Duyuru

Collapse
No announcement yet.

Cystein FSM, Sistein, NAC, N-Asetil Sistein, N-Acetyl L- Cysteine

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • Cystein FSM, Sistein, NAC, N-Asetil Sistein, N-Acetyl L- Cysteine

    NAC N-Asetil Sistein
    NAC, birçok sağlık olan inanılmaz bir antioksidandır.Nac ,duygudurum bozuklukları, uyku, enfeksiyonlar ve iltihaplanma ile mücadeleye yardımcı olur. NAC beyin, bağırsak, böbrek, karaciğer ve akciğerleri korur. Kronik sağlık problemlerinin altında yatan artmış oksidatif stres durumlarının çoğunda NAC ın antioksidan etkisi oldukça kuvvetli yardımcı olur. NAC ‘ın doz ve yan etkilerle birlikte faydalarını bu yazıda listelemeye ve açıklamaya çalıştım, daha fazla bilgiye ulaşmak istiyor iseniz yazının devamını okumalısınız. .

    NAC, N-Asetilsistein’ kısa yazılmış halidir için . NAC vücutta sisteine dönüşür. Sistein, vücudun en güçlü antioksidan olan glutatyonunu yapan en önemli amino asittir [ R ].NAC ın önemide buradan gelmektedir. Sistein seviyeleri, glutatyonun ne kadar hızlı yapılacağını belirler, NAC, vücuttaki bu antioksidan seviyenin yenilenmesinde gereklidir.Gulutatyon nedir?, Glutatyon hücrelerden serbest radikalleri uzaklaştırır ve detoks yollarını aktive eder [ R , R ]. NAC ayrıca kükürt grubunu içeren “tiyoller”, antioksidan maddeler kategorisine girer. NAC, sülfür içeren sistein sayesinde bir tiyoldur. Aslında, sistein’in içindeki bu sülfür, glutatyonun antioksidan aktivitesi için çok önemlidir [ R ]. NAC, güçlü bir antioksidan görevi görür, serbest radikallerle doğrudan savaşabilir [ R ]. Antioksidan etkilerinden dolayı DNA, hücreler, dokular ve organları hasara, inflamasyona ve zararlı maddelere karşı korur [ R ]. NAC, akciğer hastalıklarını arttırabilen mukusları da parçalayabilir ve yumuşatır [ R ]. NAC kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. NAC’nin faydalarını araştıran klinik, hayvan ve hücre çalışmalarının sayısının listelenmesi neredeyse imkansızdır.

    Sadece NAC’ın binlerce klinik denemesi var! NAC’ın İlk Belirgin Faydaları
    Artıları
    • Akciğer, bağırsak, beyin, karaciğer ve böbrekleri korumak için iyi bir bileşiktir
    • Birçok toksin ve kirletici maddeden korur
    • Obsesif kompulsif belirtiler ve bağımlılık ile mücadeleye yardımcı olur
    • Gribi önlemeye yardımcı olur
    • Güçlü antioksidandır
    • Ana antioksidan Glutatyonu artırır
    • Büyük biyofilmbozucu
    • Doğurganlığı artırır
    • Birçok kronik sağlık problemi için iyidir
    Eksileri
    • Tadı güzel değil ve bulantıya neden olabilir.
    • Kanamayı etkileyebilir
    N-Asetil Sistein Sağlık Faydaları
    1) NAC Karaciğeri korur
    NAC, karaciğerde yüksek miktarda bulunan antioksidan olan glutatyonu artırır. Bu, NAC’ın karaciğerin inflamasyondan, ilaç zehirlenmesinden ve ciddi karaciğer hastalıklarından korunmasında çok güçlü bir etkiye sahip olduğunu açıklamaya yardımcı olur.

    Karaciğer iltihabı
    Karaciğer herhangi bir faktör tarafından hasar görürse, iltihap ve oksidatif stres her zaman yükselir. NAC, inflamasyonu azaltarak ve antioksidan rezervlerini artırarak karaciğeri koruyabilir . NAC, 68 klinik öncesi ve 1 klinik çalışmanın gözden geçirilmesine göre, tüm vakaların% 85’inde karaciğer hasarını azaltmıştır. Karaciğeri aşırı alkol veya çevresel kirleticiler gibi faktörlerden koruyabilir [ R ]. NAC , Hepatit B’li 75 hastanın bir çalışmasında karaciğer fonksiyonunu glutatyondan daha iyi artırdı . Hastalar, neredeyse bir ay boyunca çok yüksek dozlarda NAC (8 g / gün) enjeksiyon yaptılar [ R ].

    Asetaminofen zehirlenmesi (Parasetamol)
    N-Asetil Sistein, 50 yıldan uzun bir süredir asetaminofen zehirlenmesine karşı bir antidot olarak kullanılmıştır. Yaygın olarak kullanılan ağrı kesiciler (Tylenol ve Vicodin gibi,paracetamol gurubu ilaçlar), karaciğere zarar verebilen ve hatta yüksek dozlarda karaciğer yetmezliğine neden olabilen asetaminofen içerir. Ciddi, ani ve karaciğer hasarının en sık nedenidir [ R , R ].

    N-Asetil Sistein, 400’den fazla hastanın çeşitli çalışmalarına göre, asetaminofen ciddi karaciğer hasarını önleyebilen ve sağkalımı artıran en etkili ilaçtır . NAC ayrıca çok az yan etkiye sahiptir [ R , R ].

    Ciddi karaciğer hasarı
    Ani, hayatı tehdit eden karaciğer hasarı nadiren asetaminofen dışındaki faktörlerden de kaynaklanabilir: çeşitli ilaçlar, toksinler veya hepatit gibi. NAC, bu tür olgularda (RCT) hastaların%80’ini korumaya yardım etti, sağkalımlarını arttırdı ve hastanede kalış süresini kısalttı . Karaciğer hasarı olan hastalara en iyi sonuçları veren [ R ] ilaçlar ile aynı etkiyi gösterdi . NAC, yoğun bakım ünitelerinde, ameliyat öncesi ve sonrası organ hasarını azaltmanın olası bir yolu olarak çok çalışılmış ve kullanılmıştır. Kalp ameliyatından kısa bir süre önce verilen 70 akciğer hastasında karaciğer korunmasına yardımcı olmuştur. Bir hafta boyunca 900 mg / gün NAC verildi [ R ]. NAC ayrıca, 48 kişilik bir çalışmada (DB-RCT) [ R ] karaciğer cerrahisinden kısa bir süre önce verilen karaciğer hasarını azaltmıştır .

    2) NAC Serbest Radikallerle Savaşır
    Oksidatif stres hücrelere zarar verebilir ve birçok kronik hastalıkta, yetersiz beslenmede ve toksin maruziyetinde artar. NAC, oksidatif atak altında olan hücreleri ve organları koruyan glutatiyonu arttırır [ R ]. Toplamda 43 sağlıklı erkeğin (RKÇ) yapılan çeşitli çalışmalarında, 1.200 mg oral NAC, günlük olarak 8 gün sonra antioksidan durumunu arttırdı . Glutatyon enzimleri ve azalan oksidatif hasar belirteçleri düzeylerini ve aktivitelerini% 30’dan fazla arttırdı. NAC ayrıca kırmızı kan hücrelerini ve işlevlerinin ve boyutlarının işaretleyicilerini de arttırabilir ( eritropoetin , hemoglobin , hematokrit , MCV ) [ R , R ] Oral glutatyonun kötü biyoyararlanımı vardır ve NAC almak bunu engellemenin bir yoludur. Oral NAC (200 mg güç / gün) 20 kişide yapılan bir çalışmada glutatyon ve antioksidanları oral glutatyondan daha iyi artırdı . Ancak dilaltı glutatyon 3 haftadan sonra hem NAC hem de oral glutatyondan daha güçlü etkilere sahiptir [ R ]. Afrika ülkelerinde, ciddi beslenme bozukluğu olan çocukların hayatta kalma şansı yoktur. NAC, bir pilot çalışmada glutatyon düzeylerini yükselterek iyileşme ve hayatta kalma oranlarını artırabilir. Bu çocuklar standart tedaviye ek olarak 1.200 mg NAC / gün aldı. NAC, antioksidan düzeylerini artırarak iyileşmelerine yardımcı olarak ucuz ve güvenli bir seçenek olmuştur [ R ].

    3) NAC Yüksek Homosistein ve Kalp Hastalığı Riskini Azaltır
    NAC hem homosistein hem de yüksek tansiyonu düşürürken, B vitaminleri ile birlikte yüksek homosistein miktarını azaltmaya yardımcı olur. Homosistein normalleştirilmesi kalp hastalığının ve diğer kronik sağlık sorunlarının önlenmesine yardımcı olabilir [ R ]. Toplam 82 erkeğin (DB-RCT) yapılan iki çalışmasında, oral NAC (1,800 mg / gün), 4 hafta boyunca antioksidan durumunu arttırırken homosistein ve kan basıncını düşürmüştür . Yüksek ve normal kan lipidleri olan erkeklerde ve hem sigara içen hem de sigara içmeyenlerde eşit derecede yararlı bir etkiye sahiptir [ R ]. Kalp hastalığı olan 60 kişiden oluşan başka bir çalışmada, NAC (600 mg / gün), 2 ay boyunca homosistein düzeylerini düşürdü ve kan damarı sağlığını iyileştirdi [ R ].

    4) NAC ,Toksinler ve Kirleticilerden Korur
    Glutatyon sadece karaciğerde depolanmaz. Vücuttaki glutatyon düzeyini artırarak ve oksidatif stresle mücadele ederek, NAC birçok toksin ve kirletici maddeye karşı koruma sağlar . Ağır Metal Pozlama NAC kronik kurşun toksisitesi için güvenli bir alternatif olabilir. NAC, 3 ay boyunca kurşuna maruz kalan 171 işçide, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinde kurşun düzeyleri artmış, glutatyon ve antioksidan enzimleri azaltmıştır . Hem KURŞUN seviyelerini hem de HOMOSİSTEİN düzeyini düşürdü. Yararlı günlük doz günde 400-800 mg idi [ R , R ]. NAC ve çinko kombinasyonu, sıçanlarda cıva toksisitesini karşı koruyarak, civanın karaciğerde birikmesini önleyebilir [ R ]. Tarım ilacı NAC, vücudun ve etkilenen organların detoksuna yardımcı olan glutatyon ve antioksidanları artırarak pestisit zehirlenmesine karşı koruyabilir . Pestisit zehirlenmesinden muzdarip 30 kişiye verilen NAC, glutatyonun artmasına ve ek tedavilere (RKÇ) olan ihtiyacı azaltmıştır.Bu çalışmada sadece 3 gün boyunca 1.200 mg NAC / gün alınmıştır [ R , R ]. NAC ayrıca bir çalışmada (RCT) çok zehirli bir böcek ilacı (alüminyum fosfid)’e olan hasarı azaltmıştır . Bu pestisitlere maruz kalanlarda hastanede kalış süresini azalttı, nefes almayı iyileştirdi ve sağkalımı arttırdı [ R ].

    Dizel yakıt
    Dizel yakıtına maruz kalmak, sağlıklı insanlarda bile ciddi kan damarı hasara neden olabilir. Dizel yakıt maruziyetinden önce C vitamini ile NAC kullanmak, 21 kişinin bir çalışmasında kan damarlarını korumuştur (DB-RCT). Dizel’e maruz kalmadan önce günde 1.200 mg NAC ve bir hafta boyunca günde 1 gram C vitamini aldılar [ R ]. Dizel dumanları ayrıca solunum problemlerine ve astımı da kötüleştirebilir. 6 gün boyunca NAC (1,800 mg / gün), dizele (DB-RCT) maruz kalan 26 kişide solunum yollarını ve gelişmiş astım semptomlarını korumuştur. Bu popülasyonda astım ilaçlarına olan ihtiyacı azaltabilir [ R ].

    silis
    Silika genellikle inşaat alanlarında ve tarımda bulunur toksik bir maddedir. Ciddi akciğer hasarına neden olabilir. Silikaya maruz kalan 96 kişide, NAC (1.200 mg / gün), anti-inflamatuar etki, gelişmiş akciğer fonksiyonu, öksürme, ağrı ve tıkanıklık gibi semptomları azaltmıştır [ R ].

    Kimyasal savaş
    NAC (1,200 mg / gün), bir kimyasal savaş ajanından (hardal gazı) zehirlenmesi ile 144 kişide bozulan solunum, öksürük, tıkanıklık ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirdi. 4 aydan fazla verildi ve oksidatif stres (DB-CT) [ R ] üzerinde çok faydalı bir etkiye sahip oldu .

    Ölümcül mantar
    NAC, ölümcül mantar zehirlenmesi söz konusu olduğunda hayat kurtarıcı olabilir. NAC, anti-zehirlenme protokolüne ek olarak insanların zehirlenmeden kurtulmasını ve karaciğer yetmezliğinin önlenmesini sağlamıştır [ R ].

    5) NAC Akciğer Hastalığını İyileştirir; KOAH
    NAC, kronik bronşit veya Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) gibi akciğer hastalığı olan kişilerde inflamasyonu ve mukusu azaltmak için yaygın olarak kullanılır. Akciğerlerde mukus kırılabilir ve glutatyonu dindirebilir, bu da hava yolu hasarını ve nefes alma zorluklarını azaltır [ R ]. NAC, 39 insan çalışmasında, yan etkileri olmayan kronik bronşitlerde semptomları düzeltebilir ve hastalıkların kötüleşmesini önleyebilir. Solunum faydalarını elde etmek için en az 3-6 ay boyunca alınmalıdır . Örneğin sadece 2 aylık NAC, 51 kişiden oluşan bir çalışmada KOAH’ı iyileştirmemiştir [ R , R ]. C vitamini ile kombine NAC , KOAH’lı (RKÇ) 79 kişide antioksidan ve beslenme durumunu arttırdı [ R ]. 120 KOAH hastasında yapılan bir çalışmada, 1 yıl boyunca verilen yüksek doz NAC (1,200 mg / gün) bile güvenli idi. NAC akciğer kapasitesini artırdı, nefes alımını artırdı ve kötüleşmeyi önledi [ R ]. NAC, oksijenin yanı sıra tipik COPD tedavisiyle de verilebilir. 45 hastada uzun süreli oksijen tedavisinden kaynaklanabilecek oksidatif hasarı önleyebilir. NAC 3 gün boyunca 1,800 mg / güne kadar oksijen ile aynı zamanda verildi [ R ]. NAC, kalp cerrahisi geçirmesi gereken 82 KOAH hastasında akciğer fonksiyonunu koruyabilir (DB-RCT) [ R ].

    Akciğer Hasarı ve Enfeksiyonları
    NAK akciğer yaralanması olan 151 hastanın iki çalışmasında akciğer hasarı üzerinde karışık etkilere sahipti. 28 hastanın daha küçük bir çalışmasında, inhale edilen NAC, hastalığın hafif formlarına sahip olanlara yardımcı olabilir. Oral NAC, daha büyük çalışmada [ R , R ] aynı yararları yoktu . Kısa süreli, NAC (2400 mg / gün) akciğer enfeksiyonu ve yaralanması olan hastalarda C vitamini ve antioksidan durum düzeyini artırdı, ancak akciğer fonksiyonunu iyileştirmedi. Sadece 30 gün boyunca verildi, bu muhtemelen doku rejenerasyonunu etkileyecek kadar uzun değil [ R ]. Solunan NAC, 100 küçük çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada solunum yolu enfeksiyonlarına da yardımcı olabilir [ R ].

    6) NAC Griple Savaşmaya Yardımcı Olabilir
    NAC vücudun inflamatuar yanıtını azalttığından, gribin önlenmesine veya soğuk algınlığının semptomlarının azaltılmasına yardımcı olabilir. 262 yaşlı insan üzerinde yapılan bir çalışmada, NAC alan yetişkinlerde sadece% 25’inin gripleri ilerlerken, NAC almayanlarda % 79’unun gribi gelişmiştir. NAC, grip mevsiminin beklediği kış aylarında özellikle yararlı olabilir [ R ]. NAC ayrıca bazen sinüs enflamasyon ve enfeksiyonlarının standart tedavilerine eklenir, ancak faydalar belirsizdir [ R , R ]. Hücrelerde, NAC, grip virüsünün çoğalmasını azalttı. Virüs hızlı bir şekilde çoğalamazsa, savaşmak daha kolaydır. [ R ].

    7) NAC Bağımlılıkla Mücadele Edebilir
    İlk olarak, NAC’ın hayvanlarda çeşitli bağımlılık türleriyle mücadeleye yardımcı olma potansiyeline sahip olduğu keşfedilmiştir. [ R ]. NAC’den gelen sistein beyine girebilir ve nörotransmitter glutamatı normalize edebilir . Glutamat, bağımlılıkla ilgili ödül yollarını etkileyen bir bileşiktir (Glutamat ile glutatyonu burada karıştırmıyalım dikkat!!!) ve NAC, seviyelerini yeniden dengeleyebilir [ R , R ]. 165 hastanın ve 9 çalışmanın büyük bir derlemesinde NAC’ı özellikle kenevir ve kokain bağımlılığı için yararlı bulmuştur . NAC ayrıca nikotin bağımlılığı, metamfetamin bağımlılığı ve patolojik kumar oynamaya da yardımcı olabilir[ R ]. Saç çekme gibi bazı tuhaf davranışlara da yardım ediyor gibi görünüyor. NAC (1200-2400 mg / gün), yan etkisi olmayan (DB-RCT) 50 kişiden oluşan bir çalışmada kontrolsüz saç çekme işlemini azaltabilir [ R ].

    8) NAC Depresyonu İyileştirebilir
    NAC, beyin glutamat seviyelerini dengeleyerek, inflamasyonu azaltarak ve yeni beyin hücrelerini artırarak depresyonlu insanlara yardımcı olabilir [ R , R ]. NAC , 500’ün üzerinde kişinin (5 çalışmadan oluşan SR) bir incelemesinde , depresyon semptomlarını iyileştirebilir ve 3-6 ay sonra genel işlevsellik düzelmesi yapabilir [ R ] . NAC (2000 mg / gün), 3 ay sonra depresyonlu kişilerde ruh halini iyileştirdi [ R ]. Başka bir çalışmada, NAC depresyonu (DB-RCT) [ R ] düzeltmek için en az 4 ay boyunca kullanılmalıdır . 76 depresyonu olan hasta üzerinde yapılan bir çalışmada (DB-RCT), NAC kullananların beyin antioksidan düzeyleri daha yüksektir [ R ].

    9) NAC, Bipolar Bozukluğa Yardımcı Olabilir
    NAC, Bipolar Bozukluğu (RCT) olan kişilerde kalp hastalığı ve hormonal dengesizlik gibi kronik sağlık sorunlarını iyileştirebilir . NAC ile yapılan, 6 aylık bir çalışmada, genel sağlığı antioksidan durumu, enflamasyonu ve duygudurum bozukluğunu dolaylı düzelten bir etkiye sahipti [ R ]. Başka bir çalışmada 17 bipolar hasta (RKÇ) ile, Düşük dozda NAC kullanımına bağlı olarak genel semptomları 6 ay sonra düzeltti [ R ]. Şu anda Bipolar Bozukluk da [ N ] NAC’nin faydalarını doğrulamak için daha büyük çalışmalar yapılmaktadır . NAC’ın, 6 ay kullanımından sonra (RKÇ) 15 kişilik küçük bir çalışmada manik semptomların düzelmesini de geliştirebilir . NAC grubu daha az manik yaşamışken, plasebo grubu iyileşme yaşamamış ve hatta ruh hali kötüleşmiştir [ R ].

    10) NAC Obsesif Kompulsif Bozukluğu İyileştirir (OKB)
    NAC, glutamatın dengelenmesi ve beyindeki antioksidanların arttırılması yoluyla OKB’ye yardımcı olabilir. 44 OKB hastasının bir çalışmasında, standart medikasyonlara ek olarak NAC (günde 2000 mg), ciddi OKB’de bile semptomları iyileştirdi [ R ]. Daha önce ilaçlara (DB-RCT) yanıt vermeyen 48 OKB hastasının bir çalışmasında, NAC 3 ay sonra semptomları güvenli bir şekilde iyileştirebildi [ R ]. Bununla birlikte, bazı çalışmalar OKB için NAC yarar sağlamamıştır [ R ]. Tutarsız olmasına rağmen, NAC, geniş bir derlemeye göre obsesif kompulsif bozukluklar için hala yararlı olabilir . Bazı umut verici yararlar gösterir ve çok az yan etkisi vardır [ R ].

    11) NAC Polikistik Over Sendromunu (PCOS) İyileştirir.
    Klomifen sitrat, PKOS’lu kadınlara yumurtlamaya yardımcı olmak için altın standart olarak kabul edilir. Fakat kadınların yarısından fazlası buna cevap vermiyor. Şu ana kadar yapılan çalışmalar karışık sonuçlara sahip olmasına rağmen, NAC potansiyel bir alternatif olarak araştırılmaktadır [ R ]. Daha önce tedavilere (DB-RCT) yanıt vermeyen PKOS’lu 150 kadındaki NAC’ın en büyük çalışmasında, NAC’ın, klomifen sitrata ilave edilmesinin, sadece 5 gün sonra yumurtlama ve gebelik oranlarını iyileştirdiğini göstermiştir . Bu, 100’den fazla kadının (RCT) [ R , R ] başka bir çalışmada doğrulandı . PKOS’lu 60 kadında (RKÇ) başka bir çalışmada, NAC yumurta hücrelerinin (oosit) kalitesini artırdı. Aynı zamanda in vitro fertilizasyon sırasında embriyo sağlığını arttırdı [ R ]. PCOS’lu kadınlar genellikle kilo alırlar. NAC, PKOS’lu 46 kadında (DB-RCT) metabolik semptomları düzeltebilir, kan lipitlerini azaltmaya, glukozu ve insülini ayarlamaya ( metformin‘e (anti-diyabetik) göre daha iyi ) yardımcı olabilir [ R ]. NAC, PCOS’lu (RCT) 100 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada metformine benzer yararlar sağlamıştır. 6 ay sonra yüksek testosteron, yüksek insülin, düzensiz menstrüasyon ve VKİ’yi azalttı . Metforminden farklı olarak NAC totalve LDL kolesterolü de düşürdü . NAC, 5-6 hafta boyunca PCOS’lu 31 kadından yapılan bir başka çalışmada, insülin duyarlılığını artırdı [ R , R ]. NAC, yukarıdaki çalışmalarda 1,200-1,800 mg / gün dozlanmıştır. Sadece NAC’nin tedavi edilmesi zor olan PKOS’lu kadınlar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda hiçbir faydası yoktu. Standart ilaçlar ile kombine edildiğinde muhtemelen daha iyi çalışır [ R ].

    12) NAC Erkek Doğurganlığını İyileştirir
    PKOS’lu kadınlara potansiyel olarak yardımcı olmanın dışında, NAC gibi antioksidan tedaviler erkeklerde doğurganlığı artırmaya yardımcı olabilir [ R]. Oksidatif stres, spermin DNA’sına zarar verebilir, bu da doğurganlığı azaltır [ R ]. 120 infertil erkekte (RKÇ), NAC 3 ay sonra semen kalitesini ve antioksidan durumunu iyileştirdi [ R ]. Bazı çalışmalar NAC’nin B vitaminleri, C vitamini ve D gibi diğer antioksidanlar ile doğurganlık yararlarına bakmıştır. Bu kombinasyon, 42 erkek (RCT) çalışmasında düşük sperm sayısı olanlarda sperm sayısını arttırmıştır [ R ]. Neredeyse 500 infertil erkek üzerinde yapılan büyük bir çalışmada, selenyumlu NAC, 6 ay sonra semen kalitesini iyileştirdi [ R ]. Bazı erkekler “subfertil” dir – daha az verimlidir, ancak bariz bir sebep yoktur. Bu erkeklerde, NAC takviyesi kombinasyonu (vitaminler, çinko, incir özü ve E vitamini içeren Condensyl), gebelik oranlarını arttırdı. Bu erkeklerin “doğurganlık potansiyelini” arttırdı ve başarılı bir performansı daha olası hale getirdi [ R ]. Bu çalışmalarda doğurganlığı iyileştirmek için tipik NAC dozu 600 mg / gün idi. Çok bileşenli antioksidan takviyeleri daha az NAC içerebilir.

    SPERM fonksiyonunun iyileşme eğiliminde olduğunu ve NAC uygulamasından sonra ROS seviyesinin önemli ölçüde azaldığını bildirdi (Akiyama, 1999 ). Bu çalışmanın sonuçlarından farklı olarak, bir RCT, NAC tedavisinden sonra sperm motilitesinin iyileştirildiğini bulmuştur. Bu meta-analizde, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, NAC grubunun viskozitesi, sıvılaşma süresi ve sperm hacmi önemli ölçüde arttı.

    NAC, sperm viskozitesini azaltmak için bir faktör olan spermdeki ROS aktivitesinin etkisini azaltabilir ( Orzechowski ve diğerleri, 2002 ).

    NAC, sperm motilitesinde ve normal morfolojide daha büyük bir gelişme gösterdi. Ayrıca NAC, sperm konsantrasyonu ve ejakülat hacmi üzerinde olumlu bir etkiye sahipken, serum hormonlarında belirgin bir etkisi yoktur. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8108089/

    13) NAC Uyku Apnesine Yardımcı Olabilir
    Obstrüktif Uyku Apnesi olan 20 kişiden oluşan bir çalışmada (OSA) (RCT) NAC , azalmış uyku, apne ve horlama ya karşı iyileşme gelişti. Uzun süreli, sürekli pozitif havayolu basıncı tedavisine olan ihtiyacı azaltabilir [ R ].

    14) NAC Cilt Sağlığını Artırabilir
    NAC ayrıca cilt sağlığını iyileştirmek için krem ​​veya jel olarak da kullanılabilir. Ciltte glutatyonu artırabilir, hasardan korur. NAC ayrıca cilt iltihaplanmasını azaltabilir ve cilt hücre bölünmesini normalleştirebilir. Bunun için kullanılmış olan NAC egzama, deri tahrişi, radyasyon ile indüklenmiş deri hasarı, yara iyileşmesi, ve akneye iyi gelir . 100 kişiden oluşan bir çalışmada (DB-RCT),% 5’lik NAC jeli hafif ila orta derecede akne oluşumunu azaltmıştır [ R ]. Vaka raporları ve hayvan çalışmaları NAC’nin bu geniş cilt faydalarını desteklemektedir. Genel olarak, NAC cilt formülasyonları umut verici ve çok güvenlidir, ancak daha büyük çalışmalara rastlamak daha zordur [ R ].

    15) NAC Kemoterapi Yan Etkilerini Azaltır
    NAC, antioksidan etkisinden dolayı kemoterapi veya x-ray tarayıcı yan etkilerini önleyebilir . İnfüzyon, enjeksiyon veya ağız yoluyla güvenle kullanılabilir. Cisplatin, kulaklara ve böbreklere zarar verebilecek yaygın bir kemoterapidir. NAC kulak enjeksiyonu cisplatin hasarını önledi ve 84 insan üzerinde yapılan bir çalışmada kulakları korudu [ R ]. NAC infüzyonu, lösemili (DB-RCT) 80 kişide yapılan bir çalışmada, ağız ülserlerini ve kemoterapiden kaynaklanan enflamasyonu da azaltabilir [ R ]. Bir pilot çalışmada, ağızdan NAC (1,200 mg / gün), kolon kanseri [14 kişilerde beyindeki kemoterapinin yan etkilerinden korunur R ]. NAC ve diğer antioksidanlar kemik kanserlerini teşhis etmek için kullanılan x-ışını radyasyonunu önleyebilir. Bir NAC kombinasyonu (1.200 mg NAC, 2g vitamin C, 600 mg lipoik asit, 30 mg beta-karoten) bir çalışmada röntgen tarayıcı hasarından 5 kişiyi korumuştur [ R ]. Bir çalışma, kemoterapinin neden olabileceği böbrek hasarı olan 28 kişide çok yüksek dozda NAC’lerin bile güvenli olduğunu belirlemiştir. Bir kilogramdan 450 mg / kg lık bir kilogramda 450 mg ağırlığında bir kişi için 20 g NAC olacak şekilde 450 mg kullandılar [ R ].

    16) NAC Kulakları Korur
    İlginçtir ki, NAC, kulakları yüksek sesle müzik veya ses hasarından kaynaklanan işitme kaybından koruyabilir. NAC, 35 kişinin ani sağırlık yaşadıktan sonra işitme kaybı duymasına yardımcı oldu. İşitme kaybı riski yüksek olan yaklaşık 600 askerde, NAC, kulak hasarını hafif düşürmüştür [ R , R ]. NAC (1.200 mg / gün), 48 tekstil-sanayi işçisini işitme kaybından 2 hafta sonra (RCT) korumuştur [ R ]. Ancak bir çalışmada (DB-RCT), gece kulübünde 2 saat boyunca yüksek sesle canlı müzik dinlemeden önce alınan NAC’ın 31 kişide koruyucu etkisi yoktu [ R ]. NAC ayrıca kulak iltihabına da yardımcı olabilir. Orta kulak iltihabı olan 90 çocukta, tek başına NAC (300 mg / gün) veya bir antibiyotik ile kombine semptomlar gelişti. Antibiyotik ile birlikte daha güçlü bir etkiye sahipti [ R ].

    17) NAC Otizme İyi gelebilir
    NAC’ın otizmli çocuklar için bazı faydaları var gibi görünüyor, ancak bunlar hala belirsiz. Sadece NAC (900-2.700 mg / gün) 3 ay kullanımından sonra otizmli (DB-RCT) 33 çocukta yapılan bir çalışmada irritabiliteyi azaltabilir [ R ]. 80 otistik çocukla yapılan iki çalışmada (RKÇ), antipsikotiklere (risperidon) ek olarak NAC alan hastalar, 2 aydan sonra daha az irritabilite ve hiperaktivite göstermiştir [ R , R ]. Fakat NAC’ın bir çalışmasında (RKÇ) otizmli çocuklarda yararı çıkmamıştır [ R ]. Bir diğerinde, otizmli (DB-RCT) 31 çocukta glutatiyonu artırabilir, ancak sosyal işlevleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır [ R ].

    18) NAC Göz Kuruluğuna Yardımcı Olur
    NAC ile yapılan göz damlalarının sadece bir uygulaması, 38 kişinin (DB-RCT) bir çalışmasında kuru göz semptomlarının iyileşmesine yardımcı olmuştur . Göz damlası, kitosan (kitosan-NAC olarak) [ R ] İyi etki göstermiştir . Kuru göz sendromu (RKÇ) olan 20 kişilik bir çalışmada tipik bir steroid kreminin yanı sıra% 5’lik NAC krem ​​kullanılmıştır. Bir ay sonra yanma, kaşıntı ve bulanık görmede olumlu gelişmeler oldu. Aynı zamanda kuru göz sendromu olan 20 kişiden oluşan başka bir çalışmada yapay gözyaşlarından daha etkili olmuştur [ R , R ].

    19) NAC, Kas Yorgunluğunu Azaltır
    NAC’ın egzersiz üzerindeki etkileri bu kadar basit değildir. Genel olarak, NAC, egzersizden kısa bir süre sonra kasların iyileşmesine yardımcı olur ve yoğun egzersiz sırasında kan akışını iyileştirir . Aynı zamanda yaşlıların spor yapmalarını ve kısa vadede sporcuların dayanıklılıklarını geliştirmelerine yardımcı oluyor gibi görünüyor. Bununla birlikte, NAC ile uzun süreli egzersiz kas iyileşmesini engelleyebilir.

    Sporcularda
    Bir çalışmada NAC takviyesi (1.200 mg / gün), 9 gün sonra 10 sporcuda zorlu bisiklet performansı geliştirdi. Antioksidan kapasitelerini, fiziksel performanslarını ve kasların iyileşmesini arttırdı [ R ]. Ancak 80 erkekten oluşan bir çalışmada, egzersizden önce alınan NAC dayanıklılığı veya kas kan akışını arttırmadı [ R ]. Bir çalışma NAC’ın kaslardaki enerji dengesini değiştirebileceği ve kas onarımını engelleyebileceği sonucuna varmıştır. Yoğun egzersiz sonrası (DB-RCT) 10 erkeğe verildiğinde, kaslardaki inflamasyonu azalttı ancak aynı zamanda 8 gün sonra kas iyileşmesini yavaşlattı [ R ]. Ve bir başka durumda, NAC, 9 sporcuda HIIT eğitimi sırasında performansı kötüleştirdi ve güç çıkışını azalttı [ R ]. 12 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada, NAC, her gün eğitim gördükleri 6 günün ardından egzersiz performansını geliştirdi. Genel olarak, NAC, sürekli yoğun egzersiz gerektiren durumlarda kısa bir süre için yardımcı olabilir [ R ].

    Kas Yorgunluğu ve Enflamasyon
    Toplam 16 kişide yapılan çeşitli çalışmalarda, yoğun egzersiz öncesi verilen NAC infüzyonları (1.800 mg) egzersiz sonrası kas yorgunluğunu azaltmıştır [ R , R ]. NAC , 29 kişide egzersiz yaptıktan sonra bir hafta bile yüksek seviyelerde anti-inflamatuar IL-10’un korunmasına yardımcı olabilir [ R ].

    Güç Eğitimi
    70 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada [yüksek güç eğitimi (daha yüksek kas çalışması oranları) için NAC kullanımına bağlı olarak ,% 80 kas gücü egzersizleri kas yorgunluğu azalmıştır R ]. NAC , glukoz, direnç ve egzersiz performansıyla ilişkili olan sağlıklı kişilerdeki çeşitli çalışmalarda glutatyon ve kan sisteinini arttırdı [ R , R ].

    Aktif olmayan veya yaşlı insanlar
    NAC, 29 sedanter erkeğin (RCT) bir çalışmasında kas onarımını hızlandırabilir. Egzersiz yapmadan önce bir hafta boyunca günde 1.200 mg NAC aldılar. NAC antioksidan ve kas kan akımını arttırdı [ R ]. NAC ayrıca antioksidan düzeyleri düşük olan yaşlı kişilerde (DB-CT) kas gücünü arttırdı. Ayrıca , inflamatuar bir belirteç olan TNF-alfa’yı da azaltmıştır [ R ].

    20) NAC, Antibiyotiklerin Yan Etkilerini Azaltır
    Antibiyotiklerin yan etkileri serbest radikallerin zarar görmesinden kaynaklanabilir. Güçlü bir antioksidan olarak, NAC (1.200 mg / gün) yan etkiyi azaltmış, 100 kişinin (RKÇ) 2 çalışmasında, birkaç güçlü antibiyotikte böbrek ve kulak hasarını önlemiştir [ R , R ].

    NAC ayrıca 60 kişiyi (RCT) içeren bir çalışmada karaciğeri anti-tüberküloz ilaçların zararlı etkilerinden koruyabilir. NAC kullananların tedavi sonrası sağlam karaciğerleri olurken, NAC almayanların% 40’ında karaciğer hasarı vardı [ R ].

    21) NAC, Kırmızı Kan Hücreleri ve Kanamaları için Faydalıdır
    Talasemi olan 61 kişide , curcuminoid veya E vitamini içeren NAC içeren bir “antioksidan kokteyli” 4 ay sonra anemi ve hemoglobin seviyelerini iyileştirdi . NAC talasemili 75 çocukta benzer yararlar sağlarken, aynı zamanda DNA hasarını da azaltmıştır [ R ]. NAC (1,200-2,400 mg / gün), orak hücre anemisi olan 11 kişide kan belirteçlerini ve antioksidan düzeylerini iyileştirdi [ R ]. NAC, oksijeni artmış 38 sağlıklı kişide eritropoietin üretimiyle birleştirdi, bu da anemisi olanlarda da faydalı olacaktır [ R ]. Ek olarak, NAC (1,800 mg / gün), kanama genetik bozukluğu olan 43 kişide kanama şiddetini ve sıklığını azaltmıştır. Bu fayda aynı zamanda antioksidan gücüyle de ilişkiliydi [ R ].

    22) Candida , Pseudomonas biyofilm üretimini indüklediğinden , biyofilmler üzerinde doğrudan etkisi olan anti-biyofilmler ilgi çekicidir. Burada, N-asetil- l - sistein ( l-sistein), disülfid bağlarını ve sistein kullanımını bozan bir tiyol içeren sistein türevi ( Olofsson ve diğerleri, 2003 ; Flemming ve diğerleri, 2007 ), karışık organizma biyofilmlerinde ECM üretimini azalttı. ek olarak, l -sisteinin bakterisit ve mantar öldürücü aktivitesi ( Olofsson ve diğerleri, 2003 ; El-Baky ve diğerleri, 2014 ), kateterler içindeki organizma yükünün azalmasından ve septiseminin azalmasından da sorumlu olabilir. Öte yandan, bakterisidal bir anti-biyofilm olan β-defensin 3, l -sistein ile benzer bakterisidal aktiviteye rağmen karışık organizma biyofilmlerini azaltamadı ( Maisetta ve diğerleri, 2006 ).

    23) 8 haftalık NAC (2.400 mg / gün) [ R amfetamin
    NAC, amfetamin bağımlılığı olan 23 kişide aşermeyi azaltmaya yardımcı oldu (DB-RCT). 4 hafta boyunca 1200 mg / gün NAC aldılar [ R ]. Fakat başka bir çalışmada (DB-RCT), bir opioid bloker (naltrekson) ile kombine edilen NAC, metamfetamin bağımlılığı olan 31 kişide herhangi bir yarar göstermemiştir [ R ].

    Kokain
    Kokain bağımlılığı söz konusu olduğunda, NAC, aşermeyi ve nüksetmeyi azaltmaya yardımcı olabilir. NAC , 111 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada 8 hafta boyunca günde 2.400 mg / gün dozunda NAC kullanımı , alınan kokaine (DB-RCT) [ R ] karşı korunmaya yardımcı olmuştur . NAC, sadece 3 gün sonra (DB-CT) 15 kişide kokain isteğini azaltmaya yardımcı oldu [ R ]. Kokain bağımlılığı olan 8 kişi NAC (2400 mg) verildi ve beyin tarayıcıya alındığında beyin glutamat düzeyleri azaldı. NAC aynı koşullarda 14 sağlıklı insanda bu etkiye sahip değildi. Bu, NAC’ın, bağımlılığı olan kişilerde anormal derecede artmış glutamatı spesifik olarak düşürebileceğini düşündürmektedir [ R ].

    kenevir
    Esrar bağımlısı insanlar sık ​​sık aşırıya kaçmaya ve içme isteğine geri dönerler. Esrar (DB-RCT) bağımlısı 302 kişide NAC, bırakmaya çalışanlarda alkol tüketimini% 30 azaltabilir. 3 ay boyunca daha yüksek dozda 2.400 mg NAC / gün kullandılar [ R ]. Başka bir çalışmada, NAC, erişkinlerde kannabis bağımlılığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır [ R ]. Esrarlara büyük ölçüde bağımlı olan kadınlar, zihinsel sağlık mücadelelerini bırakıp daha fazla sorun yaşamak eğilimindedir. Bu nedenle NAC sadece erkekleri etkileyebilir, oysa kadınlar düşük ruh hali ve anksiyete için ek tedaviye ihtiyaç duyacaktır [ R ]. 116 esrar bağımlı genç (RKÇ) ‘da, NAC’ı 2.400 mg / gün kullananlarda daha az esrar ve alkol kullanıldığı gözlenmiştir . NAC çok güvenli olduğu için, alkol ve esrardan muzdarip olan ergenlerin NAC ı fazla kullanılması yararlı olabilir [ R ]. Bazı çalışmalar hala NAC’ın kannabis bağımlılığı üzerindeki etkisini araştırmaktadır [ R ].

    Nikotin
    Yaklaşık 100 kişi üzerinde yapılan bir çalışma, sigara içenlerin daha yüksek beyin glutamat seviyelerine sahip olduğunu doğrulamıştır [ R ]. Sigara içen 16 kişide, NAC (2.400 mg / gün), yoksunluğu sürdürmeye ve aşermeyi azaltmaya yardımcı olmuştur (DB-RCT). Beyin taranması, NAC’ın sadece 4 gün sonra beynin ödül yollarındaki devreyi yeniden yapılandırmaya yardımcı olabileceğini gösterdi [ R ]. NAC, 3 ay sonra 35 kişide içilen sigara sayısını azaltmıştır. NAC kullananların neredeyse yarısı sigara içmeyi bırakırken, plasebo grubunun sadece beşte biri etkilenmiştir[ R ]. Bir çalışmada, 10 kişide 4 gün boyunca günde 3,600 mg NAC, 12’si plasebo (DB-RCT) kullanıldı. NAC, hafif çekilme semptomlarını azaltmıştır. Sigara içenler de ilk sigaralarını NAC sonrası daha az zevkli olarak değerlendirmişlerdir [ R ].

    Kumar
    NAC, aynı zamanda sigara içen 28 oyuncunun 3 aylık bir çalışmasında psikoterapinin uzun vadeli faydalarını arttırdı. Ayrıca 2 ay sonra 27 kişide patolojik kumar oynamayı da azaltabilir (açık etiket). Tipik dozlar kullandılar, yaklaşık 1.500 mg / gün [ R , R ].

    Daha Düşük Faydaları
    1) Ağrı ve Enflamasyon
    NAC antienflamatuardır. Hücrelerde, yaygın anti-enflamatuar ağrı kesiciler olan ( COX-2 ) [ R ] ile aynı yolu hedef alabilir . NAC, özellikle zayıf dolaşım bozukluğu olanlarda 2 yıldan fazla bir süredir (DB-RCT) yapılan bir çalışmada karmaşık ağrıyı hafifletebilir. Katılımcılar günde 1.200 mg NAC aldı [ R ]. NAC, önemli bir inflamatuar yolu ( matriks metalloproteinazlar ) [ R ] bloke ederek sıçanlarda nöropatik ağrıyı azaltmıştır . NAC (1,200 mg / gün) , böbrek hastalığı olan 24 kişide yapılan bir çalışmada CRP ve IL-6 gibi enflamatuar markerleri azaltmıştır . Ciddi yanıklara sahip 15 hastaya verilen NAC, oksidatif hasarı ve azalmış inflamatuar belirteçleri azaltmıştır [ R , R ]. Ancak, çocuklarda böbrek iltihabı ve bacak krampları (RKÇ) üzerinde hiçbir etkisi yoktu [ R , R ].

    2) İnsülin Direnci ve Tip 2 Diyabet
    NAC, antioksidan seviyelerini yenileme ve oksidatif stresi azaltma kapasitesi sayesinde insülin direncini hedefleyebilir. Ayrıca, tip 2 diyabetli kişilerde NAC’nin [ R ] daha düşük glutatyon seviyelerini yükseltebilir . Bir çalışmada, tip 2 diyabetli 14 kişi, bir hafta boyunca günde 1.200 mg NAC aldı ve kanları kısa bir süre sonra çekildi (RKÇ). NAC, trombositlerdeki glutatyonu arttırır ve tip 2 diyabette kalp hastalığından koruyabilecek aktivitelerini normalize eder [ R ]. NAC Glutatyonu artırdığından dolayı ,Tip 2 diyabetli kişilerin beyaz kan hücrelerine glutatyon eklendiğinden, bağışıklık ve bakteri ile mücadele işlevlerini geri yükler. diyabetli bireylerde antioksidan dengesini düzeltmek için yararlı olabilir [ R ]. Yüksek yağlı bir yemekten önce 128 kişiye NAC verildiğinde, kan damarlarının sağlığının korunmasına yardımcı olabilir. Tip 2 diyabet ve insülin direnci olan kişilerde çok belirgin olan oksidatif stresi tersine çevirdi. NAC tip 2 diyabette anti-diyabet ilaçlarına olan ekstra ihtiyacı geciktirebilir veya önleyebilir [ R ]. Hayvan çalışmaların da NAC, yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelerin aşırı kilo almasını ve insülin direncinin belirtilerini [ R ] önledi . NAC, tip 1 diyabeti etkilemez, ancak, oksidatif stresin bir sonucu olarak büyük bir rol oynar [ R ].

    3) Alzheimer Hastalığı
    NAC içeren bir antioksidan takviyesini Alzheimer hastalığı olan130 katılımcı 1 yıl boyunca kullandıklarında bilişi ve ruh sağlığı geliştirilmiş (açık etiketli ve DB-RCT) [ R ]. Bir çalışmada, NAC de tek başına 3-6 ay (DB RCT) [sonra Alzheimer Hastalığının semptomlarını geliştirilmiş R ]. Alzheimer hastalığı olan farelerde, NAC beyin hasarı, hafıza ve bilişsel gerilemeyi önledi. ( R ].

    4) Parkinson Hastalığı
    NAC, Parkinson Hastalığı olan kişilerde beyni koruyabilir. Bir çalışmada Parkinson Hastalığı olan kişiler 3 ay NAC aldı ve daha sonra beyin taraması yapıldı. NAC , bu hastalıkta son derece önemli olan dopamin nöronlarının aktivitesini geliştirdi [ R ]. Yeni beyin tarama teknikleri şimdi beyindeki antioksidan glutatyon düzeylerini ölçebilir, bu da tedavi sonuçlarını yönlendirmeye ve izlemenize yardımcı olabilir. NAC, Parkinson Hastalığı olan 3 kişide beyindeki glutatyon düzeylerini artırdı [ R ].

    5) Şizofreni
    NAC, beynin glutamat seviyelerini dengeleyerek, oksidatif stres ve inflamasyonla mücadele ederek şizofreni ve psikoz belirtilerini iyileştirmeye yardımcı olabilir. NAC, daha yüksek dozda 2 g / gün alınan psikozlu (DB-RCT) 58 kişide biliş ve çalışma belleğini geliştirdi. Ayrıca, 121 kişilik bir başka çalışmada, standart tedaviye mani halüsinasyonlar gibi semptomları azalttı [ R ]. Antipsikotiklerle kombine edilen NAC, şizofrenili 42 hastada yan etki olmaksızın (DB-RCT) genel semptomları iyileştirdi. Özellikle düşük ruh hali ve ilgisizlik durumlarına yardımcı oldu [ R ]. Bunun nedeni, NAC’ın beyin dalgalarının daha senkronize olmasına yardımcı olmasından kaynaklanabilir. Şizofreni hastalarında bir EEG çalışması (DB-RCT), bu senkron beyin dalga aktivitesinin ilerlemeyi öngörebildiğini göstermiştir [ R]. Şizofreni ile ilgili etkileri genel olarak, NAC’ın şu ana kadar yapılan klinik çalışmalarına dayanmaktadır [ R ]. Ve şu anda bize daha fazla şey anlatacak olan diğer klinik çalışmalar devam etmektedir [ R ]. NAC, beyin bağlantılarını normalize ederek genetik olarak önceden belirlenmiş farelerde şizofreni riskini de tersine çevirebilir [ R ].

    6) Kalp Hastalığı
    Oksidatif hasar, kalp hastalığının altında yatan ana nedenlerden biridir. NAC, diyabetli fareleri kalp komplikasyonları geliştirmekten kurtardı [ R ]. NAC ayrıca, kronik kalp yetmezliği olan sıçanlarda da kalp hasarını azaltmış, ayrıca yorgunluğu ve egzersiz toleransını da artırmıştır [ R ]. Kalp krizi geçiren neredeyse 100 hastada NAC iyileşmeyi kısa vadede hızlandırdı. Uzun vadeli, kalp sağlığını iyileştirmek ve komplikasyonları azalttı .(RCT) [ R ]. Ciddi kalp aritmileri de oksidatif strese bağlıdır. Hastalardan alınan kanda, aritmileri tedavi etmek için kullanılan ilaçlardan NAC alan hastalar daha yüksek antioksidanlara ve düşük inflamasyona sahiptir [ R ].

    7) Kemik Sağlığı
    Yakın zamanda menopoz geçiren 21 kadında (DB-RCT) NAC , D vitamini ve kalsiyum takviyesi rejimine eklendiğinde kemikleri ve yoğunluğunu güçlendirdi . 3 ay boyunca güvenle kullanıldı [ R ]. Sıçanlarda, NAC, kollajeni [ R , R ] artırırken, kemik büyümesini, mineralizasyonunu ve rejenerasyonunu artırdı .

    8) Ülser ve H. Pylori
    H.pylori ülserlerin en sık nedenidir. NAC, bir ölçüde, 100 kişide yapılan (RCT) bir çalışmada H.Pylori tedavisinin etkilerini arttırmıştır .Antibiyotiklerin enfeksiyon yerine ( R , R ) nüfuz etmesine yardımcı oldu . NAC, biyofilmleri yok ederek antibiyotik direncini aşmada rol oynayabilir . NAC, 40 kişilik bir çalışmada biyofilmleri bozarak H.Pylori’nin antibiyotiklere duyarlılığını artırdı. Antibiyotiklerin etkilerini arttırmadan önce verilebilir [ R ].

    9) ALS
    Oksidatif stres, ALS gibi hastalıkların gelişmesinde rol oynar. NAC ALS hastaları için bir umut sunuyor. Ancak şimdiye kadar, sadece beyin hücrelerinin ALS benzeri dejenerasyonunu [ R ] önlediği gösterilmiştir . 1

    10) NAC, Gut ve SIBO’ya karşı Koruyabilir

    Güçlü bir antioksidan olan NAC, bağırsağın korunmasına yardımcı olur ve ince bağırsak da bakterilerin aşırı büyümesini (SIBO) azaltır. Gastrik reflü veya mide ekşimesi endişe verici derecede yaygındır. Gastrik reflü (GERD) olan 90 kişide NAC, standart PPİ ilaçlarına ek olarak 3 ay sonra çoğu semptomu düzeltti [ R ].

    Ancak, PPI’lar gibi ilaçlar yada antiasitler , bağırsak pH’ını bakteriler için daha misafirperver hale getirecek şekilde azalttıklarından, genellikle küçük bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olabilirler. 30 kişinin bir çalışması bunu doğruladı, ayrıca NAC ile kombine edilen birkaç antibiyotik suşu da bu durumu tersine çevirebilir. Bir kez tersine çevrildiğinde, NAC ve probiyotikler bağırsak bariyerini restore ettiler ve SIBO’yu uzun vadede [ R ] önlediler . NAC aynı zamanda bağırsak iltihaplanmasını da azaltmıştır. Kolitli 37 kişide (RKÇ) IL-8 [ R ] gibi inflamatuar maddelerin azaltılmasına yardımcı olunmuştur . Sıçanlarda, bağırsak bariyerini güçlendirmeye ve antioksidan savunmayı güçlendirmeye yardımcı olarak sızan bağırsağı da azaltabilir [ R ].

    11) Biliş
    NAC’nin diğer antioksidanlarla kombinasyonları hem sağlıklı yaşlılarda hem de hafif bilişsel bozukluğu olanlarda bilişselliği iyileştirmiştir [ R , R ]. NAC, Alzheimer, Parkinson ve şizofrenide bilişsel fonksiyonları iyileştirmek için araştırılmıştır. Halen genel anestezi sonrası bilişsel performansı arttırmak için de araştırılmaktadır [ R ].

    12) Beyin ve Omurga Yaralanmaları
    NAC, beyin travmasından kurtarmaya yardım edebilir veya serbest radikallerle savaşarak beyindeki çeşitli stres faktörlerinin hasarını azaltabilir [ R ]. Bu 81 Amerikan askerinde (DB RCT) [bir araştırmaya göre, hatta mücadele sırasında, travmatik beyin hasarı etkisini azaltabildiği görülmüştür R ]. NAC,travmatik beyin yaralanmalı çocuklarda yan etkiler olmaksızın (DB-RCT) kan-beyin bariyerini geçebilir (DB-RCT) [ R ]. Aynı zamanda antioksidanları artırabilir ve çocukların beyinlerini ölümcül, nadir görülen bir beyin hastalığına karşı koruyabilir [ R ]. Gebe kadınlarda NAC, fetüslerini beyin üzerindeki vajinal enfeksiyonların komplikasyonlarından koruyabilir (DB-RCT) [ R ]. Sıçanlarda NAC, spinal travmadan koruyabilir ve hücrelerde enerji dengesini koruyabilir. Ayrıca sıçanlarda TBI’lardan gelen hasarı azalttır [ R , R ].

    13) Böbrek Hastalığı
    Oksidatif stres, en şiddetli vakalarda böbrek yetmezliğine neden olabilir. İlk olarak NAC’ın sıçanlarda böbrekleri [ R ] hasardan koruyabildiği gösterilmiştir . O zamandan beri, en az 30 klinik çalışma böbrek hasarı, böbrek veya kalp ameliyatı öncesinde veya sonrasında, böbrek hastalığında tiroid problemleri söz konusu olduğunda, NAC üzerindeki koruyucu etkilere bakmıştır . Çalışmaların çoğu, NAC’ı ciddi böbrek ve akciğer hastalıkları [ R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R vakaları için potansiyel bir tedavi olarak hastanelere götüren olumlu sonuçlar göstermiştir. , R , R ]. Ciddi hastalıklarda kullanıldığında ve organ hasarını azalttığında, NAC genellikle bir infüzyon veya enjeksiyon olarak verilir.

    14) DEHB
    NAC, lupus hastalarında yaklaşık 100 kişi üzerinde yapılan DEHB semptomlarını azaltmıştır. NAC, yaklaşık 5 g / gün’e kadar verilen biliş, dürtüsellik ve genel semptomları iyileştirdi [ R ].

    15) Kanser
    NAC hücresel ve doku çalışmalarındaki bazı kanserlerle savaşabilir [ R, R , R ]. NAC ayrıca hayvanları radyasyondan koruyabilir, DNA’yı antioksidan kapasitesiyle koruyabilir [ R ].Henüz hiçbir klinik çalışma, kanserle mücadele konusunda herhangi bir yararı kanıtlamadı. Kanser geçiren ve remisyonda olan 25 kadından sadece birinde yapılan bir çalışmada NAC, kadın hormon düzeylerinin yeniden dengelenmesine yardımcı olabildi [ R ].

    16) HIV
    HIV’li kişiler daha düşük antioksidan ve glutatyon seviyelerine sahip olma eğilimindedir. Bir çalışmada günde 1200 mg NAC, sadece bir hafta sonra HIV’li 12 kişide glutatyon düzeylerini yükseltmek için yeterliydi. Başka bir 6 aylık çalışmada, 600 mg NAC / gün alan kişiler ayrıca, HIV virüs sayısını ve aktivitesini azaltırken, bağışıklık tepkisini artırdı [ R , R , R ]. NAC, HIV ve tüberkülozlu insanlarda makrofaj ve glutatyon düzeylerinin aktivitesini artırabilir ve bu da enfeksiyonlara karşı savaşmaya yardımcı olur [ R ]. NAC’den daha yüksek glutatyon seviyelerine sahip hücrelerde , HIV virüsünün hücrelerde çoğalmasını önleyebilir [ R ].

    17) NAC diş etlerini koruyabilir
    NAC, ameliyat sonrası dişeti hastalığı olan 33 kişilik bir çalışmada, sakız kanamasını iyileştirdi [ R ].

    18) NAC Dağ Hastalığı ile Yardımcı Olabilir
    NAC, Peru’da çok yüksek irtifalarda yaşayan (4000m üzerinde) 84 kişide bir çalışmada dağ hastalığına yardımcı oldu. Standart ilaç olan asetazolamidden (RCT) [ R ] daha iyi çalışmadı .

    19) NAC, Kistik Fibrozis’i iyileştirebilir
    NAC, glutatyonda yetersiz olan kistik fibrozlu 18 kadında inflamasyonu azaltmıştır [ R ]. Kısa vadeli etkiler belirgin değildir, fakat uzun süreli NAC kullanımı daha yararlı olabilir (SR) [ R ].

    20) NAC ve Hamilelik
    NAC’ın hamilelikte güvenli olup olmadığını iddia etmek için yeterli araştırma yoktur, bu nedenle ilk önce bir doktora başvurmadan hamile kalırsanız onu almamanızı öneririz. Birkaç çalışma, hamile kadınlar veya bebekleri için NAC’nin bazı faydalarını göstermektedir. NAC, 80 kadında açıklanamayan gebelik kaybını azaltmaya yardımcı oldu. NAC ve folik asit kombinasyonu kullanıldı [ R ]. NAC, fetüsü annenin bakteriyel enfeksiyonu [ R ] ‘ nin neden olduğu beyin hasarından koruyabilir . 29 gebe kadında düşük antioksidan durumu (DB-RCT), diğer antioksidanlar ile birlikte NAC gebelik sonuçlarını iyileştirdi [ R ]. Ayrıca vajinal enfeksiyonlu 280 kadında preterm doğumları önlemeye yardımcı olmuştur [ R ]. Bu çalışmalar çoğunlukla 600 mg / gün NAC kullanmıştır.

    21) NAC İrritabl Derili Çocuklarda
    NAC, cilt bozukluğu olan 66 çocuğa ait bir çalışmada (DB-RCT) obsesif deri toplanmasını azaltmıştır. Çocuklar 3 ay boyunca 3 ay süreyle NAC aldı ve iyi tolere etti [ R ]. Ayrıca, 42 çocukta 800 mg / gün’lük kompulsif tırnak ısırmasını azaltabilir [ R ]. Sadece obsesif veya kompulsif davranışlarla yardımcı olur. Ancak NAC, Tourette Sendromu olan 31 çocukta tik semptomlarını iyileştirmedi [ R ].

    22) Acil Tıpta NAC
    NAC, yoğun bakım ünitelerinde, ameliyat öncesi ve sonrası organ hasarını azaltmanın olası bir yolu olarak çok çalışılmıştır. Kalp ameliyatından kısa bir süre önce verilen 70 akciğer hastasında karaciğer korunmasına yardımcı oldu. Bir hafta boyunca 900 mg / gün NAC verildi [ R ]. NAC ayrıca, 48 kişilik bir çalışmada (DB-RCT) [ R ] karaciğer cerrahisinden kısa bir süre önce verilen karaciğer hasarını azaltmıştır . Acil durumda, ameliyattan önce veya sonra , [ R , R , R , R ] kalp krizi komplikasyonları, yardımcı solunum, abdominal cerrahi ve pankreatit ile yardımcı olabilir .

    NAC Yan Etkileri ve Dikkat
    NAC, çok az bilinen yan etkiye sahip güvenli bir madde gibi görünmektedir.
    Bazen, oral takviyeler bulantı, kusma, ishal veya kabızlığa neden olabilir.
    Sülfür içeren sistein nedeniyle, NAC kötü kokuyor (kükürt çürümüş yumurta gibi kokuyor), bu da tozun çoğu insan için rahatsız edici olmasını sağlıyor. Ciddi karaciğer hasarı olan kişiler GSH’yi sisteinden alamazlar ve GSH’nin kendisinin biyoyararlı bir formunu almaları gerekebilir [ R ] NAC trombositleri etkileyebileceğinden ve pıhtılaşmayı azaltabileceğinden [ R ], önlem alın veya doktorunuza danışın: Sıçanlarda, çok yüksek dozda NAC (12 mg / kg / gün), kan-beyin bariyerinde bozulma ve kan damarı yaralanmalarını arttırdı. Bu etkiler klinik çalışmalarda gösterilmemiştir [ R , R ].

    NAC Dozu
    Klinik çalışmalarda 800-2.400mg NAC çok yaygındı. Kronik bir sağlık sorununuz varsa, daha yüksek bir doz almayı düşünebilirsiniz. Günlük dozlar genellikle günde 2-3 defa bölünür. Bazı çalışmalar, bağımlılığı ve akıl sağlığı sorunlarını azaltmak için NAC’ın faydalarını 3000 mg / gün’e yakın dozlarda kullandı. Genel sağlık veya bağırsak sağlığı için günde 600 mg tipik dozdur. Maksimum güvenli NAC dozu henüz belirlenmemiştir. Hakan Dinçarslan

    N -Asetilsisteinin Nörodejeneratif Hastalıklardaki Etkilerine Genel Bakış
    Giuseppe Tardiolo , Placido Bramanti ve Emanuela Mazzon IRCCS Centro Neurolesi “Bonino-Pulejo”, Via Provinciale Palermo, Contrada Casazza, 98124 Messina, İtalya; moc.liamg@oloidratsg (GT); moc.liamg@onid.itnamarb (PB)
    * Yazışma: moc.liamg@sccri.nozzame ; Tel.: +39-090-6012-8172 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6320789/

    Soyut

    nAsetillenmiş bir sistein bileşiği olan -asetilsistein (NAC), önemli tıbbi uygulamaları nedeniyle onlarca yıldır bilimsel ilgi uyandırmıştır. Aynı zamanda insan diyetinde bir besin takviyesini temsil eder. NAC, bir glutatyon öncüsüdür ve antioksidan ve anti-inflamatuar aktiviteler gösterir. Literatürde belirtilen kullanımlara ek olarak, NAC, nörodejeneratif ve akıl sağlığı hastalıklarına karşı terapilerde yardımcı olarak kabul edilebilir. Ayrıca, bu bileşik bilişsel yaşlanma demansının önlenmesinde nöroprotektif potansiyeli açısından değerlendirilmiştir. NAC ucuzdur, ticari olarak temin edilebilir ve uygulanmasından sonra herhangi bir ilgili yan etki gözlenmemiştir. Bu makalenin amacı, NAC'nin Parkinson ve Alzheimer bozuklukları ile nöropatik ağrı ve felçteki etkileri ve uygulamaları hakkında genel bir bilgi vermektir.

    Anahtar Kelimeler: N -asetilsistein, glutatyon öncüsü, oksidatif stres, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, nöropatik ağrı, felç
    Git: 1. Giriş


    N -asetilsistein (NAC) (Şekil 1) l -sisteinin bir öncüsüdür ve mukolitik tedavide yaygın olarak kullanılır ve parasetamol doz aşımını tedavi etmek için kullanılır. NAC, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından temel bir sağlık sisteminde gerekli olan ilgili bir ilaç olarak kabul edilmektedir. NAC, inhalasyon yoluyla veya intravenöz olarak oral yoldan uygulanabilir ve ayrıca temel bir ilaç olarak listelenir [ 1 ]. Ayrıca NAC, pro-nörojenik ve nöroprotektif özellikler gösteren bir ilaç olarak kabul edilir. Ayrıca nörodejeneratif ve psikiyatrik hastalıklara karşı terapilerde kullanılır [ 2 , 3 ]]. Literatürde bildirildiği gibi, glutatyonun (GSH) oral ilaç olarak tek kullanımı GSH seviyelerini yeterince geri kazanmaz. Aslında, karaciğer ve bağırsaklar gibi vücut bölgelerinde GSH hızla hidrolize olur [ 4 ] ve kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçme kapasitesi yetersizdir. Aynı şekilde, l -sisteinin oral alımı da metabolik aktivitesi nedeniyle beyindeki GSH'nin iyileşmesi üzerinde zayıf etkiler göstermiştir [ 5 , 6 , 7 ]. Oral NAC uygulaması tarafından tamamen farklı bir konu önerilmektedir. Kullanımı, nihayetinde plazma GSH'sinde müteakip bir artışı içeren plazma sistein düzeylerinin artmasıyla sonuçlanır [ 8 , 9 ]]. Bilimsel literatürde atıfta bulunulan hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar [ 10 , 11 ], NAC'nin beyindeki GSH seviyelerini artırarak BBB'ye etkili bir şekilde nüfuz etme aktivitesini gösterdiğini açıklamıştır. NAC'nin bu özelliği, GSH seviyelerinde ve redoks yollarında varyasyonların gözlemlendiği nörolojik bozukluk tedavilerinde çok önemli bir faktör olabilir. Benzer şekilde, nöronal hasar ve dejenerasyonun çeşitli biçimleri, N -metil-d'nin aktivasyonu ve düzenlenmesi ile ilgili olan eksitotoksik hasar ile ilişkilidir.-aspartat (NMDA) glutamat reseptörleri. Çeşitli özellikleri arasında NAC, antioksidan ve anti-inflamatuar özellikler göstermiştir. Bir antioksidan olarak NAC, serbest radikalleri hücrelerde hasara yol açmadan önce nötralize eder. NAC, hücrelerdeki sistein/GSH seviyelerini arttırır ve oksidan türlerinin bir temizleyicisi olarak işlev görür. Azot atomuna bağlı bir asetil grubu ile asetillenmiş bir sistein bileşiğini temsil eden NAC, çeşitli radikal bileşikler tarafından oksitlenebilir [ 12 ]. NAC'nin eylemleri, serbest radikaller tarafından GSH'nin tükenmesini yenileyerek ve reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek hücrelerdeki antioksidan potansiyeli geri yüklemekten oluşur. Bir anti-inflamatuar madde olarak NAC, immün proliferasyonun erken durumunda sitokinlerin salınımını sınırlayabilir [ 13 ].
    Hasibe Yıldırım
    Ben hidradenitis suppurativa hastasıyım. Kullandığım FSM ürünü yaralarıma iyi geldi ve çok rahatladım. Hocamdan razıyım, herkesin rahatlıkla kullanmasını dilerim.
    KAYNAK


    Bilge Kolca
    MSM İYOT;tiroid sorunum var troidlerimi çok güzel çalışıtırıyor..kabızlığımdan da eser kalmadı..KLOROFİL;müthiş enerji verdi tüm gün yorulduğum galde gece spor yapabiliyorum içtiğimden beri...ALPHA GPC; beynimi açtı resmen hatırlamam hızlandı migrenimi çok rahatlattı,kafam bilfisayar gibi çalışıyor mutlulukta veriyor çok şükür...SULFORAPHANE; vücuduma sağlık verdi çok etkili bir ürün sanki tüm eksikleri tamamladı eski yıllara döndüm...FSM L CYSTEINE ;vücudumu resmen temizledi toksinler gitti troidlerimi de çalıştırıyor enerji verdi tüm hücrelerimin çalıştığını hissediyorum...Hocam Allah razı olsun sizden, Bravo Gökçek.
    KAYNAK


    Çağdaş Şanlı
    Yaklaşık bir aydır MSM İYOT ve FSM L-CYSTEİNE kullanıyorum. Yıllardır çekmiş olduğum KABIZLIĞIM, HALSİZLİĞİM geçti. BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN KUVVETLENDİ, Kendimi daha enerjik hissediyorum. Çok teşekkürler
    KAYNAK


    Murat Otlu
    MSM İYOT ve FSM L-CYSTEİNE urunlerini kullaniyorum GENİTAL HERPES hastaligima etkisini cok cabuk gosterdi halsizlik dermansizligim ve bitkinligim gecti.
    KAYNAK


    Vahdettin Şen
    FSM L-CYSTEİNE kullanıyorum, kendimi daha ZİNDE hissediyorum. RAMAZAN ayı çok rahat geçiyor. Ürünlerinizin hepsi çok güzel teşekkürler.
    KAYNAK


    Hasibe Yıldırım
    Ben HİDRADENİTİS SUPPURATİVA hastasıyım kullandığım FSM L-CYSTEİNE ürünü kullandım YARALARIMA iyi geldi cok rahatladım hocamdan razıyım. Herkesin rahatlıkla kullanmasını dilerim.
    KAYNAK

    Ayşe Güvez
    FSM KULLANDIM SİGARAYI BIRAKTIM İYİKİ VARSIN HOCAM İŞİN GÜCÜN RAST GELE
    KAYNAK

    Konu ahmetkirmizi tarafından (https://bitkiara.com/vb5/member/18434-ahmetkirmizi Saat 04 April 2023, 13:52 ) değiştirilmiştir.

  • #2
    NAC (N-Acetylcysteine) Nedir? Faydaları




    Bu amino asit diyabet, KOAH ve kısırlığa yardımcı olabilir
    N-asetilsistein (NAC), amino asit sisteininin tamamlayıcı formudur. Ek, glutatyon olarak bilinen güçlü bir antioksidan oluşturmak için diğer iki amino asitle (glutamin ve glisin) bağlanarak temel biyolojik işlevleri kolaylaştırmaya yardımcı olur. Glutatyon, çok sayıda hücresel aktivitenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve bağışıklık sistemini kontrol altında tutmaya yardımcı olur. Bir antioksidan olan glutatyon, moleküler düzeyde hücrelere ve dokulara zarar veren serbest radikalleri nötralize etmeye yardımcı olur. N-asetilsistein takviyelerinin alınmasının solunum hastalıkları, karaciğer hastalığı, psikiyatrik bozukluklar, diyabet, belirli kanserler ve kimyasal bağımlılık dahil olmak üzere, çok sayıda sağlık sorununa karşı koruma sağlayabileceğini iddia ediyor.

    NAC (N-Acetylcysteine) Faydaları
    Tamamlayıcı ve alternatif tıpta, N-asetilsisteinin çok çeşitli tıbbi durumlara yardımcı olduğuna inanılmaktadır. N-asetilsistein, glutatyon üretimini artırabildiğinden, bazı uygulayıcılar, yalnızca hücrelerin bütünlüğünü koruyarak kanser ve kalp hastalığı gibi durumları önlemekle kalmayıp aynı zamanda bazı hastalıkların tedavisini de desteklediğini öne sürmüşlerdir.

    Taraftarlar, N-asetilsisteinin, aşağıdakiler de dahil olmak üzere neredeyse ansiklopedik bir dizi sağlık problemini önleme veya tedavi etme potansiyeline sahip olduğunu iddia ediyorlar:
    • Alerjik rinit (saman nezlesi)
    • Alzheimer hastalığı
    • Bipolar bozukluk
    • Bronşit
    • Karbondioksit zehirlenmesi
    • Kronik böbrek hastalığı
    • Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
    • Siroz
    • Kokain bağımlılığı
    • Kolorektal kanser
    • Konjunktivit
    • Kistik fibrozis
    • Kalp hastalığı
    • Hepatit
    • Hiperkolesterolemi (yüksek kolesterol)
    • HIV
    • Kısırlık
    • Lou gehrig hastalığı
    • Akciğer kanseri
    • Lupus
    • Polikistik over sendromu (PCOS)
    • Travma sonrası sıkıntı sendromu (PTSD)
    • Erken doğum veya düşük
    • Şizofreni
    • Kararsız anjina
    • Üst solunum yolu enfeksiyonları

    Bu iddiaların geniş doğası, zaman zaman uzak gelenlerle sınırlıdır. Klinik araştırmalardan yararlanan iddialar bile genellikle yetersiz kalmaktadır, çünkü çalışmalar küçüktür ya da kanıtlar genellikle geniş kapsamlı sonuçları desteklememektedir. Bununla birlikte, ciddi bilimsel değerlendirmeyi gerektiren bazı olumlu bulgular oldu. N-asetilsistein takviyelerinin faydalarını araştıran bazı araştırmalara bir göz atın:

    Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) ve NAC
    Çok sayıda çalışma, kronik bronşit ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde N-asetilsistein takviyelerinin faydalarını araştırmıştır. European Respiratory Review’da yayınlanan ve 13 çalışmayı ve KOAH’lı toplam 4.155 kişiyi değerlendiren bir 2015 analizi, plaseboya kıyasla günde 1.200 miligram N-asetilsisteinin alevlenmelerin (alevlenme olarak bilinir) insidansını ve şiddetini azalttığı sonucuna varmıştır.

    Şeker hastalığı ve NAC
    American Journal of Translational Research’de 2016 yılında yapılan bir araştırmaya göre N-asetilsistein, diyabetin önlenmesine yardımcı olabilir. Araştırma, ya yüksek yağlı bir diyetle beslenen (tip 2 diyabetin etkilerini taklit eden) ya da tıbbi kaynaklı diyabeti olan (tip 1 diyabeti yakından yansıtan) fareleri içeriyordu. Her grup ayrıca N-asetilsistein dozuna göre daha küçük gruplara ayrıldı. Bulgular arasında: Günde kilogram başına (mg / kg / gün) 600 ila 1.800 miligramlık dozlar, tıbbi olarak indüklenen diyabetli farelerde glikoz toleransını iyileştirdi. Yüksek yağlı diyetlerle beslenen fareler, 400 mg / kg / gün dozlarında gelişmiş glikoza sahipti ve ayrıca N-asetilsistein verilmeyen farelere kıyasla kilo kaybı sağladı. 1.200 mg / kg / gün dozları insülin duyarlılığını artırmıştır. Sonuçlar başlangıç niteliğinde olsa da, hem diyabetin önlenmesinde hem de yönetiminde umut vaat ediyorlar. N-asetilsistein, bir kişinin insüline duyarlılığını artırarak diyabetin daha iyi kontrolünü sağlayabilir. Diğer taraftan, glikoz toleransını artırarak, N-asetilsistein prediyabetli kişilerin diyabete ilerlemesini önleyebilir.

    Yüksek tansiyon ve NAC
    N-asetilsisteinin genellikle kalp ve kardiyovasküler sistem üzerindeki oksidatif stresi azaltarak kalp hastalığı riskini azalttığı söylenir. Bu, kısmen günlük N-asetilsisteinin kullanımının ateroskleroz için önemli bir faktör olan hipertansiyonu (yüksek tansiyon) azaltabildiği araştırmalarla kanıtlanmıştır. American Journal of Clinical Nutrition’da 2015 yılında yapılan bir araştırmaya göre, N-asetilsistein kandaki homosistein düzeylerini düşürüyor. Homosistein, genellikle kırmızı et yemekten aldığınız bir amino asittir. Yüksek seviyeler, kalp hastalığı, böbrek hastalığı ve hatta tekrarlayan düşükler için bağımsız bir risk faktörüdür.
    Araştırmacılar, dört haftalık bir N-asetilsistein kürünün sigara, kilo veya kan lipid değerlerinden bağımsız olarak sistolik ve diyastolik kan basıncında önemli bir düşüşle ilişkili olduğunu bildirdi.

    Polikistik Over Sendromu ve NAC
    N-asetilsistein, Obstetrics and Gynecology International’da 2015 yılında yapılan sistematik bir incelemeye göre polikistik over sendromunun (PCOS) tedavisine yardımcı olabilir. Araştırmacılar, PKO’lu toplam 910 kadınla yapılan sekiz çalışmayı değerlendirirken, N-asetilsisteinin, bir plaseboya kıyasla yumurtlama ve gebelik oranlarını iyileştirdiğini gösterdi. Bunun nedeni tam olarak açık değil. Aşağıdaki bulgulara rağmen, araştırmacı, N-asetilsisteinin, adet düzensizlikleri, kilo alımı ve ikincil erkek özelliklerinin gelişimi dahil olmak üzere PKOS’un diğer karakteristik semptomlarını iyileştirmediğini bildirdi.

    Erkeklerde Kısırlık ve NAC
    N-asetilsistein, PCOS’ta doğurganlığı artırabilirken, varikosel nedeniyle kısırlığı olan erkeklerde aynı şeyi yapıp yapamayacağı belirsizdir. Varikoseller, skrotumda varis oluşumundan kaynaklanan erkek kısırlığının önde gelen nedenlerinden biridir. Uluslararası Doğurganlık ve Sterilite Dergisi’nde 2016 yılında yapılan bir araştırmaya göre, varikosel tedavisi için ameliyat olan 35 erkek, ameliyattan önce ve sonra N-asetilsistein verilirse daha yüksek gebelik oranlarına sahipti. Dahası, sperm kalitesinin de hem fiziksel hem de genetik düzeyde iyileştiği görüldü. Araştırmacılar, oksidatif stresin hafifletilmesinin varikosel cerrahisini takiben “daha sağlıklı” sperm ve gelişmiş doğurganlıkla sonuçlandığına inanıyorlar.

    Bipolar bozukluk
    N-asetilsisteinin bipolar bozukluğu tedavi etmek için kullanılan psikotrop ilaçların etkilerini artırabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. International Journal of Bipolar Disorder’da yayınlanan 24 haftalık bir çalışma, 3.000 gram N-asetilsisteinin, bipolar ilaç kullanan kişilerde depresyon puanlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini bildirdi. N-asetilsistein tarafından tetiklenen antioksidan etkilerin tepkiden sorumlu olabileceğine inanılmaktadır. Çoğu uzman, oksidanların ve antioksidanların dengesizliğinin klinik depresyonun merkezi bir özelliği olduğu konusunda hemfikirdir. Bazı bilim adamları, aynı faydaların, madde bağımlılığı bozuklukları3 ve erken şizofreni gibi diğer psikiyatrik bozukluklara da yayılabileceğine inanmaktadır.

    Tylenol (Parol) Zehirlenmesi
    N-asetilsisteinin tıbbi endikasyonlarından biri Tylenol (asetaminofen) zehirlenmesidir. Prosedür, karaciğer hasarını ve asetaminofen toksisitesinin diğer semptomlarını önlemek için 24 saat boyunca verilen üç ardışık intravenöz (IV) infüzyon içerir. Tylenol zehirlenmesi tıbbi bir acil durum olarak kabul edilir. Oral N-asetilsistein almak hiçbir şekilde Tylenol doz aşımının semptomlarını önlemez veya tedavi etmez.

    İlgili Yazılar:
    1. Kalp Hastalığı Hakkında Bilmeniz Gereken Her Şey
    2. Bipolar Bozukluk Hakkında Bilmeniz Gereken Her Şey
    3. Aslan Yelesi Mantarının Sağlığınız İçin 9 Faydası
    4. Anksiyete Nedir? Belirtileri ve Alternatif Tedavi yöntemleri

    Yorum yap


    • #3
      NAC (N- acetyl cysteine) – 10 Parmağında 10 Marifet


      NAC (N-Asetil Sistein’in kısaltması) vücutta sistein amino asidine dönüştürülür. Sistein vücudun en güçlü antioksidanıGLUTATYONoluşumu için gerekli bir aminoasittir. (glisin ve glutamin)

      Başka bir deyişle, GLUTATYON “tüm antioksidanların annesi” ise SİSTEİN büyükanne olur.

      Sistein seviyeleri glutatyonun ne kadar miktarda ve ne kadar hızlı yapıldığını belirleyebildiğinden, NAC glutatyon depolarını doldurmak için gereklidir. Glutatyon hücrelerden serbest radikalleri uzaklaştırır ve detoks yollarını aktive eder.

      Sistein ayrıca glutatyonun çalışması için gerekli olan kükürt içerir. Glutatyonu arttırmanın yanı sıra, NAC doğrudan serbest radikallerle savaşabilir.

      Parasetamol (ateş düşürücü – ağrı kesici) zehirlenmelerinde kullanılan NAC, aynı zamanda mukus parçalayıcı ve balgam söktürücü olarak da kullanılmaktadır. Tabi ki NAC’ın daha pek çok faydası var ve özellikle solunum yollarını tutan COVID-19 ile mücadelede bu güçlü ve etkili olan antioksidan daha fazla bilinmelidir.

      NAC; kurşun, civa, arsenik gibi ağır metal hasarı varsa onun da tedavisinde kullanılmaktadır. Radyasyon, kemoterapi ve pestisitlerin zararlı etkilerini vücuttan atmaya yardımcı olmaktadır. Bronşit, KOAH gibi akciğer hastalıklarının tedavisinde iyi bir destektir NAC !

      Sigara ve alkol kullananlarda düzenli n-asetilsistein takviyesi oldukça önemlidir. Sigaranın oluşturduğu serbest radikal hasarını biraz olsun azaltabilmektedir. C vitaminiyle birlikte günlük alındığında karaciğeri korumaktadır.

      Grip virüslerine karşı korunmada ve tedavide başarılı etkilerini gösteren pek çok çalışma mevcuttur. Bunların yanı sıra kadın ve erkek infertilite tedavisinde standart tedavilerine eklendiğinde etki göstermektedir.

      Yorum yap


      • #4
        Parasetamol Zehirlenmesinde N-Asetil Sistein Dozu

        Sinan Karacabey Zeynep Sena KAYA


        Parasetamol dünyada en çok kullanılan analjezik olarak halen yerini korumakta. Reçetesiz olarak ulaşılabiliyor olması da bunda önemli bir etken. Bu kadar kolay ulaşılabilen bir ilaç olması da haliyle toksisitesininde acil servislerde sıklıkla karşımıza çıkmasına neden olmaktadır. Karaciğer yetmezliğinin en sık nedenidir. Karaciğer yetmezliklerinin %50’sinden sorumludur. Parasetamol zehirlenmesinde tedaviler oldukça kısıtlıdır ve bu hastalar son noktada karaciğer transplantasyonuna gitmektedirler. Bildiğimiz üzere toksisiteyi parasetamol direkt olarak kendisi değil aktif metaboliti olan N-asetil parabenzokinonimin (NAPQI) ile oluşturmaktadır. NAPQI hücresel proteinlere özellikle mitokondriyal proteinlere bağlanmaktadır. Bu mitokondriyal strese bağlı olarak intrasellüler sinyal artışı ve oksidatif hasar oluşur ve sonuçta karaciğerde hücre nekrozu gelişir.

        Karaciğer nekrozunu engellemek için klasik olarak N-asetil sistein (NAC) tedavide kullanılır. N-asetilsistein (NAC) öncü molekül sisteini sağlayarak glutatyon rezervini yenilemeyi amaçlamaktadır. NAC, intravenöz (IV) veya oral (PO) formlarda ve değişken doz rejimlerinde kullanılmaktadır. Bu farklı kullanım yollarına rağmen, mevcut tüm doz rejimleri, daha büyük bir miktarda oral alım veya daha yüksek serum konsantrasyonu için dozda hiçbir değişiklik olmadan oral için ve intravenöz kullanım için tekli dozdur. Ancak son kanıtlar, alınan parasetamol miktarı büyük olduğunda veya parasetamol kinetiğinin ciddi şekilde değişmesi durumunda alternatif bir tedavi protokolünün gerekli olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle masif alımlarda NAC dozunun arttırılması tartışılmalıdır. Bu konuyla alakalı bundan sonra bahsedeceğim düzeyler ve ilaç dozları çalışmalardan elde edilen bilgilerdir. Bu konuyla alakalı henüz kesinleşmiş bir protokol yoktur.

        Masif Parasetamol Zehirlenme Dozu Nedir?
        Aslında ilk tartışmalı konu bu farklı çalışmalarda farklı düzeylerden bahsedilmekte. Bazı yazarlar alınan doza göre; >50g, >40g, >30g, opioid ve antimuskarinik ajanlarla beraber >30g olarak ayrım yapmışlar. Bazı yazarlar ise artmış serum asetaminofen konsantrasyonu üzerinden yorum yapmayı tercih etmişler. 4. Saatte ölçülen serum asetaminofen düzeyi >250 mcg/mL veya >500 mcg/mL’yi masif olarak kabul etmişler​1–4​.

        Neden Farklı Doz?
        8 saat içinde standart IV NAC tedavisi ile tedavi edilen ve karaciğer yetmezliğine ilerleyen birkaç masif asetaminofen intoksikasyonu vakası olmuştur. Ek olarak, alımdan sonra IV NAC ile tedavi edildiğinde bile daha yüksek aminotrensferaz konsantrasyonları ile artmış asetaminofen konsantrasyonları ile birlikte 1000 IU/L üzerine çıkan bir artış vardır (Tablo 1). NAC dozunun yetersiz olduğu bir eşik mevcuttur​5,6​.
        Parasetamol Konsantrasyonu Hepatoksisite Riski
        <150mcg/mL <%1
        150-300 mcg/mL %1-4
        300-500 mcg/mL %7-13
        >500 mcg/mL %13-33
        Hangi Hastalara Farklı Doz?
        Arttırılmış NAC dozunu başlamak için gerekli Parasematol düzeyini farklı çalışmalarda tartışmışlar. Cairney ve ark.​7​ yaptığı çalışmada normal dozda NAC tedavisi başlanan hastalarda eğer kan asetaminofen düzeyi 300mcg/mL ve 500 mcg/mL düzeyinin üzerindeyse karaciğer hasarı ve yetmezliği geliştiğini göstermiş. Bu nedenle 300 mcg/mL ve 500 mcg/mL düzeyinin üzerinde olan parasetamol zehirlenmelerinde arttırılmış doz NAC tedavisi uygulanması gerekebileceği sonucuna ulaşmışlar. Marks ve ark.​4​ bu seviyeyi 300 mcg/mL ve 600 mcg/mL olarak bulurken Chiew ve ark.​3​ 300 mcg/mL ve 450 mcg/mL olarak bu seviyeyi belirlemişler.

        Yine Chiew ve ark. çalışmasında asetaminofen dozunu 2 katına çıktıklarında 300 mcg/mL üzerinde hepatotoksisite gelişme oranında düşüş bulmuşlar. 450 mcg/mL üzerinde ise iki kat doza rağmen hepatotoksisite geliştiği gözlenmiş. Sonuçta 450 mcg/mL üzerinde dozu daha da arttırmak gerekebileceği sonucuna ulaşmışlar. Özetle bu çalışmalar 300 mcg/mL düzeyi üzerinde NAC dozunu 2 katına çıkmayı önermekte. 450 mcg/mL ve 600 mcg/mL üzerinde ise daha fazla doza ihtiyaç olabileceğini söylüyorlar.

        Klasik NAC Protokolü
        Rumack ve Bateman Prescott IV NAC protokolünü tarif etmiş ve 15.9 g asetaminofen alımını tedavi etmek için 6.25mg/kg/saat nihai infüzyon hızının hesaplandığını belirtmiştir. Yaklaşık 16 g’lık bir asetaminofen dozu, 6.25mg/kg/saat NAC dozunun temelini oluşturduğundan, Rumack ve Bateman’ın​8​ önerdiği gibi, 32g’lık bir asetaminofen dozunun 12.5mg/kg/saat NAC gerektirebileceği mantıklıdır. 48g’lık bir doz 17.5mg/kg/saat ve 64g’lık bir doz 25mg /kg/saat gerektirebilir.

        Edwards ve arkadaşlarının farmakokinetik modelini kullanarak​9​, 60 kg’lık bir kişide, alım dozları Tablo 2’te gösterilen 4 saatlik asetaminofen konsantrasyonları ile ilişkilendirebilir. Bu veriler, alternatif bir dozlama rejiminin yaklaşık 300, 450 ve 600 mcg/mL’de dozlama artışlarını içermesi ve nihai NAC infüzyon hızının sırasıyla 12.5, 18.75 ve 25 mg/kg/saat olması gerektiğini düşündürmektedir.
        Alınan Doz 4. Saat Parasetamol Düzeyi Öngörülen NAC Dozu
        16g 157 mcg/mL 6,25 mg/kg/saat
        32g 314 mcg/mL 12,5 mg/kg/saat
        48g 472 mcg/mL 18,75 mg/kg/saat
        64g 629 mcg/mL 25 mg/kg/saat
        Arttırılmış NAC tedavisi nasıl olmalıdır?


        NAC dozunu arttırırken İlk 5 saatlik tedavi klasik tedavi protokülüyle verilir. Son infüzyon ise 150 mcg/mL düzeyinde 6.25 mg/kg/saatten klasik olarak verilirken 300 mcg/mL düzeyinde 12.5 mg/kg/saat, 450mcg/mL düzeyinde 18.75 mg/kg/saat, 600 mcg/mL düzeyidne ise 25 mg/kg/saat olacak şekilde verilir.

        Doz arttırımında seçenekler ikinci veya üçüncü infüzyonda dozu arttırmak olabilir. İlk olarak üçüncü infüzyon dozunda konsantrasyon aynı kalıp 16 saat yerine 8 saatte aynı doz verilerek infüzyon hızı arttırılabilir ve sonrasında doz tekrarlanarak iki kata çıkarılabilir. Bu yöntemde hastaya verilecek sıvı fazla olacağı için problemler olabilir. Diğer yöntemde aynı miktarda sıvı ve infüzyon hızında NAC dozu iki katına çıkarılarak hazırlanabilir. Peki bu kadar yüksek doza çıkmak güvenli mi? NAC verirken en büyük problem anaflaktoid reaksiyonlar görülmesi. Anaflaktoid reaksiyonlar veriliş hızı ve hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu ile ilişkili. Genel olarak anaflaktoid reaksiyonlar NAC’ın ilk verilen bolus dozunda görülmekle birlikte dozu bu kadar arttırdığımızda anaflaktoid reaksiyon riski de bununla korele olarak artacak gibi düşünülebilir. Ancak dozu 4 katına kadar arttırdığımızda bile ilk 1 saatte verdiğimiz bolus dozdaki kadar yoğun konsantrasyonda NAC vermemiş olacağımız için bu risk o kadar da yüksek değil gibi gözüküyor​10,11​. Ayrıca parasetamol seviyesi yükseldikçe histamin salınımını da aynı ölçüde azaltacağı için anaflaktoid reaksiyon ihtimali azalacaktır​12​.

        Masif parasetamol zehirlenmesi olguları NAC dozunun arttırılması dışında tedavilere de ihtiyaç duyabilir. Hemodiyaliz, parasetamolü etkili bir şekilde uzaklaştırır ve hem asit / baz dengesini düzeltmek hem de parasetamolü serumdan uzaklaştırmak için büyük ölçüde kullanılabilir. EXTRIP grubu, parasetamol düzeyi 900mcg/mL üzerinde ise, veya aşırı şiddetli parasetamol zehirlenmesi olan hastalarda mitokondriyal disfonksiyon belirtileri varsa (örn., Hiperlaktatemi, asidemi) parasetamolün uzaklaştırılması için hemodiyaliz yapılmasını önermektedir ​13​.
        Parasetamol konsantrasyonları 600mcg/mL üzerinde olan hastalarda NAC tedavisine rağmen yüksek oranda hepatotoksisite ve koagülopati görülür​4,7​. “Şiddetli parasetamol zehirlenmesi” tanımını karşılıyorlarsa, parasetamol klirensini arttırmak için hastalar hemodiyaliz almalıdırlar.

        Hernandez ve ark. hemodiyaliz sırasında NAC’ın uzaklaştırılmasını engellemek için infüzyon hızının iki katına çıkarılmasını önermektedir. Ancak bunun volüm yüküyle alakalı problem olabileceği düşünülmektedir. Daha fazla veri bulunmadığından, hemodiyaliz sırasındaki NAC infüzyon hızı 25 mg/kg/saat ‘i geçmemelidir. Sürekli renal replasman tedavisinde (CRRT) NAC klirensi çok daha düşüktür. Bu nedenle CRRT sırasında NAC infüzyon hızında değişiklik gerekmez​14​.

        Son söz
        Son zamanlarda masif asetaminofen doz aşımı ve toksikokinetiğe olan ilgi göz önüne alındığında, IV NAC için değiştirilmiş bir dozlama protokolünün değerlendirilmesi gerekmektedir. Her ne kadar toksikologlar ve zehir merkezleri, büyük asetaminofen aşırı dozlarının IV NAC dozunun artırılmasını veya yoğunlaştırılmasını gerektirdiğini kabul etseler de, bunun nasıl yapılacağı konusunda çok az fikir birliği vardır. Önceki verilerden elde edilen ekstrapolasyon, NAP infüzyon hızının, 300 mcg/mL çizgisinin üzerinde APAP konsantrasyonları olan veya 32 gram yutulan hastalar için 12.5 mg/kg/saat olması gerektiğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, 450 mcg/mL hattı (veya 48 g yutulması) ve 600 mcg/mL hattı (veya 64 g yutulması), sırasıyla 18.75 mg/kg/saat ve 25 mg/kg/saat ‘lik nihai infüzyon hızlarını gerektirebilir. Gelecekteki prospektif araştırmalar bu yaklaşımı değerlendirmeli ve eşikleri ve doz oranlarını daha da iyileştirmelidir.

        Kaynaklar1.
        1. Hendrickson RG, McKeown NJ, West PL, Burke CR. Bactrian (“Double Hump”) Acetaminophen Pharmacokinetics: A Case Series and Review of the Literature. J Med Toxicol. May 2010:337-344. doi:10.1007/s13181-010-0083-9
        2. 2.
          Salmonson H, Sjöberg G, Brogren J. The standard treatment protocol for paracetamol poisoning may be inadequate following overdose with modified release formulation: a pharmacokinetic and clinical analysis of 53 cases. Clinical Toxicology. June 2017:63-68. doi:10.1080/15563650.2017.1339887
        3. 3.
          Chiew AL, Isbister GK, Kirby KA, Page CB, Chan BSH, Buckley NA. Massive paracetamol overdose: an observational study of the effect of activated charcoal and increased acetylcysteine dose (ATOM-2). Clinical Toxicology. June 2017:1055-1065. doi:10.1080/15563650.2017.1334915
        4. 4.
          Marks DJB, Dargan PI, Archer JRH, et al. Outcomes from massive paracetamol overdose: a retrospective observational study. Br J Clin Pharmacol. January 2017:1263-1272. doi:10.1111/bcp.13214
        5. 5.
          Heard K, Rumack BH, Green JL, et al. A single-arm clinical trial of a 48-hour intravenous N-acetylcysteine protocol for treatment of acetaminophen poisoning. Clinical Toxicology. April 2014:512-518. doi:10.3109/15563650.2014.902955
        6. 6.
          Buckley NA, Buckley N, Whyte IM, O’Connell DL, Dawson AH. Oral or IntravenousN-Acetylcysteine: Which Is the Treatment of Choice for Acetaminophen (Paracetamol) Poisoning? Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. January 1999:759-767. doi:10.1081/clt-100102453
        7. 7.
          Cairney DG, Beckwith HKS, Al-Hourani K, Eddleston M, Bateman DN, Dear JW. Plasma paracetamol concentration at hospital presentation has a dose-dependent relationship with liver injury despite prompt treatment with intravenous acetylcysteine. Clinical Toxicology. April 2016:405-410. doi:10.3109/15563650.2016.1159309
        8. 8.
          Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: Past, present and future. Clinical Toxicology. February 2012:91-98. doi:10.3109/15563650.2012.659252
        9. 9.
          Edwards DA, Fish SF, Lamson MJ, Lovejoy FH Jr. Prediction of acetaminophren level from clinical history of overdose using a pharmacokinetic model. Annals of Emergency Medicine. November 1986:1314-1319. doi:10.1016/s0196-0644(86)80618-7
        10. 10.
          Yarema MC, Johnson DW, Berlin RJ, et al. Comparison of the 20-Hour Intravenous and 72-Hour Oral Acetylcysteine Protocols for the Treatment of Acute Acetaminophen Poisoning. Annals of Emergency Medicine. October 2009:606-614. doi:10.1016/j.annemergmed.2009.05.010
        11. 11.
          Waring WS, Stephen AF, Robinson OD, Dow MA, Pettie JM. Lower incidence of anaphylactoid reactions to N-acetylcysteine in patients with high acetaminophen concentrations after overdose. Clinical Toxicology. January 2008:496-500. doi:10.1080/15563650701864760
        12. 12.
          Schmidt LE. Identification of patients at risk of anaphylactoid reactions to N-acetylcysteine in the treatment of paracetamol overdose. Clinical Toxicology. May 2013:467-472. doi:10.3109/15563650.2013.799677
        13. 13.
          Gosselin S, Juurlink DN, Kielstein JT, et al. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: Recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. August 2014:856-867. doi:10.3109/15563650.2014.946994
        14. 14.
          Hernandez SH, Howland M, Schiano TD, Hoffman RS. The pharmacokinetics and extracorporeal removal ofN-acetylcysteine during renal replacement therapies. Clinical Toxicology. October 2015:941-949. doi:10.3109/15563650.2015.1100305

        Yorum yap


        • #5
          N-asetil-L-Sisteinin Ekstramukolitik Etkileri

          Devran COŞKUN1 1Siirt Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı, Siirt, Türkiye

          Öz
          N-asetil-L-sistein, mukolitik ve ekspektoran etkisi oldukça belirgin bir solunum sistemi ilacıdır. Bu etkileri sayesinde solunum sistemi enfeksiyonlarında sıklıkla reçete edilmektedir. Yapılan araştırmalarda ise N-asetil-L-sisteinin solunum sistemi dışında birçok vakada faydalı etkileri belirlenmiştir. Bu derlemede N-asetil-L-sisteinin kullanıldığı farklı hastalıklar ve farklı etki mekanizmaları hakkında bilgi verilmiştir. Özellikle merkezi sinir sistemi ve antioksidan etkilerinin sayesinde klinikte birçok hastalıkta kullanılabileceği ve asıl tedaviye destek amaçlı kullanılabileceği anlatılmıştır. Anahtar kelimeler: N-asetil-L-sistein, ekstramukolitik

          Extramucolytic Effects of N-acetyl-L-cysteine
          bstract Mucolytic and expectorant effects of N-acetyl-L-cysteine are very pronounced in the respiratory system. Owing to these effects, Nacetyl-L-cysteine is often prescribed in the respiratory system infections. Structural studies have shown that N-acetyl-L-cysteine has beneficial effects in many cases other than the respiratory system. In this review, it has been mentioned that extra usage of N-acetylL-cysteine in different illness and different mechanisms of actions. Especially with its central nervous system and antioxidant effects, it can be used clinically in many diseases, and it may be used as supportive drug in addition to basic therapy.
          Keywords: N-acetyl-L-cysteine, extramucolytic

          1. Giriş

          Mukustan temizlenmesini teşvik eden ve yapı özelliklerini etkileyerek viskozitesini spesifik olarak değiştiren (1) veya mukus üretimi ile bileşimine etkiyerek yapısını değiştiren ilaçlara mukoaktif ilaçlar denir (2). Mukoaktif ilaçlar potansiyel etki mekanizmalarına göre mukolitik, ekspektoran, mukokinetik ve mukoregulatör olarak sınıflandırılmaktadır (1). Mukolitikler mukusun içindeki mukoproteinlerin yapısını kimyasal olarak bozarak ya da içinde bulunan DNA yapıları parçalayarak mukusun viskozitesini düşürür (3). Ekspektoran ilaçlar solunum yollarında birikmiş mukusu sulandırarak yapışkanlığını azalmak suretiyle ve/veya mukus sekresyonunu artırarak mukusun öksürük yoluyla dışarıya atılmasını kolaylaştırarak etkir (2, 3). Mukokinetik ilaçlar siliyalar üzerine etki ederek, mukosiliyar temizlenmeyi artırarak etki gösterirler. Mukoregulatör ilaçlar ise mukus sekresyonunu düzenleyerek etki gösteren ajanlar olarak tanımlanmaktadır (1).

          2. N-asetil-L-sisteinin yeni kullanım alanları

          N-asetil-L-sistein (NAC), bir amino asit olan Lsisteinin asetilenen bir türevidir. Mukusun polimerleri arasındaki disülfidril bağlarını parçalayarak mukusun visko-elastikiyetini azaltır (4). İlaç oral uygulama sonrasında hızlı ve neredeyse tamamen emilir (5). NAC nispeten düşük toksisiteye sahiptir ve mide bulantısı, kusma, burun kanaması, pruritus ve taşikardi gibi hafif yan etkiler rapor edilmiştir (4). NAC’ın çok sayıda yolağı uyardığı fakat ana etki mekanizmasını hücrelerde glutatyon (GSH) seviyesini yükselterek gösterdiği bildirilmiştir. Canlıda GSH endojen antioksidan, reaktif oksijen radikalleri (ROS)’nin detoksifikasyonu, elektrofilik ksenobiyotiklerin detoksifikasyonu, sistenin depolanması ve taşınması, hücre proliferasyonunun düzenlenmesi, immun sistemin, lökotrien ve prostaglandin sentezinin regülasyonunda rol almaktadır (4, 6).

          Bağımlılık: Yapılan klinik çalışmalarda NAC kullanımının kokain kullanma isteği ve alınımına bağlı belirtilerin görülme zamanını azalttığı bildirilmiştir. NAC’ın bu etkisini bozulan glutamat homeostazısını düzelterek gösterebildiği ifade edilmiştir (7). Ratlarda NAC kullanımının kokain kullanımına bağlı oluşmuş zararı iyileştirdiği ve alımının tekrarlanmasını engellediği belirtilmiştir (8). Ayrıca nikotin bağımlılığı sonucunda oluşan DNA hasarını azalttığı bildirilmiştir (9).

          Antioksidan: NAC’nin antioksidan etki göstererek asetaminofen toksikasyonunun erken döneminde uygulanmasının hepatik hasarı önleyebildiği ve özellikle hepatik yetmezliği olan hastalarda ölüm riskini düşürebildiği (10), travmatik beyin hasarı, serebral iskemi ile subaraknoid kanamada tedaviyi kolaylaştırabildiği (6), deneysel septik şokta deferoksamin ile birlikte kullanıldığında mitokondriyal disfonksiyonu ve nötrofil inflamasyonu sınırlandırdığı ve oksidatif stresi azaltarak ratlarda hayatta kalmayı artırabildiği (11) ve aminoglikozid grubu antibiyotiklerin yaygın yan etkilerinden olan ototoksiteyi engelleyebildiği bildirilmiştir (12, 13). Pestisit toksisitenin erken safhalarında NAC uygulamasının yararlı etkileri olabileceği ve bu etkisini serbest radikallerle hızlı tepkimeye girmesiyle ve redükte glutatyonun geri kazanılmasını sağlaması ile gerçekleştirdiği ifade edilmiştir (14). Atriyal fibrilasyon, kalp operasyonları sonrasında en sık rastlanan aritmi çeşididir. Artan kanıtlar, oksidatif stresin atriyal fibrilasyonun patofizyolojisinde önemli rol oynadığını göstermektedir. NAC serbest radikalleri temizleyici kabiliyetlerinden dolayı patofizyolojik yanıtı hafifletebileceği, atriyal fibrilasyon ile ilişkili mortaliteyi ve post-operatif atriyal fibrilasyon insidansını azaltabileceği ifade edilmiştir (15, 16). Kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan ROS’un postoperatif dönemde yapışma oluşumunda önemli bir role sahip olabileceği belirtilmiştir. Yeni Zelanda tavşanlarında yapılan çalışmada post-operatif perikardiyal yapışmaların önlenmesinde NAC kullanımının adezyon ve fibroz skorlarına düşürüldüğünden etkili bir şekilde perikardiyal yapışmanın oluşumunu engellediği bildirilmiştir (17). Birçok metabolik hastalıkta endotel kaynaklı disfonksiyona bağlı olarak kardiyovasküler kaynaklı mortaliteler gözlendiği ve metabolik hastalıklarda NAC kullanımının etkili olabileceği ifade edilmiştir (18). Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunun oksidatif stres oluşturduğu düşünülmektedir. NAC mukolitik ve antioksidan etkilere sahip olması nedeniyle tüberküloz dâhil olmak üzere kronik akciğer hastalıklarında yaygın olarak kullanılmaktadır. M. tuberculosis ile enfekte insan makrofajlarında NAC’nin, mikobakterilerin neden olduğu oksidatif stres ve hücre ölümünde azalmaya neden olduğu gözlemlenmiştir. Ayrıca M. tuberculosis ile enfekte edilen farelerde NAC tedavisi, akciğerlerdeki mikobakteriyel yükü önemli oranda azaltmıştır (19). NAC’in mukus viskozitesini azalttığı, akciğer fonksiyonlarını koruduğu ve GSH seviyesini artırdığı için kistik fibrosis sağaltımında faydalı olabileceği belirtilmiştir (20). NAC’nin oksidatif stresi engelleyerek COPD’in şiddetlenmesini engelleyebildiği ifade edilmiştir (21, 22). İndometazin ile indüklenmiş gastrik ülserli rat modelinde NAC uygulamasının, gelişen lipid peroksidasyonunu engellediği, ülserli alanları azalttığı ve mide dokusu tiyol (SH) düzeyini arttırdığı ifade edilmiştir (23). Yağlı karaciğer sendromu ve ketozisli sığırlarda düşük yoğunluklu lipoprotein, hiperketonemi ve oksidatif stresten dolayı ortaya çıktığını ve bu bağlantılar arasında potansiyel bir ilişki olduğu ifade edilmiştir. Tedaviye NAC eklenmesinin oksidatif stresi iyileştirerek faydalı etkiler gösterebileceği belirtilmiştir (24).

          Merkezi sinir sistemi: Özellikle otizm, Alzheimer hastalığı, kokain ve esrar bağımlılığı, bipolar bozukluk, depresyon, obsesif-kompülsif bozukluk, şizofreni, ilaç bağımlılığı gibi çeşitli psikiyatrik ve nörolojik bozukluklarda NAC kullanımının faydalı olabileceği bildirilmiştir (25). Çeşitli mental bozukluklar ve şizofrenide olumlu etkileri ifade edilmiştir (26). Şizofrenide glutamat disfonksiyonu geliştiği ve NAC’nin indirekt olarak glutamat reseptörlerini stimüle ettiği iddia edilmiştir (27). Şizofren tedavisinde NAC kullanımının semptomların yatıştırılmasında etkili ve güvenli olduğu söylenmiştir (28). NAC'nin merkezi sinir sisteminde anksiyetede rol alan bazı yolakları etkileyerek anksiyolitik etkiler gösterebileceği belirtilmiştir (29). Deneysel araştırmalarda, NAC kullanımının anksiyetede olumlu etkilere sahip olduğu, ancak etki mekanizması ile ilgili olarak daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç duyulduğu ifade edilmiştir (30). Majör depresif bozukluklarda ise etkisinin tartışmalı olduğu bildirilmiştir (31). Obsesif kompulsif bozukluklarda, NAC’nin merkezi sinir sisteminde glutamat modülatörü etkisinden dolayı semptomların şiddetinde azalma görüldüğü ve bunun yanı sıra kolay tolere edilebilir bir profil ve düşük yan etki gösterdiği ifade edilmiştir (32). Psikiyatrik bozukluklarda bileşik tedavi açısından önemli olduğu belirtilmiştir (33). NAC’nin Parkinson hastalığının gelişim ve ilerleme sürecini yavaşlattığı belirtilmiştir (34). Parkinson modeli oluşturulan farelerde nöro-koruyucu etkiye sahip olan 17β-östradiol ile NAC birlikte kullanılması sonucu daha güçlü bir nöro-koruyucu etki oluşturduğu ifade edilmektedir (35).

          Ürogenital sistem: Polikistik over sendromunda kısmen olumlu sonuçlar elde edildiği bildirilmesine rağmen daha fazla çalışmaya gerek duyulduğu ifade edilmiştir (36, 37). Kronik metritisli ineklerde antibiyotikle birlikte intrauterin NAC uygulanmasının sadece antibiyotik uygulanan gruptaki ineklere göre ilk östrus görülme ve gebe kalma oranının yüksek olduğu ifade edilmiştir. Bu etkisini biyofilm oluşumunu engelleyici ve antibiyotiklerin patojenlere geçişini artırıcı özelliği ile sağlayabilmektedir (38). Herhangi uterus patojeni içermeyen mukusun hipersekresyonu bulgularına sahip repeat breeder kısraklarda bazı antibiyotiklerle kombine NAC kullanıldığında gebelik oranının %77 kadar arttığı ifade edilmiştir (39). Hücrelerde glutasyon depolarını tüketerek nefrotoksik etki gösteren ifosfamid ile indüklenen böbrek hücre hasarının (40), antioksidan ve vasodilatör etkisi ile tanı amacı ile hastalarda kullanılan kontrast madde kaynaklı nefropatiyi engelleyebildiği, ilacın bu etkisinin anlaşılabilmesi için daha fazla klinik çalışma gerektiği ifade edilmiştir (41-45). Ancak NAC uygulamasının glomerüler filtrasyon hızını artırdığı ve kreatinin konsantrasyonunu önemli oranda azalttığı ifade edilmiştir (46).

          Sindirim sistemi: Ursodeoksikolik asit ile birlikte uygulandığında safranın drenajını artırarak ve viskozitesini azaltarak kolanjit ve kolestazis tedavisinde kullanılabileceği (47) ve kolitiste bazı sinyal yolaklarını uyararak etkili olabileceği bildirilmiştir (48). Larengofarengeal reflülü hastalarda omeprazol ile birlikte kullanıldığında larengiyal ödem/eritemi, mide yanması, göğüs ağrısı, hazımsızlık, mide asit salgısını, ses kısıklığı veya ses ile ilgili sorunları, mukusu birikimini önlemede faydalı etkileri olduğu belirlenmiştir (49). Özofagogastrik neoplaziyi teşhis etmek için diagnostik gastroskopi uygulama öncesinde NAC ve simetikon ile birlikte premedikasyon yapıldığında intraluminal mukus ve safra kaynaklı görüntü engellemesinin düzeldiği ve daha iyi görünüm sağlandığı ifade edilmiştir (50). Sonuçta mide endoskopisinden önce NAC uygulanmasının optimum görüntü kalitesi sağladığı ifade edilmiştir (51).

          Antiinflamatuvar: Ratlarda yapılan deneysel endotoksemi modelinde, endotoksemi oluşturmadan 1 saat önce NAC uygulamasının, tek başına endotoksemi grubu ile karşılaştırıldığında prostaglandin konsantrasyonunda azalma ve IL-10 düzeyinde artış gözlendiği belirlenmiştir. Sonuçta NAC'nin IL-10 yoluyla antipiretik etki yaptığı söylenmiştir (52). Benzer çalışmada deneysel solunum sistemi enfeksiyon modelinde NAC uygulamasının proinflamatuvar sitokin düzeyini düşürdüğü ifade edilmiştir (21). Sepsiste kullanıldığında böbrek ile karaciğer fonksiyon belirteçleri üzerine olumlu etkileri olduğu, NF-kB aktivasyonunu engelleyebildiği belirtilmiştir (53).

          Biyofilmler: İnsanlarda mide yangısına neden olan Helicobacter pylori (54) ve medikal aletler ile ilişkili enfeksiyonlara sebep olan Staphylococcus epidermidis kaynaklı biyofilm oluşumuna karşı etkili olabildiği belirtilmiştir (55). Ayrıca vasküler ve üretral kateter uygulaması sonrasında biyofilm yaparak enfeksiyon oluşturabilen S. aureus, S. epidermidis, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Proteus vulgaris (56) ve vankomisine dirençli Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Candida albicans ve Candida krusei’eye karşı NAC kullanıldığında biyofilm oluşumunu baskılayabildiği bildirilmiştir (57). NAC bu etkisini hücrede polisakkarit matriksinin üretimini azaltarak ve antimikrobiyal direnci engelleyerek gösterebildiği ifade edilmiştir (58). Sonuçta COPD, bronşektazi, otitis ve bronşitisli hastalarda biyofilm oluşumu ve enfeksiyon görülme insidansını azalttığı belirtilmiştir (59).

          Antibakteriyel: Otitis eksternalı köpeklerden izole edilen bakterilere (S. pseudintermedius, P. aeruginosa, Corynebacterium spp., Streptococcus spp.) in vitro NAC uygulamasının bakteriyel ilaç direncini baskıladığı ve otitis eksternanın tedavisi için yeni bir ajan olarak kullanımının uygun olduğu belirtilmiştir (60). Bacillus sereus ve B. subtilis’in NAC ile kaplanan çelik yüzeylere (61), Morexalle catarrhalis (62), Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae’nın farengeal bölgeye yapışmasını azalttığını, kronik bronşitli bireylerde NAC kullanımının bakteriyel yapışma ve infeksiyon oranını azaltabileceği belirtilmiştir (63). İnsanlarda Scedosporium türlerinden kaynaklanan ve zor tedavi edilen üst solunum yolu ile akciğer enfeksiyonlarında bir antifungalle birlikte NAC kullanıldığında tedavide daha etkili sonuçlar alındığı bildirilmiştir (64). NAC uygulamasının influenzae A virüs replikasyonunu baskıladığı ve influenzae A virüs pandemi durumlarında tedaviye ek olarak kullanılabileceği ifade edilmiştir (65)

          Diğer etkiler: NAC’nin antioksidan, antiinflamatuar ve antiapoptotik özelliklerinden dolayı insülin direnci sırasındaki inflamasyonu etkileyerek insülin direncinin temelindeki mitokondriyel oksidasyonu, inflamasyonu ve apoptosisi yatıştırarak etkili olabileceği ifade edilmiştir. Buna ek olarak NAC’nin hem β hücrelerinde hem de insülin hedef hücrelerinde bazı sinyal yolaklarını modüle ettiği belirtilmiştir. Sonuçta NAC kullanımının insülin direncini ortadan kaldırılmasında ve diyabetin tedavisinde yararlı olacağı ifade edilmiştir (66). Ayrıca yara iyileşmesinde kullanılabileceği bildirilmiştir (67).

          3. Sonuç ve öneriler
          Sisteinin asetillenmesiyle oluşan NAC’nin bağımlılığa karşı, antioksidan, antiinflamatuvar, biofilm önleyici, antibakteriyel, insülin direnci ve yara iyileşmesi üzerine olumlu etkileri, bazı merkezi sinir sistemi, ürogenital sistem ve sindirim sistemi hastalıklarına karşı olumlu etkileri gibi ekstra etkileri bulunmaktadır.

          Özellikle merkezi sinir sistemi üzerine olan etkisi ve antioksidan etkisi ile birçok çalışma yapıldığı, çoğunda olumlu sonuçlar elde edildiği dikkate alındığında klinikte asıl tedaviye ek olarak kullanılabileceği ifade edilebilir.

          4. Kaynaklar

          1. Dhar R. (2013). Role of mucolytics in wet cough. J Assoc Physicians India. 61: 23-27. 2. Malerba M, Ragnoli B. (2008). Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Met. 4(8): 1119-1129. 3. Kayaalp O. (1995). Tıbbi Farmakoloji Bölüm 5: Solunum sistemi ile İlgili Bazı İlaçlar. 7. baskı. 1558-1563. Feryal Matbaacılık San ve Tic. Ltd. Şti. Ankara. 4. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. (2013). The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. 1830 (8): 4117-4129. 5. EMA. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_l ibrary/ Maximum_Residue_Limits Report/2009/11/WC500009290.pdf. Erişim tarihi:10.05.2017. 6. Bavarsad Shahripour R, Harrigan MR, Alexandrov AV. (2014). N-acetylcysteine (NAC) in neurological disorders: mechanisms of action and therapeutic opportunities. Brain and behavior. 4(2): 108-122. 7. Echevarria MAN, Reis TA, Capatti GR et al. (2017). N-acetylcysteine for treating cocaine addiction–A systematic review. Psychiatry Research. 251: 197–203 8. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M et al. (2009). N-Acetylcysteine reverses cocaine-induced metaplasticity. Nat. Neurosci. 12(2): 182-189. 9. Dean O, Giorlando F, Berk M. (2011). Nacetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action. JPN. 36(2): 78. 10. Heard K, Green J. (2012). Acetylcysteine therapy for acetaminophen poisoning. Curr Pharm Biotechnol. 13(10): 1917-1923. 11. Ritter C, Andrades ME, Reinke A et al. (2004). Treatment with N-acetylcysteine plus deferoxamine protects rats against oxidative stress and improves survival in sepsis. Critical care medicine. 32(2): 342-349. 12. Feldman L, Sherman RA, Weissgarten J. (2012). N-Acetylcysteine Use for Amelioration of Aminoglycoside Induced Ototoxicity in Dialysis Patients. Semin Dial. 25(5): 491-494. 13. Garcia-Prats AJ, Schaaf HS, Hesseling AC. (2016). The safety and tolerability of the secondline injectable antituberculosis drugs in children. Expert Opinion on Drug Safety. 15(11): 1491-1500. 14. Dhouib IE, Jallouli M, Annabi A et al. (2016) A minireview on N-acetylcysteine: An old drug with new approaches. Life sciences. 151: 359-363. 15. Gu WJ, Wu ZJ, Wang PF, Aung LHH, Yin RX. (2012). N-Acetylcysteine supplementation for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis of eight randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 12(1): 10. 16. Liu XH, Xu CY, Fan GH. (2014). Efficacy of N-acetylcysteine in preventing atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis of published randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 14(1): 52. 17. Colak N, Nazli Y, Alpay MF et al. (2013). Effect of topical N-acetylcysteine in the prevention of postoperative pericardial adhesion formation in a rabbit model. Cardiovascular Pathology. 22(5): 368-372. 18. Masha A, Martina V. (2014). Endothelial dysfunction in metabolic diseases: role of oxidation and possible therapeutic employment of Nacetylcysteine. Curr Med Chem. 21(32): 3616- 3635. 19. Amaral EP, Conceição EL, Costa DL et al. (2016). N-acetyl-cysteine exhibits potent antimycobacterial activity in addition to its known antioxidative functions. BMC microbiology. 16(1): 251. 20. Dasenbrook EC Chmiel JF. (2017). AntiInflammatory Therapies for Cystic Fibrosis, in Treatment of Cystic Fibrosis and Other Rare Lung Diseases. Springer. 139-151. 21. Cazzola M, Calzetta L, Facciolo F, Rogliani P, Matera MG. (2017). Pharmacological investigation on the anti-oxidant and anti-inflammatory activity of N-acetylcysteine in an ex vivo model of COPD exacerbation. Respiratory Research. 18(1): 26. 22. Dekhuijzen P. (2004). Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 23(4): 629-636. 23. Atalay F, Odabasoglu F, Halici M et al. (2016). N-Acetyl Cysteine Has Both Gastro-Protective and AntiInflammatory Effects in Experimental Rat Models: Its Gastro-Protective Effect is Related to its in Vivo and in Vitro Antioxidant Properties. J Cell Biochem. 117(2): 308-319. 24. Shi X, Li D, Deng Q et al. (2016). Acetoacetic acid induces oxidative stress to inhibit the assembly of very low density lipoprotein in bovine hepatocytes. J Dairy Res. 83(4): 442-446. 25. Slattery J, Kumar N, Delhey L et al. (2015). Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev 55: 294-321. 26. Miyake N, Miyamoto S. (2016). Effectiveness of N-acetylcysteine in the treatment of schizophrenia. Nihon shinkei seishin yakurigaku zasshi. J Clin Psychopharmacol. 36(2): 29. 27. Zavodnick AD, Ali R. (2014). N-Acetylcysteine and metabotropic glutamate receptors: implications for the treatment of schizophrenia: a literature review. Psychiatric Quarterly. 85(2): 177-185. 28. Farokhnia M, Azarkolah A, Adinehfar F et al. (2013). N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 36(6): 185-192. 29. Santos P, Herrmann AP, Benvenutti R et al. (2017). Anxiolytic properties of N-acetylcysteine in mice. Behavioural brain research. 317: 461-469. 30. Mocelin R, Herrmann AP, Marcon M et al. (2015). N-acetylcysteine prevents stress-induced anxiety behavior in zebrafish. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 139: 121-126. 31. Berk M, Dean OM, Cotton SM et al. (2014). The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The Journal of clinical psychiatry. 75(6): 628-636. 32. Oliver G, Dean O, Camfield D et al. (2015). Nacetyl cysteine in the treatment of obsessive compulsive and related disorders: a systematic review. Clin Psychopharmacol Neurosci. 13(1): 12- 24. 33. Minarini A, Ferrari S, Galletti M et al. (2017). N-acetylcysteine in the treatment of psychiatric disorders: current status and future prospects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 13(3): 279-292. 34. Martínez-Banaclocha M. (2016). Cysteine Network (CYSTEINET) Dysregulation in Parkinson’s Disease: Role of N-acetylcysteine. Curr Drug Metab. 17(4): 368-385. 35. Botsakis K, Theodoritsi S, Grintzalis K et al. (2016). 17β-Estradiol/N-acetylcysteine interaction enhances the neuroprotective effect on dopaminergic neurons in the weaver model of dopamine deficiency. Neuroscience. 320: 221-229. 36. Thakker D, Raval A, Patel L, Walia, R. (2015). N-acetylcysteine for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Obstet Gynecol Int. Article ID: 817849. 37. Saha L, Kaur S, Saha PK. (2013). N-acetyl cysteine in clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome: A review of reported outcomes. JPP. 4(3): 187. 38. Tras B, Dinc DA, Uney K. (2014). The effect of N-acetylcysteine on the treatment of clinical endometritis and pregnancy rate in dairy cows. Eurasian J Vet Sci 30(3): 133-137. 39. Gores-Lindholm AR, LeBlanc MM, Causey R et al. (2013). Relationships between intrauterine infusion of N-acetylcysteine, equine endometrial pathology, neutrophil function, post-breeding therapy, and reproductive performance. Theriogenology. 80(3): 218-227. 40. Chen N, Aleksa K, Woodland C, Rieder M, Koren G. (2007). Prevention of ifosfamide nephrotoxicity by N-acetylcysteine: clinical pharmacokinetic considerations. Can J Clin Pharmacol. 14: e246-e250. 41. Miner SE, Dzavik V, Nguyen-Ho P et al. (2004). N-acetylcysteine reduces contrastassociated nephropathy but not clinical events during long-term follow-up. Am Heart J. 148(4): 690-695. 42. Anderson SM, Park ZH, Patel RV. (2011). Intravenous N-acetylcysteine in the prevention of contrast media-induced nephropathy. Ann Pharmacother. 45(1): p. 101-107. 43. Tepel M, Van Der Giet M, Schwarzfeld C. (2000). Prevention of radiographic-contrast-agent– induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 343(3): 180-184. 44. Wu MY, Hsiang HF, Wong CS. (2013). The effectiveness of N-acetylcysteine in preventing contrast-induced nephropathy in patients undergoing contrast-enhanced computed tomography: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int Urol Nephrol 45(5): 1309- 1318. 45. Subramaniam RM, Suarez-Cuervo C, Wilson RF. (2016). Effectiveness of Prevention Strategies for Contrast-Induced Nephropathy A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 164(6): 406-416. 46. Hoffmann U, Fischereder M, Krüger B, Drobnik W, Krämer BK. (2004). The value of Nacetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 15(2): 407-410. 47. Ozdil B, Cosar A, Akkiz H, Sandikci M, Kece C. (2011). New therapeutic option with Nacetylcysteine for primary sclerosing cholangitis: two case reports. Am J Ther 18(3): e71-e74. 48. Hou Y, Wang L, Yi D, Wu G. (2014). Nacetylcysteine and intestinal health: a focus on its mechanism of action. Frontiers in bioscience (Landmark edition). 20: 872-891. 49. Dabirmoghaddam P, Amali A, Langroudi MM et al. (2013). The Effect of N-Acetyl Cysteine on Laryngopharyngeal Reflux. Acta Medica Iranica. 51(11): 757. 50. Neale JR, James S, Callaghan J, Patel P. (2013). Premedication with N-acetylcysteine and simethicone improves mucosal visualization during gastroscopy: a randomized, controlled, endoscopistblinded study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 25(7): 778-783. 51. Chen MJ, Wang HY, Chang CW. (2013). The add-on N-acetylcysteine is more effective than dimethicone alone to eliminate mucus during narrow-band imaging endoscopy: a double-blind, randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol. 48(2): 241-245. 52. Wrotek S, Jędrzejewski T, Piotrowski J, Kozak W. (2016). N-Acetyl-l-cysteine exacerbates generation of IL-10 in cells stimulated with endotoxin in vitro and produces antipyresis via IL10 dependent pathway in vivo. Immunology Letters. 177: 1-5. 53. Prauchner CA. (2016). Oxidative stress in sepsis: Pathophysiological implications justifying antioxidant co-therapy. Burns. 43 (3): 471-485. 54. García A, Salas-Jara MJ, Herrera C, González C. (2014). Biofilm and Helicobacter pylori: from environment to human host. World J Gastroenterol. 20(19): 5632-5638. 55. Leite B, Gomes F, Teixeira P et al. (2013). Staphylococcus epidermidis biofilms control by N-acetylcysteine and rifampicin. Am J Ther. 20(4): 322-328. 56. Dinicola S, De Grazia S, Carlomagno G, Pintucci JP. (2014). N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 18(19): 2942- 8. 57. Aslam S, Darouiche RO. (2011). Role of antibiofilm-antimicrobial agents in control of device-relate infections. Int J Artif Organs. 34(9): 752. 58. Kashef N, Karami S, Djavid GE. (2015). Phototoxic effect of hypericin alone and in combination with acetylcysteine on Staphylococcus aureus biofilms. Photodiagnosis Photodyn Ther. 12(2):186-192. 59. Blasi F, Page C, Rossolini GM et al. (2016). The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections. Respir Med. 117:190-197. 60. May ER, Conklin KA, Bemis DA. (2016). Antibacterial effect of N-acetylcysteine on common canine otitis externa isolates. Vet Dermatol. 27(3): 188-e47. 61. Olofsson AC, Hermansson M, Elwing H. (2005). Use of a quartz crystal microbalance to investigate the antiadhesive potential of N-acetyl-Lcysteine. Appl Environ Microbiol. 71(5): 2705- 2712. 62. Zheng CH, Ahmed K, Rikitomi N, Martinez G, Nagatake T. (1999). The effects of Scarboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol. 43(2): 107-113. 63. Riise GC, Qvarfordt I, Larsson S, Eliasson V, Andersson BA. (2000). Inhibitory effect of Nacetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro. Respiration. 67(5): 552-558. 64. Homa M, Galgóczy L, Tóth E et al. (2016). In vitro susceptibility of Scedosporium isolates to Nacetyl-L-cysteine alone and in combination with conventional antifungal agents. Med Mycol. 54 (7): 776-779. 65. Geiler J, Michaelis M, Naczk P et al. (2010). Nacetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus. Biochem Pharmacol. 79(3): 413- 420. 66. Lasram MM, Dhouib IB, Annabi A, El Fazaa S, Gharbi N. (2015). A review on the possible molecular mechanism of action of N-acetylcysteine against insulin resistance and type-2 diabetes development. Clin Biochem. 48(16): 1200-1208. 67. AlMatar M, Batool T, Makky EA. (2016). Therapeutic Potential of N-Acetylcysteine for Wound Healing, Acute Bronchiolitis, and Congenital Heart Defects. Curr Drug Metab. 17(2): 156-167.

          Yorum yap


          • #6
            N -Asetilsisteinin Nörodejeneratif Hastalıklardaki Etkilerine Genel Bakış
            Giuseppe Tardiolo , Placido Bramanti ve Emanuela Mazzon *

            Soyut

            nAsetillenmiş bir sistein bileşiği olan -asetilsistein (NAC), önemli tıbbi uygulamaları nedeniyle onlarca yıldır bilimsel ilgi uyandırmıştır. Aynı zamanda insan diyetinde bir besin takviyesini temsil eder. NAC, bir glutatyon öncüsüdür ve antioksidan ve anti-inflamatuar aktiviteler gösterir. Literatürde belirtilen kullanımlara ek olarak, NAC, nörodejeneratif ve akıl sağlığı hastalıklarına karşı terapilerde yardımcı olarak kabul edilebilir. Ayrıca, bu bileşik bilişsel yaşlanma demansının önlenmesinde nöroprotektif potansiyeli açısından değerlendirilmiştir. NAC ucuzdur, ticari olarak temin edilebilir ve uygulanmasından sonra herhangi bir ilgili yan etki gözlenmemiştir. Bu makalenin amacı, NAC'nin Parkinson ve Alzheimer bozuklukları ile nöropatik ağrı ve felçteki etkileri ve uygulamaları hakkında genel bir bilgi vermektir.

            Anahtar Kelimeler: N -asetilsistein, glutatyon öncüsü, oksidatif stres, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, nöropatik ağrı, felç
            Git: 1. Giriş


            N -asetilsistein (NAC) (Şekil 1) l -sisteinin bir öncüsüdür ve mukolitik tedavide yaygın olarak kullanılır ve parasetamol doz aşımını tedavi etmek için kullanılır. NAC, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından temel bir sağlık sisteminde gerekli olan ilgili bir ilaç olarak kabul edilmektedir. NAC, inhalasyon yoluyla veya intravenöz olarak oral yoldan uygulanabilir ve ayrıca temel bir ilaç olarak listelenir [ 1 ]. Ayrıca NAC, pro-nörojenik ve nöroprotektif özellikler gösteren bir ilaç olarak kabul edilir. Ayrıca nörodejeneratif ve psikiyatrik hastalıklara karşı terapilerde kullanılır [ 2 , 3 ]]. Literatürde bildirildiği gibi, glutatyonun (GSH) oral ilaç olarak tek kullanımı GSH seviyelerini yeterince geri kazanmaz. Aslında, karaciğer ve bağırsaklar gibi vücut bölgelerinde GSH hızla hidrolize olur [ 4 ] ve kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçme kapasitesi yetersizdir. Aynı şekilde, l -sisteinin oral alımı da metabolik aktivitesi nedeniyle beyindeki GSH'nin iyileşmesi üzerinde zayıf etkiler göstermiştir [ 5 , 6 , 7 ]. Oral NAC uygulaması tarafından tamamen farklı bir konu önerilmektedir. Kullanımı, nihayetinde plazma GSH'sinde müteakip bir artışı içeren plazma sistein düzeylerinin artmasıyla sonuçlanır [ 8 , 9 ]]. Bilimsel literatürde atıfta bulunulan hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar [ 10 , 11 ], NAC'nin beyindeki GSH seviyelerini artırarak BBB'ye etkili bir şekilde nüfuz etme aktivitesini gösterdiğini açıklamıştır. NAC'nin bu özelliği, GSH seviyelerinde ve redoks yollarında varyasyonların gözlemlendiği nörolojik bozukluk tedavilerinde çok önemli bir faktör olabilir. Benzer şekilde, nöronal hasar ve dejenerasyonun çeşitli biçimleri, N -metil-d'nin aktivasyonu ve düzenlenmesi ile ilgili olan eksitotoksik hasar ile ilişkilidir.-aspartat (NMDA) glutamat reseptörleri. Çeşitli özellikleri arasında NAC, antioksidan ve anti-inflamatuar özellikler göstermiştir. Bir antioksidan olarak NAC, serbest radikalleri hücrelerde hasara yol açmadan önce nötralize eder. NAC, hücrelerdeki sistein/GSH seviyelerini arttırır ve oksidan türlerinin bir temizleyicisi olarak işlev görür. Azot atomuna bağlı bir asetil grubu ile asetillenmiş bir sistein bileşiğini temsil eden NAC, çeşitli radikal bileşikler tarafından oksitlenebilir [ 12 ]. NAC'nin eylemleri, serbest radikaller tarafından GSH'nin tükenmesini yenileyerek ve reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek hücrelerdeki antioksidan potansiyeli geri yüklemekten oluşur. Bir anti-inflamatuar madde olarak NAC, immün proliferasyonun erken durumunda sitokinlerin salınımını sınırlayabilir [ 13 ].

            Şekil 1
            N -asetilsisteinin (NAC) yapısı .

            Daha önce bahsedilen bu çeşitli aktiviteler sayesinde, NAC'nin nörodejeneratif hastalıklardaki olumlu etkilerinin araştırılmasına artan bir ilgi vardır. Bu yazıda, NAC'nin Parkinson hastalığında ve Alzheimer hastalığında nöropatik ağrı ve felçteki potansiyel etkileri ve uygulamalarına odaklanılmıştır.

            Git: 2. Antioksidan ve Anti-inflamatuar Bileşik olarak NAC


            Çeşitli hücresel sistemlerde, NAC, hücrelerin oksidatif stresten koruyan ve içlerindeki redoks durumunu koruyan, vücut tarafından üretilen başlıca antioksidan olarak bilinen hücre içi GSH üretimini indükleyen hücrelerin hayatta kalma fonksiyonlarını sürdürmeyi amaçlayan etkileri teşvik eder [ 14 ] . NAC'nin antioksidan aktivitesi, • OH, • NO 2 , CO 3 •− gibi radikallerle ve temel hücresel elementlerdeki hasarlı hedeflerin restorasyonunda hızlı etkileşimlerle ilişkilendirilebilir. NAC'nin süperoksit (O 2 •− ), hidrojen-peroksit (H 2 O 2 ) ve peroksinitrit (ONOO − ) ile etkileşimleri) nispeten yavaştır. Bu, fizyolojik koşullarda bu tür reaksiyonların uygunluğu hakkında sorulara neden olur. NAC'nin özelliği, yapıyı değiştiren ve ligandları ile bağı engelleyen disülfit bağlarının proteinlere indirgenmesi ile ilgili olabilir. Ayrıca, daha büyük indirgeyici bileşikler, sterik olarak daha az erişilebilir alanlara ve GSH sentezinde NAC'nin rakipleridir. ROS gibi reaktif türler, lipidlerin, proteinlerin ve DNA'nın oksidasyonunda rol oynar ve hücre ölümüne neden olabilecek hücre yaralanmalarına neden olur. Bu faaliyetler, nörodejeneratif hastalıkların başlangıcı ile ilgilidir. ROS ve RNS oluşumunun katalizinde rol oynayan redoks aktif metal iyonları ile bağ ile birlikte ROS ve RNS'nin (Reaktif Azot Türleri) temizlenmesi ve endojen antioksidan savunmaların artması endojen antioksidan savunma mekanizmalarına dahildir. Ek olarak, eksojen antioksidanların kullanımı oksidatif stresin neden olduğu zararları azaltabilir. Bundan dolayı, NAC'ın etkili bir şekilde iyi bir antioksidan olarak işlev görüp görmediğini tartışmak mümkündür. NAC'nin O ile reaksiyona girmediği bilinmektedir.2 ve nitrik oksit (NO). H 2 O 2 , O 2 •− ve ONOO - ile etkileşimlerdeki NAC hız sabitinin sonucun zayıf olduğu bildirildi. Bu nedenle fizyolojik koşullar altında alakaları şüphelidir [ 12 ]. Aksine, daha önce bahsedildiği gibi, NAC yüksek oranda oksitleyici radikallerle reaksiyona girer ve redoks aktif metal iyonları ile bağlar oluşturabilir. Ek olarak, tiyoller indirgeyici eşdeğerler bağışlayarak radyo koruması da sağlayabilir. Onarım reaksiyonu olarak da adlandırılan bu tip reaksiyona bir örnek, DNA veya proteinlerin yapısında oluşan karbon merkezli radikaller ile temsil edilir.RSH'den hidrojen bağışı ile yeniden oluşturulabilen OH saldırısı (Tiol olarak da bilinen bir bileşik için kullanılan notasyon). Bu tür bir işlem, karbon merkezli radikaller için tiyollerin O2 ile rekabet halinde olduğu hipoksi koşullarında muhtemelen etkilidir . GSH, hücreler içinde ilgili bir radyo koruyucusu değildir [ 15 ] ve radyasyona karşı koymak için diğer tiyol türleri veya indirgeme sistemleri dahil olabilir [ 16 ]. Ayrıca, iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu hücre ölümüne karşı koruma NAC [ 12 ] tarafından gerçekleştirilmez. Sistein esas olarak, her yerde bulunan Na + bağımlı nötr amino asit taşıma sistemini temsil eden alanin-serin-sistein (ASC) sisteminde taşınır [ 17 ,18 ]. Bununla birlikte, NAC, zar geçirgen bir sistein öncüsü olması nedeniyle aktif bir taşıma gerektirmeyen özel bir biçimde hücrelere sistein verir [ 19 ]. Serbest formdaki NAC, hücrelere girdikten sonra, bir GSH öncüsünü temsil eden sisteinin salınmasına izin vermek için hızla hidrolize edilir. GSH, sırayla, γ-glutamilsistein sentetaz (γ-ECS) ve GSH sentetazın (GSS) ortak eylemleri yoluyla nihayet sentezlenir. y-ECS, GSH'den gelen geri bildirim ile engellenebilir. GSH sentezi, sisteinin yaygın olarak sınırlayıcı bir öncüyü temsil ettiği mevcut substratlara bağlıdır [ 20 , 21 ]. Ek olarak, GSH redüktaz (GSR), hücre içi GSH'yi tiyol formunda tutma işlevi için NADPH'ye ihtiyaç duyar [ 19 ].]. ROS tarafından üretilen oksidatif strese karşı koruyucu etkisini göstermek için GSH, reaksiyonlara hem enzimatik olmayan hem de enzimatik olarak katılırken, H 2 O 2 ve hidroperoksitlerin bozunması GSH peroksidaz (GPx) tarafından katalize edilir [ 20 ] . Bu nedenle, hücreleri oksidatif hasardan koruyan önemli bir element hücre içi GSH'dir ve düzeylerinin artışı NAC'den etkilenir [ 14 ]. Anti-inflamatuar aktivite ile ilgili olarak, birkaç araştırma çalışması, NAC'nin immün proliferasyonun erken durumunda sitokin salınımını sınırlayabildiğini gözlemlemiştir [ 13 ].]. Ayrıca, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve IL-6 ve IL-1β gibi interlökinler gibi faktörler, hemodiyaliz veya septik şoklu insanlarda NAC tarafından azaltılabilir [ 22 , 23 ]. Ek olarak, hayvan modellerinde, lipopolisakkaritlerin indüklediği inflamatuar belirteçler, NAC'nin modülasyonundan etkilenir [ 24 ]. NF-KB aktivitesi, inflamasyon kaskadını kontrol etmeyi hedefler ve NF-KB ile I-KB arasındaki bağ, nükleer translokasyonunu önler. I-KB'nin IKKβ tarafından yürütülen fosforilasyon yoluyla ayrılması, daha sonra NF-KB'nin çekirdeğe taşınmasıyla proteazom tarafından bozulmasına izin verir. NF-KB aktivitesinin azalması, NAC'nin anti-inflamatuar etkisi ile ilişkilidir [ 25]. Bununla birlikte, IKK'nın aktivitesi de NAC [ 26 ] tarafından inhibe edilir. Gerçekte, bu tür transkripsiyon faktörlerinin aktivitesi ve ifadesi NAC [ 12 ] tarafından düzenlenebilir. Bu durum, IKKβ/NF-κB ekseninin aktivasyonunu engelleyen bazı proteinlerin üretiminin NAC tarafından desteklendiğini düşünmemize yol açabilir.

            Git: 3. NAC'nin Nörotransmisyon Üzerindeki Etkileri


            NAC, bir dizi akıl hastalığına karıştığı için incelenen glutamat gibi birkaç önemli nörotransmitter sistemini modüle edebilir [ 27 , 28 ]. Şizofreni [ 3 , 29 ] ve bağımlılık [ 3 , 30 ] gibi çeşitli nöropsikiyatrik hastalıklar glutamat sisteminin işlev bozukluğuyla ilişkilidir [ 31 ]. Bu nedenle glutamat üretiminin düzenlenmesi, salınımı, sinapslardaki konsantrasyonu ve geri dönüşümü ile ilgili fizyolojik faaliyetler kesinlikle kontrol altındadır. Nöronal hasar ve dejenerasyonun çeşitli biçimleri, NMDAR'ların hiper aktivasyonunun neden olduğu eksitotoksik hasarla ilişkilidir [ 32 ].]. Aktivasyonlarını çalıştırmak için glutamatın bağlanması ve postsinaptik depolarizasyon gereklidir. Aktive edildiklerinde, Ca 2+ girişine NMDAR'lar [ 33 ] aracılık eder. Çeşitli nörolojik ve psikiyatrik durumların başlangıcı, reseptör-kanal fonksiyonunda, alt birim ifadesinde, kaçakçılıkta veya lokalizasyonda değişikliklerin meydana gelebileceği NMDAR'ların işlev bozukluğu ile ilgilidir. NMDAR'ların hiperaktivitesi veya hipofonksiyonu, sinapsların disfonksiyonuna bağlı veya hatta bunlar tarafından üretilen çeşitli sinir sistemi hastalıklarının kökenini temsil eden zararlı olaylara neden olabilir [ 34 ].]. Merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıkları, aşırı bir aktivasyonun nöronal ölüme yol açabileceği değiştirilmiş NMDAR'ların varlığından veya işlevlerinden etkilenebilir. Örneğin, felç durumunda [ 35 ] veya şizofrenide gözlendiği gibi [ 36 ], azalmış bir aktivite, CNS'nin fonksiyonlarını etkilemek için nöral devrede uyarma ve inhibisyon arasındaki dengenin değişmesine neden olabilir. NMDA reseptörleri, uyarıcı ve engelleyici nöronlarda bulunan glutamaterjik sinapslarda bulunur. NMDAR'ların alt biriminin yapısı veya alt sinaptik konumu, uyarıcı sinapslarda CNS hastalıklarına katkılarını da etkileyebilir [ 37 ].]. Memeli beynindeki başlıca uyarıcı nörotransmiter, iyonotropik ve metabotropik glutamat reseptörleri (iGluR'ler ve mGluR'ler) aracılığıyla uyarıcı postsinaptik aktarımda yer aldığı glutamat ile temsil edilir. Glutamat kapılı kanalların üç sınıfı bilinmektedir ve glutamat reseptörleri ile bağlantılı bir grup G-proteini , iç rezervlerden Ca2 + mobilizasyonunu indükler [ 38 , 39 ].

            α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propiyonik asit (AMPA) ile aktive edilmiş reseptörler ve NMDAR'lar gibi reseptörler, uzun vadeli adaptif süreçlerde bir alaka gösterir [ 40 ]. Hücre dışı glutamat kontrolü ve glutamat salınımının geri besleme regülasyonu için temel bir bileşen, aynı zamanda bir x(c)-sistemi veya System xc- veya Sxc- olarak da belirtilen sistin/glutamat antiporter tarafından temsil edilir [ 41 ]. Bu taşıyıcı esas olarak astrositlerde bulunur ve veziküler olmayan glutamatın salınımının temel belirleyicisi olarak sonuçlanan bir eylemi gerçekleştirir. Presinaptik nöronlarda bulunan mGluR2/3'ün hücre dışı glutamat tarafından aktive edildiği gözlemlenmiştir. Ayrıca, hücre dışı glutamat, veziküler glutamat sinir iletimini düzenler [ 41 ]]. Glutamaterjik nörotransmisyon modülasyonu, ek sistin sağlayarak x(c) sisteminin aktivasyonunu indükleyebilen bir bileşiği temsil eden NAC alımından etkilenebilir. Psikotomimetik kaynaklı şizofreni modelleri ile ilgili çalışmalarda, NAC, daha önce bahsedilen sistemin düzenlenmesi yoluyla faydalı etkiler göstermektedir. Aktivitesi davranışsal eksiklikleri iyileştirdi ve hücre dışı glutamat artışını tersine çevirdi [ 42 ]. Ayrıca, kokain bağımlılığının hayvan modellerinde NAC'nin diğer faydalı etkileri kaydedilmiştir ve x(c)-sistemi ve presinaptik mGluR2/3 sinyali tarafından uyarıldığı belirtilmiştir [ 29 , 43 ]]. Ek olarak, glutamat salınımının düzenlenmesi için, NAC tarafından yürütülen bir diğer ilgili mekanizma, NMDAR'ların aktivitelerinin modüle edilmesini içerir [ 44 , 45 ]. GSH tarafından redoks durumunun modülasyonu üzerine çalışmalar hedeflenmiştir. Bunun nedeni, oksidan türlerinin alt toksik seviyelerinin NMDAR'ı düzenleyebilmesidir. Aslında, yüksek seviyelerde oksitleyici ajanlar, hücre dışı redoks duyarlı bölgelerle bağ yoluyla NMDAR aktivitesini azaltan bir etki yaratır ve bunun bir sonucu olarak, GSH'nin azalması bu durumu özetlemiştir [ 46 ].]. Bu spesifik etki mekanizması üzerinde incelenenler dikkate alındığında, bilimsel literatürün çizdiği sonuçlar, NAC'nin doğrudan ve dolaylı olarak glutamaterjik sinir iletimini düzenleyebileceğini göstermektedir. NAC'nin bu aktivitesi, nöropsikiyatrik hastalıklarda glutamat sinyalleşmesinin kritik rolü göz önüne alındığında, iyileştirici etkisine bağlanabilir [ 47 , 48 ].

            Git: 4. Parkinson Hastalığında NAC


            Parkinson hastalığı (PD), CNS'yi ilgilendiren nörodejeneratif bir hastalığı temsil eder ve başlangıcı, dopamin üretiminde yer alan hücrelerin idiyopatik dejenerasyonu ile ilgilidir [ 49 ]. Semptomlar genellikle yavaş bir ilerleme gösterir ve bu durum, bozukluğun çeşitliliği nedeniyle kişiden kişiye farklılık gösterir. Bu özellikle nörodejenerasyonda gözlemlenen klasik klinik belirtiler, pasif hareketlerde katılık, istirahatte titreme, bradikinezi ve hipokineziden oluşur. Bahsedilen rahatsızlıklar arasında, postural instabilite, ortostatik hipotansiyon ve demans gibi bazı yönler hastalığın ilerlemesi ile düzenli olarak gelişir. Şu anda, PD için kesin bir tedavi olmamasına rağmen semptomlar hafifletilebilir. Etkili tedaviler l -dihidroksifenilalanin kullanır (Levodopa olarak da adlandırılan l -dopa), dopamin (da) kaybının yerine geçer. Levodopa, motor dalgalanmaların ve ilaca bağlı diskinezinin gelişmesi, kullanımını sınırlasa da, PD için önde gelen bir farmakolojik tedaviyi temsil eder [ 50 , 51 ]. Buna rağmen, l -dopa klinik tedaviye dahil edildiğinden, hastalık progresyonunun bir aşamasında, PD ile sağkalımın önemli ölçüde uzadığı belirtilmektedir [ 52 ]. Ayrıca, dopamin agonistleri de PD tedavisinde ve eylemlerinin DA reseptörleri üzerinde yer alması ve endojen DA'nın aynı fonksiyonlarını taklit etmesi nedeniyle l -dopa ile kombine edilip edilmediği dikkate alınır. Bununla birlikte, l' nin uygulanması-dopa, bu bozukluktan etkilenen hastalarda semptomları kontrol etmek için gereklidir. Genetik ve çevresel faktörler gibi çok faktörlü yönler genotip üzerinde çalışır ve PD başlangıcı ile ilişkili gibi görünmektedir [ 53 ]. Yaşlanma, şüphesiz PD'nin ilerlemesinde rol oynayan önemli bir risk faktörünü temsil eder. Beyinde, antioksidan aktivitede azalma ve mitokondriyal biyoenerjetiklerin hasarı, yaşlanma ile ilgili olaylardır [ 54 , 55 ]. PD'nin başlangıç ​​fazını gösteren hastaların önemli nigralarında, azalmış GSH'de ilgili bir azalma gözlemlenmiştir. Bu, ROS'un etkisi yoluyla morfolojik mitokondriyal hasara neden olabilir [ 56 ]]. Temel nigra dejenerasyonunun tanınan ilk işareti, GSH'nin azalmasıdır ve bu eksiklik, hastalığın şiddetiyle aynı seviyede seyrediyor gibi görünmektedir. ROS ve RNS oluşumundaki bir artış, GSH azalması ile ilişkili görünmektedir. Bu durum, dopaminerjik hücre ölümüne neden olan GSH üretiminin azalmasıyla sonuçlanan mitokondrinin aşağıdaki değişikliği ile Kompleks I'in inhibisyonuna yol açar [ 57 ]. Ayrıca, α-sinükleinin toksik türlerinin birikimi PD'de çok önemli bir rol oynar. Bu tür toksik türler, oksidatif stres ve dopamine oksidatif ligasyon yoluyla artar [ 58 , 59 ]]. Bu, oksidatif stresin artmasının dopaminerjik nöronlarda α-sinükleinin büyük bir toksisitesine yol açabileceğini gösterir. Oksidatif hasar göz önüne alındığında, klinik çalışmalarda PD tedavisi için bazı antioksidan bileşikler kullanılmıştır [ 60 , 61 ]. PD'de GSH azalmasının dahil edilmesi üzerine gerçekleştirilen çalışmalar, GSH düzeylerini korumayı veya geri yüklemeyi amaçlayan yolaklara sahip olabilir. Ek olarak, GSH'nin ilaç olarak uygulanması bazı sınırlar göstermektedir, çünkü terapötik etkili seviyelere ulaşmak için yüksek dozlar gereklidir, bu da insan plazmasında uygulamadan sonra 3 dakikadan daha kısa bir süreye ulaşan kısa bir yarı ömür ve hücre zarlarına nüfuz etme yeteneğinin yetersiz olduğunu gösterir [ 62 ].]. Fizyolojik koşullarda GSH sentez hızında yer alan sınırlayıcı bir faktör, yüksek konsantrasyonlarda sisteinin, otooksidasyonu sırasında serbest radikallerin oluşumunun bir sonucu olarak toksik olmasına rağmen, sisteinin hücresel mevcudiyetidir [ 63 ]. Bu nedenle nöronal GSH düzeylerini yükseltmek için sisteine ​​metabolize olabilen veya öncüsü olarak görev yapan maddeler dikkate alınmıştır. Kimyasal özellikleri sayesinde NAC, PD tedavisinde, GSH üretimi için bir öncü olarak bir eylem oynadığı beyne sistein sağlayan ve GSH rejenerasyonunda yer alan sitozolik enzimlerin uyarılmasında ilgili bir role sahip olabilir [ 64 , 65 ]]. Çalışmalar, NAC'nin BBB'yi geçmede, beyin mitokondrisini korumada ve yaşa bağlı hafıza kaybını önlemede özellikler gösterdiğini göstermiştir. Bu, yaşlı farelerin sinaptik öncesi terminallerinin mitokondrilerindeki Kompleks I'in artan aktivitelerinin analiz edilmesiyle gözlemlenmiştir [ 54 , 64 ]. NAC'nin GSH replikasyonuna katkısı, hastalık ilerledikçe GSH seviyelerinin azaltılabileceğini göz önünde bulundurarak, bu tür bir bileşiği substantia nigra'daki mitokondrideki hasarlara karşı optimal kılan önemli bir yönü temsil edebilir [ 66 ]. Ek olarak, kültürlenmiş insan kortikal nöronları üzerinde yapılan çalışmalar [ 67 ]], NAC'nin yaşlı farelerde DA ve sinaptik mitokondriyal preparasyonlarda indüklenen programlanmış hücre ölümüne (PCD) karşı koruma sağlayabileceğini vurguladılar. NAC'nin mitokondride kompleks IV'ün spesifik aktivitesini artırabileceği gözlenmiştir [ 54 , 65 ]. Bu nedenle, NAC uygulaması altında aşağıdaki faydaların gözlemlendiğinin göz önünde bulundurulması önemlidir: farelerin beyninde GSH düzeylerinde artış [ 65 , 68 , 69 ], oksidatif hasarın azalması [ 66 ], artan beyin sinaptik ve sinaptik olmayan bağlantılar [ 65 , 70 ] ve DA'nın neden olduğu hücre ölümünü azaltan mitokondriyal Kompleks I'in ifadesi [ 67, 71 ]. Bilimsel literatürde az önce belirtilen ve vurgulananlar dikkate alındığında, GSH'nin uzun süreli azalmasının neden olduğu Kompleks I'in inhibisyonu, kısmen, ilerleyici bir sistein kalıntılarını içeren, yaşla ilişkili, tersine çevrilebilir bir olaya neden olabilir. enzimatik aktivitesine etkisi. GSH normal seviyelere geri döndürülürse, süreç tersine çevrilebilir, bu da dopaminerjik nöronlardaki GSH miktarının korunmasını amaçlayan terapötiklerin yardımcı olabileceğini gösterir. NAC, in vitro çalışmalarda gözlemlendiği gibi, sistein kalıntıları üzerinde bir rol gösteren Kompleks I aktivitesindeki kaybı yeniden kurabilir [ 65 , 72 ]]. Bir fare modelinde, oral alım altında, NAC, a-sinükleinin aşırı ekspresyonuna bağlı dopaminerjik terminallerdeki hasara karşı koruyucu etkiler göstermiştir. Bu, a-sinükleini aşırı eksprese eden farelerde NAC ile tedavinin striatal tirozin hidroksilaz pozitif terminal yoğunluğunu arttırırken, kontrollü bir diyetle a-sinükleini aşırı eksprese eden farelerde hiçbir artış gözlemlenmediğini gösterdi. NAC tedavisi görmüş aşırı eksprese eden farelerin beyinlerinde a-sinüklein immüno-etiketlemesindeki azalma da bu yön ile ilişkilidir. Ek olarak, a-sinükleini aşırı eksprese eden transgenik farelerin substantia nigra'sındaki GSH seviyeleri, NAC entegrasyonu ile önemli ölçüde arttı [ 73]. Post-mitotik hücrelerde ve oligodendrositlerde PCD'ye karşı NAC tarafından gerçekleştirilen potansiyel bir aktivite, in vitro deneylerde vurgulanmıştır [ 67 ]. Mitokondrinin yapısı ve işlevindeki varyasyonlar apoptozun başlangıç ​​fazları olduğundan, NAC'nin in vivo olarak ROS artışını önleyerek ve PCD'yi etkisiz hale getirebileceği akla yatkındır [ 74 ]. Farelerin beyninde, NF-κB sinyali, uzun süreli bir tedavi sırasında NAC'den etkilenmiştir; bu, çekirdekte bir transkripsiyon faktörü olarak hareketini önleyen NF-KB'nin sitoplazmik tutulumunun arttığını gösterir [ 73 ].]. PD modellerinde, proteinlerdeki sülfidril kalıntılarının karşıt bir değişikliğinin, hücre dayanıklılığının düzenlenmesinde ve bu tür modellerde NF-KB'nin azaltılmış aktivitesi ile bağlantılı NF-KB yolunda yer aldığı, NAC'nin başka bir yararlı etkisi gözlenmiştir, çünkü bir NF-KB aktivasyonundaki artış, hastalığın başlamasına katkıda bulunabilir [ 75 , 76 ]. NAC'nin bir başka özel yönü, mitokondrinin bütünlüğünün ve fonksiyonunun korunması yoluyla insan nöron hücrelerinde TNF-a tarafından indüklenen PCD'nin inhibisyonu üzerindeki etkisinden oluşur. Bu özellik, NAC'nin böyle bir sitokin tarafından üretilen membran depolarizasyonunu kısmen önleme yeteneğinden kaynaklanmaktadır [ 67 , 77 ]]. Ek olarak, NAC'nin başka bir uygulaması, bu bileşiğin, DA tarafından üretilen ve aynı zamanda Na + , K + - inhibisyonunu da koruyan, H202 ve toksik kinonların temizleyicisi olarak bir aktivite gösterdiğini gösterdiği bir çalışma ile ilgilidir. DA'nın aracılık ettiği ATPase aktivitesi. Bu, PD tedavisinde kullanımını teşvik eden ek bir NAC mekanizmasını gösterir [ 78 ]. Bu nedenle, Na + , K + -ATPase inhibisyonuna karşı hareket eden NAC, hücre içi hasar yollarına karşı koyan dopaminerjik nöronların ölümünü nötralize edebilir.

            Git: 5. Alzheimer Hastalığında NAC


            Alzheimer hastalığı (AH), yaşla ilişkili yıkıcı bir nörodejeneratif hastalığı temsil eder ve şu anda kesin bir tedavisi yoktur. Bu yıkıcı patoloji, demansa yol açan kademeli hafıza kaybıyla karakterize semptomlar gösterir. Günlük aktiviteler tehlikeye girer ve davranışa, konuşmaya ve görsel-mekansal algıya zarar veren bilişsel gerilemeden etkilenir. AD vakaları esas olarak yaşlı insanlarda %60-70'lik bir etkiyle ortaya çıkar [ 79 ] ve bazı risk faktörleri genetik, epigenetik, diyet ve yaşam tarzını içerebilir [ 80]. Bunlar arasında yaşlanma, başlıca risk faktörünü temsil eder. AD patolojik işaretlerine yönelik terapötik yaklaşımlar, bazı proteinlerin amiloid β-peptid (Aβ) olarak artmasının nöronal hasar ve ölüm ürettiği fikrine odaklanır. Ayrıca reaktif türlerin, hücresel oksidatif hasarı belirleyen AD'nin başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunabileceği de gözlenmiştir [ 81 ]. Spesifik, bilişsel bozulma, bazal ön beyin bölümünde yer alan kolinerjik nöronların ölümüyle temsil edilen olaylarla ilgilidir [ 82 ]. AD beyninde ve ayrıca asetilkolinesteraz (AChE) ve kolin asetiltransferaz (ChAT) gibi kolinerjik belirteçlerde asetilkolinde (ACh) bir eksiklik fark edilmiştir [ 80 , 83]. AD fizyopatolojisi yaygın olarak, hücre dışı nöritik amiloid plaklarının oluşumuna yol açan çözünmeyen amiloid proteininde bir artış gösteren amiloid kaskadı ile bağlantılıdır [ 84 ]. AD'de vurgulanan diğer patolojik yönler şunları içerir: Ölüm sonrası AD beyninde bulunan nöropil iplikleri [ 85 ], astrositoz ve mikroglioz ile inflamatuar değişiklikler [ 86 ], yanlış katlanmış mikrotübül ile ilişkili tau proteininden oluşan hücre içi nörofibriler yumaklar (NFT'ler), anormal şekilde nöronların hücre iskeletinin bir parçasını oluşturan fosforile [ 87 ], oksidatif stres [ 81 , 88] ve nörotransmitter sistemlerinde anatomik ve fonksiyonel bir bozulmaya yol açan ek nörokimyasal ve hücresel değişiklikler. Daha önce bahsedildiği gibi, hücre dışı amiloid plakları, NFT'leri ve seçici beyin bölgelerindeki sinaptik bağlantıların daha da azalmasını içeren protein birikimlerinin doğal olmayan artışına yol açan olaylar, AD'de kanıtlanan durumlardır [ 89 ]. Amiloid öncü proteinin (APP) β- ve y-sekretazlar tarafından proteolitik bölünmesiyle elde edilen ürün, Ap ile temsil edilir. Bu proteolitik bölünmenin yol açtığı Ap, amiloid plaklarının bir elemanıdır. Ap, çözünür, kümelenmiş, oligomerik, protofibriler ve fibriler gibi çeşitli biçimlerde gözlemlenebilir [ 90 , 91 ]]. Bu anlamda, bazı çalışmalar, oksidatif stresin, oligomerik formunun oldukça toksik olmasıyla ilişkili olduğunu açıkça ortaya koymuştur [ 92 , 93 , 94 ]. Lipid peroksidasyon süreçlerinin başlaması, Aβ'ya bağlı serbest radikallerle ilgilidir (1-42). Bu reaktif türler, lipid çift tabakasındaki doymamış lipid bileşiklerinin asil zincirleriyle etkileşime girer [ 95 , 96 ]. Örneğin, 4-hidroksi-2-nonenal (HNE) ve akrolein gibi reaktif türler, lipid peroksidasyon prosesi ile üretilir [ 14 ]. Bu tür bileşikler, proteinler ve enzimler ile etkileşim yoluyla Aβ (1-42) tarafından indüklenen serbest radikal süreçlerinin aktivitesini yoğunlaştırabilir [ 96 , 97 ]]. Hücrelerde, fizyolojik koşullarda, endojen antioksidan ajanlar ve enzimler, hasarı ve oksidatif stresi önler. Bununla birlikte, tamamen verimli olmayan yüksek seviyelerde redoks metal iyonları, doymamış lipidler, oksijen ve antioksidan sistemler beyni oksidatif strese daha fazla maruz bırakır. AD'de ve hafif bilişsel bozukluk (MCI) beyninde antioksidan enzim seviyelerinde bir azalma tespit edilmiştir, bu da onları Aβ (1-42) tarafından indüklenen toksik etkilere maruz bırakır [ 98 ]. AD'de, oksidatif hasar tarafından belirlenen etkinin başka bir yönü, yüksek seviyelerde protein, lipid, DNA ve RNA oksidasyonunun yanı sıra nöronlardaki işlev bozuklukları ve ölüm ile karakterize edilir [ 99 , 100 ]]. Bunun ışığında, terapötik yaklaşımlar, GSH'nin, öncüllerinin ve glutatyon ile ilişkili enzimlerin etkilerine özellikle dikkat edilerek, serebral savunmaları güçlendirmeyi ve antioksidan savunma sistemlerini iyileştirmeyi amaçlar. AD'de, NAC bir ilaç olarak test edilmiştir, GSH üretimi için bir öncüdür ve gelecekteki olası ilaç olarak bir alternatifi temsil eden potansiyel etkileri gösterir [ 101 ]. Kemirgenlerde, intraperitoneal uygulama yoluyla, NAC, akrolein, peroksinitrit, hidroksil radikallerini ve 3-nitro-propiyonik asidin (3-NP) neden olduğu oksidatif hasarı önlemek için koruyucu bir etki göstermiştir ve beyinde GSH artışı ve sinaptozomlar gözlenmiştir [ 69 ]. , 102 , 103 , 104]. Aβ'nın intraserebroventriküler uygulamalarını alan farelerde NAC ile ön tedavi ile öğrenme ve hafızada bir gelişme gözlemlenmiştir [ 105 ]. Ayrıca, gözlemlenen aktiviteler arasında, NAC, GSH seviyelerinde bir artış, ACh seviyelerinde ve ChAT aktivitesinde bir azalma ve Ap tarafından indüklenen protein ve lipid peroksidasyonuna karşı bir koruma oluşturmuştur [ 105 ]. Transgenik APP/PS-1 farelerinin kullanıldığı bir in vivo çalışmada, hastalığın başlangıcından önce içme suyuna ağızdan verilen NAC'nin nöronlardaki oksidatif hasarı azaltabildiği, protein ve lipid oksidasyonunu ve ayrıca proteinlerin nitratlanmasını azalttığı gösterilmiştir. ve kontrol fareleri ile karşılaştırıldığında GPx ve GSR'nin aktivitesini arttırır [ 106 ]]. Aβ'ya maruz kalan AD beyin ve nöron kültürlerinde, hücreler apoptoz özellikleri gösterdi [ 107 ]. Apoptoz sinyalleşme kaskadı içinde yer alan sinyal yolları, NAC'ye bağlı bir redoks durum değişikliği ile değiştirilir [ 108 , 109 ]. Ras/ERK yolunun aktivasyonu, p35/Cdk5 aktivitesinin stimülasyonu ve MLK3-MKK7-JNK3 sinyal kaskadının fosforilasyonunun/deaktivasyonunun azaltılması gibi apoptoz ile ilgili bazı sinyal yolları, Aβ'ya karşı NAC korumasında rol oynar [ 108 , 109 , 110 ]. RAS-ERK yolu NAC tarafından aktive edilir ve apoptozdan korunur [ 110]. Dolayısıyla, anti-apoptotik sinyal yollarının aktivasyonu ile NAC, Ap toksisitesine karşı koruyucu bir etki göstermiştir. Bu nedenle NAC, aşağı regülasyonu yoluyla APP gen transkripsiyonunda bir rol oynayabilir. Aslında, APP mRNA seviyeleri nöroblastom hücrelerinde saptanabilir değildir. Bu tür aktivite, oksidatif hasar ve Aβ [ 111 ] ile artan NF-κB'nin azalmış bağlanma aktivitesine bağlanabilir . AD'de önemli bir nöroinflamatuar bileşen de gözlenir. Mikroglia ve nöronlar, ana sağlayıcılarını temsil eden astrositler tarafından GSH'yi alır. Kronik inflamasyon ve oksidatif hasar sırasında astrositler tarafından salınan toksik inflamatuar mediatörler ve serbest radikaller, mikroglia aktivasyonunu ve nörodejenerasyonu hızlandırır.]. İnsan mikroglia ve astrositlerinde, inflamatuar sitokinlerin salınımı ve inflamatuar yolun aktivasyonu, hücre içi GSH miktarlarının azalmasıyla ilişkilendirilmiştir [ 113 ]. Ayrıca, NAC hem NF-kB faktörünün hem de indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) enziminin inhibisyonunu destekler ve bunun sonucunda NO ve inflamatuar sitokinlerin üretiminde bir azalma olur [ 114 ]. Bu nedenle, glial hücreler ve astrositlerde NAC yoluyla GSH konsantrasyonunun artmasıyla bu patolojinin nöro-inflamatuar elementine karşı koruyucu bir etki sunulabilir.

            Git: 6. Nöropatik Ağrıda NAC


            Daha fazla araştırılmak üzere dikkate alınması gereken bir diğer ilgili alan, nöropatik ağrı tedavisinde NAC'nin olası potansiyel uygulamaları ile temsil edilmektedir. Bu tür kronik ağrı, somatosensoriyel sinir sistemini ilgilendiren bir yaralanma veya bozukluktan kaynaklanabilir. Klinik insidans, genel popülasyonun yaklaşık %7-10'u olarak tahmin edilmektedir ve kişilerin %5'inde şiddetli olabilir [ 115 ]. Ayrıca, insanların yaklaşık %40-60'ı, tedavisi zor bir ağrıyı temsil eden kısmi bir rahatlama sağlayabilir [ 116 ]. Tedaviler, trisiklik antidepresanlar ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri gibi bazı antidepresanların, pregabalin ve gabapentin gibi antikonvülzanların ve topikal lidokain kullanımını içerebilir [ 117 ,118]. Nöropatik ağrının patofizyolojik mekanizmalarına ilişkin eksik kavrayış, yeni molekülleri test etmek için deneysel araştırmaları teşvik etmiştir. Nosiseptif iletim, bir ölçüde antioksidan aktiviteleriyle ilişkili olan NAC tarafından engellenebilir. Bununla birlikte, NAC, lipid hidroperoksit seviyelerini etkileyebileceğinden, tamamen açıklığa kavuşturulmamıştır. Horst et al. deneysel bir CCI modelinde NAC'nin NO metabolitlerinde azalmaya ve GPx ve glutatyon-S-transferaz (GST) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesinde bir artışa neden olduğunu gözlemlediler. Tuzlu su ile tedavi edilen CCI sıçanlarında, glutatyon indirgenmiş form (GSH) ve glutatyon oksitlenmiş form (GSSG) arasındaki oranın arttığını, NAC ile tedavide ise herhangi bir artış gözlemlenmediğini gözlemlediler. NAC ile tedavi, GST ve GPx aktivitelerini arttırdı ve GSH/GSSG oranında ilgili herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Bununla birlikte, NAC ile tedavi H düzeylerini etkilemedi.2 O 2 , ancak yaralanma sonrası NO metabolitlerini azaltın. NAC'nin anti-hiperaljezik etkisi, GSH üretimi için bir sistein öncüsü olarak etkisini göstermiyor gibi görünmektedir. Hiperaljezi, CCI sıçanlarında her zaman kaldı, ancak NAC [ 119 ] ile tedavi yoluyla yaralanma öncesi değerlere döndü . Ayrıca NAC uygulamasının, CCI grubundaki lipid hidroperoksit düzeylerinin erken artışına karşı askorbik asit miktarının artması ve daha sonraki aşamalarda toplam antioksidan kapasitenin azalması yoluyla koruma sağlayabildiğini gözlemlemişlerdir [ 120 ].]. Yakın tarihli bir çalışmada, Horst ve ark. P-p38 proteininin nöropatik ağrı ve sinir rejenerasyonunda bir aracı olarak rolünü göstermişlerdir. CCI sıçanlarında NAC ile tedavi, P-p38 ekspresyonunda bir aşağı regülasyonu indükledi ve siyatik fonksiyonun iyileşmesini iyileştirdi [ 121 ]. Ağrı eşiği, mGluRs 2 ve 3 [ 122 , 123 , 124 ] olarak adlandırılan Grup II metabotropik glutamat reseptörlerinin modülasyonundan etkilenir . Astrositlerde ve mikroglia hücrelerinde, presinaptik mGluRs2/3'ün endojen aktivasyonu, glutamatın veziküler olmayan salınımına aracılık etmede rol oynayan bir anti-porter olan Sxc- ile temsil edilir [ 125 ].]. system xc- veya sxc-, hücre dışı l -sistin ve hücre içi l -glutamatın 1:1 değişimine müdahale eden, GSH sentezini destekleyen ve gerekli hücre içi l -sistein sağlayan bir membran antiporterdir. Sxc-, xCT adlı hafif zincir ve 4F2hc adlı ağır zincirden oluşan moleküler bir yapı gösterir. Sistin ve glutamatın plazma membranından spesifik taşınmasına xCT alt birimi aracılık eder [ 126 ]. Bernabucci et al. NAC'nin hem akut hem de kronik inflamatuar ağrıdaki rolünü gözlemlemişlerdir. Bir akut inflamatuar ağrı modelinde, NAC uygulaması analjeziyi indüklerken, bu aktivite sülfasalazin (SSZ) (Scx-inhibitörü) ve LY341495 ile ön tedavi ile ortadan kaldırılmıştır.(mGlu2/3 reseptör antagonisti). Ayrıca mGlu3-/- farelerde NAC'nin analjezik etkisini gözlemlemişlerdir, ancak mGlu2-/- farelerde hiçbir etki tespit edilmemiştir. Kronik inflamatuar ağrının komple Freund adjuvan (CFA) modelinde, NAC hem tekli hem de tekrarlayan uygulamalardan sonra analjeziye neden olurken, LY341495 ile ön tedavi bu aktiviteyi ortadan kaldırır. Bir CCI modelinde, NAC, toleransı indükleyen tekrarlanan uygulamalardan sonra analjezik etkisini kaybeder. Bu etkiye, Sxc- düzeylerinin katalitik alt birimindeki aynı taraflı bir azalma ve omurilikte G-protein sinyallemesinin (AGS3) bir aktivatörünün ekspresyonunun iki taraflı artışı neden olur. Verileri, NAC'nin Sxc- aktivitesini artırarak ve mGluRs2'nin endojen aktivasyonunu güçlendirerek analjeziyi indüklediğini göstermektedir [ 127 ]]. Li ve ark. NAC'nin matriks metalloproteinaz (MMP) inhibisyonu yoluyla nöropatik ağrıyı azalttığını gözlemlediler. In vitro ve in vivo çalışmalar, NAC'nin MMP-9 ve MMP-2'nin aktivitesini baskıladığını göstermiştir. Bir CCI modelinde, NAC, MMP'lerin kritik bir substratını temsil eden ve protein kinaz Cg, NMDAR1 ve mitojenle aktive olan protein kinazların fosforilasyonunu inhibe eden IL-1β salınımını bloke etti [ 128]. Sözbir ve Nazıroğlu, streptozotosin (STZ) ile indüklenen diyabetik sıçan modelinde, NAC'nin zayıf GSH seviyeleri gösteren dorsal kök ganglion (DRG) hücreleri üzerinde modülatör bir etkisi olduğunu gözlemlediler. Yazarlar, diyabet tarafından indüklenen ROS üretiminin, diyabetik nöropatik ağrının başlamasının olası nedenini temsil eden DRG nöronlarında geçici reseptör potansiyel katyon kanalını (TRPM2) aktive edebildiğini öne sürüyorlar. NAC, TRPM2 kanalının düzenlenmesiyle oksidatif hasar ve kalsiyum akışı üzerinde koruyucu bir rol oynayabilir ve bu tür kanalların geçişi üzerinde koruyucu bir etki gösterebilir. NAC uygulaması, DRG ve beyin diyabetik sıçanların lipid peroksidasyon seviyesinde bir azalma gösterdi. NAC, beyin oksidatif hasarında diyabetin neden olduğu DRG TRPM2 akımları üzerinde koruyucu eylemler uyguladı.129 ]. Tsai et al. ön çapraz bağ transeksiyonu ve medial menisektomi (ACLT + MMx) sonrası sıçanlarda diz osteoartritinin (OA) başlangıcında Sxc-'nin etkisini araştırmışlardır. SSZ'nin eklem içi uygulamasının, ACLT + MMx sıçanların dizlerinde diz şişmesini ve kıkırdak yıkımını azalttığını ve bu etkinin NAC tarafından bloke edildiğini gözlemlediler .]. Nishio et al. tam hücre yama-kelepçe kayıtlarını kullanarak sıçan omurilik substantia jelatinosa (SG) nöronlarında ROS'un sinaptik iletim üzerindeki etkilerini gözlemlediler. Yazarlar, NAC ve fenil-N-tert-butilnitron (PBN) gibi spesifik olmayan ROS temizleyicilerinin, tert-bütil hidroperoksit (t-) tarafından indüklenen SG nöronlarında spontan uyarıcı postsinaptik akımların (sEPSC'ler) artmasını önemli ölçüde baskıladığını bildirdi. BOH) [ 131]. Hacımüftüoğlu et al. intraplantar formalin enjeksiyonu tarafından indüklenen bir enflamasyon fare modelinde, NAC'nin doku yaralanmasının indüklediği nosisepsiyon üzerindeki etkisini gözlemlediler. NAC'nin hareketlerini değerlendirmek için farelere, intraplantar formalin tedavisinden önce periton içine bir NAC enjeksiyonu yapılmıştır. Bulgular, formalin tarafından indüklenen nosiseptif yanıtın akut fazda ve hatta tonik fazda daha da azaldığını ortaya koydu [ 132 ]. Naik et al. ayrıca intraperitoneal NAC uygulamasının CCI-sıçanlarında hiperaljezide bir azalma gösterdiğini gözlemlemişlerdir [ 133 ].

            Git: 7. İnme NAC


            İnme, ölüme ve uzun süreli sakatlığa neden olabilecek bir olayı temsil eder. İskemi-reperfüzyon, hücresel ve hücre altı sistemlerde bir dizi biyokimyasal hasara neden olur. Reperfüzyon tedavisi, inme geçiren hastaların ilk tedavisinde reperfüzyonla yaralanma olabileceği göz önünde bulundurularak uygun bir rol göstermektedir. NAC'nin potansiyel uygulamaları, serebral vasküler kazalarla ilişkili nörodejeneratif hastalıklarla ilgili komplikasyonlarda araştırılmıştır. Türkmen et al. bir iskemik inme modelinde NAC ve etil piruvatın (EP) etkilerini gözlemlediler. Bu çalışmada, sıçanlar karotid arterlere 1.5 saat ve ardından 2.5 saat reperfüzyon için reperfüzyona klemplendi (I/R grubu). NAC ve EP, iskemi sonrası intraperitoneal olarak uygulandı.134]. Sekhon et al. sıçanlarda bir fokal serebral iskemi modeli tarafından oluşturulan beyin dokusunda iskemi-reperfüzyon hasarını azaltmak için NAC'nin terapötik etkinliğini incelediler. Çalışmalarında, fokal serebral iskemi, iç karotid arter yoluyla orta serebral arterin (MCA) lümen içi bir sütürle kapatılmasıyla indüklendi. Daha sonra, nörolojik defisit skorunu değerlendirmek için reperfüzyondan sonra sıçanlar gözlemlendi. Reperfüzyondan sonra sıçanlar sakrifiye edildi ve beyindeki enfarktüs alanı değerlendirildi. Yazarlar, NAC ile tedavi edilen sıçanların, tedavi almayan sıçanlarla karşılaştırıldığında, enfarktüs hacmi alanında yaklaşık %50'lik bir azalma ve nörolojik değerlendirme puanında yaklaşık %50'lik bir azalma yüzdesi gösterdiğini belirtmişlerdir. Ek olarak, NAC ile tedavinin, iskemi-reperfüzyon tarafından indüklenen TNF-a ve iNOS sentaz ekspresyonunu bloke ettiğini gözlemlediler. Bulguları, önceki NAC tedavisinin serebral iskemi ve reperfüzyon hasarını azalttığını ve gözlenen koruyucu etkinin TNF-α ve iNOS'un inhibisyonunun bir sonucu olabileceğini göstermektedir [135 ]. Liu et al. geçici fokal serebral iskeminin sıçan modelinde NAC ve normobarik hiperoksi (NBO) ile tedaviyi değerlendirdiler. Bulguları, iskemi sonrası NAC uygulamasının sınırlı bir etki gösterdiğini gösterdi. Ancak kombinasyon tedavisi doku enfarktüsü ve damar yaralanmasında azalmaya neden olur. NAC ve NBO ile kombine tedaviler, daha düşük bir etkinlik gösteren tek başına NAC veya NBO ile tedavilere kıyasla, enfarktüs alanının yaklaşık %60'ında bir azalma ve aynı zamanda hemisferik şişme hacminde büyük bir azalma sergilemiştir. NAC ve NBO'nun kombinasyon tedavisi, BBB hasarını önlediğini ve beyin lezyonlarının sonucunu iyileştirdiğini göstermiştir [ 136]. Diyabet ayrıca kanda yüksek metilglioksal (MG) seviyelerine yol açan felçte potansiyel bir risk faktörünü temsil edebilir. Wang et al. Tip 1 diyabetin kimyasal kaynaklı (streptozotosin) ve genetik Akita fare modellerinde gerçekleştirilen bir serebral iskemi-reperfüzyonda, NAC uygulamasının GSH oluşumunu geri yükleyerek ve MG-GSH oranını normalleştirerek ve diyabeti azaltarak beyin hasarını önlediğini gözlemlemişlerdir. beyin enfarktüsü alanı. Bulguları, diyabette inmenin başarılı yönetimine yardımcı olabilecek bir tedaviyi temsil edebilir [ 137 ].]. Zhang ve diğerleri, geçici bir serebral iskemi hayvan modelinde, NAC'nin nöro-koruyucu etkisine hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa (HIF-1a) indüksiyonu ve hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF-1) aktivasyonunun aracılık ettiğini gözlemlemiştir. Isı şoku proteini 90'nın (Hsp90) HIF-la'nın NAC tarafından stabilize edilmesinde rol oynadığını gösteren veriler sağlamalarına rağmen, NAC'nin Hsp90 ve HIF-la arasındaki etkileşime müdahale ettiği ve HIF-la'yı stabilize ettiği tam mekanizma bilinmiyor olabilir. NAC'nin antioksidan özellikleri sayesinde iskemik beyinlerde redoks homeostazını koruyarak bu etkiyi gösterebileceğini varsaydılar [ 138 ].]. Wang et al. ROS ve δ protein kinaz C'nin (δPKC) bir sıçan fokal serebral iskemi modelinde uzak iskemik sonradan koşullandırmanın (RPostC) neden olduğu nöro-korumadaki etkilerini araştırdılar. NAC ile ön tedavinin, RPostC ile indüklenen nöroproteksiyonun tüm yönlerini koruduğunu ve reperfüzyondan sonra RPostC ile indüklenen δPKC aktivasyonunun inhibisyonunu tersine çevirdiğini gözlemlediler [ 139 ]]. Khan ve ark. NAC'nin enfarktüs hacmi olarak ölçülen koronal bölümlerde enfarktüsü azalttığı bir sıçan felç modelinde NAC'nin nöroprotektif etkisini gözlemlemişlerdir. İskemi başlangıcından sonra NAC ile tedavinin enfarktüsleri azalttığını ve nörolojik skoru iyileştirdiğini gözlemlediler. Yazarlar bu korumayı artan GSH miktarı ve azaltılmış apoptotik hücre ölümü ve TNF-α, IL-1β ve iNOS ekspresyonu ile ilişkilendirmiştir. NAC ile tedavi kortekste ve striatumda enfarktüs hacmini daha belirgin şekilde azalttı [ 140]. Knucky ve ark. NAC'nin geçici ön beyin iskemisinden sonra hipokampal nöronal dayanıklılığı kısmen iyileştirdiğini gözlemlediler. Bulguları, serbest radikallerin iskemi sonrası nöron ölümünün patogenezinde rol oynadığını gösterdi, ancak koruma sadece kısmi olduğu için, serbest radikallerin, geçici ön beyin iskemisinden sonra nöron ölümüne neden olan nörotoksik faktörlerin karmaşık etkileşiminin bir parçası olduğunu varsaydılar [ 141 ] .

            Git: 8. N -Asetilsistein: Nörodejeneratif Hastalıklarda Klinik Denemeler


            Son birkaç on yılda, birkaç klinik öncesi çalışma, NAC'nin potansiyel etkinliğini önerdi. Son zamanlarda, nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik terapilerdeki stratejileri değerlendirmek için uygulamasının etkilerini araştırmak için bazı klinik deneyler yapılmıştır (bkz.tablo 1). PD'de, ABD'de yedi klinik deney tamamlanmış (dördü tamamlanmış ve ikisi devam etmekte) ve Fransa'da bir deney devam etmektedir. AD'de ABD'de üç klinik çalışma tamamlanmıştır. Nöropatik ağrıda ABD'de bir klinik çalışma yapılmıştır. NAC uygulaması tek başına veya diğer bileşiklerle kombinasyon halinde değerlendirilmiştir. Tamamlanmış 2. aşama klinik deney NCT02212678hafif-orta dereceli Parkinson hastalığı olan beş hasta ve üç sağlıklı kontrol dahil edilirken, astım veya bronkospazm öyküsü olan denekler dahil edilmedi. PD'li dört hasta ve sağlıklı kontroller çalışmayı tamamladı. Çalışmadan önce antioksidan takviyelerinin uygulanmasına izin verilmedi. Tüm katılımcıların demansı yoktu ve kayıttan önce en az bir ay boyunca stabil ilaç tedavileri alıyorlardı. NAC, GSH düzeylerindeki değişiklikleri değerlendirmek için 6000 mg/gün doz ile bir aylık tedavi için oral uygulama olarak değerlendirilmiştir. NAC'nin oral yoldan verilmesi, sistein, GSH/GSSG oranı ve katalazda bir artış gösterirken, lipid peroksidasyonu, 4-HNE ve malondialdehitte (MDA) önemli değişiklikler gözlenmedi. Manyetik Rezonans Spektroskopisi (MRS) ile yapılan analizin sonuçları, oral uygulamanın beyin GSH seviyeleri üzerinde önemli bir etkisinin olmadığını gösterdi. Bu özellik, düşük oral NAC biyoyararlanımı ve küçük fraksiyonel GSH/GSSG kan tepkileri ile ilişkilendirilebilir. Hafif hazımsızlık, salya akması ve titremelerde hafif ila orta derecede artış gibi olumsuz olaylar gözlenirken, bir hasta, tedavinin askıya alınmasından sonra kaybolan yürüyüşün donmasını gösterdi. Bu tür olaylar, NAC tedavisinin sona ermesinden sonra kayboldu [ ve bir hasta, tedavinin askıya alınmasından sonra kaybolan yürüyüşün donmasını gösterirken titremelerde hafif ila orta derecede bir artış gözlemlendi. Bu tür olaylar, NAC tedavisinin sona ermesinden sonra kayboldu [ ve bir hasta, tedavinin askıya alınmasından sonra kaybolan yürüyüşün donmasını gösterirken titremelerde hafif ila orta derecede bir artış gözlemlendi. Bu tür olaylar, NAC tedavisinin sona ermesinden sonra kayboldu [142 ]. Tamamlanmış faz 1 klinik deneyi NCT01427517 , hafif ila orta derecede Parkinson hastalığı olan üç katılımcı, Gaucher hastalığı olan üç katılımcı ve üç sağlıklı kontrol içeriyordu. Katılımcıların demansı yoktu. Astım veya bronkospazm öyküsü olan hastalar dikkate alınmadı. Kayıttan önce antioksidan takviyelerinin uygulanmasına izin verilmedi. NAC, 150 mg/kg'lık tek bir infüzyon yoluyla intravenöz olarak uygulandı ve beyindeki GSH seviyeleri 7 Tesla MRS ile ölçüldü. NAC ile tedavi, tedavi edilen hastalarda ve sağlıklı kontrollerde kan GSH redoks oranlarında bir artış göstermiştir, bunu dokuz katılımcının tümünde beyin GSH seviyelerinde bir artış takip etmiştir ve hiçbir advers olay gözlenmemiştir [ 143 ]. Tamamlanmış faz 1/2 klinik araştırmaNCT01470027 , herhangi bir ilaç kullanmayan (antikolinerjik ajanlara izin verilir) idiyopatik PD'li 50 kişiyi içermiştir. NAC, plaseboya kıyasla beyindeki GSH düzeylerinin artışını izlemek için 1800 mg/gün ve 36000 mg/gün olmak üzere iki doz olmak üzere bir ay boyunca günlük destek olarak uygulandı. Tedaviden sonra tüm katılımcılar Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS), Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE), Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) 9 Delikli Peg Board Testi (9-HPT), 10 Metre Yürüme Testi, Beck Anksiyete Envanteri ve PD Yaşam Kalitesi Anketi (PDQLQ). Beyindeki GSH seviyelerindeki değişiklikler MRS ile ölçülürken ciddi bir yan etki rapor edilmedi. Klinik deney NCT03104725şu anda devam ediyor. Beklenen kişi sayısı 41 olup, hastaneye kaldırılacakları zaman tedavileri gerçekleştirilecektir. Bu çalışma, son 5 yıl içinde monoamin oksidaz (MAO) inhibitörü altında teşhis edilen hafif PD'li katılımcıları içerecek, levodopa tedavisi gören ve halihazırda antioksidan takviyeleri alan bireyleri hariç tutacaktır. NAC, merkezi nöral DA'nın spontan oksidasyonunu inhibe etme yeteneğini test etmek için oral olarak uygulanacaktır. Temel sonuç ölçüsü, sistein-DA'nın beyin omurilik sıvısı (BOS) konsantrasyonu ile temsil edilecektir. Diğer sonuçlar, katekolamin veya oksidatif stres endeksleriyle ilgili diğer nörokimyasalların seviyelerini dikkate alacaktır. Gelecekteki sonuçlara dayanarak, günde iki kez 1000 mg oral NAC dozu ile derinlemesine bir çalışma yapılabilir. klinik denemeNCT02445651şu anda aktif ancak işe alım yapmıyor ve tahmini kayıt 65 katılımcıdan oluşuyor. Bu çalışmaya en az bir aydır stabil veya antiparkinson ilaç kullanan Parkinson hastaları dahil edilecektir. Birincil sonuç ölçütleri, dopaminerjik sistemin genel sağlığını yansıtan DA taşıyıcısındaki (DAT) değişiklikleri dikkate alacaktır. Analiz, DA fonksiyonunu ölçmek için Ioflupane (DaTscan) tek foton emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT), inflamatuar ve oksidatif stres belirteçlerini ölçmek için MRS ve PD semptomlarını değerlendirmek için nörolojik ölçümler ile gerçekleştirilecektir. Katılımcılar tedavi öncesi ve sonrası DaTSCAN ve MRS tarafından değerlendirilecektir. NAC sırasıyla beklenecektir, DA nöronlarının ölümüne yol açan hücre içi hasarı önlemeye yönelik potansiyel etkisini değerlendirmek için, su içinde %5 dekstroz (D5W) içinde 200 mL dekstroz içinde 50 mg intravenöz dozlar (D5W) ve oral doz 1200 mg/gün olarak. Böyle bir klinik deneme, in vitro ve in vivo çalışmaların sırasıyla NAC maruziyetinin, rotenona maruz kaldıktan sonra orta beyin dopaminerjik (mDA) nöronlarında hiçbir NAC'ye kıyasla daha fazla hayatta kalma ile sonuçlandığını gösterdiği bir ön pilot çalışmanın sonucudur. NAC tedavisi alan hastalarda kaudat ve putamenlerde DAT bağlanmasının artması [144 ]. Klinik deney NCT03146130ayrıca şu anda devam etmekte ve 70 kişinin kayıtlı olduğu tahmin edilmektedir. Dopaminerjik agonist ve/veya levodopa tedavisi altında bir EÇG hiperdopaminerjik alt puanı ile belirlenen hafif ila orta şiddette dürtü kontrol bozukluğu olan ve kayıttan önceki ay içinde antiparkinson ve/veya psikotropik tedavide değişiklik olmayan hastalar dahil edilecektir. Birincil sonuç, davranışsal değerlendirme ölçeğinin varyasyonunun değerlendirilmesine ilişkin olacaktır. NAC uygulaması 10 haftalık bir süreyi kapsayacaktır ve PD'de dopaminerjik ilaçların neden olduğu hafif-orta şiddette dürtü kontrol bozukluklarında bir iyileşme göstermeyi amaçlamaktadır. Birincil son nokta, Ardouin Parkinson's Behavioral Assessment of Parkinson Hastalığı (ECMP) (ECMP IV) Bölüm IV'teki puandaki değişikliği dikkate alacaktır, hangi hiperdopaminerjik davranışları değerlendirir. Tamamlanan klinik araştırmaNCT02860338 , çeşitli koşullarda bilişsel bozulmanın değerlendirilmesi ve tedavisi için 900 katılımcıyı içeriyordu. Bu çalışma, hastaların NAC'nin dahil edildiği bir ilaç kombinasyonunun maksimum dozları ile tedavi edildiği kapsamlı bir retrospektif araştırmayı temsil etmektedir. Dikkate alınan ana sonuç ölçütleri: objektif bilişsel testler ve öngörülen standart demans ilaçları, benzodiazepin, narkotik ve antipsikotik uygulamada azalma ile ilişkili fonksiyonel ve davranışsal değerlendirmeler. Değerlendirilen koşullar arasında PD e AD yer aldı. Bu geniş analiz, bilişsel bozukluğu olan hastalarda demans ilaçlarının ve diğer tedavi müdahalelerinin karşılaştırmalı etkinliğini değerlendirmek için değerli bir girişim olarak kabul edilebilir. AD ile ilgili olarak, tamamlanmış 2. aşama klinik araştırmaNCT01320527 , AD veya hafif bilişsel bozukluğu (MCI) olan 135 katılımcıyı içeriyordu. NAC, 600 mg/gün'lük bir dozla nutrisötik bir formülasyon formunda diğer bileşiklerle kombinasyon halinde uygulandı ve hastalar bir yıl boyunca tedavi edildi. Uzun süreli tedavi, bilişsel performans ve davranışsal işlevlerde iyileşmeler göstermiştir. Bu deneme, nutrasötik formülasyonun uygulanmasını değerlendirmeyi amaçlayan önceki pilot çalışmalara dayanıyordu [ 145 , 146 ). Tamamlanmış klinik deney NCT01370954 , erken hafıza kaybı olan 204 katılımcının dahil edildiği gözlemsel bir çalışmayı temsil etmektedir. Hastalar CerefolinNAC ® ile tedavi edildiBileşikleri arasında 600 mg NAC içeren tıbbi bir gıdadır. Bu tür bir hazırlık, erken hafıza kaybı, hafif ila orta derecede bilişsel bozukluk, vasküler demans veya AD tedavisi gören bireylerin farklı beslenme gereksinimleri için önerilmektedir. Ana sonuç ölçütleri, CerefolinNAC ®'in, Yaşam Kalitesi-Alzheimer Hastalığı Skalası (QOL-AD) ile ölçülen katılımcıların yaşam kalitesini etkileyip etkilemediğini değerlendirmeyi amaçlamıştır . Tamamlanmış 2. aşama klinik deney NCT01840345kronik nöropatik ağrıdan etkilenen 11 katılımcıyı içeriyordu. Bu çalışmanın amacı, opioidlerle kombine bir tedavide adjuvan olarak NAC'nin etkisini değerlendirmektir. Kanserli olmayan nöropatik ağrı gösteren, ağrı için stabil dozda opioid ile tedavi edilen ve Görsel Analog Skala (VAS) başına kalıcı ağrı ile çığır açan ağrı kesici ilaçlar kullanan kişiler dahil edildi. NAC'nin oral uygulaması, 2400 mg/gün'lük bir dozla dört haftalık bir süreyi kapsıyordu. Sonuç ölçütleri, VAS kullanılarak ölçülen ağrı yoğunluğu, Hasta Sağlık Anketi (PHQ-9) kullanılarak değerlendirilen ruh hali ve Algılanan Stres Ölçeği ((PSS) ile ölçülen stres ile ilgiliydi. NAC ile tedavi edilen katılımcıların %90'ından fazlası testi tamamladı. Çalışma ve 10 hastadan dördü, küçük bir katılımcı grubuyla, ortalama ağrı derecelendirmelerinde bir düşüş göstermiştir. veriler dikkatle değerlendirilmelidir. Beş ve dört katılımcıda sırasıyla gastroözofageal reflü ve mide bulantısı gözlenirken ciddi bir yan etki bildirilmemiştir. tablo 1


            N -asetilsistein: Nörodejeneratif hastalıklarda klinik deneyler ( https://clinicaltrials.gov/ ).
            Parkinson Hastalığının Tedavisinde Tekrarlanan Doz Oral N -asetilsistein Parkinson hastalığı 2. aşama tamamlandı Ağızdan (6000 mg/gün) NCT02212678
            Gaucher Hastalığı ve Parkinson Hastalığı Tedavisinde İntravenöz N -asetilsistein Parkinson hastalığı 1. aşama tamamlandı Damardan (150 mg/kg) NCT01427517
            N -asetilsistein Parkinson Hastalığında Santral Nöral Dopaminin Spontan Oksidasyonunu Azaltır mı ? Parkinson hastalığı İşe alma Ağızdan (4000 mg/gün) NCT03104725
            Parkinson Hastalığında Nöroproteksiyon için N -asetilsistein Parkinson hastalığı Aşama 1/2 tamamlandı Ağızdan (1800 ve 3600 mg/gün) NCT01470027
            Parkinson Hastalarında Beslenme Desteğinin Fizyolojik Etkileri Parkinson hastalığı Aktif, işe alım değil Damardan/ağızdan (200 mL D5W içinde 50 mg ve 1200 mg/gün) NCT02445651
            N -asetilsisteinin (NAC) Dürtü Kontrol Bozuklukları Üzerindeki Etkinliğinin Çalışması Parkinson hastalığı Aşama 3 İşe Alma Dozlar rapor edilmedi NCT03146130
            Toplum Temelli Bir Demans Uygulamasında HBB ve Demans Tedavilerinin Karşılaştırmalı Etkinliği Parkinson ve Alzheimer Hastalığı Tamamlanmış Dozlar rapor edilmedi NCT02860338
            Alzheimer Hastalığı İçin Bir Vitamin/Besleyici Formülasyonun Klinik Bir Denemesi Alzheimer hastalığı 2. aşama tamamlandı Ağızdan (600 mg/gün) NCT01320527
            NAC-003 PLUS Programı (Öğrenme Anlayışı ve Destek Yoluyla İlerleme) Alzheimer hastalığı Tamamlanmış Ağızdan (600 mg/gün) NCT01370954
            Kronik Nöropatik Ağrı Olan Hastalarda Opioid Tedavisine Adjuvan Olarak N -asetil- 1 -sisteinin (NAC) Rolü Nöropatik ağrı 2. aşama tamamlandı Ağızdan (2400 mg/gün) NCT01840345
            Ayrı bir pencerede aç
            NAC'nin nörodejeneratif hastalık tedavilerinde yardımcı olabilecek değerli bir bileşik olarak uygunluğunu göstermek için klinik deneyler yapılmış olmasına rağmen, bilimsel kanıtlar bu ilacın etki mekanizmalarını daha fazla araştırmak için çabalara daha fazla odaklanmanın gerekli olduğunu göstermektedir.

            Git: 9. Sonuçlar


            NAC, antioksidan ve antienflamatuar özellikleri ile bilinen bir bileşiği temsil eder. Bu derlemede, aktiviteleri sayesinde NAC'nin PD ve AD gibi nörodejeneratif hastalıklar, nöropatik ağrı ve inme gibi geleneksel tedavilerle kombinasyon halinde kullanılabilecek bir adjuvan tedavi olarak düşünülebileceğini vurguladık. Diğer ilaçlarla olan bu ilişki kavramı, NAC'nin kombine tedavilerde değerlendirildiği klinik deneylerle de gösterilmiştir. Bilimsel sonuçlar, diğer ilaçlara paralel olarak klinik uygulamalarda yardımcı olabilecek etkili profili nedeniyle terapötik tedaviler için gelecekteki çalışmaları teşvik etmektedir.

            Git: Teşekkür


            Bu el yazması, İtalyan Sağlık Bakanlığı'nın hibeleri ile desteklenmiştir.

            Git: Yazar Katkıları


            GT makaleyi yazdı. PB ve EM taslağı revize etti.

            Git: Finansman


            Mevcut çalışma, İtalyan Sağlık Bakanlığı'ndan (Ricerca Finalizzata RF-2011-02352582, “ N - acetylcysteine ​​in the Treatment of Neuropathic Pain” başlıklı) hibelerle desteklenmiştir.

            Git: Çıkar çatışmaları


            Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

            Git: Referanslar

            1. Da Costa M., Bernardi J., Costa L., Fiuza T., Brandao R., Ribeiro MF, Amaral JD, Rodrigues CMP, Pereira ME N -asetilsistein tedavisi, streptozotosinin neden olduğu bilişsel bozulmayı ve sinaptik plastisite kaybını azaltır. Kimya Biol. Etkileşime girmek. 2017; 272 :37-46. doi: 10.1016/j.cbi.2017.05.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            2. Bavarsad SR, Harrigan MR, Alexandrov AV N -asetilsistein (nac) nörolojik bozukluklarda: Etki mekanizmaları ve terapötik fırsatlar. Beyin Davranışı. 2014; 4 :108–122. doi: 10.1002/brb3.208. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            3. Ooi SL, Green R., Psikiyatrik bozuklukların tedavisi için Pak SC N -asetilsistein: Mevcut kanıtların gözden geçirilmesi. Biyomedya. Araş. Int. 2018; 2018 :2469486. doi: 10.1155/2018/2469486. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            4. Witschi A., Reddy S., Stofer B., Lauterburg BH Oral glutatyonun sistemik mevcudiyeti. Avro. J. Clin. farmakol. 1992; 43 :667–669. doi: 10.1007/BF02284971. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            5. Vina J., Hems R., Krebs HA Glutatyon içeriğinin bakımı, izole hepatositlerdir. Biyokimya. J. 1978; 170 :627-630. doi: 10.1042/bj1700627. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            6. Sjodin K., Nilsson E., Hallberg A., Tunek A. N -asetil- l -sisteinin Metabolizması . Deasetilasyon için bazı yapısal gereklilikler ve oral biyoyararlanım için sonuçlar. Biyokimya. farmakol. 1989; 38 :3981–3985. doi: 10.1016/0006-2952(89)90677-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            7. Borgstrom L., Kagedal B. İnsana oral dozlamadan sonra N -asetilsisteinin doza bağlı farmakokinetiği. Biyofarm. İlaç İmhası 1990; 11 :131-136. doi: 10.1002/bdd.2510110205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            8. Holdiness MR N -asetilsisteinin klinik farmakokinetiği . klinik. Farmakokinet. 1991; 20 :123–134. doi: 10.2165/00003088-199120020-00004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            9. Lavoie S., Murray MM, Deppen P., Knyazeva MG, Berk M., Boulat O., Bovet P., Bush AI, Conus P., Copolov D., et al. Glutatyon öncüsü, n-asetil-sistein, şizofreni hastalarında uyumsuzluk olumsuzluğunu iyileştirir. Nöropsikofarmakoloji. 2008; 33 :2187–2199. doi: 10.1038/sj.npp.1301624. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            10. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, Deloughery TG, Muldoon LL Bir sıçan modelinde glutatyon tükenmesi olan veya olmayan alkilatörlerin intrakarotis uygulamasından sonra kemik iliği toksisitesine karşı bir kemoprotektan olarak aortik N -asetilsistein uygulamasının terapötik etkinliği . Kanser Araş. 2001; 61 :7868-7874. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            11. Farr SA, Poon HF, Doğrukol-Ak D., Drake J., Banks WA, Eyerman E., Butterfield DA, Morley JE Antioksidanlar alfa-lipoik asit ve N - asetilsistein, yaşlı örneklemde hafıza bozukluğunu ve beyin oksidatif stresini tersine çevirir8 fareler. J. Neurochem. 2003; 84 :1173-1183. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.01580.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            12. Samuni Y., Goldstein S., Dean OM, Berk M. N -asetilsisteinin kimyası ve biyolojik aktiviteleri . Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2013; 1830 :4117-4129. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.04.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            13. Omara FO, Blakley BR, Bernier J., Fournier M. N -asetilsisteinin in vitro olarak mitojenle aktive edilen murin splenositlerinde immünomodülatör ve koruyucu etkileri . Toksikoloji. 1997; 116 :219–226. doi: 10.1016/S0300-483X(96)03520-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            14. Arakawa M., Ito Y.N -asetilsistein ve nörodejeneratif hastalıklar: Temel ve klinik farmakoloji. Beyincik. 2007; 6 :308–314. doi: 10.1080/14734220601142878. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            15. Mitchell JB, Russo A. Radyasyon ve ilaca bağlı sitotoksisitede glutatyonun rolü. Br. J. Kanser Desteği 1987; 8 :96–104. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            16. Mitchell JB, Biaglow JE, Russo A. Radyasyondan korunmada glutatyon ve diğer endojen tiyollerin rolü. farmakol. orada. 1988; 39 :269-274. doi: 10.1016/0163-7258(88)90072-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            17. Bannai S., Tateishi N. Memelilerde glutatyonun metabolizmasında ve işlevinde membran taşınmasının rolü. J. Membran. Biol. 1986; 89 :1–8. doi: 10.1007/BF01870891. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            18. Ishige K., Tanaka M., Arakawa M., Saito H., Ito Y. Farklı nükleer faktör-kappab/rel proteinleri, ht22 hücrelerinde glutamat kaynaklı hücre ölümünde karşıt modülatör etkilere sahiptir. Nörokimya. Int. 2005; 47 :545–555. doi: 10.1016/j.neuint.2005.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            19. Sen CK Hücresel glutatyonun beslenme biyokimyası. J. Nutr. Biyokimya. 1997; 8 :660–672. doi: 10.1016/S0955-2863(97)00113-7. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            20. Meister A. Glutatyon metabolizması. Yöntemler Enzimol. 1995; 251 :3–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            21. Richman PG, Meister A. Gama-glutamil-sistein sentetazın glutatyon tarafından allosterik olmayan geri besleme inhibisyonu ile düzenlenmesi. J. Biol. Kimya 1975; 250 :1422–1426. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            22. Emet S., Memis D., Pamukcu Z. Şiddetli sepsis sırasında n-asetil-l-sistein infüzyonunun sitokin seviyeleri ve gastrik intramukozal ph üzerine etkisi. Kritik. Bakım. 2004; 8 :R172–179. doi: 10.1186/cc2866. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            23. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M., Chinaglia T., Marchioro J., Hayashi SY, Riella MC, Lindholm B., Anderstam B. Oral N -asetilsistein tedavisinin periton diyalizinde plazma inflamatuar ve oksidatif stres belirteçleri üzerindeki etkisi hastalar: Plasebo kontrollü bir çalışma. Periton. Diyaliz İnt. 2010; 30 :336–342. doi: 10.3747/pdi.2009.00073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            24. Paintlia MK, Paintlia AS, Contreras MA, Singh I., Singh AK Lipopolisakkarit ile indüklenen peroksizomal disfonksiyon serebral beyaz cevher hasarını şiddetlendirir: n-asetil sistein ile zayıflama. Tecrübe. Nörol. 2008; 210 :560–576. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.12.011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            25. Pajonk F., Riess K., Sommer A., ​​McBride WHN - asetil- l -sistein, 26s proteazom fonksiyonunu inhibe eder: NF-κB aktivasyonu üzerindeki etkiler için çıkarımlar. Serbest Radikal Biyo. Med. 2002; 32 :536–543. doi: 10.1016/S0891-5849(02)00743-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            26. Oka S., Kamata H., Kamata K., Yagisawa H., Hirata H.N-Asetilsistein, IκB kinazların inhibisyonu yoluyla TNF ile indüklenen NF-KB aktivasyonunu bastırır. FEBS Lett. 2000; 472 :196–202. doi: 10.1016/S0014-5793(00)01464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            27. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ Uyuşturucu ve davranışsal bağımlılıkların tedavisi için Glutamaterjik ilaçlar. farmakol. Biyokimya. Olmak. 2012; 100 :801-810. doi: 10.1016/j.pbb.2011.04.015. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            28. Minarini A., Ferrari S., Galletti M., Giambalvo N., Perrone D., Rioli G., Galeazzi GM N -asetilsistein, psikiyatrik bozuklukların tedavisinde: Mevcut durum ve gelecekteki beklentiler. Uzman Görüşü. İlaç Metab. Toksikol. 2017; 13 :279-292. doi: 10.1080/17425255.2017.1251580. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            29. Kantrowitz JT, Javitt DC N-metil-d-aspartat (nmda) reseptör işlev bozukluğu veya düzensizliği: Şizofreni yolundaki son ortak yol? Beyin Araş. Boğa. 2010; 83 :108–121. doi: 10.1016/j.brainresbull.2010.04.006. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            30. Moran MM, McFarland K., Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK Sistin/glutamat değişimi, uyarıcı iletimin metabotropik glutamat reseptörü presinaptik inhibisyonunu ve kokain aramaya karşı savunmasızlığı düzenler. J. Neurosci. 2005; 25 :6389-6393. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1007-05.2005. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            31. Smith L., Tracy DK, Giaroli G. n-asetil-sisteinin obsesif kompulsif ve bakım bozukluklarının tedavisinde gelecekte ne rolü olabilir?: Sistematik bir derleme. J. Clin. Psikofarm. 2016; 36 :57-62. doi: 10.1097/JCP.0000000000000431. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            32. Sattler R., Tymianski M. Glutamat reseptör aracılı eksitotoksik nöronal hücre ölümünün moleküler mekanizmaları. Mol. Nörobiyol. 2001; 24 :107–129. doi: 10.1385/MN:24:1-3:107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            33. Paoletti P., Neyton J. Nmda reseptör alt birimleri: İşlev ve farmakoloji. Kör. Görüş. farmakol. 2007; 7 :39-47. doi: 10.1016/j.coph.2006.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            34. Paoletti P. Nmda reseptör fonksiyonel çeşitliliğinin moleküler temeli. Avro. J. Neurosci. 2011; 33 :1351–1365. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07628.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            35. Lai TW, Shyu WC, Wang YT İnme müdahale yolları: Nmda reseptörleri ve ötesi. Trendler Mol. Med. 2011; 17 :266-275. doi: 10.1016/j.molmed.2010.12.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            36. Moghaddam B., Javitt D. Devrimden evrime: Şizofreninin glutamat hipotezi ve tedaviye etkisi. Nöropsikofarmakoloji. 2012; 37 :4–15. doi: 10.1038/npp.2011.181. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            37. Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN Merkezi sinapslarda farklı nmda reseptör alt tiplerinin rolü. bilim STKE. 2004; 2004 : yeniden16. doi: 10.1126/stke.2552004re16. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            38. Conn PJ, Pin JP Farmakolojisi ve metabotropik glutamat reseptörlerinin işlevleri. Annu. Rev. Pharmacol. 1997; 37 :205–237. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            39. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis SF Glutamat reseptör iyon kanalları. farmakol. Rev. 1999; 51 :7-61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            40. D'Angelo E., Rossi P. Merkezi bir sinapsta nmda reseptörleri tarafından sinyal kodlaması ve plastisitenin entegre düzenlenmesi. Nöral Plast. 1998; 6 :8–16. doi: 10.1155/NP.1998.8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            41. Baker DA, Xi ZX, Shen H., Swanson CJ, Kalivas PW İn vivo sinaptik olmayan glutamatın kökeni ve nöronal işlevi. J. Neurosci. 2002; 22 :9134-9141. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-20-09134.2002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            42. Baker DA, Madayag A., Kristiansen LV, Meador-Woodruff JH, Haroutunian V., Raju I. Sistin-glutamat antiporterlerinin fensiklidinin psikotomimetik etkilerine katkısı. Nöropsikofarmakoloji. 2008; 33 :1760–1772. doi: 10.1038/sj.npp.1301532. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            43. Baker DA, McFarland K., Lake RW, Shen H., Tang XC, Toda S., Kalivas PW Sistin-glutamat değişimindeki nöroadaptasyonlar, kokain nüksünün altında yatmaktadır. Nat. Nörobilim. 2003; 6 :743–749. doi: 10.1038/nn1069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            44. Gilbert KR, Aizenman E., Reynolds IJ Oksitlenmiş glutatyon , kültürlenmiş sıçan ön beyin nöronlarında hücre içi Ca2 + 'da n-metil-d-aspartat- ve depolarizasyon kaynaklı artışları modüle eder . Nörobilim. Lett. 1991; 133 :11–14. doi: 10.1016/0304-3940(91)90045-U. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            45. Varga V., Jenei Z., Janaky R., Saransaari P., Oja SS Glutatyon, sıçan beyni n-metil-d-aspartat (nmda) ve 2-amino-3-hidroksi-5-metilin endojen bir ligandıdır. -4-izoksazolpropionat (ampa) reseptörleri. Nörokimya. Araş. 1997; 22 :1165-1171. doi: 10.1023/A:1027377605054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            46. Steullet P., Neijt HC, Cuenod M., Do KQ Sinaptik plastisite bozukluğu ve glutatyon eksikliğinin neden olduğu nmda reseptörlerinin hipofonksiyonu: Şizofreni ile alaka düzeyi. Sinirbilim. 2006; 137 :807-819. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.0.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            47. Berk M., Malhi GS, Gray LJ, Dean OM N -asetilsisteinin nöropsikiyatride vaadi. Trendler Pharmacol. bilim 2013; 34 :167–177. doi: 10.1016/j.tips.2013.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            48. Deepmala, Slattery J., Kumar N., Delhey L., Berk M., Dean O., Spielholz C., Frye R. Psikiyatri ve nörolojide N -asetilsisteinin klinik denemeleri : Sistematik bir derleme. Nörobilim. Biyolojik davranış. tekrar. 2015; 55 :294–321. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.04.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            49. Agid Y., Ruberg M., Javoy-Agid F., Hirsch E., Raisman-Vozari R., Vyas S., Faucheux B., Michel P., Kastner A., ​​Blanchard V., et al. Dopaminerjik nöronlar, parkinson hastalığına karşı seçici olarak savunmasız mı? reklam Nörol. 1993; 60 :148-164. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            50. Fisone G., Bezard E. L-dopa kaynaklı diskinezinin moleküler mekanizmaları. Int. Rev. Neurobiol. 2011; 98 :95-122. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            51. Jenner P. L-dopa kaynaklı diskinezinin moleküler mekanizmaları. Nat. Rev. Neurosci. 2008; 9 :665–677. doi: 10.1038/nrn2471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            52. Guttman M., Slaughter PM, Theriault ME, DeBoer DP, Naylor CD Parkinsonism in ontario: Geniş bir kohort çalışmasında kontrollere kıyasla artan mortalite. Nöroloji. 2001; 57 :2278–2282. doi: 10.1212/WNL.57.12.2278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            53. Veldman BA, Wijn AM, Knoers N., Praamstra P., Horstink MW Parkinson hastalığında genetik ve çevresel risk faktörleri. klinik. Nörol. Nörosur. 1998; 100 :15–26. doi: 10.1016/S0303-8467(98)00009-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            54. Martinez M., Hernandez AI, Martinez N.N -asetilsistein, farelerde yaşa bağlı hafıza bozukluğunu geciktirir: Sinaptik mitokondride rol. Beyin Araş. 2000; 855 :100–106. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02349-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            55. Martinez M., Hernandez AI, Martinez N., Ferrandiz ML Fare sinaptik mitokondrilerinde oksitlenmiş proteinlerde yaşa bağlı artış. Beyin Araş. 1996; 731 :246–248. doi: 10.1016/0006-8993(96)00708-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            56. Fitzmaurice PS, Ang L., Guttman M., Rajput AH, Furukawa Y., Kish SJ Nigral glutatyon eksikliği idiyopatik parkinson hastalığına özgü değildir. Hareket Bozukluğu. 2003; 18 :969-976. doi: 10.1002/mds.10486. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            57. Jha N., Jurma O., Lalli G., Liu Y., Pettus EH, Greenamyre JT, Liu RM, Forman HJ, Andersen JK Glutatyon tükenmesi pc12'de mitokondriyal kompleks i aktivitesinin seçici inhibisyonu ile sonuçlanır. Parkinson hastalığı için çıkarımlar. J. Biol. Kimya 2000; 275 :26096–26101. doi: 10.1074/jbc.M000120200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            58. Conway KA, Rochet JC, Bieganski RM, Lansbury PT, Jr. Alfa-sinüklein protofibrilinin bir dopamin-alfa-sinüklein eklentisi ile kinetik stabilizasyonu. Bilim. 2001; 294 :1346-1349. doi: 10.1126/science.1063522. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            59. Giasson BI, Duda JE, Murray IV, Chen Q., Souza JM, Hurtig HI, Ischiropoulos H., Trojanowski JQ, Lee VM Sinükleinopati lezyonlarında seçici alfa-sinüklein nitrasyonu ile nörodejenerasyona bağlı oksidatif hasar. Bilim. 2000; 290 :985-989. doi: 10.1126/bilim.290.5493.985. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            60. Hsu M., Srinivas B., Kumar J., Subramanian R., Andersen J. Dopaminerjik hücrelerde seçici mitokondriyal kompleks i inhibisyonu ile sonuçlanan glutatyon tükenmesi, peroksinitrit içermeyen aracısız bir yol aracılığıyladır: Parkinson hastalığı için çıkarımlar. J. Neurochem. 2005; 92 :1091–1103. doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02929.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            61. Etminan M., Gill SS, Samii A. E vitamini, c vitamini ve karotenoidlerin alımı ve parkinson hastalığı riski: Bir meta-analiz. Lancet Neurol. 2005; 4 :362–365. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70097-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            62. Sechi G., Deledda MG, Bua G., Satta WM, Deiana GA, Pes GM, Rosati G. Erken parkinson hastalığının tedavisinde intravenöz glutatyonu azalttı. prog. Nöro-Psikop. 1996; 20 :1159-1170. doi: 10.1016/S0278-5846(96)00103-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            63. Wang XF, Astrositler tarafından salınan Cynader MS Piruvat, nöronları bakır katalizli sistein nörotoksisitesinden korur. J. Neurosci. 2001; 21 :3322–3331. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-10-03322.2001. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            64. Banaclocha MM Yaşa bağlı mitokondriyal nörodejeneratif hastalıklarda N -asetilsisteinin terapötik potansiyeli. Med. hipotezler. 2001; 56 :472-477. doi: 10.1054/mehy.2000.1194. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            65. Martinez Banaclocha M.N- asetilsistein , yaşlı farelerden alınan sinaptik mitokondrilerde kompleks i aktivitesinde artışa neden oldu: Parkinson hastalığının tedavisi için çıkarımlar. Beyin Araş. 2000; 859 :173–175. doi: 10.1016/S0006-8993(00)02005-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            66. Martinez M., Martinez N., Hernandez AI, Ferrandiz ML Hipotez: N -asetilsistein parkinson hastalığında faydalı olabilir mi? Hayat Bilimi. 1999; 64 :1253–1257. doi: 10.1016/S0024-3205(98)00472-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            67. Medina S., Martinez M., Hernanz A. Antioksidanlar, hidrojen peroksit, tümör nekroz faktörü alfa, dopamin ve beta-amiloid peptid 1-42 tarafından indüklenen insan kortikal nöron apoptozunu inhibe eder. Ücretsiz Radic. Araş. 2002; 36 :1179–1184. doi: 10.1080/107157602100006445. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            68. Banaclocha MM, Hernandez AI, Martinez N., Ferrandiz ML N -asetilsistein, fare sinaptik mitokondrilerinde oksitlenmiş proteinlerde yaşa bağlı artışa karşı koruma sağlar. Beyin Araş. 1997; 762 :256–258. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00493-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            69. Pocernich CB, La Fontaine M., Butterfield DA İn-vivo glutatyon yükselmesi, sıçan beyninde hidroksil serbest radikalinin neden olduğu protein oksidasyonuna karşı koruma sağlar. Nörokimya. Int. 2000; 36 :185–191. doi: 10.1016/S0197-0186(99)00126-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            70. Martinez Banaclocha M., Martinez N.N -asetilsistein, farelerin sinaptik mitokondrilerinde sitokrom c oksidaz aktivitesinde artışa neden oldu. Beyin Araş. 1999; 842 :249–251. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01819-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            71. Offen D., Ziv I., Sternin H., Melamed E., Hochman A. Tiyol antioksidanlar tarafından dopamin kaynaklı hücre ölümünün önlenmesi: Parkinson hastalığının tedavisi için olası çıkarımlar. Tecrübe. Nörol. 1996; 141 :32-39. doi: 10.1006/exnr.1996.0136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            72. Cocco T., Sgobbo P., Clemente M., Lopriore B., Grattagliano I., Di Paola M., Villani G. Yaşlı sıçanlarda mitokondriyal fonksiyonların dokuya özgü değişiklikleri: Uzun süreli diyet tedavisinin etkisi N -asetilsistein. Serbest Radikal Biol. Med. 2005; 38 :796-805. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            73. Clark J., Clore EL, Zheng K., Adame A., Masliah E., Simon DK Oral n-asetil-sistein, alfa-sinükleini aşırı eksprese eden farelerde dopaminerjik terminallerin kaybını azaltır. PLoS BİR. 2010; 5 :e12333. doi: 10.1371/journal.pone.0012333. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            74. Yeşil DR, Reed JC Mitokondri ve apoptoz. Bilim. 1998; 281 :1309-1312. doi: 10.1126/bilim.281.5381.1309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            75. Aoki E., Yano R., Yokoyama H., Kato H., Araki T. mptp için nükleer transkripsiyon faktörü kappa b'nin (nf-kappab) rolü (1-metil-4-fenil-1,2,3, Farelerin nigral nöronlarında 6-tetrahiropiridin) kaynaklı apoptoz. Tecrübe. Mol. Patol. 2009; 86 :57-64. doi: 10.1016/j.yexmp.2008.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            76. Sha D., Chin LS, Li L. Parkinson hastalığına bağlı kinaz tarafından parkinin fosforilasyonu PINK1, parkin E3 ligaz fonksiyonunu ve NF-KB sinyalini aktive eder. Hımm. Mol. Genet. 2010; 19 :352-363. doi: 10.1093/hmg/ddp501. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            77. Talley AK, Dewhurst S., Perry SW, Dollard SC, Gummuluru S., Fine SM, New D., Epstein LG, Gendelman HE, Gelbard HA İnsan nöron hücrelerinde tümör nekroz faktörü alfa kaynaklı apoptoz: antioksidan tarafından koruma N -asetilsistein ve bcl-2 ve crmA genleri. Mol. Hücre. Biol. 1995; 15 :2359–2366. doi: 10.1128/MCB.15.5.2359. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            78. Bagh MB, Maiti AK, Jana S., Banerjee K., Roy A., Chakrabarti S. N -asetilsisteinin kinon ve oksiradikal süpürücü özellikleri, Na + , K + -ATPase ve mitokondriyal elektron taşıma zinciri aktivitesinin dopamin aracılı inhibisyonunu önler sıçan beyninde: Parkinson hastalığının nöroprotektif tedavisindeki çıkarımlar. Ücretsiz Radic. Araş. 2008; 42 :574-581. doi: 10.1080/10715768002158430. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            79. Alzheimer A. 2016 Alzheimer hastalığı gerçekleri ve rakamları. Alzheimer Demansı. 2016; 12 :459–509. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            80. Lahiri DK, Rogers JT, Greig NH, Sambamurti K. Anti-alzheimer ajanları olarak kolinesteraz inhibitörlerinin geliştirilmesi için gerekçe. Kör. Eczacılık Tasarım. 2004; 10 :3111–3119. doi: 10.2174/1381612043383331. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            81. Lee HP, Zhu X., Casadesus G., Castellani RJ, Nunomura A., Smith MA, Lee HG, Perry G. Alzheimer hastalığının tedavisi için antioksidan yaklaşımlar. Uzman Rev. Neurother. 2010; 10 :1201–1208. doi: 10.1586/ern.10.74. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            82. Stahl SM Alzheimer hastalığı için yeni kolinesteraz inhibitörleri, bölüm 2: Etki mekanizmalarını gösteren. J. Clin. psikiyatri. 2000; 61 :813-814. doi: 10.4088/JCP.v61n1101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            83. Hafif bilişsel bozukluk ve Alzheimer hastalığında Herholz K. Asetilkolin esteraz aktivitesi. Avro. J. Nucl. Med. 2008; 35 :S25–S29. doi: 10.1007/s00259-007-0699-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            84. Randall AD, Witton J., Booth C., Hynes-Allen A., Brown JT Amiloid öncü protein (app) işleme yolunun fonksiyonel nörofizyolojisi. Nörofarmakoloji. 2010; 59 :243–267. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            85. Arima K. Tauopatilerde tau filamentlerinin ultrastrüktürel özellikleri: Tauopatilerde tau filamentlerinin immüno-elektron mikroskobik gösterimi. Nöropatoloji. 2006; 26 :475–483. doi: 10.1111/j.1440-1789.2006.00669.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            86. Schwab C., McGeer PL Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif bozuklukların inflamatuar yönleri. JAD. 2008; 13 :359–369. doi: 10.3233/JAD-2008-13402. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            87. Tiraboschi P., Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J. Reklamın gelişimi ve evriminde nöritik plakların ve yumakların önemi. Nöroloji. 2004; 62 : 1984–1989. doi: 10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            88. Reddy PH Yaşlanma ve Alzheimer hastalığında mitokondriyal disfonksiyon: Nöronları koruma stratejileri. Antioksit. Redoks. İşaret. 2007; 9 :1647-1658. doi: 10.1089/ars.2007.1754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            89. Selkoe DJ Alzheimer hastalığı, amiloid beta-proteinin serebral birikimi ve sitotoksisitesinden kaynaklanır. JAD. 2001; 3 :75-80. doi: 10.3233/JAD-2001-3111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            90. Dahlgren KN, Manelli AM, Stine WBJ, Baker LK, Krafft GA, LaDu MJ Oligomerik ve fibriller amiloid-beta peptit türleri, nöronal canlılığı farklı şekilde etkiler. J. Biol. Kimya 2002; 277 :32046–32053. doi: 10.1074/jbc.M201750200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            91. Caughey B., Lansbury PT Protofibriller, gözenekler, fibriller ve nörodejenerasyon: Sorumlu protein kümelerini masum kişilerden ayırmak. Annu. Rev. Neurosci. 2003; 26 :267–298. doi: 10.1146/annurev.neuro.26.010302.081142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            92. Fawzi NL, Okabe Y., Yap EH, Head-Gordon T. Alzheimer abeta(1-40) peptidinin kritik çekirdeği ve fibril uzaması mekanizmasının belirlenmesi. J. Mol. Biol. 2007; 365 :535–550. doi: 10.1016/j.jmb.2006.0.011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            93. Walsh DM, Hartley DM, Condron MM, Selkoe DJ, Teplow DB Amiloid beta-protein fibril düzeneği ve toksisite üzerine in vitro çalışmalar, flaman varyantı (ala692->gly) Alzheimer hastalığının etiyolojisine dair ipuçları sağlar. Biyokimya. J. 2001; 355 :869-877. doi: 10.1042/bj3550869. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            94. Drake J., Link CD, Butterfield DA Oksidatif stres, bir transgenik caenorhabditis elegans modelinde Alzheimer hastalığı amiloid beta-peptidinin (1-42) fibriler birikiminden önce gelir. Nörobiyol. yaşlanma 2003; 24 :415–420. doi: 10.1016/S0197-4580(02)00225-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            95. Lauderback CM, Hackett JM, Huang FF, Keller JN, Szweda LI, Markesbery WR, Butterfield DA Glial glutamat taşıyıcısı GLT-1, Alzheimer hastalığı beyninde 4-hidroksi-2-nonenal tarafından oksidatif olarak değiştirilir: Rol abeta1-42. J. Neurochem. 2001; 78 :413–416. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00451.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            96. Butterfield DA, Lauderback CM Alzheimer hastalığı beyninde lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyonu: Amiloid beta-peptid ile ilişkili serbest radikal oksidatif stresi içeren potansiyel nedenler ve sonuçlar. Serbest Radikal Biol. Med. 2002; 32 :1050–1060. doi: 10.1016/S0891-5849(02)00794-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            97. Butterfield DA, Poon HF, St Clair D., Keller JN, Pierce WM, Klein JB, Markesbery WR Hafif bilişsel bozuklukta oksidatif olarak modifiye edilmiş hipokampal proteinlerin Redox proteomik tanımlaması: Alzheimer hastalığının gelişimine ilişkin görüşler. Nörobiyol. Dis. 2006; 22 :223–232. doi: 10.1016/j.nbd.2005.11.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            98. Pocernich CB, Lange ML, Sultana R., Butterfield DA Alzheimer hastalığında oksidatif stresi modüle etmek için beslenme yaklaşımları. Kör. Alzheimer Araş. 2011; 8 :452-469. doi: 10.2174/156720511796391908. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            99. Butterfield DA, Bader Lange ML, Sultana R. Lipid peroksidasyon ürününün Alzheimer hastalığının patogenezinde ve ilerlemesinde rolleri. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2010; 1801 :924-929. doi: 10.1016/j.bbalip.2010.02.005. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            100. Lovell MA, Markesbery WR Hafif bilişsel bozuklukta ve erken Alzheimer hastalığında oksidatif hasar. J. Neurosci. Araş. 2007; 85 :3036–3040. doi: 10.1002/jnr.21346. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            101. Hara Y., McKeehan N., Dacks PA, Fillit HM Bilişsel yaşlanma ve bunamanın önlenmesi ve tedavisi için N -asetilsisteinin nöroprotektif potansiyelinin değerlendirilmesi. JPAD. 2017; 4 :201–206. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            102. Koppal T., Drake J., Butterfield DA Kemirgen glutatyonunun in vivo modülasyonu ve peroksinitrit ile indüklenen neokortikal sinaptozomal membran protein hasarındaki rolü. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 1999; 1453 :407–411. doi: 10.1016/S0925-4439(99)00014-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            103. Pocernich CB, Cardin AL, Racine CL, Lauderback CM, Butterfield DA Glutatyon yükselmesi ve sinaptozomal membranlarda akrolein kaynaklı protein hasarındaki koruyucu rolü: Nörodejeneratif hastalıkta beyin lipid peroksidasyonuyla ilişkisi. Nörokimya. Int. 2001; 39 :141–149. doi: 10.1016/S0197-0186(01)00012-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            104. LaFontaine MA, Geddes JW, Butterfield DA Sinaptozomal membranlarda çift katmanlı akışkanlıkta 3-nitropropionik asit kaynaklı değişiklikler: Huntington hastalığı için çıkarımlar. Nörokimya. Araş. 2002; 27 :507–511. doi: 10.1023/A:1019852720521. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            105. Fu AL, Dong ZH, Sun MJ N - asetil - l -sisteinin farelerde amiloid beta-peptid kaynaklı öğrenme ve hafıza eksiklikleri üzerindeki koruyucu etkisi. Beyin Araş. 2006; 1109 :201–206. doi: 10.1016/j.brainres.2006.06.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            106. Huang Q., Aluise CD, Joshi G., Sultana R., St Clair DK, Markesbery WR, Butterfield DA İnsan çift mutant app/ ps'de beyindeki oksidatif stresin N -asetil- l -sistein ile in vivo potansiyel iyileştirmesi -1 knock-in fareler: Hafif bilişsel bozukluğun terapötik modülasyonuna doğru. J. Neurosci. Araş. 2010; 88 :2618–2629. doi: 10.1002/jnr.22422. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            107. Estus S., Tucker HM, van Rooyen C., Wright S., Brigham EF, Wogulis M., Rydel RE Agrege amiloid-beta proteini, kortikal nöronal apoptozu ve eşlik eden gen indüksiyonunun “apoptotik” modelini indükler. J. Neurosci. 1997; 17 :7736-7745. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-20-07736.1997. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            108. Hsiao YH, Chen PS, Yeh SH, Lin CH, Gean PW N -asetilsistein, kültürlenmiş kortikal nöronlarda p35/sikline bağımlı kinaz 5 aktivitesi üzerinde uyarıcı bir etki ile beta-amiloid toksisitesini önler. J. Neurosci. Araş. 2008; 86 :2685–2695. doi: 10.1002/jnr.21710. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            109. Xu Y., Hou XY, Liu Y., Zong YY k252a ve N -asetil- l -sisteinin, mlk3 -mkk7-jnk3 sinyal basamaklarının inhibisyonunu içeren amiloid-beta peptidinin neden olduğu kortikal nöron apoptozuna karşı farklı koruması. J. Neurosci. Araş. 2009; 87 :918-927. doi: 10.1002/jnr.21909. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            110. Yan CY, Greene LA N -asetilsistein tarafından pc12 hücre ölümünün önlenmesi , ras yolunun aktivasyonunu gerektirir. J. Neurosci. 1998; 18 :4042–4049. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-11-04042.1998. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            111. Studer R., Baysang G., Brack C.N - asetil-l-sistein, insan nöroblastom hücrelerinde beta-amiloid öncü protein gen transkripsiyonunu aşağı regüle eder. Biyogerontoloji. 2001; 2 :55-60. doi: 10.1023/A:1010065103073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            112. Fuller S., Steele M., Munch G. Alzheimer hastalığında kronik enflamasyon sırasında aktive olan astroglia—nöro-destekleyici rollerini ihmal mi ediyorlar? Mutat. Araş. 2010; 690 :40–49. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            113. Lee M., Cho T., Jantaratnotai N., Wang YT, McGeer E., McGeer PL Gliyal hücrelerde gsh tükenmesi nörotoksisiteye neden olur: Yaşlanma ve dejeneratif nörolojik hastalıklarla ilgisi. FASEB J. 2010; 24 :2533–2545. doi: 10.1096/fj.09-149997. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            114. Pahan K., Şeyh FG, Namboodiri AM, Singh I. N-asetil sistein, endotoksin veya sitokin ile uyarılan sıçan peritoneal makrofajları, c6 glial hücreleri ve astrositleri tarafından hiçbir üretimin indüklenmesini engeller. Serbest Radikal Biol. Med. 1998; 24 :39-48. doi: 10.1016/S0891-5849(97)00137-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            115. Colloca L., Ludman T., Bouhassira D., Baron R., Dickenson AH, Yarnitsky D., Freeman R., Truini A., Attal N., Finnerup NB, et al. Nöropatik ağrı. Nat. Rev. Dis. Primerler. 2017; 3 : 17002. doi: 10.1038/nrdp.2017.2. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            116. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M., Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, Kalso EA, Loeser JD, Miaskowski C., Nurmikko TJ, et al. Nöropatik ağrının farmakolojik yönetimi: Kanıta dayalı öneriler. Ağrı. 2007; 132 :237–251. doi: 10.1016/j.pain.2007.08.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            117. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S., Toelle T., Rice AS Gabapentin, yetişkinlerde kronik nöropatik ağrı ve fibromiyalji için. Cochrane. DB Sist. Rev. 2014; 4 :CD007938. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            118. Dworkin RH, O'Connor AB, Audette J., Baron R., Gourlay GK, Haanpaa ML, Kent JL, Krane EJ, Lebel AA, Levy RM, ve diğerleri. Nöropatik ağrının farmakolojik yönetimi için öneriler: Genel bir bakış ve literatür güncellemesi. Mayo Kliniği. Proc. 2010; 85 :S3–S14. doi: 10.4065/mcp.2009.0649. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            119. Horst A., Kolberg C., Moraes MS, Riffel AP, Finamor IA, Bello-Klein A., Pavanato MA, Partata WA N -asetilsisteinin omurilik glutatyon sistemi ve nitrik oksit metabolitleri üzerindeki etkisi nöropatik ağrı. Nörobilim. Lett. 2014; 569 :163–168. doi: 10.1016/j.neulet.2014.03.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            120. Horst A., de Souza JA, Santos MCQ, Riffel APK, Kolberg C., Partata WA Etkileri N -asetilsisteinin nöropatik ağrılı sıçanlarda spinal kord oksidatif stres biyobelirteçleri üzerinde. Braz. J. Med. Biol. Araş. 2017; 50 :e6533. doi: 10.1590/1414-431x20176533. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            121. Horst A., de Souza JA, Santos MC, Riffel AP, Kolberg C., Ribeiro MF, de Fraga LS, Partata WA N -asetilsistein, fosforile edilmiş p-38 ekspresyonunu aşağı regüle eder, ancak omurilikteki artan süperoksit anyon seviyelerini tersine çevirmez. nöropatik ağrılı sıçanların kordonu. Braz. J. Med. Biol. Araş. 2017; 50 :e5801. doi: 10.1590/1414-431x20165801. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            122. Chiechio S., Copani A., Zammataro M., Battaglia G., Gereau RWt, Nicoletti F. Tip-2 metabotropik glutamat reseptörlerinin transkripsiyonel düzenlenmesi: Kronik ağrı için yeni tedavilere epigenetik bir yol. Trendler Pharmacol. bilim 2010; 31 :153–160. doi: 10.1016/j.tips.2009.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            123. Varney MA, Gereau RWt Akut ve kalıcı ağrı modellerinde metabotropik glutamat reseptör tutulumu: Yeni analjeziklerin geliştirilmesi için beklentiler. Kör. İlaç Hedefleri: CNS Neurol. Bozukluk. 2002; 1 :283–296. doi: 10.2174/1568007023339300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            124. Goudet C., Magnaghi V., Landry M., Nagy F., Gereau RWt, Pin JP Ağrıda glutamat ve gaba için metabotropik reseptörler. Beyin Araş. 2009; 60 :43–56. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            125. Kalivas PW Bağımlılığın glutamat homeostazı hipotezi. Nat. Rev. Neurosci. 2009; 10 :561–572. doi: 10.1038/nrn2515. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            126. Bridges RJ, Natale NR, Patel SA System x c − sistin/glutamat antiporter: Cns içindeki moleküler farmakoloji ve roller üzerine bir güncelleme. Br. J. Pharmacol. 2012; 165 :20–34. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01480.x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            127. Bernabucci M., Notartomaso S., Zappulla C., Fazio F., Cannella M., Motolese M., Battaglia G., Bruno V., Gradini R., Nicoletti F.N -asetil -sistein takviye ederek analjezi yapar tip-2 metabotropik glutamat reseptörlerinin endojen aktivasyonu. Mol. Ağrı. 2012; 8:77 . doi: 10.1186/1744-8069-8-77. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            128. Li J., Xu L., Deng X., Jiang C., Pan C., Chen L., Han Y., Dai W., Hu L., Zhang G., et al. N -asetil-sistein, matris metalloproteinazları baskılayarak nöropatik ağrıyı hafifletir. Ağrı. 2016; 157 :1711–1723. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000575. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            129. Sözbir E., Naziroğlu M. Diyabet, sıçan dorsal kök ganglionu ve beyninde oksidatif stres kaynaklı TRPM2 kanal aktivitesini ve N -asetilsistein tarafından kontrolünü arttırır. Metab. Beyin Dis. 2016; 31 :385-393. doi: 10.1007/s11011-015-9769-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            130. Tsai WY, Tsai RY, Liu CC, Wu JL, Wong CS Sulfasalazin, sistin/glutamat antiporterin inhibisyonu yoluyla acl transeksiyonunu ve medial menisektominin neden olduğu kıkırdak yıkımını hafifletir. J. Ortop. Araş. 2016; 34 :650-657. doi: 10.1002/jor.23069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            131. Nishio N., Taniguchi W., Sugimura YK, Takiguchi N., Yamanaka M., Kiyoyuki Y., Yamada H., Miyazaki N., Yoshida M., Nakatsuka T. Reaktif oksijen türleri, sıçan omurgasında uyarıcı sinaptik iletimi arttırır. trpa1 ve trpv1 kanallarını aktive ederek dorsal boynuz nöronları. Sinirbilim. 2013; 247 :201–212. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.05.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            132. Hacimuftuoglu A., Handy CR, Goettl VM, Lin CG, Dane S., Stephens RLJ Antioksidanlar, farelerde formalin ile indüklenen nosiseptif tepkinin çoklu fazlarını zayıflatır. Davran. Beyin Araş. 2006; 173 :211–216. doi: 10.1016/j.bbr.2006.06.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            133. Naik AK, Tandan SK, Dudhgaonkar SP, Jadhav SH, Kataria M., Prakash VR, Kumar D. Sıçanlarda periferik nöropati patofizyolojisinde ve N -asetil- l -sistein tarafından modülasyonda oksidatif stresin rolü . Avro. J. Ağrı. 2006; 10 :573–579. doi: 10.1016/j.ejpain.2005.08.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            134. Türkmen S., Çekiç Gönenç O., Karaca Y., Menteşe A., Demir S., Beyhun E., Şahin A., Gündüz A., Yuluğ E., Türedi S. Etil piruvat ve N - deneysel bir iskemik inme modelinde iskemi-reperfüzyon hasarı üzerine asetilsistein. Ben. J. Ortaya Çıkan. Med. 2016; 34 :1804–1807. doi: 10.1016/j.ajem.2016.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            135. Sekhon B., Sekhon C., Khan M., Patel SJ, Singh I., Singh AK N -asetil sistein, bir sıçan fokal serebral iskemi modelinde yaralanmaya karşı korur. Beyin Araş. 2003; 971 :1–8. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02244-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            136. Liu Y., Liu WC, Sun Y., Shen X., Wang X., Shu H., Pan R., Liu CF, Liu W., Liu KJ, et al. Normobarik hiperoksi , geçici fokal iskemide N -asetilsisteinin nöro ve vazo korumasını genişletir. Mol. Nörobiyol. 2017; 54 :3418–3427. doi: 10.1007/s12035-016-9932-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            137. Wang B., Aw TY, Stokes KY Diyabetik beyindeki iskemi-reperfüzyon hasarına karşı N -asetilsistein tarafından sağlanan koruma, dikarbonil stresinin azalmasıyla ilişkilidir. Serbest Radikal Biol. Med. 2016; 96 :89-98. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.038. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            138. Zhang Z., Yan J., Taheri S., Liu KJ, Shi H. Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1, felçte N -asetilsistein korumasına katkıda bulunur. Serbest Radikal Biol. Med. 2014; 68 :8–21. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.11.007. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            139. Wang Q., Zhang X., Ding Q., Hu B., Xie Y., Li X., Yang Q., Xiong L. Uzuv uzaktan koşullandırma, delta proteininin reaktif oksijen türlerinin aracılık ettiği inhibisyonu yoluyla serebral reperfüzyon hasarını hafifletir sıçanlarda kinaz c. Anestezi anal 2011; 113 :1180–1187. doi: 10.1213/ANE.0b013e31822b885f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            140. Khan M., Sekhon B., Jatana M., Giri S., Gilg AG, Sekhon C., Singh I., Singh AK Fokal serebral iskemi sonrası N -asetilsistein uygulaması beyni korur ve bir sıçan modelinde iltihabı azaltır. deneysel vuruş. J. Neurosci. Araş. 2004; 76 :519–527. doi: 10.1002/jnr.20087. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            141. Knuckey NW, Palm D., Primiano M., Epstein MH, Johanson CE N -asetilsistein, sıçanlarda geçici ön beyin iskemisinden sonra hipokampal nöronal sağkalımı arttırır. İnme. 1995; 26 :305–310. doi: 10.1161/01.STR.26.2.305. tartışma 311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            142. Coles LD, Tuite PJ, Oz G., Mishra UR, Kartha RV, Sullivan KM, Cloyd JC, Terpstra M. Parkinson hastalığında tekrarlanan doz oral N -asetilsistein: Farmakokinetik ve beyin glutatyonu ve oksidatif stres üzerindeki etkisi. J. Clin. farmakol. 2018; 58 :158–167. doi: 10.1002/jcph.1008. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            143. Holmay MJ, Terpstra M., Coles LD, Mishra U., Ahlskog M., Oz G., Cloyd JC, Tuite PJ N -asetilsistein, gaucher ve parkinson hastalıklarında beyin ve kan glutatyonunu artırır. klinik. Nörofarmakol. 2013; 36 :103–106. doi: 10.1097/WNF.0b013e31829ae713. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            144. Monti DA, Zabrecky G., Kremens D., Liang TW, Wintering NA, Cai J., Wei X., Bazzan AJ, Zhong L., Bowen B., et al. N -asetil sistein, parkinson hastalığında dopamin nöronlarını destekleyebilir: Ön klinik ve hücre hattı verileri. PLoS BİR. 2016; 11 :e0157602. doi: 10.1371/journal.pone.0157602. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            145. Remington R., Bechtel C., Larsen D., Samar A., ​​Page R., Morrell C., Shea TB Alzheimer hastalığı olan bireylerde nutrasötik bir formülasyonun tüketilmesini takiben bilişsel performansın ve ruh halinin sürdürülmesi: Bir yıllık , açık etiketli çalışma. JAD. 2016; 51 :991–995. doi: 10.3233/JAD-151098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
            146. Remington R., Bechtel C., Larsen D., Samar A., ​​Doshanjh L., Fishman P., Luo Y., Smyers K., Page R., Morrell C., et al. Alzheimer hastalığında biliş ve ruh hali için bir beslenme formülasyonunun bir faz II randomize klinik denemesi. JAD. 2015; 45 :395–405. doi: 10.3233/JAD-142499. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

            Yorum yap


            • #7
              Besin metabolizmasını ve hücre fonksiyonlarını kontrol etmede kükürt amino asitlerinin rolü: beslenme için çıkarımlar


              Cambridge University Press tarafından çevrimiçi yayınlandı: 15 Aralık 2008

              sophie tesseraud,
              Sonia Métayer Pudra,
              Anne Collin ve
              Iban Seiliez

              Soyut

              Yetersiz düzeyde kükürt amino asit mevcut olduğunda protein sentezi etkilenir. Bu kusur, diyetteki amino asit eksikliğinden ve/veya katabolik stres sırasında glutatyon ve akut faz proteinlerinin sentezi gibi diğer amaçlar için aşırı amino asit kullanımından kaynaklanabilir. Kükürt amino asitlerinin, temel moleküllerin öncüleri oldukları, metilasyon sürecine dahil oldukları, oksidatif durumun kontrolüne katıldıkları ve metabolizmayı ve hücre fonksiyonlarını etkileyen aracılar olarak hareket edebildikleri için diğer önemli işlevleri yerine getirdikleri kabul edilmektedir. Sülfür amino asitlerinin rolünün daha iyi anlaşılmasına rağmen, ilgili mekanizmaların karmaşıklığı nedeniyle birçok soru hala cevapsız kalmaktadır. Ayrıca, diyetteki kükürt amino asitlerinin şaşırtıcı etkileri rapor edilmiştir, hem eksiklik hem de fazlalık durumlarında bozuklukların gelişmesiyle birlikte. Bu bulgular, yeterli alım seviyelerini tanımlamanın ve beslenme tavsiyesi için bir gerekçe sağlamanın önemini göstermektedir. Bu derlemenin amacı, kükürt amino asitlerinin besin metabolizması ve hücre fonksiyonlarının düzenleyicileri olarak rollerine, beslenme üzerindeki etkilerine vurgu yaparak genel bir bakış sağlamaktır.

              anahtar kelimeler

              metioninsisteinbesin metabolizmasıOksidatif stresMetilasyon işlemigen ifadesi

              Tip Makaleyi tekrar gözden geçir Bilgi British Journal of Nutrition , Cilt 101 , Sayı 8 , 28 Nisan 2009 , s. 1132 - 1139
              DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114508159025[Yeni bir pencerede açılır] Telif hakkı Telif Hakkı © Yazarlar 2008
              Diğer amino asitler gibi, kükürt amino asitleri de protein metabolizmasını etkiler. Bunlar doku proteinlerinin bileşenleridir ve yetersiz düzeyde sağlandıklarında protein sentezinin azalmasına yol açarlar. Örneğin, tüylerin sentezi için kükürt amino asitlerinin yüksek gereksinimi nedeniyle tavuk yetiştirmek için kullanılan klasik diyetlerde metionin ilk sınırlayıcı faktör iken, mısır ve soya fasulyesi küspesine dayalı kanatlı diyetlerinin takviyesiz kükürt amino asitleri eksiktir .Referans Hocquette, Tesseraud ve Cassar-Malek1 ) . Diğer amino asitler açısından dengeli olan metionin eksikliği olan bir diyete metioninin eklenmesi, iskelet kaslarında protein birikimini ve protein sentezini arttırdığından, bu türde metionin takviyesinin kas büyümesi üzerinde olumlu bir etkisi bildirilmiştir. Metionin gibi, sistein de protein sentezi için kullanılır. Sistein, metionin metabolizması yoluyla üretilebilir ( Şekil 1) ve bu nedenle esansiyel olmayan bir amino asit olarak kabul edilebilir. Stres koşulları veya inflamatuar durumlar gibi belirli durumlarda şartlı olarak vazgeçilmez hale gelebilir. Bu gibi durumlarda, sistein akut faz proteinleri için kullanılabilir, ancak hepsinden önemlisi glutatyonun, yani vücudun en önemli hücre içi antioksidanının sentezi için kullanılabilir. Bu, sistein ihtiyacının artmasıyla sonuçlanır ve sistein talebi vücudun sistein üretim kapasitesini aşar .Referans Obled, Papet, Breuille ve Cynober2 –Referans Soeters, van de Poll ve van Gemert4 ) . Yetersiz kükürt amino asit alımı açıkça zararlı olsa da, aşırı metionin veya sisteinin olumsuz etkileri de bildirilmiştir (Referans van de Poll, Dejong ve Soeters5 –Referans Sarımsak7 ) . Bu nedenle, özellikle in vivo olarak kükürt amino asit metabolizması ile beslenme talebi arasındaki etkileşimin daha derin bir şekilde anlaşılması önemlidir.


              1Metionin-sistein metabolik yolları. (1), Transmetilasyon; (2), trans-sülfürasyon; (3), folata bağımlı remetilasyon; (4), folattan bağımsız remetilasyon; B6 , B6 vitamini ; B 12 , B 12 vitamini ; BHMT, betain homosistein metiltransferaz; 5- CH3THF, 5 -metiltetrahidrofolat; DMG, dimetilglisin; MS, metionin sentaz; MT, metil transferaz; 5,10-MTHF, 5,10-metil tetrahidrofolat; MTHFR, metilentetrahidrofolat redüktaz; SAH, S-adenosilhomosistein; SAM, S-adenosilmetiyonin; SHMT, serin hidroksimetiltransferaz; THF, tetrahidrofolat.
              Sülfür amino asit beslenmesini optimize etmek, birkaç önemli etkiye sahip olduğu kabul edilen bu amino asitlerin farklı rollerinin dikkate alınmasını içerir. Bunlar temel moleküllerin öncüleridir ve metabolizmayı ve hücre fonksiyonlarını etkileyen aracılar olarak işlev görürler. Örneğin, hücresel redoks durumunu etkileme kapasitesine sahip olduklarından oksidatif stres koşullarında çok önemli bir rol oynayan glutatyon ve taurin sentezi için sistein gereklidir. Sülfür amino asitlerinin oksidatif durumu ve potansiyel olarak amino asit sinyallemesini kontrol ettiği bazı mekanizmalar yakın zamanda yapılan bir incelemede detaylandırılmıştır (Referans Métayer, Seiliez ve Collin8 ) ve burada sunulmayacaktır. Bu derlemede, ilk olarak beslenme önerileri için oksidatif stres ve hücre fonksiyonu ile ilgili rollerin etkilerini ele alıyoruz. Kükürt amino asitleri ayrıca gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde yer alabildiğinden ve metil grubu metabolizmasına katılabildiğinden, daha sonra özellikle amino asit beslenmesinin sonuçlarına odaklanarak gen ekspresyonu ve metilasyon süreçlerinin kontrolünde kükürt amino asitlerinin rollerine genel bir bakış sunuyoruz. .

              Oksidatif stres ve hücre fonksiyonu üzerindeki etkileri ışığında metiyonin ve sistein önerilerinin yeniden gözden geçirilmesi

              Sülfür amino asitleri, hücre içi antioksidanların, özellikle glutatyonun sentezinde yer aldıkları için oksidatif durumun kontrolüne katılırlar.Referans Soeters, van de Poll ve van Gemert4 ,Referans Métayer, Seiliez ve Collin8 ,Referans Wu, Fang ve Yang9 ) ve metionin sülfoksit redüktaz antioksidan sisteminde (Referans Métayer, Seiliez ve Collin8 ,Referans Moskovitz, Rahman ve Strassman10 ,Referans Levine, Mosoni ve Berlett11 ) . Sistein türevlerinin (yani N -asetilsistein) veya sisteinden zengin diyet proteinlerinin kullanılmasının, tiyol redoks durumunu etkileyebilecek olan kan ve/veya hücre içi glutatyonu arttırdığı gösterilmiştir.Referans Stipanuk, Dominy ve Lee6 ,Referans Mariotti, Simbelie ve Makarios-Lahham12 –Referans Dröge14 ) . İlginç bir şekilde, diyet sisteini ayrıca glikoz kontrolünü iyileştirebilir ve sukrozun neden olduğu insülin direncini hafifletebilir .Referans Blouet, Mariotti ve Azzout-Marniche15 –Referans Mariotti, Hermier ve Sarrat17 ) . Ayrıca, birkaç çalışma, insan deneklerde egzersiz sonrası oksidatif stresin önlenmesinde beslenme dozlarında sistein takviyesinin yararlı bir etkisi olduğunu bildirmiştir (Referans Tsakiris, Parthimos ve Parthimos18 –Referans Ülkeler, Gri ve Smountalar21 ) . Sistein/sistin redoks çiftinin hücre dışı bir tiyol redoks tamponu (yani ana plazma redoks havuzunu temsil eder) ve hücre fonksiyonunun bir modülatörü olarak görev yaptığına dair kanıtlar da vardır. İn vitro çalışmalar, hücre dışı sistein/sistin redoks potansiyelinin proliferasyonu ve p44/p42 mitojenle aktive olan protein kinaz yolunu enterositlerde dönüştürücü bir büyüme faktörü α bağımlı mekanizma yoluyla etkilediğini göstermiştir (Referans Jonas, Ziegler ve Gu22 ,Referans Nkabyo, Go ve Ziegler23 ) , reaktif oksijen türlerinin üretimi ve endotel hücrelerinde hücre-hücre yapışma moleküllerinin ifadesi (Referans Go ve Jones24 ) ve retina pigment epitel hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin neden olduğu apoptozu modüle eder (Referans Jiang, Moriarty-Craige ve Orr25 ) ve Burkitt lenfoma hücreleri (Referans Banjac, Perisic ve Sato26 ) . Bu çalışmalarda, bir tiyol/disülfid redoks çifti olarak sistein/sistin redoks potansiyelinin etkileri, hücre içi glutatyon durumundan bağımsızdı ve hücre fonksiyonunda hücre dışı redoks ortamının özel bir rolü olduğunu düşündürdü (Referans Go ve Jones27 ) .

              Plazmadaki sistein/sistin redoks potansiyelinin son zamanlarda gün içinde değiştiği, öğünlerden etkilenen bir modelle birlikte, diyetle alınan kükürt amino asitleri ile plazma tiyol redoks durumundaki akut değişiklikleri yansıtabilen bir model olduğu gösterilmiştir .Referans Blanco, Ziegler ve Carlson28 ) . İlginç bir şekilde, sıçanlarda glutatyon redoks potansiyelinin aksine sistein/sistin redoks potansiyelinin diyetteki kükürt amino asit (l-metionin+l-sistin) içeriğindeki hem azalma hem de artıştan etkilendiğiReferans Nkabyo, Gu ve Jones29 ) . Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar, hücre dışı redoks ortamının modülasyonu yoluyla hücre fonksiyonunu kontrol etmede sistein ve diyet kükürt amino asitlerinin rolleri hakkında yeni bilgiler sağlar. Bu bulgular aynı zamanda altta yatan mekanizmaların karmaşıklığını da vurgular ve kükürt amino asitlerini takviye etmenin herhangi bir sistematik faydasını desteklemez. Bu varsayımla uyumlu olarak, bazı durumlarda metiyonin alımının azaltılması önerilebilir. Örneğin, metionin sülfoksit redüktaz antioksidan sisteminin rolü nedeniyle, diyetteki metiyonin seviyelerinin düşürülmesi, proteinlerin oksidatif hasara, oksidatif strese ve reaktif oksijen türlerinin üretimine duyarlılığını azaltıyor gibi görünmektedir .Referans Sanz, Caro ve Ayala30 ,Referans Caro, Gómez ve López-Torres31 ) . İnsanlar için olası diyet etkileri yakın zamanda yapılan bir incelemede tartışıldı (Referans López-Torres ve Barja32 ) . Gelişmiş ülkelerde protein ve dolayısıyla metiyonin alımı insanlarda gerekenden daha yüksek olduğundan, yazarlar aşırı tüketimin azaltılmasının doku oksidatif stresini azaltmanın ve sağlıklı yaşam süresini iyileştirmenin etkili bir yolu olabileceğini öne sürüyorlar.

              Sülfür amino asitleri, özellikle sistein, hidrojen sülfürün (H2S) öncüleri olarak hücre fonksiyonu üzerinde de etki edebilir (Referans Stipanuk33 ) . Önceleri zehirli bir gaz olarak kabul edilen H 2 S, artık vücuttaki üçüncü (NO ve CO ile birlikte) gazlı verici olarak fizyolojik işleviyle tanınmaktadır. Beyinde, H 2 S bir nöromodülatör görevi görebilir ve nöronları oksidatif stresten koruyabilir (Referans Abe ve Kimura34 –Referans Kimura ve Kimura38 ) . H 2 S'nin vasküler düz kas hücrelerinde ve insülin salgılayan hücrelerde KATP kanallarını doğrudan aktive ettiği gösterilmiştir (Referans Zhao, Zhang ve Lu39 –Referans Yang, Yang ve Jia41 ) , böylece vazorelaksasyonu teşvik eder ve insülin sekresyonunu inhibe eder (Referans Zhao, Zhang ve Lu39 –Referans Kaneko, Kimura ve Kimura45 ) _ Sistein konsantrasyonlarındaki değişikliklere yanıt olarak endojen H2S üretimi hakkında çok az şey bilinmesine rağmen , kükürt amino asitlerinin H2S modülasyonu yoluyla hücre fonksiyonunu etkileyebileceği olasılığını göz önünde bulundurmakve olası sonuçları göz ardı etmemekbeslenme. Benzer şekilde, sülfatlar gibi kükürt amino asit metabolizmasının diğer ürünlerini de dikkate almak gerekir. Sülfat, kükürt amino asit katabolizmasının baskın son ürünüdür ve sülfat atılımı ile kükürt amino asit alımı arasında bir ilişki bildirilmiştir.Referans Hamadeh ve Hoffer46 ,Referans Hamadeh ve Hoffer47 ) . Sülfatlar, 3'-fosfoadenozin-5'-fosfosülfat'a bağlı reaksiyonlar yoluyla glikozaminoglikan sentezine ve detoksifikasyon süreçlerine katkıda bulunur ve bu sülfatlama reaksiyonları, insanlarda inorganik sülfat dönüşümünün % 27'sini oluşturur.Referans Hoffer, Hamadeh ve Robitaille48 ) . Sıçanlarda, kükürtten yoksun bir diyetin alınması, plazma sülfatını ve analjezik asetaminofenin eliminasyonunu azaltır, bununla birlikte toksikasyonunda artış olur .Referans Gregus, Kim ve Madhu49 ) , detoksifikasyon süreçleri için yeterli metionin ve/veya sistein alımının önemini vurgulayarak. Bununla birlikte , sülfatların uzun zamandan beri Ca'nın idrarla atılımını arttırdığı düşünülmüştür.Referans Hu, Zhao ve Parpia50 ,Referans Mezgit ve Draper51 ) ; Yakın tarihli bir çalışma, kükürt amino asitlerinin protein alımı ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki pozitif ilişkiyi dengelediğini öne sürüyor (Referans Thorpe, Mojtahedi ve Chapman-Novakofski52 ) . Sülfür amino asit alımı için öneriler oluşturulurken sülfatların bu olumlu ve olumsuz etkileri dikkate alınmalıdır. Gen ekspresyonunu kontrol etmede kükürt amino asitlerinin potansiyel işlevi


              Amino asitlerin, gen transkripsiyonunu ve translasyonunu kontrol eden sinyal transdüksiyon yollarının modülatörleri olarak hareket ettiği kabul edilmektedir.Referans Jefferson ve Kimball53 –Referans Jousse, Averous ve Bruhat55 ) . Memelilerde yapılan bazı in vitro deneyler (Referans Shigemitsu, Tsujishita ve Miyake56 ,Referans Stubbs, Wheelhouse ve Lomax57 ) ve kuş türleri (Referans Tesseraud, Bigot ve Taouis58 ) , metioninin, mRNA translasyonunun kontrolünde yer alan bir hücre içi kinazın, yani p70 S6 kinazın (p70S6K, ayrıca S6K1 olarak da adlandırılır) aktivasyonunu indükleyerek böyle bir sinyal fonksiyonuna sahip olabileceğini öne sürmüşlerdir. Ek olarak, amino asit mevcudiyeti, amino asit tükenmesi durumunda tRNA deasilasyonundan etkilendiği düşünülen memeli genel kontrol deprese olmayan 2/ökaryotik başlatma faktörü 2α (eIF2α) yolunu düzenler (Referans Kimball ve Jefferson59 –Referans Tremblay, Lavigne ve Jacques61 ) . Bu yol, eIF2a'nın fosforilasyonunu etkileyerek (1) eIF2-GTP oluşumu yoluyla mRNA translasyonunun başlatılmasındaki ilk adımı ve (2) aktive edici transkripsiyon faktörü 4'ün (ATF4) indüklenmesi yoluyla amino asit kontrollü gen ekspresyonunu etkiler. ). Gerçekten de, ATF4'ün CCAAT/enhancer bağlayıcı protein (C/EBP) homolog protein (CHOP) ve asparagin sentetaz gibi genlerin promotörlerindeki amino asit yanıt elemanına bağlanabildiğine ve böylece ekspresyonlarını yukarı düzenlediğine dair kanıtlar vardır (Referans Kilberg, Pan ve Chen54 ,Referans Averous, Bruhat ve Jousse62 ) . Mevcut incelemeyle ilgili olarak, hücreler belirli bir amino asitten, örneğin lösin, lizin, fenilalanin ve metioninden yoksun bırakıldığında, CHOP ve asparagin sentetaz aşırı eksprese edilir (Referans Jousse, Bruhat ve Ferrara63 ,Referans Bruhat, Jousse ve Wang64 ) . CHOP ekspresyonu, metionin yoksunluğuna yanıt olarak güçlü bir şekilde indüklendiğinden, ancak sistein, asparajin veya histidin yoksunluğundan sadece hafifçe etkilendiğinden, bu tür düzenlemede muhtemelen farklı mekanizmalar yer alır, oysa asparagin sentetaz ekspresyonu, amino asit ne kadar azalırsa eşit olarak indüklenir (Referans Kilberg, Pan ve Chen54 ,Referans Jousse, Bruhat ve Ferrara63 ) . Sistein kısıtlaması, oksidatif ve kimyasal streslerle başa çıkmak için memeli genel kontrolü baskılanmayan 2 protein kinaz/ATF4'e bağımlı entegre stres tepki yolu yoluyla birkaç genin ekspresyonunu indükleyebilir (Referans Lee, Dominy ve Sikalidis65 ) . Homosisteinin (metiyoninin bir metaboliti), ATF4'ü içeren bir mekanizma ile vasküler endotelyal büyüme faktörünün ekspresyonunu arttırdığı da bildirilmiştir (Referans Roybal, Yang ve Sun66 ) . CHOP'nin, Tremblay ve ark. tarafından önerildiği gibi, amino asitlerin insülin direncinin patogenezi üzerinde bir etkiye sahip olduğu bir mekanizma sağlayabilen adipogenezi düzenleyebilen, C/EBP a/β ekspresyonu ve işlevine müdahale edebileceği not edilmelidir. (Referans Tremblay, Lavigne ve Jacques61 ) . Ayrıca, metionin ve sistein, kas hücrelerinde insülin ile uyarılan glukoz taşınmasının güçlü inhibitörleridir .Referans Tremblay ve Marette67 ) . Bu sonuçlar fizyolojik olmayan koşullarda rapor edilmiştir ve insülin direncinin geliştirilmesinde ve/veya sürdürülmesinde p70 S6 kinaz bağımlı düzenleyici döngünün önemi henüz belirlenmemiştir (Referans Hinault, Van Obberghen ve Mothe-Satney68 ) . Bu nedenle, beslenme amaçlı kullanılmadan önce kükürt amino asit takviyesinin potansiyel olumsuz etkileri hakkında daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.

              Diğer birçok örnek, kükürt amino asitlerinin çok sayıda genin ekspresyonunu düzenleyebildiğini, böylece besin metabolizmasını ve hücre fonksiyonlarını kontrol edebildiğini göstermektedir. Metionin arzının (1), koyun hepatositlerinde büyüme hormonunun neden olduğu insülin benzeri büyüme faktörü I gen ekspresyonunu etkilediği gösterilmiştir (Referans Stubbs, Wheelhouse ve Lomax57 ) ve (2) kuş fibroblastlarında ubikuitin-proteazom bağımlı proteolizi (yani E3 ubiquitin ligaz atrogin-1) kontrol eden önemli bir genin ekspresyonunu düzenlemek için (Referans Tesseraud, Métayer-Coustard ve Boussaid69 ) . Sistein ve sistein türevleri (örneğin, N -asetilsistein veya N -asetilsistein amid) NF-κB'nin aktivitesini modüle edebilir (Referans Mihm, Ennen ve Pessara70 –Referans Lee, Kim ve Park73 ) , hücrenin hayatta kalması ve proliferasyonu ile immün ve inflamatuar yanıtların düzenlenmesinde yer alan birçok genin ekspresyonunu indükler (incelemeler için, bakınız Barnes & Karin (Referans Barnes ve Karin74 ) , Chen ve ark. (Referans Chen, Castranova ve Shi75 ) , Grimble (Referans Grimble76 ) ve Wek ve ark. (Referans Wek, Jiang ve Anthony60 ) ). Bu transkripsiyon faktörünün aktivasyon yolakları, sistein dahil olmak üzere antioksidanlara yanıt veren tiyol redoks durumunu içerir (yukarıdaki 'Oksidatif stres ve hücre fonksiyonu üzerindeki etkileri ışığında metiyonin ve sistein için önerilerin yeniden gözden geçirilmesi' bölümüne bakın). Kükürt amino asitlerinin bağışıklık fonksiyonundaki açık teorik önemine rağmen, metiyonin ve sistein alımını ve bağışıklık fonksiyonunu doğrudan ilişkilendiren çalışmalara hala ihtiyaç vardır .Referans Grimble76 ) . Kükürt amino asitlerinin, kolesterol 7α-hidroksilaz ve apoA-I de dahil olmak üzere lipid metabolizmasında yer alan genleri kontrol ettiği kabul edilmektedir .Referans Oda77 ) , anormal lipid metabolizması durumlarında kükürt amino asit takviyesi lehine olabilir. Bununla birlikte, yüksek metiyonin alımı, ateromatöz bozukluğun gelişimini teşvik edebilir (Referans Troen, Lutgens ve Smith78 ) , aterosklerozu önlemek için bu tür herhangi bir takviyenin dikkatle yapılması gerektiğini belirtir. Altta yatan mekanizmalar hala belirsizdir. Metionin, homosisteinin öncüsüdür ( Şekil 1 ) ve yüksek plazma homosistein seviyeleri (hiperhomosisteinemi), tıkayıcı vasküler hastalık ile ilişkilendirilmiştir (Referans Gerhard ve Duell79 ) . Ancak Troen ve ark. (Referans Troen, Lutgens ve Smith78 ) farelerde metiyoninin aterojenik etkisinin hiperhomosisteinemi yokluğunda bile var olduğunu göstermiştir. Yüksek plazma homosistein düzeylerinin yakın zamanda bildirildiği gibi bağımsız olarak aterojenik olmadığı görülmektedir (Referans Zhou, Werstuck ve Lhoták80 ,Referans Liu, Wang ve Guo81 ) . B vitamini takviyesi (metiyonin metabolizması üzerindeki etkisi, aşağıdaki 'Metilasyon süreçlerinde kükürt amino asitlerin rolü' bölümünde tartışılmaktadır) homosistein seviyesini düşürmesine rağmen insanlarda CVD'yi önlemez (Referans Jamison, Hartigan ve Kaufman82 ,Referans Albert, Cook ve Gaziano83 ) , homosisteinin bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak rolüne benzer şekilde meydan okuyor.

              Metilasyon süreçlerinde kükürt amino asitlerin rolü


              Yukarıdaki rollere ek olarak, kükürt amino asitlerinin başka bir ana işlevi daha vardır, çünkü metiyonin, kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu etkileyen bir süreç olan DNA ve histonların metilasyonu dahil olmak üzere tüm biyolojik metilasyon reaksiyonları için gerekli olan metil gruplarının bir kaynağıdır (Referans Egger, Liang ve Aparicio84 –Referans Waterland89 ) . DNA metilasyonu genellikle sitozin-guanin dinükleotidleri (CpG) içindeki sitozinlerde meydana gelir. CpG bölgeleri, CpG adaları olarak adlandırılan spesifik CpG açısından zengin bölgelerle genom boyunca dağılmıştır. CpG dinükleotitleri içindeki ve CpG adaları bağlamındaki sitozin kalıntılarının metilasyon durumu, hangi genlerin aktif olup olmadığını belirler ve dokuya ve gelişime özgü gen ekspresyonu için gerekli olan gen susturulmasının sürdürülmesinde önemli bir rol oynar, epigenetik mekanizmalarda yer alır. gen ekspresyon modellerinin oluşturulması ve sürdürülmesi ve genomik damgalama.

              Başlıca biyolojik metilasyon ajanı olan S -adenosilmetiyonine dönüştürülen metiyonin, hücresel metilasyon reaksiyonları için gerekli olan metil gruplarını sağlar. Bununla birlikte, diyet metiyonin alımını etkili bir şekilde uyarlamak için, daha genel olarak metilasyon düzenlemesinde yer alan metil metabolizmasının spesifik özelliklerini akılda tutmak önemlidir. S -adenosilmetiyonin, metil bağışını takiben S -adenosilhomosisteine ​​ve homosisteine ​​dönüştürülür (transmetilasyon reaksiyonları; Şekil 1). Homosistein, iki ayrı yoldan metionine yeniden metillenebilir: (1) 5,10-metil tetrahidrofolatı içeren folata bağımlı remetilasyon yolu; (2) metil grubunun betain tarafından sağlandığı folattan bağımsız remetilasyon yolu. Metil dengesi bozuklukları, çeşitli hastalıklara (karaciğer hastalığı, KVH, nöral tüpün kapanması, kreatin sentezi, kanser) yol açar; bu, metilasyon reaksiyonlarının oynadığı kilit rolü gösterir ( bkz.Referans Brosnan, da Silva ve Brosnan90 ,Referans Williams ve Schalinske91 ) . Örneğin, fazla metiyonin, homosisteinin remetilasyonunu inhibe ederek DNA metilasyonunu bozabileceğinden, DNA metilasyonunun yüksek seviyelerde metionin tarafından artırılıp arttırılmadığı hala belirsizdir .Referans Dunlevy, Burren ve Chitty92 ) . Bu bulguların, özellikle daha fizyolojik miktarlarda metiyonin kullanarak, fizyolojik uygunluklarını ölçmek için daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır. Ek olarak, metiyonin döngüsüne bağlı olarak, S -adenosilmetiyonin tedarikini ve/veya homosisteinin uzaklaştırılmasını etkileyen beslenme faktörleri(örneğin diyet kolin, betain, folik asit ve B12 vitamini ) potansiyel olarak DNA metilasyonunu etkiler ve bu nedenle metiyonin arzını değerlendirirken hesaba katılmalıdır. Metiyonin metabolik yollarının karmaşıklığını dikkate almak için matematiksel modeller geliştirilmiştir ve bunlar laboratuvar çalışmalarını tamamlamak ve rehberlik etmek için faydalı olacaktır (Referans Reed, Nijhout ve Sparks93 ,Referans Reed, Nijhout ve Neuhouser94 ) .

              Yakın zamanda yapılan in vivo çalışmalar, çalışılan dokuya göre DNA metilasyonunda diyetle ilgili zıt değişikliklerin olduğunu göstermiştir: sıçanlarda uzun süreli folat/metil eksikliği diyeti uygulanması karaciğerde DNA'nın ilerleyici hipometilasyonu ile sonuçlanır (Referans Pogribny, Ross ve Wise95 ) , ancak beyinde DNA metilasyonunda bir artış (Referans Pogribny, Karpf ve James96 ) . Bu bulguların altında yatan mekanizmalar ve önemi anlaşılmamasına rağmen, metil metabolizmasında yer alan besinlerin yetersiz temini metilasyon reaksiyonlarını açıkça etkiler ve eş zamanlı olarak gen ekspresyon modellerini değiştirir (Referans Pogribny, Karpf ve James96 ) . Metil grubu donörlerinin bu işlevi, kükürt amino asitlerinin gen ekspresyonunu düzenleyebildiği (yukarıdaki 'Gen ekspresyonunu kontrol etmede kükürt amino asitlerin potansiyel işlevi' bölümüne bakınız) potansiyel olarak hem negatif hem de pozitif sonuçlarla, örneğin uygun olmayan düzensizlik gibi başka bir mekanizmayı temsil eder. Terapötik pro-metilasyon diyetleri kullanılarak gen ekspresyonu veya tersine uygun lokusa özgü DNA metilasyonunun restorasyonu (Referans Waterland89 ) . Epigenetik düzenleme bu nedenle kanser, CVD, tip 2 diyabet ve obezitenin potansiyel gelişiminde (veya aksine önlenmesinde) önemli bir rol oynar. Örneğin, metil grubu donörlerinin mevcudiyeti, en azından homeobox geni CDX1 için, DNA metilasyonuna bağlı bir mekanizma yoluyla sindirim sisteminin gelişiminde rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenler, bu da kolon kanserinde folatlara atfedilen koruyucu rolü açıklayabilir. (Referans Lu, Freund ve Muller97 ) .

              Rahimdeki anormal metil metabolizması belirli bozukluklarla bağlantılı olduğundan, giderek artan sayıda inceleme perinatal beslenmenin (yani erken yaşamda beslenme) önemini vurgulamaktadır ( incelemeler için bkz. Ulrey ve ark. Referans Ulrey, Liu ve Andrews85 ) , Sular (Referans Waterland89 ) , Rees ve ark. (Referans Rees, Wilson ve Maloney98 ) , Waterland & Michels (Referans Waterland ve Michels87 ) ve Nafee ve ark. (Referans Nafee, Farrell ve Carroll88 ) ). Örneğin, bir murin metastabil epialleli (aksin kaynaşmış, Axin Fu ), anne diyetinde epigenetik plastisite sergiler, çünkü hamilelik öncesinde ve sırasında metil grubu donörleri ile takviye, Axin Fu'da yavru DNA metilasyonunu arttırır .Referans Waterland, Dolinoy ve Lin99 ) . Bazı yazarlar tarafından tartışıldığı gibi (Referans Waterland89 ,Referans Rees, Wilson ve Maloney98 ,Referans Rees100 ) , erken diyetin kükürt amino asit içeriğini manipüle etmek, hücre fonksiyonlarında uzun vadeli sağlık için etkileri olan kronik değişiklikleri indükleyebilir. Daha yeni bulgular , perikonsepsiyon döneminde metionin ve B 12 gibi spesifik B vitaminlerinin arzındaki değişikliklerin, yavrularda DNA metilasyonunda yaygın epigenetik değişikliklere yol açabileceğine ve yetişkin sağlıkla ilgili fenotipleri değiştirebileceğine dair kanıtlar sağlamıştır .Referans Sinclair, Allegrucci ve Singh101 ) . Örneğin, yetişkin yavrular vücut kompozisyonunda (şişmanlık), bağışıklık fonksiyonunda ve insülin tepkisinde değişiklikler sergiler. İlginç bir şekilde, bu etkiler, metabolik programlama için yeterli diyet metil grubu arzının önemini ve alım seviyesini tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu gösteren mütevazı erken diyet müdahalesi (fizyolojik aralıklardaki değişiklikler) ile elde edilmiştir. Bu tür çalışmalar, gelecekte beslenme önerileri için kesinlikle bir gerekçe sağlayacaktır. Çözüm


              Kükürt amino asitleri çok sayıda rolleri nedeniyle amino asitler arasında çok önemli bir yere sahiptir. Glutatyon, taurin, H2S ve sülfatlar gibi ana bileşenlerin öncüleridir ve bu nedenle oksidatif durum ve çeşitli sinyal yolları üzerinde hareket ederler. Ayrıca metionin, DNA metilasyonunu etkileyerek epigenetik düzenlemede benzersiz bir rol oynar. Sülfür amino asitleri, sonuç olarak, Şekil 2'de gösterildiği gibi metabolizmayı, gen ekspresyonunu ve hücre fonksiyonlarını etkiler .ve diyet düzeylerindeki bir değişiklik, yararlı veya zararlı sonuçlara yol açabilir. Sülfür amino asitlerinin temel rollerini keşfetmeye yönelik artan sayıda çalışma yapılmıştır, ancak bunların besin metabolizması, hücre işlevleri ve daha genel olarak hayvanlarda ve insanlarda fizyolojik tepkiler üzerindeki bazı etkilerine ilişkin doğrudan kanıtlar elde etmek için daha fazla deney yapılması gerekmektedir. Fizyolojik (hamilelik, erken beslenme) veya fizyopatolojik (hastalık, yaşlanma) koşullar ne olursa olsun diyet amino asit gereksinimlerini optimize etmek için amino asit eylemlerinin mekanizmalarını anlamak esastır. Özellikle kükürt amino asitlerinin etkileri, oksidatif durumu ve gen ekspresyonunu etkileyen koşullar altında analiz edilmelidir. Metiyonin ve sistein alımına ilişkin öneriler, rolleri ve kükürt amino asit metabolizmasının karmaşıklıkları ışığında yeniden gözden geçirilmelidir. Örneğin, metionin tedarikini ayarlarken, diğer diyet besin maddelerinin (örneğin, sistein, vitaminler) mevcudiyeti elbette dikkate alınmalıdır. Bununla birlikte, gelecekteki deneyler için büyük bir zorluk, beslenmede rasyonel kullanım için tüm vücut düzeyinde kükürt amino asitlerinin çeşitli rollerinin entegrasyonunu geliştirmektir.

              İncir. 2Metabolizma ve hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi ve kükürt amino asitlerinin olası rolleri: (1) protein sentezinin öncüleri; (2) antioksidan işlevi; (3) besin sinyali; (4) metil grubu donörü. Şekil, mevcut incelemede tartışılan bulguların bir özetini temsil etmektedir. MSR, metionin sülfoksit redüktaz.Teşekkür


              Yazarlar, yardımcı yorumlar ve tartışmalar için S. Kaushik'e (INRA, St Pée-sur-Nivelle, Fransa) ve İngilizce dilinin revizyonu için D. Raine'e (Surrey, İngiltere) teşekkür eder. Yazarların laboratuvarlarında kükürt amino asitleri üzerine yapılan çalışmalar INRA ve Adisseo France SA tarafından finanse edildi. Her yazarın makaleye katkısı şu şekilde olmuştur: ST, literatür analizi, makalenin yazılması ve derlemenin denetlenmesi; SMC ve AC, yazının yazılması, şekillerin üretilmesi ve belirtilen literatüre atıfta bulunulması; IS, makalenin yazılması ve incelemenin amaçlarını ve yapısını tanımlamak için tartışma.

              ST, SMC, AC ve IS herhangi bir çıkar çatışması beyan etmez.

              Yorum yap


              • #8
                İdiyopatik Astenozoospermi Olan Erkeklerde L-Karnitin/L-Asetil-Karnitin veya N-Asetil-Sisteinin Etkinliğinin Bir Meta-Analizi

                Guangzhu Wei , MD, 1, * Zhongbao Zhou , MD, 1, * Yuanshan Cui , MD, 1, 2 Yongjin Huang , MD, 1 Zijin Wan , MM, 1 Xuanyan Che , MM, 1 Yumeng Chai , MM, 1 ve Yong Zhang , MD 1
                Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
                Git: Soyut


                Meta-analiz, idiyopatik astenozoospermili erkeklerde L-karnitin/L-asetil-karnitin (LC/LAC) ve N-asetil-sisteinin (NAC) etkinliğine erişmek için yapıldı. PubMed, EMBASE ve Cochrane Library veri tabanlarını ve ilgili makalelere yapılan referansları araştırdık. Son olarak, 621 hastayı içeren yedi makale analiz edildi. Sonuçlar, LC/LAC ve NAC'nin , plasebo grubuyla karşılaştırıldığında sperm motilitesinde (sırasıyla p = .03 ve p < .0001) ve normal morfolojide (sırasıyla p = .006, p = .0002) önemli bir iyileşmeye sahip olduğunu gösterdi. . Ayrıca, NAC, sperm konsantrasyonunda ( p < .00001) ve ejakülat hacminde ( p < .00001) önemli ölçüde daha büyük bir artışa sahipti.= .002) plasebo grubuyla karşılaştırıldığında ve LC/LAC'de anlamlı bir fark yoktu. Serum hormonlarının analizi için, NAC, tedavi edilmeyen grupla karşılaştırıldığında serum testosteronunu, luteinize edici hormonu, folikül uyarıcı hormonu ve prolaktini iyileştirmede belirgin bir farklılığa sahip değildi. Sonuç olarak, LC/LAC ve NAC, sperm motilitesinde ve normal morfolojide daha büyük bir gelişme gösterdi. Ayrıca NAC, sperm konsantrasyonu ve ejakülat hacmi üzerinde olumlu bir etkiye sahipken, serum hormonlarında belirgin bir etki gözlenmedi.

                Anahtar Kelimeler: L-karnitin, L-asetil-karnitin, N-asetil-sistein, meta-analiz, idiyopatik astenozoospermi

                İnfertilitesi olan çocuksuz çiftlerin yaklaşık yarısının erkek faktörlerine bağlı olarak hamile olmadığı bildirilmektedir ( Gnoth ve ark. 2005 ). Bunlar arasında infertil erkeklerin %44'ünün infertiliteyi açıklayabilecek bilinen bir hastalığı yoktu ve bu hastalar idiyopatik erkek infertilitesi olarak belirlendi ( Pierik ve ark. 2000 ). Bu hastalığın patogenezi tam olarak açık olmadığından, idiyopatik erkek infertilitesi için kanıta dayalı bir tedavi yoktur ve çoğu tedavi klinik deneyime bağlıdır ( Dohle ve ark., 2012 ).

                L-karnitin (LC), hücresel enerji metabolizmasında önemli bir rol oynar ve asil-CoA'nın mitokondriye bir mekiği görevi görür ( Bremer, 1983 ; Jeulin ve diğerleri, 1994 ). Epididim sıvısındaki yüksek LC seviyeleri, sperm hücre metabolizmasında önemli bir rol oynar ( Enomoto ve ark., 2002 ) ve bazı çalışmalar, sperm motilitesinin başlangıcının epididimal boşlukta LC'nin artması ve L- konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu bildirmektedir. sperm hücrelerinde asetil-karnitin (LAC) ( Radigue ve diğerleri, 1996 ). L-sisteinin bir türevi olarak N-asetil-sistein (NAC), sıklıkla antioksidan olarak kabul edilir ( Zafarullah ve diğerleri, 2003 ). NAC'nin in vivo ve in vitro olarak serbest radikalleri temizleme işlevine sahip olduğu bildirilmiştir (Çiftçi ve diğerleri, 2009 ; Erkkila ve diğerleri, 1998 ; Oeda ve diğerleri, 1997 ). Plasebo ile karşılaştırıldığında, günlük ağızdan alınan NAC, sperm hareketliliğini önemli ölçüde iyileştirebilir ( Safarinejad & Safarinejad, 2009 ). Ayrıca, NAC sadece sperm konsantrasyonunu ve akrozom reaksiyonunu arttırmakla kalmaz, aynı zamanda reaktif oksijen türlerini (ROS) ve sperm DNA oksidasyonunu da azaltır ( Comhaire ve diğerleri, 2000 ).

                İdiyopatik astenospermi tedavisinde LC/LAC ve NAC'nin etkinliği kanıta dayalı tıp (EBM) tarafından değerlendirilmemiştir. Bu nedenle bir meta-analiz yapılmıştır.

                Git: Malzemeler ve yöntemler

                Protokol

                Bu meta-analiz, Sistematik İncelemeler ve Meta-Analizler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri (PRISMA) listesini sıkı bir şekilde takip etti ( Moher ve diğerleri, 2010 ).

                Literatür Kaynakları ve Arama Stratejisi

                İki gözden geçiren, 31 Ağustos 2020'ye kadar yayınlanan ve idiyopatik astenozoospermili erkeklerde LC/LAC ve NAC'nin etkinliğini içeren tüm randomize kontrollü çalışmaları (RCT'ler) bağımlı olarak araştırdı. PubMed, EMBASE ve Cochrane Library veri tabanlarını ve dahil edilen çalışmaların referanslarını araştırdılar; Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH) terimleri "L-karnitin, L-asetil-karnitin, N-asetil-sistein, NAC, LC, LAC, infertil, idiyopatik, idiyopatik infertil, erkek, erkek, idiyopatik astenozoospermi" idi.

                Ekleme ve hariç tutma ölçütleri

                Dahil etme kriterleri: İnfertiliteyi açıklayabilecek tanımlanabilir tıbbi durumlar yoktur ve bu vakalar idiyopatik erkek infertilitesi olarak sınıflandırılır - bu çalışma sadece idiyopatik erkek infertilitesi olan hastaları içermiştir; İdiyopatik astenozoospermili erkeklerin tedavisinde LC/LAC ve NAC değerlendirildi; tam metin mevcut; katılımcı sayısı ve her bir göstergenin çeşitliliğini içeren veriler; RCT. Dışlama kriterleri: özet, inceleme veya yorum gibi RCT değil; ürogenital bakteriyel enfeksiyon, duman, hipogonadizm, varikosel ve diğer komorbiditeleri olan hastalar; diğer tedavi. PRISMA akış şeması şu şekilde gösterilmektedir:Şekil 1.

                Şekil 1.
                PRISMA seçiminin akış şeması.

                Not . PRISMA = Sistematik İncelemeler ve Meta Analizler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri; RCT'ler = randomize kontrollü çalışmalar.

                Değerlendirme Kalitesi

                RCT'lerin kalitesine Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v.5.3.0 kullanılarak erişildi ( Cumpston ve diğerleri, 2019 ). RCT'ler aynı El Kitabı kullanılarak sınıflandırıldı ( Cumpston ve diğerleri, 2019 ). Üç kalite sınıflandırma kriteri: (+) RCT, neredeyse tüm kalite kriterlerine uygunluk açısından düşük bir yanlılık olasılığı olarak değerlendirilecektir; (?) RCT, kısmi kalite kriterlerini karşılama veya belirsiz olması için ikincil bir olasılık olarak sayılacaktır; (-) RCT, çıplak kalite kriterlerine uygunluk açısından yüksek bir yanlılık olasılığı olarak değerlendirilecektir.

                Veri Çıkarma

                İlgili veriler şu şekilde çıkarılır: çalışmanın özellikleri; yazarların adı; çalışma tasarımı ve örneklem büyüklüğü; gruplar arası müdahaleler; ve sperm konsantrasyonu, ejakülat hacmi, sperm motilitesi, normal morfoloji, testosteron, luteinize edici hormon, folikül uyarıcı hormon ve prolaktin gibi değerlendirme indeksi. Tüm yazarlar verilerin doğruluğunu kontrol etti. Ayrıca, bu araştırma etik onam gerektirmemiştir.

                İstatistiksel analiz

                Verileri analiz etmek için Rev man 5.3.0 kullanıldı. Sürekli indeksi değerlendirmek için %95 güven aralığına (GA) sahip ortalama fark (MD) ve ikili indeksi değerlendirmek için %95 GA ile Odds oranı (OR) kullanıldı. Sabit etki modeli kullanıldı ve sonuç p > .05 ise homojen olduğu kabul edildi ( DerSimonian & Laird, 1986 ). Tutarsız sonuçları analiz etmek için I 2 istatistiği uygulandı. Endeks p < .05 veya I 2 > %50 gösterdiğinde rastgele etki modeli benimsenmiştir . Sonuç p < .05 gösteriyorsa, sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

                Git: Sonuçlar
                Temel Özellikler ve Arama Süreci

                Hakemler, üç veri tabanında 219 çalışmayı taradı. Dahil etme kriterlerine göre 184 çalışma hariç tutulmuştur. Geçerli veri olmaması nedeniyle 28 çalışma hariç tutulmuştur. Sonunda yedi RKÇ ( Çiftci ve diğerleri , 2009 ; Jannatifar ve diğerleri, 2019 ; Kopets ve diğerleri, 2020 ; Lenzi ve diğerleri, 2004 ; Micic ve diğerleri, 2019 ; Safarinejad & Safarinejad, 2009 ; Sigman ve diğerleri ., 2006 ) idiyopatik astenozoospermili erkeklerde LC/LAC ve NAC'nin etkinliğini göstermek için kullanıldı.tablo 1her çalışmanın temel özelliklerini sunar.

                Tablo 1.

                Bireysel Çalışmaların Detayları.
                Kopets et al. (2020) Ukrayna Randomize kontrollü çalışma LC/LAC plasebo 42 41 4 ay 1990 mg günlük Oral 21-50 yaş arası, idiyopatik erkek infertilitesi, infertiliteye neden olabilecek belirgin patolojisi olmayan, sperm konsantrasyonu <15 milyon/mL ve/veya <%32 formları olmayan bir kadınla 12 ay boyunca korunmasız düzenli cinsel ilişkiye giren bir çiftin gebe kalmaması olarak tanımlanır. ilerleyici hareketlilik ve/veya normal morfolojiye sahip sperm hücrelerinin <%4'ü.
                Balercia et al. (2005) İtalya Randomize kontrollü çalışma LC/LAC plasebo 15 15 6 ay günde 2 gr/1 gr Oral 20-40 yaş arası, doğurgan bir kadınla düzenli cinsel ilişkiden sonra ≥2 yıl kısırlık; semenin normal reolojik özellikleri (görünüm, kıvam ve sıvılaşma) ve normal aralıkta hacim ve pH; sperm sayısı 20 *10^6/mL, sperm motilitesi <%50 ve normal sperm morfolojik özellikleri ≥%30.
                Sigman et al. (2006) Amerika Birleşik Devletleri Randomize kontrollü çalışma LC/LAC plasebo 12 9 6 ay günde 2 gr/1 gr Oral Males aged 18–65 years with infertility of at least 6 months duration, sperm concentration of at least five million sperm/mL, motility of 10%–50%.
                Lenzi et al. (2004) Italy Randomized controlled trial LC/LAC Placebo 30 26 6 months 2 g/1 g daily Oral Normal rheological characteristics (appearance, consistency, and liquefaction), volume and pH in the normal range, sperm concentration of 10–40 *10^6/mL; forward motility, <15%; total motility, 10%–40%; atypical forms, <80%; semen leukocytes, <1*10^6/mL.
                Safarinejad & Safarinejad (2009) Iran Randomized controlled trial NAC Placebo 105 106 26 weeks 600 mg daily Oral Sperm count ≥5*10^6/mL, no factors in their history with a possible influence for male infertility, ≥2 years of failed attempts at conception, no female factors.
                Ciftci et al. (2009) Turkey Randomized controlled trial NAC Placebo 60 60 3 months 600 mg daily Oral Tıbbi öykü ve fizik ve seminal muayene bulguları ile belirlenen normal sperm parametreleri ile idiyopatik infertilite.
                Jannatifar et al. (2019) İran Randomize kontrollü çalışma NAC plasebo 50 50 3 ay günde 600 mg Oral Daha önce gebelik raporu olmayan infertil çiftler, normal kadın partner ve asthenoteratozoospermi olarak tanımlanan erkek partner.
                Ayrı bir pencerede aç
                Not . LC/LAC = L-karnitin/L-asetil-karnitin; NAC = N-asetil-sistein. Dahil Edilen Literatürde Önyargı Riski


                Dahil edilen tüm çalışmalar, belirli randomize protokoller ile randomize kontrollü tasarımdı ve üç çalışma, örneklem büyüklüğünün hesaplanmasını tanımladı. Kalite değerlendirmesinin sonuçları şurada sunulmaktadır:Tablo 2. Sapma riski grafiği şurada sunulmuştur:şekil 2. Tablo 2.


                Her Çalışmanın Kalite Değerlendirmesi.
                Kopets et al. (2020) + + + + + + + Evet ANCOVA
                Balercia et al. (2005) + + + + + + + Numara ANCOVA
                Sigman et al. (2006) + + + + + + + Numara Friedman testi
                Lenzi et al. (2004) + + + + + + + Evet Bağımsız örneklem testi; Student's t -testi; ANOVA; Mann-Whitney U testi
                Safarinejad ve Safarinejad (2009) + + + + + + + Evet ANOVA; Mann-Whitney U testi
                Çiftçi et al. (2009) + + ? ? + - + Numara Öğrenci t -testi
                Jannatifar et al. (2019) + + + + + + + Numara t testi
                Ayrı bir pencerede aç
                Not . ANCOVA = kovaryans analizi.


                Şekil 2.
                Önyargı grafiği riski.

                Sperm Konsantrasyonu
                Plaseboya Karşı LC/LAC


                190 hastayı içeren dört RKÇ analize dahil edildi. Orman grafikleri, 11.17 *10^6/mL ve %95 GA [–7.85, 30.20] ( p = .25) değerinde bir MD çizdi; bu, LC/LAC'nin plaseboya kıyasla sperm konsantrasyonunu artırmada daha iyi bir etkiye sahip olmadığını gösterdi. (Figür 3).

                Figür 3.
                Sperm konsantrasyonundaki sperm parametrelerindeki sonuçları gösteren orman arazileri.

                Not . SD = standart sapma; IV = ters varyans; CI = güven aralığı; df = serbestlik derecesi.

                NAC, Plaseboya Karşı

                431 hastayı içeren üç RKÇ analize dahil edildi. Orman grafikleri, 3.80 *10^6/mL ve %95 GA [2.36, 5.24] ( p < .00001)'lik bir MD çizdi; bu, NAC'nin plaseboya kıyasla sperm konsantrasyonunda önemli ölçüde daha fazla artışa sahip olduğunu gösterdi (Figür 3).


                Sperm Hacmi
                Plaseboya Karşı LC/LAC

                86 hastayı içeren iki RKÇ analize dahil edildi. Orman çizimleri, 11.17 mL'lik bir MD ve %95 GA [–7.85, 30.20] ( p = .25), bu da LC/LAC'nin plaseboya kıyasla sperm hacmini artırmada daha iyi bir etkiye sahip olmadığını gösterdi (Şekil 4).


                Şekil 4.
                Sperm hacmindeki sperm parametrelerindeki sonuçları gösteren orman arazileri.

                Not . SD = standart sapma; IV = ters varyans; CI = güven aralığı; df = serbestlik derecesi. NAC, Plaseboya Karşı


                431 hastayı içeren üç RKÇ analize dahil edildi. Orman çizimleri, 0.69 ml ve %95 CI [0.26, 1.12] ( p = .002) değerinde bir MD çizdi , bu da NAC'nin plaseboya kıyasla sperm hacminde önemli ölçüde daha fazla artışa sahip olduğunu gösterdi (Şekil 4).

                Sperm Motilitesi (%)
                Plaseboya Karşı LC/LAC


                190 hastayı içeren dört RKÇ analize dahil edildi. Orman arazileri, 9.48 ve %95 CI [0.95, 18.01] ( p = 0.03) bir MD çizdi , bu da LC/LAC'nin plaseboya kıyasla sperm hareketliliğini artırmada daha iyi bir etkiye sahip olduğunu gösterdi (Şekil 5).

                Şekil 5.
                Sperm motilitesi üzerindeki sperm parametrelerindeki sonuçları gösteren orman arazileri.

                Not . SD = standart sapma; IV = ters varyans; CI = güven aralığı; df = serbestlik derecesi.

                NAC, Plaseboya Karşı

                431 hastayı içeren üç RKÇ analize dahil edildi. Orman çizimleri, 4.69 ve %95 GA [2.45, 6.94] ( p < .0001) 'lik bir MD çizdi; bu, NAC'nin plaseboya kıyasla sperm hareketliliğinde önemli ölçüde daha fazla artışa sahip olduğunu gösterdi (Şekil 5).


                Normal Morfoloji (%)
                Plaseboya Karşı LC/LAC


                139 hastayı içeren iki RKÇ analize dahil edildi. Orman çizimleri, 4.89 ve %95 GA [1.40 8.39] ( p = .006) değerinde bir MD çizdi; bu, LC/LAC'nin plaseboya kıyasla normal morfolojiyi yükseltmede daha iyi bir etkiye sahip olduğunu gösterdi (Şekil 6).

                Şekil 6.
                Normal morfolojide sperm parametrelerinde sonuçları gösteren orman arazileri.

                Not . SD = standart sapma; IV = ters varyans; CI = güven aralığı; df = serbestlik derecesi.

                NAC, Plaseboya Karşı

                431 hastayı içeren üç RKÇ analize dahil edildi. Orman arazileri, MD'yi 1.68 ve %95 GA [0.79, 2.58] ( p = .0002) çizdi, bu da NAC'nin plaseboya kıyasla kısır erkekler için normal morfolojide önemli ölçüde daha fazla artışa sahip olduğunu gösterdi (Şekil 6).


                Hormonal Analiz

                Testosteron, luteinize edici hormon, folikül uyarıcı hormon ve prolaktin düzeyini tahmin etmek için 311 hastayı (NAC grubunda 155 hasta ve plasebo grubunda 156 hasta) içeren iki RKÇ kullanıldı. Rastgele model, testosteron seviyesini yükseltmede NAC ve plasebo arasında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi (MD, 1.35 ng/mL; %95 GA [–0.75, 3.45]; p = .21;Şekil 7), lüteinize edici hormon (MD, 0.82 mIU/mL; %95 CI [–1.07, 2.71]; p = .40;Şekil 7), folikül uyarıcı hormon (MD, –7.48 mIU/mL; %95 GA [–21.23, 6.27]; p = .29;Şekil 7) ve prolaktin (MD, –0.34 ng/mL; %95 CI [–1.02, 0.33]; p = .32;Şekil 7) plasebo ile karşılaştırıldığında kısır erkekler için.




                Şekil 7.
                Hormonal analiz sonuçlarını gösteren orman arazileri.

                Not . SD = standart sapma; IV = ters varyans; CI = güven aralığı; df = serbestlik derecesi. Git:

                Tartışma

                Bu meta-analiz, idiyopatik astenozoospermili erkeklerde LC/LAC ve NAC'nin etkinliğini EBM perspektifinden doğrulamayı amaçladı. Sonuçlar, LC/LAC ve NAC'nin, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında sperm motilitesinde ve normal morfolojide önemli bir iyileşmeye sahip olduğunu gösterdi. Ayrıca, NAC, plasebo grubuna kıyasla sperm konsantrasyonunda ve ejakülat hacminde önemli ölçüde daha fazla artışa sahipti ve LC/LAC'de anlamlı bir fark yoktu. Serum hormonlarının analizi için, NAC, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, testosteron, luteinize edici hormon, folikül uyarıcı hormon ve prolaktin serum seviyelerini iyileştirmede belirgin bir fark göstermedi.

                Kısırlık, sağlık üzerinde büyük etkisi olan önemli bir tıbbi ve sosyal sorundur ( Agarwal ve ark., 2020 ). Bunlar arasında idiyopatik erkek kısırlığının tedavisi hala tartışmalıdır ve klinik tedavinin çoğu hala ampirik yöntemlere bağlıdır ( Agarwal ve ark., 2020 ). Son yıllarda, kökeni bilinmeyen oligoasthenoteratozoospermi tedavisinde LC/LAC uygulaması önerilmiştir. Birçok çalışma, sperm epididim olgunlaşması ve enerji metabolizması üzerindeki etkilerinin hücre içi bir mekanizma olduğunu ve testis epididimal mikro ortamı üzerindeki etkilerinin dolaylı bir antioksidan etki olduğunu bildirmiştir ( Lenzi ve diğerleri, 1992 ).

                3-hidroksi-4-N-trimetilaminobütirik asit olarak adlandırılan serbest LC, hücre enerji üretiminde kilit bir rol oynar. Serbest LC, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal oksidasyonu sürecinde gerekli bir moleküldür. Yağ asitleri, mitokondriye girmek için asil-CoA oluşturmak üzere koenzim A (CoA) ile birleşmelidir. Uzun zincirli asil-CoA, iç mitokondriyal membrandan geçemez ve dolayısıyla bu ilerleme, LC'yi bir mekik olarak kullanan özel bir enzimatik mekanizmaya ihtiyaç duyar ( Bremer, 1983 ; Jeulin ve diğerleri, 1994 ; Jeulin ve Lewin, 1996) .). Mitokondriye taşındıktan sonra açil, asil-karnitin ile mitokondriyal CoA'ya aktarılır. Bu, adenozin trifosfat ürünü ile oksidasyonu başlatır ve son olarak yeni bir taşıma döngüsünü başlatmak için LAC olarak çıkar. Karnitin sadece hücre zarını ve DNA'yı oksijen serbest radikal hasarından korumakla kalmaz, aynı zamanda protein oksidasyonunu ve piruvat ve laktat oksidatif hasarını da önleyebilir ( Arduini, 1992 ). Sperm motilitesinin aktivasyonu, epididimal lümendeki karnitin konsantrasyonunun ve spermatozoadaki LAC'nin artmasıyla aynı anda meydana geldi ( Radigue ve diğerleri, 1996 ). Epididimal epitel, spesifik bir aktif taşıma sistemi aracılığıyla lümene LC salgılar ( Enomoto ve ark., 2002 ).). Mekanizmaları ve işlevleri göz önüne alındığında, LC ve LAC, seçilmiş oligoasthenoteratozoospermi formlarında olası bir tedavi olarak önerilmiştir ( Lenzi ve diğerleri, 2003 ; Vicari ve diğerleri, 2002 ).

                NAC, doğal amino asit L-sisteinin bir N-asetil türevidir. Disülfid bağını önemli ölçüde azaltabildiğinden, NAC, mukusun viskozitesini ve elastikiyetini azaltmak için kullanılır ( Aitken ve diğerleri, 1993 ). Birçok tiyol gibi, NAC de hidroksil radikalleri için iyi bir süpürücüdür ( Orzechowski ve diğerleri, 2002 ). Dahil edilen literatürde, tüm hastalar en az 3 ay boyunca 600 mg/d NAC ile tedavi edildi ve bu, daha yüksek medyan öldürücü doz ile güvenli bir ilaç dozu olarak kabul edildi ( Çiftci ve diğerleri , 2009 ; Jannatifar ve diğerleri, 2019 ; Safarinejad ve Safarinejad, 2009 ). Çalışma, sperm yoğunluğu ve sperm aktivitesinin düzelmemesine rağmen, sperm fonksiyonunun iyileşme eğiliminde olduğunu ve NAC uygulamasından sonra ROS seviyesinin önemli ölçüde azaldığını bildirdi (Akiyama, 1999 ). Bu çalışmanın sonuçlarından farklı olarak, bir RCT, NAC tedavisinden sonra sperm motilitesinin iyileştirildiğini bulmuştur. Bu meta-analizde, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, NAC grubunun viskozitesi, sıvılaşma süresi ve sperm hacmi önemli ölçüde arttı.

                Semen müsinozunun erkek kısırlığı ile yakından ilişkili olduğu bulunmuştur ( Elzanaty ve ark., 2004 ). Semen viskozitesi hamilelik sürecinde önemli bir rol oynar çünkü sperm, spermin meni lifine veya mukusa yapışabilir, bu da spermin seminal plazmadan serviks ve döllenme bölgesine göç etmesini engeller. NAC, sperm viskozitesini azaltmak için bir faktör olan spermdeki ROS aktivitesinin etkisini azaltabilir ( Orzechowski ve diğerleri, 2002 ).

                Bu çalışma, oksidatif stresin neden olduğu erkek kısırlığının tedavisinde LC/LAC ve NAC kullanımının semen parametreleri üzerindeki olumlu etkilerini bildirmiştir. En son rapor, eksojen antioksidanların uygulanmasının, antioksidan paradoksu tarafından indüklenen oksidatif strese veya sperm kapasitasyonu gibi fonksiyonları baskılayan fizyolojik yolakları indüklemek için gerekli olan endojen oksidanlardaki azalmaların eşlik ettiği indirgeyici strese neden olabileceğini belirtti ( Begi ve ark., 2020). ). Bu nedenle, bu antioksidanlar dikkatli bir şekilde alınmalı ve hastalar, spesifik bir formülasyon takviyesi ile tedaviden önce redoks durumları için gerekli testleri yapmalıdır. Özellikle, normal redoks durumuna ulaşmak için tedavi özel olarak kişiselleştirilmelidir ( Henkel ve diğerleri, 2019 ).

                Spermatogenez, spermatogenezin hız ve kalitesini etkilemesinin yanı sıra hormonal ortam tarafından yüksek oranda kontrol edilir; hormon dağılımındaki herhangi bir değişiklik, kromozom ploidisini ve sperm kromatin bütünlüğünü derinden etkileyebilir ( Safarinejad & Safarinejad, 2009 ). Testosteronun artması, hipotalamus ve hipofiz salgılanması üzerinde olumsuz bir geri besleme etkisine sahiptir, bu da GnRH nabız frekansının ve GnRH'ye hipofiz tepkisinin azalmasına ve son olarak gonadotropin salınımının azalmasına yol açar ( Hayes ve diğerleri, 2000 ). Khan ve ark. (2013) astenospermili hastaların seminal plazmasındaki toplam antioksidan kapasite (TAC) seviyesinin sağlıklı erkeklerinkinden önemli ölçüde düşük olduğunu bildirmiştir. Jannatifar et al. (2019)seminal malondialdehit (MDA) konsantrasyonunun önemli ölçüde azaldığını ve MDA'nın lipid peroksidasyonunun spesifik bir belirteci olduğunu, TAC'nin ise NAC tedavisinden sonra önemli ölçüde arttığını bildirdi. Bu nedenle, NAC oksidatif stresin şiddetini azaltır, böylece lipid peroksidasyonunu ve DNA parçalanmasını azaltır.

                Bu analizin sınırlarını kabul etmemiz gerekiyor. Analiz için kullanılan araştırmaların kalitesinde, esas olarak dahil edilen daha az sayıda araştırma ve çeşitli çalışmaların tutarsız temel göstergeleri dahil olmak üzere eksiklikler bulunmaktadır. Ancak, bu çalışmaya dahil edilen çalışmaların tümü RKÇ'lerdir ve bu da araştırma sonuçlarının gücünü arttırmaktadır. Ek olarak, seçim yanlılığı ve öznel yanlılık bu çalışmanın nihai sonuçlarını etkileyebilir.

                Git: Sonuçlar


                LC/LAC ve NAC, sperm motilitesinde ve normal morfolojide daha büyük bir gelişme gösterdi. Ayrıca NAC, sperm konsantrasyonu ve ejakülat hacmi üzerinde olumlu bir etkiye sahipken, serum hormonlarında belirgin bir etkisi yoktur.

                Git: Dipnotlar

                Katkıda bulunan
                Yazar Katkısı: Kavramsallaştırma: Yong Zhang. Veri küratörlüğü: Guangzhu Wei, Zhongbao Zhou, Yuanshan Cui. Resmi analiz: Guangzhu Wei, Zhongbao Zhou. Finansman alımı: Yong Zhang, Yuanshan Cui. Soruşturma: Yongjin Huang, Zijin Wan, Xuanyan Che, Yumeng Cai. Metodoloji: Guangzhu Wei, Zhongbao Zhou, Yongjin Huang, Zijin Wan, Xuanyan Che. Proje yönetimi: Yong Zhang. Kaynaklar: Zijin Wan, Xuanyan Che, Yumeng Cai. Yazılım: Guangzhu Wei, Zhongbao Zhou. Denetim: Yong Zhang. Yazı – orijinal taslak: Guangzhu Wei, Yuanshan Cui, Yongjin Huang. Yazma – inceleme ve düzenleme: Yong Zhang, Yuanshan Cui.



                Çıkar Çatışması Bildirgesi: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması ile ilgili olarak herhangi bir potansiyel çıkar çatışması beyan etmemiştir.

                Finansman: Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması için aşağıdaki mali desteğin alındığını açıkladı: Bu çalışma, Pekin Belediye Hastaneler İdaresi Yükseliş Planı, Kod: DFL20190502; Pekin Belediye Hastaneleri Klinik Tıp Özel Finansman Desteğinin Geliştirilmesi, Kod: ZYLX201820; Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı, Kod: 81801429.

                Etik beyan: Açıklanacak etik yok.
                ORCID kimliği: Zhongbao Zhou https://orcid.org/0000-0002-9810-8145

                Git: Referanslar
                • Agarwal A., Baskaran S., Parekh N., Cho CL, Henkel R., Vij S., Arafa M., Selvam MKP, Shah R. (2020). Erkek kısırlığı . Lancet . 10.1016/s0140-6736(20)32667-2 [ CrossRef ]
                • Aitken RJ, Buckingham D., Harkiss D. (1993). Reaktif oksijen türlerinin insan spermatozoası üzerindeki sitotoksik etkilerini araştırmak için bir ksantin oksidaz serbest radikal üreten sistemin kullanılması . Üreme ve İnfertilite Dergisi , 97 ( 2 ), 441-450. 10.1530/jrf.0.0970441 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Akiyama M. (1999). Etilsisteinin insan spermindeki reaktif oksijen türleri üzerindeki in vivo süpürücü etkisi . Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi , 90 ( 3 ), 421-428. 10.5980/jpnjurol1989.90.421 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Arduino A. (1992). İkincil antioksidanlar olarak karnitin ve asil esterleri? Amerikan Kalp Dergisi , 123 ( 6 ), 1726-1727. 10.1016/0002-8703(92)90850-u [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Balercia G., Regoli F., Armeni T., Koverech A., Mantero F., Boscaro M. (2005). İdiyopatik astenozoospermili erkeklerde L-karnitin, L-asetilkarnitin veya kombine L-karnitin ve L-asetilkarnitin kullanımına ilişkin plasebo kontrollü çift kör randomize çalışma . Doğurganlık ve Kısırlık , 84 ( 3 ), 662-671. 10.1016/j.fertnstert.2005.03.064 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Beygi Z., Forouhari S., Mahmoudi E., Hayat SMG, Nourimand F. (2020). Erkek doğurganlığında oksidatif stres ve antioksidan takviyesinin rolü . Güncel Moleküler Tıp . 10.2174/1566524020999200831123553 [ PubMed ] [ CrossRef ]
                • Bremer J. (1983). Karnitin-metabolizma ve işlevleri . Fizyolojik İncelemeler , 63 ( 4 ), 1420–1480. 10.1152/physrev.1983.63.4.1420 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Çiftçi H., Verit A., Savaş M., Yeni E., Erel O. (2009). N-asetilsisteinin semen parametreleri ve oksidatif/antioksidan durum üzerindeki etkileri . Üroloji , 74 ( 1 ), 73-76. 10.1016/j.urology.2009.02.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Comhaire FH, Christophe AB, Zalata AA, Dhooge WS, Mahmoud AM, Depuydt CE (2000). Kombine konvansiyonel tedavi, oral antioksidanlar ve esansiyel yağ asitlerinin subfertil erkeklerde sperm biyolojisi üzerindeki etkileri . Prostaglandinler, Lökotrienler ve Esansiyel Yağ Asitleri , 63 ( 3 ), 159–165. 10.1054/plef.2000.0174 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Cumpston M., Li T., Page MJ, Chandler J., Welch VA, Higgins JP, Thomas J. (2019). Güvenilir sistematik incelemeler için güncellenmiş kılavuz: Müdahalelerin Sistematik İncelemeleri için Cochrane El Kitabının yeni bir baskısı . Sistematik İncelemelerin Cochrane Veritabanı , 10 , Ed000142. 10.1002/14651858.Ed000142 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • DerSimonian R., Laird N. (1986). Klinik çalışmalarda meta-analiz . Kontrollü Klinik Araştırmalar , 7 ( 3 ), 177–188. 10.1016/0197-2456(86)90046-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Dohle GR, Diemer T., Kopa Z., Krausz C., Giwercman A., Jungwirth A. (2012). Avrupa Üroloji Derneği vazektomi kılavuzları . Avrupa Ürolojisi , 61 ( 1 ), 159-163. 10.1016/j.eururo.2011.10.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Elzanaty S., Malm J., Giwercman A. (2004). Seminal sıvının epididim ve aksesuar seks bezi işleviyle ilişkili olarak visko-elastisitesi ve bunun sperm motilitesi üzerindeki etkisi . Uluslararası Androloji Dergisi , 27 ( 2 ), 94–100. 10.1046/j.1365-2605.2003.00455.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Enomoto A., Wempe MF, Tsuchida H., Shin HJ, Cha SH, Anzai N., Goto A., Sakamoto A., Niwa T., Kanai Y., Anders MW, Endou H. (2002). İnsan testisine özgü yeni bir karnitin taşıyıcısının moleküler tanımı. Karnitin tanıma mekanizmasına ilişkin görüşler . Biyolojik Kimya Dergisi , 277 ( 39 ), 36262-36271. 10.1074/jbc.M203883200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Erkkilä K., Hirvonen V., Wuokko E., Parvinen M., Dunkel L. (1998). N-asetil-L-sistein, in vitro insan erkek germ hücrelerinde apoptozu inhibe eder . Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi , 83 ( 7 ), 2523–2531. 10.1210/jcem.83.7.4949 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Gnoth C., Godehardt E., Frank-Herrmann P., Friol K., Tigges J., Freundl G. (2005). Subfertilite ve infertilitenin tanımı ve yaygınlığı . İnsan Üreme , 20 ( 5 ), 1144-1147. 10.1093/humrep/deh870 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S., Boepple PA, Crowley WF, Jr. (2000). İnsan erkeğindeki aromataz inhibisyonu, östrojen geri beslemesinin hipotalamik bir bölgesini ortaya çıkarır . Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi , 85 ( 9 ), 3027–3035. 10.1210/jcem.85.9.6795 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Henkel R., Sandhu IS, Agarwal A. (2019). Antioksidan tedavinin aşırı kullanımı: Erkek kısırlığının olası bir nedeni mi? Andrologia , 51 ( 1 ), e13162. 10.1111/and.13162 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Jannatifar R., Parivar K., Roodbari NH, Nasr-Esfahani MH (2019). İnfertil erkeklerde N-asetil-sistein takviyesinin sperm kalitesi, kromatin bütünlüğü ve oksidatif stres düzeyi üzerine etkileri . Üreme Biyolojisi ve Endokrinoloji , 17 ( 1 ), 24. 10.1186/s12958-019-0468-9 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Jeulin C., Dacheux JL, Soufir JC (1994). Serbest L-karnitin'in in vitro olarak yaban domuzu epididimal spermatozoa tarafından alınması ve salınması ve ardından asetilasyon oranı . Üreme ve Doğurganlık Dergisi , 100 ( 1 ), 263-271. 10.1530/jrf.0.1000263 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Jeulin C., Lewin LM (1996). Memeli spermatozoasının gonadal sonrası olgunlaşmasında serbest L-karnitin ve asetil-L-karnitinin rolü . İnsan Üreme Güncellemesi , 2 ( 2 ), 87–102. 10.1093/humupd/2.2.87 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Khan RU, Rahman ZU, Javed I., Muhammed F. (2013). Tüy dökümü sonrası erkek etlik piliç yetiştiricilerinin semen özellikleri ve seminal plazma biyokimyasal parametreleri üzerine vitamin, probiyotik ve protein düzeyinin etkisi . British Poultry Science , 54 ( 1 ), 120-129. 10.1080/00071668.2012.753511 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Kopets R., Kuibida I., Chernyavska I., Cherepanyn V., Mazo R., Fedevych V., Gerasymov S. (2020). Oligo-, asteno-, teratozoospermi içeren idiyopatik erkek subfertilitesinde yeni bir l-karnitin çoklu mikrobesin ile diyet takviyesi: Randomize bir klinik çalışma . Androloji , 8 ( 5 ), 1184-1193. 10.1111/andr.12805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Lenzi A., Lombardo F., Gandini L., Dondero F. (1992). L-karnitinin metabolizması ve etkisi: Sperm kuyruğu işlevindeki olası rolü . Archivio Italiano di Urologia, Nefrologia, Andrologia , 64 ( 2 ), 187–196. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                • Lenzi A., Lombardo F., Sgrò P., Salacone P., Caponecchia L., Dondero F., Gandini L. (2003). Seçilmiş erkek faktörlü kısırlık vakalarında karnitin tedavisinin kullanımı: Çift kör çapraz geçiş denemesi . Doğurganlık ve Kısırlık , 79 ( 2 ), 292–300. 10.1016/s0015-0282(02)04679-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Lenzi A., Sgrò P., Salacone P., Paoli D., Gilio B., Lombardo F., Santulli M., Agarwal A., Gandini L. (2004). Astenozoospermili erkeklerde kombine l-karnitin ve l-asetil-karnitin tedavisinin kullanımına ilişkin plasebo kontrollü çift kör randomize bir çalışma . Doğurganlık ve Kısırlık , 81 ( 6 ), 1578–1584. 10.1016/j.fertnstert.2003.10.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Micic S., Lalic N., Djordjevic D., Bojanic N., Bogavac-Stanojevic N., Busetto GM, Virmani A., Agarwal A. (2019). İdiyopatik oligoastenozoospermili erkeklerde L-karnitin ve L-asetilkarnitinin sperm parametreleri üzerindeki etkisi üzerine çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma . Andrologia , 51 ( 6 ), e13267. 10.1111/and.13267 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman DG (2010). Sistematik incelemeler ve meta-analizler için tercih edilen raporlama öğeleri: PRISMA bildirimi . Uluslararası Cerrahi Dergisi , 8 ( 5 ), 336-341. 10.1016/j.ijsu.2010.02.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Oeda T., Henkel R., Ohmori H., Schill WB (1997). İnsan sperminde reaktif oksijen türlerine karşı N-asetil-L-sisteinin süpürücü etkisi: Erkek faktörü kısırlığı için olası bir tedavi yöntemi? Andrologia , 29 ( 3 ), 125-131. 10.1111/j.1439-0272.1997.tb00305.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Orzechowski A., Łokociejewska M., Muras P., Hocquette JF (2002). Milimolar konsantrasyonlarda C vitamini veya N-asetilsistein ile ön koşullandırma, L6 kas hücrelerinin insülinle uyarılan canlılığını ve oksidatif stres altında DNA sentezini korur . Yaşam Bilimleri , 71 ( 15 ), 1793–1808. 10.1016/s0024-3205(02)01942-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Pierik FH, Van Ginneken AM, Dohle GR, Vreeburg JT, Weber RF (2000). Erkek kısırlığının standart değerlendirmesinin avantajları . Uluslararası Androloji Dergisi , 23 ( 6 ), 340–346. 10.1046/j.1365-2605.2000.00250.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Radigue C., Es-Slami S., Soufir JC (1996). Sıçanlarda epididim boyunca karnitin taşınmasının kan karnitin ve androjenlerle ilişkisi . Androloji Arşivleri , 37 ( 1 ), 27–31. 10.3109/01485019608988499 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Safarinejad MR, Safarinejad S. (2009). Kısır erkeklerde semen parametrelerini iyileştirmek için selenyum ve/veya N-asetil-sisteinin etkinliği: Çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışma . Üroloji Dergisi , 181 ( 2 ), 741–751. 10.1016/j.juro.2008.10.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor JL (2006). İdiyopatik astenospermi tedavisi için karnitin: Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma . Doğurganlık ve Kısırlık , 85 ( 5 ), 1409–1414. 10.1016/j.fertnstert.2005.10.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Vicari E., La Vignera S., Calogero AE (2002). Karnitinlerle antioksidan tedavisi, nonsteroid antiinflamatuar bileşiklerle tedaviden sonra prostatovesiküloepididimit ve yüksek seminal lökosit konsantrasyonları olan infertil hastalarda etkilidir . Doğurganlık ve Kısırlık , 78 ( 6 ), 1203–1208. 10.1016/s0015-0282(02)04350-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                • Zafarullah M., Li WQ, Sylvester J., Ahmad M. (2003). N-asetilsistein etkilerinin moleküler mekanizmaları . Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri , 60 ( 1 ), 6–20. 10.1007/s000180300001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

                Yorum yap


                • #9
                  Pseudomonas aeruginosa'nın Candida albicans ile Birlikte Varlığı, Aljinatla İlişkili Ekstraselüler Matriks Yoluyla Biyofilm Kalınlığını Artırır, ancak N-asetil- l -sistein tarafından zayıflatır

                  Pornpimol Phuengmaung , 1 Poorichaya Somparn , 2 Wimonrat Panpetch , 1 Uthaibhorn Singkham-In , 1 Dhammika Leshan Wannigama , 1 Tanittha Chatsuwan , 1 ve Asada Leelahavanichkul 1 , 3 , *
                  Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
                  Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .

                  İlişkili Veriler

                  Soyut

                  Bakteriler ve Candida albicans , belirgin bağırsak mikrobiyotasıdır ve bu organizmaların kan dolaşımına translokasyonu, karışık organizma biyofilmlerini indükleyebilir, bu da in vitro ve in vivo olarak karışık ve tek organizma biyofilmlerinin araştırılmasını garanti eder . Tek organizma biyofilmlerinde Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa (PA) sırasıyla en az ve en belirgin biyofilmleri üretti. P. aeruginosa ile C. albicans(PA+CA), kristal mor süzme ile belirlendiği üzere, karışık organizma grupları arasında en yüksek biyofilmleri indüklemiştir. PA+CA'nın sapsız formu, karışık organizma biyofilmlerine karşı gelişmiş bağışıklık aktivasyonunu destekleyen, sapsız PA'dan daha yüksek makrofaj tepkilerine neden oldu. Ek olarak, önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmlerinde (PA>CA) inkübe edilen Candida , biyofilm matrisi (AF647 rengi) üzerinde floresan boyama ile belirlendiği üzere PA+CA'dan (her iki organizmanın aynı anda inkübasyonu) bile daha yüksek biyofilmler üretti. Hazırlama sırasında başlangıçta daha düşük bakterilere rağmen, karışık organizma biyofilmlerinde (PA+CA ve PA>CA) kültüre göre bakteri yükleri, Candida ile geliştirilmiş Pseudomonas'ı destekleyen tek başına PA biyofilmlerinden farklı değildi.büyüme. Ayrıca, PA>CA biyofilmlerindeki proteomik analiz, tek başına PA veya PA+CA ile karşılaştırıldığında düşük mucB ile yüksek AlgU ve mucA gösterdi, bu da PA>CA biyofilmlerinde aljinatla ilişkili bir mukoid fenotipi anlamına gelir. Ayrıca, PA>CA biyofilmleri olan fareler, PA+CA biyofilmleri olan farelere kıyasla daha şiddetli sepsis ile daha yüksek bakteriyemi gösterdi. Bu muhtemelen farklı yapılardan kaynaklanmaktadır. İlginç bir şekilde, bir biyofilm matris inhibitörü olan l -sistein, hem in vitro hem de farelerde karışık organizma biyofilmlerini zayıflattı. Sonuç olarak, Candida , Pseudomonas aljinatla ilişkili biyofilm üretimini ve önceden oluşturulmuş Pseudomonas'ta Candida sunumunu artırdı .biyofilmler, klinik belirtileri etkileyen ancak l -sistein tarafından zayıflatılan biyofilm yapılarını değiştirebilir .

                  Anahtar Kelimeler: biyofilmler, Pseudomonas aeruginosa , Candida albicans , l -sistein, aljinat
                  Tanıtım

                  Biyofilmler, proteinler, polisakkaritler ve nükleik asitlerden oluşan çok katmanlı yüksek bollukta hücre dışı matris (ECM) üreterek zorlu ortamlarda hayatta kalmak için hem cansız hem de biyotik yüzeylerde büyüyen bir mikroorganizma topluluğudur ( Flemming ve diğerleri, 2007 ; de Kievit ). , 2009 ; Ghafoor ve diğerleri, 2011 ; Flemming ve diğerleri, 2016 ). Biyofilmler %85 (hacimce) matris malzemeleri ve %15 mikrobiyal hücrelerden oluşur ( Flemming ve diğerleri, 2007 ; Rasamiravaka ve diğerleri, 2015 ). Biyofilmlerdeki yüzeye yapışan (sapsız) bakteriler, serbest yaşayan (planktonik) formdan daha fazla antibiyotiğe dirençli hale gelir ve tekrarlayan enfeksiyonlara neden olur ( Darouiche ve diğerleri, 2002 ;Aslam ve Darouiche, 2011 ). Biyofilmler ayrıca muhtemelen çoklu bakteri veya çoklu organizmaların biyofilmlerine yol açan diğer patojenlerin bağlanması için yüzeyde nidus oluşturur ( Yang et al., 2011 ). Karışık organizma biyofilmlerindeki iletişim, "çoğunluk algılama" olarak adlandırılır ( Hossain ve diğerleri, 2020 ) ve tek organizmalı biyofilmlerden farklı biyofilm özelliklerini indükleyebilir ( Yang ve diğerleri, 2011 ). Deri mikrobiyotasından ( Streptococcus spp. ve Staphylococcus spp.) Gram pozitif bakterilerin kateterle ilişkili kolonizasyonu yaygın olmasına rağmen, kateterin iç lümenindeki biyofilmler hem Gram pozitif hem de negatif bakterilerden oluşur ( Murga ve ark., 2001 ). ).

                  Hem Gram-negatif bakteriler hem de C. albicans , bu organizmalar arasındaki doğal etkileşimlerin mümkün olduğu sırasıyla en fazla ve ikinci en baskın bağırsak insan mikrobiyotasıdır ( Amornphimoltham ve diğerleri, 2019 ). Çünkü i) sepsis ( Amornphimoltham ve ark., 2019 ) ve kateterle ilişkili kandidiyaz ( Almirante ) sırasında bağırsak mikrobiyotasının (örneğin, Enterococcus spp., Gram-negatif bakteriler ve Candida albicans ) kan dolaşımına translokasyonu ve diğerleri, 2005 ; Tumbarello ve diğerleri, 2012 ) yaygındır, ii) bakteri ve Candida arasında karışık sistemik enfeksiyonspp. her organizmanın ayrı ayrı enfeksiyonundan daha şiddetlidir ( Bouza ve diğerleri, 2013a ; Bouza ve diğerleri, 2013b ; Dhamgaye ve diğerleri, 2016 ) ve iii) bakteriyemi ve fungemi sırasında biyofilmler oluşturulabilir ( Shin ve diğerleri, 2002 ; Li ve diğerleri, 2018 ; Zheng ve diğerleri, 2018 ); bakterilerden ve Candida spp.'den karışık organizma biyofilmleri . sepsis sırasında mümkündür. Gerçekten de Candida albicans ile Escherichia coli (peritonitte), Pseudomonas aeruginosa (kistik fibroz ve ventilasyonla ilişkili pnömonide) gibi Gram negatif bakteriler arasında etkileşim vardır .Acinetobacter baumannii (ventilasyonla ilişkili pnömonide) ( Dhamgaye ve diğerleri, 2016 ). Ek olarak, ön kristal menekşe boyama ile gelişmiş biyofilm üretiminin gözleminden bahsedilmiştir ( El-Azizi ve diğerleri, 2004 ; Mear ve diğerleri, 2013 ). Sepsis sırasında bağırsak sızıntısına bağlı Candida translokasyonu ( Leelahavanichkul ve diğerleri, 2016 ; Amornphimoltham ve diğerleri, 2019 ), kalıcı, tekrarlayan veya şiddetli enfeksiyonla sonuçlanan bakteriyel-mantar işbirliğinin biyofilmlerini indükleyebilir ( Chen ve Wen, 2011 ; Wu ve diğerleri, 2015 ).

                  i) biyofilmin neden olduğu antibiyotik direnci günümüzde ciddi bir tıbbi sorun olduğundan ( Shahrour ve diğerleri, 2019 ), ii) biyofilm eradikasyonu (bakteri ve mantarlar) zordur ve iii) biyofilm çıkarmadan antimikrobiyal tedavi tekrarlayan veya kalıcı enfeksiyonla sonuçlanır ( Gunn ve diğerleri, 2016 ); biyofilm önleme/yok etme için müdahaleler veya ilaçlar gereklidir ( O'Toole ve diğerleri, 2015 ). Burada, makrofaj tepkilerinde keşif ve anti-biyofilm değerlendirmesi ile bağırsaktan türetilen bakteriler ve C. albicans arasındaki etkileşimi in vitro ve bir kateter-subkutan implantasyon fare modelinde araştırıyoruz.

                  Malzemeler ve yöntemler
                  Hayvanlar ve Hayvan Modelleri

                  Hayvan bakım ve kullanım protokolü, Bangkok, Tayland, Chulalongkorn Üniversitesi Tıp Fakültesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi tarafından ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri'ne (NIH) dayalı olarak onaylanmıştır. Nomura Siam International'dan (Pathumwan, Bangkok, Tayland) 8 haftalık erkek C57BL/6 fareleri satın alındı.

                  Organizma Hazırlığı

                  Laboratuar suşlarından organizmaların biyofilm üretiminin sınırlaması nedeniyle, King Chulalongkorn Memorial Hastanesi'nden (Bangkok, Tayland) hastaların kan örneklerinden bağırsaktan türetilen bakteriler ve Candida albicans izole edildi ve tüm hastalarda aynı organizma suşu kullanıldı. deneyler. Örnek katılım süreci, Chulalongkorn Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurumsal inceleme kurulu tarafından Helsinki Bildirgesi'ne göre yazılı bilgilendirilmiş onam ile onaylandı.

                  Biyofilm İndüksiyonu ve Anti-Biyofilmler In Vitro

                  Biyofilm üretimi için uygun olan erken durağan fazdaki organizmaları elde etmek için ( Ricicova ve diğerleri, 2010 ), bakteriler ve C. albicans , Tryptic soya suyunda (TSB) (Oxoid Ltd., Basingstoke, Hampshire, İngiltere) büyütüldü ve Sabouraud dekstroz broth (SDB) (Oxoid), sırasıyla 24 saat 37°C'de. Daha sonra numuneler yıkandı, fosfat tamponlu salin (PBS; pH 7.4) içinde yeniden süspanse edildi ve 0.5 McFarland standardının bulanıklığına ayarlandı (yaklaşık 1 x 108CFU/mL) TSB'de. Daha sonra organizmalar kristal viyole boyama için 96 oyuklu plakalar (200 uL TSB/kuyu) ve mikroskop kapaklı camlar (22x22 mm) (MenzelTM; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ABD) üzerinde 37°C'de inkübe edildi veya Floresan boyama için 6 oyuklu plakalarda (5 mL TSB/kuyu) 25 mm poliüretan kateter segmentleri (NIPRO, Ayutthaya, Tayland). P. aeruginosa plus C. albicans grubunda ( P. aeruginosa + C. albicans ), 0.5 mL bakteri ve 0.5 McFarland'daki C. albicans , karışık organizma biyofilm hazırlama için 1 mL'de birleştirildi ve 1 mL 0.5 McFarland kullanıldı. tek organizma biyofilmlerinin hazırlanması için (Şekil 1A). C. albicans önceden oluşturulmuş bakteri biyofilmlerinde mevcut olabileceğinden, 24 saatlik P. aeruginosa inkübasyonundan sonra C. albicans uygulaması yapıldı ( P. aeruginosa > C. albicans ). Potansiyel anti-biyofilmler l - sistein (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ABD) ( Olofsson ve diğerleri, 2003 ; El-Baky ve diğerleri, 2014 ) ve p-defensin 3 (Peptide enstitüsü, Inc., Ibaraki-Shi, Osaka, Japonya) ( Batoni ve diğerleri, 2016) farklı konsantrasyonlarda spektrofotometri (absorbans okuyucu; BioTek, Winooski, VT, ABD) ile optik yoğunluk 600 (OD 600) ile 24 saatte bakteri yükleri için TSB (Oxiod) içindeki organizmalar ile bakterisidal etki inkübasyonu için ön test edildi. Ek olarak, her iki molekülün anti-biyofilm özelliği, kristal mor boyama ile 96 oyuklu plaka biyofilmleri ile test edildi. Ayrıca, koruyucu camlarda, inkübatörde kateterlerde ve farelerde kateterlerde biyofilmlerin belirlenmesi için organizmalarla 50 mM'de l -sistein inkübe edildi.

                  Şekil 1
                  Deney tasarımının diyagramı, karışık bakteri ve Candida'nın (bakteri + C. albicans ) biyofilm preparasyonunda, tek organizmalı biyofilmler (A) , kristal mor lekeli biyofilm ile karşılaştırıldığında, tek ve karıştırılmış 96 kuyucuklu plakalarda daha düşük bakteri göstermiştir. - zaman süreci değerlendirmesinde (B) ve kristal viyole lekeli 96 oyuklu plakaların temsili resimleri ve asetik asit elüsyonu (C) ile renk ile inkübasyondan 48 saat sonra biyofilmlerdeki organizmalar gösterilmektedir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklar istatistiksel anlamlılık açısından tek yönlü ANOVA ve ardından birden fazla grup veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey analizi ile incelendi.(B, C) . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler gerçekleştirilmiştir.) (* p <0.05; # p <0.05). I

                  n Vivo
                  Biyofilm İndüksiyonu ve Anti-Biyofilmler


                  İn vivo biyofilmleri belirlemek için , önceki bir yayını takiben kateter subkutan implantasyonunun bir fare modeli gerçekleştirilmiştir ( Buret ve diğerleri, 1991 ). Kısaca, 25 mm kateterler (NIPRO), PBS ile yıkanmadan önce 37°C'de 3 saat organizmalarla inkübe edildi ve izofluran anestezisi altında her iki tarafta fare yan tarafına deri altından implante edildi. P. aeruginosa > C. albicans grubunda, P. aeruginosa , C. albicans uygulamasından önce kateterlerle 37°C'de 1.5 saat süreyle inkübe edildi ve ardından yıkanıp farelere yerleştirilmeden önce 1.5 saat daha inkübe edildi. Anti-biyofilm testinde, l50 mM'de -sistein (Sigma-Aldrich), farelere deri altına yerleştirmeden önce organizmalarla birlikte inkübe edildi. Kateter yerleştirilmesinden 48 saat sonra, fareler izofluran anestezisi altında kardiyak ponksiyonla numune toplama (kan ve kateterler) ile öldürüldü. Hayatta kalma analizi için, yerleştirmeden sonra 96 ​​saat boyunca fareler gözlendi. Böbrek hasarı (serum kreatinin) ve karaciğer hasarı (serum alanin transaminaz) sırasıyla QuantiChrom Creatine Assay (DICT-500) (Bioassay, Hayward, CA, ABD) ve EnzyChrom Alanine Transaminase testi (EALT-100, BioAssay) ile belirlendi. Serum sitokinleri, enzime bağlı immünosorbent tahlili (ELISA) (Invitrogen) ile belirlendi.

                  Biyofilm Görselleştirme ve Biyofilmlerden Organizma Yükleri

                  96 oyuklu plakalarda, biyofilm ECM'nin ön miktar tahmini için kristal menekşe rengi kullanıldı. Kısaca, 96 oyuklu plakalardaki süpernatan atıldı, 15 dakika su içinde %0.1 kristal viyole (200 uL) (Sigma-Aldrich) ile lekelendi, suyla yıkandı ve %30 asetik asit (200 uL) ile çözündürüldü (Sigma -Aldrich) 590 nm'de absorbanslı absorbans okuyucu (BioTek) ile ölçümden önce suda. Kapak camları ve kateterler için 48 saatlik inkübasyondan sonra numuneler iki kez PBS ile yıkandı, %10 formaldehit ile 15 dakika sabitlendi ve i) ECM ile koncanavalin AF647 (Invitrogen; Carlsbad, California, ABD) ile 50 μg/mL'de boyandı. , ii) 3.34 μM'de SYTO9 (Invitrogen) içeren bakteriyel DNA, ve iii) LSM 800 Airyscan konfokal lazer tarama mikroskobu (CLSM; Carl Zeiss, Jena, Almanya) ve Plan-Apochromat (Celldiscoverer7 LSM900) ile görselleştirmeden önce karanlıkta 30 dakika boyunca 1 ug/mL'de kalkoflor beyazı (Sigma-Aldrich) ile mantarlar Airyscan2) sırasıyla kapak camı ve kateter biyofilmleri için. Floresan yoğunluğu daha sonra ZEN görüntüleme yazılımı (Carl Zeiss) ile analiz edildi. Biyofilmlerden organizma yüklerini belirlemek için, biyofilmler normal salin (1 mL) içinde çözüldü ve 5 dakika boyunca iyice vortekslendi ve daha sonra aşağıdaki gibi işlendi: i) absorbans okuyucu (BioTek) tarafından değerlendirilen bakterisidal yükler için doğrudan TSB (Oxioid) içinde inkübe edildi. ) optik yoğunluklu 600 (OD 600) ile 37°C inkübasyonda 24 saatte veya ii) bakteri ve mantar yükleri için seri seyreltmelerde triptik soya agar (TSA) veya Sabouraud dekstroz agar (SDA) (Oxoid) üzerine doğrudan kaplama, sırasıyla, 37°C inkübasyonda 48 saatte koloni sayımından önce bakteri ve mantar karışımı olan örneklerden. Dikkat çekici bir şekilde, kültür agar plakalarında bakteri ve mantarlardan elde edilen kolonilerin özellikleri ayırt edilebilirdi.

                  Makrofaj Hücre Çizgisi Deneyleri

                  Bir fare makrofaj hücre çizgisi olan RAW264.7 kullanıldı, çünkü serbest yaşayan bir formdaki (planktonik hücreler) organizmalara karşı immün aktivasyonu, biyofilmlerdeki (sapsız form) ile farklı olabilir. Bu nedenle, sesil formdaki organizmalar, TSB'de kültürle bir lamel sistemi ve planktonik formlarda hazırlandı. Daha sonra, her iki numune de süpernatantı ayırmak için %25 genlikte yüksek yoğunluklu ultrasonik işlemci (VC/VCX 130, 500, 750) ile sonikasyondan ve 5 dakika boyunca 10.000 rpm'de santrifüjlemeden önce 65°C'de 30 dakika ısıyla inaktive edildi. Ardından, makrofajlar 5x105'tehücreler/kuyucuk, ELISA (Invitrogen) ile sitokinlerin değerlendirilmesinden ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile makrofaj polarizasyonundan önce 24 saat boyunca süpernatan ile inkübe edildi. Makrofajlardan elde edilen toplam RNA, SYBR ® Green kullanılarak Applied Biosystems 7500 Real-165 Time PCR System (Applied Biosystems) üzerinde RNA kolay mini-kit (Qiagen) ve yüksek kapasiteli ters transkripsiyon tahlili (Applied Biosystems, Warrington, UK) ile hazırlandı. PCR Master Mix (Uygulamalı Biyosistemler). Karşılaştırmalı eşik (delta-delta Ct) yöntemi (2-ΔΔCt) ile β-aktin'e (endojen bir temizlik geni) normalize edilen nispi nicelik gösterildi. PCR için primerlerin listesi Ek Tablo 1'de sunulmaktadır .

                  Bakteriyel Genlerin Belirlenmesi

                  ECM ile ilişkili bakteriyel genler, daha önce yayınlandığı gibi PCR ile belirlendi ( Toyofuku ve diğerleri, 2012 ). Kısaca, koruyucu camlardan alınan biyofilmler 1 mL TRIzol reaktifi (Invitrogen) içine kazındı ve ardından saflaştırılmış RNA, DNase I (Thermo Fisher Scientific) ile işlendi. Tek iplikli cDNA, ters transkriptaz (RevertAid First Strand cDNA, Thermo Fisher Scientific) kullanılarak rastgele heksamer primerleri ile toplam RNA'dan sentezlendi ve daha önce tarif edildiği gibi gerçekleştirilen PCR. P. aeruginosa grubundaki ekspresyona karşı karşılaştırmalı döngü eşiği ile temizlik 16S rRNA genine normalize edilen nispi nicelik gösterildi.

                  Proteomik Analiz


                  Proteinler, her koşulun eşit hacminden soğuk aseton ile çöktürüldü ve topak, BCA protein tahlili (Thermo Fisher Scientific) ile protein konsantrasyonunu belirlemek için 50 mM Tris-HCl (pH = 8) içinde üre (8 M) ile yeniden çözündürüldü. Daha sonra çözünür proteinler ditiyotreitol (DTT) ile karıştırıldı, iyodoasetamid (IAA) ile alkillendi, tripsin ile sindirildi, sindirim reaksiyonunu durdurmak için trifloroasetik asit (TFA) ilave edildi ve bir SpeedVac santrifüjü (Thermo Fisher Scientific) ile kurutuldu. Daha sonra peptitler, bir Q-Exactive Orbitrap Plus kütle spektrometrisine (Thermo Fisher Scientific) bağlı EASY-nLC1000 sistemi ile 300 nL/dk'lık bir akış hızında ve %0.1 formik asit (FA) içinde %5-40 asetonitril ile analiz edildi. 70 dakika boyunca, ardından 20 dakika boyunca %0,1 FA içinde %40-95 asetonitrilden doğrusal bir gradyan.m/zyarı maksimumda (FWHM) 70.000 tam genişlikte bir çözünürlükte ve ardından 17.500 FWHM çözünürlükte toplanır. Yüksek enerjili çarpışma ayrışmasının (HCD) normalleştirilmiş çarpışma enerjisi %32'de kontrol edildi. Atanmamış yük durumu +1 veya +8'den büyük olan öncü iyonlar hariç tutuldu ve dinamik dışlama süresi 30 s'ye ayarlandı. Veri alımları, Xcalibur 4.4 yazılımı (Thermo Fisher Scientific) tarafından izlendi. Peptit spektrumları, bir fare UniProt FASTA veri tabanına karşı SEQUEST-HT arama motoru tarafından tanımlandı. Arama parametreleri şunlardı: i) sindirim enzimi: tripsin, ii) kaçırılan bölünmeler için maksimum pay: 2, iii) maksimum modifikasyon: 4, iv) sabit modifikasyonlar: sisteinin karbamidometilasyonu (57.02146 Da) ve v) değişken modifikasyonlar: metioninin oksidasyonu (15.99491 Da).http://www.pantherdb.org/ ) yazılım programı. Kütle spektrometrisi proteomik verileri belirlendi ve PRIDE ( http://www.proteomexchange.org ) aracılığıyla ProteomeXchange konsorsiyumuna sunuldu ve veri seti tanımlayıcısı PXD020949 altında mevcut.

                  İstatistiksel analiz

                  Veri sunumu için ortalama ± standart hata (SE) kullanıldı ve gruplar arasındaki farklar istatistiksel anlamlılık açısından tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve ardından birden fazla grup veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey analizi veya Student t testi ile incelendi. , sırasıyla. Hayatta kalma analizi Log-rank testi ile yapıldı. Tüm istatistiksel analizler SPSS 11.5 yazılımı (SPSS, IL, ABD) ve GraphPad Prism sürüm 8.0 yazılımı (La Jolla, CA, ABD) ile yapıldı. < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

                  Sonuçlar
                  Candida Pseudomonas Biyofilmlerini İyileştirir ve Makrofaj Yanıtlarını Artırır


                  Candida albicans , aljinatla ilgili proteinlerin indüklenmesi yoluyla P. aeruginosa'nın biyofilm üretimini arttırdı ve klinik durumlarda ilginç bir anti-biyofilm olarak önerilen l -sistein tarafından zayıflatıldı . Kristal menekşe lekeli biyofilmler, P. aeruginosa artı C. albicans'ta (PA+CA) inkübasyondan 48 saat sonra daha yüksekti (Şekil 1B). Candida olmadan , P. aeruginosa (PA) diğer bakterilerden daha fazla biyofilm üretti ve A. baumannii ve E. coli dışındaki çoğu bakteri, C. albicans'tan (CA) daha fazla biyofilm üretti (Şekil 1B). Başlangıçtaki düşük bakteri yüklerine rağmen, K. pneumoniae hariç karışık bakteri Candida'nın biyofilmleri, tek başına bakterilerden elde edilen biyofilmlere benzer veya onlardan daha yüksekti (Şekil 1C), mantarların biyofilm üretimi üzerinde ilave bir etkisi olduğunu ima eder. Kapak camları üzerindeki PA+CA biyofilmlerinin konfokal elektron mikroskobu incelemesi, en yüksek ECM'yi gösterdi (Şekil 2A, B) ve kalınlık (z yığını görüntüleme) (Şekil 3A) benzer yoğunlukta bakteriyel nükleik asit ile (Şekil 2A) ve bakteri kültürü (Şekil 3B) yalnızca bakterilerden elde edilen biyofilmlerle karşılaştırıldığında. Bununla birlikte, PA+CA'daki mantar yükleri tek başına CA'dan daha düşüktü (Şekil 3C), bu, PA+CA preparasyonunda daha düşük mantar yüklerinin etkisine işaret eder (Şekil 1A) veya Pseudomonas'ın mantar önleyici molekülleri ( Kerr ve diğerleri, 1999 ). Klinik durumun daha yakın bir temsilcisi için, inkübatör veya deri altı implantasyon kullanılarak kateterlerde biyofilmler oluşturuldu. PA+CA en yüksek ECM'yi indükledi (Şekil 4A, B), kapak camı biyofilmlerine benzer (şekil 2). Dikkat çekici bir şekilde, PA+CA'da tek başına PA ile karşılaştırıldığında daha yüksek PA yükleri eğilimi vardı (Şekil 4A, B) başlangıçta daha düşük bakteri sayısına rağmen.


                  şekil 2
                  AF647 (kırmızı renkli floresan), bakteriyel nükleik asit ile ECM için tek başına P. aeruginosa , tek başına Candida ve P. aeruginosa + C. albicans ( P. aeruginosa + C. albicans ) üzerindeki 48 saatlik biyofilmden alınan floresan lekelerin yoğunluğu SYTO9 (yeşil renk floresan) ile ve mantar hücre duvarı kalkoflor beyazı (CW2MR; mavi renk floresan) (A) ile temsili floresan görüntüler (B) ile gösterilmiştir. P. aeruginosa + C. albicans'ın görüntülerinde biyofilmlerde farklı derinlik vardı.grup, belirgin biyofilm kalınlığı nedeniyle. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklılıklar tek yönlü ANOVA ile incelendi ve ardından çoklu grupların veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey'nin analizi yapıldı (A) . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler gerçekleştirilmiştir.) (* p <0.05; # p <0.05).


                  Figür 3
                  Floresan görüntülerin ( A ) ve _ _ _ _ _ _ _ _ _ bakteri (TSA) ve mantar (SDA) (B, C) için kültür yoluyla organizmaların yükleri gösterilmektedir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklar tek yönlü ANOVA ile incelendi, ardından çoklu grup veya 2 grup karşılaştırması için Tukey analizi (A–C) . bir p-< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler yapıldı.)


                  Şekil 4
                  Deney tasarımının diyagramı, P. aeruginosa ve C. albicans'ın ( P. aeruginosa + C. albicans ) biyofilm hazırlaması sırasında , ECM (AF647), bakteriyel nükleik asit için floresan yoğunluğu skoru ile tek başına P. aeruginosa ile karşılaştırıldığında daha düşük bakteri göstermiştir. (SYTO9) ve mantar hücre duvarı (CW2MR) ile birlikte temsili floresan görüntüler (sağ taraf) ile göz görselleştirme biyofilmleri (aşağıda) bir kuluçka makinesinde (A) ve farelerde (B) 48 saat sonra kateter biyofilmleri gösterilmiştir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklar Student's t-birden fazla grup veya 2 grup (A, B) karşılaştırmaları için test edin . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (A için bağımsız üçlü deneyler ve B için n = 5/grup gerçekleştirilmiştir .)

                  PA+CA biyofilmlerine karşı tepkiler test edildi çünkü Candida'nın bakteriyel bağışıklık tepkileri üzerindeki ilave etkisi birkaç modelde gösterildi ( Panpetch ve diğerleri, 2017 ; Panpetch ve diğerleri, 2019 ). Planktonik (serbest yaşayan) organizma formuyla (Şekil 5, siyah sütunlar), PA+CA, proinflamatuar M1 makrofaj polarizasyonu ( iNOS, IL-1β ve TNF- ) için en yüksek gen ekspresyonu ile en yüksek sitokin tepkilerini (TNF-α, IL-6 ve IL-10) indükledi. α ) ve anti-inflamatuar M2 polarizasyonu için genlerin düşük ekspresyonu ( Arg-1 , FIZZ-1, TGF-β ) (Şekil 5A–I). Planktonik PA, planktonik CA ile karşılaştırıldığında, M2 polarizasyon genlerinin benzer ekspresyonu ile daha yüksek sitokinler ve M1 polarizasyon genlerinin ekspresyonunu indüklemiştir (Şekil 5A–I). Sapsız (biyofilm) formda (Şekil 5, beyaz sütunlar), PA+CA hala en yüksek sitokinleri ve M1 polarizasyonunun gen ekspresyonunu indükledi, ancak planktonik formdan daha düşük seviyelerde (Şekil 5A–F), biyofilmlerin tehlikeye atılmış antibakteriyel mekanizmalarını destekler ( Thurlow ve diğerleri, 2011 ; Yamada ve Kielian, 2019 ).


                  Şekil 5
                  P. aeruginosa , C. albicans veya P. aeruginosa'nın sapsız (biyofilm) ve planktonik formda (serbest yaşayan) C. albicans ile 6 saat inkübasyonundan sonra RAW264.7 hücrelerinin (makrofajlar) özellikleri süpernatant tarafından belirlendiği gibi sitokinler (TNF-α, IL-6, IL-10) (A–C) , M1 ( iNOS , IL-1β , TNF-α ) ve M2 ( Arg-1 , FIZZ-1 , TGF ) makrofaj polarizasyonunun gen ekspresyonu -β ) (D–I)gösterilmektedir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklar tek yönlü ANOVA ile incelendi ve ardından çoklu grupların veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey'nin analizi (A–I) . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler gerçekleştirilmiştir.) (* p <0.05; # p <0.05).

                  Önceden Oluşturulmuş Pseudomonas
                  Biyofilmleri Üzerindeki
                  Candida , Bir Proteomik Analiz olan Matriks-Protein İndüksiyonu Yoluyla Biyofilm Kalınlığını Artırıyor


                  Bağırsak sızıntısına bağlı kandidemi bakteriyel sepsis sırasında ortaya çıkabileceğinden ( Amornphimoltham ve diğerleri, 2019 ) ve kateterle ilişkili bakteriyel sepsis yaygın olduğundan ( Phua ve diğerleri, 2019 ; Reitzel ve diğerleri, 2019 ), Candida ile bakteriyel biyofilm arasındaki etkileşim mümkün. Daha sonra, Pseudomonas biyofilmlerine ( P. aeruginosa > C. albicans ; PA>CA) C. albicans, organizmaların ilk karışımı (PA+CA) ile oluşturulan biyofilmlere kıyasla ilave edildi (Şekil 6A). Buna göre, PA>CA ve PA+CA, kristal mor boyamayla (96 oyuklu plakalar) tek başına PA ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyofilm oluşumu gösterdi (Şekil 6B). 96 kuyulu plaka boyamada diğer gruplarla karşılaştırıldığında tek başına CA'nın fungal biyofilmlerinin çok daha az olduğu not edilmelidir (Şekil 6B) ve mantar biyofilmleri kateterlerde saptanamadı (veriler gösterilmemiştir). ECM'nin (AF467) (kapak camları ve kateterler) floresan yoğunluğuna göre biyofilmler bakteri yüklerinde (SYTO9 boyaları ve kültür) farklı değildi (Şekiller 6C–Eve7) PA biyofilmlerine karşı PA>CA ve PA+CA'nın hazırlanmasında daha düşük başlangıç ​​organizmalarına rağmen (Şekil 6A). Not olarak, PA>CA'daki Candida yükleri, kültüre göre PA+CA biyofilmlerinden daha yüksekti (Şekil 6F) ancak floresan boyama ile değil (Şekiller 6C, D). Bu belki de kültür sistemindeki daha yüksek besinlerden kaynaklanmaktadır. Yine de bunlar, Pseudomonas ECM proteinlerine odaklanan proteomik analize yol açan PA>CA ile PA+CA'nın biyofilm yapıları arasındaki olası farklılıkları ifade eder .


                  Şekil 6
                  Deney tasarımının şeması, P. aeruginosa ve Candida'nın ( P. aeruginosa + C. albicans ) eşzamanlı inkübasyonunun biyofilm hazırlığında veya 24 saat biyofilm oluşturmuş bakterilerde ( P. aeruginosa > C. albicans ) Candida ilavesinde daha düşük bakteri gösterdi. P. aeruginosa biyofilmleri (A) ile karşılaştırıldığında , temsili resimlerle (B) 96 oyuklu plakalarda kristal menekşe lekeli biyofilm, AF647'ye göre ECM'nin floresan yoğunluğu (kırmızı), SYTO9'a göre bakteriyel nükleik asit (yeşil) ve kapak camı biyofilmleri ve kateterler (inkübatörde) (C, D) (C, D) ve organizma üzerinde indüklenen kalkoflor beyazı (CW2MR; mavi) ile mantar hücre duvarı bakteri (E) için TSA ve mantarlar (F) için SDA kullanan biyofilmlerden gelen yükler gösterilmiştir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklılıklar tek yönlü ANOVA ile incelendi ve ardından sırasıyla çoklu grupların veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey analizi (B–F) yapıldı . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler gerçekleştirilmiştir.) (* p <0.05; # p <0.05).




                  Şekil 7


                  Kapak camları ve kateterler (inkübatörde) (A, B) üzerinde indüklenen biyofilmlerin temsili floresan görüntüleri, ECM için AF647 (kırmızı), SYTO9 (yeşil) ile bakteriyel nükleik asit ve calcofluor beyazı (CW2MR; mavi) ile mantar hücre duvarı boyanmıştır. gösterilmektedir.

                  Biyofilmler tüm gruplarda gösterildi; Venn şemasında ( Ek Veri 1 ) sunulan tüm gruplarda sunulan proteomik analizden elde edilen 591 protein , PANTHER sınıflandırma sistemine ( http://www.pantherdb.org ) dayalı protein biyolojik işlemiyle aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır: i ) PA+CA ve PA>CA'da tek başına PA'dan daha yüksek olan proteinler (RNA polimeraz sigma H faktörü dahil 37 protein; AlgU), ii) PA+CA'da PA>CA'dan daha yüksek olan proteinler (ECM proteinleri içermeyen 19 protein) ), iii) PA+CA'dan daha yüksek olan PA>CA'daki proteinler (sigma faktörü AlgU negatif düzenleyici protein dahil 81 protein; mucA) ve iv) PA+CA ve PA>CA'daki PA'dan düşük olan proteinler (450 sigma faktörü AlgU'nun negatif düzenleyicisi dahil proteinler; mucB) (Ek veriler 1 ). PA+CA veya PA>CA'daki bakteriyel proteinlerin çoğu,karışık organizma biyofilmlerinin hazırlanmasında daha düşük başlangıç ​​bakterileri nedeniyle tek başına PA'dan daha düşüktü ( Ek veri 1 )Şekil 6A). Gerçekten de, tek başına PA veya PA+CA ile karşılaştırıldığında PA>CA'da yüksek ECM başlatıcıları AlgU ve mucA ve düşük ECM inhibitörü mucB ( Schurr ve diğerleri, 1996 ) (Schurr ve diğerleri, 1996).Şekil 8A) PA>CA grubunda öne çıkan ECM'den sorumlu olabilir. Not olarak, aljinat üretimi için mucA bölünmesi gereklidir ( Damron ve diğerleri, 2009 ; Li ve diğerleri, 2019 ). Benzer şekilde, Candida biyofilmleri (CA) ( Ek veri 2 ) ile kesişen proteinler, i) PA+CA ve PA>CA'daki tek başına PA'dan daha yüksek olan proteinlere bölünmüştür (ADH2 dahil 4 protein; alkol dehidrojenaz 2), ii) PA+CA'daki PA>CA'dan daha yüksek olan proteinler (ECM proteinleri olmayan 19 protein) ve iii) PA+CA ve PA>CA'daki proteinler, PA'dan daha düşüktü (ECM proteinleri olmayan 18 protein) ( Ek veri 2 ). PA+CA'da bir ECM kısıtlama proteini olan daha yüksek ADH2 ( Mukherjee ve diğerleri, 2006 ) (Şekil 8B), PA>CA grubuyla karşılaştırıldığında daha düşük ECM'den sorumlu olabilir (Şekiller 6B–D).


                  Şekil 8
                  Candida'nın bakterilerle ( P. aeruginosa + C. albicans ; PA+CA) veya 24 saat biyofilm oluşturmuş bakterilere ( P. .aeruginosa > C. albicans ; PA>CA) ECM üretim sürecindeki proteinlerin (AlgU, RNA polimeraz sigma H faktörü; mucA, sigma faktörü AlgU negatif düzenleyici protein ve mucB, sigmanın negatif düzenleyicisi) tepe yoğunluğu tarafından belirlendiği şekilde faktör AlgU) (A) ve Candida albicans'tan elde edilen biyofilmlerinkilertek başına (CA) ve CA eşzamanlı olarak P. aeruginosa ( P. aeruginosa + C. albicans ; PA+CA) veya 24 saat biyofilm oluşturan bakterilerde Candida ilavesi ( P. aeruginosa > C. albicans ; PA>CA) ile birlikte inkübe edilmiştir . ECM üretim sürecindeki proteinlerin tepe yoğunluğu (ADH2, alkol dehidrojenaz) tarafından belirlendiği gibi (B) . Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklılıklar tek yönlü ANOVA ve ardından Tukey analizi (A, B) ile incelendi . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız çift deneyler yapıldı.)

                  ECM Proteinlerini İn Vitro ve İn Vivo Değerlendirmelerinde Etkileyen Anti-Biyofilmler

                  Çünkü i) Pseudomonas'ın Candida'lı biyofilm ECM'si , hazırlama sürecinde daha az bakteri bulunmasına rağmen, tek başına Pseudomonas'ın biyofilmlerinden daha belirgindi (Şekil 2 - 4,6, ve7) ve ii) ECM'yi hızlandıran proteinler, proteomik analiz ile PA>CA grubunda gösterildi (Şekil 8A, B), ECM etkileşimli anti-biyofilmler büyük ilgi görmektedir. Buna göre, ECM indirgeyici bir ajan olan l -sistein ve bakterisidal aktiviteye sahip bir anti-biyofilm olan β-defensin 3, hem planktonik pa hem de pa biyofilmlerini azaltmıştır. Bununla birlikte, yalnızca PA+CA ve PA>CA'nın l -sistein ile zayıflatılmış biyofilmleri (Şekil 9A–C). Ek olarak, l -sistein, muc A, cys B ve las R dahil olmak üzere ECM promotörlerinin gen ekspresyonunu azalttı , ancak psl'yi değil (Şekil 10A–E). Kateter biyofilmlerini in vivo test etmek için , farelerde deri altı implantasyondan önce biyofilmli kateterler hazırlandı (Şekil 11A). PA>CA veya PA+CA'dan biyofilm kateterleri olan fareler, mortalite, böbrek hasarı, karaciğer hasarı, bakteriyemi ve serum sitokinleri tarafından belirlendiği üzere daha şiddetli sepsis gösterdi (Şekil 11B–F) kateter biyofilmlerinde daha yüksek Pseudomonas yükleri ile ancak mantarlarla (Şekil 11G). Not olarak, kapak camındaki ve kateter biyofilmlerindeki (inkübatördeki) bakteri yükleri PA, PA+CA ve PA>CA arasında farklı değildi (Şekil 6E) PA+CA ve PA>CA'nın kateter biyofilmlerinden (farelerde) gelen bakteri yükleri tek başına PA'dan daha yüksekti (Şekil 11G). Bu muhtemelen, in vitro sisteme kıyasla farelerde daha yüksek organizma besinlerinden kaynaklanmaktadır .


                  Şekil 9
                  l -sistein ve β-defensin 3'ün farklı konsantrasyonlarının 24 saatlik inkübasyondan sonra TSB planktonik P. aeruginosa kültüründeki bakteri yükleri üzerindeki etkisi (A) ve 48 saatlik inkübasyondan sonra 96 ​​kuyucuklu plakalar üzerindeki kristal viyole lekeli biyofilmler (B, C) gösterilmiştir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı. Gruplar arasındaki farklar Student t testi (A) ve tek yönlü ANOVA ve ardından Tukey analizi (B, C) ile incelendi . Bireysel zaman noktaları ile taban çizgileri arasındaki farklar, tekrarlanan ölçümler ANOVA analizi (A–C) ile incelendi . bir p-< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler yapıldı.)



                  Şekil 10
                  ECM protein oluşumunu düzenleyen bazı önemli genlerin diyagramı (A) şunu gösterir: i) Pseudomonas , biyofilmleri başlatmak için 3-okso-HSL ve birkaç protein üretir (sarı vurgular bu çalışmada araştırılacak genlerdir) ve pyocyanin ve C 12 -HSL salgılar. Candida büyümesini inhibe eder ( Kerr ve diğerleri, 1999 ), ii) Candida , mantar biyofilmleri için Tyrosol ve Farnasol üretir ( Pierce, 2005 ; McAlester ve diğerleri, 2008 ), iii) karışık organizma biyofilmleri üzerindeki Candida pseudohyphae'ye bakteriyel bağlanma ( Fourie ve diğerleri al., 2016) ve iv) planktonik bakterilerde (sol taraf) mucB tarafından biyofilm inhibisyonu ve sapsız bakterilerde (sağ taraf) AlgU tarafından aljinat sentezi ( Schurr ve diğerleri, 1996 ). Ek olarak, başlangıçta eşzamanlı inkübasyon ( P. aeruginosa + C. albicans ) veya 24 saat biyofilm oluşturan bakterilerde Candida ilavesi ( P. aeruginosa > C ) ile tek başına P. aeruginosa (PA) ve Candida ile PA biyofilmlerinden bazı genlerin ekspresyonu . albicans ) l -sistein içeren veya içermeyen (anti-biyofilm) (B–E)gösterilmektedir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklılıklar tek yönlü ANOVA ile incelendi ve ardından çoklu grupların veya 2 grubun (B-E) karşılaştırmaları için Tukey'nin analizi yapıldı . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. (Bağımsız üçlü deneyler gerçekleştirilmiştir.) (* p <0.05; *** p <0.001).


                  Şekil 11
                  Tek başına P. aeruginosa (PA) ve Candida'nın bakterilerle ( P. aeruginosa + C. albicans ) eşzamanlı inkübasyonu yoluyla veya Candida'nın 1.5 saat biyofilm oluşturmuş bakterilere ( P. aeruginosa ) eklenmesiyle kateter biyofilmlerinin hazırlanmasına ilişkin diyagram > C. albicans ) farelerde (A) 48 saat deri altı implantasyondan önce belirtilir. Hayatta kalma analizi (B) , böbrek ve karaciğer hasarı (serum kreatinin ve alanin transaminaz) (C, D) , bakteriyemi (E) ile belirlenen kateter yerleştirme fare modelinin özellikleri, serum sitokinleri (F) ve kateter biyofilmlerinin (G) organizma yükleri gösterilmektedir. Ek olarak, P. aeruginosa > C. albicans biyofilm kateterleri olan ve l -sistein inkübasyonu olan veya olmayan farelerin özellikleri, bu parametrelerle (H–P) değerlendirildiği şekilde gösterilmektedir. Sağkalım analizi (B, H) ve gruplar arasındaki farklılıklar Log-rank testi ve tek yönlü ANOVA ve ardından sırasıyla Tukey analizi (C–G, I–P) ile incelendi . < 0.05'lik bir p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. ( n = 12/hayatta kalma analizi için grup ve n= diğer parametreler için 6–8/grup.)

                  PA>CA'daki bakteriyemi, tüm gruplar arasında en şiddetliydi (Şekil 11E), tek başına PA biyofilmlerine kıyasla bakterilerin biyofilmlerden daha kolay ayrılmasını ima eder. PA>CA en şiddetli sepsisi gösterdiğinden, bu modele l -sistein içeren veya içermeyen biyofilm kateterler yerleştirildi. Bu nedenle, daha önce belirtilen sepsis parametreleri tarafından belirlendiği gibi PA>CA grubunda l -sistein atenüe kateter kaynaklı sepsis (Şekiller 11H–N) ve kateter biyofilmlerinde hem bakteri hem de mantar yükünün azalması (Şekil 11O, P), bakterisit ve mantar öldürücü özelliklerin bir etkisi olduğunu düşündürür. Ek olarak, PA+CA ile PA>CA biyofilmleri arasındaki olası yapısal fark, 24 saatlik kapak cam biyofilmlerinin z yığını yanal görünüm görüntüleri ile gösterildi. Bu nedenle, PA+CA biyofilmlerinde bakteriler (SYTO9'un yeşil rengi) mantarların (CW2MR'nin mavi rengi) üzerindeydi ve PA>CA biyofilmlerinde belirgin kalınlık ile PA>CA'da bunun tersi vardı (Şekil 12A, B). Biyofilmlerin üst kısmından alt kısmına doğru mantarların mavi renginin bağlantıları (Şekil 12A, oklar) muhtemelen bakteriyel çıkış portallarını indükleyen ve farelerde daha kolay bakteriyel yayılmaya neden olan biyofilmler üzerine Candida germ tüpünü deliyordu.


                  Şekil 12
                  Başlangıçta birlikte inkübe edilen tekli ( P. aeruginosa veya C. albicans ) ve karışık organizmaların biyofilmlerinden SYTO9 (yeşil) ile bakteri nükleik asidinin ve kalkoflor beyazı (CW2MR; mavi) ile mantar hücre duvarının temsili floresan z yığını yanal görünüm görüntüleri ve 24 saat süreyle inkübe edildi ( P. aeruginosa + C. albicans ) veya 12 saat biyofilm oluşturan bakterilerde ( P. aeruginosa > C. albicans ) Candida ilavesi yapıldı ve ayrıca 12 saat daha koruyucu camlar üzerinde inkübe edildi (A) (A) gösterildi ( oklar olası Candida'yı gösterirbiyofilmlerin tepesinden dibine doğru büyüyen mikrop tüpleri). Ek olarak, biyofilmlerin kalınlığı (B) ve çalışma hipotezi (sol taraf, hazırlama sırasında kateter; sağ taraf, kateter biyofilmlerinde in vivo önerilen durumlar) P. aeruginosa > C. albicans biyofilmlerinde artan bakteri yayılımını göstermektedir . Candida germ-tüp uzaması (C) gösterilmiştir. Veri sunumu için ortalama ± SE kullanıldı ve gruplar arasındaki farklılıklar tek yönlü ANOVA ile incelendi ve ardından çoklu grupların veya 2 grubun karşılaştırmaları için Tukey'nin analizi yapıldı (B) . bir p-< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. ( A , B için bağımsız üçlü deneyler yapıldı .)

                  Tartışma

                  Candida sunumu ile her iki organizmanın ilk karışımları ile gelişmiş Pseudomonas ECM üretimi gösterilmesine rağmen ( DeVault ve diğerleri, 1990 ; Chen ve diğerleri, 2014 ), önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmlerindeki Candida sunumu incelenmemiştir. Gerçekten de, Candida'nın önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmlerine eklenmesi , eş zamanlı inkübasyondan elde edilen karışık organizma biyofilmleri ile karşılaştırıldığında, kısmen daha kolay bakteriyemi ile geliştirilmiş muc A ekspresyonu yoluyla daha yüksek bir biyofilm matrisini indüklemiştir . Ayrıca, lBir matris inhibitörü içeren bir anti-biyofilm olan sistein, hem in vitro hem de in vivo olarak karışık organizma biyofilmlerini zayıflattı .

                  Bağırsak kaynaklı organizmalardan bakteriyemi veya kandidemi yaygındır ( Amornphimoltham ve diğerleri, 2019 ) ve muhtemelen karışık organizma biyofilmleri riskini artırır ( Gominet ve diğerleri, 2017 ). Candida , seçilen bakterilerin çoğunda, belki de virülanstan dolayı daha az biyofilm üretse de ( Hirota ve diğerleri, 2017 ), çoğu bakterinin, özellikle de P. aeruginosa'nın (PA) Candida ile geliştirilmiş biyofilmleri, bu türler arasındaki karşılıklı konuşmayı destekledi. ( Fourie ve diğerleri, 2016 ). Yoğun bakım ünitesinde bağırsaklarda P. aeruginosa aşırı büyümesi ( Okuda ve ark., 2010 ; Amornphimoltham ve ark., 2019)), antibiyotik ile artmış bağırsak C. albicans (CA) ( Panpetch ve diğerleri, 2019 ) ve sepsis sırasında karışık bakteri-mantar biyofilmlerinden ( Pierce, 2005 ; McAlester ve diğerleri, 2008 ) bahsedilmiştir. Burada, PA+CA biyofilmleri, hazırlık sırasında daha düşük organizmalara rağmen, tek organizmalı biyofilmlerle karşılaştırıldığında mantarların değil, belirgin bakteri yükleri gösterdi, bu da Candida ile geliştirilmiş bakteriyel büyüme anlamına gelir. Sesil organizmalara karşı bağışıklık tepkileri planktonik formlardan daha düşük olmasına rağmen ( Yamada ve Kielian, 2019 ), sesil formlardaki PA+CA, tek organizmaların sesil formundan daha fazla inflamatuar etki indükleyerek mantarlı bakterilere karşı sysnerjistik tepkileri destekledi (Panpetch ve diğerleri, 2017 ; Panpetch ve diğerleri, 2019 ).

                  Önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmleri (PA>CA) üzerindeki Candida , PA, PA+CA ve PA>CA arasında benzer bakteri yükleri ile eşzamanlı organizma inkübasyonundan (PA+CA) daha yüksek bir biyofilm matrisi indüklemiştir. Karışık organizma biyofilmlerindeki gelişmiş Pseudomonas büyümesi, kısmen, kültür ortamında karıştırılan β-glukan bakteri üremesini ( Hiengrach ve diğerleri, 2020 ) ve oral β'yı arttırdığı için, önemli bir mantar hücre duvarı bileşeni olan β-glukan'dan kaynaklanıyor olabilir. -glukan uygulaması bağırsakta patojenik bakterileri arttırdı ( Charlet ve diğerleri, 2018 ). Benzer şekilde, Candida dış yüzeyindeki mananlar β-glukosiltransferaz bağlanmasına aracılık eder, glukan-matriks üretimini iyileştirir ve bakteri-mantar ilişkisini güçlendirir ( Rodrigues ve diğerleri, 2020).). PA>CA biyofilmlerindeki mantar yükleri PA+CA biyofilmlerinden daha yüksek olmasına rağmen, Candida'nın karışık organizma biyofilmlerinin matris üretimi üzerindeki etkisi, karışık organizma biyofilmlerinin Candida yükleri CA biyofilmlerinden daha düşük olduğundan baskın değildi (Şekil 3C). Bu muhtemelen Pseudomonas antifungal etkisinden kaynaklanıyordu ( Kerr ve diğerleri, 1999 ; Fourie ve diğerleri, 2016 ).

                  Pseudomonas biyofilmleri, i) hücre bağlanması için polisakkarit sentez lokusu (psl); ii) pel, sıvı ara yüzeyinde pelikül oluşturmaya yönelik bir katyonik eksopolisakkarit; ve iii) suyu (ve besinleri) tutan ve antibiyotiklere ve konak bağışıklığına karşı direnç sağlayan mukoid fenotip için aljinat ( Lee ve Yoon, 2017 ). PA>CA'daki proteomik analiz, PA ile karşılaştırıldığında daha düşük mucB ile daha yüksek AlgU ve PA+CA'dan daha yüksek mucA gösterdi. Bu nedenle, AlgU, mucA ve mucB'nin değiştirilmesi, PA>CA grubundaki aljinat üzerinde değişiklik anlamına geliyordu. Karışık organizma biyofilmleri üzerindeki olası daha az Candida etkisine rağmen, biyofilm inhibe edici bir enzim olan ADH2 ( Mukherjee ve diğerleri, 2006)), PA+CA'daki PA>CA'dan daha yüksekti, bu muhtemelen PA+CA'daki daha düşük biyofilm matrisi ile ilişkili olabilir. Belirgin ECM, ancak organizma yükleri değil, karışık organizma biyofilmlerinin ana bileşeni olmalıdır; bu nedenle, ECM sentezi için birkaç gen araştırıldı. Bu nedenle, PA>CA biyofilmlerindeki muc A ve psl , tek başına PA+CA ve PA'dan daha yüksekti ve sadece PA+CA'daki muc A, tek başına PA'dan daha yüksekti (Şekil 10), karışık organizmaların mukoid biyofilmlerinde muc A'nın (anti-sigma faktörü) önemini ima eder . MucA (bir anti-sigma faktörü) AlgU'ya bağlanmasına ve aktivitesini inhibe etmesine rağmen, klevaj-mucA, aljinat transkripsiyonu için AlgU salınımından önce AlgU ile eşleşmede önemli bir adım sağlar (Şekil 10A) ( Damron ve diğerleri, 2009 ; Li ve diğerleri, 2019 ) ve muc A mutasyonu, aljinat aşırı üretimini indükler ( Moradali ve diğerleri, 2017 ). Candida tarafından üretilen etanol, mucA gen ekspresyonuna müdahale eder, çünkü etanol , mucA, ekzopolisakkarit (pel ve psl) ve antifungal fenazin [5-metil fenazin-1-karboksilik asit (5MPCA)] ( Chen ) dahil olmak üzere P. aeruginosa'dan birkaç molekülü indükler. ve diğerleri, 2014 ; Tashiro ve diğerleri, 2014 ). Ek olarak, NaCl ve zorlu ortamlar gibi diğer bazı uyaranlar mucA'yı değiştirir ve biyofilm oluşumunu arttırır ( Harty ve diğerleri, 2019 ). Bu nedenle, Candidasunum , muhtemelen bakteriler üzerinde stres indüksiyonu yoluyla, Pseudomonas biyofilmlerinin bir alevlenme faktörüdür . Bu konuyla ilgili daha fazla çalışma ilgi çekicidir.

                  Kateterlerinde karışık organizma biyofilmleri olan farelerde bakteriyemi ve sepsis şiddeti, hazırlama sırasında başlangıçta daha düşük bakteri olmasına rağmen PA biyofilmleri olan farelere göre daha belirgindi (Şekil 11A). Karışık organizma biyofilmlerinde, bakteri yükleri ancak mantarlar değil , in vivo PA biyofilmlerinden daha yüksekti (Şekil 11G) ve fungal yükler, ancak bakteriler değil , in vitro PA biyofilmlerinden daha yüksekti (Şekil 6E, F). Bu, P. aeruginosa'nın Candida stimülasyonundan sonra , besinler üzerinde in vivo duruma göre daha az sınırlamanın olduğu bir ortamda çoğalma kabiliyetini göstermiştir , bu da Pseudomonas sepsis sırasında olası bir kandidemi komplikasyonu anlamına gelir . Öte yandan, Candida'nın Pseudomonas üzerinde biyofilm üretimi üzerindeki sinerjisi hem in vivo hem de in vitro olarak gösterilebilir . Candida , Pseudomonas biyofilm üretimini indüklediğinden , biyofilmler üzerinde doğrudan etkisi olan anti-biyofilmler ilgi çekicidir. Burada, N-asetil- l - sistein ( l-sistein), disülfid bağlarını ve sistein kullanımını bozan bir tiyol içeren sistein türevi ( Olofsson ve diğerleri, 2003 ; Flemming ve diğerleri, 2007 ), karışık organizma biyofilmlerinde ECM üretimini azalttı. ek olarak, l -sisteinin bakterisit ve mantar öldürücü aktivitesi ( Olofsson ve diğerleri, 2003 ; El-Baky ve diğerleri, 2014 ), kateterler içindeki organizma yükünün azalmasından ve septiseminin azalmasından da sorumlu olabilir. Öte yandan, bakterisidal bir anti-biyofilm olan β-defensin 3, l -sistein ile benzer bakterisidal aktiviteye rağmen karışık organizma biyofilmlerini azaltamadı ( Maisetta ve diğerleri, 2006 ). Ek olarak, CandidaPseudomonas'ın gelişmiş aljinat oluşumu . Önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmlerinde Candida sunumu , daha kalın biyofilmleri daha kolay bakteri yayılımı ile indükledi ve muhtemelen Candida germ-tüp penetrasyonu sırasında biyofilm yüzeyindeki bir kusurdan kaynaklanıyor olabilir (Şekil 12C). Daha sonra, Pseudomonas kaynaklı kateter kaynaklı sepsisli hastalarda kandidemi klinik olarak daha fazla endişelenmelidir ve l -sistein, karışık organizma biyofilmlerine karşı ilginç bir stratejidir. Bununla birlikte, biyofilm üretim modelimiz statik koşullar altında indüklendi. Bir akış hücresi sisteminin kullanılması ( Kerckhoven ve diğerleri, 2016 ) daha gerçekçi bir durum sağlamalıdır. Daha fazla araştırma ilginç.

                  Sonuç olarak, önceden oluşturulmuş Pseudomonas biyofilmleri üzerindeki C. albicans , artan aljinat üreten genler, AlgU ve mucA yoluyla Pseudomonas ECM üretimini arttırdı ve organizmanın yayılmasına neden olan daha kolay biyofilm parçalanmasını indükledi. Bununla birlikte, l -sistein, biyofilm önleme ve kateterle ilişkili sepsisin zayıflaması için yararlı olabilecek karışık organizma biyofilmlerinin ECM üretimini inhibe etti.

                  Veri Kullanılabilirlik Bildirimi

                  Kütle spektrometrisi proteomik verileri , veri kümesi tanımlayıcısı PXD020949 ile PRIDE [1] ortak deposu aracılığıyla ProteomeXchange Konsorsiyumuna depolanmıştır.

                  Etik Beyanı

                  Hayvan çalışması Chulalongkorn Üniversitesi Tıp Fakültesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi tarafından gözden geçirildi ve onaylandı.

                  Yazar Katkıları

                  Listelenen tüm yazarlar çalışmaya önemli, doğrudan ve entelektüel katkıda bulunmuş ve yayınlanması için onay vermiştir.

                  Finansman

                  Bu çalışma Tayland Devlet Fonu (RSA-6080023), Tayland Araştırma Fonu (RES_61_202_30_022) ve Ratchadaphiseksomphot Endowment Fund 2017 (76001-HR) tarafından desteklenmiştir. PP, Chulalongkorn Üniversitesi Doktora Sonrası Bursu için Second Century Fund (C2F) tarafından desteklenmiştir.

                  Çıkar çatışması

                  Yazarlar, araştırmanın potansiyel bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişkinin yokluğunda gerçekleştirildiğini beyan eder.

                  Ek materyal

                  Bu makaleye ilişkin Ek Materyal şu ​​adreste bulunabilir: https://www.frontiersin.org/articles...ntary-material
                  Ek veri dosyası için buraya tıklayın. (498K, pdf)
                  Ek veri dosyası için buraya tıklayın. (2.4M, tif)
                  Ek veri dosyası için buraya tıklayın. (1.8M, tif)
                  Git: Referanslar
                  • Alexandraki I., Palacio C. (2010). Gram-negatif ve Gram-pozitif bakteriyemi: daha fazla alarmin(g) nedir? Kritik. Care 14 , 161. 10.1186/cc9013 [ PMC'den ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Almirante B., Rodriguez D., Park BJ, Cuenca-Estrella M., Planes AM, Almela M., et al. (2005). Candida kan dolaşımı enfeksiyonu vakalarında epidemiyoloji ve mortalite öngörücüleri : 2002'den 2003'e kadar nüfusa dayalı sürveyans, barselona, ​​İspanya'nın sonuçları . J. Clin. Mikrobiyol. 43 , 1829–1835. 10.1128/JCM.43.4.1829-1835.2005 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Amornphimoltham P., Yuen PST, Star RA, Leelahavanichkul A. (2019). Mantar kaynaklı inflamatuar mediatörlerin bağırsak sızıntısı: bakteriyel sepsiste bağırsak-karaciğer-böbrek ekseninin bir parçası . Kaz. Dis. bilim 64 , 2416–2428. 10.1007/s10620-019-05581-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Aslam S., Darouiche RO (2011). Cihazla ilgili enfeksiyonların kontrolünde antibiyofilm-antimikrobiyal ajanların rolü . Int. J. Artif. Organlar. 34 , 752–758. 10.5301/ijao.5000024 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Batoni G., Maisetta G., Esin S. (2016). Antimikrobiyal peptitler ve bunların tıbbi olarak ilgili bakterilerin biyofilmleri ile etkileşimleri . Biyokimya. Biyofiz. Açta 1858 , 1044-1060. 10.1016/j.bbamem.2015.10.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Bouza E., Burillo A., Munoz P., Gine J., Marin M., Rodriguez-Creixems M. (2013. a). Bakteri ve Candida spp içeren karışık kan dolaşımı enfeksiyonları . J. Antimikrobiyal. kimyager. 68 , 1881–1888. 10.1093/jac/dkt099 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Bouza E., Eworo A., Fernandez Cruz A., Reigadas E., Rodriguez-Creixems M., Munoz P. (2013. b). Gram negatif bakterilerin neden olduğu kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonları . J. Hosp. Bulaş. 85 , 316–320. 10.1016/j.jhin.2013.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Buret A., Ward KH, Olson ME, Costerton JW (1991). Biyomateryal yüzeylerde bulaşıcı biyofilmlerin patobiyolojisini incelemek için bir in vivo model . J. Biomed. Anne. Araş. 25 , 865-874. 10.1002/jbm.820250706 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Charlet R., Bortolus C., Barbet M., Sendid B., Jawhara S. (2018). Anaerobik bakterilerde bir azalma Candida glabrata aşırı büyümesini desteklerken, beta-glukan tedavisi bağırsak mikrobiyotasını eski haline getirir ve koliti hafifletir . Bağırsak. Patog. 10 , 50. 10.1186/s13099-018-0277-2 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Chen L., Wen YM (2011). Kalıcı enfeksiyonlarda ve kontrol stratejilerinde bakteriyel biyofilmin rolü . Int. J. Oral. bilim 3 , 66-73. 10.4248/IJOS11022 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Chen A., II, Dolben EF, Okegbe C., Harty CE, Golub Y., Thao S., et al. (2014). Candida albicans etanol, fenazinleri içeren döngüsel bir ilişkinin parçası olarak Pseudomonas aeruginosa WspR kontrollü biyofilm oluşumunu uyarır . PLoS Patog'u. 10 , e1004480. 10.1371/journal.ppat.1004480 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Damron FH, Qiu D., Yu HD (2009). Pseudomonas aeruginosa sensör kinaz KinB , AlgW'ye bağlı MucA proteolizi yoluyla aljinat üretimini negatif olarak kontrol eder . J. Bakteriyol. 191 , 2285–2295. 10.1128/JB.01490-08 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Daruiche RO (2002). Tıbbi cihazların yüzeyinden biyofilm gömülü mikroorganizmaların önlenmesi ve çıkarılması için kompozisyon ve yöntemler (Houston, TX: US; ). ABD Patenti No 6,475,434 B1
                  • de Kievit TR (2009). Pseudomonas aeruginosa biyofilmlerinde çekirdek algılama . Çevre. Mikrobiyol. 11 , 279-288. 10.1111/j.1462-2920.2008.01792.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • DeVault JD, Kimbara K., Chakrabarty AM (1990). Kistik fibrozda pulmoner dehidrasyon ve enfeksiyon: etanolün Pseudomonas aeruginosa'da aljinat gen ekspresyonunu ve mukoid indüksiyonunu aktive ettiğine dair kanıt . Mol. Mikrobiyol. 4 , 737-745. 10.1111/j.1365-2958.1990.tb00644.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Dhamgaye S., Qu Y., Peleg AY (2016). Klinik olarak ilgili gram-negatif bakteri ve mantarları içeren polimikrobiyal enfeksiyonlar . Hücre Mikrobiol. 18 , 1716-1722. 10.1111/cmi.12674 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • El-Azizi MA, Starks SE, Khardori N. (2004). Candida albicans'ın diğer Candida türleri ile etkileşimleri . ve biyofilmlerdeki bakteriler . J. Uygulama Mikrobiyol. 96 , 1067-1073. 10.1111/j.1365-2672.2004.02213.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • El-Baky RMA, Sakhy M., Gad GFM (2014). Gastroenteritli çocuklardan izole edilen Campylobacter türlerinin antibiyotik duyarlılık paterni ve genotiplemesi . Ind. J. Med. Mikrobiyol. 32 , 240–246. 10.4103/0255-0857.136550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Flemming HC, Neu TR, Wozniak DJ (2007). EPS matrisi: biyofilm hücrelerinin evi . J. Bakteriyol. 189 , 7945-7947. 10.1128/JB.00858-07 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Flemming HC, Wingender J., Szewzyk U., Steinberg P., Rice SA, Kjelleberg S. (2016). Biyofilmler: bakteri yaşamının ortaya çıkan bir formu . Nat. Rev. Mikrobiyol. 14 , 563-575. 10.1038/nrmicro.2016.94 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Fourie R., Ells R., Swart CW, Sebolai OM, Albertyn J., Pohl CH (2016). Candida albicans ve Pseudomonas aeruginosa etkileşimi, eikosanoidlerin rolüne odaklanarak . Ön. Fizol. 7 , 1-15. 10.3389/fphys.2016.00064 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Ghafoor A., ​​Hay ID, Rehm BH (2011). Pseudomonas aeruginosa biyofilm oluşumu ve mimarisinde ekzopolisakkaritlerin rolü . Uygulama Çevre. Mikrobiyol. 77 , 5238-5246. 10.1128/AEM.00637-11 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Gominet M., Compain F., Beloin C., Lebeaux D. (2017). Santral venöz kateterler ve biyofilmler: 2017'de neredeyiz ? APMIS 125 , 365–375. 10.1111/apm.12665 ​​[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Gunn JS, Bakaletz LO, Wozniak DJ (2016). Dışarıda ne olduğu önemlidir: gram-negatif biyofilmlerin hücre dışı polimerik maddesinin konak bağışıklığından kaçınmadaki ve terapötik müdahale için bir hedef olarak rolü . J. Biol. Kimya 291 , 12538–12546. 10.1074/jbc.R115.707547 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Harty CE, Martins D., Doing G., Mold DL, Clay ME, Occhipinti P., et al. (2019). Etanol, Pseudomonas aeruginosa'da SpoT-DksA-AlgU'ya bağlı bir yol yoluyla trehaloz üretimini uyarır . J. Bakteriyol. 201 , e00794–e00718. 10.1128/JB.00794-18 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Hiengrach P., Panpetch W., Worasilchai N., Chindamporn A., Tumwasorn S., Jaroonwitchawan T., et al. (2020). Candida albicans'ın dekstran sülfat çözeltisi ile tedavi edilen farelere uygulanması, bağırsak disbiyozuna, bağırsak Pseudomonas aeruginosa'nın ortaya çıkmasına ve yayılmasına ve ölümcül sepsise neden olur . Şok 53 , 189–198. 10.1097/SHK.0000000000001339 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Hirota K., Yumoto H., Sapaar B., Matsuo T., Ichikawa T., Miyake Y. (2017). Candida biyofilmine bağlı bulaşıcı hastalıklarda patojenik faktörler . J. Uygulama Mikrobiyol. 122 , 321–330. 10.1111/jam.13330 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Hossain MA, Sattenapally N., Parikh H., II, Li W., Rumbaugh KP, German NA (2020). Pseudomonas aeruginosa virülansını azaltabilen bileşiklerin tasarımı, sentezi ve değerlendirilmesi . Avro. J. Med. Kimya 185 , 1–10. 10.1016/j.ejmech.2019.111800 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Kerckhoven MV, Hotterbeekx A., Lanckacker E., Moons P., Lammens C., Kerstens M., et al. (2016). Santral venöz kateterlerden elde edilen Staphylococcus epidermidis izolatlarının in vitro biyofilm fenotipinin karakterize edilmesi . J. Mikrobiyol. Yöntemler 127 , 95-101. 10.1016/j.mimet.2016.05.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Kerr JR, Taylor GW, Rutman A., Hoiby N., Cole PJ, Wilson R. (1999). Pseudomonas aeruginosa pyocyanin ve 1-hidroksifenazin mantar büyümesini engeller . J. Clin. Patol. 52 , 385-387. 10.1136/jcp.52.5.385 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Lee K., Yoon SS (2017). Pseudomonas aeruginosa Biofilm, zindelik için programlanmış bir bakteri yaşamı . J. Mikrobiyol. Biyoteknoloji. 27 , 1053-1064. 10.4014/jmb.1611.11056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Leelahavanichkul A., Worasilchai N., Wannalerdsakun S., Jutivorakool K., Somparn P., Issara-Amphorn J., et al. (2016). Fare modellerinde Serum (1–>3)-β-d-glukan tarafından saptanan gastrointestinal sızıntı ve sepsisli hastalarda bir pilot çalışma . Şok 46 , 506–518. 10.1097/SHK.0000000000000645 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Li WS, Chen YC, Kuo SF, Chen FJ, Lee CH (2018). Biyofilm oluşumunun kandideminin kalıcılığına etkisi . Ön. Mikrobiyol. 9 , 1196. 10.3389/fmicb.2018.01196 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Li S., Lou X., Xu Y., Teng X., Liu R., Zhang Q., et al. (2019). MucA'nın MucB ve AlgU tarafından Pseudomonas aeruginosa'da tanınması için yapısal temel . FEBS J. 286 , 4982–4994. 10.1111/febs.14995 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Maisetta G., Batoni G., Esin S., Florio W., Bottai D., Favilli F., et al. (2006). İnsan β-defensin 3'ün çok ilaca dirençli hastane suşlarına karşı in vitro bakterisidal aktivitesi . Antimikrobiyal. Ajanlar Chemother. 50 , 806-809. 10.1128/AAC.50.2.806-809.2006 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • McAlester G., O'Gara F., Morrissey JP (2008). Pseudomonas aeruginosa ve Candida albicans arasındaki sinyal aracılı etkileşimler . J. Med. Mikrobiyol. 57 , 563-569. 10.1099/jmm.0.47705-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Mear J., Kipnis E., Faure E., Dessein R., Schurtz G., Faure K., et al. (2013). Candida albicans ve Pseudomonas aeruginosa etkileşimleri: fırsatçı bir suç birliğinden daha fazlası mı? Med. mal. Bulaş. 43 , 146-151. 10.1016/j.medmal.2013.02.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Moradali MF, Ghods S., Rehm BH (2017). Pseudomonas aeruginosa Yaşam Tarzı: Uyum, hayatta kalma ve sebat için bir paradigma . Ön. Hücre Enfeksiyonu. Mikrobiyol. 7 , 1-29. 10.3389/fcimb.2017.00039 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Mukherjee PK, Mohamed S., Chandra J., Kuhn D., Liu S., Antar OS, et al. (2006). Alkol dehidrojenaz, patojen Candida albicans'ın etanol bazlı bir mekanizma yoluyla kateter yüzeylerinde bir biyofilm oluşturma yeteneğini kısıtlar . Bulaş. bağışık. 74 , 3804-3816. 10.1128/IAI.00161-06 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Murga R., Miller JM, Donlan RM (2001). Santral venöz kateter konektörlerinde gram-negatif bakteriler tarafından biyofilm oluşumu: bir laboratuvar modelinde koşullandırma filmlerinin etkisi . J. Clin. Mikrobiyol. 39 , 2294-2297. 10.1128/JCM.39.6.2294-2297.2001 [ PMC'den ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Okuda J., Hayashi N., Okamoto M., Sawada S., Minagawa S., Yano Y., et al. (2010). Pseudomonas aeruginosa'nın bağırsak yolundan yer değiştirmesine ExoS'nin bir Na,K-ATPase düzenleyicisi olan FXYD3'e bağlanması aracılık eder . Bulaş. bağışık. 78 , 4511–4522. 10.1128/IAI.00428-10 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Olofsson AC, Hermansson M., Elwing H. (2003). N-asetil-l-sistein, katı yüzeylerde büyümeyi, hücre dışı polisakkarit üretimini ve bakteriyel biyofilm oluşumunu etkiler . Uygulama Çevre. Mikrobiyol. 69 , 4814-4822. 10.1128/AEM.69.8.4814-4822.2003 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • O'Toole A., Ricker EB, Nuxoll E. (2015). Pseudomonas aeruginosa biyofilmlerinin termal hafifletilmesi . Biyolojik kirlilik 31 , 665-675 . 10.1080/08927014.2015.1083985 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Panpetch W., Somboonna N., Bulan DE, Issara-Amphorn J., Finkelman M., Worasilchai N., et al. (2017). Canlı veya ısıyla öldürülen Candida albicans'ın oral yoldan verilmesi, muhtemelen artan serum (1–>3)-β-d-glukan nedeniyle bir murin modelinde çekal ligasyonu ve delinme sepsisini kötüleştirdi . PLoS Bir 12 , e0181439. 10.1371/journal.pone.01181439 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Panpetch W., Somboonna N., Palasuk M., Hiengrach P., Finkelman M., Tumwasorn S., et al. (2019). Clostridium difficile fare modelinde oral Candida uygulaması, hastalığın şiddetini kötüleştirir, ancak Bifidobacterium tarafından zayıflatılır . PLoS One 14 , e0210798. 10.1371/journal.pone.0210798 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Phua A., II, Hon KY, Holt A., O'Callaghan M., Bihari S. (2019). Evde parenteral beslenme hastalarında Candida kateter ile ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu-Oranlar, risk faktörleri, sonuçlar ve yönetim . klinik. Nutr. ESPEN 31 , 1-9. 10.1016/j.clnesp.2019.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Pierce GE (2005). Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans ve cihazla ilişkili hastane enfeksiyonları: kontrol için çıkarımlar, eğilimler ve potansiyel yaklaşımlar . J. Ind. Mikrobiyol. Biyoteknoloji. 32 , 309-318. 10.1007/s10295-005-0225-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Rasamiravaka T., Labtani Q., ​​Duez P., El Jaziri M. (2015). Pseudomonas aeruginosa tarafından biyofilm oluşumu : kontrol mekanizmalarına müdahale eden doğal ve sentetik bileşiklerin gözden geçirilmesi . Biyomedya. Araş. Int. 2015 , 1-17. 10.1155/2015/759348 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Reitzel RA, Rosenblatt J., Chaftari AM, Raad I., I. (2019). Evde parenteral beslenme alan hastalarda enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan kateter komplikasyonlarının epidemiyolojisi: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. JPEN . J. Ebeveyn. enteral. Nutr. 43 , 832-851. 10.1002/jpen.1609 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Ricicova M., Kucharikova S., Tournu H., Hendrix J., Bujdakova H., Van Eldere J., et al. (2010). Yeni bir in vivo sıçan modelinde Candida albicans biyofilm oluşumu . Mikrobiyoloji 156 , 909-919. 10.1099/mic.0.033530-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Rodrigues ME, Gomes F., Rodrigues CF (2020). Candida spp./Bakteri Karışık Biyofilmleri . J. Mantarlar. 6 , 1-29. 10.3390/jof6010005 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Schurr MJ, Yu H., Martinez-Salazar JM, Boucher JC, Deretic V. (1996). σ E benzeri stres sigma faktörleri ailesinin bir üyesi olan AlgU'nun, negatif düzenleyiciler MucA ve MucB ve Pseudomonas aeruginosa tarafından kistik fibrozda mukoidye dönüşümü tarafından kontrolü . J. Bakteriyol. 178 , 4997–5004. 10.1128/JB.178.16.4997-5004.1996 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Shahrour H., Ferrer-Espada R., Dandache I., Barcena-Varela S., Sanchez-Gomez S., Chokr A., ​​et al. (2019). İnsan tedavisi ve profilaksi için anti-biyofilm ajanları olarak AMP'ler . reklam Tecrübe. Med. Biol. 1117 , 257-279. 10.1007/978-981-13-3588-4_14 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Shin JH, Kee SJ, Shin MG, Kim SH, Shin DH, Lee SK, et al. (2002). Nötropenik olmayan hastalardan elde edilen Candida türlerinin izolatları tarafından biyofilm üretimi : kan dolaşımı izolatlarının diğer kaynaklardan elde edilen izolatlarla karşılaştırılması . J. Clin. Mikrobiyol. 40 , 1244–1248. 10.1128/JCM.40.4.1244-1248.2002 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Tashiro Y., Inagaki A., Ono K., Inaba T., Yawata Y., Uchiyama H., et al. (2014). Düşük etanol konsantrasyonları, Pseudomonas aeruginosa'da biyofilm ve pelikül oluşumunu uyarır . Biosci. Biyoteknoloji. Biyokimya. 78 , 178-181. 10.1080/09168451.2014.877828 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Thurlow LR, Hanke ML, Fritz T., Angle A., Aldrich A., Williams SH, et al. (2011). Staphylococcus aureus biyofilmleri makrofaj fagositozunu önler ve in vivo inflamasyonu azaltır . J. İmmünol. 186 , 6585-6596. 10.4049/jimmunol.1002794 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Toyofuku M., Roschitzki B., Riedel K., Eberl L. (2012). Pseudomonas aeruginosa biyofilm hücre dışı matrisi ile ilişkili proteinlerin tanımlanması . J. Proteom Araş. 11 , 4906-4915. 10.1021/pr300395j [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Tumbarello M., Fiori B., Trecarichi EM, Posteraro P., Losito AR, De Luca A., et al. (2012). Üçüncü basamak bir hastanede biyofilm oluşturan izolatların neden olduğu kandidemi risk faktörleri ve sonuçları . PloS One 7 , e33705. 10.1371/journal.pone.0033705 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Wu H., Moser C., Wang HZ, Hoiby N., Song ZJ (2015). Bakteriyel biyofilm enfeksiyonlarıyla mücadele stratejileri . Int. J. Oral. bilim 7 , 1–7. 10.1038/ijos.2014.65 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Yamada KJ, Kielian T. (2019). Biyofilm-lökosit çapraz konuşması: immün polarizasyon ve immünmetabolizma üzerindeki etkisi . J. Doğuştan Bağışıklık. 11 , 280–288. 10.1159/000492680 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Yang L., Liu Y., Wu H., Hoiby N., Molin S., Song ZJ (2011). Çok türlü biyofilmlerin güncel anlayışı . Int. J. Oral. bilim 3 , 74-81. 10.4248/IJOS11027 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  • Zheng JX, Lin ZW, Chen C., Chen Z., Lin FJ, Wu Y., et al. (2018). Klebsiella pneumoniae bakteriyemi suşlarında Biyofilm Oluşumu CC23 ve wcaG varlığı ile ilişkili bulunmuştur . Ön. Hücre Enfeksiyonu. Mikrobiyol. 8 , 21. 10.3389/fcimb.2018.00021 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

                  Yorum yap


                  • #10
                    Glutatyon Oluşumunda Sistain Etkileri. Glutatyon'un Vücuda Faydaları.



                    Cysteine ile Doğal GLUTATYON Üretimi, N-Acetyl L- Cysteine (NAC) ile Detoks ve FSM L-Sistein



                    Akciğer Enfeksiyonlarına Cystein Faydaları , Fsm L- Cysteine İçeriğinde Neler Var



                    Fsm Sistein Farkı Nedir_ Cysteine İçeriği Nedir.

                    Konu mert tarafından (https://bitkiara.com/vb5/member/685-mert Saat 16 September 2022, 11:48 ) değiştirilmiştir.

                    Yorum yap


                    • #11
                      Fsm L-Cysteine Nedir bağımlılıklardan kurtulma



                      Kimyasal ilaçlar Kullanmanın Böbreklere Zararı



                      Madde Bağımlığına Karşı Fsm Sistein Etkileri Nelerdir



                      Homosistein İle Fsm Sistein Farkı Nedir _ Gökçek Fsm Sistain Faydaları

                      Konu mert tarafından (https://bitkiara.com/vb5/member/685-mert Saat 16 September 2022, 16:11 ) değiştirilmiştir.

                      Yorum yap


                      • #12
                        Sistein Nedir Sistein Çeşitleri Nelerdir Sistein ile Glycine Farkı nedir

                        Yorum yap

                        Hazırlanıyor...
                        X