Duyuru

***maturidi*** · 12 July 2023, 10:20

Fosfatidilkolin

Bu sayfada Fosfatidilkolin nedir Fosfatidilkolin ne demek Fosfatidilkolin ile ilgili sözler cümleler bulmaca kısaca Fosfatidilkolin anlamı tanımı açılımı Fosfatidilkolin hakkında bilgiler resimleri Fosfatidilkolin sözleri yazıları kelimesinin sözlük anlamı nedir almanca ingilizce türkçe çevirisini bulabilirsiniz.

Fosfatidilkolin • Phosphatidylcholine • Biyolojik • Transdüksiyon • Metabolizma • Biyoloji • Hücre dışı • Hidrofobi • Fosfatidik asit • Yağ asitleri

Fosfatidilkolin nedir, Fosfatidilkolin ne demek
Fosfatidilkolin; Biyoloji, Veteriner alanlarında kullanılan bir kelimedir.

Biyoloji'deki anlamı:

Hücre zarlarında bol bulunan ve ek grup olarak kolin taşıyan bir fosfolipit Lesitin.

Veterinerlikte sözlük anlamı:

Fosfatidik aside bağlı ek grup olarak kolin taşıyan, hücre zarlarında en çok bulunan, kolinin vücut deposu olan ayrıca yağ oranı yüksek gıdalarda emülgatör olarak kullanılan bir fosfolipit, lesitin.

Fosfatidilkolin hakkında bilgiler
Fosfatidilkolinler baş grubunda kolin parçası içeren bir fosfolipit sınıfıdır. Diğer fosfolipitler gibi, baş grubunun hidrofilik, kuyruk kısmının hidrofobik olması sonucu bu molekül, lipit çiftkatman (lipid bilayer) oluşturur. Kolin grubu artı tüklü, fosfta grubu eksi yüklü olduğundan baş grubunun net yükü yoktur. Molekülün hidrofobik kısmını oluşturan yağ asitleri doymuş veya doymamış olabilir. Fosfatidilkolinler, ökaryotik hücrelerin biyolojik membranların ana bileşenlerinden biridirler, buna karşın bakterilerde bulunmazlar. Membranlarda genelde fosfatidilkolin dağılımı asimetriktir, bu lipitin hemen tamamı sitoplazmanın karşı tarafındaki membran yüzünde bulunur. Fosfatidilserin gibi negatif yüklü fosfolipitler ise başlıca membranın sitoplazma tarafında yer aldığı için hücre zarının iki yüzeyi arasındaki elektrik yükü dağılımı asimetriktir. Fosfatidilkolin molekülünün başı ve kuyruk kısmının kalınlığı aynı olduğu için ondan oluşan membranların sıfır eğriliği vardır, yani düzdürler. Fosfatidilkolin membranları oluşturarak yapısal işlevi olan bir molekül olmakla beraber, hücre zarında sinyal transdüksiyonunda da rol oynar. Çeşitli fosfolipazların etkisiyle açığa çıkan reaksiyon ürünleri (diasilgliserol, fosfatidik asit gibi) başka enzimleri aktive ederek, hücre dışındaki bir sinyalin hücre metabolizmasına etki etmesini sağlarlar. Fosfatidilkolin, lesitinin başlıca unusurudur ve bazı bağlamlarda iki sözcük eş anlamlı kullanılır. Klasik anlamıyla lesitin içinde fosfatidilkolinin yanı sıra, başlıca fosfatidiletonlamin olmak üzere çeşitli başka lipitler de bulunur.

Fosfatidilkolin anlamı, kısaca tanımı Fosfat : Yapay gübre ve bazı ilaçların yapımında kullanılan fosforik asidin tuzu veya esteri
Fosfatidik asit : Gliserolün bir karbonuna fosforik asit, diğer iki karbonuna yağ asitlerinin ester bağıyla bağlanması sonucu oluşan fosfolipitlerin yapısındaki ana madde. Gliserolün bir karbonuna fosforik asit, diğer iki karbonuna yağ asitlerinin ester bağıyla bağlanması sonucunda oluşan gliserofosfolipitlerin yapısındaki ana madde.

Fosfatidilserin : Hücre zarlarında bulunan ve ek grup olarak serin amino asidini taşıyan bir fosfolipit. Hücre zarlarında bulunan ve fosfatidik aside bağlı ek grup olarak serin aminoasidini taşıyan bir fosfolipit.

Transdüksiyon : Bir mikroorganizmadan diğerine bir bakteriyofaj ya da virüs aracılığı ile gen aktarılması. Genellikle, bir enerji biçiminin diğer bir enerji biçimine dönüşmesi. Bakteri yapısındaki genetik bilginin diğer bir bakteriye geçişi. Genellikle enerji veya bilginin bir biçimden başka bir biçime dönüşümü. Genlerin virüs veya bakteriyofajlar tarafından bir hücresinden diğer bir hücreye aktarılması.

Elektrik yükü : Artı ya da eksi imli, uzaklığın karesiyle ters orantılı biçimde birbirlerini itme ya da çekme gücü gösteren temel elektrik niceliği. Elektrik yükünün niteliği açıklanamamıştır. Ancak, elektrik yüklü özdeğin özellikleri az çok bilinmektedir. Elektron adı verilen elemansel tanecik, negatif elektrik yüklü; proton ise pozitif yüklüdür. Bunlar, elektriksel olarak yüklü özdeğin temel birimleridir. Bundan dolayı, eşit sayıda elektron ile protonları olan özdek, elektriksel yönden yansızdır. Elektronları daha fazla olan özdek, negatif yüklü; elektronları daha az olan özdek, pozitif yüklüdür. Aynı yüklü olanlarda birbirlerini itici, karşıt yüklü olanlarda da birbirlerini çekici bir kuvvetin ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu kuvvetlerin yer aldığı bölgeye elektrik alanı adı verilir. Elektrik yükü, SI birimlerinde kulonla ölçülür.

Yağ asitleri : Esterleri, doğal sıvı ve katı yağları oluşturan, uzun zincirli, stearik asit, palmitik asit gibi asitler.

Metabolizma : Canlı organizmada veya canlı hücrelerde hareketi, enerjiyi sağlamak için oluşan, biyolojik ve kimyasal değişimlerin bütünü, özümlemenin ve yadımlamanın toplamı.

Hidrofilik : Sucul. Suyu emebilen, su emici. Hidrofil.

Hidrofobik : Suyu emmeyen, suyla birleşmeyen. Kuduz hastalığıyla ilgili olan. Suyu emmeyen, suyla birleşmeyen, suya ilgisi zayıf olan veya suda güçlükle eriyebilen.

Fosfolipaz : Plâzma zannda bulunan fosfatidilinozitolün diasil gliserol ile inozitol fosfata ayrılmasını ve böylece iki adet hücre içi haberci molekülün meydana gelmesini sağlayan enzim. Fosfogliseritlerdeki ester bağlarını hidrolize eden ve fosfolipaz A, B, C, D olarak sınıflandırılan enzimlerden herhangi biri.

Fosfolipit : Gliserin ya da sfingozine bağlı olarak aynı ya da farklı tip yağ asidi yan zincirleri, fosforik asit ve buna bağlı kolin, serin, inozitol, etânolamin ya da gliserin taşıyan ve zarlarda bol bulunan herhangi bir amfipatik lipit gurubu. Gliserol, sfingozin veya ilgili maddelerin omurgasını oluşturan fosfor içeren herhangi bir lipit. Gliserin veya sfingozine bağlı yağ asidi, yan zincirlerinde fosforik asit ve buna bağlı kolin, serin, inozitol, etanolamin veya gliserin taşıyan ve hücre zarlarında bol bulunan herhangi bir amfipatik lipit grubu.

Eş anlamlı : Anlamları aynı veya birbirine çok yakın olan (kelimeler), anlamdaş, müradif, müteradif, sinonim.
Hücre dışı : Hücre zarının dışında. Ekstrasellüler.
Sitoplazma : Çekirdek dışta kalmak üzere protoplazma yığını.
Hücre zarı : Sitoplazmayı çevreleyen, 75-80 A° kadar kalınlıkta, protein, lipit ve karbohidratlardan oluşan, lipitlerin genellikle fosfolipitler hâlinde çift tabaka oluşturdukları, sıvı mozaik zar modeline göre proteinlerin lipitlere birleşik ya da az veya çok gömülü oldukları, karbohidratların oligosakkarit zincirleri hâlinde bazı lipit ve bazı proteinlere bağlı bulundukları, hücrenin alt, üst ya da yan kısımlarında çeşitli özelleşmeler gösteren, hücreyi koruyan, pek çok hücre faaliyetine katılan yarı geçirgen yapı. Organellerin etrafını çevreleyen zar ise mitokondri zarı, Golgi zarı gibi organellerin adıyla anılır. Plâzma zarı, sitoplâzmik zar, membran, biyomembran, biyolojik zar, plazmalemma. Sitoplazmayı çevreleyen, 75-80 ºA kadar kalınlıkta, protein, lipit ve karbonhidratlardan oluşan, hücreyi koruyan, pek çok hücre faaliyetine katılan yarı geçirgen yapı, plazma zarı, plazmalemma. Hücreleri dıştan kesintisiz çevreleyen, metabolik olaylarda görev alan ve elektron mikroskobunda üç katman hâlinde gözlenen birim zar yapısında organellerden biri, plazma zarı, sitoplazmik zar, plazmalemma, birim zar.

Asimetrik : Bakışımsız.
Yanı sıra : Birlikte. Yanında, beraberinde.
Biyolojik : Biyoloji ile ilgili, dirim bilimsel.
Hidrofobi : Su korkusu.
Emülgatör : Bir gıda katkı maddesinde yağ ve su gibi iki veya daha fazla fazın karışımlarının katmanlara ayrılmasını önlemeye yardım eden maddeler. Süt ikame yemi gibi suya karıştırılarak çoğaltılıp kullanılacak maddelerin ortamda bağdaşık bir biçimde dağılmasını sağlayan, yemlere katılarak onların kararlı emülsüyon durumuna gelmesini sağlayan lesitin, mono ve digliserit gibi maddeler. Bir gıda maddesinde, yağ, su ve benzerleri iki veya daha fazla farklı fazın bağdaşık karışımını sağlayan veya sabit tutan madde.

Diğer dillerde Fosfatidilkolin anlamı nedir?
İngilizce'de Fosfatidilkolin ne demek ? : phosphatidylcholine
Kaynak: https://nedir.ileilgili.org/fosfatidilkolin

***maturidi*** · 12 July 2023, 10:34

Clupea harengus yumurtasından elde edilen DHA ile zenginleştirilmiş fosfatidilkolin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu alkolsüz yağlı karaciğer hastalığını iyileştirmek için bağırsak-karaciğer eksenini düzenler

Li Qian¹, Shanshan Tian¹, Su Jiang², Yunping Tang¹, Tao Han³
Bağlantılar yıkılmak Bağlantılar

¹Zhejiang İl Mühendislik Teknolojisi Deniz Biyomedikal Ürünleri Araştırma Merkezi, Gıda ve Eczacılık Okulu, Zhejiang Okyanus Üniversitesi, Zhoushan 316022, Çin. tangyunping1985@163.com.
²ECA Healthcare Inc, Şanghay 201101, Çin.
³Su Ürünleri Bölümü, Zhejiang Okyanus Üniversitesi, Zhoushan 316000, Çin. goodhantao@gmail.com.

PMID: 36263717
DOI: 10.1039/d2fo02672d

Soyut

Bu çalışmada DHA ile zenginleştirilmiş fosfatidilkolin (DHA-PC)'nin Clupea harengus'tan koruyucu etkisi araştırılmıştır. Yüksek yağlı diyet (HFD) kaynaklı alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına (NAFLD) karşı tedaviler araştırıldı. Sonuçlarımız, DHA-PC'nin farelerin vücut ağırlıklarını, karaciğer indekslerini, serum ALT, AST ve LPS düzeylerini önemli ölçüde azalttığını, serum lipit düzeylerini (TG, TC, LDL-C, HDL-C, NEFA) iyileştirdiğini, karaciğer fonksiyon bozukluklarını hafiflettiğini gösterdi. HFD ile beslenen farelerde proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-1β ve TNF-α) seviyeleri ve hepatik oksidatif stres (MDA, SOD, GSH-Px ve CAT). DHA-PC, karaciğerde TLR4, MyD88, IKKβ, p-P65 ve p-IκBa'nın protein ekspresyon seviyelerini önemli ölçüde azalttı ve jejunumda ZO-1, okludin ve claudin-4'ün protein ekspresyon seviyelerini yukarı doğru düzenledi. Ayrıca DHA-PC tedavisi, HFD'nin neden olduğu bağırsak disbiyozunu hafifletti. Cins düzeyinde DHA-PC, sınıflandırılmamış Muribaculaceae'nin göreceli bolluğunu destekledi, Lachnospiraceae NK4A136 grubu, Blautia ve sınıflandırılmamış Clostridia UCG-014, Allobaculum , sınıflandırılmamış Atopobiaceae , Alistipes , Faecalibaculum , Lachnoclostridium ve Tuzzerella bolluğunu azaltır . Bulgularımız, DHA-PC'nin , bağırsak-karaciğer ekseni yoluyla lipid metabolizmasını ve disbiyozu düzenleyerek HFD'nin neden olduğu NAFLD'yi hafiflettiğini göstermektedir .

Fosfatidilkolin Nedir? Faydaları & Zararları

Fosfatidilkolin (phosphatidylcholine); bir fosfolipid bileşiğidir ve hücre zarlarının yapısına katkıda bulunur. Bu bileşik, vücudun sinir sistemi ve beyin fonksiyonlarının sağlıklı bir şekilde çalışması için gereklidir. Fosfatidilkolin, choline adı verilen bir bileşik içerir ve bu nedenle kolin sağlamada kullanılır.

Fosfolipidler, yağ asitleri ve fosfat moleküllerinin birleşmesinden oluşan bir grup lipit molekülüdür. Fosfatidilkolin, iki yağ asidi, bir gliserol molekülü ve fosfat molekülünden oluşur. Fosfatidilkolin, hücre zarlarının bir bileşenidir ve sinir hücreleri, akciğerler, karaciğer ve beyinde bol miktarda bulunur.

Fosfatidilkolin, soya fasulyesi ve yumurta sarısı gibi bazı gıdaların doğal bir bileşenidir ve aynı zamanda diyet takviyelerinde de bulunabilir. Fosfatidilkolin takviyelerinin, beyin fonksiyonları, hafıza ve dikkat, kardiyovasküler sağlık, karaciğer sağlığı, yağ metabolizması ve depresyon gibi alanlarda potansiyel faydaları olduğu düşünülmektedir. Ancak, bu takviyelerin kullanımından önce mutlaka bir doktora danışmak gereklidir.

Fosfatidilkolin Faydaları Nelerdir?

Sinir sistemi ve beyin fonksiyonları: Beyin fonksiyonlarını geliştirmeye yardımcı olabilir ve hafıza, öğrenme ve konsantrasyon gibi kognitif işlevleri artırabilir.
Karaciğer sağlığı: Karaciğer hücrelerinin zarlarının yapısını korumaya yardımcı olabilir ve yağ metabolizmasını düzenleyebilir.
Kardiyovasküler sağlık: Kan basıncını düşürebilir ve kan yağları seviyelerini düzenleyebilir.
Yağ metabolizması: Yağ hücrelerinin parçalanmasını ve metabolizmasını artırabilir.
Depresyon: Depresyon semptomlarını hafifletmeye yardımcı olabilir.

Phosphatidylcholine Zararları Nelerdir?

Mide rahatsızlığı: Mide bulantısı, ishal veya kabızlık gibi mide rahatsızlıklarına neden olabilir.
İlaç etkileşimleri: Bazı ilaçlarla etkileşime girebilir ve bu ilaçların etkisini değiştirebilir.
Alerjik reaksiyonlar: Soya veya yumurta alerjisi olan kişilerde alerjik reaksiyonlara neden olabilir.
Kanama: Kanama riskini artırabilir.

***maturidi*** · 12 July 2023, 10:48

Phosphatidylcholine Nedir?

Phosphatidylcholine Nedir? Faydaları ve Yan Etkisi
Karaciğer, böbrek ve diğer organ etlerinde yüksek bir diyetten yoksun olan çoğu modern batılı, yeterli miktarda kolin tüketmez. Bu hayati besin; öğrenme, hafıza ve diğer birçok şeyden sorumlu bir nörotransmiter olan asetilkolinin öncüsüdür. Yaygın bir kolin kaynağı, fosfatidilkolin adı verilen bir fosfolipid molekülüdür. Adından da anlaşılacağı gibi, bu bir kolin molekülüne bağlı bir fosfolipiddir (yağ asidi grubu) ve kombinasyon vücutta bulunur, ancak genellikle soya lesitini ile desteklenir. Fosfatidilkolinin (Phosphatidylcholine) bir dizi iddia edilen faydası vardır, ancak bunlar öncelikle asetilkolin üretimi için beyne kolin ekledikleri bilinmesine rağmen, tartışmalı bir iddiadır.

Editörün Fosfatidilkolin Üzerine Düşünceleri
Fosfatidilkolin tek başına çok özel bir şey değildir. Basitçe, bilişin birçok yönüyle ve bedendeki diğer mekanizmalarla ilgili bir bileşiktir.

Fosfatidilkolinin Faydaları
Fosfatidilkolinin faydaları öncelikle kolinin kendisiyle ilgilidir. Atalarımız büyük miktarlarda et ve özellikle kolin bakımından nispeten yüksek olan organ etlerini (karaciğer, böbrek, akciğerler vb.) Yerlerdi. Mevcut hayvan proteini, tüketmek için kullandığımız kolinin çok azına sahip olan kas dokusundan geliyor. Her türlü kolin kaynağını kullanmanın özellikle eksik olanlarda bazı faydaları vardır. Bu, düzenleyici kurumların insanlar için günlük alımları önermelerinin nedenlerinden biridir. Fosfatidilkolin (özellikle biliş ve genel sağlık için) hakkındaki kanıtlar nispeten azdır.
.......................................
Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı olan sıçanlarda polien fosfatidilkolin ve Babao Dan'in terapötik etkilerinin lipidomik bazlı araştırılması

Yicong Zhang¹, Jinxiao Lv¹, Jiayuan Zhang¹, Zhihua Lv^{1 2 3}, Mingming Yu^{1 2 3 4}
Bağlantılar genişletmek

PMID: 34727379
DOI: 10.1002/bmc.5271

Soyut

Son yıllarda insanların yaşam standartlarının iyileşmesiyle birlikte alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) dünyada en sık görülen kronik karaciğer hastalığı haline geldi. Bu yazıda, Sprague Dawley (SD) sıçanlarındaki metabolik bozukluklar, kolin eksikliği olan, l-amino asit tanımlı (CDAA) diyetle tetiklendi. Polien fosfatidilkolin (PPC) ve Babao Dan'in (BBD) NAYKH üzerindeki tedavi edici etkileri gözlendi. Lipidomik analiz, ultra yüksek performanslı sıvı kromatografisi-Orbitrap MS kullanılarak yapıldı ve veri analizi ve lipit tanımlama, LipidSearch yazılımı kullanılarak yapıldı. Hem PPC hem de BBD, karaciğerdeki lipit birikimini azaltabilir ve sıçanlarda serumdaki trigliseritlerin, toplam kolesterolün, alanin transaminazın ve aspartat transaminazın azaltılması dahil anormal biyokimyasal göstergeleri iyileştirebilir. Ayrıca sıçan serumundaki lipidler sistematik olarak lipidomik yöntemlerle analiz edildi. Lipidomik sonuçlar, CDAA diyeti ile indüklenen sıçanlarda anormal metabolizmaya sahip en belirgin lipitlerin, gliseritler (trigliseritler ve diasilgliseroller), fosfolipitler ve kolesterol esterleri olduğunu gösterdi. Hem BBD hem de PPC, CDAA diyetinin neden olduğu lipidlerdeki bozukluğu kısmen tersine çevirdi. PPC, NAYKH'yi hafifletmede BBD'den daha etkili olabilir çünkü anormal lipit birikiminin engellenmesinde ve vücuttaki inflamatuar reaksiyonun azaltılmasında daha iyi bir etkiye sahiptir.

....................................
Gastrointestinal toksisiteyi azaltmak için yeni bir strateji olarak fosfatidilkolin ve NSAID'lerin ilişkisi

Lenard M Lichtenberger¹, Melisa Barron , Upendra Marathi
Bağlantılar yıkılmak Üyelik

¹Bütünleştirici Biyoloji ve Farmakoloji Bölümü, Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi, Houston, Teksas 77030, ABD. lenard.m.lichtenberger@uth.tmc.edu

PMID: 20135022
DOI: 10.1358/dot.2009.45.12.1441075

Soyut

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), ağrıyı ve inflamasyonu engelleyen oldukça etkili ilaçlardır ve belki de altta yatan etiyolojide inflamasyonun rolü nedeniyle, NSAID'ler ayrıca hastanın bir dizi kanser ve nörolojik hastalığa yakalanma riskini azaltmada da etkinlik göstermiştir. (örneğin Alzheimer hastalığı). Bu güçlü ilaçların kullanımı, gastrointestinal (GI) yan etkileri, özellikle de burada kısaca gözden geçirilen peptik ülserasyon ve GI kanaması nedeniyle sınırlıdır. Ayrıca GI mukozasının bariyer özelliğini ve bunun NSAID'lerden nasıl etkilendiğini de açıklıyoruz, çünkü COX-2'nin seçici inhibisyonuna ek olarak yüzey bariyerinin bozulmasının ilaçların patogenezinde önemli bir bileşen olduğu görüşündeyiz. sorunlu olduğu kanıtlanmıştır. Ayrıca, NSAID'lerin proton pompası inhibitörleri veya H2-reseptör antagonistleri gibi HCl salgılama inhibitörleriyle paketlendiği kombinasyon ilaçların geliştirilmesi de dahil olmak üzere, NSAID'lerin GI yan etkilerini hafifletmek için alınan mevcut alternatif yaklaşımları da tartışıyoruz. Daha sonra, memeli mide mukozasının, luminal asit için bir bariyer sağlayan hidrofobik, ıslanamayan özelliklere sahip olduğu ve fosfolipitlerin ve özellikle fosfatidilkolin (PC)'nin rol oynadığı yönündeki gözlemimiz sonucunda ortaya çıkan, PC ile ilişkili NSAID teknolojisinin geliştirilmesinin gerekçesini sunuyoruz. bu bariyer özelliği. Son bölümde mevcut lipid bazlı PC-NSAID formülasyonlarımızın gelişimini ve bunların GI güvenliğini ve terapötik etkinliğini doğrulayan cesaret verici klinik öncesi ve klinik gözlemlerimizi gözden geçiriyoruz.

***maturidi*** · 12 July 2023, 10:53

Phosphatidylcholine ( Fosfatidilkolin ) Nedir ?

Phosphatidylcholine ( Fosfatidilkolin ) Nedir ?
Phosphatidylcholine ( Fosfatidilkolin ) Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin), kolin ilavesi olan ve soya lesitinde bulunan Bilişsel İşlev,Beyin Sağlığı ve Genel Sağlık için kullanılan bir fosfolipiddir.
Ayrıca şöyle bilinir
Şaşırmayın
Soya lesitini (bunun bir kaynağı), Fosfatidilserin (farklı fosfolipid)

Aşağıdakinin bir formudur
Yağ veya Yağ Asidi 1 Kaynaklar ve Yapı

1.1 Kaynaklar
Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin), insan vücudunda dahili olarak ikinci en önemli fosfolipid (sfingolipidlere ikinci) olarak görülür ve genellikle her yerde görülür.Hücre zarlarında , çoğu fosfolipid, Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) ve fosfatidilserin önemli bir bölüm katkıda bulunur.

1.2 Yapı
Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) (PC), bir gliserin omurgasına bağlanmış son bağlanma yarığının bir fosfatik asit ve daha sonra bir kolin molekülü tarafından işgal edildiği iki yağ asidine sahip bir fosfolipittir (molekül içinde değişebilir ve halen PC olarak anılır). Kolin üzerindeki tüm metil gruplarının demetilasyonu, fosfatidiletanolamin (her iki fosfolipid de diyette ortaktır ve soya lesitinde bulunur) ile sonuçlanır.

Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) hem yağ asitlerini kaybeder hem de kolin grubunu korursa, Alpha-GPC (bir çeşit supplement) olarak adlandırılır.

2 Kalp-Damar Sağlığı İle Etkileşimleri

2.1 Kolesterol
34g Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) (2,600mg kolin vererek), sağlıklı yaşlı erkeklerin kolesterol profilini iki hafta boyunca önemli ölçüde etkilemekte başarısız oldu. [1]

2.2 Trigliserid
Sağlıklı erkeklerde (50-71 yaşlardaki) iki hafta boyunca 34g Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) (soya fasulyesi) yoluyla 2,6 g kolinin ilave edilmesi, plaseboya (lesitin yağ asidi profili) göre dolaşımdaki trigliseridleri (% 8) artırabiliyor gibi görünüyor . [1]

3 Yağ Kitlesi ve Obezite

3.1 Enjeksiyonlar
Lipoliz [2] (veya alternatif olarak, lipid çözünmesi [3] [4] uyarmak için Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) enjeksiyonları (genellikle solvent olarak % 4.2’de deoksikolat ve % 3-3’te koruyucu olarak benzil alkol içeren % 70 Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) ) yağ hücresi yanmasına neden olan her üç maddenin (fakat çoğunlukla deoksikolat) [5] ardından trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin bir artışını sağlar. [6] [2] Çalışma sunumlarında ters etkiler bildirilmiş olsa da, tıp uzmanlarının rehberliğinde kullanıldığında düşük oranda önemli yan etkilerle ilişkili olduğu görülmektedir. [7] [8]
Buda İlginizi Çekebilir Çinko Karnosin : Bağırsak Koruyucusu
Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) enjeksiyonları, lipodistrofik AIDS hastalarından alınan 20 mcg / mL enjeksiyon karışımıyla çıkartılan hücrelerin içinde eritildiği lipodistrofi (anormal bir şekilde yeniden yağ dokusunun yeniden dağılımı), [9] ) modellerinde kullanılmıştır . [10] Lipodistrofi bulunan kişiler üzerinde yapılan bir araştırmada, Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) / deoksikolat enjeksiyonu (8 haftada 4 enjeksiyon), yalnız deoksikolata benzer bir etkinlik seviyesine sahip olmasına rağmen, yerelleşmiş yağın azalmasına neden olarak görülüyor. [11]

Lipodistrofi : Tıbbi durum olarak, vücudun yağ dokusunun anormal veya dejeneratif koşulları ile karakterizedir.

İki pilot çalışma , 0,4-0,5 mL Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) karışık etkiler gördüğünü, faydası [12] ve boş sonuçları olduğunu belirtti. [13] Çene yağıyla ilgili küçük bir araştırmada yarar görülmüştür, ancak kontrol grubu kullanılmamıştır (yararları baz çizgisine göre kaydedilmiştir). [14]

Visseral adipozu (iç organları çevreleyen sertleştirilmiş yağlı bir madde) [15] değerlendiren bir çalışma yapılmıştır ve bu hayvan modelinde (köpekler) enjeksiyonları takiben belirgin bir yağ ayrıştırıcı etki görülmüştür. [16] Hayvan modelleri ayrıca sıçan kasık yağ pedlerinde yağ ayrıştırıcı etkilere dikkat çekmiştir. [17]

Yağ dokusu çürümesi, diğer hücre tiplerini etkileyebilecek böyle bir Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) damradn alımı [18] ile laboratuvar ortamında uyarılabilir ; [19] yağlı çürümesi bazen hayvan modellerinde görülür [17] [20], ancak her zaman değil. [21] Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) / deoksikolat enjeksiyonlarına ilişkin güvenliğin uzun vadeli maliyet-fayda analizleri henüz yapılmamıştır.

Deoksiklorat ve Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) bir karışımının enjeksiyonu, çoğunlukla lipodistrofiler için araştırılan yerelleşmiş yağ kaybı için yaygın olarak kullanılmaktadır. Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) burada rol oynayabilir, ancak deneme boyutları nispeten küçüktür ve teorik olarak tüm yağ depoları için geçerli olmakla birlikte daha çıkar kurumı modellerde (lipodistrofi yerine estetik yağ kaybı) kullanılanlar daha iyi yapılandırılmıştır. Açık maliyet fayda analizi henüz yapılmadı.

Oral Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin), enjeksiyon ile kaydedilenler gibi etkilere sahip olma olasılığı düşüktür.

4 Gebelik ve DoğuM

4.1 Müdahaleler
Gebelik haftası 18 haftadan doğumdan sonra 90 güne kadar gebe annelere 750 mg fosfatildolikolin (diyetteki 360 mg koline ek olarak) bebeklerin beyin fonksiyonlarını arttıramamış ve diyet kolin alımının yeterli olduğunu düşündürmüştür. [22]

Bilimsel Destek ve Referans Metni

Phosphatidylcholine (Fosfatidilkolin) Referanslar

**nguven** · 12 July 2023, 11:21

Ülseratif kolit için yeni terapötik ilaç olarak gecikmeli salınımlı fosfatidilkolin - üç klinik çalışmanın gözden geçirilmesi

Wolfgang Stremmel¹, Anja Hanemann , Annika Braun , Sabine Stoffels , Max Karner , Sahar Fazeli , Robert Ehehalt
Bağlantılar yıkılmak Üyelik

¹Heidelberg Üniversite Hastanesi, Gastroenteroloji Bölümü, Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg, Almanya. wolfgang_stremmel@med. uni-heidelberg.de

PMID: 21105858
DOI: 10.1517/13543784.2010.535514

Soyut

Alanın önemi: Ülseratif kolitin (ÜK) patogenezi bilinmediğinden nedene yönelik bir tedavi de eksiktir. Bu nedenle bazı ÜK hastalarında semptomatik antiinflamatuar tedavi stratejilerine rağmen hastalık aktivitesinden yakınılmaktadır. Kolon mukusunda fosfatidilkolin (PC) azalmasının mukozal bariyeri bozduğunu ve dolayısıyla komensal bakteri florasının saldırılarına neden olarak koliti tetiklediğini iddia ediyoruz. Bu nedenle, mukus PC ikamesi ÜK için nedensel bir tedavi sağlayabilir.

Bu incelemenin kapsadığı alanlar: Gecikmeli salınan oral PC preparatının (rPC), rektal mukustaki PC eksikliğinin yerini aldığı bulunmuştur. Steroidle tedavi edilmeyen aktif UC'de, plasebo hastalarının %10'una kıyasla rPC ile tedavi edilen hastaların %53'ü remisyona ulaştı (p < 0,001). Kronik aktif, steroid bağımlı ÜK hastalarında yapılan ikinci bir çalışmada, rPC ile tedavi edilen 15 hastada (%50) steroid kesilmesiyle birlikte remisyon (CAI ≤ 3) veya klinik yanıt (≥%50 CAI iyileşmesi) elde edildi. ancak yalnızca 3 (%10) plasebo hastasında (p = 0,002).

Okuyucunun kazanacağı şey: Kolon mukusunda PC eksikliğinin, ÜK gelişimi için ana patojenik faktör olduğu kavramı. PC, hastaların çoğunda hastalığı tedavi eden rPC ile ikame edilebilir.

Eve mesaj götürün: rPC, bildiğimiz kadarıyla ÜK hastaları için ilk nedensel tedavi seçeneğidir.

***maturidi*** · 01 September 2023, 13:30

Ülseratif kolitte yeni tedavi konsepti olarak fosfatidilkolin ile mukozal koruma]
W Stremmel¹

Üyelik ¹Gastroenteroloji, Üniversite Hastanesi, Heidelberg. wolfgang_stremmel@med.uni-heidelberg.de PMID: 23585269 DOI: 10.1055/s-0033-1335042Soyut

Kolon mukusu dışkıda kommensal bakterilerin istilasına karşı ilk bariyer görevi görür. Bağırsak mukusunun önemli bir bileşeni, PC'nin bu bölmeye seçici olarak taşınmasının göstergesi olan mukustaki fosfolipitlerin %90'ından fazlasını temsil eden fosfatidilkolindir (PC). Bağırsak lümeninden bakterilerin istilasını önlemek için hidratlı mukus jelinin üzerinde hidrofobik bir yüzey sağlayan yüzey aktif madde benzeri parçacıklar şeklinde katmanlı yapılarda düzenlenmiştir. Ülseratif kolitte (UC), inflamasyonun durumuna bakılmaksızın mukus PC içeriği %70 oranında azalır. Dolayısıyla bakteriyel istilaya ve inflamasyonun çökelmesine zemin hazırlayan içsel bir birincil patojenik durumu temsil ediyor olabilir. PC'nin esas olarak kolona distal olarak hareket ettiği varsayılan ileal mukoza tarafından salgılandığı gösterildiğinden, kolon duvarı boyunca rektuma doğru PC içeriği, rektumdaki en düşük PC içeriği ile birlikte yavaş yavaş incelir. ÜK'nin klinik belirtilerinin rektumda başladığını ve buradan kolonun üst kısımlarına doğru yayıldığını açıklamaktadır. UC'de eksik olan mukus PC, oral, gecikmeli salınan bir PC preparatı ile desteklendiğinde, üç klinik denemede inflamasyonun düzeldiği ve hatta çözüldüğü gösterilmiştir. Veriler, kolondaki iltihaplanmaya karşı korumada mukus fosfatidilkolin içeriğinin temel rolünü göstermektedir. Bu, oral yoldan temin edilebilen, gecikmeli salınan fosfatidilkolin kullanılarak ülseratif kolit için yenilikçi bir tedavinin geliştirilmesinin temeli olabilir. kolon duvarı boyunca rektuma doğru PC içeriği, rektumdaki en düşük PC içeriği ile birlikte yavaş yavaş incelir.

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.

***maturidi*** · 01 September 2023, 13:38

Fosfatidilkolin (Lesitin) ve Mukus Tabakası: Ülseratif Kolitte Terapötik Etkinliğin Kanıtı?

Konu alanı: Gastroenteroloji
Wolfgang Stremmel ; Anja Hanemann ; Robert Ehehalt ; Max Karner ; Annika Braun Dig Dis (2010) 28 (3): 490–496. https://doi.org/10.1159/000320407 Soyut

Kolon mukus dışkıdaki bakterilerin saldırılarına karşı koruma sağlar. Mukusun bir bileşeni olan fosfatidilkolin (PC), apikal mukusta sürekli lamel tabaka halinde düzenlendiği ve koruyucu bir hidrofobik yüzey oluşturulmasından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu 'bağırsak yüzey aktif maddesi' mukozal savunmada önemli bir rol oynar. Böylece kusurlu bir PC katmanı inflamasyonun gelişmesine katkıda bulunur. Rektoskopik olarak alınan mukus örneklerinin analizi, ülseratif kolitte (UC) Crohn hastalığı (CH) ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hastalık aktivitesinden bağımsız olarak PC içeriğinde %70'lik bir azalma olduğunu ortaya çıkardı. Buna göre, mukus PC eksikliğinin ÜK'de önemli bir patogenetik faktör olduğunu öneriyoruz. Klinik çalışmalarda gecikmeli salınımlı oral PC preparatının (rPC), rektal mukustaki PC eksikliğinin yerini aldığı bulunmuştur. Aslında, steroidle tedavi edilmeyen aktif UC'de, Plasebo hastalarının %10'una kıyasla rPC hastalarının %53'ü remisyona ulaştı [klinik aktivite indeksi (CAI) ≤3] (p ≤ 0,001). Endoskopik ve histolojik bulgular eş zamanlı olarak düzeldi. Steroid koruyucu etkileri test etmek için 60 kronik aktif, steroide bağımlı UC hastasıyla ikinci bir çalışma yapıldı. PC ile tedavi edilen 15 hastada (%50) ancak yalnızca 3 (%10) plasebo hastasında remisyon (CAI ≤3) veya klinik yanıt (≧%50 CAI iyileşmesi) elde edilmesiyle birlikte steroidin tamamen kesilmesine ulaşıldı (p = 0,002) ). Sonuç olarak, kolonik mukustaki PC'nin (lesitin) intrinsik azalması, ÜK'nin önemli bir patogenetik özelliği olabilir. Geciktirilmiş salınımlı bir oral PC preparatı ile topikal PC takviyesi, UC'nin inflamatuar aktivitesinin çözülmesinde etkilidir ve bu hastalık için ilk seçenek tedavi olarak gelişebilir.
..................................................

Hollanda'da aile temelli bir lipidomik çalışmasında plazma fosfatidilkolin ve sfingomiyelin konsantrasyonları depresyon ve anksiyete belirtileriyle ilişkilidir.

Ayşe Demirkan¹, Aaron Isaacs , Peter Ugocsai , Gerhard Liebish , Maksim Struchalin , İgor Rudan , James F Wilson , Peter P. Pramstaller , Ulf Gyllensten , Harry Campbell , Gerd Schmitz , Ben A Oostra , Cornelia M van Duijn
Bağlantılar yıkılmak Üyelik

¹Genetik Epidemiyoloji Birimi, Epidemiyoloji Bölümü, Erasmus Üniversitesi Tıp Merkezi, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, Hollanda.

PMID: 23207112
DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.11.001

Soyut

Merkezi sinir sistemi, yağ dokusundan sonra ikinci en yüksek lipit konsantrasyonuna sahiptir. Nöral membran fosfo ve sfingolipid bileşimindeki değişiklikler, önemli hücre içi ve hücreler arası sinyalleri etkileyebilir ve membranın özelliklerini değiştirebilir. Son zamanlarda, depresyon için çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA) hipotezi, fosfo ve sfingolipid metabolizmasının hastalık için potansiyel yollar içerdiğini ileri sürmektedir. Hollanda'da yapılan aile temelli bir çalışmada 742 kişide, 148 farklı plazma fosfo ve sfingolipid türü ile Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçekleri (HADS-A ve HADS-D) ve Merkez tarafından ölçülen depresyon/anksiyete semptomları arasındaki ilişkileri değerlendirdik. Epidemiyolojik Çalışmalar için Depresyon Ölçeği (CES-D). Plazma sfingomiyelinlerinde (SPM), özellikle SPM 23'te önemli farklılıklar gözlemledik: 1/SPM 16:0 oranı, depresif belirti puanlarıyla ters orantılıydı. Plazma fosfatidilkolinler (PC) için, özellikle de PC O 36:4'ün molar oranı ve bunun seramid CER 20:0'a oranı için benzer bir eğilim gözlemledik. PC O 36:4'ün mutlak seviyeleri de bağımsız bir kopyada depresyon belirtileriyle ilişkilendirildi. Bildiğimiz kadarıyla bu, toplam PUFA konsantrasyonlarından ziyade plazmadaki spesifik fosfo ve sfingolipid moleküllerine odaklanan depresif belirtiler üzerine yapılan ilk çalışmadır. Bu lipidomik çalışmanın bulguları, plazma sfingomiyelinleri ve eter fosfolipidlerinin biyobelirteç olarak potansiyelleri ve bu sistemik hastalığın altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması açısından daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir.

................................
Majör depresif bozuklukta fosfatidilkolin metabolizmasındaki bozukluklar

Yue Wang^{1 2}, Xiangyu Chen^{1 2}, Zhi Chen^{1 2}, Heming Yu^{1 2}, Yu Tian^{1 2}, Yong He^{1 2}, Ke Cheng^{1 2}, Peng Xie^{1 2 3 4}
Bağlantılar yıkılmak Bağlantılar

¹NHC Beyin Fonksiyonel Hastalıkları Tanı ve Tedavisi Anahtar Laboratuvarı, Chongqing Tıp Üniversitesi'nin İlk Bağlı Hastanesi, Chongqing, Çin.
²Chongqing Anahtar Nörobiyoloji Laboratuvarı, Chongqing, Çin.
³Nöroloji Bölümü, Chongqing Tıp Üniversitesi'nin İlk Bağlı Hastanesi, Chongqing, Çin.
⁴Chongqing Tıp Üniversitesi Yongchuan Hastanesi, Nöroloji Bölümü, Chongqing, Çin.

PMID: 36647611
DOI: 10.1017/S1092852923000020

Soyut

Amaç: Majör depresif bozukluk (MDB), prevalansı ve tekrarlama oranı yüksek, yaygın görülen bir nöropsikiyatrik bozukluktur, ancak objektif laboratuvar temelli tanı kriterlerinin yetersizliği nedeniyle yanlış tanı oranı kaçınılmazdır. Bu çalışma, tanı için potansiyel biyobelirteçler sağlayan lipid metabolizmasındaki bozukluklara odaklanmıştır.

Yöntemler: İlaç kullanmamış 42 MDB hastasının ve 49 sağlıklı kişinin plazmasındaki lipit metabolizması ile ilişkili moleküller, sıvı kromatografisi-kütle spektrometresi ile ölçüldü. Değiştirilen metabolitlerin tanısal değerlerini değerlendirmek için ayrıca bu moleküller, alıcı çalışma karakteristik eğrisi ile değerlendirildi. Fosfatidilkolin (PC) bozukluğunun depresyondaki önemli rolüne, PC'lerin oksitlenmesine, hipokampusta 1-palmitoil-2-araşidonoil-sn-glisero-3-fosfokolin (OxPAPC), IL-8 ve kaspaz-3'ün oksidasyonuna dayanarak ve kronik lipopolisakkarit (cLPS) depresyonlu farelerin serumu ELISA ile tespit edildi.

Sonuçlar: Sağlıklı kontrol ile karşılaştırıldığında, MDB hastalarında 1,2-dipalmitoil-sn-glisero-3-fosfokolin (16:0-16:0 PC, DPPC), 1-palmitoil-2-araşidonoil-sn-glisero-3-fosfokolin eksprese edildi (16:0-20:4 PC, PAPC), 1-palmitoil-2-stearoil-sn-glisero-3-fosfokolin (16:0-18:0 PC), glikokolik asit, taurokolik asit, glikoursodeoksikolik asit ve kenodeoksikolik asit glisin konjugatı ve alt 1-heptadekanoil-2-hidroksi-sn-glisero-3-fosfokolin (LPC 20:0). 16:0-20:4 PC, 0,9519'luk eğri altındaki alan (AUC) ve 16:0 PC, 16:0-18:0 PC ve 16:0-16:0-18:0 PC kombinasyonu ile MDD için mükemmel tanısal değer gösterdi. 20:4 PC, 0,9602'lik AUC ile en yüksek teşhis değerini sergiledi. OxPAPC, cLPS depresyon farelerinin hipokampusunda ve serumunda sertifikalı bir artış gösterdi; bu, depresyona katılan PC bozukluğunu daha da destekledi.

Sonuç: Bu araştırma, MDB için gizli tanı göstergesi olarak 16:0-20:4 PC'yi sunmakta ve PC'lerin depresyondaki önemli rolüne işaret etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Majör depresif bozukluk; OxPAPC; PAPC; cLPS; fosfatidilkolin metabolizması.

***maturidi*** · 11 September 2023, 08:05

Akut solunum sıkıntısı sendromlu hastalarda anormal karaciğer fosfatidilkolin sentezi ortaya çıktı

Ahilanandan Dushianthan , ^*^†^§Rebecca Cusack , ^*^†^§Michael PW Grocott , ^*^†^§ ve Anthony D. Postle ^1,^*^†
Yazar bilgileri Makale notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri PMC Yasal Uyarı
Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü Southampton Biyomedikal Araştırma Merkezi ^* Southampton Üniversite Hastanesi Ulusal Sağlık Sistemi Vakfı Vakfı, Southampton SO16 6YD, Birleşik Krallık
Yoğun Bakım/Anestezi ve Perioperatif Tıp Araştırma Birimi, ^§ Üniversite Hastanesi Southampton Ulusal Sağlık Sistemi Vakfı Vakfı, Southampton SO16 6YD, Birleşik Krallık
Bütünleştirici Fizyoloji ve Kritik Hastalık Grubu, ^† Klinik ve Deneysel Bilimler, Sir Henry Wellcome Laboratuvarları, Tıp Fakültesi, Southampton Üniversitesi, Southampton SO16 6YD, Birleşik Krallık
¹ Yazışmaların kime yöneltilmesi gerektiği. e-posta: ku.ca.notos@pda
Şuraya git: Soyut

Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), ciddi bir proinflamatuar yanıtla ilişkilidir; Azalan plazma kolesterol konsantrasyonu sistemik enflamasyonla ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, fosfolipid metabolik yolaklarının ARDS ile herhangi bir ilişkisi karakterize edilmemiştir. Dolaşımdaki lipoproteinlerin ana fosfolipidi olan plazma fosfatidilkolin (PC), insan karaciğerinde biyolojik olarak farklı iki yolla sentezlenir: sitidin difosfokolin (CDP):kolin ve fosfatidiletanolamin N-metiltransferaz (PEMT) yolları . Burada, hem plazma PC kompozisyonlarını karakterize etmek hem de ciddi ARDS hastalarında ve sağlıklı kontrollerde stabil izotoplar kullanarak her iki yolun metabolik akışlarını ölçmek için ESI-MS/MS'yi kullandık. Metil -D _9'un doğrudan dahil edilmesi-kolin, CDP:kolin yolu akışını tahmin ederken, PEMT akışı, metil -D9 _- kolinden türetilen bir ve iki metil -D3 grubunun birleşmesinden belirlendi _.MS/MS analizinin sonuçları, sağlıklı kontrollere kıyasla ARDS'li hastalarda plazma PC bileşiminde önemli değişiklikler olduğunu gösterdi. Özellikle genel metil -D9 _-PC zenginleşmesinin artması ve en önemlisi çok daha düşük metil -D3 _-PC ve metil _-D6-PC zenginleştirmeleri, ARDS'de CDP:kolin yolu boyunca akışın arttığını ve PEMT yolu boyunca akışın azaldığını göstermektedir. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, ARDS'li hastalarda PC sentetik yollarının dinamiklerindeki ilişkili değişikliklerle birlikte önemli plazma PC moleküler bileşim değişikliklerini gösteren ilk çalışmadır.

Anahtar Kelimeler: metil -D9 _- kolin, stabil izotop, fosfatidiletanolamin N -metiltransferaz, S -adenosil metiyonin Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), yoğun bakım ünitesinde önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili sistemik proinflamatuar bir durumdur ( 1 ). Klinik olarak ARDS, en azından kısmen sürfaktan fosfolipid metabolizmasındaki alveolar kollapsa ve zayıf akciğer kompliyansına yol açan değişikliklerin bir sonucu olarak şiddetli hipoksik solunum yetmezliği ile karakterize edilir (2 ) . Ancak, bu fosfolipid değişikliklerinin yalnızca alveoler çevreyle sınırlı olup olmadığı veya fosfolipid metabolizmasında genel değişikliklerin olup olmadığı gibi başka sorular da varlığını sürdürmektedir; özellikle lipitlerin hepatik kullanımı daha önce hiç incelenmemişti.

İnsanlarda fosfatidilkolin (PC) de novo biyosentezi iki farklı moleküler yola bağlıdır. Tüm çekirdekli memeli hücreleri PC'yi sitidin difosfokolin (CDP):kolin yolu ile sentezleyebilirken, hepatositler fosfatidiletanolamini (PE), PE N-metiltransferaz (PEMT) (3) tarafından katalize edilen üç ardışık PE metilasyonu yoluyla PC'ye dönüştürebilir . PEMT'nin PUFA bazlı PC türlerini seçici olarak sentezleme tercihi, bu iki sentetik yol arasındaki fonksiyonel varyasyon olasılığını vurgulamaktadır ( 4). Genel olarak hepatik PC'nin yaklaşık %30'u PEMT tarafından sentezlenir ve hatırlatıcısı CDP:kolin yolu tarafından sentezlenir. Lipid metabolizması büyük ölçüde karaciğer tarafından düzenlendiğinden, hepatik PC sentezindeki değişikliklerin ARDS'de daha önce araştırılmamış klinik etkileri olabilir. Ayrıca PC'ler, iltihaplanma ve iyileşmenin çeşitli biyosentetik yollarının öncüleridir ( 5 ). _{PC'lere esterleştirilmiş yağ asitleri, fosfolipaz- A2'nin} etkileriyle serbest bırakılabilir ve sonraki nesil oksidatif metabolitler, inflamasyonun düzenleyicileridir ve en azından kısmen ARDS'nin patogenezinde rol oynarlar ( 6 , 7 ). Buna karşılık, DHA ( sn-2 22:6) ayrıca inflamasyonun çözümünde rol oynayan aracılar da üretebilir ( 8 ). ARDS hastalarında karakteristik olarak PUFA'ların plazma konsantrasyonları azalmıştır ( 9 ) ve bunların altında yatan mekanizmalar henüz aydınlatılmamıştır. Ayrıca fosfolipidlerin işlenmesindeki bu değişikliklerin klinik sonuçları da olabilir; bu da inflamasyonun derecesini, çözünürlüğün başlamasını ve kronik inflamasyona ilerlemeyi etkileyebilir.

PEMT nakavt fare modelleri, DHA içeren hem plazma hem de hepatik PC türlerinde seçici bir azalma sergiler ( 10 ). ARDS'de plazma PUFA-PC türlerindeki bu tür azalmaların olası bir nedeninin, hepatik PEMT aracılı PC sentezindeki değişikliklerin bir sonucu olabileceğini varsayıyoruz. Gaz kromatografisini kullanan geleneksel lipit miktar belirleme teknikleri, ayırma, türetme ve sabunlaştırma dahil olmak üzere yoğun emek gerektiren ve moleküler türler hakkında bilgi verici olmayan çok adımlı birkaç işlem gerektirir. ESI-MS/MS ile birleştirilmiş metil -D9 -kolin klorür ile stabil izotop etiketlemesi, _{hem PEMT hem de CDP:kolin yolları yoluyla PC sentezinin moleküler özgüllüğünün değerlendirilmesine olanak sağlar (}4). _{Tek, çift ve üçlü döteryum etiketli metillenmiş} PC türlerinin fraksiyonel zenginleşmesini ölçerek, karaciğerdeki metil -D3 - S -adenosil metionin (SAMe) zenginleşmesini karakterize etmek ve ardından PEMT yolu boyunca genel PC akışının tahmin edilmesi mümkündür. .

Şuraya git: MALZEMELER VE YÖNTEMLER

Ulusal etik kurul ve Southampton Üniversite Hastanesi araştırma ve geliştirme onayı alındı (10/WNo01/52 ve11/SC/0185). Daha önce herhangi bir tıbbi geçmişi olmayan sigara içmeyenler kontrol olarak kaydedildi. ARDS hastaları Amerikan Avrupa Konsensus Konferansı tanı tanımına göre belirlendi ( 11). Bu, aşağıdaki kriterlere dayanıyordu; Klinik olarak yüksek sol atriyum basıncının yokluğunda göğüs radyografisinde hipoksemi derecesi ve iki taraflı sızıntılar. Onay alındıktan sonra hastalar ARDS'nin başlangıcından sonraki 72 saat içinde kaydedildi. Hastalara kontrollü bir diyet uygulanmazken, hepsi yoğun bakım ünitesine kabul edildikten sonraki 24 saat içinde nazogastrik tüp yoluyla enteral beslenme (Nutrison™ Nutricia, Trowbridge, Birleşik Krallık) aldı. Bu, 48-72 saat içinde günde 25 kcal/kg vücut ağırlığına ulaşma hedefini sağladı ve bu zamana kadar günde 9,25 mg/kg vücut ağırlığı enteral kolin ve günde sırasıyla 5 ve 3,4 mg/kg vücut ağırlığı sağlamayı hedefledi. Bu zamana kadar n-3 PUFA'lardan eikosapentaenoik asit ve DHA. _{Hem hastalara hem de kontrollere 3,6 mg/kg}metil -D9 aşılandı-kolin klorür (Cambridge İzotopları) 3 saatten fazla. Metil -D sonrası hastalardan 0, 6, 12, 24, 48, 72 ve 96. saatlerde, sağlıklı kontrollerden ise 0, 8, 24, 48, 72 ve 96. saatlerde etilendiamintetraasetik asit numune şişelerine kan örnekleri alındı. ₉ -kolin klorür infüzyonu. Toplanan numuneler daha sonra 20°C'de 15 dakika boyunca 400 g'de santrifüj edildi . Plazma süpernatantı aspire edildi ve -80°C'de saklandı. PC analizi

_{10 nmol dimiristoil-PC (PC14:0/14:0), 1 nmol lizofosfatidilkolin (LPC)17:0 ve 50 pmol D4} -kolinden oluşan dahili standartlar (Avanti Polar Lipidler) 100 ul plazmaya ilave edildi . Fosfolipid fraksiyonu kloroform:metanol:su (h/h, 2:2:1) ( 12 ) ile ekstre edildi . Kloroform açısından zengin alt katman, 37°C'de nitrojen gazı altında kurutuldu ve metanol:bütanol:su:%25 NH40H (6:2:1.6:0.4, v/) ile çözüldükten sonra bir elektrosprey arayüzü ile doğrudan MS yoluyla _aşılandı . v) 8 ul/dakika hızında. Çarpışmanın neden olduğu ayrışma, PC için m/z'si +184, tek döteryumlu metil -PC grubunun dahil edilmesi için m/z'si +187 olan protonlanmış bir fosfokolin baş grubuyla sonuçlandı ,çift döteryumlu metil -PC grupları için m/z +190 ve üçlü döteryumlu metil- PC grupları için m/z +193. Spesifik öncü iyon taramalarının (P184, P187, P190 ve P193) uygulanması, endojen ve bir, iki ve üç döteryumlu metil -PC moleküler tür kompozisyonlarının ve konsantrasyonlarının ölçülmesiyle ve dolayısıyla zenginleşmeyle sonuçlandı . Metabolit analizi

Plazma kolin ve betain, diklorometan açısından zengin alt organik tabakanın çıkarılmasından sonra lipit ekstraksiyonunun üst sulu fazından analiz edildi. Sulu faz (2 mi) dondurularak kurutuldu ve ardından 100 ul 1:1 asetonitril ve su karışımı ile yeniden oluşturuldu. Ayırma, 30°C kolon sıcaklığına sahip bir BEH-Hilic kolonu (2,1 x 100 mm x 1,7 μm) kullanılarak bir Acquity UPLC-Xevo TQ üçlü dört kutuplu kütle spektrometre sistemi (Waters, Wythenshaw, UK) ile gerçekleştirildi. Akış hızı, %1 solvent A (amonyum format 0,5 M/l, pH 4,1 ve su) ve %99 solvent B'den (asetonitril içinde %0,5 formik asit) oluşan bir başlangıç mobil faz bileşimi ile 200 ul/dak idi. 4,1 dakikada %98 solvent A'ya doğru doğrusal bir gradyanı, 9 dakikada başlangıç koşullarına yeniden dengeleme izledi.₂ ) 200°C'de 800 l/saat akış, çarpışma gazı (Ar) akışı 0,15 l/dak, taramalar arası gecikme 0,02 sn ve bekleme süresi 0,03 sn. Kolin ve betain'in etiketli ve etiketsiz fraksiyonları , 103,8→59,8 (kolin), 112,9→68,9 (D9-kolin), 117,9→58,9 (betain) ve 126,9→67,9 m/z geçişleri _{kullanılarak} çoklu reaksiyon izleme moduyla ölçüldü. _D9 -betain için . Plazma kolesterol ve triaçilgliserol analizi

Plazma lipit profili (HDL-kolesterol, LDL-kolesterol ve triasilgliserol), NIHR Southampton Biyomedikal Araştırma Merkezi'ndeki otomatik Konelab 20 otoanalizörü ile ölçüldü. Kalite kontrol örneği olarak Lipotrol (Thermo Fisher) kullanıldı. Veri analizi ve istatistik

PC iyon zirveleri, Masslynx yazılımı ve Visual Basic'te programlanan özel şirket içi Excel tabloları kullanılarak ölçüldü. İyon zirveleri için başlıca PC türlerinin moleküler bileşimleri , negatif iyonizasyonda [M-16] iyonlarının MS/MS parçalanmasıyla ayrı analizlerde tanımlanmış ve konumsal dağılımlar hakkında hiçbir varsayım yapılmadan örneğin PC16:0_20:4 olarak ^sunulmuştur . asil gruplarının sayısı (sonuçlar gösterilmemiştir). Kolin ve betain konsantrasyonları Quanlynx yazılımıyla hesaplandı; geri kazanım için düzeltmeler D4-kolin dahili standardı kullanılarak _yapıldı . Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Grupların karşılaştırması, GraphPad Prism (versiyon 5.04) kullanılarak çoklu karşılaştırmalar için eşleştirilmemiş iki kuyruklu Öğrenci t testleri veya iki yönlü ANOVA ile yapıldı .

Şuraya git: SONUÇLAR

Demografi

Daha önce herhangi bir tıbbi sorunu olmayan, sigara içmeyen on sağlıklı gönüllü ve şiddetli ARDS'si olan (PaO2/FiO2 <100 mmHg) on hasta _çalışmaya dahil _edildi . Hastalar kontrol grubundan daha yaşlıydı ( P <0.0001). Ağırlık başına verilen kolin dozu gruplar arasında benzerdi ( P = 0.865). Deneklerin özellikleri listelenmiştir.tablo 1. TABLO 1.

Hastalar ve kontrol özellikleri

	Hastalar	Kontroller	P
Yaş	61 ± 5	26 ± 2	<0,0001
Erkek kadın	5:5	6:4	—
Ağırlık (kg)	76 ± 8	78 ± 4	P = 0,798
İnfüze edilen kolin (mg)	271 ± 30	277 ± 15	P = 0,865

Ayrı bir pencerede aç
Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Plazma lipitleri, kolin ve PC

Plazma kolin konsantrasyonu, hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı bir fark olmaksızın, çalışma süresi boyunca nispeten sabit kaldı. Metil -D9 _- kolin klorürün infüzyonu, her iki grup için de toplam kolin konsantrasyonunu değiştirmedi (Şekil 1A). Kayıt sırasındaki plazma PC konsantrasyonu hastalarda (1,45 ± 0,13 mmol/l) kontrollere (1,94 ± 0,19 mmol/l) göre daha düşük olma eğilimindeydi ve araştırma dönemi boyunca sürekli olarak düşük kaldı (Tablo 2), ancak fark yalnızca metil- D9 _- kolin klorür infüzyonundan sonra belirli zaman noktalarında (0, 6, 72 ve 96 saat) anlamlıydı (Şekil 1B). Buna karşılık, toplam kolesterolün başlangıç değerlerinde kontrol grupları ile karşılaştırıldığında hastada anlamlı azalmalar vardı ( P < 0,0001) (Şekil 1C), HDL-kolesterol ( P < 0,0001) (Şekil 1D) ve LDL-kolesterol seviyeleri ( P <0.0001) (Şekil 1E). Ancak triasilgliserol konsantrasyonları her iki grup arasında benzerdi ( P = 0,736) (Şekil 1F).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig1.jpg

Şekil 1.
ARDS hastaları ve sağlıklı kontroller arasında kolin (A), PC (B), toplam kolesterol (C), HDL-kolesterol (D), LDL-kolesterol (E) ve triasilgliserolün (F) plazma konsantrasyonları (mmol/l). Araştırma süresi boyunca (4 gün) plazma kolin ve PC ölçüldü. Kolesterol ve triasilgliserol konsantrasyonları 1. günde t = 0 zamanındadır. Hata çubukları SEM'i gösterir. İstatistiksel analiz eşleştirilmemiş Öğrenci t testi. ¥, P <0,05. TABLO 2.

Kayıt sırasında fraksiyonel plazma PC seviyeleri

Plazma PC	Hastalar (mmol/l)	Kontroller (mmol/l)	Fark
PC16:0_18:2	0,344 ± 0,031	0,593 ± 0,058	Önemli
PC16:0_18:1	0,321 ± 0,038	0,276 ± 0,033	Önemli değil
PC16:0_20:4	0,149 ± 0,018	0,233 ± 0,021	Önemli
PC18:1_18:2	0,092 ± 0,008	0,174 ± 0,019	Önemli
PC18:0_18:2	0,209 ± 0,026	0,316 ± 0,042	Önemli
PC18:0_18:1	0,058 ± 0,010	0,051 ± 0,008	Önemli değil
PC16:0_22:6	0,050 ± 0,010	0,083 ± 0,007	Önemli
PC18:1_20:4	0,038 ± 0,005	0,060 ± 0,006	Önemli
PC18:0_20:4	0,095 ± 0,014	0,117 ± 0,013	Önemli değil
PC18:0_22:6	0,022 ± 0,005	0,024 ± 0,003	Önemli değil

Ayrı bir pencerede aç
Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Öğrenci t -testi, P <0,05 anlamlıdır.

Toplam plazma PC konsantrasyonundaki nispeten küçük farkın aksine ARDS hastaları, seçilmiş bireysel PC türlerinde oldukça önemli eksiklikler sergiledi. Örneğin, PC16:0_18:2, PC18:0_18:2, PC18:1_18:2 ve PC16:0_20:4'ün plazma konsantrasyonları bu hasta grubunda sırasıyla %42, %34, %47 ve %36 oranında azalırken, PC16:0_18:1 ve PC18:0_18:1 tekli doymamış türlerin konsantrasyonları değişmedi (İncir. 2). Hastalarda toplam çift doymamış ve çoklu doymamış PC türlerinin konsantrasyonları önemli ölçüde düşüktü ve toplam tekli doymamış PC türlerinin konsantrasyonunda hafif anlamlı olmayan bir artış vardı.Şekil 2B–E).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig2.jpg

incir. 2.
Kayıt sırasında seçilen plazma PC moleküler türlerinin konsantrasyonu ( t = 0). A: PC türlerinin ortalama dağılımı. Hata çubukları SEM'i gösterir. İstatistiksel analiz eşleştirilmemiş Öğrenci t testi. ¥, P <0,05. B–E: 18:2 (B), PC18:1 (C), PC20:4 (D), PC18:1 (C), PC20:4 (D), ve PC22:6 (E). Metil -D ₉ -kolin ve metil -D ₉ -betain zenginleştirmesi

Metil -D ₉ -kolin infüzyonunu takiben , plazma kolindeki etiket zenginleşmesi hastalar (%9) ve kontroller (%8) için en erken zaman noktasında benzerdi ve 96 saat itibarıyla her iki grup için toplam plazma kolinin <%2'siydi. . Bu benzerliklere rağmen hastalarda ( t1 /2 = 7 saat) kontrollere ( t1 /2 = 34 saat) kıyasla daha hızlı bir etiketli kolin bozulması vardı ( P< 0.05), muhtemelen hasta grubunun artan metabolik gereksinimlerini karşılamak için plazma kolin döngüsünün arttığını gösterir. Kolin karaciğerde betain'e oksitlenir ve betain zenginleşmesi kolininkine benzer bir yol izler. Kolinin betain'e dönüşümü hızlıydı, öyle ki etiket zenginleştirmeleri en erken zaman noktasında her iki grup için de aynıydı; hastalarda yine metil -D9 - betain'in daha hızlı bozunmasına yönelik bir eğilim vardı ( t1 /2 = 7 saate karşı 16 saat; anlamlı değil) ve zenginleşme her iki grupta da 96 saat sonra <%2 idi ₍Şek. 3).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig3.jpg

Şek. 3.
Toplam araştırma süresi boyunca (4 gün) plazma metil- D9 _- kolin (A) ve metil - _{D9- betain (B) zenginleşmeleri.}Toplam plazma kolinin yüzdesi olarak ifade edilen en erken ölçülen metil- D9 _- kolin zenginleşmesi, hastalar ve kontroller için sırasıyla %10 ve %8 idi; her iki grupta da metil-D9-betain için karşılık gelen değer % 9'du _. . Metil -D9 _- kolin ( P < 0.05) zenginleştirmesinin devirleri, kontrol (kesikli çizgi) gruplarıyla (ortalama ± SEM) karşılaştırıldığında hasta (düz çizgi) için daha hızlıydı. Metil -D için de benzer bir eğilim gözlendi₉ -betain olmasına rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. Yarı ömürler verilere üstel uyumlardan hesaplandı. Metil -D ₉ -, metil -D ₃ - ve metil -D ₆ -PC zenginleştirmesi

Etiketlenmemiş PC bileşimi (P184), m/z 184'ün (P184) öncü taraması ve PEMT yolu ile sentezlenen bir- metil (D3 ₎ ve iki- metil (D6 _{) gruplarının ve üç-}metil gruplarının zenginleştirilmesiyle izlendi. CDP-kolin yolu tarafından sentezlenen gruplar (D9 _{) (}Şekil 4), sırasıyla m/z 187 (P187), m/z 190 (P190) ve m/z 193 (P193) öncül taramalarıyla belirlendi . PEMT yoluyla PC'ye dahil edilen üç metil I-D3 _grubunun teorik bir olasılığı vardır , ancak bu, metil -D9 _- kolinin doğrudan dahil edilmesinden ayırt edilemez ve istatistiksel olarak ihmal edilebilir olacaktır. Sağlıklı kontrollerde, metil -D9 -PC zenginleşmesi en erken zaman noktasında toplam PC'nin %0,2'siydi ve daha sonra 24 saatte toplam PC'nin %0,51'i olan maksimum değere yükseldi _.Metil -D _9'un zenginleşme modeliHastaların plazmasındaki -PC, kontrollerinkiyle aynıydı ancak 24 saat ve sonrasında önemli ölçüde daha yüksek orantısal zenginleşmeye sahipti (Şekil 5A).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig4.jpg

Şekil 4.
PC sentezinin ve etiketli metil -D9 -kolinin CDP:kolin ve PEMT yolakları yoluyla dahil edilmesinin şematik gösterimi _.Döteryumlanmış metil grupları kırmızı renkle vurgulanmıştır. Her döteryumlanmış metil grubunun kaderi, her iki yolla sentezlenen bireysel PC türlerinde izlenebilir. CK, kolin kinaz; CT, fosfokolin sitidililtransferaz; CPT, kolin fosfotransferaz.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig5.jpg

Şekil 5.
Hastalar ve kontroller arasında Metil- D9 -PC (A), metil -D3 -PC (B), _metil-D6 - _PC (C) ve metil -D3 _{- SAMe (D) zenginleştirmesi}_.PC zenginleştirmesi toplam plazma PC havuzunun yüzdesi olarak hesaplandı. Metil -D3 _- SAMe, P190/Σ(P187 + P190) ile tahmin edildi. Düz çizgi hastaları temsil eder ve kesikli çizgi kontrollere karşılık gelir. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmiştir. ¥, P <0,05. SAMe'nin yarı ömürleri verilere üstel uyumlardan hesaplandı ve hasta (3,4 saat) ve kontrol (18,3 saat) grupları için önemli ölçüde farklıydı ( P < 0,05).

Hastaların plazma PC'sindeki bu artan metil -D9-kolin zenginleşmesinin aksine, _{metil -D3}ve metil -D6 _{etiketlerindeki}zenginleşmeler , sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında _önemli ölçüde daha düşüktü. Metil -D3 - PC'nin maksimum zenginleşmesi, hasta grubu için toplam PC'nin %0,13'ü iken kontrol grubu için bu oran %0,32 idi ( _P< 0,001) (Şekil 5B). _{Etiket birleştirmenin zaman süreçleri her iki grup için de} benzerdi ve metil -D9 birleştirmeyle karşılaştırıldığında gecikmiş olup, 48 saatte maksimuma çıkmıştır. Maksimum metil- D6 -PC zenginleşmesi, hasta grubu için toplam PC'nin %0,0014'ü iken, kontrol grubu için bu oran %0,0063 idi ₍Şekil 5C). Metil -D3 ve -D6 _{zenginleşmesinin} 24 saatten itibaren platolaşması, _yavaş metil-D3 veya -D6 birleşmesinden ziyade metil -D9 etiketli _PC'nin parçalanmasını daha çok _akla getirir _.Hastalarda daha düşük metil- D3 ve metil - _D6 zenginleşmesi, PEMT yolundaki genel akışın, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde azaldığını gösterir _. Metil -D3 -SAMe'nin miktarının _belirlenmesi

SAMe, PEMT yolu yoluyla karaciğerde PC biyosentezi de dahil olmak üzere çeşitli katalitik reaksiyonlar için temel metil donörüdür.Şekil 4). SAMe'nin dinamik biyosentezinin doğrudan değerlendirilmesi hepatik doku örneklemesi gerektirir ve insanlarda in vivo olarak çalışmak mümkün değildir. Bu nedenle hepatik metil -D3 _- SAMe zenginleşmesi, SAMe = P190/Σ(187 + P190)'dan bir metil grubu için P187 ve iki metil grubu için P190'ın öncü taramaları kullanılarak plazma birleştirme sonuçlarından tahmin edildi. Hepatik metil -D3 -SAMe zenginleşmesinin miktarının belirlenmesi için bu hesaplamanın türetilmesi başka bir yerde tartışılmıştır ( 4 ) _.Kontrollerde, metil -D3 -SAMe başlangıç zaman noktasında maksimum düzeydeydi (%2,92) ve ardından 18,3 saatlik yarılanma ömrüyle üstel bir azalma gösterdi _.Her ne kadar hastalardametil -D3 _-SAMe zenginleşmesi de en erken zaman noktasında maksimum düzeydeydi (%4,98), sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında 3,4 saatlik çok daha kısa yarılanma ömrüyle hızlı bir düşüş yaşandı (Şekil 5D; P <0.05). Bu, çeşitli sentetik yollar için bir aracı olan metil -D3 _- SAMe'nin, kontrollerle karşılaştırıldığında hastalarda hızlı bir şekilde metabolize edildiğini göstermektedir . Metil -D9 _-PC , metil -D3 -PC ve metil -D6 _-PC_{zenginleştirmesinin} moleküler özgüllüğü

Hem CDP:kolin hem de PEMT yolaklarının etiket birleştirme profilleri, bireysel moleküler türler açısından ve hastalar ile kontroller arasında önemli farklılıkları maskelemiştir. Bireysel türlerin her iki yolla zenginleştirilmesinin sıralaması hastalar ve kontroller için benzer olsa da, hem elde edilen maksimum zenginleştirmelerde hem de etiket birleştirme kinetiğinde önemli farklılıklar vardı. Tanımlanan bireysel türlerŞekil 6genel kuruluş kalıplarının temsilcisi olarak seçilmiştir. Daha önce insan gönüllüler için bildirildiği gibi ( 4 ), metil - D9 _- kolinin palmitoil içeren PC türlerine tercihli katılımı vardı ; örneğin kontroller için 24 saatte maksimum PC16:0_18:1 zenginleşmesi gözlemlendi (0,77 ± %0,04 ve hastalar (0,99 ± %0,08) (Şekil 6A, B). Buna karşılık, stearoil içeren PC türlerine (PC18:0_20:4, PC18:0_22:6) etiket eklenmesi, özellikle bu zenginleşmelerin 48 saatte maksimum olduğu hastalar için hem daha düşük hem de gecikmeliydi. Bu sonuç, palmitoil içeren PC türlerinin CDP:kolin yolu ile ilk hepatik sentezini, ardından stearoil içeren türlere asil yeniden yapılanmasını bildiren önceki çalışmalarla tutarlıydı (4 ) .

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig6.jpg

Şekil 6.
Bireysel PC türleri için fraksiyonel metil -D9 -PC (A, B), metil -D3 -PC (C, D) ve metil- D6 _{- PC (E}_{, F)}_{zenginleştirmesi .}Sonuçlar, 4 günlük araştırma dönemi boyunca hastalar ve kontrol grupları arasında karşılaştırılan, söz konusu bireysel PC türü için toplam plazma PC havuzundaki etiketli fraksiyon olarak sunulur. Her çizgi rengi ayrı PC türlerini temsil eder; mavi, PC16:0_18:2; kırmızı, PC16:0_18:1; yeşil, PC16:0_20:4; mor, PC16:0_22:6; sarı, PC18:0/20:4; ve siyah, PC18:0/22:6. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmiştir.

Metil- _D9 - _kolin katılma profilinin tam tersine , hem metil - _D3 -PC hem de metil- D6 - PC'ye katılmalar çok farklı moleküler özgüllükler gösterdi (Şekil 6C–F). Bu , 24 saatte maksimum zenginleşmeyle birlikte PUFA içeren türlerden oluşan bir gruba (PC16:0_22:6, PC18:0_20:4, PC18:0_22:6) metil-D3'ün dahil edilmesinde en _belirgin olanıydı (Şekil 6D), diğer üç türe birleşmeler daha düşük ve 72 saatte maksimumdur. Bu sonucu, metil - D3'ün PEMT yolu ile PUFA içeren PC türlerine ilk dahil edilmesi, ardından etiketli kolinin geri dönüştürülmesi ve CDP:kolin yolu ile ikinci tür türlerine yeniden dahil edilmesi olarak _yorumluyoruz . _Yolaklar arasındaki bu ayrım hastalar için de belirgindi, ancak PUFA içeren türlerin metil -D3 -PC ve metil- D6 -PC zenginleştirmeleri _{kontrol grubuyla karşılaştırıldığında hasta grubunda hem azalmış hem de gecikmişti (}Şekil 6C, E). PEMT yoluyla fraksiyonel PC sentezi

PEMT yolu yoluyla toplam PC sentezi , karşılık gelen metil -D3 -PC zenginleştirmesi için düzeltilmiş metil _-D3_-SAMe zenginleştirme değerleri kullanılarak tahmin edildi (Şekil 7). Kontrollerde, PEMT aracılı maksimum PC sentezi 96 saatte %23,2 ± 2,2 idi. Toplam sentez hızı 8 saate kadar %0,3/saat idi ve 24 saatte maksimuma ulaştı (%0,56/saat). Hastalarda PEMT yolu yoluyla PC sentezi tüm türler için genel olarak azalmıştır. PEMT yolu yoluyla maksimum toplam PC sentezi 96 saatte %17,28 ± 4,47 idi. Bu, ARDS hastalarında PEMT yolu ile PC sentezinde %25'lik mutlak bir azalmaydı. Kontrollerde, PEMT yolu aracılığıyla fraksiyonel PC sentezi en yüksek PC18:0_22:6 (48 saatte PC türlerinin %77'si) içindi ve bunu PC16:0_22:6 (48 saatte PC türlerinin %53'ü) izledi. Tekli ve ikili doymamış PC türleri, fraksiyonel PC sentezinde yavaş ve istikrarlı bir artış gösterdi (Şekil 8).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig7.jpg

Şekil 7.
PEMT yolu yoluyla PC'nin fraksiyonel sentezi. _{Bu ,} karşılık gelen metil- D3 -PC zenginleşmesi için düzeltilmiş toplam metil - _D3 -SAMe kullanılarak tahmin edildi ve toplam PC sentezinin yüzdesi olarak sunuldu. Düz çizgi hastaları temsil eder ve kesikli çizgi kontrollere karşılık gelir; her ikisi de sigmoidal eğri uyumu olarak hesaplanır ( P < 0.05).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig8.jpg

Şekil 8.
PEMT yolu yoluyla PC fraksiyonel sentezinin moleküler özgüllüğü. Bu , ilgilenilen belirli PC türleri için karşılık gelen metil- _D3 -PC zenginleştirmesine göre düzeltilmiş metil-D3-SAMe _{kullanılarak}tahmin edilmiştir . Seçilen PC türleri arasında PC16:0_22:6 ve ardından PC16:0_22:6, bu yolla sentezlenen başlıca PC türleriydi. Her renkli çizgi bireysel moleküler PC türlerini temsil eder: mavi, PC16:0_18:2; kırmızı, PC16:0_18:1; yeşil, PC16:0_20:4; mor, PC16:0_22:6; ve sarı, PC18:0_22:6. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmiştir. _LPC bileşimi ve metil -D3 -PC ve metil -D6 -PC etiketlemesinin _{moleküler özgüllüğü}

PC'ye göre LPC konsantrasyonu plazmada nispeten yüksekti (kontroller %4,8 ± 0,18, hastalar %4,3 ± %0,11), LPC miktarlarının litik potansiyelini en aza indirecek kadar düşük olduğu çoğu dokuya zıt olarak. LPC'nin bileşimi, hastalarda LPC18:1'in fraksiyonel konsantrasyonunun %40 oranında arttığı ve LPC18:2'nin fraksiyonel konsantrasyonunun %20 azaldığı plazma PC'ninkini yansıtıyordu (Şekil 9A). _{Sonuçlarımız, dolaşımdaki LPC'nin, fosfolipaz- A2'nin} ekstrahepatik aktivitesi tarafından üretilmek yerine aktif olarak karaciğerden salgılandığını öne süren hayvan çalışmalarını desteklemektedir ( 13 ). Metil -D ₉ ve metil -D ₃ toplam LPC fraksiyonel zenginleştirmeleri (Şekil 9) plazma PC'ninkine benzer zamansal kalıplar izledi (Şekil 5A), sırasıyla 24 ve 48 saatte karşılaştırılabilir maksimum değerlerle. _{Plazma PC sentezi sonuçlarına benzer şekilde, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında} hastada metil -D9 etiketinin toplam LPC'ye katılımı daha yüksek, _metil-D3 etiketininki ise daha düşüktü. Bu sonuç, LPC'nin zenginleşmesinin, herhangi bir anlamlı ekstra-hepatik hidrolizin doğasında olabilecek bir gecikme olmadan, PC'nin zenginleşmesiyle dengede olduğunu göstermektedir. Etiketlerin LPC'nin bireysel moleküler türlerine dahil edilme modelleri, ₁₆ :0, 18:1 ve 18:0 türlerinde metil -D9'un daha _{hızlı ve daha fazla zenginleştiğini ve}metil -D3'ün önemli ölçüde daha yüksek zenginleştiğini ortaya koydu.LPC22:6'da (Şekil 10).

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig9.jpg

Şekil 9.
_{ARDS hastaları} ve kontroller için kayıt sırasındaki plazma LPC bileşimi (A) ve araştırma süresi boyunca (4 gün) metil -D9 _- LPC ve metil -D3 -LPC zenginleştirmeleri (B). LPC18:2 ve LPC18:1 için LPC bileşiminde önemli bir fark kaydedildi. LPC zenginleştirmesi, toplam plazma LPC havuzunun yüzdesi olarak hesaplandı. Hastalar için mavi, metil -D9 _{- LPC zenginleştirmesi;}kontroller için kırmızı, metil -D9 _{- LPC zenginleştirmesi;}hastalar için yeşil, metil -D3 _{-LPC zenginleştirmesi;}ve mor, metil -D ₃-Kontroller için LPC zenginleştirmesi. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmiştir. ¥ P < 0,05.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı 1034fig10.jpg

Şekil 10.
Bireysel LPC türleri için fraksiyonel metil -D9 -LPC (A, B) ve metil -D3 _{- LPC (}_C , D) zenginleştirmesinin moleküler özgüllüğü. Sonuçlar, 4 günlük araştırma süresi boyunca hasta ve kontrol grupları arasında karşılaştırılan, söz konusu bireysel PC türü için toplam plazma LPC havuzundaki etiketli fraksiyon olarak sunulur. Her çizgi rengi ayrı LPC türlerini temsil eder; mavi, LPC16:0; kırmızı, LPC18:2; yeşil, LPC18:1; mor, LPC18:0; sarı, LPC20:4; ve siyah, LPC22:6. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmiştir.

Şuraya git: TARTIŞMA

ARDS, ciddi bir hipoksik solunum yetmezliği formuyla karakterize edilen çok organlı bir hastalık sürecidir ve bu çalışmaya katılan ARDS hastaları, hepatik değil solunum semptomlarına göre seçilmiştir; yalnızca bir hastada ciddi karaciğer yetmezliği rapor edildi. Hasta grubunda plazma kolesterol konsantrasyonunun azalması (Şekil 1) sistemik inflamasyon ve sepsis hastalarına ilişkin önceki raporlarla karşılaştırılabilir düzeydeydi ( 14 – 16), bu aynı zamanda VLDL ve triaçilgliserol konsantrasyonlarının korunmasıyla birlikte HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol konsantrasyonlarının azaldığını da gösterdi. Bu olumsuz zamansal ilişkinin altında yatan mekanizma açık değildir. Kolesterol sonuçlarının aksine, ARDS hasta grubunda plazma toplam PC konsantrasyonu çalışma boyunca yalnızca marjinal bir düşüş gösterdi; bu durum, PC sentezi ve salgılanmasının bu durumda nispeten iyi korunmuş bir hepatik fonksiyon olduğunu ortaya koyuyor. Hasta ve kontrol grupları arasında plazma kolin konsantrasyonunda değişiklik olmaması bekleniyordu; çünkü bu metabolit, ciddi beslenme yoksunluğuna yanıt dışında nispeten kısa vadede sıkı homeostatik kontrol altındaydı (17 – 19 ) .

Bu, ARDS'li hastalarda plazma PC moleküler türlerinin bileşiminde seçici değişiklikleri gösteren ilk çalışmadır (Şekil 2A), ayrıntıları doymamış yağ asitlerinin beslenme kısıtlamasını önermektedir. Örneğin, oleat gibi tekli doymamış yağ asitleri yeniden sentezlenebilir ve sonuç olarak oleat içeren PC türlerinin plazma konsantrasyonları ARDS hastalarında değişmemiştir.Şekil 2C). Buna karşılık, iki veya daha fazla doymamış çift bağ içeren n-6 ve n-3 yağ asitleri vücutta yeniden sentezlenemez ve bu yağ asitlerini içeren neredeyse tüm PC türlerinin plazma konsantrasyonları ARDS hastalarında azalmıştır. ARDS hastalarında linoleat içeren PC türlerinde belirgin azalma (Şekil 2B), ARDS hastalarında azalan plazma fosfolipid linoleik asit konsantrasyonunun önceki yağ asidi analizleriyle tutarlıdır ( 9 ). MS'de lipit peroksidasyonunun uzun veya kısa zincirli PC ürünlerinin birikimini gözlemlemediğimiz için, sonuçlarımız bu çalışmadaki azalmanın sistemik inflamasyon sırasında oksidatif stresten kaynaklanan artan lipit peroksidasyonundan kaynaklandığı yönündeki öneriyi desteklemiyor. analiz [( 20 ), sonuçlar gösterilmemiştir]. Ek olarak, azalan konsantrasyonun boyutu, kesin moleküler tür bileşimine bağlı olarak seçiciydi; bunun yalnızca plazma PC'nin peroksidasyonundan kaynaklanması durumunda bu beklenemezdi. Örneğin,Şekil 2Asn -1 konumunda (PC34:2, PC16:0_18:2; PC36:4, PC16:0_20:4; PC38:6, PC16:0_22:6) palmitat içeren doymamış PC türlerinin konsantrasyonlarının daha fazla azaldığını ayrıntılarıyla anlatır . stearat içeren benzerleri (PC36:2, PC18:0_18:2; PC38:4, PC18:0_20;4; PC40:6, PC18:0_22:6). Karaciğerdeki CDP:kolin yolu tercihen sn -1 palmitoil-PC türlerini sentezlediğinden, bu değişim modeli güçlü bir şekilde metabolik bir kökene işaret etmektedir ( 21 , 22 ).

Değişmeyen plazma kolin konsantrasyonunun aksine (Şekil 1A), metil -D9 _- kolinin devri (Şekil 3A) ve oksidasyon ürünü, metil -D9 _- betain (Şekil 3B), her ikisi de ARDS hastalarında çok benzer temporal kinetiklerle anlamlı derecede arttı. Bu gözlem, artan ciroya rağmen plazma kolin konsantrasyonunun homeostatik düzenlemesinin boyutunu göstermektedir. Diyette önerilen günlük gereksinim olan 550 mg/gün'ün üzerinde ilave kolin sağlanmadığından, artan döngü karşısında sabit kolin konsantrasyonu, muhtemelen kas ve diğer dokulardaki PC'nin hidrolizinden, doku depolarından etiketsiz kolinin salınması anlamına gelir. Nöronal aktivitenin korunması için gerekli olan bir metabolitin sabit konsantrasyonunu korumaya yönelik bu tür bir metabolik adaptasyon, ARDS hastalarında hızlı ve yaygın kas dokusu kaybına katkıda bulunan bir neden olabilir (23 ) .

ARDS hastalarında toplam plazma PC'sine metil -D9 -kolin eklenmesinin artan fraksiyonel zenginleşmesi ₍Şekil 5A) ayrıca CDP:kolin yolu ile PC sentezinin de novo olarak bu metabolik stres koşulları altında karaciğerde korunmuş bir yol olduğunu ileri sürmektedir. Plazma PC'nin artan sentezi ve salgılanması (Şekil 5A) azalmış plazma PC konsantrasyonuyla birlikte (Şekil 1B) muhtemelen sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında ARDS hastalarında plazma PC sekresyonunun minimal düzeyde bozulduğunu gösterir. Salgı ve katabolizma hızlarının bir denge konsantrasyonunda dengelenmesi gerektiğinden, bu öneri hastalarda artan katabolizma ve plazma PC dönüşümünün olmaması ile desteklenmektedir.Şekil 5A). Alternatif olarak, hastalarda karaciğere artan metil -D9 - kolin alımı , PC sentezini destekleyen hepatik kolin metabolit havuzundaki etiketin zenginleşmesiyle sonuçlanan, hem _metil -D9 _- kolinin hızlı dönüşümünü açıklayabilir (Şekil 3A) ve ARDS hastalarından alınan plazmada metil -D9 _- kolin PC'nin artan zenginleşmesi . Bu çalışmada karaciğer biyopsisi olmadığında bu olasılığa değinilemedi. Ancak ilginç bir şekilde, aynı ARDS hastalarından alınan akciğer lavaj örneklerinden elde edilen yüzey aktif madde PC'sinde metil -D9 - _kolin etiketinin zenginleştiğini ve toplam PC iyileşmesinin önemli ölçüde azaldığını daha önce bildirmiştik ( 2 ). PC'nin sentez ve salgılanmasının ana fonksiyon olduğu iki farklı organdan (karaciğer ve akciğer) elde edilen sonuçların benzerliği, bu kritik yolu korumaya yönelik bir mekanizmanın, PC sentezini desteklemek için plazma kolinin dokuda tutulması olabileceği kavramını desteklemektedir.

CDP:kolin yolunun tersine, plazma PC'nin metil -D3 ₍Şekil 5B) ve metil -D6 ₍Şekil 5C), ARDS hastalarının karaciğerlerinde PEMT yolunun karşılaştırılabilir bir şekilde korunmadığını göstermektedir. PEMT, PE'nin PC'ye dönüşümüne yol açan sıralı metilasyonları katalize eden hücre içi organel membranına bağlı bir enzimdir ve kontrol hepatositlerindeki PC üretiminin yaklaşık %30'unu oluşturur. Daha da önemlisi, vücutta kolin sentezi için tek mekanizmadır ( 3 ) ve PEMT aktivitesinin azalması, diyetle kolin alımına artan bağımlılığı gösterir. Bu şekilde azalan kolin sentezi, ARDS hastalarında artan plazma kolin döngüsüne katkıda bulunan başka bir potansiyel faktördür (Şekil 3A). ^{PEMT yolunun önemi, PEMT -/-} fare ( 10 , 24 ) ve kolin/metiyonin eksikliği olan diyetle beslenen fareler ( 25 ) dahil olmak üzere çeşitli fare modellerinde ayrıntılı olarak incelenmiştir . Bu hayvan çalışmaları sadece kolin yoksunluğu durumlarında PEMT aktivitesinin önemini vurgulamakla kalmıyor, aynı zamanda VLDL salgılanması için bu yolun gerekliliği ve steatohepatitin patofizyolojik sonucu için destekleyici kanıtlar da sağlıyor.

Bildiğimiz kadarıyla, metil -D3- ve metil -D6 -PC zenginleştirmelerinin ( 4 ) MIDA analizine dayalı olarak metil -D3-SAMe zenginleşmesinin _{miktarının belirlenmesi, in vivo artan hepatik SAMe}_{dönüşümünün} ilk raporudur _. metabolik düzensizlik ile karakterize edilen bir hastalık durumunda (Şekil 5D). Daha önceki çalışmalar plazma SAMe konsantrasyonunu karaciğerdeki konsantrasyonunun yerine geçen bir madde olarak bildirmiş olsa da ( 26 ), karaciğerdeki metabolit akışının tahmini SAMe durumunun daha hassas bir göstergesidir. Her ne kadar karaciğer SAMe konsantrasyonunun doğrudan analizi mevcut çalışmada mümkün olmasa da, gözlemimizin PEMT aktivitesine ek olarak vücuttaki tüm metilasyon reaksiyonları aralığı için önemli sonuçları vardır.

Sağlıklı gönüllülerde CDP:kolin ve PEMT yollarıyla plazma PC sentezinin moleküler özgüllüğünün analizi önceki raporumuzu doğrulamaktadır ( 4 ). Metil -D9 -kolin başlangıçta doğrudan sn -1 palmitoil türlerine dahil edildi _, ardından sn -1 stearoil türlerine daha yavaş bir şekilde dahil edildi (Şekil 6B). Tersine, sn -1 stearoil türlerinin dönüşümleri sn -1 palmitoil türlerinin dönüşümlerinden önemli ölçüde daha yavaştı . ARDS hastalarında CDP:kolin yolu ile sentezlenen Plazma PC, bireysel moleküler türler açısından çok benzer modelleri izlemiştir.Şekil 2A). Şaşırtıcı bir şekilde, bu dinamik değişiklikler, ayrıntılı olarak, burada sunulan kompozisyon analizlerinden farklılık göstermektedir.İncir. 2PC16:0/18:1'e gelişmiş bir katılım olmadan ve doymamış PC türlerine nispeten karşılaştırılabilir katılımlarla. Ayrıca, ARDS hastalarında plazma PC türlerinin PEMT yolu ile sentez modeli korunmuştur.Şekil 2C–F), daha düşük etiket ekleme oranlarına rağmen (Şekil 5B, C). Metil -D3 ve metil -D6 etiketlerinin dahil edilmesi, _hem ARDS hastaları hem de sağlıklı kontroller için iki fazlı olmuştur _.Bu birleştirme modeli, seçilen PUFA içeren PC türlerinin (PC18:0_22:6, PC16:0_22:6, PC18:0_20:4) PEMT yolu ile ilk sentezi ve ardından plazma PC'nin karaciğere geri dönüşümü ile tutarlıydı. metil -D3 _- kolin ve metil -D6 _- kolinin salınması ve bunların daha sonra sn -1 palmitoil türlerine (PC16:0_18:1, PC16:0_18:2, PC16:0_20:4) gecikmeli dahil edilmesi CDP'nin karakteristik özelliği: kolin yolu sentezi (Şekil 5A, B). Çoklu doymamış PC türlerinin PEMT yolu ile ilk sentezine yönelik bu moleküler seçicilik, sağlıklı gönüllülerden karaciğer PE'si için bildirilen PE38:4, PE38:6, PE40:6 ve PE36:4'ün ana katkılarıyla tutarlıdır (27 ) . PEMT yolu için değişmeyen özgüllük bağlamında CDP:kolin yolu için değişen moleküler özgüllük muhtemelen diaçilgliserolün (DAG) ilgili substrat havuzlarının diferansiyel bileşimsel modülasyonundan kaynaklanmaktadır. Her ne kadar hepsi endoplazmik retikulum üzerinde yer alsa da, CDP:kolin ve PEMT yollarına ait enzimler uzaysal olarak ayrılmışlardır; birincisi Golgi ile, ikincisi ise mitokondri ile ilişkilidir (28 ) . Daha önce izole edilmiş sıçan karaciğeri endoplazmik retikulumunun CDP ile inkübasyonuyla göstermiştik:^14C -kolin veya CDP: ^14C -etanolamin, PC ve PE sentezi için DAG bileşimleri de farklıdır ve farklı şekilde düzenlenir ( 22 ). Sonuç olarak, CDP:kolin yolunun son enzimi olan CDP:kolin fosfotransferaz için DAG substrat havuzunun kompozisyonunun, ARDS hastalarında, kompozisyonu belirleyen DAG havuzunun kompozisyonunda herhangi bir değişiklik olmadan değiştirilmiş olması muhtemeldir. PEMT tarafından PC sentezi için kullanılan mitokondriyal mikrozomal PE. Hasta grubunda PEMT akışının azalması muhtemelen sıçan karaciğerinde PEMT aktivitesini düzenlediği bildirilen PE'nin PC'ye oranının azalmasına bağlı olabilir ( 29 ).

Plazma LPC bileşimi genel olarak hem sn -1 hem de sn -2 pozisyonlarının karakteristik yağ asitlerini içeren, hepatik PC sentezi ve salgılanmasında doğal olan asil yeniden modelleme mekanizmalarını yansıtmaktadır (Şekil 9A), ARDS hastalarında LPC18:2 azalması ve LPC18:1 artışı ile. LPC sentezinin dinamik akışı (Şekil 9B) PC'ninkine çok benziyordu (İncir. 2), ARDS hastalarının plazma PC'sine metil- D9 -kolinin katılımının artması ve metil- D3 _{- kolinin}_{katılımının} azalmasıyla . Periferik dokulara seçici taşınma için tavşan karaciğeri tarafından 20:4 içeren LPC türlerinin salgılanması önerisi, yine plazma LPC'ye etiket katılma modellerini gösteren sonuçlarımız tarafından desteklenmemektedir (Şekil 10) LPC20:4'ün seçici olarak geliştirilmiş etiketlemesi yerine, plazmadaki bozulmamış PC türlerinin sentetik modellerini geniş ölçüde yansıtıyordu.

Bulgularımız, ARDS'li hastaların, özellikle PC16:0_18:2 ve PUFA bazlı türler olmak üzere toplam plazma PC konsantrasyonlarının önemli ölçüde düşük olduğunu ve PEMT yolu boyunca toplam PC akışında küresel bir azalma olduğunu göstermektedir. Bunun birkaç nedeni olabilir. Birincisi, ARDS hastaları, hepatik disfonksiyon da dahil olmak üzere çoklu organ tutulumuna sahip olma eğilimindedir ve sentezdeki bu azalma, katlanılan hepatik sentez disfonksiyonunun derecesinin bir göstergesi olabilir. Ancak çalışmamızda yalnızca bir hastada klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği vardı ve bu hastada PEMT PC sentezi dramatik biçimde azalmıştı. PEMT PC sentezi azalmış olan diğer hastaların plazmalarında karaciğer enzimi anormalliklerine dair anlamlı bir kanıt yoktu. PEMT aktivitesindeki bu azalmanın, karaciğer hasarının biyokimyasal kanıtlarından önceki erken hepatik sentez fonksiyon bozukluğunu yansıtabileceğini varsayabiliriz. Diğer bir olasılık ise optimal hepatik PC sentezi için mevcut SAMe'nin bulunmamasıdır. Hastalarda metil I-D3-SAMe zenginleşmesi başlangıç zaman noktasında daha yüksekti ve 24 saate kadar hızlı bir düşüş gösterdi, bunu kontrollere göre daha düşük bir kararlı durum bozulması takip etti; bu durum SAMe'nin metil dengesini korumak için önceliklendirilebileceğini veya kullanılabileceğini _gösteriyor PEMT aracılı hepatik PC sentezi yerine diğer metil bağımlı yollar için. Artan hepatik SAMe döngüsünün ARDS patogenezine katkıda bulunduğuna dair doğrudan bir kanıt mevcut olmasa da, artan SAMe'ye bağlı histon metilasyonu, sepsis ve kanserdeki inflamatuar yanıtın önemli bir bileşenidir (30 ) . Alternatif olarak, artan SAMe döngüsü kısmen azalan sentezden kaynaklanmış olabilir ve endotoksik bir sıçan septik şok modelinde karaciğer SAMe sentetazının inhibisyonu rapor edilmiştir.31 ).

Fosfolipid biyosentezini ve bu sentetik yollar arasındaki moleküler varyasyonları araştıran çalışmalar eksiktir ve insanlarda tam olarak araştırılmamıştır. Bunun nedeni, insan karaciğer dokusuna erişilememesi ve in vivo PEMT aktivitesinin belirlenmesindeki metodolojik sınırlamalardır. PEMT aktivitesi ile PE'den sentezlenen hepatik PC ağırlıklı olarak çoklu doymamış olduğundan, hepatik PEMT aktivitesinin yerine geçmek üzere plazma PC-DHA konsantrasyonu önerilmiştir ( 32) .). Ancak çalışmamızda sınırlı sayıda denek olmasına rağmen DHA içeren PC türlerinin konsantrasyonu ile PEMT akışı arasında bir korelasyon yoktu (sonuçlar gösterilmemiştir). Kolinin döteryum ile stabil izotop etiketlemesi ve MS/MS kullanılarak analitik yöntemler, izole edilmiş sıçan primer hepatositlerinde ve daha yakın zamanda sağlıklı insan gönüllülerde ( 4 ), kistik fibroz hastalarında ( 33 ) ve hamile kadınlarda hepatik PC moleküler sentetik modellerinin değerlendirilmesine olanak sağlamıştır (33). 34 ). Sürekli oral metil- D ₉ kullanan hamile kadınlar üzerinde yapılan bir araştırmaDarbeli infüzyonumuzun aksine -kolin klorür etiketlemesi. Stabil izotopların darbeli infüzyonu, PC'nin bireysel moleküler türlerinin metabolizması hakkında bilgi sağlama ve PEMT aktivitesinin moleküler özgüllüğünün karakterizasyonuna olanak sağlama avantajına sahiptir. Sonuç olarak bu, sistemik inflamatuar yanıt ve şiddetli hipoksik solunum yetmezliği ile karakterize edilen belirli bir hastalık kohortunda PC moleküler sentetik modellerini araştırmak için bu dinamik etiketleme metodolojisini uygulayan ilk çalışmadır.

Şuraya git: Dipnotlar

Kısaltmalar:

ASSS akut solunum sıkıntısı sendromu CDP sitidin difosfokolin DAG diaçilgliserol LPC lisofosfatidilkolin bilgisayar fosfatidilkolin PE fosfatidiletanolamin PEMT fosfatidiletanolamin N -metiltransferaz Aynı S -adenosil metiyonin

Bu çalışma, Ulusal Akademik Anestezi Enstitüsü'nden alınan bir hibe ve ekipman için Wellcome Trust Grant 057405 tarafından desteklenmiştir .

Şuraya git: REFERANSLAR

1. Ware LB ve Matthay MA. 2000. Akut solunum sıkıntısı sendromu . N. İngilizce J. Med. 342 : 1334–1349. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Dushianthan A., Goss V., Cusack R., Grocott MP ve Postle AD. 2014. Akut solunum sıkıntısı sendromlu hastalarda yüzey aktif madde fosfatidilkolin sentezinin değişen moleküler özgüllüğü . Solunum Res. 15 : 128. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
3. Li Z. ve Vance DE. 2008. Fosfatidilkolin ve kolin homeostazisi . J. Lipid Res. 49 : 1187–1194. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Pynn CJ, Henderson NG, Clark HW, Koster G., Bernhard W. ve Postle AD. 2011. İnsan ve fare karaciğerinin ve plazma fosfatidilkolin sentezinin özgüllüğü ve oranı in vivo olarak analiz edildi . J. Lipid Res. 52 : 399–407. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Bonnans C. ve Levy BD. 2007. Akut akciğer iltihabı ve hasarının çözümünde agonist olarak lipit aracıları . Am. J. Solunum. Hücre Mol. Biyol. 36 : 201–205. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Caironi P., Ichinose F., Liu R., Jones RC, Bloch KD ve Zapol WM. 2005. 5-Lipoksijenaz eksikliği, ventilatörün neden olduğu akciğer hasarı sırasında solunum yetmezliğini önler . Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 172 : 334–343. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Gust R., | Kozlowski JK, Stephenson AH ve Schuster DP. 1999. Oleik asit kaynaklı akut akciğer hasarında siklooksijenaz-2'nin rolü . Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 160 : 1165–1170. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Levy BD, Zhang QY, Bonnans C., Primo V., Reilly JJ, Perkins DL, Liang Y., Amin Arnaout M., Nikolic B. ve Serhan CN. 2011. Endojen pro-çözünme aracıları lipoksin A4 ve çözücü E1, allograft reddinde organ fonksiyonunu korur . Prostaglandinler Lökot. Essent. Yağ asitleri. 84 : 43–50. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Kumar KV, Rao SM, Gayani R., Mohan IK ve Naidu MU. 2000. Riskli ve ARDS'li hastalarda oksidan stres ve esansiyel yağ asitleri . Klin. Chim. Acta. 298 : 111–120. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Watkins SM, Zhu X. ve Zeisel SH. 2003. Fosfatidiletanolamin-N-metiltransferaz aktivitesi ve diyet kolin, farelerde karaciğer-plazma lipit akışını ve esansiyel yağ asidi metabolizmasını düzenler . J. Nutr. 133 : 3386–3391. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Bernard GR, Artigas A., Brigham KL, Carlet J., Falke K., Hudson L., Lamy M., Legall JR, Morris A. ve Spragg R.. 1994. ARDS hakkında Amerika-Avrupa Konsensus Konferansı . Tanımlar, mekanizmalar, ilgili sonuçlar ve klinik deneme koordinasyonu . Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 149 : 818–824. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Bligh EG ve Dyer WJ. 1959. Hızlı bir toplam lipid ekstraksiyonu ve saflaştırma yöntemi . Olabilmek. J. Biochem. Fizyol. 37 : 911–917. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Brindley DN 1993. Lisofosfatidilkolin'in hepatik salgılanması: çoklu doymamış yağ asitleri ve kolin için yeni bir taşıma sistemi . J. Nutr. Biyokimya. 4 : 442–449. [ Google Akademik ]
14. Murch O., Collin M., Hinds CJ ve Thiemermann C.. 2007. Enflamasyon ve sepsiste lipoproteinler. I. Temel bilim . Yoğun Bakım Med. 33 : 13–24. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Green P., Theilla M. ve Singe P.. 2016. Kritik hastalıkta lipit metabolizması . Curr. Görüş. Klin. Nutr. Metab. Bakım. 19 : 111–115. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Quinlan GJ, Lamb NJ, Evans TW ve Gutteridge JM. 1996. Erişkin solunum sıkıntısı sendromlu hastalarda plazma yağ asidi değişiklikleri ve artan lipid peroksidasyonu . Kritik. Bakım Med. 24 : 241–246. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Cole LK, Vance JE ve Vance DE. 2012. Fosfatidilkolin biyosentezi ve lipoprotein metabolizması . Biyokim. Biyofiz. Acta. 1821 : 754–761. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Zeisel SH, da Costa KA, Franklin PD, Alexander EA, Lamont JT, Sheard NF ve Beiser A.. 1991. Kolin, insanlar için temel bir besin maddesi . FASEB J.5 : 2093–2098. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Zeisel SH, Growdon JH, Wurtman RJ, Magil SG ve Logue M.. 1980. Yutulan lesitine normal plazma kolin tepkileri . Nöroloji. 30 : 1226–1229. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Davis B., Koster G., Douet LJ, Scigelova M., Woffendin G., Ward JM, Smith A., Humphries J., Burnand KG, Macphee CH, ve diğerleri. 2008. Elektrosprey iyonizasyon kütle spektrometrisi substratları tanımlar ve oksitlenmiş insan düşük yoğunluklu lipoproteinindeki lipoprotein ile ilişkili fosfolipaz A2 ürünleri . J. Biol. Kimya 283 : 6428–6437. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Tijburg LB, Samborski RW ve Vance DE. 1991. Fosfatidilkolin yağ asitlerinin yeniden yapılanmasının izole sıçan hepatositlerinde düzenlendiğine ve hem sn-1 hem de sn-2 pozisyonlarını içerdiğine dair kanıt . Biyokim. Biyofiz. Acta. 1085 : 184–190. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Budge GC, Hunt AN ve Postle AD. 1994. Yetişkin sıçanda hepatik fosfatidilkolin sentezinin mekanizmaları: hamileliğin etkileri . Biyokimya. J.303 : 941–947 . [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Krzak A., Pleva M. ve Napolitano LM. 2011. ALI ve ARDS için beslenme tedavisi . Kritik. Bakım Kliniği. 27 : 647–659. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Zhu X., Song J., Mar MH, Edwards LJ ve Zeisel SH. 2003. Fosfatidiletanolamin N-metiltransferaz (PEMT) nakavt farelerde, önerilen diyette kolin alımına rağmen hepatik steatoz ve anormal hepatik kolin metabolit konsantrasyonları vardır . Biyokimya. J.370 : 987–993 . [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Hoffman DR, Haning JA ve Cornatzer WE. 1981. Metil eksikliği olan bir diyetin sıçan karaciğeri fosfatidilkolin biyosentezi üzerindeki etkileri . Olabilmek. J. Biochem. 59 : 543–550. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Strauss KA, Ferreira C., Bottiglieri T., Zhao X., Arning E., Zhang S., Zeisel SH, Escolar ML, Presnick N., Puffenberger EG, ve diğerleri. 2015. Şiddetli karaciğer hastalığının tedavisi için karaciğer nakli S-adenosilhomosistein hidrolaz eksikliği . Mol. Genet. Metab. 116 : 44–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Gorden DL, Ivanova PT, Myers DS, McIntyre JO, VanSaun MN, Wright JK, Matrisian LM ve Brown HA. 2011. Artan diaçilgliseroller, insandaki alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının ilerlemesindeki hepatik lipid değişikliklerini karakterize eder; bir fare modeliyle karşılaştırma . PLoS Bir. 6 : e22775. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Lagace TA ve Ridgway ND. 2013. Endoplazmik retikulumun biyolojik aktivitesinde ve yapısında fosfolipitlerin rolü . Biyokim. Biyofiz. Acta. 1833 : 2499–2510. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Ridgway ND, Yao Z. ve Vance DE. 1989. Fosfatidiletanolamin seviyeleri ve fosfatidiletanolamin N-metiltransferazın düzenlenmesi . J. Biol. Kimya 264 : 1203–1207. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Jiang L., Wang Y., Zhu D., Xue Z. ve Mao H.. 2016. Travma ve kanserli septik hastaların periferik beyaz kan hücrelerinde histon H3 lizin 9 dimetilasyonunun değiştirilmesi . Mol. Med. Temsilci 14 : 5467–5474. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Avila MA, Mingorance J., Martinez-Chantar ML, Casado M., Martin-Sanz P., Bosca L. ve Mato JM. 1997. Septik şok sırasında sıçan karaciğeri S-adenosilmetiyonin sentetazının düzenlenmesi: nitrik oksidin rolü . Hepatoloji. 25 : 391–396. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Costa KA, Sanders LM, Fischer LM ve Zeisel SH. 2011. Plazma fosfatidilkolin içindeki dokosaheksaenoik asit, insanlarda in vivo fosfatidiletanolamin N-metiltransferaz aktivitesi için potansiyel bir belirteç olabilir . Am. J. Clin. Nutr. 93 : 968–974. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Grothe J., Riethmuller SM, Tschurtz M., Raith CJ, Pynn D., Stoll D. ve Bernhard W.. 2015. Kistik fibroz hastalarında plazma fosfatidilkolin değişiklikleri: bozulmuş metabolizma ve akciğer fonksiyonu ve inflamasyon ile korelasyon . Hücre. Fizyol. Biyokimya. 35 : 1437–1453. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Yan J., Jiang X., West AA, Perry CA, Malysheva OV, Brenna JT, Stabler SP, Allen RH, Gregory JF III ve Caudill MA. 2013. Gebelik kolin dinamiklerini değiştirir: Hamile ve hamile olmayan kadınlarda stabil izotop metodolojisi kullanan randomize bir çalışmanın sonuçları . Am. J. Clin. Nutr. 98 : 1459–1467. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 11 September 2023, 09:05

Majör Depresyonda Semptom Boyutlarının Metabolomik ve İnflamatuar İmzaları

Christopher R Brydges , ¹Sudeepa Bhattacharyya , ²Siamak Mahmoudian Dehkordi , ³Yuri Milaneschi , ⁶Brenda Penninx , ⁷Rick Jansen , ^7,¹⁷Bruce S. Kristal , ^15,¹⁶Xianlin Han , ⁴Matthias Arnold , ^3,⁵Gabi Kastenmüller , ⁵Mandakh Bekhbat , ¹⁰Helen S Mayberg , ^10,¹³B Edward Craighead , ^10,¹⁴A John Rush, ^3,^8,⁹Oliver Fiehn , ¹Boadie W Dunlop , ^10,^†Rima Kaddurah-Daouk , ^3,^11,^12,^†^* ve Duygudurum Bozuklukları Hassas Tıp Konsorsiyumu
^1. West Coast Metabolomik Merkezi, California Üniversitesi, Davis, Amerika Birleşik Devletleri.
^2. Arkansas Biyolojik Bilimler Enstitüsü, Biyolojik Bilimler Bölümü, Arkansas Eyalet Üniversitesi, AR, Amerika Birleşik Devletleri.
^3. Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü, Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Durham, NC, Amerika Birleşik Devletleri.
^4. Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi, San Antonio, San Antonio, Teksas, Amerika Birleşik Devletleri
^5. Hesaplamalı Biyoloji Enstitüsü, Helmholtz Zentrum München, Alman Çevre Sağlığı Araştırma Merkezi, Neuherberg, Almanya
^6. Amsterdam UMC / GGZ inGeest Araştırma ve Yenilik, Amsterdam, Hollanda
^7. Psikiyatri Bölümü, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam
^8. Psikiyatri Bölümü, Sağlık Bilimleri Merkezi, Texas Tech Üniversitesi, Permian Basin, Teksas, Amerika Birleşik Devletleri
^9. Singapur Duke-Ulusal Üniversitesi, Singapur.
^10. Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü, Emory Üniversitesi Tıp Fakültesi, Atlanta, GA, Amerika Birleşik Devletleri
^11. Tıp Bölümü, Duke Üniversitesi, Durham, NC, Amerika Birleşik Devletleri
^12. Duke Beyin Bilimleri Enstitüsü, Duke Üniversitesi, Durham, NC, Amerika Birleşik Devletleri
^13. Mount Sinai'deki Icahn Tıp Okulu, Nöroloji ve Beyin Cerrahisi Bölümü, New York, NY, Amerika Birleşik Devletleri
^14. Psikoloji Bölümü, Emory Üniversitesi, Atlanta, GA, Amerika Birleşik Devletleri
^15. Uyku ve Sirkadiyen Bozukluklar Bölümü, Tıp Bölümü, Brigham ve Kadın Hastanesi, Boston, MA
^16. Uyku Tıbbı Bölümü, Tıp Bölümü, Harvard Tıp Fakültesi, Boston MA
¹⁷ Amsterdam Halk Sağlığı Araştırma Enstitüsü ve Amsterdam Neuroscience Departmanı, Amsterdam, Hollanda
^† Bu yazarlar makaleye eşit katkıda bulunmuştur.
^* Sorumlu Yazar: Rima Kaddurah-Daouk, PhD, Duke Üniversitesi Tıp Merkezi, DUMC 3903, Blue Zone South, Durham, NC, ABD, Telefon: 919- 684-2611, ude.ekud.cm@100uddak
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9241382/
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu Brain Behav Immun'da mevcuttur. İlişkili Veriler

Ek Malzemeler
Şuraya git: Soyut

Majör depresif bozukluk (MDB), hem klinik profiller hem de patobiyolojik değişiklikler açısından oldukça heterojen bir hastalıktır. Son zamanlarda Hollanda Depresyon ve Anksiyete Çalışması (NESDA) çalışmasında immünmetabolik düzensizliklerin atipik, enerjiyle ilişkili semptomlarla ilişkili olduğu, ancak depresyonun Melankolik veya Kaygılı sıkıntı semptomu boyutlarıyla daha az ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, bu immünmetabolik ilişkileri çoğaltmayı ve MDB'nin üç boyutunun her birinin metabolomik bağıntılarını karakterize etmeyi amaçladık.

Yöntemler:

Bireysel ve Kombine Tedavilerde Remisyon Tahmin Edicileri (PReDICT) çalışmasına katılan ve plazma ve serum örneklerinin mevcut olduğu 158 hastada, üç klinik derecelendirme ölçeği kullanılarak Melankolik ve Kaygılı sıkıntı ve İmmünometabolik (IMD) boyutları karakterize edildi. İnterlökin-6 ve C-reaktif proteinin bileşik bir ölçümü olan NESDA tanımlı inflamatuar indeks, tedavi öncesi plazma örneklerinden ölçüldü ve yağ asitlerini ve kompleks lipitleri, amino asitleri ve amino asitleri hedef alan üç metabolomik platformda analiz edilen serum örnekleri kullanılarak bir metabolomik profil tanımlandı. asitler, açilkarnitinler ve bağırsak mikrobiyomundan türetilen metabolitler, merkezi metabolizmanın diğer metabolitleri arasındadır. Sonuçlar:

Yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi kontrol edildikten sonra IMD klinik boyutu ve inflamatuar indeks pozitif korelasyon gösterirken (r=0,19, p=0,019), Melankolik ve Kaygılı sıkıntı boyutları önceki NESDA bulgularını tekrarlayacak şekilde değildi. Üç semptom boyutunun hem tek değişkenli hem de sabit zenginleşme istatistiklerini kullanan farklı metabolomik imzaları vardı. IMD şiddeti esas olarak bağırsaktan türetilen metabolitler ve birkaç asilkarnitin ve uzun zincirli doymuş serbest yağ asitleri ile ilişkilidir. Melankoli şiddeti, çeşitli fosfatidilkolinler, özellikle eter bağlantılı tür, lisofosfatidilkolinler ve ayrıca birkaç amino asit ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Kaygılı sıkıntının şiddeti, hem doymuş hem de çoklu doymamış çeşitli orta ve uzun zincirli serbest yağ asitleri, sfingomiyelinler, Çözüm:

Depresyonun IMD boyutu, inflamasyon belirteçleriyle güvenilir bir şekilde ilişkili görünmektedir. Metabolomik, depresyonun heterojenliği ve MDB'deki klinik boyutlarla ilgili moleküler mekanizmalar hakkında bilgi vermek için güçlü araçlar sağlar; bunlar arasında bağırsak mikrobiyomu ve membran yapısı ve işlevinde rol oynayan lipitler ile bir bağlantı bulunur.

Şuraya git: GİRİİŞ

Majör depresif bozukluk (MDB), yaşam boyu görülme sıklığı %16,6 olan önemli bir halk sağlığı sorunudur ( Kessler ve ark., 2005 ). Her ne kadar MDB, DSM-III'ün 1980'de piyasaya sürülmesinden bu yana tutarlı bir dizi klinik kriterle tanımlanmış olsa da, bireyler arasındaki klinik heterojenlik sorunu, sendrom için daha kesin, biyolojik temelli bir sınıflandırma sisteminin elde edilmesindeki ilerlemeyi ciddi şekilde engellemiştir (Fried, 2012) . ve Nesse 2015 , Park, Kim ve diğerleri 2017 , Zimmerman, Martin ve diğerleri 2019 ). Bu klinik heterojenlik muhtemelen önemli biyolojik değişkenlikten kaynaklanmaktadır ve eğer daha iyi anlaşılırsa, MDB sendromuyla başvuran hastalar için daha kişiselleştirilmiş tedaviler sağlayabilir ( Chen, Eaton ve ark. 2000)., Goldberg 2011 , Milaneschi, Lamers ve ark. 2016 ).

Sistemik dolaşımda, vücut sıvılarında ve dokularda küçük moleküllerin (örneğin, amino asitler, lipitler, organik asitler) varlığını ölçen kan bazlı metabolomik analizler, heterojen kompleks bozuklukların ayrıştırılması için yeni ortaya çıkan güçlü bir araçtır. Metabolomik, biyolojik yolların girdilerini, ara ürünlerini ve çıktılarını ölçer, böylece hastalık durumlarında bozulan sistem ve bileşenlere (enzimler gibi) bilgi verir. Metabolomik, spesifik biyolojik sistemlerin bozulduğu MDB gibi heterojen sendromlarda özellikle değerlidir; burada bozulan spesifik biyolojik sistemler bireyler arasında farklılık gösterebilir ve farklı semptom sunumlarına yol açabilir. Grubumuzun ve diğerlerinin önceki çalışmaları, serum veya plazma metabolomik profilleri ile tedaviye yanıt da dahil olmak üzere MDB'nin klinik olarak tanımlanmış özellikleri arasındaki korelasyonları tanımlamıştır (Kaddurah-Daouk, Bogdanov ve ark. 2013 , Bhattacharyya, Ahmed ve ark. 2019 , Ahmed, MahmoudianDehkordi ve ark. 2020 , MahmoudianDehkordi, Ahmed ve ark. 2021 ). Önceki çalışmalar , genellikle nükleer manyetik rezonans, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi, sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi veya kılcal elektroforez-kütle spektrometrisi gibi bir yöntem kullanılarak tek bir analitik platformda ( Brydges ve diğerleri 2021 ) yürütülen metabolomik analizlere odaklanmıştı. ( Shulaev 2006). Bağırsak kaynaklı metabolitler de dahil olmak üzere kimyasal reaksiyonlarda yer alan farklı polarite ve moleküler ağırlık aralıklarına sahip geniş bir molekül yelpazesini değerlendiren birden fazla platformdaki numunelerin analizi, MDB'yi oluşturan farklı semptom boyutlarının daha kapsamlı bir biyolojik karakterizasyonu vaadini sunar.

İnflamasyonun MDB semptomları üzerindeki önemi son zamanlarda giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Epidemiyolojik veriler, MDB hastalarının obezite ve metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve diyabet dahil olmak üzere inflamasyonla ilişkili komorbiditeler açısından yüksek risk altında olduğunu göstermektedir ( Otte, Gold ve ark. 2016 ). Bu yüksek riskler, sigara içmek ve hareketsiz yaşam tarzı gibi yaşam tarzı faktörleriyle tam olarak açıklanamamaktadır ( Penninx 2017 ). Birçok MDB hastasında interlökin (IL)-6 ve C-reaktif protein (CRP) dahil olmak üzere dolaşımdaki proinflamatuar protein seviyelerinde artış görülmektedir ( Dowlati, Herrmann ve ark. 2010 , Kiecolt-Glaser, Derry ve ark. 2015 , Kohler- Forsberg, Buttenschon ve diğerleri 2017 ,Haroon, Daguanno ve ark. 2018 ). Klinik çalışmalar, MDB'de yüksek inflamasyonun varlığının, monoamin modüle eden antidepresanlara yanıtı engellediğini ve bu tür hastaların daha spesifik anti-inflamatuar tedavilerden yararlanabileceğini göstermektedir ( Raison, Rutherford ve ark. 2013 , Liao, Xie ve ark. 2019 ).

MDB'nin tarihsel olarak önemli iki klinik boyutu melankolik özellikler ve kaygıdır. Melankoli'nin psikomotor değişiklikler, suçluluk duygusu ve erken uykusuzluğun nörovejetatif semptomları (gece ilk kez uykuya dalmada zorluk) artı iştah veya kilo kaybı ile karakterize edilen klinik özellikleri, uzun süredir depresyonun önemli bir klinik alt tipi olarak kabul edilmektedir. Kendler 2020 ). Kaygılı sıkıntı, belirgin endişe veya korku, gerginlik ve huzursuzluk hissi ile karakterizedir ( Zimmerman, Martin ve ark. 2019 ). Birçok çalışma, anksiyetesi olan hastalarda tedavi sonuçlarının daha kötü olduğunu tespit etmiştir ( Fava, Rush ve ark. 2006 , Howland, Rush ve ark. 2009 , Gaspersz, Lamers ve ark. 2017)) ve melankoli hastalarında karışık sonuçlar ( McGrath ve diğerleri, 2008 ; Gili ve diğerleri, 2012 ; Imai ve diğerleri, 2021 ), bu da daha etkili tedavilerin bu MDB boyutlarının biyolojik özelliklerinin daha derinlemesine anlaşılmasını gerektireceğini düşündürmektedir.

Son zamanlarda, Hollanda Depresyon ve Anksiyete Çalışması (NESDA) depresif yetişkinlerden oluşan bir kohortta, iştah artışı, kilo alımı, aşırı uyku, düşük enerji ve kurşun felci gibi atipik ve enerji ile ilişkili semptomlardan oluşan bir immünmetabolik boyut (IMD) tanımlandı. ( Lamers, Milaneschi ve diğerleri 2018 , Alshehri, Boone ve diğerleri 2019 ). Bu kohorttaki IMD semptomlarının şiddeti, serum CRP ve IL-6 konsantrasyonlarından türetilen inflamasyon ölçümüyle pozitif olarak ilişkilidir ( Lamers, Milaneschi ve ark. 2018 , Lamers, Milaneschi ve ark. 2019 , Lamers, Milaneschi ve ark. 2020 , Milaneschi, Lamers ve diğerleri 2020). Daha da önemlisi, inflamasyonun IMD boyutuyla ilişkisi spesifikti ve Melankoli veya Kaygılı sıkıntı boyutlarıyla anlamlı bir ilişki bulunamadı ( Lamers, Milaneschi ve ark. 2020 ). IMD'nin temel noktasının , sadece semptomolojinin aksine, hem atipik enerjiyle ilişkili semptomlar hem de biyolojik inflamatuar metabolik düzensizlik olduğu unutulmamalıdır . Her ne kadar diğerleri de ilgili semptom profilleri ile inflamasyon arasında ilişkiler bulmuş olsa da ( Simmons, Burrows ve ark. 2020)), NESDA analizlerinin IMD'ye özgü bulgularını kopyalamak için herhangi bir girişimde bulunulmamıştır. IMD'nin metabolomik profili daha önce incelenmemiştir; Bu profili karakterize etmek, IMD boyutunun patobiyolojisine dair içgörü sağlayabilir ve müdahale için potansiyel yeni hedefleri belirleyebilir.

Bu çalışmada, hem inflamatuar hem de metabolomik belirteçleri, IMD, Melankoli ve Kaygılı sıkıntının üç MDB boyutuyla ilişkili oldukları için değerlendirdik. MDB'li, daha önce tedavi görmemiş yetişkinlerle yapılan randomize kontrollü bir çalışmadan alınan örnekleri kullanarak ( Dunlop, Binder ve ark. 2012 ), şunları amaçladık: 1) immün-inflamatuar düzensizlik ile IMD şiddeti arasındaki pozitif ilişkiyi ve immün-inflamatuar bozukluk ile NESDA grubu tarafından bildirilen Melankoli ve Kaygılı sıkıntı semptomlarının inflamatuar düzensizliği ve şiddeti ( Lamers, Milaneschi ve ark. 2020 ); ve 2) depresyonun IMD, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı boyutlarının metabolomik imzasını karakterize etmek için keşfedici bir analiz yürütmek.

Şuraya git: Yöntemler
Çalışma tasarımı

Bireysel ve Kombine Tedavilerde Depresyonda Remisyonun Öngörücüleri (PReDICT) çalışması, Emory Üniversitesi Duygudurum ve Anksiyete Bozuklukları Programı aracılığıyla 2007-2013 yılları arasında yürütülmüştür. Çalışma Emory Üniversitesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı ve tüm hastalardan katılmadan önce yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. PREDICT çalışma protokolü ( Dunlop, Binder ve ark. 2012 ) ve klinik sonuçlar ( Dunlop, Kelley ve ark. 2017 ) daha önce yayınlanmıştır.

Kısaca, PREDICT, psikotik olmayan MDB'si olan, daha önce tedavi görmemiş yetişkin ayakta tedavi gören hastaları üç tedaviden birine rastgele atadı: duloksetin (30-60 mg/gün), essitalopram (10-20 mg/gün) veya bilişsel davranış terapisi (CBT, 161 -saatlik bireysel seanslar) 12 hafta boyunca. Uygunluk, 17 maddelik Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği'nde (HAM-D) taramada ≥ 18 ve başlangıçta ≥ 15 puan gerektirdi ( Hamilton 1960)). Çalışmaya katılımı, güvenliği veya veri yorumlanmasını etkileyebilecek tıbbi açıdan önemli veya dengesiz bir ilaç durumu, herhangi bir mevcut yeme bozukluğu veya herhangi bir mevcut madde kötüye kullanımı veya bağımlılığı varsa katılımcılar hariç tutuldu. Tıbbi açıdan önemli bir durum, depresif semptomlara fizyolojik olarak katkıda bulunabilen (örn. felç öyküsü, kötü kontrol edilen diyabet) veya çalışma tedavilerine yanıt verme becerisini etkileyebilen (örn. gastrik bypass ameliyatı, önemli karaciğer hastalığı) bir durumdu. Hastaları çalışmanın dışında bırakmayan yaygın tıbbi durumların örnekleri arasında iyi kontrol edilen diyabet, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve irritabl bağırsak sendromu yer almaktadır. Belirti Değerlendirmeleri

Burada yürütülen analizler yalnızca hastanın çalışma tedavilerinden birine rastgele seçildiği gün toplanan temel (yani tedavi öncesi) ölçümleri kullanmıştır. Hastalar, atipik semptomları olan 24 maddelik HAM-D, Hamilton Anksiyete Derecelendirme Ölçeği (HAMA) ( Hamilton 1959 ) ve Hızlı Depresif Semptomatoloji Kişisel Rapor Envanteri (QIDS-SR) ( Rush, Trivedi) kullanılarak eğitimli görüşmeciler tarafından değerlendirildi. ve diğerleri 2003). NESDA çalışması, Depresif Belirtiler Öz-Rapor Envanteri (IDS-SR) (Rush ve diğerleri, 1996) ve Beck Anksiyete Envanteri (BAI) (Beck ve diğerleri, 1988) öğelerine dayanarak burada değerlendirilen MDB'nin üç boyutunu türetmiştir. ). IDS-SR, QIDS-SR ve BAI maddelerinin tümü 0-3 arasında puanlanır. NESDA analizlerini kopyalamak, PREDICT'te atipik/enerji ile ilgili (A/ER) ve Melankoli boyutlarını oluşturmak için, mümkün olduğu yerde QIDS-SR'deki aynı öğeleri kullandık ve aşağıda açıklandığı gibi HAMD'deki benzer öğeleri değiştirdik.

IMD semptom boyutu için NESDA çalışması aşırı uyku, iştah artışı, kilo artışı, düşük enerji ve kurşun felci için beş IDS madde puanını topladı ( Lamers, Milaneschi ve ark. 2020 ). Bu semptomların ilk dördü PREDICT'te kullanılan QIDS-SR'de mevcuttur (sırasıyla maddeler 4, 7, 9 ve 14). IDS-SR kurşun felç maddesi yerine, HAM-D'nin E maddesini (yorulabilirlik) değiştirdik. Bu son madde, her bir maddenin aynı ölçekte yer alması ve genel klinik IMD semptom skoru aralığının 0-15 arasında kalması için 3 ve 4 puanları sırasıyla 2 ve 3 değerleri ile değiştirilecek şekilde yeniden kodlandı. Daha yüksek bir puan daha şiddetli IMD semptomolojisine işaret ediyordu.

Melankoli puanı NESDA'da sabahın erken saatlerinde uykusuzluk, iştah azalması, kilo kaybı, kendi görüşüm, psikomotor yavaşlama ve psikomotor ajitasyon, sabahları kötü ruh hali ve belirgin ruh hali kalitesi için 8 IDS-SR maddesinin toplanmasıyla tanımlandı (Lamers ) , Milaneschi ve diğerleri 2020 ). Bu maddelerin ilk altısı QIDS-SR'de mevcuttur (sırasıyla maddeler 3, 6, 8, 11, 15 ve 16). NESDA Melankoli boyutunda son iki semptom için PREDICT ölçeklerinde ikame edilebilir hiçbir madde yoktu. Bu nedenle, mevcut analizde Melankoli boyut puanı aralığı 0-18 olarak kullanılmış olup, daha yüksek puan daha şiddetli semptomların göstergesidir.

Kaygılı sıkıntı boyutu, NESDA tarafından IDS-SR'den üç madde (gerginlik, huzursuzluk, konsantrasyon/endişe) ve BAI'den iki madde (korkunç olaylardan korkma ve kontrolü kaybetme hissi) kullanılarak tanımlandı. PREDICT ölçekleri BAI maddelerinin yerine geçebilecek maddeler içermiyordu, bu nedenle HAMA'nın Psişik Kaygı alt ölçeğini (1-6 ve 14. maddeler, hepsi 0-4 puan aldı) kullanarak PREDICT'teki Kaygılı sıkıntı boyutunu tanımlamayı seçtik ( Maier, Buller ve diğerleri 1988 ). Biz ( Brydges ve ark. 2021 ) daha önce Psişik Kaygı alt ölçeğinin kaygının biyolojik değerlendirmesinde yararlı olduğunu göstermiştik. Skor aralığı 0-28 idi ve daha yüksek puan daha şiddetli semptomolojiyi gösteriyordu. Kan Örneklemesi

Metabolomik için kan örnekleri toplama kararı, PREDICT çalışmasına kayıt döneminin ortasında verildi ve sonuçta 158 deneğin metabolik analizler için kan örnekleri mevcut oldu. Randomizasyon gününde (diyet veya açlık durumu dikkate alınmaksızın), bir EDTA tüpünde (inflamatuar belirteçler için plazma için) 10cc tam kan ve kırmızı kapaklı silikon kaplı bir tüpte (metabolomik için serum için) 10cc tam kan toplandı. antekubital ven sabah 8 ile akşam 4 arasında. EDTA tüpleri hemen 1400 g'de 4°C'de 10 dakika süreyle santrifüjlendi; serum için, kanın 20 dakika boyunca pıhtılaşmasından sonra aynı santrifüjleme parametreleri uygulandı. Elde edilen plazma ve serum daha sonra 1 ml'lik şişelere pipetlendi ve analiz için çözülene kadar -80°C'de donduruldu. Enflamatuar Belirteçler

Lamers ve ark . (2020) , CRP ve IL-6'nın plazma seviyelerinden bir inflamasyon indeksi hesaplandı. Plazma yüksek hassasiyetli (hs)-CRP konsantrasyonları, AU480 kimya analizöründe (Beckman Coulter, Brea, CA; tespit limiti 0,01 mg/L) uygulanan Sekisui Diagnostics'in (Exton, PA) Ultra WR CRP immünoturbidimetrik testi kullanılarak test edildi (Le , Innis-Whitehouse ve diğerleri 2000 , Mehta, Raison ve diğerleri 2013 , Raison, Rutherford ve diğerleri 2013, Felger , Li ve diğerleri 2016 , Bekhbat, Chu ve diğerleri 2018 , Goldsmith, Bekhbat ve diğerleri 2020). Plazma IL-6 konsantrasyonları, R&D sistemlerinden (Minneapolis, MN; tespit limiti 0,04 pg/ml) yüksek hassasiyetli Quantikine enzime bağlı immünosorbent tahlili (ELISA) kitleri kullanılarak değerlendirildi (Raison, Borisov ve diğerleri. 2009, Raison, Borisov ve diğerleri ) diğerleri 2010 , Musselman, Royster ve diğerleri 2013 , Smith, Conneely ve diğerleri 2014 ). Tahliller üreticinin talimatlarına göre iki kopya halinde gerçekleştirildi. Analiz içi ve analizler arası varyasyon katsayıları (CV'ler) güvenilir bir şekilde <%10 idi. İnflamasyon indeksini hesaplamak için CRP ve IL-6 ölçümlerinin her biri log transforme edildi, standardize edildi ve Lamers ve ark. tarafından açıklanan prosedür izlenerek ortalaması alındı . (2020) . Metabolik Profil Oluşturma

Metabolizmayla ilgili tamamlayıcı bilgiler sağlayan üç platform kullanarak MDB ile metabolomik ilişkileri inceledik. Metabolomik veriler, gaz kromatografisi - uçuş süresi kütle spektrometrisi kullanılarak birincil ve polar metabolitlere odaklandı ( Fiehn 2016 ). Kısaca, 1 mL gazı giderilmiş izopropanol/asetonitril/su (3/3/2) ile -20°C'de 30 ul plazma ekstre edildi. Ekstreler kurutuldu, asetonitril/su (1/1) kullanılarak triasilgliseritlerden temizlendi ve metoksiamin ve trimetilsililasyon ile türevlendirildi. Numuneler (0,5 μL), 250°C'de 30 m'lik bir rtx5-SilMS kolonuna enjekte edildi, 50 ila 300°C'den 15°C/dakikada artırıldı ve 17 spektrum/s'de -70 eV elektron iyonizasyonuyla analiz edildi. Ham veriler ChromaTOF vs. 4.1 kullanılarak ayrıştırıldı ve işlendi ve UC Davis BinBase veritabanına yüklendi (Fiehn, Wohlgemuth ve ark. 2008 ) veri iyileştirme ve bileşik tanımlama için ( Lai, Tsugawa ve diğerleri 2018 ). Sonuç verileri, sapma veya toplu etkileri düzeltmek için rastgele ormanlar (SERRF) yazılımı kullanılarak sistematik hata giderme yoluyla normalleştirildi ( Fan, Kind ve diğerleri 2019 ).

Safra asitlerinin miktarı, önceki çalışmalarda oluşturulan hedeflenen metabolomik protokoller ve profil oluşturma protokolleri ( Qiu, Cai ve diğerleri 2009 , Xie, Wang ve diğerleri 2015 ) ve ultra performanslı sıvı kromatografisi üçlü dört kutuplu kütle spektrometresi (UPLC-TQMS) (Waters) kullanılarak belirlenmiştir. XEVO TQ-S, Milford, ABD).

Hedeflenen metabolomik yaklaşıma sahip üçüncü bir metabolit platformunda, ultra performanslı sıvı kromatografisi (UPLC)/MS/MS sistemi [Acquity UPLC (Waters), TQ- ile AbsoluteIDQ® p180 Kiti (BIOCRATES Life Science AG, Innsbruck, Avusturya) kullanıldı. S üçlü dört kutuplu MS/MS (Sular)]. Bu prosedür, kantitatif modda (amino asitler ve biyojenik aminler) ve yarı kantitatif modda (birden fazla sınıfta asilkarnitinler, sfingomiyelinler, fosfatidilkolinler ve lisofosfatidilkolinler) 186'ya kadar endojen metabolitin ölçümünü sağlar. AbsoluteIDQ® p180 kiti, biyoanalitik yöntem validasyonuna ilişkin Avrupa İlaç Ajansı Kılavuzlarına göre tamamen doğrulanmıştır. Bunlara ek olarak, Kit plakaları, çalışmanın geçerliliğini güvence altına almak ve enstrümantal analiz de dahil olmak üzere uygulanan kantitatif prosedürün gerçek performansının doğrulanmasını sağlamak için otomatik bir teknik doğrulama içerir. Analiz edilen her kit plakasının teknik doğrulaması, elde edilen sonuçlara ve boş, sıfır numuneler, kalibrasyon standartları ve eğrileri, düşük/orta/yüksek seviye kalite kontrol (QC) numuneleri ve ölçülen sinyal için tanımlanmış kabul kriterlerine dayalı olarak MetIDQ® yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi. plaka üzerindeki iç standartların yoğunluğu. Tanımlanmamış numuneler, üreticinin protokolüne göre, metabolomik laboratuvarlarının klinik verilere kör olmasıyla analiz edildi. Ham metabolomik profiller serum örneklerinin 182 metabolit ölçümünü içeriyordu. Her tahlil plakası, özellikle bu numune kohortuna dayalı olarak uygun plakalar arası bolluk ölçeklendirmesine izin vermek için çalışmadaki ilk 76 numuneden yaklaşık 10 ul'nin (QC havuz kopyaları: SPQC) birleştirilmesiyle elde edilen bir kopya seti içeriyordu (n = 24). tüm plakalar). 1) Ölçümlerin >%40'ı alt tespit sınırının (LOD) altında olan ve 2) SPQC varyasyon katsayısının >%30'u olan metabolitler analizin dışında bırakıldı (n = 160 metabolit QC filtrelerini geçti). Toplu etkileri ayarlamak için, metabolitin QC genel ortalamasının plaka içindeki QC ortalamasına bölünmesiyle belirli bir plakadaki her metabolit için bir düzeltme faktörü elde edildi. Eksik değerler, metabolit seviyelerinin normal dağılımını elde etmek için her bir metabolitin LOD/2 değeri ve ardından log2 dönüşümü kullanılarak hesaplandı. İstatistiksel Analizler

A/ER, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı boyutlarındaki metabolom, iltihaplanma ve puanlar arasındaki ilişkileri araştırmak için, her bileşiğin başlangıç yoğunluğu, iltihaplanma indeksi ve üç semptom boyutu arasında kısmi Spearman sıra korelasyonları yapıldı. yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (BMI; boy ve kilo laboratuvar ölçümlerinden elde edildi). Ortaya çıkan korelasyon katsayıları ve p değerleri ayrıca Kolmogorov-Smirnov istatistiklerini kullanarak yapısal olarak benzer kimyasallar setlerinde istatistiksel olarak anlamlı zenginleşmeyi test etmek için ChemRICH aracına ( Barupal ve Fiehn 2017 ) girildi. Tümü rapor edildiBu analizlerin keşfedici doğası göz önüne alındığında, değerler çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmemiştir. Ek olarak, BMI, metabolik değişiklikler ve spesifik atipik enerji ile ilişkili depresif belirtiler arasındaki karmaşık ilişki nedeniyle, tüm analizler BMI hesaba katılmadan tekrarlandı. Metabolik yol değişiklikleri (örneğin, leptin reseptörü, melanokortin 4 reseptörü) ve depresyon (örneğin NEGR1 [Nöronal Büyüme Düzenleyicisi 1]) için risk varyantlarının, BMI genetik mimarisinde önemli bir role sahip olduğu ve BMI ile metabolik arasındaki önemli genetik kovaryansı belirlediği gerçekten bilinmektedir. değişiklikler ve atipik semptomlar ( Milaneschi, Lamers ve ark. 2017 , Badini, Coleman ve ark. 2020 , Kappelmann, Arloth ve ark. 2021 , Milaneschi, Lamers ve ark. 2021). MDD boyutlarının, MDD'nin birbirini dışlayan "alt türleri" olmadığını unutmayın; Üç boyutun tamamının analizleri, her boyutta 158 hastanın puanlarının tamamını kullanır.

Ayrıca inflamasyon ile Melankoli ve Anksiyete sıkıntı semptomları arasındaki ilişkileri araştırmak için Bayes faktörlerini (BF'ler) kullandık (Wagenmakers, 2007). BF'ler geleneksel p değerlerine göre avantajlıdır çünkü bir hipotezi destekleyen kanıtların diğerine göre ölçülmesine izin verirler (sıfır hipotezini destekleyen kanıtlar dahil). Tersine, bir p değeri, anlamlı olmayan bir p değeriyle sınırlıdır.değer, gerçek bir null etkisi ile yetersiz güce sahip bir etki arasında ayrım yapamaz. Jeffreys'in (1961) yönergelerini takiben, alternatif hipotez (yani inflamasyon ile semptom boyutu arasındaki ilişki) lehine yeterli kanıt için kesme noktası olarak en az 3 olan bir BF kullanıldı ve 1/3'ten daha az bir değer olarak kabul edildi. sıfır hipotezi lehine yeterli kanıt olarak kabul edilir. Yani, veriler göz önüne alındığında, bir hipotezin o hipotezi destekleyen yeterli kanıt olarak kabul edilmesi için en az üç kat daha muhtemel olması gerekiyordu. 1/3 ile 3 arasındaki BF'ler, zayıf kanıt olarak kabul edildi; bu, zayıf bir etkinin göstergesidir ve 1'lik bir BF, veriler göz önüne alındığında boş ve alternatif hipotezlerin eşit derecede muhtemel olduğunu ima eder. Önceki dağılım olarak ölçekli beta (1/3, 1/3) dağılımı kullanıldı.

Şuraya git: SONUÇLAR

Hasta özellikleri

PREDICT'te randomize edilen 344 hastadan 158'inde başlangıçta analiz için tüm ölçümler mevcuttu. Bu deneklerin demografik ve klinik özellikleri aşağıda sunulmaktadır.tablo 1. IL-6 ve CRP anlamlı düzeyde ilişkiliydi (r = 0,54, p < 0,001). Tablo 1.

Konunun Demografik ve Klinik Özellikleri


Yaşam yılları)	39.09 (12.00)
Cinsiyet (N, % kadın)	102 (%64,56)
Vücut kitle indeksi	28,65 (6,47)
Irk
Beyaz	62 (%39,24)
Yerli Amerikan	44 (%27,85)
Siyah	32 (%20,25)
Asya	2 (%1,27)
çok ırklı	10 (%6,33)
Bilinmiyor/Bildirilmedi	8 (%5,06)
İspanyol etnik kökeni (%)	57 (%36,08)
İmmünometabolik boyut puanı (taban çizgisi; maksimum puan = 15)	5,25 (2,57)
Melankoli boyut puanı (temel; maksimum puan = 18)	5,73 (2,68)
Kaygılı sıkıntı boyut puanı (temel; maksimum puan = 28)	10,62 (2,75)

Ayrı bir pencerede aç Depresyon Belirtileri Boyutları ve İnflamasyon Arasındaki İlişkiler

Tablo 2üç semptom boyutu skoru ile inflamasyon indeksi arasındaki korelasyonları ve Bayes Faktörü (BF) değerlerini gösterir. IMD belirti boyutu puanları inflamasyon belirteç düzeyleri ile anlamlı ve pozitif korelasyon gösterirken, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı puanları korelasyon göstermedi. Ek olarak, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı için BF değerleri, boş hipotez (yani ilişki yok) lehine orta düzeyde kanıt gösterdi ve NESDA çalışmasının sonuçlarını tekrarladı ( Lamers ve diğerleri 2020 ). Depresyon boyutları arasındaki korelasyonların da oldukça düşük olması (IMD-Kaygılı sıkıntı r = 0,18; IMD-melankoli r = 0,09; Kaygılı sıkıntı-melankoli r=.31), bu boyutları ayırmanın önemini vurguluyor ve bu boyutların farklı bozukluklar olabileceğini ima ediyor. Tablo 2.

Depresyon Belirtisi Boyutları ile İnflamasyon İndeksi Arasındaki Korelasyonlar ve Bayes Faktörleri

IMD	0,22	0,005	7.35	0,19	0,019	2.11
Melankoli	−0,09	0,280	0.20	0,03	0,734	0,24
Endişeli Sıkıntı	0,06	0,444	0.23	0.10	0,224	0.31

Ayrı bir pencerede aç
Not . BF, sıfır hipotezi yerine alternatif hipotez lehine Bayes Faktörüne atıfta bulunur. BF < 1/3, sıfır hipotezi lehine orta düzeyde kanıt olduğunu gösterir; BF > 3, alternatif hipotez lehine orta düzeyde kanıt olduğunu gösterir. Çoklu karşılaştırmalar için tüm p değerleri düzeltilmemiş durumdadır. IMD: İmmünometabolik depresyon. İmmünometabolik Depresyonun Biyokimyasal Profili

Da gösterildiği gibiŞekil 1IMD boyut puanları, indoksil sülfat ve indol-3-laktat (belirli bağırsak bakterilerinden üretilen triptofan metabolitleri) ve propan-1,3-diol (başka bir mikrobiyal ürün) ile anlamlı derecede pozitif korelasyon gösterdi. Kısa zincirli serbest bir yağ asidi, bütirik asit (aynı zamanda mikrobiyal bir ürün) ve TCA döngüsü metaboliti fumarik asit, IMD puanlarıyla pozitif korelasyon gösterdi. Asilkarnitinler arasında kısa zincirli C4:1 ve C3:1 ile orta zincirli C10, IMD ile önemli ters korelasyonlar gösterdi. Birkaç uzun zincirli doymuş serbest yağ asidi (C16, C17, C18) IMD ile ters korelasyon göstermiştir.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: nihms-1780058-f0001.jpg

Şekil 1.
Yaş, cinsiyet ve BMI kontrol edildikten sonra başlangıçta bileşik yoğunluğu ile İmmünometabolik, Kaygılı sıkıntı ve Melankoli boyut puanları arasındaki kısmi Spearman sıralaması korelasyonlarını gösteren ısı haritası. Yalnızca üç değişkenden en az biriyle önemli ölçüde korelasyon gösteren tanımlanmış metabolitler gösterilmektedir. Çoklu karşılaştırmalar için tüm p değerleri düzeltilmemiş durumdadır.

IMD semptom boyutu ile inflamatuar indeks arasındaki anlamlı korelasyon göz önüne alındığında, inflamatuar indeksin metabolomik profillerini IMD'nin metabolomik profilleriyle de karşılaştırdık, ancak çok az metabolit her iki ölçümle de anlamlı korelasyon gösterdi. Hem IMD hem de inflamatuar indeks ile pozitif korelasyon gösteren bir bileşik, bir gama-aminobütirik asit (GABA) parçalanma metaboliti olan 2-deoksitetronik asitti. Bağırsak bakterileri tarafından üretilen bir safra asidi olan glikolitokolik asit-3-sülfat, her iki ölçümle de ters korelasyon gösterdi. Melankoli Boyutunun Biyokimyasal Profili

Melankolinin semptom boyutu, birkaç uzun zincirli, doymuş ve doymamış yağ asilini içeren fosfatidilkolinler (PC'ler) ve lizoPC'ler ile BMI'ye göre ay IMD semptom boyutu ile inflamatuar indeks arasındaki anlamlı korelasyon göz önüne alındığında, inflamatuar indeksin metabolomik profillerini IMD'nin metabolomik profilleriyle de karşılaştırdık, ancak çok az metabolit her iki ölçümle de anlamlı korelasyon gösterdi. Hem IMD hem de inflamatuar indeks ile pozitif korelasyon gösteren bir bileşik, bir gama-aminobütirik asit (GABA) parçalanma metaboliti olan 2-deoksitetronik asitti. Bağırsak bakterileri tarafından üretilen bir safra asidi olan glikolitokolik asit-3-sülfat, her iki ölçümle de ters korelasyon gösterdi. Melankoli Boyutunun Biyokimyasal Profili

Melankolinin semptom boyutu, birkaç uzun zincirli, doymuş ve doymamış yağ asilini içeren fosfatidilkolinler (PC'ler) ve lizoPC'ler ile BMI'ye göre ayarlama yapılsın ya da yapılmasın anlamlı ters korelasyonlar göstermiştir.Şekil 1ve ek Şekiller ). Önemli ölçüde ters korelasyona sahip PC'ler arasında PCaaC28:1, -C30:0, -C32:0, -C36:1, -C38:3 dahil olmak üzere birkaç diaçil ester bağlantılı PC vardı. Ancak melankoli ile ters korelasyon gösteren PC'lerin çoğunluğu muhtemelen PCaeC30:0, -C30:2, -C34:1, -C34:2, -C34:3, -C36:1 gibi eter bağlantılı PC'lerdi. , -C36:2, -C36:3, -C38:2, -C40:2, -C40:3, -C42:2, -C42:3, -C42:4, -C42:5, -C44:3 , -C44:4, -C44:5, -C44:6. Ester lisoPC'ler arasında -C16:0, -C18:1, -C18:2, -C20:3, -C28:1, Melankoli şiddetiyle ters orantılıydı.

Lipitlerin yanı sıra asparajin, glutamin, histidin, fenilalanin, treonin ve alanin gibi çeşitli amino asitler de Melankoli boyut puanıyla önemli ölçüde negatif korelasyon gösterdi. Bir glikoz türevi olan sakkarik asit de Melankoli şiddetiyle anlamlı derecede ters orantılıydı. Buna karşılık, bağırsak mikrobiyomundan türetilen triptofan metaboliti indoksil sülfat, yüksek derecede hidrofobik, kısa zincirli bir hidroksil yağ asidi olan 2-hidroksivalerik asit gibi, Melankolinin ciddiyeti ile anlamlı derecede pozitif korelasyon gösterdi. Kaygılı Sıkıntı Boyutunun Biyokimyasal Profili

Kaygılı sıkıntı boyutu, çoklu doymamış yağ asitleri de dahil olmak üzere hem doymuş hem de doymamış çeşitli orta ve uzun zincirli serbest yağ asitleri (FFA'lar) ile önemli ölçüde negatif korelasyon göstermiştir.Şekil 1). Doymuş FFA'lar arasında orta zincirli C8:0 ve C10:0 ve uzun zincirli C13:0, C14:0, C15:0, C16:0, C17:0 ve C18:0 vardı ve her ikisi de tek zincirli FA'lardı. ve semptom şiddetiyle önemli korelasyonlar gösteren çift zincirli FA'lar. Çoklu doymamış yağ asitleri arasında Dokosaheksaenoik asit (DHA), Dokosapentaenoik asit (DPA), Eikosapentaenoik asit (EPA) gibi omega-3 FFA'lar ve araşidonik asit (AA), C19 gibi çeşitli omega-6 FFA'lar da vardı: 2(cis_10,13), C20:3(cis_8,11,14) ve C22:4(cis_7,10,13,16). Ancak omega3/omega-6 FFA oranlarıyla bu boyutun anlamlı bir ilişkisi tespit edilmedi. Buna karşılık, sitrülin, glutamat, valin ve kinurenin de dahil olmak üzere çeşitli amino asit düzeylerinin tümü bu boyutla önemli ölçüde pozitif korelasyon gösterdi. Bağırsak mikrobiyomundan türetilen glikolitokolik asit ve sülfat gibi ikincil safra asitleri de anksiyete sıkıntısının ciddiyeti ile pozitif korelasyon gösterirken, birincil safra asidi CDCA ters ilişki gösterdi. Anksiyete şiddeti ile önemli ölçüde pozitif korelasyon gösteren diğer bağırsak mikrobiyomu ile ilgili metabolitler, indoksil sülfat, p-krezol sülfat, benzil alkol ve 2-hidroksivalerik asittir. Son olarak, birkaç orta ve uzun zincirli açilkarnitin (C10:2, C14:2, C14:2OH, C16) ve ayrıca bir takım hidroksi-sfingolipidler, Anxious distres puanlarıyla pozitif korelasyon gösterdi. Anksiyete şiddeti ile önemli ölçüde pozitif korelasyon gösteren diğer bağırsak mikrobiyomu ile ilgili metabolitler, indoksil sülfat, p-krezol sülfat, benzil alkol ve 2-hidroksivalerik asittir. Son olarak, birkaç orta ve uzun zincirli açilkarnitin (C10:2, C14:2, C14:2OH, C16) ve ayrıca bir takım hidroksi-sfingolipidler, Anxious distres puanlarıyla pozitif korelasyon gösterdi. Anksiyete şiddeti ile önemli ölçüde pozitif korelasyon gösteren diğer bağırsak mikrobiyomu ile ilgili metabolitler, indoksil sülfat, p-krezol sülfat, benzil alkol ve 2-hidroksivalerik asittir. Son olarak, birkaç orta ve uzun zincirli açilkarnitin (C10:2, C14:2, C14:2OH, C16) ve ayrıca bir takım hidroksi-sfingolipidler, Anxious distres puanlarıyla pozitif korelasyon gösterdi. MDB boyutları ve inflamasyon arasında karşılaştırma

İndoksil sülfat, BMI kontrolü olsun ya da olmasın, üç semptom boyutunun tamamıyla anlamlı pozitif korelasyon gösteren tek metabolitti.Şekil 1). Hem Melankoli hem de Kaygılı sıkıntı ile aynı yönde anlamlı korelasyon gösteren diğer metabolitler şunlardı: 1) 2-hidroksivalerik asit (pozitif korelasyonlar), 2) fukoz, bir monosakarit (pozitif korelasyonlar), 3) oksalik asit (negatif korelasyonlar) ve 4) sakarik asit, hidrofobik bir glukuronik asit türevi (negatif korelasyonlar). Hem IMD hem de Melankoli ile anlamlı korelasyon gösteren tek bileşik taurindi, ancak korelasyonlar zıt yönlerdeydi: Melankoli (pozitif) ve IMD (negatif).

Bu klinik boyutlar arasında biyokimyadaki bu düşük seviyedeki örtüşme, ChemRICH zenginleştirme analizleri tarafından daha da desteklenmiştir (şekil 2). Isı haritası, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı için sfingolipidler dışında üç semptom boyutunun hiçbirinde ortak hiçbir kimyasal kümenin olmadığını gösteriyor, ancak bu durumda ilişkiler zıt yönlerdeydi.

Bir resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: nihms-1780058-f0002.jpg

Şekil 2.
Yaş, cinsiyet ve BMI kontrol edildikten sonra İmmünometabolik, Melankoli ve Kaygılı sıkıntı boyutları için ChemRICH zenginleştirme sonuçları. Her hücrenin rengi, kimyasal kümedeki korelasyonların yönünü gösterir (mavi = tüm bileşikler fenotiple negatif korelasyon gösterir; kırmızı = tüm bileşikler fenotiple pozitif korelasyon gösterir; pembe/mor = her iki yöndeki korelasyonlar).

Not. PC aa: diasil ester bağlı fosfatidilkolinler. PC ae: eter bağlı fosfatidilkolinler. FA: yağ asitleri.

Şuraya git: Tartışma

Burada bildirilen analizlerin sonuçları, MDB'nin heterojenliğini anlamaya yönelik iki önemli bulguyu ortaya koymaktadır. İlk olarak, NESDA çalışmasının, inflamatuar indeksin (plazma CRP ve IL-6 konsantrasyonları ile tanımlanan) IMD'nin klinik boyutu ile spesifik bir ilişkisine ve inflamatuar indeksin Melankoli ve Kaygılı sıkıntı boyutları ile ilişkisinin olmamasına ilişkin bulgularını kopyaladık. ( Lamers ve diğerleri, 2020). Bu replikasyon, bazı MDB hastalarında, özellikle de majör depresif dönemlerinin bir parçası olarak iştah ve uykuda artışa rağmen çok düşük enerji bildiren hastalarda yüksek inflamasyon durumlarının patojenik etkisine daha fazla destek sağlar. İkincisi, araştırma analizlerimiz MDB'nin üç klinik boyutunun spesifik, minimal düzeyde örtüşen metabolomik ilişkilerini tanımladı. Bu biyokimyasal farklılıkların MDB'nin klinik sunumlarındaki değişkenliğin altında yatan biyolojik süreçlere katkıda bulunması muhtemeldir. Birlikte ele alındığında, bu ve diğerlerinin çalışmaları ( Ahmed, MahmoudianDehkordi ve diğerleri 2020 , Liu, Yieh ve diğerleri 2016 , Alshehri, Mook-Kanamori ve diğerleri 2021 , Kunugi, Hori ve diğerleri 2015)) MDB'nin heterojenliğini incelemek için biyokimya kullanmanın faydasını göstermektedir.

Her ne kadar MDB heterojen bir durum olarak kabul edilse de, klinik alt fenotiplerin tekrarlanabilir biyolojik özelliklerini belirleme çabaları sahadan kaçmıştır. Çoğu zaman, yayınlar biyolojik ilişkilerini doğrulamak için bölünmüş örnek veya çapraz katlama doğrulama tekniklerini kullanmıştır; örnek dışı kopyalar nadirdir. Bu çalışmanın, Hollanda'nın IMD boyutunu (Melankoli veya Kaygılı sıkıntı boyutlarıyla hiçbir ilişkisi olmayan) karakterize eden iki bileşenli bir inflamasyon indeksine ilişkin Hollanda'nın NESDA çalışma raporunu kopyalamak için ABD'den PREDICT örneğini kullanması, önemli bir kopyayı temsil etmektedir. Her ne kadar PREDICT örneğindeki ilişkinin etki büyüklüğü büyük olmasa da, kontrolsüz beslenme, kan alma zamanlaması,Choi ve diğerleri. 2013 ). Enflamasyonun IMD semptomlarıyla ilişkisi, artan uykululuk ( Imeri & Opp 2009 ) ve yorgunluk ( Dantzer ve ark. 2008 ) dahil olmak üzere MDB dışı inflamasyon örneklerini değerlendiren önceki çalışmalarla tutarlıdır . Büyük gruplarda birleşen kanıtlar ( Mileneschi ve ark. 2020 ), inflamasyon belirteçlerinin IMD atipik enerji ile ilişkili semptomlarla daha tutarlı bir şekilde eşleştiğini ve bu fenotipik bağlantının, paylaşılan genetik sorumluluk düzeyinde geriye doğru izlenebileceğini göstermiştir ( Badini ve ark. 2020). ; Milaneschi ve diğerleri 2017). Daha yakın zamanlarda, genetik verilerden ve Mendelian randomizasyon analizlerinden yararlanan büyük ölçekli bir çalışma, IL-6 yolunun, yorgunluk ve uyku sorunları gibi depresif semptomların gelişimi ile nedensel olarak bağlantılı olabileceğini gösterdi (Milaneschi, Kappelmann ve ark. 2021 ) . Bireyler arasında CRP konsantrasyonlarındaki değişkenliğin yaklaşık %15'inin yağlanma ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir ( Aronson ve ark. 2004 ), dolayısıyla numunemizde kilo alımı ile iltihaplanma arasında tanımlanan ilişki, iyi kurulmuş veriler göz önüne alındığında, iki yönlü bir süreci yansıtabilir. Depresif yetişkinler de dahil olmak üzere obezite ile kronik düşük dereceli inflamasyon arasındaki bağlantı ( Gregor & Hotamisligil 2011 ) ( Capuron, Lasselin ve Castanon 2017)). Yağlılık, bir aracı olarak (örn., depresyona sekonder fiziksel hareketsizlik, artan inflamasyonu belirleyen yağlanma artışı) veya depresif semptomları ve inflamasyonu belirleyen aynı öncül nedensel yollardan ortaya çıkan bir çarpıştırıcı olarak (ortak genetik sorumluluk, homeostatik ayarlamalarla ilgili sistemlerde değişiklikler ve homeostatik ve ruh hali düzenleyici tepkileri birleştiren beyin devreleri) . Enerji kullanımı ve depolanmasındaki değişiklikler aynı zamanda enerji homeostazisini ve yağlanmayı da değiştirebilir. Son olarak, bir rapor, bipolar yetişkinlerde inflamasyon ile kurşun felç semptomu arasında bir ilişki olduğunu buldu (Gan ve ark. 2019 ). Enflamasyonun tüm MDB vakalarının patofizyolojisinin bir parçası olma ihtimalinin düşük olduğu göz önüne alındığında, bu enflamasyona özgü semptom profillerinin daha fazla karakterizasyonu, gelecekteki anti-inflamatuar terapötik yaklaşımlar için hastaların seçimi konusunda bilgi sağlayacaktır.

IMD boyutunun biyolojik temellerini daha fazla araştırmak için metabolomik kullanarak, IMD'nin triptofan metabolizmasının indol türevleri de dahil olmak üzere çeşitli bağırsak metabolitleri (yani yüksek metabolit seviyeleri daha şiddetli semptomlarla ilişkiliydi) ile pozitif ilişkilerini belirledik. Triptofan, indol, serotonin ve kinurenin metabolik yolları yoluyla gastrointestinal sistemde çok çeşitli moleküllere metabolize edilen, inflamatuar hastalıklar, metabolik sendrom, depresyon dahil olmak üzere bir dizi sağlık ve nöropsikiyatrik patolojiyle ilişkilendirilen esansiyel bir amino asittir. ve anksiyete bozuklukları ( Agus, Planchais ve ark. 2018 , Gao, Xu ve ark. 2018 ). İlginç bir şekilde, indol dahil olmak üzere triptofanın bazı bakteriyel türevleri (Bansal ve ark. 2010 ; Beaumont ve ark. 2018 ), indol-3-propiyonik asit ( Jennis ve ark. 2018 ) ve indol-3-laktat ( Ehrlich ve ark. 2020 ), mide-bağırsak kanalında antiinflamatuar özellikler ve bağırsak epitelyal hücre bariyer fonksiyonunun iyileştirildiğini göstermiştir. Klinik öncesi modeller. Spesifik mikrobiyota-konakçı ortak metabolitlerinin (yani daha sonra konakçı enzimleri tarafından değiştirilen bakteriyel metabolitler) oluşumundaki bireysel farklılıklar patojeniteye katkıda bulunabilir ( Beaumont ve ark. 2018 ). Faz II hepatik metabolizma sırasında indolün sülfatlanmasındaki farklılıklar, bazı bireylerde daha yüksek patojenik indoksil sülfat konsantrasyonlarına yol açabilir ( Hubbard ve ark. 2015)), daha önce depresyonla ilişkili olduğu tespit edilmişti ( Philippe, Szabo de Edelenyi ve ark. 2021 ). Ek olarak indol-3-laktik asit ve Clostridium diolis bakterileri ve Enterobacteriaceae tarafından gliserolden üretilen propan-1,3-diol gibi diğer bağırsak mikrobiyomu bağlantılı metabolitler de IMD puanlarıyla pozitif olarak ilişkilendirildi.

Ayrıca ilgi çekici olan, IMD şiddeti ile GABA bozunma yolu yoluyla oluşan bir metabolit olan 2-deoksitetronik asit arasındaki pozitif korelasyondu. 2-deoksitetronik asit , nadir bir otozomal resesif bozukluk ve Alzheimer hastalığı ( Mousavi, Jonsson ve diğerleri 2014 ) ile ilişkili olan süksinik semialdehid dehidrojenaz eksikliğinin ( Shinka, Inoue ve ark. 2002 ) bir belirtecidir . Enflamasyonun Alzheimer hastalığına potansiyel bir patofizyolojik katkıda bulunduğu düşünüldüğü göz önüne alındığında, IMD ile ortaya çıkan metabolomik anormalliklere dair içgörüler, genellikle depresyonun klinik belirtilerinden önce gelen nöropsikiyatrik semptomların biyolojik temellerini anlama çabalarına bilgi verebilir. Alzheimer demansı. ChemRICH analizi (şekil 2) ayrıca kısa zincirli C4:1 ve C3:1 ve orta zincirli C10 dahil olmak üzere birçok açilkarnitinin IMD puanlarıyla spesifik bir negatif korelasyonunu tanımladı. Asilkarnitinler, mitokondriyal enerji homeostazisinin düzenlenmesinde, özellikle de yağ asitlerinin β-oksidasyonunda merkezi bir rol oynar ( Fritz & McEwen 1959 ). MDB'de daha önceki çalışmalar, semptom şiddeti ve antidepresan tedavi yanıtıyla ilişkili anormal açilkarnitin profillerini tanımlamıştır ( Ahmed ve ark. 2020 ; MahmoudianDehkordi ve ark. 2021 ) ve son genomik bazlı veriler, depresyonda açilkarnitinlerin potansiyel nedensel rolünü desteklemektedir ( Milaneschi, Arnold ve ark. .2021). Sonuçlarımız, kısa zincirli asilkarnitin bozulmalarını MDB'nin IMD boyutuyla daha spesifik olarak ilişkilendirerek bu çalışmayı ilerletmektedir.

Lipitler, hücre zarı yapısı, kesecik trafiği, enerji metabolizması ve nöroendokrin fonksiyonu dahil olmak üzere önemli beyin fonksiyonlarında rol oynar ( MahmoudianDehkordi ve ark. 2021 ). Kan lipit profili değişikliklerinin depresyon, şizofreni ve Alzheimer hastalığının patofizyolojisinde rol oynadığı gösterilmiştir. Değişen lipit profilleri ile depresyon ve anksiyete varlığı arasındaki ilişkiler daha önce çeşitli çalışmalarda bildirilmişti ( Ahmed ve ark. 2020 ; MahmoudianDehkordi ve ark. 2021 ). Bu çalışmadaki bulgular, anormal lipit metabolizmasının psikiyatrik bozukluklarla ilişkisini açıkça göstermektedir.

Çalışmamızda lipit ilişkilerinin (şurada gösterildiği gibi) dikkat çekicidir.şekil 2) değerlendirilen boyutlar açısından oldukça benzersizdi. Kaygılı sıkıntıda bir serbest yağ asitleri kümesi vardı, melankolide eter bağlantılı güçlü bir fosfolipid kümesi vardı ve IMD boyutu için hiçbir lipit bağlantısı belirtilmedi. Melankoli boyutu şiddeti daha yüksek olan hastalar, çeşitli diasil PC'ler ve lizoPC'ler gibi PC'lerin önemli ölçüde düşük başlangıç seviyeleriyle karakterize edildi; Melankoli'nin ciddiyeti ile önemli ölçüde ilişkili olan PC'lerin neredeyse %80'i eter bağlantılıydı. FFA'lar, konjuge lipitlerin yapı taşları olarak işlev görür ve FFA türevleri, hücre sinyallemesinde işlev görür. Fosfatidilkolin PC'ler, fosfolipid içeren daha yaygın diasil parçasının aksine, yağ alkolünün bağlandığı gliserol omurgasının sn-1 pozisyonunda eter bağına sahip olan eter PC için ayırt edici kimyasal özelliğe sahip hücre zarlarının önemli bir bileşenidir. Bu lipitlerin Alzheimer hastalığı ve otizm gibi nörolojik hastalıklarda ortaya çıkan rolü şu anda büyük ilgi toplamaktadır. Eter bağlantılı PC'ler, çoklu doymamış yağ asidi içeren fosfolipitlerin oksidatif bozunmasını önleyerek hücre zarlarında güçlü antioksidanlar olarak görev yapar.Liu, Yieh ve diğerleri 2016 , Dorninger, Forss-Petter ve diğerleri 2020 , Dean ve Lodhi 2018 ). Ether bağlantılı fosfolipidlerin önemli bir sınıfı, memeli hücre zarlarında ve plazma lipoproteinlerinde her yerde bulunan plazmalojenlerdir. Bunlar, glikosfingolipidler, kolesterol ve reseptörlerden oluşan, plazma zarındaki glikolipoprotein mikro alanları olan "lipid salların" temel bileşenleridir ve reseptör trafiğini düzenlediği düşünülmektedir (Di Paolo ve Kim 2011, Dean ve Lodhi 2018 , Lefevre - Arbogast ) , Hejblum ve ark. 2021 ) ve nörotransmisyona ve sinaptik plastisiteye katkıda bulunur ( Sebastiao, Colino-Oliveira ve ark. 2013)). Siklik adenosin monofosfat üretmek için adenil siklaz'ı aktive eden zenginleştirilmiş heterotrimerik G proteini Gs-alfa, plazma zarındaki lipit sallarının dışında bulunduğunda, lipit sallarının içinde bulunduğunda daha az verimlidir (Allen ve ark. 2009 ) . Ortaya çıkan veriler, MDB hastalarının lipit salları içinde zenginleştirilmiş Gs-alfa konsantrasyonlarına sahip olabileceğini ( Donati ve ark. 2008 ) ve antidepresanların, kısmen lipit sallarından G proteini çıkışını sağlayarak etki gösterebileceğini ( Singh ve ark. 2018 ) göstermektedir.

Melankoli boyutunda daha yüksek puan alan hastalar arasında eter bağlantılı PC düzeylerinde azalma bulmamıza yol açabilecek çeşitli potansiyel mekanizmalar vardır. Fosfolipazlar A2 (PLA2'ler), fosfolipidlerin ikinci pozisyonundaki yağ asidini parçalayan, ikinci yağ asidi "kuyruğu" ile gliserol molekülü arasındaki bağı hidrolize eden, lizoPC'leri ve FFA'ları serbest bırakan enzimlerdir (Figür 3). PLA2'nin bu son ürünlerinin daha düşük seviyesi, bu enzimin daha düşük aktivitesini gösterebilir, ancak daha düşük genel PC konsantrasyonları, değişen PLA2 aktivitesi ile açıklanamaz. Diğer bir olasılık ise lesitin kolesterol asiltransferaz (LCAT) aktivitesinin artmasıdır. LCAT, serbest kolesterolü yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) üzerinde esterleştirmek için PC'leri kullanır, böylece lizoPC'leri serbest bırakır, ancak bunu eter-lipitler için seçici olarak yapmaz (verilerimizde gözlemlendiği gibi), bu da bu açıklamayı olası kılmaz. Bu nedenle, hem PC hem de lizoPC'nin azaltılmış seviyelerinin yanı sıra düşük veya değişmeyen FFA kütlelerinin kombinasyonunun, de novo'da meydana geldiği gibi, PC biyosentezindeki kusurlarla açıklanması daha muhtemel görünmektedir.Fosfolipidlerin Kennedy yolu yoluyla sentezi ve plazmalojen öncülünün biyosentezi. Bu açıklama, PC'nin lizoPC üretiminin öncüsü olarak hizmet etmesinden dolayı, hem PC'nin hem de lizoPC'nin gözlemlenen düşük seviyelerine daha iyi uymaktadır. PC biyosentezindeki bir kusura ilişkin bu hipotezin, hepatik peroksizomal aktivite veya HDL seviyeleri dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonunun ölçümüyle test edilmesi gerekecektir. Açıklama ne olursa olsun, plazmalojenlerin Alzheimer hastalığında ( Su, Wang ve ark. 2019 ) ve diğer genetik nörolojik ve metabolik hastalıklarda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir , ancak rollerinin nedensel mi yoksa altta yatan patofizyolojinin bir sonucu mu olduğu henüz belirlenmemiştir. ( Paul, Lancaster ve diğerleri 2019 ).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: nihms-1780058-f0003.jpg

Figür 3.
Lisofosfatidilkolin ve serbest bir yağ asidi, özellikle de inflamasyona aracılık eden eikosanoidleri üretmeye devam eden Araşidonik Asit üretmek için fosfolipaz A2 tarafından fosfatidilkolin metabolizmasını gösteren yol.

Melankoli boyutuna ilişkin bulguların aksine, hem diasil-ester bağlantılı hem de eter bağlantılı yağlı asil zincirlerine sahip daha yüksek PC seviyeleri, Kaygılı sıkıntı boyutunda daha yüksek puanlarla ilişkilendirildi. Her ne kadar bu ilişki istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da, genel olarak daha şiddetli anksiyete belirtileriyle pozitif yönde ilişkiliydi. Kaygılı sıkıntı boyut skorları yüksek olan hastalarda, hem doymuş hem de doymamış serum serbest yağ asidi düzeylerinin önemli ölçüde düşük seviyeleri de gözlemlendi. Bu, PLA2 fonksiyonunun aktivitesinde olası bir bozulmayı akla getirebilir. Özellikle PLA2'nin, siklooksijenazlar veya lipoksijenazlar tarafından aşağı yönlü modifikasyon sonrasında eikosanoidler adı verilen aktif bileşiklere dönüştürülen araşidonik asit saldığı gösterilmiştir.Figür 3). Eikosanoidler arasında, bağışıklık tepkisini düzenleyerek hem anti-inflamatuar hem de pro-inflamatuar aracılar olarak işlev görebilen prostaglandinler ve lökotrienler yer alır ( Dennis 1994 ). Kaygılı sıkıntı puanları ile araşidonik asit seviyeleri arasında oldukça anlamlı bir ters korelasyon bulduk; bu, bu boyut için inflamatuar aracıların olası bir rolünü ortaya koyuyor. Ancak inflamatuar indeks ile Kaygılı sıkıntı boyut puanı arasında anlamlı bir korelasyon tespit edemedik.

Ek olarak, EPA, DHA ve dokosapentaenoik asit gibi diğer bazı çoklu doymamış serbest yağ asitleri de Anksiyete sıkıntısının ciddiyeti ile anlamlı derecede ters korelasyon göstermiştir. DHA ve öncüsü EPA, insan vücudunda en yaygın omega-3 yağ asitleridir ( Schmitz ve Ecker 2008 , Parekh, Smeeth ve ark. 2017 ). Tek başına DHA, insan beyni lipidinin %15-20'sini oluşturur ve bu gruptaki daha düşük konsantrasyonların, inflamatuar yanıtların düzensizliği, antioksidan kapasitesinin azalması ve nörotransmisyonun bozulması nedeniyle depresyonla güçlü bir ilişkiye sahip olduğu gösterilmiştir (Parekh, Smeeth ve ark. 2017 )). Önceki birkaç rapor, MDB'li hastaların periferik dokularında (plazma, serum ve kırmızı kan hücreleri) EPA ve DHA gibi PUFA'ların kontrol deneklerine göre daha düşük düzeyde olduğunu ve ayrıca depresif belirtilerin şiddetinin, daha düşük düzeylerle ilişkili olduğunu göstermiştir. omega-3 PUFA'lar ( Edwards, Peet ve diğerleri 1998 ). Burada MDB hastalarında, özellikle de Kaygılı sıkıntı boyutunda, EPA ve DHA arasında semptomların şiddetinin artmasıyla anlamlı ters korelasyonlar olduğunu gösteriyoruz. PUFA'lar, nöronal hücre zarının, özellikle dendritik ve sinaptik zarların fosfolipidlerinin ve kolesterol esterlerinin önemli bileşenleridir ve nörojenez, hücre hayatta kalması ve nörotransmisyonun temel düzenleyici faktörlerini oluşturur. Daha yüksek dolaşımdaki n-3 PUFA'ların daha düşük metabolik sendrom riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu sendrom, merkezi obezite, hipertansiyon, dislipidemi ve bozulmuş glukoz toleransı dahil olmak üzere kardiyometabolik risk faktörlerinin üç veya daha fazla bileşeninin bir kümesini ifade eder. Diyetteki yağın kalitesinin metabolik sendromun gelişiminde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Çalışmamızda hem omega-3 hem de omega-6 PUFA'lar, daha şiddetli Anksiyete sıkıntılarıyla ters ilişkilidir; bu, bu hastalarda kısmen zayıf beslenme kaynaklarına ikincil olarak metabolik sendromun varlığını düşündürebilir. Ancak genetik veya hormonal faktörler de rol oynayabilir. Ayrıca PUFA'ların düşük olması, oksidatif stresin artmasına bağlı olarak reaktif oksijen türlerinden lipid peroksidasyonunun artmasından kaynaklanabilir.

Fosfolipidler ve FFA'ların yanı sıra, C10:2, C14:2OH, C16 ve C14:2 gibi çeşitli orta ve uzun zincirli açilkarnitinler, Kaygılı sıkıntı boyut skorları ile pozitif korelasyon gösterdi; bu durum muhtemelen bu türlerdeki mitokondriyal enerji metabolizmasında beta-oksidasyonun bozulduğunu gösterir. hastalar. Ayrı bir MDB kohortunda anksiyetenin klinik alt tipinde seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) tedavisinden sonra birkaç orta ve uzun zincirli açilkarnitinlerde azalma olduğunu daha önce bildirmiştik (Ahmed, MahmoudianDehkordi ve ark. 2020, MahmoudianDehkordi, Ahmed ve ark . 2021 ) . Bu, SSRI Sitalopram/Essitalopram tedavisinin, klinik olarak endişeli MDB hastalarında beta-oksidasyonla ilişkili mitokondriyal işlev bozukluğunu düzeltebileceğini düşündürmektedir.

Endişeli sıkıntı boyutuyla ilgili diğer moleküller, indoksil sülfat, p-krezol sülfat, 2-hidroksivalerik asit, benzil-alkol ve toksik safra asidi glikolitokolat gibi bağırsak bakterilerinden türetilmiş çeşitli metabolitlerin artan semptom şiddetiyle anlamlı pozitif korelasyonlarıydı. bu hastalarda olası bağırsak disbiyozunu düşündürmektedir.

Amino asitler arasında kinurenin ve sitrülin, Kaygılı sıkıntı boyutunun ciddiyeti ile pozitif korelasyon gösterdi. Önceki çalışmamız, bir triptofan metaboliti olan kinureninin, 290 MDB hastasının Mayo-PGRN kohortunda depresif semptomlarla güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir ( Liu, Ray ve ark. 2018 ). Enflamatuar sitokinler, indoleamin 2,3-dioksijenaz enziminin ekspresyonunu arttırabilir, böylece triptofan metabolizmasının kinurenin dalını aktive ederek fare modelinde depresif benzeri davranışa neden olabilir (O'Connor, Andre ve ark. 2009 ).

Sitrulin, üre döngüsünün bir ara maddesidir ve önceki çalışmalar, MDB hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla önemli ölçüde düşük arginin ve sitrülin düzeyleri gözlemlemiştir ( Hess, Baker ve ark. 2017 ). MDB hastalarında SSRI essitalopram/sitaloprama maruz kalmaya yanıt olarak bu üre döngüsü ara maddelerinde artış olduğunu gösterdik ( MahmoudianDehkordi, Ahmed ve ark. 2021 ), bu durum üre döngüsündeki değişikliklerin, nitrojen atıklarının giderilmesinin ve nitrik asit üretiminin göstergesi olabilir. bu hastalar.

Bu analizlerin bazı sınırlamaları vardır. Örneklem büyüklüğü 150'den fazla tedavi görmemiş MDB yetişkinini içermesine rağmen, çoklu karşılaştırmalar için düzeltmeleri anlamlı bir şekilde uygulamak için yeterli güce sahip değildik. Diyeti kontrol edemedik ve numuneler, özellikle bildirilen lipitlerin bazılarını etkilemiş olabilecek açlık durumuna bakılmaksızın toplandı. Diğer bir sınırlama, kullanılan kütle spektrometre platformuyla birleştirilmiş Biocrates p180 kitinin, çok küçük kütle farklarına (yani 0,05 Da'dan az) sahip lipit moleküllerini ayırt edememesi ve bu nedenle SM(OH)'lerin uzun zincirli olmasının mümkün olmasıdır. Bunun yerine SM'ler ( Li, Alam ve ark. 2021). Benzer şekilde platform, uzun zincirli lisofosfatidilkolinler ile fosfatidilkolinler arasında ayrım yapmak için sınırlı bir çözünürlüğe sahiptir. Son olarak, çalışmalar arasında kullanılan derecelendirme ölçeklerindeki farklılıklar nedeniyle, NESDA tarafından tanımlanan her boyut için semptom yapılarını tam olarak kopyalayamadık. Her ne kadar IMD boyutumuz tek ölçek maddesinde, Melankoli boyutu ise iki ölçek maddesinde farklılık gösterse de; Kaygılı sıkıntı boyutunun farklı bir derecelendirme ölçeği kullanılarak tanımlanması gerekiyordu.

Sonuç olarak bu çalışma, bağırsak mikrobiyotası, diyet lipitleri ve konakçı lipit metabolizması üçlüsü ilişkisi arasındaki hassas dengedeki çok yönlü bir bozulmanın, MDB'nin farklı semptom boyutlarının bir nedeni olabileceğine dair açıklayıcı bulgular sunmuştur. Bu çalışmada tanımlanan semptom boyutları ile metabolomik ilişkilerin araştırıcı doğası göz önüne alındığında, bunların tekrarlanabilirliğini belirlemek için ek çalışmalar yapılmalıdır.

Majör depresif bozukluk (MDB), bir dizi semptom boyutu olarak kuramsallaştırılabilir.
Üç MDB semptom boyutunun metabolik ilişkilerini inceledik
Metabolik ilişkiler semptom boyutları arasında büyük ölçüde bağımsızdı

Şuraya git: Ek materyal

Teşekkür
Bayan Lisa Howerton'un (Duke) yardımına teşekkür ederiz. Bu çalışma, NIH R01MH108348, R01AG046171 ve U01AG061359 bağışları aracılığıyla Dr. Rima Kaddurah-Daouk'a (PI) verilen hibe desteğiyle finanse edildi. Boadie Dunlop, NIH hibeleri P50-MH077083 (PI Mayberg), R01-MH080880 (PI Craighead), UL1-RR025008 (PI Stevens), M01-RR0039 (PI Stevens) ve Fuqua Ailesi Vakıflarından destek almaktadır. PREDICT çalışması, P50 MH077083 ve RO1 MH080880 numaralı NIH Hibeleri tarafından desteklenmiştir. Dr. Penninx, Jansen Research ve Boehringer Ingelheim'dan araştırma fonu (burada bildirilen çalışmayla ilgisi olmayan) almıştır. Dr. Gabi Kastenmüller ve Matthias Arnold, NIH hibelerinden U01AG061359 (PI Kaddurah-Daouk), 1RF1AG059093 (PI Kaddurah-Daouk), 1RF1AG058942 (PI Kaddurah-Daouk) ve 1U19AG063744 (PI Kaddurah-Daouk) desteğine sahiptir. Dr.

Açıklamalar

Dunlop, Acadia, Compass, Aptinyx, NIMH, Sage ve Takeda'dan araştırma desteği aldı ve Greenwich Biosciences, Myriad Neuroscience, Otsuka, Sage ve Sophren Therapeutics'e danışman olarak hizmet etti.

Dr. Rush, Compass Inc., Curbstone Consultant LLC, Emmes Corp., Holmusk, Johnson and Johnson (Janssen), Liva-Nova, Neurocrine Biosciences Inc., Otsuka-US, Sunovion'dan danışmanlık ücreti almıştır; Liva-Nova, Johnson ve Johnson'dan (Janssen) konuşma ücretleri; ve Guilford Press ve Teksas Üniversitesi Güneybatı Tıp Merkezi, Dallas, Teksas'tan (Depresif Belirtiler Envanteri ve türevleri için) telif hakları. Aynı zamanda iki patentin ortak mucididir: ABD Patenti No. 7,795,033: Antidepresan İlaçlarla Tedavinin Sonucunu Tahmin Etme Yöntemleri, Mucitler: McMahon FJ, Laje G, Manji H, Rush AJ, Paddock S, Wilson AS; ve ABD Patenti No. 7,906,283: Antidepresan İlaçlarla Tedavi Sırasında Olumsuz Olaylar Geliştirme Riski Altındaki Hastaları Belirlemeye Yönelik Yöntemler, Mucitler: McMahon FJ, Laje G, Manji H, Rush AJ ve Paddock S.

Dr. Kaddurah-Daouk, CNS hastalıklarının tanı ve tedavisinde metabolomiklerin kullanımına ilişkin bir dizi patentin mucididir ve Metabolon Inc. ve Chymia LLC'de hisse sahibidir. Dr. Milaneschi biyomedikal açıdan herhangi bir finansal çıkar veya potansiyel çıkar çatışması bildirmedi. Dr. Mayberg, Abbott Labs'tan danışmanlık ve fikri mülkiyet lisans ücretleri almıştır. Dr. Penninx bu çalışmayla ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmiyor. Dr. Kastenmüller ve Arnold, CNS hastalıklarının tanı ve tedavisinde metabolomiklerin kullanımına ilişkin bir dizi patentin mucitleridir. Dr. Bhattacharyya, majör depresyonda metabolomiklerin kullanımına ilişkin bir patentin ortak mucididir.

Dr. Craighead, NIH'den ve aralarında Fuqua ailesi vakıfları, William IH ve Lula E. Pitts Vakfı ile Mary ve John Brock Vakfı'nın da bulunduğu özel vakıflardan araştırma desteği almaktadır. John Wiley & Sons'tan kitap telif ücreti alıyor. Kendini depresyonun önlenmesine adamış bir İzlanda şirketi olan Hugarheill ehf'in Yönetim Kurulunda yer almaktadır. Amerika Anksiyete ve Depresyon Derneği, George West Ruh Sağlığı Vakfı ve AIM Ruh Sağlığı Bilimsel Danışma Kurullarında görev yapmaktadır.

Dr. Kristal, Cornell Üniversitesi Weill Medical College aracılığıyla Metabolon'a lisanslanan ve Cornell Üniversitesi Weill Medical College aracılığıyla imtiyaz ödemeleri aldığı genel metabolomik ile ilgili fikri mülkiyetin mucididir ve şu anda şirkette hisse sahibidir. Metabolon, biyokimyasal profil oluşturma hizmetleri sunmakta ve hastalıkları tespit eden ve izleyen moleküler teşhis analizleri geliştirmektedir. Metabolon'un bu hibeler/çalışmalar kapsamında sunulan araştırma sonuçlarına ve/veya oluşturulan yeni fikri mülkiyet haklarına veya mülkiyet erişimine sahip değildir. Dr. Kristal'in çıkarları Brigham ve Kadın Hastanesi ve Partners Healthcare tarafından kurumsal politikalarına uygun olarak gözden geçirildi. Buna göre, inceleme sonucunda kurum, Dr. Kristal'in Metabolon'a olan mali ilgisi bu araştırmada önemli bir mali çıkar çatışması (FCOI) yaratmamaktadır. Uygun olan yerlerde bu ifadenin eklenmesi Dr. Kristal tarafından açıkça talep edilmiş ve onaylanmıştır. Dipnotlar

Diğer yazarların hiçbiri biyomedikal finansal çıkar veya potansiyel çıkar çatışması bildirmedi.
Yayıncının Yasal Uyarısı: Bu, yayınlanmak üzere kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir makalenin PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak taslağın bu ilk versiyonunu sunuyoruz. Taslak, nihai haliyle yayınlanmadan önce, ortaya çıkan kanıtın kopya düzenlemesi, dizgisi ve incelemesinden geçecektir. Üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların bulunabileceğini ve dergi için geçerli olan tüm yasal sorumluluk reddi beyanlarının geçerli olduğunu lütfen unutmayın.
Referanslar

Agus A, Planchais J ve Sokol H (2018). “ Sağlık ve Hastalıkta Triptofan Metabolizmasının Bağırsak Mikrobiyotasının Düzenlenmesi .” Hücre Konağı Mikrobu 23 ( 6 ): 716–724. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ahmed AT, MahmoudianDehkordi S, Bhattacharyya S, Arnold M, Liu D, Neavin D, Moseley MA, Thompson JW, Williams LSJ, Louie G, Skime MK, Wang L, Riva-Posse P, McDonald WM, Bobo WV, Craighead WE, Krishnan R, Weinshilboum RM, Dunlop BW, Millington DS, Rush AJ, Frye MA, Kaddurah-Daouk R ve Mood C Bozuklukları Hassas Tıp (2020). " Asilkarnitin metabolomik profilleri klinik olarak tanımlanmış majör depresif fenotiplere bilgi verir ." J Etki Bozukluğu 264 : 90–97. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Allen JA, Yu JZ, Dave RH, Bhatnagar J, Roth BL ve Rasenick MM (2009). “ Kaveolin-1 ve lipit mikro alanları Gs trafiğini düzenliyor ve Gs/adenilil siklaz sinyalini zayıflatıyor .” Mol Pharmacol 76 :1082–1093. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Alshehri T, Boone S, de Mutsert R, Penninx B, Rosendaal F, le Cessie S, Milaneschi Y ve Mook-Kanamori D (2019). " Genel ve karın yağlanması ile depresif ruh hali arasındaki ilişki: 6459 katılımcıda kesitsel bir analiz ." Psikonöroendokrinoloji 110 : 104429. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Alshehri T, Mook-Kanamori DO, Willems van Dijk K, Dinga R, Penninx BWJH, Rosendaal FR, le Cessie S, Milaneschi Y Depresyon heterojenliğinin ve ilgili kardiyometabolik riskin metabolomik diseksiyonu . Psikol Med . 2021. Haziran 3 :1–10. doi: 10.1017/S0033291721001471. Epub baskıdan önce. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Aronson D, Bartha P, Zinder O, Kerner A, Markiewicz W, Avizohar O, Brook GJ ve Levy Y (2004). " Obezite, metabolik sendromu olan kişilerde C-reaktif protein yüksekliğinin ana belirleyicisidir ." Uluslararası J Obes 28 :674–679. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Badini I, Coleman JRI, Hagenaars SP, Hotopf M, Breen G, Lewis CM ve Fabbri C (2020). " Atipik nörovejetatif semptomların eşlik ettiği depresyon, genetik yatkınlığı immün-metabolik özellikler ve alkol tüketimiyle paylaşıyor ." Psychol Med : 1–11. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Bansal T, Alaniz RC, Wood TK ve Jayaraman A (2010). " Bakteriyel sinyal indolü, epitelyal hücrenin sıkı bağlantı direncini arttırır ve inflamasyon göstergelerini zayıflatır ." Proc Natl Acad Sci 107 ( 1 ): 228–233. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Barupal DK ve Fiehn O (2017). “ Metabolomik veri kümeleri için biyokimyasal yol haritalamasına alternatif olarak Kimyasal Benzerlik Zenginleştirme Analizi (ChemRICH) .” Bilim Temsilcisi 7 ( 1 ): 14567. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Beaumont M, Neyrinck AM, Olivares M, Rodriguez J, de Rocca Serra A, Roumain M, Bindels LB, Cani PD, Evenepoel P, Muccioli GG ve Demoulin JB (2018). “ Bağırsak mikrobiyotası metaboliti indol, farelerde karaciğer iltihabını hafifletir .” FASEB Dergisi 32 ( 12 ): 6681–6693. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Bekhbat M, Chu K, Le NA, Woolwine BJ, Haroon E, Miller AH ve Felger JC (2018). " Glikoz ve lipid ile ilişkili biyobelirteçler ve tedaviye dirençli depresyon hastalarında infliksimab'a antidepresan yanıtı ." Psikonöroendokrinoloji 98 : 222–229. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Bhattacharyya S, Ahmed AT, Arnold M, Liu D, Luo C, Zhu H, Mahmoudiandehkordi S, Neavin D, Louie G, Dunlop BW, Frye MA, Wang L, Weinshilboum RM, Krishnan RR, Rush AJ ve Kaddurah-Daouk R ( 2019). " Depresyonda ayakta tedavi gören hastalarda sitalopram/essitalopram maruziyeti ve yanıtının metabolik imzası ." Transl Psikiyatri 9 ( 1 ): 173. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Brydges CR, Fiehn O, Mayberg HS, Schreiber H, Dehkordi SM, Bhattacharyya S, Cha J, Choi KS, Craighead WE, Krishnan RR, Rush AJ, Dunlop BW ve Kaddurah-Daouk R (2021). " Bağırsak mikrobiyomundan türetilmiş bir üremik toksin olan indoksil sülfat, psişik kaygı ve onun işlevsel manyetik rezonans görüntülemeye dayalı nörolojik imzasıyla ilişkilidir ." Sci Rep , 11 ( 1 ): 21011. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Capuron L, Lasselin J ve Castanon N (2017). “ Depresif morbiditede yağlanma kaynaklı inflamasyonun rolü .” Nöropsikofarmakol 42 ( 1 ): 115–128. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Chen L, Eaton WW, Gallo JJ ve Nestadt G (2000). " Semptomlar, seyir ve risk faktörleri üçlüsü yoluyla depresyonun heterojenliğini anlamak: boylamsal, popülasyona dayalı bir çalışma ." J Duygulanım Bozukluğu 59 ( 1 ): 1–11. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Choi J, Joseph L ve Pilote L (2013). " Çeşitli popülasyonlarda obezite ve C-reaktif protein: sistematik bir inceleme ve meta-analiz ." Obes Rev , 14 ( 3 ): 232–244. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW ve Kelley KW (2008). " İnflamasyondan hastalık ve depresyona: bağışıklık sistemi beyni kontrol altına aldığında ." Nat Rev Neurosci 9 ( 1 ): 46–56. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dean JM ve Lodhi IJ (2018). “ Eter lipitlerinin yapısal ve fonksiyonel rolleri .” Protein Hücresi 9 ( 2 ): 196–206. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dennis EA (1994). " Fosfolipaz A2'nin grup türlerinin çeşitliliği, düzenlenmesi ve işlevi ." J Biol Chem 269 ( 18 ): 13057–13060. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Di Paolo G ve Kim TW (2011). “ Lipidlerin Alzheimer hastalığına bağlanması: kolesterol ve ötesi .” Nat Rev Neurosci 12 ( 5 ): 284–296. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Donati RJ, Dwivedi Y, Roberts RC, R Conley R, Pandey GN ve Rasenick MM (2008). " Depresif intiharların ölüm sonrası beyin dokusu, adenilil siklazı aktive etme olasılığının daha düşük olduğu lipid sal bölgelerinde Gs lokalizasyonunun arttığını ortaya koyuyor ." J Neurosci 28 :3042–3050. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK ve Lanctot KL (2010). “ Majör depresyonda sitokinlerin meta-analizi .” Biol Psikiyatri 67 ( 5 ): 446–457. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dorninger F, Forss-Petter S, Wimmer I, Berger J Plasmalogens, trombosit aktive edici faktör ve ötesi - sinyalleme ve nörodejenerasyonda eter lipitleri . Nörobiol Dis . 2020. Kasım; 145 :105061. doi: 10.1016/j.nbd.2020.105061. Epub 2020 Ağustos 28. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Dunlop BW, Binder EB, Cubells JF, Goodman MM, Kelley ME, Kinkead B, Kutner M, Nemeroff CB, Newport DJ, Owens MJ, Pace TW, Ritchie JC, Rivera VA, Westen D, Craighead WE ve Mayberg HS (2012) . " Bireysel ve kombine tedavilere göre depresyonda remisyonun öngörücüleri (PReDICT): randomize kontrollü bir çalışma için çalışma protokolü ." Denemeler 13 : 106. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dunlop BW, Kelley ME, Aponte-Rivera V, Mletzko-Crowe T, Kinkead B, Ritchie JC, Nemeroff CB, Craighead WE, Mayberg HS ve Team PR (2017). “Bireysel ve Kombine Tedavilere Göre Depresyonda Remisyonun Belirleyicilerinde Hasta Tercihlerinin Sonuçlar Üzerindeki Etkileri (PReDICT) Çalışması .” Am J Psikiyatri 174 ( 6 ): 546–556. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Edwards R, Peet M, Shay J ve Horrobin D (1998). “ Depresif hastaların diyetindeki ve kırmızı kan hücresi zarlarındaki Omega-3 çoklu doymamış yağ asidi seviyeleri .” J Duygu Bozukluğu 48 ( 23 ): 149–155. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ehrlich AM, Pacheco AR, Henrick BM, Taft D, Xu G, Huda MN, Mishchuk D, Goodson ML, Slupsky C, Barile D ve Lebrilla CB (2020). " Bifidobacterium'un hakim olduğu mikrobiyota ile ilişkili indol-3-laktik asit, bağırsak epitel hücrelerindeki iltihabı önemli ölçüde azaltır ." BMC mikrobiyolü , 20 ( 1 ): 1–13. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Fan S, Kind T, Cajka T, Hazen SL, Tang WHW, Kaddurah-Daouk R, Irvin MR, Arnett DK, Barupal DK ve Fiehn O (2019). “ Büyük Ölçekli Hedeflenmemiş Lipidomik Verilerini Normalleştirmek için Rastgele Orman Kullanarak Sistematik Hata Giderme .” Anal Kimya 91 ( 5 ): 3590–3596. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Fava M, Rush AJ, Alpert JE, Carmin CN, Balasubramani GK, Wisniewski SR, Trivedi MH, Biggs MM ve Shores-Wilson K (2006). " Anksiyeteli majör depresif bozukluğu olan ayakta tedavi gören hastaları hangi klinik ve semptom özellikleri ve eşlik eden bozukluklar karakterize ediyor: bir kopya ve yayılma ." Can J Psikiyatri 51 ( 13 ): 823–835. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Felger JC, Li Z, Haroon E, Woolwine BJ, Jung MY, Hu X ve Miller AH (2016). " Enflamasyon, depresyonda kortikostaliyal ödül devresindeki fonksiyonel bağlantının azalmasıyla ilişkilidir ." Mol Psikiyatri 21 ( 10 ): 1358–1365. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Fiehn O (2016). “ Gaz Kromatografisi-Kütle Spektrometrisi ile Metabolomik: Birleşik Hedefli ve Hedefsiz Profil Oluşturma .” Curr Protoc Mol Biol 114 : 30 34 31–30 34 32. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Fiehn O, Wohlgemuth G, Scholz M, Kind T, Lee DY, Lu Y, Moon S ve Nikolau B (2008). “ Bitki metabolizması için kalite kontrol: MSI uyumlu çalışmaların raporlanması .” Bitki J 53 ( 4 ): 691–704. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kızarmış EI ve Nesse RM (2015). " Depresyon tutarlı bir sendrom değildir: STAR*D çalışmasında benzersiz semptom kalıplarının araştırılması ." J Etki Bozukluğu 172 : 96–102. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Fritz IB ve McEwen B (1959). “ Karnitinin kas tarafından yağ asidi oksidasyonu üzerindeki etkileri .” Bilim 129 ( 3345 ):334–335. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gan Z, Wu X, Liao Y, He Z, Yang Z ve Zhang Q (2019). “ Han Çin toplumunda düşük dereceli inflamasyon ile bipolar bozukluğun klinik özellikleri arasındaki ilişki .” Psikonöroendokrinol 101 :286–294. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gao J, Xu K, Liu H, Liu G, Bai M, Peng C, Li T ve Yin Y (2018). “ Bağırsak Mikrobiyotasının Triptofan Metabolizmasının Aracılık Ettiği Bağırsak Bağışıklığı Üzerindeki Etkisi .” Ön Hücre Mikrobiol Bulaştırır 8 : 13. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gaspersz R, Lamers F, Kent JM, Beekman AT, Smit JH, van Hemert AM, Schoevers RA ve Penninx BW (2017). “ Majör Depresif Bozukluğu Olan Büyük Bir Hasta Kohortunda Klinik Sonuçlar için DSM-5 Kaygılı Sıkıntı Belirleyicisinin Boylamsal Tahmin Geçerliliği .” J Clin Psikiyatri 78 ( 2 ): 207–213. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gili M, Roca M, Armengol S, Asensio D, Garcia-Campayo J, Parker G Melankolik, atipik ve melankolik olmayan depresyonlu hastalarda klinik modeller ve tedavi sonuçları . PLoS Bir . 2012; 7 ( 10 ):e48200. doi: 10.1371/journal.pone.0048200. Epub 2012 Ekim 26. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
GoldbergD (2011). “ ‘Majör depresyonun’ heterojenliği .” Dünya Psikiyatrisi 10 ( 3 ): 226–228. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Goldsmith DR, Bekhbat M, Le NA, Chen X, Woolwine BJ, Li Z, Haroon E ve Felger JC (2020). " Metabolik işlev bozukluğu ve iltihaplanmanın protein ve gen belirteçleri, depresyondaki ödül ve motor devrelerdeki işlevsel bağlantıyla birlikte ilişkilidir ." Beyin Davranışı Bağışıklık . [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gregor MF ve Hotamışlıgil GS (2011). “ Obezitede inflamatuar mekanizmalar .” Annu Rev Immunol 29 :415–445. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hamilton M. (1959). “ Kaygı durumlarının derecelendirmeye göre değerlendirilmesi .” Br J Med Psychol 32 ( 1 ): 50–55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hamilton M (1960). “ Depresyon için bir derecelendirme ölçeği .” J Neurol Nöroşirürji Psikiyatrisi 23 : 56–62. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Haroon E, Daguanno AW, Woolwine BJ, Goldsmith DR, Baer WM, Wommack EC, Felger JC ve Miller AH (2018). " Antidepresan tedavi direnci, majör depresif bozukluğu olan hastalarda artan inflamatuar belirteçlerle ilişkilidir ." Psikonöroendokrinoloji 95 : 43–49. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hess S, Baker G, Gyenes G, Tsuyuki R, Newman S ve Le Melledo JM (2017). “ Majör depresyonda serum L-arginin ve L-sitrulin düzeylerinde azalma .” Psikofarmakoloji (Berl) 234 ( 21 ): 3241–3247. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Howland RH, Rush AJ, Wisniewski SR, Trivedi MH, Warden D, Fava M, Davis LL, Balasubramani GK, McGrath PJ ve Berman SR (2009). " Majör depresyonu olan ayakta tedavi gören hastalarda eşzamanlı anksiyete ve madde kullanım bozuklukları: klinik özellikler ve tedavi sonucuna etkisi ." Uyuşturucu Alkol Bağımlısı 99 ( 1–3 ): 248–260. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hubbard TD, Murray IA ve Perdew GH (2015). " İndol ve triptofan metabolizması: Ah reseptör aktivasyonuna yönelik endojen ve diyetsel yollar ." İlaç Metabolizması Düzenlemesi 43 ( 10 ): 1522–1535. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Imeri I ve Opp MR (2009). “ Bağışıklık sistemi bizi nasıl (ve neden) uyutuyor ?” Nat Rev Neurosci 10 ( 3 ): 199–210. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Imai H, Noma H, Furukawa TA Melankolik özellikler (DSM-IV), majör depresyonda antidepresanlara verilen yanıtı öngörüyor ancak hafifletmiyor: 1219 hastanın bireysel katılımcı veri meta-analizi . Eur Arch Psikiyatri Kliniği Neurosci . 2021. Nisan; 271 ( 3 ):521–526. doi: 10.1007/s00406-020-01173-4. Epub 2020 26 Temmuz. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Jennis M, Cavanaugh CR, Leo GC, Mabus JR, Lenhard J ve Hornby PJ (2018). “ Mikrobiyotadan türetilen triptofan indoller gastrik bypass ameliyatından sonra artar ve in vitro ve in vivo olarak bağırsak geçirgenliğini azaltır .” Nörogastroenterol Motil 30 ( 2 ): e13178. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kaddurah-Daouk R, Bogdanov MB, Wikoff WR, Zhu H, Boyle SH, Churchill E, Wang Z, Rush AJ, Krishnan RR, Pickering E, Delnomdedieu M ve Fiehn O (2013). " Sertralin ve plasebonun neden olduğu erken biyokimyasal değişikliklerin farmakometabolomik haritalaması ." Çeviri Psikiyatri 3 : e223. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kappelmann N, Arloth J, Georgakis MK, Czamara D, Rost N, Ligthart S, Khandaker GM ve Binder EB (2021). " İnflamasyon, Metabolik Düzensizlik ve Spesifik Depresif Belirtiler Arasındaki İlişkinin İncelenmesi: Genetik Bir Korelasyon ve 2 Örnekli Mendel Rastgeleleştirme Çalışması ." JAMA Psikiyatri 78 ( 2 ): 161–170. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE Ulusal Komorbidite Araştırması Çoğaltılmasında DSM-IV bozukluklarının yaşam boyu yaygınlığı ve başlangıç yaşı dağılımları . Arch Gen Psikiyatrisi . 2005. Haziran; 62 ( 6 ):593–602. doi: 10.1001/archpsyc.62.6.593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Kendler KS Modern Depresyon Kavramımızın Kökeni - 1780-1880'den Melankolinin Tarihi: Bir İnceleme . JAMA Psikiyatri . 2020. Ağustos 1; 77 ( 8 ):863–868. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.4709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM ve Fagundes CP (2015). “ Enflamasyon: Depresyon alevleri körükler ve sıcakla ziyafet çeker .” Am J Psikiyatri 172 ( 11 ): 1075–1091. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kohler-Forsberg O, Buttenschon HN, Tansey KE, Maier W, Hauser J, Dernovsek MZ, Henigsberg N, Souery D, Farmer A, Rietschel M, McGuffin P, Aitchison KJ, Uher R ve Mors O (2017). “ C-reaktif protein (CRP) ile depresyon semptom şiddeti ve majör depresyondaki spesifik depresif semptomlar arasındaki ilişki.” Beyin Davranışı Bağışıklık 62 : 344–350. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kunugi H, Hori H, Ogawa S Majör depresif bozukluğu alt tipleyen biyokimyasal belirteçler . Psikiyatri Kliniği Neurosci . 2015. Ekim; 69 ( 10 ):597–608. doi: 10.1111/pcn.12299. Epub 2015 13 Mayıs. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Lai Z, Tsugawa H, Wohlgemuth G, Mehta S, Mueller M, Zheng Y, Ogiwara A, Meissen J, Showalter M, Takeuchi K, Kind T, Beal P, Arita M ve Fiehn O (2018). “ Metabolom veritabanlarını kütle spektrometresi keminformatiği ile entegre ederek metabolitlerin tanımlanması .” Nat Yöntemleri 15 ( 1 ): 53–56. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lamers F, Milaneschi Y, de Jonge P, Giltay EJ ve Penninx B (2018). " Metabolik ve inflamatuar belirteçler: bireysel depresif belirtilerle ilişkiler ." Psychol Med 48 ( 7 ): 1102–1110. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lamers F, Milaneschi Y, Smit JH, Schoevers RA, Wittenberg G ve Penninx B (2019). “ Depresyon ve İnflamatuar Belirteçler Arasındaki Boylamsal İlişki: Hollanda Depresyon ve Anksiyete Çalışmasından Sonuçlar .” Biol Psikiyatri 85 ( 10 ): 829–837. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lamers F, Milaneschi Y, Vinkers CH, Schoevers RA, Giltay EJ ve Penninx B (2020). " Depresyon profilleyicileri ve immün-metabolik düzensizlik: NESDA çalışmasının uzunlamasına sonuçları ." Beyin Davranışı Bağışıklık 88 : 174–183. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Le NA, Innis-Whitehouse W, Li X, Bakker-Arkema R, Black D ve Brown WV (2000). " Hipertrigliseridemili hastalarda lipit ve apolipoprotein düzeyleri ve dağılımı: atorvastatin ile trigliserit azaltımlarının etkisi ." Metabolizma 49 ( 2 ): 167–177. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lefevre-Arbogast S, Hejblum BP, Helmer C, Klose C, Manach C, Low DY, Urpi-Sarda M, Andres-Lacueva C, Gonzalez-Dominguez R, Aigner L, Altendorfer B, Lucassen PJ, Ruigrok SR, De Lucia C , Du Preez A, Proust-Lima C, Thuret S, Korosi A ve Samieri C (2021). " Yaşlılarda daha sonraki bilişsel düşüşle ilişkili kan lipidomunda erken imza: Üç Şehirli kohort çalışmasıyla iç içe bir vaka kontrol analizi ." EBioMedicine 64 : 103216. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Liao Y, Xie B, Zhang H, He Q, Guo L, Subramaniapillai M, Fan B, Lu C ve McLntyer RS (2019). " Depresyonda Omega-3 PUFA'ların etkinliği: Bir meta-analiz ." Transl Psikiyatri 9 ( 1 ): 190. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liu D, Ray B, Neavin DR, Zhang J, Athreya AP, Biernacka JM, Bobo WV, Hall-Flavin DK, Skime MK, Zhu H, Jenkins GD, Batzler A, Kalari KR, Boakye-Agyeman F, Matson WR, Bhasin SS, Mushiroda T, Nakamura Y, Kubo M, Iyer RK, Wang L, Frye MA, Kaddurah-Daouk R ve Weinshilboum RM (2018). “ Majör depresif bozuklukta beta-defensin 1, aril hidrokarbon reseptörü ve plazma kinurenin: metabolomik bilgili genomik .” Transl Psikiyatri 8 ( 1 ): 10. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liu Y, Yieh L, Yang T, Drinkenburg W, Peeters P, Steckler T, Narayan VA, Wittenberg G, Ye J Metabolomik biyoimza, melankolik depresif hastaları sağlıklı kontrollerden ayırır . BMC Genomik . 2016. Ağustos 23; 17 ( 1 ):669. doi: 10.1186/s12864-016-2953-2. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Li D, Alam AB, Yu F, Kucharska-Newton A, Windham BG, Alonso A Topluluklarda Ateroskleroz Riski (ARIC) çalışmasında sfingolipidler ve fiziksel fonksiyon . Bilim Temsilcisi 2021. Ocak 13; 11 ( 1 ):1169. doi: 10.1038/s41598-020-80929-3. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
MahmoudianDehkordi S, Ahmed AT, Bhattacharyya S, Han X, Baillie RA, Arnold M, Skime MK, John-Williams LS, Moseley MA, Thompson JW, Louie G, Riva-Posse P, Craighead WE, McDonald W, Krishnan R, Rush AJ, Frye MA, Dunlop BW, Weinshilboum RM, Kaddurah-Daouk R ve Mood C Disorders Precision Medicine (2021). " Asilkarnitinler, aminler ve lipitlerdeki değişiklikler, majör depresyonda sitalopram/essitalopramın etki mekanizması hakkında bilgi verir ." Transl Psikiyatri 11 ( 1 ): 153. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Maier W, Buller R, Philipp M ve Heuser I (1988). “ Hamilton Kaygı Ölçeği: kaygı ve depresif bozukluklardaki değişime karşı güvenilirlik, geçerlilik ve duyarlılık .” J Duygu Bozukluğu 14 ( 1 ): 61–68. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
McGrath PJ, Khan AY, Trivedi MH, Stewart JW, Morris DW, Wisniewski SR, Miyahara S, Nierenberg AA, Fava M, Rush AJ Melankolik özelliklere sahip majör depresif bozuklukta seçici serotonin geri alım inhibitörüne (sitalopram) yanıt: bir YILDIZ* D. raporu . J Clin Psikiyatri . 2008. Aralık; 69 ( 12 ):1847–55. doi: 10.4088/jcp.v69n1201. Epub 2008 Kasım 18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Mehta D, Raison CL, Woolwine BJ, Haroon E, Binder EB, Miller AH ve Felger JC (2013). " Glikoz ve lipit metabolizmasıyla ilgili transkripsiyonel imzalar, tedaviye dirençli depresyonu olan hastalarda tümör nekroz faktörü antagonisti infliksimab'a verilen tedavi yanıtını öngörüyor ." Beyin Davranışı Bağışıklık 31 : 205–215. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Arnold M, Kastenmüller G, Mahmoudian Dehkordi S, Krishnan RR, Dunlop BW, Rush AJ, Penninx BWJH, Kaddurah-Daouk R, Duygudurum Bozuklukları Hassas Tıp Konsorsiyumu (MDPMC) için (2021). " Depresyonda asilkarnitin metabolizmasının potansiyel nedensel rolünün genomik temelli tanımlanması ." medRxiv 2021.10.18.21265157; doi: 10.1101/2021.10.18.21265157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Lamers F, Berk M ve Penninx B (2020). “ Depresyonun Heterojenliği ve Biyolojik Temelleri: İmmünometabolik Depresyona Doğru .” Biol Psikiyatri 88 ( 5 ): 369–380. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Lamers F ve Penninx B (2021). “ Depresyonun Biyolojik ve Klinik Heterojenliğini Ayırmak-Semptom Değerlendirme Çözümünün Önemi .” JAMA Psikiyatri 78 ( 3 ): 341. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Lamers F, Peyrot WJ, Abdellaoui A, Willemsen G, Hottenga JJ, Jansen R, Mbarek H, Dehghan A, Lu C, C. iw group, Boomsma DI ve Penninx BW (2016). “ Majör depresyon klinik heterojenliğinin poligenik diseksiyonu .” Mol Psikiyatri 21 ( 4 ): 516–522. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Lamers F, Peyrot WJ, Baune BT, Breen G, Dehghan A, Forstner AJ, Grabe HJ, Homuth G, Kan C, Lewis C, Mullins N, Nauck M, Pistis G, Preisig M, Rivera M, Rietschel M , Streit F, Strohmaier J, Teumer A, Van der Auwera S, Wray NR, Boomsma DI, Penninx B, Grup CIW ve C Majör Depresif Bozukluk Psikiyatrik Genomik Çalışma Grubu (2017). “ Atipik Özellikler ve Obeziteye Bağlı İmmünometabolik Düzensizliklerle Majör Depresyonun Genetik İlişkisi .” JAMA Psikiyatri 74 ( 12 ): 1214–1225. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Milaneschi Y, Kappelmann N, Ye Z, Lamers F, Moser S, Jones PB, Burgess S, Penninx BWJH ve Khandaker GM (2021). " İnflamasyonun depresyon ve anksiyete ile ilişkisi: Birleşik Krallık Biobank ve NESDA kohortlarından semptom spesifikliği ve potansiyel nedensellik için kanıtlar ." Mol Psikiyatri . [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Mousavi M, Jonsson P, Antti H, Adolfsson R, Nordin A, Bergdahl J, Eriksson K, Moritz T, Nilsson LG ve Nyberg L (2014). “ Demansın serum metabolomik biyobelirteçleri .” Dement Geriatr Cogn Dis Ekstra 4 ( 2 ): 252–262. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Müller CP, Reichel M, Mühle C, Rhein C, Gulbins E ve Kornhuber J (2015). “ Büyük depresyon ve anksiyete bozukluklarında beyin zarı lipitleri .” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipidlerin Moleküler ve Hücre Biyolojisi 1851 ( 8 ): 1052–1065. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Musselman D, Royster EB, Wang M, Long Q, Trimble LM, Mann TK, Graciaa DS, McNutt MD, Auyeung NS, Oliver L, Lawson DH ve Miller AH (2013). " Malign melanomlu hastalarda IL-2 kaynaklı nöroendokrin, bağışıklık ve davranış değişiklikleri üzerinde essitalopramın etkisi: ön bulgular ." Nöropsikofarmakoloji 38 ( 10 ): 1921–1928. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
O'Connor JC, Andre C, Wang Y, Lawson MA, Szegedi SS, Lestage J, Castanon N, Kelley KW ve Dantzer R (2009). " İnterferon-gamma ve tümör nekroz faktörü-alfa, indoleamin 2,3-dioksijenazın yukarı regülasyonuna ve farelerde Calmette-Guerin basiline yanıt olarak depresif benzeri davranışların uyarılmasına aracılık eder. " J Neurosci 29 ( 13 ): 4200–4209. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Otte C, Gold SM, Penninx BW, Pariante CM, Etkin A, Fava M, Mohr DC ve Schatzberg AF (2016). “ Majör depresif bozukluk .” Nat Rev Dis Primers 2 : 16065. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Parekh A, Smeeth D, Milner Y ve Thure S (2017). “ Majör Depresyonda Lipid Biyobelirteçlerinin Rolü .” Sağlık (Basel) 5 ( 1 ). [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Park SC, Kim JM, Jun TY, Lee MS, Kim JB, Yim HW ve Park YC (2017). “ Majör depresif bozukluğun tanı kriterlerini kaç farklı semptom kombinasyonu karşılıyor? CRESCEND çalışmasının sonuçları .” Nord J Psikiyatri 71 ( 3 ): 217–222. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Paul S, Lancaster GI ve Meikle PJ (2019). “ Plazmalojenler: Nörodejeneratif ve kardiyometabolik hastalıklar için potansiyel bir terapötik hedef .” Prog Lipid Res 74 : 186–195. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Penninx BW (2017). “ Depresyon ve kardiyovasküler hastalık: Bağlantı mekanizmalarına dair epidemiyolojik kanıtlar .” Neurosci Biobehav Rev 74 ( Pt B ): 277–286. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Philippe C, Szabo de Edelenyi F, Naudon L, Druesne-Pecollo N, Hercberg S, Kesse-Guyot E, Latino-Martel P, Galan P ve Rabot S (2021). “ Ruh Hali ile Konakçı-Mikrobiyom Ortak Metabolit 3-İndoksilsülfat Arasındaki İlişki: Gözlemsel Prospektif NutriNet-Sante Çalışmasının Sonuçları .” Mikroorganizmalar 9 ( 4 ). [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Qiu Y, Cai G, Su M, Chen T, Zheng X, Xu Y, Ni Y, Zhao A, Xu LX, Cai S ve Jia W (2009). “ GC-TOFMS ve UPLC-QTOFMS kullanılarak insan kolorektal kanserinin serum metabolit profilinin çıkarılması .” J Proteome Res 8 ( 10 ): 4844–4850. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Raison CL, Borisov AS, Majer M, Drake DF, Pagnoni G, Woolwine BJ, Vogt GJ, Massung B ve Miller AH (2009). “ Merkezi sinir sistemi inflamatuar yollarının interferon-alfa ile aktivasyonu: monoaminler ve depresyon ile ilişki .” Biol Psikiyatri 65 ( 4 ): 296–303. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Raison CL, Borisov AS, Woolwine BJ, Massung B, Vogt G ve Miller AH (2010). " İnterferon-alfanın günlük hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivitesi üzerindeki etkileri: proinflamatuar sitokinler ve davranışla ilişkisi ." Mol Psikiyatri 15 ( 5 ): 535–547. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C, Schettler P, Drake DF, Haroon E ve Miller AH (2013). " Tedaviye dirençli depresyon için tümör nekroz faktörü antagonisti infliksimabın randomize kontrollü bir çalışması: temel inflamatuar biyobelirteçlerin rolü ." JAMA Psikiyatri 70 ( 1 ): 31–41. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Rush AJ, Trivedi MH, Ibrahim HM, Carmody TJ, Arnow B, Klein DN, Markowitz JC, Ninan PT, Kornstein S, Manber R, Thase ME, Kocsis JH ve Keller MB (2003). " 16 Maddelik Hızlı Depresif Semptomatoloji Envanteri (QIDS), klinisyen derecelendirmesi (QIDS-C) ve öz bildirim (QIDS-SR): kronik majör depresyon hastalarında psikometrik bir değerlendirme." Biol Psikiyatri 54 ( 5 ): 573–583. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Schmitz G ve Ecker J (2008). “ n-3 ve n-6 yağ asitlerinin karşıt etkileri .” Prog Lipid Res 47 ( 2 ): 147–155. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Sebastiao AM, Colino-Oliveira M, Assaife-Lopes N, Dias RB ve Ribeiro JA (2013). " Lipid salları, sinaptik iletim ve plastisite: yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıklardaki etkisi ." Nörofarmakoloji 64 : 97–107. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Shinka T, Inoue Y, Ohse M, Ito A, Ohfu M, Hirose S ve Kuhara T (2002). “ Süksinik semialdehid dehidrojenaz eksikliği olan bir hastada gaz kromatografisi-kütle spektrometresi ile idrar 4-hidroksibütirik asit ve bununla ilgili bileşiklerin hızlı ve hassas tespiti .” J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 776 ( 1 ): 57–63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Shulaev V (2006). “ Metabolomik teknolojisi ve biyoenformatik .” Kısa Bioinform 7 ( 2 ): 128–139. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Simmons WK, Burrows K, Avery JA, Kerr KL, Taylor A, Bodurka J, Potter W, Teague TK ve Drevets WC (2020). “ İştah değişiklikleri, farklı endokrin, metabolik ve bağışıklık durumlarına sahip depresyon alt gruplarını ortaya çıkarıyor .” Mol Psikiyatri 25 ( 7 ): 1457–1468. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Singh H, Wray N, Schappi J ve Rasenick MM (2018). “ Lipid-sal lokalize Gαs/tubulin komplekslerinin antidepresanlar tarafından bozulması: HDAC6 inhibitörlerinin, SSRI ve Trisiklik bileşiklerin ortak bir özelliği .” Nöropsikofarmakol 43 :1481–1491. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Smith AK, Conneely KN, Pace TW, Mister D, Felger JC, Kilaru V, Akel MJ, Vertino PM, Miller AH ve Torres MA (2014). “ Kemoterapi ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında inflamasyonla ilişkili epigenetik değişiklikler .” Beyin Davranışı Bağışıklık 38 : 227–236. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Su XQ, Wang J ve Sinclair AJ (2019). “ Plazmalojenler ve Alzheimer hastalığı: bir inceleme .” Lipidler Sağlığı Dis 18 ( 1 ): 100. [ PMC ücretsiz makalesi ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Xie G, Wang Y, Wang X, Zhao A, Chen T, Ni Y, Wong L, Zhang H, Zhang J, Liu C, Liu P ve Jia W (2015). “ Sağlıklı bir Çin popülasyonunda UPLC-MS/MS kullanılarak serum safra asitlerinin profilinin çıkarılması .” J Proteom Res 14 ( 2 ): 850–859. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Zimmerman M, Martin J, McGonigal P, Harris L, Kerr S, Balling C, Kiefer R, Stanton K ve Dalrymple K (2019). “ Majör depresif bozukluk için DSM-5 kaygılı sıkıntı belirtecinin geçerliliği .” Kaygıyı Bastırın 36 ( 1 ): 31–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

Duyuru

FOSATİDİLKOLİN, Fosfatidilserin, phosphatidylcholine

FOSATİDİLKOLİN, Fosfatidilserin, phosphatidylcholine

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap