve CB2) oluşan endokannabinoid sistemi, _{kardiyovasküler} sistemde _mevcuttur . Hem endojen hem de eksojen kanabinoidler, insanların ve hayvanların kardiyovasküler sisteminde değişikliklere neden olur [ 19 , 20 , 35 ]. Taşikardi ve akut koroner olaylar gibi kardiyovasküler komplikasyonlar, büyük ölçüde esrar içimi (etkiler çoğunlukla THC'ye bağlıdır) veya özel tasarım ilaçların bir bileşeni olarak sentetik kannabimimetiklerin alımıyla ilişkilidir.] Buna karşılık, CBD'nin olumsuz kardiyovasküler etkileri yoktur. Ayrıca damar genişletici, kardiyoprotektif, antioksidan, anti-inflamatuar ve nöroprotektif özellikleriyle bağlantılı olan inme, miyokard enfarktüsü, miyokardit, kardiyomiyopatiler ve diyabetin kardiyovasküler komplikasyonları gibi kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde terapötik potansiyele sahip olduğu öne sürülmektedir. CBD'nin [ 23 , 24 ].

Şuraya git: 2. Kannabidiolün Biyosentezi ve Farmakolojisi

2.1. Yapı ve Biyosentez

Cannabidiol (bkz. kimyasal yapı,tablo 1), diğer kanabinoidler gibi, terpenofenollerin C21 (veya karboksillenmiş formlar için C22) grubuna aittir. Asidik formunda (aşağıya bakın), kannabidiol, kenevir lifli çeşitlerinin ana bileşenleridir [ 1 , 4 ]. İlk kez Adams ve arkadaşları tarafından esrardan izole edilmiştir. Birleşik Krallık'ta [ 37 ] ve 1940 yılında ABD'de Jacob ve Todd tarafından esrardan [ 38 ] elde edilmiştir. Bununla birlikte, kimyasal yapısı 1963 yılına kadar İsrailli bilim adamları Mechoulam ve Schvo [ 39 ] tarafından belirlenememiştir ve mutlak konfigürasyonu dört yıl sonra Mechoulam ve Gaoni [ 40 ].

Kannabidiol ve diğer fitokanabinoidlerin biyosentezi ve depolanması, çoğunlukla dişi çiçeklerde bulunan glandüler trikomlarda meydana gelir. Yapraklarda, gövdelerde, tohumlarda, köklerde veya polende de daha düşük miktarlarda fitokanabinoidler tespit edilir. Doku tipinin yanı sıra, esrardaki biyoaktif bileşenlerin konsantrasyonları çeşide, büyüme koşullarına, büyüme aşamasına, hasat zamanına ve depolama koşullarına bağlıdır [ 3 , 41 ].

Fitokanabinoidlerin biyosentezi (Şekil 1) iki öncü bileşiğin senteziyle başlar: 2-metileritritol 4-fosfat (MEP) yolundaki geranil difosfat (GPP) ve poliketid yolundaki zeytintoleik asit (OA). Kanabinoidlerin terpen kısmı, GPP sentazı tarafından katalize edilen izopentenil difosfat (IPP) ve dimetilalil difosfatın (DMAPP) yoğunlaşması yoluyla oluşan GPP'den gelir [ 1 , 42 ]. IPP ve DMAPP izomeriktir (IPP izomerazın etkisi altında karşılıklı dönüşüme uğrarlar) ve plastidlerde MEP yolu yoluyla sentezlenirler. Piruvat ve 3-fosfogliserol aldehit MEP öncüleridir. Sitosolik mevalonik asit (MEV) yolu da bir IPP ve DMAPP kaynağı olabilir, ancak kanabinoid sentezi için bu muhtemelen küçük olacaktır [ 42 , 43] .] Kanabinoidlerin ikinci önemli öncüsü fenolik kısımlarından sorumlu olan OA'dır. Heksanoil-CoA'nın üç molekül malonil-CoA ile aldol yoğunlaşmasının bir sonucu olarak oluşur ve bu dönüşüm için iki enzim gereklidir: ortaya çıkan tetraketid ara ürünü üzerinde etkili olan zeytintolik sentaz ve zeytintolik asit siklaz. Heksanoil-CoA, heksanoat (yağ asitlerinin biyosentezi ve/veya bozunması ile oluşan) ile heksanoil-CoA sentetazı tarafından katalize edilen CoA arasındaki reaksiyonun ürünüdür. Öte yandan Malonil-CoA, asetil-CoA karboksilaz tarafından asetil-CoA karboksilasyonunun bir ürünüdür [ 42 ].

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: ijms-21-06740-g001.jpg

Şekil 1
Kannabidiol ve diğer fitokanabinoidlerin biyosentezi [ 1 , 42 , 43 ]. Kısaltmalar: ACC: asetil-CoA karboksilaz; CBCAS: kannabikromenik asit sentazı; CBDAS: kanabidiolik asit ve sentezi; CBGAS: kanabigerolik asit sentaz; GPPS: geranil difosfat sentaz; HCS: heksanoil-CoA sentetaz; IPP: izopentenil difosfat; MEV: mevalonik asit; OAC: zeytintoleik asit siklaz; OLS: olivetol sentaz; THCAS: Δ9 ^- tetrahidrokannabinolik asit sentaz.

OA ve GPP'nin füzyonu, sentazı tarafından katalize edilen kanabigerolik asit (CBGA) üretir. CBGA, fitokanabinoidlerin merkezi öncü bileşiği olarak kabul edilir. Kannabidiolik asit sentaz, CBGA'yı kanabidiolik asite (CBDA) dönüştürür. Benzer şekilde tetrahidrokannabinolik asit (THCA) ve kannabikromenik asit (CBCA) de kendilerine özgü sentezlerle oluşturulur. Kanabinoidlerin asidik türleri ışığa ve ısıya duyarlıdır ve enzimatik olmayan dekarboksilasyonun bir sonucu olarak nötr formlara (CBD, THC ve kannabikromen (CBC)) dönüştürülürler [ 1 , 42 ]. Büyüyen bitkide düşük konsantrasyonlarda nötr formların meydana geldiği ve yalnızca hammaddenin ısıl işlemi sırasında (yakma, pişirme) büyük miktarlarda oluştuklarına dikkat edilmelidir [ 44 ] . 2.2. Hareket mekanizması

Kannabinoidler, etkilerini 1990'ların başında keşfedilen kanabinoid reseptörleri _CB1 ve CB2 _{ile etkileşim yoluyla gösterirler.}_{Bunlar G /o} proteinleri ile ilişkili metabotropik reseptörlerdir ve bunların uyarılması, adenilil siklazın inhibisyonu ve mitojenle aktifleşen protein kinazların (MAPK) uyarılması ve (yalnız CB1 için ₎ kalsiyum ve potasyum kanallarının modülasyonuyla sonuçlanır. _{Ayrıca CB1} reseptörlerinin etkilerine _Gq ve Gs _proteinleri aracılığıyla ve G proteinlerinden bağımsız olarak aracılık edilebilir . CB ₁ reseptörleri esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunurken, CB _{2 reseptörleri esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunur.}Reseptörler bağışıklık sisteminde bol miktarda bulunur. Dolayısıyla kannabinoidler, nörotransmitter salınımını ve bağışıklık tepkilerini modüle ederek önemli homeostatik yanlısı fizyolojik işlevler ortaya çıkarabilir. Her iki tip reseptörün varlığının vücutta gösterildiğini ve bunların ekspresyonunun patolojik durumlarda değişebileceğini belirtmekte fayda var [ 17 , 22 , 27 ].

Kannabidiolün kanabinoid reseptörlerine karşı afinitesi düşüktür (mikromol konsantrasyonlarında) [ 22 ]. THC'nin karakteristiği olan hipoaljezi, hipotermi, katalepsi ve azalmış motor aktivite (kannabinoid tetrad olarak adlandırılan) gibi merkezi CB1 reseptörlerinin _{uyarılmasına} yönelik tipik etkileri tetiklemez [ 18 ]. _{Ayrıca CBD, nanomol konsantrasyonlarında CB1} /CB2 _reseptör agonistlerinin (CP55940 ve R-(+)-WIN55212) etkilerini antagonize etme kapasitesine sahiptir , dolayısıyla bu reseptörlere afinitesinden kaynaklanan konsantrasyonlardan daha düşüktür [26 ] . _{CBD'nin CB2} reseptörünün ters agonisti olduğu gösterilmiştir [ 26_{] ve CB 1} reseptörlerinin negatif allosterik modülatörü [ 12 ]. _{CBD tarafından CB1} /CB2 _{reseptörlerinin} agonistik özelliklerinin olmamasına rağmen , bazı etkileri bu reseptörlerin antagonistleri/ters agonistleri tarafından inhibe edilir [ 8 , 45 ] veya _CB1 nakavt farelerde mevcut değildir [ 46 ]. Bu büyük olasılıkla CBD'nin dolaylı kannabinomimetik etkisinin bir etkisidir, çünkü uygulanmasının endojen kanabinoidlerin (anandamid (AEA) [ 8 , 14 , 15 ] ve 2-araşidonoilgliserol (2-AG)) konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir [ 45] Bu etkinin mekanizmaları, azalmış yıkımı ve hücre içi endokannabinoid alımını içerebilir. CBD , kemirgenlerde [ 9 , 16 ], AEA'nın (ve daha az ölçüde 2-AG) [ 27 ], yağ asidi amid hidrolazı (FAAH) parçalanmasından sorumlu olan ana enzimi inhibe eder , ancak insanlarda değildir [ 10 ]. Ayrıca CBD, varsayılan bir endokannabinoid membran taşıyıcısına (EMT) [ 9 , 16 ] etki ederek ve/veya yağ asidi bağlayıcı proteinlere (FABP-3, -5, -7) bağlanma konusunda AEA ile rekabet ederek AEA alımını inhibe eder; hücre içi endokannabinoid taşıma sistemi [ 10 ].

_{Birçok çalışma, CBD'nin CB1} /CB2 _{reseptörleri} ile doğrudan veya dolaylı etkileşimden bağımsız olarak birçok etkiye sahip olduğunu göstermiştir . CBD'nin agonistik etkisi şu şekilde gösterilmiştir: geçici reseptör potansiyeli ankirin alt aile üyesi 1 (TRPA1) ve vanilloid alt aile üyeleri 1-4 (TRPV1-4), peroksizom proliferatörle aktifleştirilen reseptör γ (PPARγ), yetim G-proteini eşleşmiş reseptör - GPR18 (CBD kısmi bir agonisttir ancak THC etkilerini antagonize eder) ve serotonin 5-HT1A _ve 5-HT2A _{reseptörleri} (kısmi agonist). Ayrıca CBD, α1-, α1β- ve α3-glisin reseptörlerinin (α1-, α1β- ve α3-GlyR), μ- ve δ-opioid reseptörlerinin (μ- ve δ-OR) ve γ-aminobütiriklerin pozitif bir allosterik modülatörüdür. asit reseptörü tip A (GABA _A). Buna karşılık CBD, yetim reseptör GPR55'te (hatta CB3 reseptörü olarak öne sürülmüştür), anormal kannabidiol için varsayılan reseptörde (Abn-CBD; aşağıya bakın) ve geçici reseptör potansiyeli melastatin alt aile üyesi 8'de (TRPM8) antagonistik aktivite _gösterir . _{Ayrıca serotonin 5- HT3} reseptörü, a1 _- adrenerjik reseptör (a1 _- AR) ve dopamin D2 _{reseptörünün} negatif allosterik modülatörüdür [ 11 , 17 , 21 ]. Son zamanlarda CBD'nin yetim reseptörler GPR3, GPR6 ve GPR12 için ters bir agonist olduğu da gösterilmiştir [ 13 ].

Bir dizi reseptöre doğrudan maruz kalmanın yanı sıra CBD, biyolojik olarak aktif bileşiklerin konsantrasyonunu dolaylı olarak artırarak da etkilerini gösterebilir. Endokannabinoid seviyeleri üzerinde yukarıda belirtilen etkinin yanı sıra CBD, örneğin adenosin, timidin, glutamat, serotonin, y-aminobütirik asit, dopamin ve noradrenalin alımını da inhibe eder. Serotonin seviyesi aynı zamanda öncüsü olan triptofanın ayrışmasının engellenmesiyle de modüle edilebilir. _{Ek olarak CBD, fosfolipaz A 2'yi} (PLA ₂₎ etkileyerek araşidonik asit metabolizmasını da etkiler.; CBD konsantrasyonuna bağlı olarak stimülasyon veya inhibisyon), 5- ve 15-lipooksijenaz (5-, 15-LOX; inhibisyon) veya siklooksijenaz izoenzimleri (COX-1 ve -2; inhibisyon veya stimülasyon) aktivitesi. Sonuç olarak, prostaglandin E (PGE) üretiminin hem azaldığı hem de arttığı gösterilmiştir [ 11 , 17 , 21 ]. Araşidonik asit ve endokannabinoid metabolik yolların (ortak metabolik enzimler; araşidonik asit, endokannabinoid ayrışmasından oluşur) yakın ilişkisi göz önüne alındığında [ 27 ], CBD, araşidonik asit türevleri ve endokannabinoidler gibi büyük bir aracı grubun oluşumunu kapsamlı bir şekilde etkileyebilir.

Özet olarak, CBD'nin karmaşık bir farmakodinamik profili vardır (şekil 2). Ancak birçok durumda aktivitesi çok yüksek konsantrasyonlarda meydana gelir ve bugüne kadar sadece in vitro olarak ortaya çıkar. Bununla birlikte, böylesine karmaşık bir etki mekanizması, CBD'nin geniş terapötik potansiyelini açıklayabilir.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: ijms-21-06740-g002.jpg

şekil 2
Kannabidiol (CBD) etki mekanizması [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 21 , 22 , 26 , 27 , 45 , 46 ] . CBD'nin kardiyovasküler sistemdeki etkilerini gösterdiği mekanizmaların altı çizilmektedir [ 23 , 30 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53., 54 , 55 , 56 , 57 ]. ¹ CBD, GPR18'in düşük etkili bir kısmi agonistidir ve THC etkilerini antagonize eder (CBD bir antagonist görevi görür); kısaltmalar: 5-, 12-LOX: 5-,12-Lipoksijenaz; 2-AG: 2-Araşidonoilgliserol; 5-HT _{1A, 2A, 3} : Serotonin reseptörleri tip 1A, 2A, 3; Abn-CBD: Anormal kannabidiol; AEA: Anandamit; A1 : Adenosin reseptörü _tip 1; CB _{1, 2} : Kanabinoid reseptör tipi 1, 2; COX-1,-2: Siklooksijenaz 1, 2; D2 : Dopamin reseptörü tip 2 _;EMT: Endokannabinoid membran taşıyıcısı; EP ₄: Prostaglandin E reseptörü 4; FAAH: Yağ asidi amid hidrolaz; FABP-3,-5,-7: Yağ asidi bağlayıcı protein 3, 5, 7; GABA _A : y-Aminobütirik asit reseptörü tip A; GPR3, 6, 12, 18, 55: G-proteinine bağlı reseptör 3, 6, 12, 18, 55; IP: Prostasiklin reseptörü; PGE: Prostaglandin E; PPAR-γ: Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ; TRPA1: Geçici reseptör potansiyeli ankirin alt ailesi üyesi 1; TRPM8: Geçici reseptör potansiyeli melastatin alt aile üyesi 8; TRPV1-4: Geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyeleri 1-4; a1-, a1β-, a3-GlyR: a1, a1β-, a3-Glisin reseptörü; a1 _- AR: a1 _- Adrenerjik reseptör; δ-, μ-OR: δ-, μ-Opioid reseptörü. 2.3. Farmakokinetik

İnhalasyon (sigara içme, buharlaştırma veya nebülizasyon) ve oral (yağlar, kapsüller, CBD ile zenginleştirilmiş yiyecek ve içecekler) yolların en yaygın olduğu kannabidiol uygulamasının farklı yolları vardır. ^{Terapötik uygulamalarda oromukozal sprey ( Sativex®} ) olarak da uygulanabilir . Ayrıca intravenöz , perkütanöz , rektal veya göz damlası şeklinde de uygulanabilir .] Biyoyararlanım uygulama yoluna bağlı olarak değişir; örneğin inhalasyon yolu için %31 olarak tahmin edilir ve maksimum konsantrasyonlara tüketimden 3-10 dakika sonra ulaşılır. Öte yandan oral yolla maksimum konsantrasyonlara alımdan 1-2 sonra veya altı saate kadar ulaşılır ve ilk geçiş metabolizması nedeniyle biyoyararlanım %20'den azdır [4 , 58 ] .

Oral yol, bazı yazarlar tarafından önerilen asidik mide ortamında CBD'nin THC'ye olası dönüşümü ile ilişkilendirilmiştir (1).Figür 3). Bu tür bir dönüşüm, simüle edilmiş mide sıvısı ile yapılan bir çalışmada bulunmuştur [ 59 , 60 ]. Bununla birlikte, ağızdan çok yüksek dozlarda CBD alan hastaların kanında THC'nin bulunmamasının da gösterdiği gibi, bu dönüşümün insanlarda in vivo olarak meydana gelmediği görülmektedir. Üstelik bu bileşik, THC veya esrar için tipik olan herhangi bir psikolojik, psikomotor, bilişsel veya fizyolojik etkiye neden olmaz. Bu tutarsızlık, mide sıvılarının midedeki gerçek koşulları mükemmel şekilde taklit etmemesi ile açıklanabilir [ 61 , 62 ]. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar da çelişkili veriler göstermektedir. Hložek ve ark. [ 63], CBD'nin oral (ve ayrıca deri altı) uygulanmasından sonra sıçan kanında THC'nin varlığını gösterdi. Ancak Palazzoli ve ark. [ 64 ], uygulamadan hem üç hem de altı saat sonra oral olarak tek bir yüksek dozda CBD uygulanan sıçanların kanında THC olmadığını bildirdi. Benzer şekilde, beş gün boyunca oral CBD alan kobaylarda THC bulunmadı [ 65 ]. Bu nedenle, CBD'nin THC'ye olası dönüşümü şüpheli görünüyor.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: ijms-21-06740-g003.jpg

Figür 3
Kanabidiol metabolizması [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 67 , 68 ]. Kısaltmalar: 7-COOH-, 7-OH-CBD:7-Karboksi-, 7-hidroksikanabidiol; CBD: Kannabidiol; CYP: Sitokrom P450; po: Kendi başına, sözlü olarak; sc: Deri altı; THC: Δ9 ^- Tetrahidrokannabinol; UGT: UDP-Glukuronosiltransferaz.

Kannabidiol kanda esas olarak proteine bağlı formda taşınır ve CBD'nin yaklaşık %10'u eritrositlere bağlanır. Beyin, kalp, akciğer, karaciğer gibi kanla iyi beslenen tüm organlara hızla dağılır. CBD'nin dağılım hacmi yaklaşık 32 L/kg'dır. Yüksek lipofilitesi nedeniyle kronik kullanıldığında yağ dokusunda birikebilir [ 4 , 66 ].

Kannabidiol metabolizma ve atılım yoluyla elimine edilir. CBD hem değişmemiş halde hem de idrar ve dışkıyla metabolitler şeklinde atılır [ 4 , 67 ]. İnsanlarda CBD'nin bildirilen yarı ömrü çalışmaya bağlıdır (farklı dozlar, uygulama yolları) ve yaklaşık bir saatten beş güne kadar değişebilir [ 58 , 67 ]. Kannabidiol iki aşamadan oluşan biyotransformasyona uğrar (Figür 3). Birincisi esas olarak CBD'nin sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerini içeren dönüşümlere uğradığı karaciğerde meydana gelir. İnsan rekombinant CYP'si ile yapılan bir çalışmada, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP3A5'in CBD'yi metabolize edebildiği , bunlardan CYP3A4 ve CYP2C19'un karaciğer mikrozomlarında baskın bir rol oynadığı gösterilmiştir.] CBD'nin metabolik profilleri türlere göre değişir. İnsanlarda yaklaşık 40 farklı faz I metaboliti tanımlanmıştır ve bunların başlıcaları 7-karboksi-kannabidiol (7-COOH-CBD) türevleridir. Faz I metabolitlerinin farmakolojik aktivitesi farklıdır; örneğin 7-hidroksi-kannabidiol (7-OH-CBD), CBD'nin FAAH ve AEA alımını inhibe etmesi gibi, 7-COOH-CBD ise böyle bir aktivite göstermez; hem 7-OH-CBD hem de 7-COOH-CBD, TRPV1 agonisti değildir. Hem CBD hem de onun oksitlenmiş faz I metabolitleri, faz II'nin ana reaksiyonu olan glukuronidasyona uğrar [ 67 ].

CBD'nin yalnızca CYP izoenzimleri için bir substrat olmadığını, aynı zamanda aktivitelerini de etkileyebileceğini belirtmekte fayda var. CBD'nin CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 ve CYP3A7'nin inhibitörü olduğu gösterilmiştir [ 11 ]. Öte yandan, daha uzun CBD alımı, farelerde CYP3A ve CYP2B10 için gösterildiği gibi bazı izoenzimlerin ekspresyonunu indükleyebilir. CBD ayrıca insan karaciğer hücrelerinde CYP1A1 ekspresyonunu da indükledi. Bu nedenle, CYP izoenzimlerinin aktivitesi/ekspresyonu üzerindeki etki, CBD'nin birlikte kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimi olasılığıyla sonuçlanır [ 67 , 69 ]. Kardiyovasküler ilaçlar alanında şu ana kadar böyle bir etkileşim vakası tanımlanmıştır. Varfarin (antikoagülan) ve CBD'nin (Epidiolex ^{®) birlikte kullanımı}) antitrombotik etkiyi yoğunlaştırdı (uluslararası normalleştirilmiş oranın (INR) artması). Yazarların önerdiği gibi bu, warfarin metabolizmasında yer alan CYP izoenzimlerinin CBD tarafından bağlanma ve inhibisyon rekabetinden kaynaklanmış olabilir [ 70 ]. Bu nedenle CBD'yi diğer ilaçlarla aynı anda alırken dikkatli olunmalıdır.

Şuraya git: 3. Kannabidiolün Fizyolojik Koşullarda Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkileri

Fito-, endo- ve sentetik kanabinoidlerin uygulanması, türe, uygulama yoluna, anestezi varlığına ve diğer deneysel koşullara bağlı olarak kan basıncı (KB) ve kalp atış hızı (KAH) üzerinde çeşitli ve bazen polifazik bir etkiye sahiptir [19 ] . Kanabinoidler, yalnızca kanabinoid reseptörleri aracılığıyla değil, hem sinir sisteminde hem de doğrudan kan damarlarında ve kalpte bulunan çeşitli diğer reseptörler aracılığıyla kardiyovasküler fonksiyonu etkileyebilir [ 19 , 35 , 71 , 72 ]. Merkezi CB ₁ reseptörlerinin uyarılması kan basıncında artışa neden olurken periferik CB _{1 reseptörlerinin uyarılması kan basıncında artışa neden olur.}Kalbi ve damar direncini innerve eden pre ve/veya postganglionik sempatik nöronların uçlarında presinaptik olarak yer alan reseptörler, kanabinoidlerin hipotansif etkilerinden sorumludur. Miyokardda bulunan CB1 reseptörlerinin aktivasyonu kontraktiliteyi _azaltır . Ek olarak kanabinoidler, duyusal vagal sinir lifleri üzerinde yer alan TRPV1 ve 5-HT3 reseptörleri yoluyla kısa ve güçlü bradikardi ve hipotansiyon ile karakterize edilen Bezold-Jarisch refleksini uyarabilir veya inhibe edebilir _[19 , 72 ]. Kanabinoidler çoğu durumda izole kan damarlarında veya perfüze edilmiş damar yataklarında vazodilatasyona neden olur, ancak vazokonstriksiyon da gözlenir. _{Bu etkiler CB 1'in} doğrudan aktivasyonundan kaynaklanır., TRPV1, PPAR'lar ve varsayılan endotelyal kanabinoid reseptörleri. Ayrıca bazı çalışmalarda CB2, GPR55 ve 5-HT1A reseptörlerinin kannabinoidlerin vazoaktif etkilerindeki rolü _ortaya konmuştur _[ 71 , 72 ] . Kanabinoidler ayrıca periferik olarak kan damarlarında lokalize olan yetim GPR18'i aktive edebilir (GPR18, bazı yazarlar tarafından endotelyal kanabinoid reseptörü olarak deorfanize edilmiştir, aşağıya bakınız) ve merkezi olarak rostral ventrolateral medullada (RVLM) vazorelaksasyon ve hipotansiyonla sonuçlanır [35, 73 ] .] Kanabinoidler aynı zamanda prostanoidler gibi metabolitleri yoluyla da kardiyovasküler sistemi etkileyebilir. _{Dolayısıyla, kannabinoidler tarafından uyarılan vazorelaksasyon veya vazokonstriksiyona sırasıyla prostaglandin E reseptörü 4 ( EP4} ) ve prostasiklin reseptörü (IP) veya prostaglandin E reseptörü 1 (EP1 ₎ ve tromboksan reseptörü (TP) aracılığıyla dolaylı olarak aracılık edilmiştir [ 19 , 71 ].

Fizyolojik koşullar altında CBD'nin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisini araştıran ilgili çalışmaların araştırılması, başlangıcından Mart 2020'ye kadar üç veri tabanının (PubMed, Cochrane Library ve EBSCO) elektronik olarak taranması yoluyla gerçekleştirildi. Arama anahtar kelimeleri şunları içeriyordu: kannabidiol ve kardiyovasküler, hemodinamik, kan basınç, kalp atış hızı, kan akışı, kan damarları, kalp, vazodilatasyon veya vazorelaksan. Dahil edilen çalışmalardan alınan referanslar da elle arandı.

Kanabidiolün karmaşık etki mekanizması, kardiyovasküler sistem üzerinde çok yönlü bir etkiye sahip olmayı mümkün kılar. Bununla birlikte, bugüne kadar hayvanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar, oral olarak (po), intravenöz (iv), intra-arteriyel olarak, intraperitoneal olarak (ip), merkezi olarak veya inhalasyon yoluyla (akut ve tekrarlanan) uygulanan CBD'nin büyük ölçüde hiç etkisi olmadığını veya çok az olduğunu göstermektedir. fizyolojik koşullar altında sistolik (SBP), diyastolik (DBP) veya ortalama (MBP) arteriyel kan basıncı ve/veya kalp atış hızına göre dozlama (Tablo 2) [ 7 , 15 , 49 , 55 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97] Bu, Sultan ve diğerleri tarafından yapılan bir meta-analizin sonuçlarıyla doğrulanmaktadır. [ 24 ], bu, CBD'nin akut ve kronik uygulamadan sonra HR ve BP üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdi (ikinci durumda sadece HR analiz edildi). Ancak bazı istisnalar da vardır. İnsanlarda, CBD hafifçe arttı (dil altı olarak verilen 20 mg değil, 40 mg dozda) [ 98 ] veya akut dozlamadan sonra dinlenme kan basıncını (600 mg, po) düşürdü [ 97 , 99 ], ancak tekrarlanan dozlamadan sonra bu durum değişmedi (600) 7 gün boyunca mg, po) [ 97 ]. Tersine , distonik hareket bozukluğu olan hastalarda kronik oral dozunun 6 hafta boyunca 100 mg/gün'den 600 mg/gün'e çıkarılmasından sonra CBD'nin hipotansif etkisine karşı tolerans gözlenmedi.] Ayrıca CBD'nin bölgesel serebral kan akışını (CBF) artırabildiği gösterilmiştir [ 101 ]. CBD'nin insanlarda kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi yalnızca doza [ 98 ] ve uygulama süresine [ 97 ] değil, aynı zamanda CBD'nin dağıtım yöntemine de bağlı olabilir. Bu nedenle, 90 mg dozundaki oral CBD, BP, HR ve CBF'yi etkilememiştir, ancak TurboCBD ^TM (CBD biyoyararlanımını artıran patentli kapsül formülasyonu) olarak kapsüllenmiş aynı CBD dozu, DBP ve MBP'yi azaltmış ve CBF'yi arttırmıştır [ 94 ]. Hayvanlarda CBD, kardiyovasküler parametreleri de çeşitli şekillerde etkileyebilir. Pentobarbital ile anestezi uygulanmış köpeklerde MBP ve HR'yi arttırdı [ 102 ], bilinci yerinde olan tavşanlarda HR'yi azalttı [ 103], ketamin ve ksilazin ile anestezi uygulanan farelerde MBP'yi azalttı [ 104 ], bilinci yerinde olan farelerde SBP, DBP ve HR'yi hafifçe yükseltti [ 52 ] ve pentobarbital ile anestezi uygulanan farelerde MBP'yi azalttı [ 104 , 105 ]. Üretanla anestezi uygulanan sıçanlarda intravenöz olarak uygulanan CBD, hemodinamik parametreleri etkilemedi [ 74 ]. Ancak hızlı bir şekilde enjekte edildiğinde TRPV1 reseptörleri aracılığıyla Bezold-Jarisch refleksini indükleyebilir. _{Ek olarak CBD, 5- HT3} reseptör aktivasyonunun neden olduğu Bezold-Jarisch refleksini azaltmıştır .] CBD ayrıca merkezi (stria terminalisin yatak çekirdeğine, BNST) uygulamadan sonra barorefleks tepkisini de değiştirebilir. _{Böylece, 5- HT1A} reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla kan basıncı artışlarına karşı refleks bradikardiyak yanıt üzerinde kolaylaştırıcı bir etki sergilemiştir [ 47 ]. Üretanla anestezi uygulanan sıçanlarda özleşme ve vagotomiden sonra, yani refleks yanıtların ortadan kalkmasından ve merkezi sinir sisteminin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisinden sonra, CBD, kalp atış hızı ve sistolik basınçta bir artışa neden olurken, diyastolik basınçta bir azalma muhtemelen vazodilatasyondan kaynaklanmıştır. [ 52 ]. Tablo 2

^{Fizyolojik koşullar} altında kannabidiolün (CBD) kardiyovasküler sistemdeki in vivo etkileri .

insan	-	po	320 µg/kg	↔ İK	[ 75 ]
insan	-	po	1 mg/kg	↔ İK	[ 77 ]
insan	-	po	100; 600; 1200 mg	↔ DBP, SBP, HR	[ 78 ]
insan	-	po	300 mg	↔ SBP, İK	[ 80 ]
insan	-	po	400 mg	↑ CBF (bölgesel)	[ 101 ]
insan ³	-	sl	20; 40 mg	↑ SBP ↔ DBP, HR	[ 98 ]
insan	-	po	600 mg	↔ SBP, DBP, HR	[ 83 ]
insan	-	po	600 mg	↔ KB, HR	[ 84 ]
insan	-	po	600 mg	↔ KB, HR	[ 85 ]
insan	-	po	600 mg	↔ KB, HR	[ 86 ]
insan	-	po	600 mg	↔ DBP, SBP, HR	[ 88 ]
insan	-	po	600 mg	↔ KB, HR	[ 89 ]
insan	-	po	600 mg	↔ DBP, SBP, HR	[ 91 ]
insan	-	po	200; 400; 800 mg	↔ DBP, SBP, HR	[ 93 ]
insan	-	po	600 mg	↓ SBP, DBP, MBP, SV, TPR, SBF ↑ HR ↔ CO, EJT	[ 99 ]
insan	-	po	45; 90 mg	↔ SBP, DBP, MBP, HR, CBF	[ 94 ]
45; 90 mg TurboCBD ^{TM 4}	↔ SBP, HR ↓ DBP, MBP ↑ CBF
insan		inhalasyon (buharlaşma)	400 mg	↔ HR, SBP, DBP (↑ sık esrar kullananlarda DKB)	[ 7 ]
insan ⁵	-	inhalasyon (sigara içme)	~800 mg esrar içeren 1/2 sigara (%0,4 THC/%10,4 CBD)	↔ SBP, DBP, HR	[ 95 ]
insan	-	po	600 mg	↓ MBP ↔ SBP, DBP, HR, CO, SV, EJT, TPR	[ 97 ]
köpek	pentobarbital	IV	0,5; 1 mg/kg	↑ MBP, İK	[ 102 ]
tavşan	-	IV	25 mg/kg	↓ İK	[ 103 ]
fare	-	ip	10 mg/kg	↔ MBP, İK	[ 82 ]
fare	-	ip	1; 10; 20 mg/kg	↔ MBP, İK	[ 55 ]
fare	-	ip	10 mg/kg	↑ (hafif) SBP, DBP, HR	[ 52 ]
fare	üretan	IV	1 mg/kg	↔ KB, HR	[ 74 ]
fare	üretan	iv (hızlı)	3; 10; 30 mg/kg	↓ SBP, DBP, HR (TRPV1 yoluyla indüklenen Bezold-Jarisch refleksi) ↓ 5-HT3 (ancak TRPV1 değil) aktivasyonuyla indüklenen Bezold- _Jarisch refleksi	[ 55 ]
sıçan ⁶	üretan	IV	1; 3; 30 mg/kg	↑ SBP, HR ↓ DBP	[ 55 ]
fare	pentobarbital	ia veya iv	1-2000 µg	↔ MBP	[ 81 ]
fare	pentobarbital	IV	10; 50 µg/kg	↓ MBP ↔ HR	[ 105 ]
fare	pentobarbital	IV	50 µg/kg	↓ MBP ↔ HR	[ 104 ]
fare	tiyopental	IV	50 µg/kg	↔ MBP, İK	[ 49 ]
fare	-	ic	15; 30; 60 nmol	↔ MBP, İK	[ 87 ]
fare	-	BNST'ye	15; 30; 60 nmol	↔ MBP, İK	[ 90 ]
fare	-	BNST'ye	15; 30; 60 nmol	↔ MBP, İK	[ 92 ]
fare	-	BNST'ye	60 nmol	↔ MBP, KAH ↑ KB artışına refleks bradikardik yanıt (etki 5-HT _1A'ya bağlıdır ) ↔ KB düşüşüne refleks taşikardik yanıt	[ 47 ]
fare	ketamin + ksilazin	IV	50 µg/kg	↓ MBP ↔ HR	[ 104 ]
Kronik uygulama
insan	-	po	30 gün boyunca 3 mg/kg	↔ HR, EKG	[ 76 ]
insan ⁷	-	po	4,5 ay boyunca 200-300 mg	↔ HR, EKG	[ 76 ]
insan	-	po	20 gün boyunca 1200 mg	↔ DBP, SBP, HR	[ 78 ]
insan ⁸	-	po	6 hafta boyunca artan dozlar 100-600 mg	↓ KB	[ 100 ]
insan ⁹	-	po	6 hafta boyunca 10 mg/kg/gün	↔ MBP, İK	[ 79 ]
insan ¹⁰	-	po	4 hafta boyunca 800 ^{11 mg}	↔ SBP, DBP, HR	[ 15 ]
insan	-	po	7 gün boyunca 600 mg	↔ SBP, DBP, MBP, HR ↑ PWV, FMD	[ 97 ]
fare	-	ip	14 gün boyunca 10 mg/kg	↔ SBP, DBP, HR ^11,12 ↑ plazmadaki (MDA ¹¹ , 4-HHE ^11,12 , 4-HNE ¹¹ ) ve kalpteki (MDA ¹¹ , 4-HHE ¹¹ , 4-HNE ¹¹ ) oksidatif stres belirteçleri	[ 96 ]

Ayrı bir pencerede aç
¹ sadece kardiyovasküler sistemle ilgili; Test edilen dozlardan en az biriyle gözlemlenen ^{2 etki;}Glokomlu ^{3 hasta;}⁴ TurboCBD ^TM, biyoyararlılığını artıran CBD'nin patentli bir kapsül formülasyonudur (45 veya 90 mg CBD, 600 mg Amerikan ginsengi, 240 mg Ginkgo biloba , 150 mg organik kenevir yağı); Obsesif kompulsif bozukluğu olan ^{5 hasta;}⁶ özlü ve vagotomili sıçan; ⁷ epilepsi hastası; Distonik hareket bozukluğu olan ^{8 hasta;}Huntington hastalığı olan ^{9 hasta;}¹⁰ şizofreni hastası; ¹¹Tedaviye 200 mg/gün ile başlandı ve ilk hafta içinde kademeli olarak 200 mg/gün artırılarak günlük 800 mg/gün dozuna (günde dört kez 200 mg) çıkıldı (bazı hastalarda tedavi iki hafta sonra 600 mg/gün'e düşürüldü). yan etkiler nedeniyle haftalar); ^{SHR için 11} normotansif kontrol sıçanı (Wistar-Kyoto sıçanları); DOCA tuzlu sıçanlar için ^{12 normotensif kontrol sıçanı;}↑/↓/↔—arttı/azaldı/değişiklik yok; kısaltmalar: 4-HHE: 4-Hidroksiheksenal; 4-HNE: 4-Hidroksinonenal; 5-HT _1A,3: Serotonin reseptörleri tip 1A, 3; BNST: Stria terminalisin yatak çekirdeği; Kan basıncı: Kan basıncı; CO: Kardiyak çıktı; DKB: Diyastolik kan basıncı; EKG: Elektrokardiyogram; EJT: Sol ventriküler ejeksiyon süresi; FMD: Akış aracılı dilatasyon; HR: Kalp atış hızı; ia: Arteriyel olarak; ic: İntrasisternal olarak; ip: Periton içi; iv: İntravenöz olarak; MBP: Ortalama kan basıncı; MDA: Malondialdehit; po: Kendi başına, sözlü olarak; PWV: Darbe dalga hızı; sl: Dil altı; SBF: Önkol derisi kan akışı; SBP: sistolik kan basıncı; SV: sistolik hacim; THC –Δ9 ^{–Tetrahidrokanabinol} ; TPR: Toplam çevresel direnç; TRPV1: Geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyesi 4.

CBD'nin vazodilatör etkisi, hem fizyolojik hem de izole edilmiş insan ve hayvan damarlarında gösterilmiştir (Tablo 3) [ 48 , 56 , 106 ] ve patolojik (aşağı bakınız) koşullar ve muhtemelen bu bileşiğin kardiyovasküler sistemdeki en tutarlı etkisidir. _{CBD'nin damarlar üzerindeki etkisinin mekanizması karmaşıktır ve incelenen vasküler yatağa bağlıdır, ancak CB1} reseptörlerine bağımlılığın gösterildiği izole edilmiş insan mezenterik arterleri hariç kannabinoid reseptörlerini [ 48 , 106 ] içermez [ 56 ]. . CBD'nin nükleer reseptörler PPAR-γ aracılığıyla zamana bağlı vazodilatasyona neden olduğunu belirtmekte fayda var [ 48 , 56 , 106] .] Bununla birlikte, CBD'nin ex vivo vazodilatör etkisi çoğu durumda sistemik kan basıncına çevrilmez (CBD uygulamasından sonra KB'de azalma olmaz, yukarıya bakın). CBD'nin DBP'yi azalttığı özlü ve vagotomize sıçanlar üzerinde yapılan deneyler, CBD'nin in vivo vazorelaksan etkisinin nörojenik ton tarafından maskelenebileceğini göstermiştir [ 52 ]. İnsan aort endotel hücreleri üzerinde yapılan çalışmalar (Tablo 3), CBD'nin c-Jun N-terminal kinazın (JNK), nükleer faktör κB (NF-κB), ribozomal protein S6 kinazın (p70S6K) ve sinyal transdüseri ve transkripsiyon 5 aktivatörünün (STAT5) fosforilasyonunu azalttığını ve artmış fosforilasyonunu gösterdi. cAMP yanıt elemanı - bağlayıcı protein (CREB), hücre dışı sinyal - düzenlenmiş kinaz 1/2 ( ERK1/2), protein kinaz B (Akt) ve endotelyal nitrik oksit sentaz (NOS). Hücre içi proteinlerin fosforilasyonundaki bu değişiklikler, CBD'nin vazodilatör (ERK, Akt ve endotelyal NOS), anti-anjiyojenik (p70S6K ve STAT5) ve anti-inflamatuar (JNK ve NF-κB) özelliklerini açıklayabilir .] Cannabidiol ayrıca vasküler düz kas hücreleri üzerinde de olumlu etkiler gösterir (Tablo 3) anormal çoğalma ve göçün, kanser ve kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ve ilerlemesi ile bağlantılı olduğu. Böylece CBD, insan göbek arteri düz kas hücrelerinin çoğalmasını ve göçünü inhibe etti ve sitoprotektif enzim heme oksijenaz-1'i arttırdı. İkinci etkiye CBD'nin neden olduğu reaktif oksijen türlerinin üretimi eşlik etti [ 107 ]. CBD'nin antioksidan özelliklerini gösteren birçok çalışma göz önüne alındığında bu şaşırtıcı bir gözlemdir [ 31 ]. Bununla birlikte, başka bir çalışmada, hipertansiyonu olan sıçanlarda kronik olarak azalmış oksidatif stres belirteçleri verilen CBD, ancak normotansif kontrol hayvanlarında, özellikle Wistar-Kyoto sıçanlarında prooksidatif etkiler sergilemiştir (13).Tablo 2) [ 96 ]. Tablo 3

^Fizyolojik koşullar altında kanabidiolün (CBD) kardiyovasküler sistemdeki in vitro ve ex vivo etkileri .

İnsan ³	^{İzole mezenterik arterler (U46619 4} ve endotelin-1 ile önceden daraltılmış )	0,1–100 µmol/L	- _{Vazodilatasyon (etki CB1} , TRP, endotel ve NO'ya bağlıdır ; _CB2 , Abn-CBD reseptörü, COX ve potasyum kanallarından bağımsızdır )	[ 56 ]
10 μmol/L (zamana bağlı etki)	- Vazodilatasyon (etki PPAR-γ'dan bağımsızdır)
İnsan ⁵	^{İzole pulmoner arterler (U46619 4} ile önceden daraltılmış )	0,1–30 µmol/L	- _{Vazodilatasyon (etki endotel, COX, EP4} , IP, TRPV1'e bağlıdır ; _CB1 ve _CB2'den bağımsızdır )	[ 48 ]
10 μmol/L (zamana bağlı etki)	- Vazodilatasyon (etki PPAR-γ'ya bağlıdır)
İnsan	İnsan aort endotel hücreleri (HAEC)	0,1–30 µmol/L	- ↓ JNK, NF-κB, p70S6K ve STAT5'in fosforilasyonu; - _{↑ CREB, ERK1/2 (etkisi CB1} ve TRPV1'e _bağlıdır ) , Akt (etkisi _CB1'e bağlıdır ) ve endotelyal NOS'un (etkisi _CB1'e bağlıdır ) fosforilasyonu	[ 56 ]
İnsan	İnsan göbek arteri düz kas hücreleri (HUASMC)	0,1–10 µmol/L	- ↑ HO-1'in ifadesi (etki ROS'a bağlıdır; CB1 _, CB2 _, GPR55, TRPV1'den bağımsızdır); - ↓ migrasyon (etki HO-1'den bağımsızdır); - _{↓ proliferasyon (etki HO-1, ROS, CB1} , CB2 _, GPR55, TRPV1'den bağımsızdır ); - ↑ ROS	[ 107 ]
Fare	^{İzole aort (U46619 4} ve metoksamin ⁶ ile önceden daraltılmış )	10 μmol/L (zamana bağlı etki)	- _{Vazodilatasyon (etki PPAR-γ ve SOD'a bağlıdır, etki endotel, NO, CB1} , CB2 _, TRPV1'den bağımsızdır )	[ 106 ]
Fare	^{İzole küçük mezenterik arterler (fenilefrin 6} ile önceden daraltılmış )	0,1–30 µmol/L	- _{Vazodilatasyon (etki CB1} , CB2 _, endotel, TRPV1'den bağımsızdır )	[ 48 ]
Fare	İzole perfüze kalp	30 μmol/L	- ↓ HR, kontraktilite; - aritmiler ve asistoli	[ 108 ]
Fare	İzole perfüze kalp	9–100 µmol/L	- ↑ (hafif) KAH, nabız basıncı, koroner kan akışı	[ 110 ]
Fare	İzole sol atriyum	0,001–30 µmol/L	- ↓ kasılma	[ 52 ]
Fare	İzole ventriküler kardiyomiyositler	0,01–10 µmol/L	- ↓ kasılma	[ 109 ]

Ayrı bir pencerede aç
¹ sadece kardiyovasküler sistemle ilgili; Test edilen konsantrasyonlardan en az birinde gözlemlenen ^{2 etki;}³ kanser veya inflamatuar barsak hastalığı hastası; ⁴ tromboksan reseptörü agonisti; Akciğer kanseri olan ^{5 hasta;}^6a1 - _adrenerjik reseptör agonisti; ↑/↓/↔—arttı/azaldı/değişiklik yok; kısaltmalar: kısaltmalar: Abn-CBD: Anormal-kannabidiol; AEA: Anandamit; Akt: Protein kinaz B; CB _{1, 2} : Kanabinoid reseptör tipi 1, 2; COX: Siklooksijenaz; CREB: cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein; EP ₄: Prostaglandin E reseptörü 4; ERK1/2: Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2; GPR55: G-proteinine bağlı reseptör 55; HO-1: Hem oksijenaz-1; HR: Kalp atış hızı; IP: Prostasiklin reseptörü; JNK: c-Jun N-terminal kinaz; NF-кB: Nükleer faktör κB; NOS: Nitrik oksit ve sentezi; PGE: Prostaglandin E; PPAR-γ: Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ; p70S6K: Ribozomal protein S6 kinaz; ROS: Reaktif oksijen türleri; SOD: Süperoksit dismutaz; STAT5: Sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 5 aktivatörü; TRP: Geçici reseptör potansiyeli; TRPV1 : Geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyesi 1

İzole kalpler, atriyumlar veya tek kardiyomiyositler üzerinde yapılan çalışmalar (Tablo 3) kanabidiolün doğrudan negatif inotropik etkisini gösterir [ 52 , 108 , 109 ]. İzole kalplerde CBD, kalp atış hızını azaltabilir [ 108 ] veya hafifçe artırabilir [ 110 ] ve aynı zamanda proaritmik bir etkiye de sahip olabilir [ 108 ]. Özlü ve vagotomize sıçanlarda yapılan çalışmalar, CBD'nin, muhtemelen sempatik sinir sistemi tarafından noradrenalinin salınması ve / veya yeniden alımı üzerindeki etkisi nedeniyle, periferik bir sempatomimetik etki (HR ve SBP'de bir artışla kendini gösterir) uygulayarak kalbi dolaylı olarak etkileyebileceğini göstermiştir. terminaller [ 52 ]. Bazı insan ve hayvan çalışmalarında kalp atış hızında bir artış da gösterilmiştir (Tablo 2) [ 52 , 99 , 102 ]. Ayrıca Sultan ve ark. [ 24 ], sıçan alt grubunda CBD uygulamasından sonra HR'de bir artış gösterdi. Bununla birlikte, çoğu durumda CBD, in vivo olarak HR'yi etkilemez; bu, (kan damarlarına benzer şekilde) periferik etkilerin merkezi etkiler tarafından maskelenebileceğini gösterir.

Sonuç olarak, fizyolojik koşullar altında CBD'nin kardiyovasküler sistem üzerinde minimum etkisi vardır. Bu nedenle THC gibi artmış bir kardiyovasküler risk taşımamaktadır [ 36 ]. Ayrıca CBD, kardiyovasküler sistemdeki THC'nin neden olduğu bazı etkileri hafifletebilir. Tavşanlarda tek başına (iv) verilen THC (3 mg/kg) ve CBD (25 mg/kg), HR'yi sırasıyla yaklaşık %40-50 ve %10-20 oranında azalttı. Bununla birlikte, CBD (25 mg/kg) ile ön tedavi, THC'nin neden olduğu bradikardinin büyüklüğünü ve süresini azaltmıştır [ 103 ]. İnsanlarda buharlaştırılmış THC (8 mg) zehirlenmeye ve taşikardiye yol açtı. Düşük dozlarda CBD (4 mg), THC ile birleştirildiğinde sarhoş edici etkilerini arttırdı (ancak HR'deki artışı etkilemedi), yüksek dozlarda CBD (400 mg), hem THC'nin neden olduğu zehirlenmeyi hem de taşikardiyi hafifletti .] Bu nedenle, THC ve CBD oranları, CBD'nin THC'nin neden olduğu kardiyovasküler etkiler üzerindeki koruyucu etkisi için gerekli olabilir. Başka bir çalışmada, oral CBD (200, 400 ve 800 mg), füme esrarın subjektif, pekiştirici ve kardiyovasküler etkilerini değiştirmemektedir (sigaranın 1/2'si ~800 mg esrar içerir; %5,3-5,8 THC) [93 ] . CBD (1 mg/kg) ve THC (0,5 mg/kg) karışımı (po), insanlarda tek başına verilen THC'nin (0,5 mg/kg; po) neden olduğu taşikardiyi (anksiyete ve diğer esrar benzeri etkilerin aksine) önlemedi [ 77 ]. ^{THC (5 ve 15 mg) ve düşük (5,4 mg THC, 5,0 mg CBD) ve yüksek (16,2 mg THC, 15,0 mg CBD) dozlarda Sativex ®} ile yapılan bir klinik çalışmadataşikardide ve THC'nin uyandırdığı diğer fizyolojik etkilerde CBD kaynaklı anlamlı bir modülasyon gözlemlenmedi [ 111 ]. Öte yandan, eşmolar konsantrasyonlardaki CBD, izole sıçan kalplerinde THC'nin neden olduğu HR artışını ve nabız basıncı ve koroner kan akışındaki azalmayı azaltmıştır [ 110 ].

Şuraya git: 4. Patolojik Koşullarda Cannabidiol'ün Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkileri

_{Hem FAAH inhibitörleri hem de CB1} reseptör antagonistleri normotansif hayvanlarda kan basıncını önemli ölçüde etkilemediğinden , endokannabinoid sistem fizyolojik koşullar altında kardiyovasküler düzenleme açısından anlamlı görünmemektedir [ 19 , 20 ]. Endokannabinoid sistemin aktivasyonunun sıklıkla gözlemlendiği patolojik durumlarda bu durum değişmektedir [ 20 , 27 ]. Bu aktivasyon koruyucu veya zararlı olabilir; örneğin, endokannabinoid kaynaklı vazorelaksasyon arteriyel hipertansiyonda faydalıdır, ancak septik şok veya portal hipertansiyonda zararlıdır [ 20 , 27] .] Patolojik durumlar aynı zamanda uygulanan kannabinoidlerin etkisini de değiştirebilir; örneğin THC'ye baskılayıcı yanıt, hipertansif hastalarda normotansif hastalara göre daha güçlüdür [ 20 ]. Ayrıca, kanabinoidlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi, bağışıklık süreçleri üzerindeki modüle edici etkileri veya kanabinoid ve kanabinoid olmayan reseptörler yoluyla meydana gelen redoks dengesi yoluyla elde edilebilir. _{Kanabinoidler oksidatif strese ve proinflamatuar etkilere (esas olarak CB 1} reseptörleri yoluyla) ve ayrıca antioksidatif ve anti-inflamatuar etkilere (esas olarak CB ₂ reseptörleri yoluyla) neden olabilir [27.31]. Kannabidiolün antioksidan (bazı istisnalar dışında, yukarıya bakın) ve antiinflamatuar özelliklere sahip olduğu bilinmektedir [ 6 , 30 , 31., 32 , 33 ]. Bu nedenle, oksidatif stres ve inflamasyonun patogenezlerinin önemli parçaları olması nedeniyle farklı kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde terapötik potansiyele sahip olabilir. 4.1. Strese Bağlı Kardiyovasküler Değişiklikler

Kannabidiol, hem hayvan modellerinde [ 55 , 82 , 87 ] hem de insanlarda [ 80 ] stres koşulları altında bir anti-anksiyete maddesi olarak görev yapabilir. Stresli durumlar kan basıncı ve kalp atış hızındaki artışlarla ilişkilendirilirken, Sultan ve ark. [ 24 ] CBD'nin her ikisini de ortadan kaldırdığını gösterdi. Sıçan stres modellerinde yüksek MBP ve HR'de azalmalar, CBD'nin intraperitoneal olarak [ 55 , 82 ] ve merkezi olarak cisterna magna [ 87 ] veya BNST'ye [ 90 ] uygulanmasından sonra gözlendi (Tablo 4). İlginç bir şekilde, CBD'nin BNST'ye enjeksiyonu bu etkileri yalnızca sıçanlarda bağlamsal koşullu korkuda üretti [ 90 ]. Akut kısıtlama stresinde, BNST'ye (aynı dozlarda) uygulanan CBD, MBP'yi etkilemedi ve hatta kısıtlamanın neden olduğu HR artışını arttırdı [ 92 ]. _{CBD'nin, 5-HT 1A} reseptörleri aracılığıyla kardiyovasküler sistemdeki strese bağlı değişiklikleri etkilediği gösterilmiştir [ 55 , 90 , 92 ]. Çeşitli stres türlerine maruz kalan insanlarda çelişkili sonuçlar rapor edilmiştir. Bu nedenle, CBD (300 veya 600 mg, po) kan basıncını etkilemedi ve/veya simüle edilmiş topluluk önünde konuşmayla HR arttı .] Tersine, CBD'nin (600 mg, po) akut uygulanması kan basıncını (ve diğer hemodinamik parametreleri, bkz.) azalttı veya azaltma eğiliminde oldu.Tablo 4) ve zihinsel aritmetik testi, izometrik el kavrama testi veya soğuk stresi gibi farklı stresli koşullar sırasında İK'nın artması [ 99 ]. Başka bir çalışmada, hem akut hem de kronik tedaviden sonra (yedi gün boyunca) aynı CBD dozu SBP'yi hafifçe azalttı, ancak HR'yi (ve diğer kardiyovasküler parametreleri, bkz.Tablo 4) izometrik kavrama stres egzersizi sırasında. Bu nedenle, stres sırasında CBD'nin hipotansif etkisine karşı tolerans (dinlenme koşullarında gözlemlendi, yukarıya bakın) gelişmez. Ek olarak, tekrarlanan CBD dozajının arteriyel sertliği azalttığı ve endotel fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir [ 97 ]. Özetlemek gerekirse, CBD, potansiyel anksiyolitik etkisinin yanı sıra, stresli durumlarda ek olarak faydalı hemodinamik etkiler de sergileyebilir. Bununla birlikte, bu koruyucu etkiler en azından kısmen CBD'nin anti-anksiyolitik özelliklerinin sonucu olabilir. Stresin muhtemelen CBD'nin hemodinamik parametreler üzerindeki etkisinin en belirgin olduğu durum olduğunu belirtmekte fayda var. Tablo 4

Kanabidiolün (CBD) kardiyovasküler bozukluklara etkileri.

1. Stresin neden olduğu kardiyovasküler değişiklikler
İnsan	Topluluk önünde konuşma simülasyonu	300 mg; po	- ↔ SBP'de strese bağlı artış	[ 80 ]
İnsan	Sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalarda topluluk önünde konuşma simülasyonu	600 mg; po	- ↔ SBP, DBP, HR'de strese bağlı artış	[ 112 ]
İnsan	Zihinsel stres (zihinsel aritmetik testi), egzersiz stresi (izometrik el kavrama testi) veya soğuk stresi (soğuk baskı testi)	600 mg; po	- ↓ SBP, DBP, MBP, SV, EJT, TPR, SBF - ↑ İK - ↔ CO (stres testinin hemen öncesinde ve/veya sırasında ve/veya sonrasında)	[ 99 ]
İnsan	Egzersiz stresi (izometrik el kavrama testi)	600 mg; po	- ↓ SBP (stres testi sırasında), ↔ SBP (stres testinin hemen öncesi ve sonrası) - ↔ DBP, MBP, HR, CO, SV, EJT, TPR (stres testinin hemen öncesinde, sırasında ve sonrasında)	[ 97 ]
600 mg; 7 gün boyunca; po	- ↓ SBP (stres testi sırasında), ↔ SBP (stres testinin hemen öncesi ve sonrası) - ↔ DBP, MBP, HR, CO, SV, EJT, TPR (stres testinin hemen öncesinde, sırasında ve sonrasında) - ↓ arteriyel sertlik (↓ PWV) - ↑ endotel fonksiyonu (↑ FMD)
Fare	Bağlamsal koşullu korku	10 mg/kg; ip	- ↓ MBP, HR'de strese bağlı artış	[ 82 ]
Fare	Akut kısıtlama stresi	1; 10; 20 mg/kg; ip	- _{↓ MBP, HR'de stres kaynaklı artış (etki 5-HT 1A'ya} bağlıdır )	[ 55 ]
Fare	Akut kısıtlama stresi	15; 30; 60 nmol; ic	- ↓ MBP, HR'de strese bağlı artış	[ 87 ]
Fare	Bağlamsal koşullu korku	15; 30; 60 nmol; BNST'ye	- _{↓ MBP, HR'de stres kaynaklı artış (etki 5-HT 1A'ya} bağlıdır )	[ 90 ]
Fare	Akut kısıtlama stresi	15; 30; 60 nmol; BNST'ye	- ↔ MBP'de strese bağlı artış - ↑ HR'de strese bağlı artış (etki 5-HT _1A'ya bağlıdır )	[ 92 ]
2. Arteriyel hipertansiyon
İnsan	Hipertansif hastalar ² ; ^{izole mezenterik arterler (U46619 3} ve endotelin-1 ile önceden daraltılmış )	0,1–100 µmol/L	- ↔ vazorelaksant yanıt	[ 56 ]
İnsan	Hipertansif hastalar ⁴ ; ^{izole pulmoner arterler (U46619 3} ile önceden daraltılmış )	0,1–30 µmol/L	- ↓ vazorelaksant yanıt	[ 48 ]
Fare	SHR (birincil hipertansiyon modeli); bilinçli	10 mg/kg; ip	- ↑ SBP, DBP (normotansif kontrole göre biraz daha güçlü) - ↔ İK	[ 52 ]
SHR (birincil hipertansiyon modeli); üretan anestezili, özlü ve vagotmize	1; 3; 30 mg/kg; IV	- ↑ SBP, İK - ↓ DBP (normotansif kontrolle karşılaştırılabilir)
SHR (birincil hipertansiyon modeli); üretan anestezili	3; 10; 30 mg/kg; iv (hızlı)	- ↓ SBP, DBP, HR (TRPV1 reseptörleri yoluyla indüklenen Bezold-Jarisch refleksi; normotansif kontrolden daha güçlü) - _{↓ 5- HT3} (ancak TRPV1 değil) aktivasyonuyla indüklenen Bezold-Jarisch refleksi (normotansif kontrolle karşılaştırılabilir)
SHR (birincil hipertansiyon modeli); izole sol atriyum	0,001–30 µmol/L	- ↓ kontraktilite (normotansif kontrole göre biraz daha az)
Fare	SHR (birincil hipertansiyon modeli)	10 mg/kg; 14 gün boyunca; ip	- ↔ SBP, DBP, HR - ↓ plazmada (↓ karbonil grupları) ve kalpte (↓ 4-HHE) oksidatif stres belirteçleri	[ 96 ]
DOCA-tuz (ikincil hipertansiyon modeli)	- ↔ SBP, İK - ↓ plazma ve kalpteki oksidatif stres belirteçleri (↓ MDA)
Fare	SHR (birincil hipertansiyon modeli); izole edilmiş küçük mezenterik arterler (fenilefrin ile önceden daraltılmış)	0,1–30 µmol/L	- _{↓ vazorelaksan yanıt (vazodilatasyon endotelyal CB1'e} bağlıdır ; endotelden bağımsız, CB2 _, TRPV1)	[ 48 ]
DOCA-tuz (ikincil hipertansiyon modeli); izole edilmiş küçük mezenterik arterler (fenilefrin ile önceden daraltılmış)	- _{↑ vazorelaksant yanıt (vazodilatasyon endotele, CB2'ye} ve endotelyal CB1'e _bağlıdır ; TRPV1'den bağımsızdır)
3. Miyokard iskemisi/enfarktüsü, kardiyomiyopatiler, miyokardit
Tavşan	LCx tıkanması (90 dakika) + reperfüzyon (30 saat); miyokardiyal iskemi/enfarktüs modeli	0,1 mg/kg; Tıkanmadan 10 dakika önce ve reperfüzyondan 10 dakika önce; IV	- ↓ kan troponin I - ↓ sol ventrikül fonksiyon bozukluğu (artmış SV, CO, EF, sistolik duvar kalınlaşması) - ↑ perfüzyon kusurlu bölgedeki kan akışı - ↓ enfarktüs boyutu - ↓ miyokard ödemi ve mikrovasküler tıkanıklık - ↓ kardiyak nötrofil infiltrasyonu - ↓ kalpte apoptoz	[ 116 ]
Fare	LAD tıkanması (30 dakika) + reperfüzyon (7 gün); miyokardiyal iskemi/enfarktüs modeli	5 mg/kg; tıkanmadan önce ve sonrasında 7 gün boyunca her 24 saatte bir; ip	- ↔ ekokardiyografide fraksiyon kısalması - ↓ enfarktüs boyutu - ↓ kalpte lökosit infiltrasyonu - ↓ serum IL-6 - ↔ serum CRP, TNF-α - ↔ İK	[ 115 ]
İzole kalpte LAD tıkanıklığı (45 dakika) + reperfüzyon (45 dakika); miyokardiyal iskemi/enfarktüs modeli	5 mg/kg; Kalp izolasyonundan 24 saat ve 1 saat önce; ip	- ↔ enfarktüs boyutu - ↔ kontraktilite - ↔ koroner akış
Fare	LAD tıkanması (30 dakika) + reperfüzyon (2 saat); miyokardiyal iskemi/enfarktüs modeli	10 veya 50 µg/kg; Tıkanmadan 10 dakika önce; IV	- ↓ MBP - ↔ İK - ↓ aritmiler - ↓ enfarktüs boyutu - ↓ trombosit agregasyonu (sahte grupla karşılaştırılabilir) - ↔ kalpte mast hücrelerinin degranülasyonu	[ 105 ]
50 µg/kg; Reperfüzyondan 10 dakika önce; IV	- ↓ MBP - ↔ İK - ↔ aritmiler - ↓ enfarktüs boyutu - ↔ trombosit toplanması - ↔ kalpte mast hücrelerinin degranülasyonu
Fare	LAD tıkanması (6 dakika) + reperfüzyon (6 dakika); miyokardiyal iskemi/enfarktüs modeli	50 µg/kg; Tıkanmadan 10 dakika önce; IV	- _{↓ aritmiler (A 1'e} bağlı ) - ↔ MBP, İK	[ 49 ]
Fare	Doksorubisin kaynaklı kardiyomiyopati	5 mg/kg; 4 hafta boyunca; ip	- ↓ serum troponin T ve CK-MB - ↓ kalpteki histopatolojik değişiklikler - ↓ kalpte oksidatif ve nitratif stres - ↓ kalpte iltihaplanma - ↓ kalpte apoptoz - ↓ Kalpte NF-κB ifadesi - ↓ Ca ve ↑ Zn ve Se kalpte	[ 117 ]
Fare	Doksorubisin kaynaklı kardiyomiyopati	10 mg/kg; 5 gün boyunca; ip	- ↓ serum CK ve LDH - ↓ kalp fonksiyon bozukluğu - ↓ kalpte oksidatif ve nitratif stres - ↓ kardiyak mitokondriyal fonksiyon ve biyogenezde bozulma - ↓ MMP2 ve MMP9'un kalpte aktivasyonu - ↓ kalpte hücre ölümü - ↓ kalpte iltihaplanma	[ 118 ]
Fare	Deneysel otoimmün miyokardit	10 mg/kg; 46 gün boyunca; ip	- ↓ kardiyak fonksiyon bozukluğu (sistolik fonksiyonda iyileşme ve diyastolik fonksiyon bozukluğunun geri dönmesi ve miyokard sertliği) - ↓ miyokardiyal fibrozis - ↓ kalpte oksidatif ve nitratif stres - ↓ kalpte iltihaplanma - ↓ kalpte mononükleer hücre infiltrasyonu - ↓ kalpte nekroz	[ 119 ]
4. İnme, neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati, sepsise bağlı ensefalit
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi ve karotid arterlerin tıkanması (20 dakika) + HI sonrası dönem (6 saat); yenidoğan HIE modeli	0,1 mg/kg; HI'dan 15 dakika ve 240 dakika sonra; IV	- ↓ serebral hemodinamik ve metabolik bozukluk - ↑ beyin aktivitesi (EEG genliği) - ↓ nöbetler - ↓ korteks ve hipokampusta nöron kaybı ve nöron dejenerasyonu - ↓ kan troponin T - ↓ HI kaynaklı MBP'de azalma ve HR'de artış - ↓ HI kaynaklı kan gazları ve solunum anormallikleri	[ 127 ]
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi ve karotid arterlerin tıkanması (40 dakika) + HI sonrası dönem (6 saat); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; HI'dan 30 dakika sonra; IV	- ↓ beyin aktivitesinde bozulma - ↓ kortekste nöron nekrozu - ↑ korteksteki astrosit sayısı - ↓ kortekste eksitotoksisite - ↓ kortekste oksidatif stres - ↓ kortekste nöroinflamasyon - ↓ MBP'de HI kaynaklı düşüş - ↔ kan pCO2'si ve kan pH'sında azalma - ↔ CO _{(etkiler CB 2} ve 5-HT _1A'ya bağlıdır )	[ 54 ]
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi ve karotid arterlerin tıkanması (20 dakika) + HI sonrası dönem (6 veya 72 saat); yenidoğan HIE modeli	0,1 mg/kg; HI'dan 15 dakika ve 240 dakika sonra; IV	- ↑ beyin aktivitesi (EEG genliği) - ↓ beyin metabolizmasında bozulma - ↓ nörodavranışsal işlevlerde bozulma - ↓ beyindeki histopatolojik değişiklikler - ↓ Beyindeki TNF-α-pozitif hücreler - ↓ BOS'ta S100B (astrositik yaralanma belirteci) ve nörona özgü enolaz	[ 128 ]
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi ve karotid arterlerin tıkanması (40 dakika) + HI sonrası dönem (6 saat); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; HI'dan 30 dakika sonra; IV	- ↓ beyin aktivitesinde bozulma - ↓ kortekste nöron nekrozu - ↓ kortekste nöronal metabolizma bozukluğu - ↓ kortekste apoptoz - ↓ kortekste eksitotoksisite - ↓ kortekste oksidatif stres - ↓ kortekste nöroinflamasyon - ↓ MBP'de HI kaynaklı düşüş - ↔ kan pCO2'si ve kan pH'sında azalma - ↔ CO - ↑ Hipoterminin HI kaynaklı toksisite, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve korteksteki nöron hasarı üzerindeki yararlı etkileri	[ 129 ]
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi + hipoksi sonrası dönem (9,5 saat); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; Hipoksiden 30 dakika sonra; IV	- ↔ Korteks, hipokampus, beyaz madde ve beyincikteki nöropatolojik değişiklikler - ↔ idrarda oksidatif stres belirteçleri - ↔ korteks ve hipokampusta nöroinflamasyon - ↔ kortekste apoptoz - ↔ hipokampusta eksitotoksisite - ↔ kortekste nöronal metabolizma bozukluğu - ↔ kan hemoglobini, laktat, glukoz ve troponin T - ↔ idrar NGAL (↓ hipotermi uygulandığında idrar NGAL) - ↔ BOS'ta S100B (astrositik yaralanma belirteci) - ↔ HI kaynaklı MBP'de azalma ve HR'de artış - ↔ HI kaynaklı kan gazı anormallikleri - ↔ hipoterminin faydalı etkileri	[ 137 ]
Domuz yavrusu (yenidoğan)	Hipoksi + hipoksi sonrası dönem (6 saat); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; Hipoksiden 30 dakika sonra; IV	- ↓ MBP'de HI kaynaklı düşüş - ↑ beyin aktivitesi (EEG genliği) - ↓ beyindeki nöronların ölümü ↓ beyindeki nöroinflamasyon - ↓ beyindeki oksidatif stres - _{↓ akciğer ödemi ve akciğerlerde histolojik değişiklikler ve inflamasyon (yukarıdaki tüm etkiler 5-HT 1A'ya} bağlıdır ) - ↓ akciğerlerdeki gaz değişimi ve ↑ toplam akciğer kapasitesi (etkiler 5-HT _1A'dan bağımsızdır ) - ↔ akciğerlerde oksidatif stres - ↔ CO ve kan gazları	[ 130 ]
Domuz yavrusu (yeni doğmuş)	Hipoksi + hipoksi sonrası dönem (9,5 saat); yenidoğan HIE modeli	50 mg/ ^kg5 ; Hipoksiden 30 dakika sonra; iv 15 dakikadan fazla.	- ↓ MBP (anlamlı) - ↔ HR, vücut ısısı, kan hemoglobini, laktat ve troponin T - ↔ BOS'ta S100B (astrositik yaralanma belirteci) - ↔ beyindeki nöropatolojik değişiklikler - ↔ beyindeki eksitotoksisite - ↔ beyindeki nöronal metabolizma bozukluğu	[ 132 ]
Domuz yavrusu (yenidoğan)	Hipoksi ve karotid arterlerin tıkanması (20 dakika) + HI sonrası dönem (54 saat); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; HI'dan 0,5, 24 ve 48 saat sonra; IV	- ↑ beyin aktivitesi (EEG genliği) - ↓ beyindeki mikroglial aktivasyon - ↔ beyindeki eksitotoksisite - ↔ beyindeki nöronal metabolizma bozukluğu - ↔ beyindeki nöroinflamasyon - ↔ beyinde apoptoz - ↔ beyindeki oksidatif stres - ↔ astroglial aktivasyon - ↓ MBP'de HI kaynaklı düşüş - ↔ İK, CO - ↔ kan gazları - ↑ beyin aktivitesi ve ↓ hipotermi uygulandığında mikroglial aktivasyon, eksitotoksisite, nöronal metabolizma bozukluğu ve beyinde inflamasyon	[ 131 ]
gerbil	Şah damarı tıkanması (10 dakika) + reperfüzyon (7 gün); felç modeli	1.25; 2.5; 5; 10 veya 20 mg/kg; Tıkanmadan 5 dakika sonra; ip	- ↓ EEG düzleşmesi - ↑ hipokampusun CA ₁ bölgesindeki nöronların hayatta kalması - ↓ tıkanmadan 1 gün sonra aşırı hareket - ↔ tıkanıklıktan 1 saat sonra rektal sıcaklık	[ 125 ]
Fare	MCA oklüzyonu (90 dakika) + reperfüzyon (2 gün); felç modeli	5 mg/kg; tıkanmanın başlangıcında; iv + 20 mg/kg; Tıkanmadan 12 saat sonra; ip	- ↓ beyindeki enfarktüs hacmi - ↑ davranışsal parametreler - ↔ KB - ↔ kan gazları ve kan şekeri - ↔ rektal sıcaklık	[ 120 ]
Sıçan (yenidoğan)	Hipoksi (120 dakika) ve sol şah damarı elektrokoagülasyonu + HI sonrası dönem (7 veya 30 gün); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; Hipoksiden 10 dakika sonra; sc	- ↑ nörodavranışsal işlev - ↓ enfarktüs hacmi - ↓ beyindeki histopatolojik değişiklikler - ↓ eksitotoksisite - ↓ nöronal metabolizma bozukluğu - ↓ nöron kaybı - ↓ oksidatif stres - ↓ nöroinflamasyon	[ 134 ]
Sıçan (yenidoğan)	MCA oklüzyonu (3 saat) + reperfüzyon (1 hafta veya 1 ay); yenidoğan felç modeli	5 mg/kg; Tıkanmadan 15 dakika sonra; ip	- ↑ nörodavranışsal işlev - ↔ enfarktüs hacmi - ↓ perilezyonel gliosis hacmi - ↓ nöron kaybı ve apoptoz - ↓ eksitotoksisite - ↓ nöronal metabolizma bozukluğu - ↓ astrosit fonksiyon bozukluğu - ↓ mikroglial çoğalma ve aktivasyon	[ 123 ]
Fare	MCA tıkanması (1 saat) + reperfüzyon (1 gün); felç modeli	50, 100 veya 200 ng; tıkanmadan 5 gün önce; icv	- ↓ serebral hemisfer, korteks, piriform korteks amigdala ve striatumun toplam enfarktüs hacmi - ↓ Serebral hemisfer, korteks ve striatumun toplamında TNF reseptörü 1 ve NF-кB	[ 122 ]
Sıçan (yenidoğan)	Hipoksi (112 dakika) ve sol karotid arter elektrokoagülasyon + HI sonrası dönem (30 gün); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; Hipoksiden 10 dakika sonra; sc	- ↓ beyaz madde ve kortekste miyelinasyon bozukluğu - ↓ nörodavranışsal performansta bozulma - ↔ HI'dan 7 gün sonra kortekste BDNF ve GDNF ifadesi	[ 135 ]
Fare	MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (20 saat); felç modeli	0,1; 1; 3 veya 10 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- _{↓ enfarktüs hacmi (etki 5- HT1A'ya} bağlıdır ; _CB1 ve TRPV1'den bağımsızdır ) - _{↑ Tıkanma sırasında CBF (etkisi 5-HT 1A'ya} bağlıdır ) - ↔ MBP, HR (tıkanıklığın başlangıcından 2 saat sonra) - ↔ reperfüzyon öncesi kan gazları ve hematokrit	[ 53 ]
Fare	MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (20 saat veya 3 gün); felç modeli	3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- ↓ enfarktüs hacmi (tıkanmadan 20 saat veya 3 gün sonra) - ↔ kan gazları, hematokrit, kan K ve Na (reperfüzyondan önce) - ↔ MBP, HR (reperfüzyon öncesi) - ↔ rektal sıcaklık (reperfüzyondan önce) - ↑ Tıkanma sırasında ve tıkanmadan sonraki 1 saat boyunca CBF - _{↓ Beyindeki MPO aktivitesi (tıkanmadan 1 ve 20 saat sonra; etki CB 1} ve CB _2'den bağımsızdır ) - ↓ Striatumdaki MPO-pozitif hücreler (tıkanmadan 20 saat veya 3 gün sonra) - ↑ motor koordinasyonu (tıkanmadan 3 gün sonra)	[ 50 ]
MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (20 saat); felç modeli	0,1; 1 veya 3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- _{↓ enfarktüs hacmi (etki CB 1} ve CB _2'den bağımsızdır )
3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce veya tıkanmanın başlamasından 3, 4, 5, 6 saat sonra; ip	- ↓ enfarktüs hacmi - ↔ Tıkanmanın başlangıcından sonraki 2 saat boyunca kortekste eksitotoksisite (tıkanmadan hemen önce verilen CBD) - ↓ Beyindeki MPO aktivitesi (tıkanıklığın başlangıcından 6 saat sonra verilen CBD)
Fare	MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (20 saat); felç modeli	0,1; 1 veya 3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- _{↓ enfarktüs hacmi (etki CB1} ve CB2'den _{bağımsızdır} ; 5- _HT1A'ya bağlıdır ) - _{↑ Tıkanma sırasında CBF (etkisi 5-HT 1A'ya} bağlıdır ) - ↔ reperfüzyon öncesi kan gazları, hematokrit, kan K ve Na - ↔ Korteks, striatum ve hipotalamusta CB ₁ ifadesi	[ 50 ]
3 mg/kg; tıkanmadan 14 gün önce + tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlamasından 3 saat sonra; ip	- _{↓ enfarktüs hacmi (5-HT 1A'ya} bağlı ) - _{↑ Tıkanma sırasında CBF (etkisi 5-HT 1A'ya} bağlıdır ) (etkiler, 14 gün boyunca CBD ile tedavi edilmeyen grupta gözlemlenenlerle karşılaştırılabilir) - ↔ tıkanmanın başlangıcından 1 saat sonra rektal sıcaklık - ↔ reperfüzyon öncesi kan gazları, hematokrit, kan K ve Na - ↔ Korteks, striatum ve hipotalamusta CB ₁ ifadesi
Fare	MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (20 saat); felç modeli	0,1; 1 veya 3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- ↔ MBP, HR, pH, pCO2 _, hematokrit, Na, K, kan şekeri, vücut ısısı (reperfüzyondan önce) - _{↓ enfarktüs hacmi (etki CB 1} ve CB _2'den bağımsızdır ) - ↓ Beyindeki MPO aktivitesi (etki CB ₁ ve CB _2'den bağımsızdır ) - ↓ plazma HMGB1 - ↑ nörolojik fonksiyon ve motor koordinasyonu	[ 121 ]
MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (3 gün); felç modeli	3 mg/kg; tıkanmadan hemen önce ve tıkanmanın başlangıcından 3 saat sonra; ip	- ↓ plazma HMGB1 - ↓ Beyindeki HMGB1 ve MPO pozitif hücreler - ↓ beyinde apoptoz - ↓ beyindeki glial aktivasyon - ↑ nörolojik fonksiyon ve motor koordinasyonu
Fare	MCA tıkanması (4 saat) + reperfüzyon (14 gün); felç modeli	3 mg/kg; 1., 3. veya 5. günden itibaren sırasıyla 14, 12 veya 10 gün süreyle; ip	- ↓ nörolojik fonksiyonlarda bozulma - ↓ bozulmuş motor koordinasyonu - ↑ hayatta kalma oranı - ↓ beyinde apoptoz - ↓ HMGB1 eksprese eden mikroglial hücrelerin sayısı (ancak astrositler değil) - ↓ plazma HMGB1 (CBD için etkiler 1. ve 3. günden itibaren uygulanır, ancak 5. günden itibaren uygulanmaz)	[ 124 ]
Fare (yenidoğan)	Ön beyin dilimlerine oksijen ve glukoz yoksunluğu uygulandı; neonatal HIE'nin in vitro modeli	100 μmol/L	- ↓ nekrotik ve apoptotik hücre ölümü - ↓ eksitotoksisite - ↓ iltihap _{(etkiler CB2} ve A2'ye _bağlıdır ; _CB1'den bağımsızdır ; eksitotoksisite aynı zamanda A1'e de _bağlıdır )	[ 136 ]
Fare	Lipopolisakkarit kaynaklı ensefalit; sepsis ile ilişkili ensefalit modeli	3 mg/kg; IV	- ↓ arteriolar ve venüler vazodilatasyon - ↓ lökosit marjinasyonu - ↓ kan beyin bariyeri bütünlüğü - ↓ beyinde iltihaplanma ↔ beyinde oksidatif stres - ↔ KB - ↔ kan gazları	[ 138 ]
Fare	Şah damarı tıkanıklığı (17 dakika) + reperfüzyon (7 gün); felç modeli	3, 10 veya 30 mg/kg; Tıkanmadan 30 dakika önce ve 3, 24 ve 48 saat sonra; ip	- ↓ hipokampal nörodejenerasyon - ↑ mekansal öğrenme performansı - ↓ astroglial tepki	[ 126 ]
Fare (yenidoğan)	Hipoksi (90 dakika) ve sol karotid arter elektrokoagülasyon + HI sonrası dönem (7 gün); yenidoğan HIE modeli	1 mg/kg; HI'dan 15 dakika, 1, 3, 6, 12, 18 veya 24 saat sonra; sc	- ↓ aynı taraftaki hemisferde hacim kaybı - ↓ histopatolojik değişiklikler - ↓ apoptoz - ↓ astrogliyoz - ↓ mikroglial aktivasyon (HI'dan 18 saate kadar uygulanan CBD etkileri) - ↓ histopatolojik değişiklikler - ↓ mikroglial aktivasyon (HI'dan 24 saat sonra uygulanan CBD etkileri)	[ 133 ]
5. Renal ve hepatik iskemi/reperfüzyon hasarı
İnsan	TNF-α ile uyarılan insan karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri (HLSEC)	1 mikromol/L	- ↓ yapışma molekülleri ICAM-1 ve VCAM-1 - ↓ polimorfonükleer hücrelerin HLSEC'ye yapışması _{(etkiler CB 1} ve CB _2'den bağımsızdır )	[ 141 ]
Fare	Sol hepatik lob tıkanıklığının pedikülü (30 dakika) + reperfüzyon (72 saat)	5 mg/kg; Tıkanmadan 1 saat sonra ve sonrasında 2 gün boyunca her 24 saatte bir; IV	- ↓ serum alanin transaminazı - ↓ karaciğerdeki histopatolojik değişiklikler - ↓ karaciğerde oksidatif ve nitratif stres - ↓ karaciğerde iltihaplanma - ↓ karaciğerde apoptoz - ↓ karaciğerde NF-κB ekspresyonu	[ 140 ]
Fare	Renal vasküler pediküllerin tıkanması (30 dk) + reperfüzyon (24 saat)	5 mg/kg; Tıkanmadan 1 saat önce ve 12 saat sonra; IV	- ↓ serum kreatinin - ↓ böbrekteki histopatolojik değişiklikler - ↓ böbrekte oksidatif ve nitratif stres - ↓ böbrek iltihabı - ↓ böbrekte apoptoz - Böbrekte NF-κB'nin ↓ ifadesi	[ 139 ]
Fare	Hepatik arter ve portal ven tıkanıklığı (1 saat) + reperfüzyon (2, 6 veya 24 saat)	3 veya 10 mg/kg; Tıkanmadan 2 saat önce veya 90 dakika sonra; ip	- _{↓ serum alanin ve aspartat transaminaz (etki CB2'den} bağımsızdır ) - ↓ karaciğerdeki histopatolojik değişiklikler - ↓ karaciğerde hücre ölümü - ↓ karaciğerde iltihaplanma - ↓ Karaciğerde ICAM-1 - ↓ karaciğerde nötrofil infiltrasyonu - ↓ Karaciğerde NF-κB aktivasyonu - ↓ karaciğerde p38 MAPK ve JNK aktivasyonu - ↓ karaciğerde oksidatif ve nitratif stres - ↓ karaciğerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu	[ 141 ]
6. Diyabet ve kardiyovasküler komplikasyonları
İnsan	Yüksek glukoza maruz kalan insan koroner arter endotel hücreleri (HCAEC)	1,5–6 µmol/L; 48 saat	- ↓ yapışma molekülleri ICAM-1 ve VCAM-1 - ↓ monosit-endotel yapışması - ↓ monositlerin endotelyal göçü - ↓ endotel bariyer fonksiyonunun bozulması - ↓ NF-κB aktivasyonu _{(yukarıdaki etkiler CB 1} ve CB _2'den bağımsızdır ) - ↓ oksidatif ve nitratif stres	[ 146 ]
İnsan	Yüksek glikoza maruz kalan insan kardiyomiyositleri	4 μmol/L; 48 saat	- ↓ oksidatif ve nitratif stres - ↓ apoptoz (Akt aktivitesinin modülasyonu yoluyla aracılık eder) - ↓ NF-κB aktivasyonu	[ 143 ]
İnsan	Tip 2 diyabet hastaları ² ; ^{izole mezenterik arterler (U46619 3} ve endotelin-1 ile önceden daraltılmış )	0,1–100 µmol/L	- ↓ vazorelaksant yanıt	[ 56 ]
İnsan	Tip 2 diyabet hastaları	100 mg; günde iki kere; 13 hafta boyunca; po	- ↔ SBP, DBP, HR - ↔ kan şekeri, glisemik kontrol ve insülin duyarlılığı - ↔ lipid profili (HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, toplam-kolesterol, trigliseritler, apolipoprotein A ve B) - ↔ vücut kütlesi - ↔ adiponektin, ↓ resistin, ↑ kanda GIP	[ 145 ]
İnsan	Tip 2 diyabet hastaları ⁴ ; ^{izole pulmoner arterler (U46619 3} ile önceden daraltılmış )	0,1–30 µmol/L	- ↓ vazorelaksant yanıt	[ 48 ]
Fare	Streptozotosin kaynaklı diyabet (tip 1 diyabet modeli)	10 mg/kg (2 günde bir); 1, 2 veya 4 hafta boyunca; ip	- ↔ kan şekeri - ↔ vücut ağırlığı - ↓ kan-retina bariyeri bozulması - ↓ retinadaki sinir hücresi ölümü - ↓ retinada oksidatif ve nitratif stres - ↓ retinada iltihaplanma - ↓ Retinada VEGF - ↓ retinada p38 MAPK aktivasyonu	[ 142 ]
Fare	ZDF (tip 2 diyabet modeli); izole aort ve femoral arter	10 µmol/L; 2 saat	- ↑ asetilkoline vazorelaksant yanıt (normoglisemik kontrole göre daha güçlü)	[ 147 ]
Fare	ZDF (tip 2 diyabet modeli); izole femoral arter	10 μmol/L; 2 saat	- _{↑ asetilkoline vazorelaksan yanıt (nomoglisemik kontrolden daha güçlü; etki SOD, COX, EP4} ve CB2'ye _bağlıdır ; endotel, NO, H202 _, CB1 , _{Abn -CBD}_{reseptörleri} ve PPAR-y'den bağımsızdır) - _{CB 2} agonistine verilen damar gevşetici yanıtın ortaya çıkarılması	[ 57 ]
Fare	ZDF (tip 2 diyabet modeli)	10 mg/kg; 7 gün boyunca; ip	- ↑ İzole mezenterik arterlerde asetilkoline vazorelaksant yanıt (fakat sodyum nitroprusside değil) (etki COX ve NO'ya bağlıdır) - ↔ aort ve femoral arterde asetilkolin ve sodyum nitroprusside vazorelaksant yanıt - ↔ kan şekeri - ↓ vücut ağırlığı artışı - ↓ Serumda C peptidi, insülin, leptin, ICAM-1 - ↔ Serumda GLP-1, glukagon, MCP-1, pankreas polipeptidi, amilin, GIP, IL-6, TNF-α, peptid YY, vWF, PAI-1 - ↑ Serumda VEGF ve endotelin-1	[ 144 ]
Fare	Streptozotosin kaynaklı diyabet (tip 1 diyabet modeli)	1, 10 veya 20 mg/kg; 4 veya 11 hafta boyunca; ip	- ↔ kan şekeri, pankreas insülin içeriği - ↔ vücut ağırlığı - ↓ sol ventriküler fonksiyon bozukluğu - ↓ kalpte oksidatif ve nitratif stres - ↓ kalpte inflamasyon ve NF-κB aktivasyonu - ↓ kalpte apoptoz ve MAPK aktivasyonu - ↓ miyokardiyal fibrozis - ↓ kalpte NF-κB, JNK, p38 ve p38α MAPK aktivasyonu - ↑ Akt'ın kalpte aktivasyonu	[ 143 ]

Ayrı bir pencerede aç
¹ Test edilen dozlardan/konsantrasyonlardan en az biriyle gözlemlenen etkiler; ² kanserli veya inflamatuar barsak hastalığı olan hasta; ³ tromboksan reseptörü agonisti; ⁴ akciğer kanseri hastası; ^Önemli yan etkiler ortaya çıkarsa doz kademeli olarak 25 ve 10 mg/kg'a düşürüldü. ↑/↓/↔—arttı/azaldı/değişiklik yok; kısaltmalar: 4-HHE: 4-Hidroksiheksenal; 5-HT _{1A, 3} : Serotonin reseptörleri tip 1A, 3; Abn-CBD: Anormal kannabidiol; A _{1, 2} : Adenozin reseptör tipi 1, 2; Akt: Protein kinaz B; BDNF: Beyin kaynaklı nörotrofik faktör; BNST: Stria terminalisin yatak çekirdeği; Kan basıncı: Kan basıncı; CB _{1, 2}: Kanabinoid reseptör tipi 1, 2; CBF: Serebral kan akışı; CK, CK-MB: Kreatin kinaz ve kardiyak izoenzimi; CO: Kardiyak çıktı; COX: Siklooksijenaz; CRP: C-reaktif protein; BOS: Beyin omurilik sıvısı; DKB: Diyastolik kan basıncı; DOCA tuzu: Deoksikortikosteron asetat tuzu; EEG: Elektroensefalografik; EF: Ejeksiyon fraksiyonu; EJT: Sol ventriküler ejeksiyon süresi; FMD: Akış aracılı dilatasyon; GDNF: Glial kaynaklı nörotrofik faktör; GIP: Glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GIP: Glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1: Glukagon benzeri peptid-1; HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein; HI: Hipoksi-iskemi; HIE: Hipoksik-iskemik ensefalopati; HMGB1: Yüksek hareket kabiliyetine sahip grup kutusu 1; HR: Kalp atış hızı; ic: İntrasisternal olarak; icv: İntraserebroventriküler; ip: Periton içi; iv: İntravenöz olarak; ICAM-1: Hücreler arası yapışma molekülü 1; IL-6: interlökin 6; JNK: c-Jun N-terminal kinaz; LAD: Sol ön inen arter; LCx: Sol sirkumfleks koroner arter; LDH: Laktat dehidrojenaz; LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein; MAPK: Mitojenle aktifleşen protein kinazlar; MBP: ortalama kan basıncı; MCA: Orta serebral arter; MCP-1: Monosit kemoattraktan protein-1; MDA: Malondialdehit; po: Kendi başına, sözlü olarak; MMP2, 9: Matris metaloproteinaz 2, 9; MPO: Miyeloperoksidaz; NF-кB: nükleer faktör κB; PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitörü-1; PPAR-γ: Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ; PWV: Darbe dalga hızı; S100B: S100 kalsiyum bağlayıcı protein B; sc: Deri altı; SBF: Önkol derisi kan akışı; SBP: Sistolik kan basıncı; SHR: Kendiliğinden hipertansif sıçan; SOD: Süperoksit dismutaz; SV: Sistolik hacim; TNF-a: Tümör nekroz faktörü a; TPR: Toplam çevresel direnç; TRPV1: Geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyesi 4; VCAM-1: Vasküler hücre yapışma proteini 1; VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü; vWF: von Willebrand faktörü; ZDF: Zucker Diyabetik Yağlı sıçan. 4.2. Arteriyel Hipertansiyon

Arteriyel hipertansiyon, endokannabinoid sistemdeki değişikliklerle (örneğin, plazmada AEA'nın artması) ilişkilidir ve bu, sistemin aktivasyonunu gösterebilir. Hipertansif hayvanlara uygulanan kannabinoidler sıklıkla hemodinamik tepkileri değiştirmiştir; hipotansif faz ortaya çıkar veya yoğunlaşır. FAAH'ın inhibisyonu, hayvanların yaşına ve deneysel hipertansiyon modeline bağlı olarak hipotansif bir etki yaratabilir. Endokannabinoidler ayrıca bu hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynayan hipertansiyondaki oksidatif stres ve inflamasyon üzerinde modüle edici bir etki göstermiştir [ 19 , 20 , 27 , 113 , 114 ].] Hem vazorelaksan etki, hem de inflamatuar ve oksidatif süreçlerin modülasyonu ve endokannabinoid metabolizması [ 23 , 27 , 30 , 31 , 71 ] dikkate alındığında , hipertansiyonda kullanımlarından belirli faydalar beklenebilir.

Şu ana kadar iki sıçan hipertansiyon modeli üzerinde çalışmalar yapılmıştır (Tablo 4) — spontan hipertansif sıçanlarda (SHR; primer hipertansiyon modeli) ve deoksikortikosteron asetat-tuz kaynaklı hipertansiyonda (DOCA-tuz; sekonder hipertansiyon modeli) [ 48 , 52 , 96 ]. İzole edilmiş küçük mezenterik arterler üzerinde yapılan çalışmalar, bu iki modelde CBD'nin zıt etkilerini göstermiştir. İlkinde, CBD'nin damar gevşetici etkisi azalırken, ikincisinde arttırılmıştır [ 48 ]. Bu zıt etkiler, kullanılan hipertansiyon modellerinde farklı patogenez ve endokannabinoid sistemdeki değişikliklerden kaynaklanabilir [ 20 ]. Ek olarak, bu iki modelde CBD'nin vazodilatör etki mekanizmasında da bazı farklılıklar vardı (bkz.Tablo 4) [ 48 ]. SHR'ye benzer şekilde, CBD'nin izole pulmoner arterlerdeki vazodilatör etkisi, hipertansiyonu olan hastalarda azalmıştır [ 48 ]. Bununla birlikte, hipertansif deneklerin izole mezenterik arterlerinde CBD'ye verilen vazorelaksan yanıtta herhangi bir değişiklik gözlenmedi [ 56 ].

Spontan hipertansiyonu olan bilinçli sıçanlarda, CBD'nin ip uygulaması, enjeksiyondan sonraki ilk dakikalarda kan basıncını normotansif kontrole göre biraz daha güçlü artırdı [ 52 ]. Bu nedenle, SHR'de ortaya çıkan CBD'nin bozulmuş vazodilatör etkisinden kaynaklanabilir [ 48 ]. Bununla birlikte, özlü ve vagotomize SHR'deki hemodinamik etkiler (SBP ve HR'de artış ve DBP'de azalma) kontrollerle karşılaştırılabilir düzeydeydi [ 52 ]. Üretanla anestezi edilmiş SHR'de, CBD'nin hızlı intravenöz uygulaması, kontrol hayvanlarına göre daha güçlü bir Bezold-Jarisch refleksini indükledi [ 52] SHR ve DOCA tuzu sıçanlarına iki haftalık CBD uygulaması sırasında kan basıncı ve kalp atış hızı üzerinde anlamlı bir etki gözlenmedi. Ancak aynı zamanda bu hayvanların plazmasında ve kalbinde oksidatif stres belirteçlerinde bir azalma bulunmuştur [ 96 ]. Sonuç olarak, şu ana kadar yapılan çalışmalar CBD'nin hipertansiyonda hipotansif etkisini ortaya koymamaktadır, ancak bu bileşik bu hastalıkta antioksidatif özellikler sergilemektedir. 4.3. Miyokard İskemi/İnfarktüsü, Kardiyomiyopatiler, Miyokardit

CBD'nin yüksek kardiyoprotektif potansiyeli daha önce öne sürülmüştü (Tablo 4). Çeşitli çalışmalar, sıçanlarda sol ön inen arterin [ 49 , 105 , 115 ] veya tavşanlarda sol sirkumfleks koroner arterin [ 116 ] bağlanmasıyla deney hayvanlarında elde edilen miyokard iskemisi/enfarktüsünde faydalı etkileri göstermektedir . Koroner arterin bağlanmasından önce ve reperfüzyondan hemen önce CBD'nin uygulanması enfarktüs boyutunu azalttı. Ek olarak, iskemi indüksiyonundan önce uygulanan CBD, ventriküler aritmilerin sayısını azalttı ve kolajenin neden olduğu trombosit agregasyonunu azalttı. CBD'nin antiaritmik etkisine, trombositlerden aritmojenik maddelerin salınmasının engellenmesi yoluyla aracılık edilebilir .] _{Başka bir çalışma, CBD'nin iskemi/reperfüzyonun neden olduğu ventriküler aritmilere karşı antiaritmik etkisinin, adenozin A1} reseptörlerine bağlı olduğunu ortaya çıkardı [ 49 ]. Tavşanlarda, deneysel olarak indüklenen akut miyokard enfarktüsünden önce uygulanan CBD, enfarktüs boyutunu azalttı, perfüzyon kusurlu bölgede kan akışını arttırdı, kandaki kardiyak troponin I düzeylerini azalttı ve miyoselüler apoptozu azalttı. Ek olarak CBD, sol ventriküler fonksiyonu iyileştirdi ve kalpteki lökosit infiltrasyonunun azalmasıyla ilişkili reperfüzyon hasarına karşı koruma sağladı .] CBD ile kronik tedavi aynı zamanda sıçan iskemi ve reperfüzyon modelinde enfarktüs boyutunu ve kardiyak lökosit infiltrasyonunu da azalttı. Bu etkiler azalmış serum interlökin 6 seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, enfarktüs boyutunun CBD tarafından azaltılması yalnızca in vivo olarak gözlendi, ancak izole kalplerde görülmedi. Bu nedenle, CBD'nin miyokard enfarktüsünde kardiyoprotektif etkileri doğrudan görünmemektedir ve antiinflamatuar özelliklerinden kaynaklanabilmektedir [ 115 ].

Cannabidiol ayrıca başka kalp bozukluklarında da potansiyel yararlı etkiler sergiler (Tablo 4). Örneğin, sıçanlarda doksorubisinin (antrasiklin antikanser antibiyotiği) kardiyotoksisitesini hafifletir. Dört hafta boyunca CBD'nin kronik uygulanması, kalpte doksorubisinin neden olduğu histopatolojik değişiklikleri ve miyokardiyal hasarın serum belirteçlerinin (kreatin kinaz ve troponin T) yükselmelerini azaltmıştır. CBD'nin kardiyoprotektif etkisi, kardiyak malondialdehid, nitrik oksit ve tümör nekroz faktörü-α'nın azalmasıyla ilişkilendirilmiştir ( TNF-α) ve kalsiyum iyonu seviyeleri, kardiyak indirgenmiş glutatyon, selenyum ve çinko iyonları seviyelerinin artması, NF-кB, indüklenebilir NOS ve kaspaz-3 ekspresyonunun azalması ve survivin ekspresyonunun artması [ 117] Başka bir çalışmada, beş günlük CBD tedavisi, doksorubisinin neden olduğu kalp fonksiyon bozukluğunu iyileştirmiş, serumdaki kreatin kinaz ve laktat dehidrojenaz aktivitesini azaltmıştır (kalp hasarının belirteçleri). Önceki çalışmaya benzer şekilde, CBD tedavisi, doksorubisin kaynaklı kardiyomiyopatide oksidatif ve nitratif stresi ve hücre ölümünü belirgin şekilde azalttı. Ek olarak CBD, bu patolojide bozulmuş kardiyak mitokondriyal fonksiyonu ve biyogenezi arttırmıştır .] Farelerde deneysel otoimmün miyokardit modelinde, CBD enjeksiyonları sol ventrikülün sistolik ve diyastolik özelliklerini iyileştirirken fibrotik yeniden yapılanmayı, inflamasyonu, nekrozu ve mononükleer infiltrasyonu azalttı. Biyokimyasal testler, proinflamatuar sitokinlerin (interlökin 6 ve 1β ve interferon-γ) ekspresyonunun azalması ve kardiyak 4-hidroksinonenal ve 3-nitrotirozin düzeylerinin (sırasıyla oksidatif ve nitratif stres belirteçleri) azalmasıyla ilişkili inflamasyonun hafiflediğini doğruladı [119 ] . CBD'nin kardiyoprotektif özellikleri, diyabetin hayvan modelinde de ortaya çıkmıştır (aşağıya bakınız). 4.4. İnme, Yenidoğan Hipoksik-İskemik Ensefalopati, Sepsisle İlişkili Ensefalit

CBD'nin nöroprotektif özellikleri, epilepsi, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı ve multipl skleroz dahil olmak üzere nörolojik bozuklukların geniş bir yelpazedeki hayvan modellerinde gösterilmiştir [11 , 17 , 30 , 66 ] . Ayrıca bazı kanıtlar var (Tablo 4) felç ve neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati (HIE) gibi hipoksi ve/veya iskemi ile ilişkili beyin bozukluklarında CBD'nin yararlı etkileri için.

Kannabidiolün iskemik felçteki etkileri esas olarak orta serebral arter tıkanıklığı olan fare ve sıçanlarda incelenmiştir.Tablo 4). Bu inme modelinde, hem iskemi öncesi hem de sonrası uygulanan CBD, enfarktüs hacmini azalttı [ 50 , 53 , 120 , 121 , 122 ] (ancak yeni doğan sıçanlarda değil [ 123 ]) ve bozulmuş nörolojik ve/veya nörodavranışsal fonksiyonları iyileştirdi [ 50 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 ]. CBD, tıkanma sırasında serebral kan akışını arttırdı [ 50 , 53 ], bu da Sultan ve ark.'nın meta-analizi ile tutarlıdır. [ 24] CBD uygulamasından sonra fare felç modellerinde CBF'nin arttığını gösterdi. Ek olarak, bir çalışma CBD'nin reperfüzyondan sonraki 1 saat boyunca serebral mikrosirkülasyonun başarısızlığı nedeniyle CBF'deki azalmayı da baskıladığını gösterdi [ 50 ]. CBD'nin enfarktüs hacmi ve CBF üzerindeki etkisi, en azından kısmen serotonin 5-HT1A reseptörleri aracılığıyla aracılık ediyordu _ve kannabinoid reseptörlerine ve vanilloid TRPV1 reseptörlerine bağlı değildi [ 50 , 53 , 121 ]. Önemli olarak, tıkanmadan önce 14 gün boyunca CBD ile tekrarlanan tedavi, nöroprotektif özelliklerine karşı tolerans gelişimini ortaya çıkarmamıştır .] CBD'nin serebral iskemiden daha uzun bir süre sonra bile uygulandığında nöroprotektif özellikler uyandırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, inme indüksiyonundan sonra en geç birinci veya üçüncü günden itibaren CBD ile tekrarlanan tedavi, fonksiyonel eksiklikleri, hayatta kalma oranlarını ve iskemik hasarı iyileştirmiştir [ 124 ]. CBD'nin hipokampal nörodejenerasyona ve bilişsel bozulmaya veya motor hiperaktiviteye karşı koruyucu etkileri, iki taraflı karotid arter tıkanıklığının neden olduğu serebral iskemiye maruz kalan gerbillerde ve sıçanlarda gösterilmiştir [ 125 , 126 ]. Hayvan felç modellerinde CBD'nin nöroprotektif etkisi, azalmış eksitotoksisite [ 123 ], glial aktivasyon [ 121 , 123] ile ilişkilendirilmiştir., 124 , 126 ], nöronal metabolizma bozukluğu [ 123 ] ve apoptoz [ 121 , 123 , 124 ]. CBD ayrıca miyeloperoksidaz pozitif hücrelerin (nötrofiller) sayısını azalttığı için felç kaynaklı nöroinflamasyonu da azalttı [ 50 , 121 ] ve beyindeki TNF-α reseptör 1 ve NF-кB gibi inflamatuar faktörlerin ekspresyonunu azalttı [ 122] Ek olarak CBD, yüksek hareketli grup kutusu1 (HMGB1) proteininin inhibisyonu yoluyla iskemik sonrası hasarı hafifletebilir. Bu histon olmayan DNA bağlayıcı protein, iskemiden sonra inflamatuar ve nekrotik hücrelerden hücre dışı boşluğa büyük miktarda salınır ve nöroinflamasyon ve mikroglial aktivasyonla ilişkili genlerin ekspresyonunu indükler. Gerçekten de, CBD ile tedavi, fokal serebral iskemiye maruz kalan farelerin beynindeki HMGB1 plazma seviyesini ve HMGB1 pozitif hücre sayısını azaltmıştır [ 121 , 124 ]. Serebral iskemide CBD'nin doza bağlı çan şeklindeki eğride bazı yararlı etkiler uyandırdığına dikkat edilmelidir. Bu nedenle, elektroensefalografik düzleşmenin önlenmesi en fazla 5 mg/kg CBD (1.25-20 mg/kg) ile olmuştur .] ve 1 mg/kg CBD (0,1-10 mg/kg) ile enfarktüs hacminde azalma [ 53 ].

Yenidoğanlarda beyin hasarının en sık nedeni asfiksinin neden olduğu perinatal hipoksik-iskemik ensefalopatidir. Cannabidiol, neonatal hipoksi-iskemi sonrası umut verici bir nöroprotektan olarak değerlendirilmektedir ve yukarıda da belirtildiği gibi Avrupa Birliği'nde bu bileşik, perinatal asfikside yetim ilaç statüsüne bile sahiptir. HIE'de koruyucu CBD etkisine dair en fazla sayıda kanıt, hipoksi-iskemiye tabi tutulan yeni doğmuş domuz yavrularında yapılan çalışmalara dayanmaktadır [ 54 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 ] (Tablo 4). CBD'nin deneysel neonatal HIE üzerindeki yararlı etkileri arasında azalmış beyin aktivitesinin hafifletilmesi [ 54 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 ], nöronal metabolizma bozukluğu [ 127 , 128 , 129 , 131 ], eksitotoksisite [ 54 , 129 ], histopatolojik değişiklikler yer alır. beyinde [ 127 , 128 ], nöronal nekroz ve/veya apoptoz [ 54 , 129 , 130 , 131 ], astroglial ve/veya mikroglial aktivasyon [ 131], nöroinflamasyon [ 54 , 128 , 129 , 130 , 131 ] ve beyindeki oksidatif stres [ 54 , 130 , 131 ]. CBD ayrıca beyin hipoksisi-iskeminin neden olduğu hasarla ilişkili uzak inflamatuar akciğer hasarını da azaltabilir [ 130 ]. Ek olarak CBD , kan basıncında hipoksi - iskemi kaynaklı düşüşü azaltabilir .] Bununla birlikte, yüksek dozda CBD (50 ve 25 mg/kg; önceki çalışmalarda en yaygın doz 1 mg/kg idi) bazı domuz yavrularında önemli hipotansiyona neden olmuştur (dört domuz yavrusundan ikisinde CBD 50 mg/kg ve CBD 25 mg/kg). kg dört domuz yavrusundan birinde). Ek olarak, bir domuz yavrusu 50 mg/kg dozunda CBD infüzyonundan sonra ölümcül kalp krizi geçirdi [ 132 ]. Bu nedenle, yüksek dozda CBD ile tedavi sırasında olası kardiyovasküler yan etkilerin ortaya çıkması nedeniyle dikkatli olunmalıdır. CBD'nin yararlı etkileri , neonatal HIE'nin fare [ 133 ] ve sıçan modellerinde [ 134 , 135 ] de ortaya konmuştur (Tablo 4). CBD'nin hipotermi ve diğer nöroprotektif tedaviler için bildirilenden daha geniş bir terapötik zaman penceresi göstermesi dikkat çekicidir [ 133 ]. Hipoksi-iskemi kaynaklı beyin hasarında CBD'nin koruyucu etkisi, en azından kısmen CB2 ve 5-HT1A reseptörleri aracılığıyla _meydana gelir _[ 54 , 130 ] . _{Oksijen ve glikoz yoksunluğu uygulanan yeni doğmuş farelerin ön beyin dilimleri üzerinde yapılan çalışmalar, CB2} reseptörlerine ek olarak adenosin reseptörlerinin (temel olarak A2 ₎ CBD'nin nöroprotektif etkilerine de aracılık edebildiğini ortaya çıkardı [ 136 ]. Bununla birlikte, bazı yazarlar CBD'nin ( düşük veya yüksek dozlarda )neonatal HIE'nin deneysel modellerinde herhangi bir nöroprotektif özellik sergilemedi [ 137 ]. Bununla birlikte CBD, HIE'li bebeklerin tedavisinde altın standart olan hipoterminin koruyucu etkilerini artırabilir [ 129 , 131 ].

CBD'nin anti-inflamatuar ve vasküler stabilize edici etkileri, lipopolisakkarit (LPS) uygulamasının neden olduğu fare ensefalitinde de ortaya çıkmıştır.Tablo 4). LPS, arteriyoler ve venüler vazodilatasyona, artmış lökosit sınırına, artan proinflamatuar TNF-a ve COX-2 ekspresyonuna, daha yüksek seviyelerde oksidatif stres belirteçlerine (malondialdehit ve 4-hidroksinonenal) ve kan-beyin bariyerinin bozulmasına neden oldu. CBD ile tedavi, LPS'nin neden olduğu bu değişikliklerin neredeyse tamamını (oksidatif stres belirteçleri hariç) hafifletti ve ayrıca uyarılabilir NOS ekspresyonunu azalttı. Bu nedenle CBD, sepsis ile ilişkili ensefalit ve ensefalopatinin tedavisi için bir seçenek sunabilir [ 138 ]. 4.5. Böbrek ve Karaciğer İskemi/Reperfüzyon Hasarı

Cannabidiol'ün böbrek ve karaciğerdeki iskemi/reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir.Tablo 4). Bu tür hasarlar şok ve bu organların ameliyat edilmesi veya nakli sırasında meydana gelebilir. Renal iskemi/reperfüzyon hasarının sıçan modelinde CBD, böbreklerdeki histopatolojik değişiklikleri önemli ölçüde azalttı ve serum kreatininini (böbrek fonksiyonunun belirteci) azalttı. CBD'nin nefroprotektif etkisi, iskemi/reperfüzyonun indüklediği oksidatif ve nitratif stres, inflamasyon ve apoptozun iyileşmesi ile ilişkilendirilmiştir [ 139 ]. Karaciğerin iskemi/reperfüzyonuna tabi tutulan kemirgenlerde de benzer koruyucu etkiler elde edildi. Böylece CBD, serum transaminazlarını (karaciğer hasarının belirteçleri) ve histopatolojik değişiklikleri, hücre ölümünü , oksidatif ve nitratif stresi ve karaciğerdeki iltihabı azaltmıştır .] Bu hepatoprotektif etki mekanizmasının, NF-κB, p38 MAPK ve JNK'nin CBD tarafından zayıflatılmış aktivasyonunu içerebileceği gösterilmiştir [ 141 ]. İnsan karaciğer sinüzoidal hücrelerinde yapılan in vitro çalışmalar, CBD'nin, TNF-a'nın neden olduğu adezyon moleküllerinin (ICAM-1 ve VCAM-1) ekspresyonunu ve polimorfonükleer hücrelerin karaciğer sinüzoidal hücrelerine yapışmasını zayıflatabildiğini gösterdi. Bu, iskemi/reperfüzyon hasarına maruz kalan farelerin karaciğerinde CBD kaynaklı ICAM-1 ekspresyonundaki azalmaya ve nötrofil infiltrasyonuna karşılık gelir [ 141 ]. _{CBD'nin hepatoprotektif etkileri, in vitro CB1} ve CB2 _{antagonistleri} tarafından zayıflatılmadığından ve hala CB2 nakavt farelerde sunulduğundan, kanabinoid reseptörlerine bağımlı değil _gibi görünmektedir .141 ]. Özetle CBD, kalp, beyin, böbrekler ve karaciğer gibi farklı organların iskemi/reperfüzyon hasarını önlemede ve hafifletmede büyük bir terapötik potansiyele sahiptir. 4.6. Diyabetin Kardiyovasküler Komplikasyonları

Diabetes Mellitus, vasküler endotel disfonksiyonu, artmış inflamasyon ve oksidatif stres ile ilişkili olan ateroskleroz, retinopati veya kardiyomiyopati gibi birçok kalp ve kan damarı komplikasyonuna neden olur. CBD, diyabetik hayvanlarda [ 142 , 143 , 144 ] ve insanlarda [ 145 ] kan şekerini etkilemez . Ek olarak tip 2 diyabetli hastalarda CBD glisemik kontrolü, insülin duyarlılığını, lipid profilini, vücut kitlesini ve hemodinamik parametreleri etkilememiştir [ 145 ]. Bununla birlikte, antioksidatif, antiinflamatuar ve vaskülo, kardiyo ve nöroprotektif özellikleri nedeniyle CBD, diyabetin kardiyovasküler komplikasyonlarını azaltabilir.Tablo 4).

Endotel fonksiyonunun ve bütünlüğünün bozulması, çeşitli diyabetik komplikasyonların gelişmesi için gereklidir. Yüksek glikoza maruz kalan insan koroner arter endotel hücrelerinde mitokondriyal süperoksit oluşumunun arttığı, 3-nitrotirozin oluşumu, NF-κB aktivasyonu, indüklenebilir NOS ve adezyon molekülleri ekspresyonu, monositlerin transendotelyal migrasyonu ve endotele yapışması gösterilmiştir. CBD ön tedavisi tüm bu olumsuz etkileri hafifletti. Ek olarak, endotel bariyer fonksiyonunda yüksek glukozun neden olduğu bozulmayı da iyileştirmiştir. CBD'nin endotel hücrelerindeki koruyucu etkileri CB1 _ve CB2'den _{bağımsızdı} [ 146 ].

CBD'nin kan damarlarının işlevi üzerindeki etkisi, Zucker diyabetik yağlı sıçanlarda (ZDF) tip 2 diyabet modelinde incelenmiştir . CBD ile in vitro inkübasyon, izole aort ve femoral arterde asetilkolinin vazodilatör etkisini arttırdı ve bu etki, normoglisemik kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığında daha güçlüydü [ 57 , 147 ]. Femoral arterlerdeki etki mekanizmasını inceleyen çalışmalar, CBD'nin siklooksijenazı aktive ettiğini ve ardından vazodilatör EP ₄ prostanoid reseptörlerini aktive eden bileşiklerin üretimini indüklediğini göstermiştir. _{Ayrıca CBD'nin etkisi süperoksit dismutaz ve CB2} reseptörlerine bağlıydı . İlginç bir şekilde, ZDF femoral arterlerde CBD, CB'nin vazodilatör etkisini ortaya çıkardı₂ reseptör agonisti HU308 (CBD'nin bulunmadığı bu bileşik, vazodilatör etki göstermedi) [ 57 ]. Cannabidiol ayrıca in vivo tedaviden sonra diyabetik sıçanlarda vazorelaksasyonu iyileştirebilir. Bu nedenle, CBD'nin yedi gün boyunca tekrar tekrar uygulanması, izole mezenterik arterlerde (ancak aort ve femoral arterlerde değil) asetilkoline yönelik vazodilatasyonu önemli ölçüde arttırdı ve bu etki, COX ve NOS inhibisyonuna duyarlıydı. Ek olarak, CBD bazı serum metabolik ve kardiyovasküler biyobelirteçleri azalttı (bkz.Tablo 4). Bununla birlikte ilginç bir şekilde dolaşımdaki endotelin 1 düzeylerini arttırdı ki bu da vasküler fonksiyondaki iyileşme ile tutarsızdır [ 144 ]. Tip 2 diyabetli insanlarda CBD'nin yalnızca gelişmiş vazodilatör özellikler sergilemediği (izole pulmoner arterlerde) [ 48 ], aynı zamanda CBD vazorelaksan yanıtlarının da köreldiği (mezenterik arterlerde) [ 144 ] dikkat çekicidir.

Artmış damar geçirgenliği ve nörotoksisite ile karakterize olan diyabetik retinopatide kannabidiol tedavisi faydalı olabilir. Streptozotosin kaynaklı diyabetli (tip 1 diyabet modeli) sıçanlarda CBD'nin kronik uygulanması kan-retina bariyer fonksiyonunu iyileştirdi, oksidatif ve nitratif stresi azalttı, TNF-a ve ICAM-1 düzeylerini düşürdü ve retinadaki nöral hücre ölümünü önledi. Ek olarak CBD, kan-retina bariyerinin bozulmasıyla ilişkili olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) retinal düzeylerini azaltmıştır [ 142 ]. Tersine, CBD, ZDF sıçanlarında dolaşımdaki VEGF'yi arttırdı, dolayısıyla CBD'nin bu aracı üzerindeki etkileri daha fazla araştırmayı gerektirir [ 144] CBD'nin diyabetik retinadaki koruyucu özellikleri, p38 MAPK aktivasyonunun inhibisyonuna bağlı olabilir. Bu protein kinaz, oksidatif stres ve proinflamatuar sitokinlerin aşağı yönlü hedefidir ve aktivasyonu, diyabetik retinopati patogenezinin temel unsurları olan vasküler geçirgenliği ve hücre ölümünü arttırabilir [ 142 ].

Diyabetin diğer bir komplikasyonu, diyastolik ve ardından sistolik sol ventriküler fonksiyon bozukluğu ile karakterize edilen kardiyomiyopatidir. Diyabetik kardiyomiyopatinin patogenezi karmaşıktır ve oksidatif/nitratatif stres, inflamasyon, kardiyak fibrozis ve kardiyomiyosit ölümünü içerir. Streptozotosin kaynaklı diyabeti olan farelerde, kronik olarak uygulanan CBD, proinflamatuar ve hücre ölümü yollarının (NF-κB, p38 ve p38a MAPK, JNK) inhibisyonu ve prosurvival sinyal yolunun (Akt) arttırılması yoluyla tüm bu değişiklikleri hafifletir [143 ] . Benzer şekilde, insan kardiyomiyositlerinde CBD, oksidatif ve nitratif stresi, NF-κB aktivasyonunu ve hücre apoptozunu azaltarak hipergliseminin olumsuz etkilerini ortadan kaldırmıştır [ 143 ].

Şuraya git: 5. Anormal Kannabidiolün Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkileri

Anormal kannabidiol (kimyasal yapıŞekil 4), ön çalışmalarda açık davranışsal etkiler sergilemeyen kannabidiolün sentetik bir regioizomeridir [ 51 , 148 , 149 ]. Abn-CBD, sistemik uygulamadan sonra anestezi altındaki köpeklerde [ 148 ] ve farelerde [ 51 , 150 ] hipotansiyona ve izole farelerde ve sıçan mezenterik yatağında [ 51 ], sıçan mezenterik arterlerinde [ 150 , 151 , 152 ] ve sıçanda [ 153 ] vazodilatasyona neden olur. ], tavşan [ 154 ] ve insan pulmoner arterleri [ 155] Bu etkiler kanabinoid reseptörlerine bağlı değildir. Abn-CBD'nin vazorelaksan etkisi, varsayımsal olarak, Abn-CBD reseptörü veya endotelyal kanabinoid reseptörü adı verilen tanımlanamayan bir endotelyal reseptör aracılığıyla meydana gelir ve bu reseptörün varsayılan antagonistleri olan CBD ve O-1918 tarafından inhibe edilir [51 , 71 , 73 ] . Ancak mevcut bilgilere dayanarak Abn-CBD'ye yönelik spesifik endotelyal reseptörün varlığı oldukça tartışmalıdır. Abn-CBD, GPR18'in bir agonistidir ve O-1918 ve CBD, bu reseptörün sırasıyla antagonisti veya kısmi agonisti/antagonisti olarak görev yapar [ 73 , 156] .] Bu nedenle bazı yazarlar önerilen endotelyal kanabinoid reseptörünün GPR18 olabileceğini öne sürmektedir. Ancak tüm deneysel gözlemler bunu açıkça doğrulamaz [ 73 ]. ^{Ek olarak, yüksek iletkenlikli Ca2 +} ile aktifleştirilen K ⁺ (BK _Ca ) kanallarının GPR18'den bağımsız aktivasyonu, Abn-CBD'nin vazodilatör etkisine katkıda bulunabilir [ 157 ]. Abn-CBD aynı zamanda intra-RVLM uygulamasından sonra GPR18 aktivasyonu yoluyla kan basıncını düşürebilir ve bu da sempatoinhibisyona yol açar [ 158 ]. Ayrıca bu bileşik GPR55'in bir agonistidir, ancak bu reseptör Abn-CBD'ye vazorelaksan yanıta aracılık etmez [ 150 ].

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: ijms-21-06740-g004.jpg

Şekil 4
Anormal kannabidiolün kimyasal yapısı.

Kronik olarak uygulanan Abn-CBD, ortalama kan basıncını düşürerek, plazma ve kalp adiponektin konsantrasyonunu artırarak, damarlarda NO varlığını artırarak, sol ventriküler fonksiyonu iyileştirerek veya kalpteki reaktif oksijen türlerini azaltarak sıçanlarda kardiyovasküler sistem üzerinde faydalı etkiler gösterdi. [ 159 ]. Abn-CBD ayrıca streptozosin kaynaklı diyabetli sıçanlarda kardiyoprotektif etkiler gösterdi. Diyabetik sıçanlarda kardiyak disfonksiyonu (ancak kardiyak hipertrofiyi değil), vagal baskınlığı, miyokardiyal oksidatif stresi hafifletti ve kardiyak ve/veya dolaşımdaki NO ve adiponektin düzeylerini azalttı [160 ] . Tüm bu faydalı etkiler, GPR18'in Abn-CBD'nin kardiyovasküler sistemdeki koruyucu etkisindeki rolünü gösteren O-1918 tarafından iptal edilmiştir [ 159, 160 ]. Diyabetik sıçanlarda gözlemlenen kardiyokoruma, glisemik kontrolde iyileşme ile eşlik etmedi; Abn-CBD, kan şekeri ve insülin düzeylerini etkilemedi [ 160 ]. Ancak başka bir çalışmada bu bileşik, GPR55 aktivasyonu yoluyla antidiyabetik potansiyel sergiler [ 161 , 162 , 163 , 164 ]. Abn-CBD aynı zamanda nöroprotektif özelliklere de sahiptir, çünkü enfarktüs hacmini, farelerde felç modelinde CBD'nin yaptığı kadar güçlü bir şekilde azaltmıştır .] Özetle, hem CBD hem de onun sentetik analoğu Abn-CBD, vazodilatör özelliklere sahiptir (aynı zamanda CBD, Abn-CBD'nin vazorelaksan etkisini de inhibe eder) ve kardiyovasküler sistemde potansiyel faydalı etkiler gösterir, ancak farklı (hatta kısmen zıt) mekanizmalar aracılığıyla . Bu bariz çelişki, CBD etkisinin karmaşık ve çok hedefli mekanizması ile açıklanabilir; örneğin, (1) CBD'nin vazodilatör etkisi, CB1, TRPV1, EP4 dahil olmak üzere farklı reseptörlerin (vasküler yatağa bağlı olarak) doğrudan veya dolaylı aktivasyonu _yoluyla meydana _gelir , IP ve PPAR-y [ 48 , 56 , 106 ]; (2) CBD, GPR18'in hem antagonisti hem de kısmi agonisti olarak hareket edebilir [ 156 ]; ve (3) CBD doğrudan GPR55'i antagonize eder [11 ] ancak endokannabinoid degradasyonunun inhibisyonu yoluyla bu reseptörü dolaylı olarak potansiyel olarak aktive edebilir [ 27 ].

Şuraya git: 6. Sonuçlar

Bu makale, geniş bir terapötik potansiyele ve iyi bir güvenlik profiline sahip, sarhoş edici olmayan bir esrar bileşeni olan kannabidiolün, fizyolojik ve patolojik koşullar altında kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerini gözden geçirmiştir (aşağıda özetlenmiştir).Şekil 5). CBD, kardiyovasküler sistemi farklı doğrudan ve dolaylı mekanizmalar yoluyla etkileyebilir. CBD'nin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisinin ayrıntılı bir şekilde belirlenmesi, bu bileşiğin terapötik (kendi kendine ilaç tedavisi dahil) veya eğlence amaçlı olarak hala artan kullanımı göz önüne alındığında önemlidir. Bununla birlikte, birkaç istisna dışında, CBD'nin fizyolojik koşullar altında kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi ihmal edilebilir gibi görünmektedir ve bu, bu kanabinoidin iyi bir güvenlik profilini doğrulamaktadır. Öte yandan, kardiyovasküler bozuklukların tedavisi için potansiyel CBD uygulaması da değerlendirilmektedir. Hipertansiyon, kalp hastalıkları, felç, neonatal hipoksi-iskemi, diyabet veya hepatik ve renal iskemi/reperfüzyon hasarı gibi deneysel patolojik durumlarda, CBD'nin antiinflamatuar, antioksidan, antioksidan etkisi ile ilişkili koruyucu etkisi, antiapoptotik, damar koruyucu, kardiyoprotektif veya nöroprotektif etkiler sıklıkla ortaya çıkar. Vazodilatör özelliklerine rağmen, CBD'nin hayvan hipertansiyon modellerinde hipotansif etki gösterdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, bu bileşik hem insanlarda hem de hayvanlarda strese bağlı kan basıncı artışlarını azaltabilir. Bununla birlikte, kardiyovasküler sistem hastalıklarında CBD ile neredeyse hiçbir klinik araştırmanın yapılmadığını ve dolayısıyla tedavi edici potansiyelinin klinik uygulamaya aktarılmadığını vurgulamak gerekir. CBD'nin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanımını önermek için daha ileri çalışmalara, özellikle de klinik araştırmalara ihtiyaç vardır. CBD'nin hayvan hipertansiyon modellerinde hipotansif etki gösterdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, bu bileşik hem insanlarda hem de hayvanlarda strese bağlı kan basıncı artışlarını azaltabilir. Bununla birlikte, kardiyovasküler sistem hastalıklarında CBD ile neredeyse hiçbir klinik araştırmanın yapılmadığını ve dolayısıyla tedavi edici potansiyelinin klinik uygulamaya aktarılmadığını vurgulamak gerekir. CBD'nin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanımını önermek için daha ileri çalışmalara, özellikle de klinik araştırmalara ihtiyaç vardır. CBD'nin hayvan hipertansiyon modellerinde hipotansif etki gösterdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, bu bileşik hem insanlarda hem de hayvanlarda strese bağlı kan basıncı artışlarını azaltabilir. Bununla birlikte, kardiyovasküler sistem hastalıklarında CBD ile neredeyse hiçbir klinik araştırmanın yapılmadığını ve dolayısıyla tedavi edici potansiyelinin klinik uygulamaya aktarılmadığını vurgulamak gerekir. CBD'nin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanımını önermek için daha ileri çalışmalara, özellikle de klinik araştırmalara ihtiyaç vardır. terapötik potansiyeli klinik uygulamaya aktarılmamıştır. CBD'nin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanımını önermek için daha ileri çalışmalara, özellikle de klinik araştırmalara ihtiyaç vardır. terapötik potansiyeli klinik uygulamaya aktarılmamıştır. CBD'nin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanımını önermek için daha ileri çalışmalara, özellikle de klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: ijms-21-06740-g005.jpg

Şekil 5
Kannabidiolün ( CBD ) fizyolojik ve patolojik koşullar altında kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84, 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 10 7 , 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113, 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 , 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 ,142 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ]. Kısaltmalar: KB: kan basıncı, HR: kalp atış hızı; bu rakam Servier Medical Art web sitesindeki bir şablon kullanılarak hazırlanmıştır.

Şuraya git: Teşekkür

Bu makalenin yazılmasına ilham veren Barbara Malinowska'ya teşekkür etmek istiyoruz.

Şuraya git: Kısaltmalar

2-AG	2-Araşidonoilgliserol
5-, 15-LOX	5-, 15-Lipooksijenaz
5-HT _1A/2A/3	Serotonin reseptörleri tip 1A,2A, 3
7-COOH-, 7-OH-CBD	7-Karboksi-, 7-hidroksikannabidiol
bir _1/2	Adenozin reseptörü tip 1, 2
Abn-CBD	Anormal kannabidiol
AEA	Anandamid
Akt	Protein kinaz B
BNST	Stria terminalisin yatak çekirdeği
kan basıncı	Tansiyon
CB _{1, 2}	Kanabinoid reseptör tipi 1, 2
CBC	Esrarkromen
CBCA	Kanabikromenik asit
MİA	Kannabidiol
CBF	Serebral kan akışı
CBGA	Kannabigerolik asit
COX-1, -2	Siklooksijenaz 1, 2
CREB	cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein
Kıbrıs	Sitokrom P450
2 _{_}	Dopamin reseptörü tip 2
DBP	Diyastolik kan basıncı
DMAPP	Dimetilalil difosfat
DOCA tuzu	Deoksikortikosteron asetat-tuz (hipertansiyon modeli)
acil servis	Endokannabinoid membran taşıyıcısı
EP _{1, 4}	Prostaglandin E reseptörü 1, 4
ERK1/2	Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2
FAAH	Yağ asidi amid hidrolaz
FABP-3, -5, -7	Yağ asidi bağlayıcı protein 3, 5, 7
GABA _A	γ-Aminobütirik asit reseptörü tip A
JES	Geranil difosfat
GPR3, 6, 12, 18, 55	G-proteinine bağlı reseptör 3, 6, 12, 18, 55
HIE	Hipoksik-iskemik ensefalopati
İK	Kalp atış hızı
ip	intraperitoneal olarak
IV	intravenöz olarak
ICAM-1	Hücreler arası yapışma molekülü 1
INR	Uluslararası normalleştirilmiş oran
IP	Prostasiklin reseptörü
IPP	İzopentenil difosfat
JNK	c-Jun N-terminal kinaz
LPS	Lipopolisakkarit
MAPK	Mitojenle aktifleşen protein kinazlar
MBP	Ortalama kan basıncı
MCA	Orta serebral arter
milletvekili	2-Metileritritol 4-fosfat
MEV	Mevalonik asit
NF-kB	Nükleer faktör κB
OA	Zeytintoleik asit
po	İşletim sistemi başına, ağızdan
p70S6K	Ribozomal protein S6 kinaz
PGE	Prostaglandin E
PLA2 _{_}	Fosfolipaz A ₂
PPAR-γ	Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ
RVLM	Rostral ventrolateral medulla
SBP	Sistolik tansiyon
SHR	Kendiliğinden hipertansif sıçan
STAT5	Sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 5
THC	Δ ⁹ -Tetrahidrokanabinol
THCA	Δ ⁹ -Tetrahidrokannabinolik asit
TNF-a	Tümör nekroz faktörü α
TP	Tromboksan reseptörü
TRP	Geçici reseptör potansiyeli
TRPA1	Geçici reseptör potansiyeli ankirin alt aile üyesi 1
TRPM8	Geçici reseptör potansiyeli melastatin alt aile üyesi 8
TRPV1-4	Geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt aile üyeleri 1-4
VCAM-1	Vasküler hücre yapışma proteini 1
VEGF	Vasküler endotelyal büyüme faktörü
ZDF	Zucker Diyabetik Yağlı sıçan
α1-, α1β-, α3-GlyR	α1, α1β-, α3-Glisin reseptörü
α ₁ -AR	α ₁ -Adrenerjik reseptör
δ-, μ-VEYA	δ-, μ-Opioid reseptörü

Şuraya git: Yazar Katkıları

Kavramsallaştırma: MT; yazma – orijinal taslak hazırlama: AK, MT; yazma – inceleme ve düzenleme: MT Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Şuraya git: Finansman

Bu araştırma, Ulusal Bilim Merkezi (Polonya), hibe numarası 2015/19/B/NZ7/02270 ve Białystok Tıp Üniversitesi (Polonya) hibe numarası N/ST/MN/17/001/2213 ve hibe numarası N tarafından finanse edildi. /ST/ZB/18/005/2213.

Şuraya git: Çıkar çatışmaları

Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.

Duyuru

Kenevir, Hanf, Cannabis sativa

Kenevir, Hanf, Cannabis sativa

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap