Duyuru

***maturidi*** · 15 May 2021, 12:40

Flukonazole Dirençli Patojenik Mayalarda Berberin Antifungal Aktivitesi: Candida spp.

Anderson Ramos da Silva , ^birJoão Batista de Andrade Neto , ^birCecília Rocha da Silva , ^birRosana de Sousa Campos , ^birRose Anny Costa Silva , ^birDaniel Domingues Freitas , ^birFrancisca Bruna Stefany Aires do Nascimento , ^birLarissa Nara Dantas de Andrade , ^aLetícia Serpa Sampaio , ^aThalles Barbosa Grangeiro , ^bHemerson Iury Ferreira Magalhães , ^cBruno Coêlho Cavalcanti , ^dManoel Odorico de Moraes ,^d ve Hélio Vitoriano Nobre Júnior ^a
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
^Eczacılık Okulu, Mayada Biyoprospektif ve Deneyler Laboratuvarı (LABEL), Federal Ceara Üniversitesi, Fortaleza, CE, Brezilya
^b Biyoloji Bölümü, Bilim Merkezi, Moleküler Genetik Laboratuvarı, Federal Ceara Üniversitesi, Fortaleza, CE, Brezilya
^c Eczacılık Fakültesi, Federal Paraiba Üniversitesi, João Pessoa, PB, Brezilya
^d Fizyoloji ve Farmakoloji Bölümü, Federal Ceara Üniversitesi, Fortaleza, CE, Brezilya
İlgili yazar.
Adres yazışmaları Hélio Vitoriano Nobre Júnior, rb.moc.oohay@cfu_lebal .
Silva AR, de Andrade Neto JB, Silva CR, Campos RDS, Costa Silva RA, Freitas DD, do Nascimento FBSA, de Andrade LND, Sampaio LS, Grangeiro TB, Magalhães HIF, Cavalcanti BC, de Moraes MO, Nobre Júnior HV. 2016. Flukonazole dirençli patojenik mayalarda berberin antifungal aktivitesi: Candida spp.'de akış sitometrisi ve biyofilm büyüme inhibisyonu ile değerlendirilen eylem mekanizması . Antimicrob Agents Chemother 60:3551–3557. doi: 10.1128/AAC.01846-15 .

Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .

ÖZ
Mantar enfeksiyonlarının insidansı ve özellikle biyofilm oluşumu ile ilişkili mantar antibiyotik direnci insidansı, morbidite ve mortaliteye katkıda bulunarak önemli ölçüde artmıştır. Bu nedenle yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda, doğal ürünler, olası antifungal ajanların ana kaynağı olarak ortaya çıkmıştır. Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristata ve Hydrastis canadensis ve Phellodendron amurense gibi doğal bitkilerin köklerinden, rizomlarından ve gövde kabuğundan izole edilen protoberin tipi bir izokinolin alkaloididir.. Berberinin geniş antibakteriyel ve antifungal aktiviteye sahip olduğu kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına ve ayrıca Candida'nın biyofilm formuna karşı potansiyel antifungal etkisispp. değerlendirildi. Berberinin antifungal etkisi, bir sıvı mikrodilüsyon yöntemi (Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün M27-A3 yöntemi) ve bileşiğin olası etki mekanizmasının da değerlendirildiği akış sitometri teknikleriyle belirlendi. Biyofilm değerlendirmesi için, bir kolorimetrik 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT) deneyi, sabit hücrelerin duyarlılığını belirlemek için kullanıldı. Çalışmada kullanılan izolatlar, Federal Ceará Üniversitesi Biyo prospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'na (LABEL) aitti. 24 ve 72 saat sonra, flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformanssuşlar, sırasıyla 8 μg / ml ve 16 μg / ml'ye eşit berberin MIC'leri göstermiştir. Sitometrik analiz, berberin ile tedavinin plazma ve mitokondriyal membranların bütünlüğünde değişikliklere ve muhtemelen apoptoz nedeniyle hücre ölümüne yol açan DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Muameleden sonra biyofilm oluşturan izolatların değerlendirilmesi, biyofilm hücre aktivitesinde istatistiksel olarak önemli düşüşler gösterdi ( P <0.001).

GİRİŞ
Mayalar, özellikle bağışıklığı baskılanmış hastaları etkileyen fırsatçı mantar enfeksiyonlarında en yaygın etkenlerdir ( 1 ). Candida mayaları, nozokomiyal enfeksiyonlarda görülen patojenlerdir. Candida spp. hastanelerde edinilen mantar enfeksiyonlarının en sık izole edilen üçüncü etkenidir ( 2 ) ve farklı tıp merkezlerindeki önemli prevalansları ve neden oldukları komplikasyonlar nedeniyle belirtilmektedir. Ayrıca bu enfeksiyonların teşhis edilmesi zordur ve% 50 ölüm oranlarına yol açar ( 3 , 4 ).

Fırsatçı ve patojenik mantar Cryptococcus neoformans , yaşamı tehdit eden menenjite neden olabilir. Her yıl, dünya çapında yaklaşık 1 milyon yeni kriptokokal menenjit vakasının meydana geldiği tahmin edilmektedir ve bu da C. neoformans enfeksiyonunu küresel bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir ( 5 , 6 ). Kriptokokoz tedavisi için antifungal ilaçlar bulunmasına rağmen, özellikle C. neoformans'ın antifungal ajanlara direnci nedeniyle birçok nedenden dolayı sıklıkla başarısız olurlar ( 7 ).

Diğer bir güncel sorun, biyofilmlerle ilişkili hastane enfeksiyonlarıdır. Bu enfeksiyonların tedavisi zordur çünkü bu mikrobiyal yapılar hem geleneksel antimikrobiyal ajanların aktivitesine hem de savunma mekanizmalarını barındırmaya dirençlidir. Candida spp. başlıca implante tıbbi cihazlarla ilişkili olan bu enfeksiyonlardan sorumlu ana organizmalardandır ( 2 ).

Bu bağlamda bitkisel antifungal ajanlar doğal kökenlerinden dolayı önem kazanmıştır ( 8 ). Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristat a, Hydrastis canadensis , Phellodendron amurense , Coptis chinensis ve Tinospora cordifolia ( 9 , - 11 ). Bazı çalışmalarda berberin özütünün bakteri, virüs, protozoa, mantar ve mayalara karşı önemli antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir ( 12 ).

Çalışmalar ayrıca berberinin Candida albicans suşlarına karşı önemli bir antifungal etkiye sahip olduğunu göstermiştir ( 13 , - 15 ).

Bu çalışmanın amacı, berberinin farklı flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal potansiyelini değerlendirmektir . Ek olarak, berberinin C. albicans'a karşı etkisi ve Candida tropicalis tarafından üretilen biyofilmlere karşı aktivitesi , akış sitometri prosedürleri ve standart bir tek hücreli jel elektroforezi (kuyruklu yıldız) testi ile değerlendirildi.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER
İzole eder.
Merkezi Halk Sağlığı Laboratuvarı'nda (LACEN-CE) kan örneklerinden izole edilen ve Ceara Federal Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'ne bağlı Maya Biyo prospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'ndan Maya Koleksiyonunun bir parçası olan on bir Candida suşu ( LABEL / FF / UFC) ve iki ATCC suşu ( Candida parapsilosis ATCC 22019 ve Candida krusei ATCC 6258) kullanıldı. Suşlar, Sabouraud dekstroz agar (HiMedia, Mumbai, Hindistan) içinde aşılanmış ve 24 saat 37 ° C'de inkübe edilmiştir. Daha sonra suşlar , saflıklarını değerlendirmek için CHROMagar Candida (HiMedia) içinde büyütüldü .

Moleküler tanımlama.
Genomik DNA, daha önce tarif edildiği gibi ( 16 ) setiltrimetilamonyum bromür (CTAB) yüzey aktif maddesine dayanan bir protokol kullanılarak saflaştırıldı . Dahili kopyalanmış aralayıcı 1 (ITS1), ITS2 ve 5.8S rRNA genini içeren nükleer DNA bölgesi, ITS4 (5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3 ′) ve ITS5 (5′-GCAAGTAAAAGTCGTAACAAGA-3 ′) primerleri kullanılarak PCR ile amplifiye edildi. White ve ark. ( 17 ). Amplifikasyon reaksiyonları (300 ng ila 400), 1 x GoTaq reaksiyon tamponu (Promega, Madison, WI, ABD), 1.5 mM MgC! Genomik DNA ihtiva 25 ul, nihai hacim içinde gerçekleştirilmiştir ₂, Her biri 200 μM deoksinükleosit trifosfat (GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ, ABD), her bir primer için 0,5 μM ve 1,25 U GoTaq DNA polimeraz (Promega). Reaksiyonlar, bir başlangıç denatürasyon adımı (95 ° C'de 2 dakika) için programlanmış bir Mastercycler gradyan termosiklörde (Eppendorf, Hamburg, Almanya) gerçekleştirildi, ardından 95 ° C'de 1 dakikalık 35 döngü, 60 ° C'de 1 dakika, ve 72 ° C'de 3 dakika. Son döngüyü 72 ° C'de 10 dakikalık bir son inkübasyon izledi. DNA hariç reaksiyon karışımının tüm bileşenlerini içeren kontrol örnekleri, DNA kontaminasyonunun meydana gelmediğini test etmek için kullanıldı. Amplifikasyon özgüllüğü,% 1.0 agaroz jel elektroforezi ( 18). Kalan amplifiye ürünler, bir Illustra GFX PCR DNA ve jel bant saflaştırma kiti (GE Healthcare Life Sciences) kullanılarak saflaştırıldı. Saflaştırılmış amplikonların konsantrasyonları, 260 nm'de 10 kat seyreltme emilimi ölçülerek belirlendi. DNA dizilimi, Sanger zincir sonlandırma yöntemi kullanılarak Macrogen Inc.'de (Seul, Güney Kore) gerçekleştirildi. Her amplikonun her iki ipliği, ITS4 ve ITS5 primerleri kullanılarak sekanslandı. Daha sonra, diziler Phred / Phrap / Consed paketi ( 19 , - 21 ) kullanılarak birleştirildi. ITS1 ve ITS2 dizilerinin başlangıcı ve bitişi, ITSoneDB ( 22 ) ve ITS2'den ( 23) veritabanları, sırasıyla. ITS / 5.8S dizileri GenBank veri tabanına kaydedildi ve BLAST programı ( 24 ) kullanılarak kamuya açık DNA dizisi veri tabanlarında bulunanlarla karşılaştırıldı .

In vitro antifungal aktivite.
Et suyu mikrodilüsyon (BMD) duyarlılık testi, 0.165 M MOPS (morfolinpropansülfonik asit) ile tamponlanmış RPMI 1640 sıvı besi yeri (pH 7.0) kullanılarak Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün (CLSI) ( 25 ) M27-A3 dokümanındaki yönergelere göre gerçekleştirilmiştir. (Sigma Chemical, St. Louis, MO). Flukonazol (FLC; Merck Sharp & Dohme, São Paulo, Brezilya) damıtılmış su içinde çözüldü ve berberin klorür çözeltisi (Sigma Chemical) dimetil sülfoksit (DMSO; Sigma Chemical) içinde hazırlandı. FLC ve berberin, 0.125 ila 64 ug / ml arasında değişen konsantrasyonlarda test edilmiştir. Mayalar ve bileşikler, 96 oyuklu kültür plakalarında 35 ° C'de 24 saat inkübe edildi ve sonuçlar CLSI tarafından önerildiği gibi görsel olarak incelendi ( 26). Her bileşiğin MIC'si, mantar büyümesini% 50 inhibe eden konsantrasyon olarak belirlendi. Kesme noktaları, CLSI dokümanı M27-S4 ( 26 ) ' deki bilgilere göre belirlendi . C. parapsilosis ATCC 22019 ve C. krusei ATCC 6258 suşları kontrol olarak kullanılmıştır ( 25 ).

Etki mekanizması çalışmaları.
Hücre yoğunluğunu, membran bütünlüğünü, mitokondriyal transmembran potansiyelini (m) ve DNA hasarını (kuyruklu yıldız testi) değerlendirmek için, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşu, artan berberin konsantrasyonlarına (MIC, 2 × MIC, ve 4 × MIC). Tüm testler, üç bağımsız deneyde üç kez gerçekleştirildi.

Maya süspansiyonunun hazırlanması.
Hücre süspansiyonları, üslü büyüme fazındaki kültürlerden hazırlandı. Hücreler, santrifüjleme ile toplandı ( 4 ° C'de 10 dakika süreyle 1.600 x g ) ve 4 ° C'de 5 dakika süreyle 1.200 x g'de santrifüjleme yoluyla% 0.85 salin solüsyonu ile iki kez yıkandı . Daha sonra, bunlar (-10 yeniden süspansiyon haline getirildi ⁶ HEPES tampon içinde, hücre / ml),% 2 glikoz ile desteklenmiş (pH 7.2). Amfoterisin B (AMB; 4 μg / ml; Sigma Chemical), hücre ölümü kontrolü olarak kullanıldı ( 27 , 28 ).

Hücre yoğunluğu ve zar bütünlüğünün belirlenmesi.
Fungal suş hücre yoğunluğu ve membran bütünlüğü, 2 mg / litre propidyum iyodür (PI) dışlanarak değerlendirildi. Berberin, FLC ve AMB ile 24 saat inkübe edilen mayalardan alınan alikotlar, akış sitometrisi kullanılarak analiz edildi. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı. Hücre floresansı, bir Guava Easy Cyte minisystem sitometresi (Guava Technologies Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak akış sitometrisi ile belirlendi ve sonuçlar CytoSoft (sürüm 4.1) yazılımı ( 29 , 30 ) kullanılarak analiz edildi .

Δψm ölçümü.
Um, 24 saatlik maruziyetten sonra maya hücrelerinin mitokondrileri tarafından rodamin 123 boya tutulmasının ölçülmesiyle belirlendi. Hücreler fosfat tamponlu salin (PBS) ile yıkandı, 5 mg / litre rodamin 123 ile 37 ° C'de karanlıkta 30 dakika süreyle inkübe edildi ve sonra iki kez PBS ile yıkandı. Floresans, akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile ölçüldü. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı ( 27 , 30 ).

Maya alkali kuyruklu yıldız deneyi.
Bir alkalin kuyruklu yıldız deneyi, esasen Miloshev ve ark. ( 31 ). Her lam üzerine 200 ul'ye kadar% 0.5 agaroz yayıldı ve bu destekleyici agaroz tabakası, hücre süspansiyonunun uygulanmasından önce havayla kurutuldu. C. albicans 2 hücreleri, 5 dakika boyunca bir Eppendorf mikrosantrifüjünde santrifüj yoluyla toplandı. Daha sonra, hücreler, damıtılmış su ile yıkanmış ve S tampon maddesi (1 M sorbitol, 25 mM KH içerisinde yeniden süspanse edildi ₂ PO ₄ , pH 6.5). Yaklaşık 5 alikotları x 10 ⁴hücreler, 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) içeren% 0.7 düşük erime noktalı agaroz ile karıştırıldı ve ardından hücreler, slaytlar üzerine yayıldı. Slaytlar daha sonra lameller ile kapatıldı ve 20 dakika 30 ° C'de inkübe edildi. Endojen hücre enzim aktivitesini en aza indirmek için, tüm diğer prosedürler soğuk bir odada 8 ila 10 ° C'de gerçekleştirildi. Lameller çıkarıldı ve sferoplastları lize etmek için lamlar 30 mM NaOH, 1 M NaCl,% 0.1 laurilsarkosin ve 50 mM EDTA (pH 12.3) içinde 1 saat inkübe edildi. Lamlar, DNA'yı çözmek için 30 mM NaOH ve 10 mM EDTA (pH 12.4) içinde her seferinde 20 dakika boyunca üç kez durulanmıştır. Daha sonra, slaytlar aynı tamponda elektroforeze tabi tutuldu. Elektroforez, 0.5 V / cm ve 24 mA'da 20 dakika süreyle yapıldı. Elektroforezden sonra, jeller, slaytların 10 dakika boyunca 10 mM Tris-HCl, pH 7.5 içine daldırılmasıyla, ardından% 76 ve% 96 etanol içinde arka arkaya 10 dakikalık inkübasyonlar yoluyla nötralize edildi. Son olarak, slaytlar havada kurumaya bırakıldı, etidyum bromür (1 mg / ml) ile boyandı ve floresan mikroskobu (32 ). Ek DNA hasarını önlemek için yukarıda bahsedilen tüm adımlar karanlıkta gerçekleştirildi. Rasgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) her deney grubu için analiz edildi. Hücreler görsel olarak puanlandı ve kuyruk boyutuna göre beş sınıftan birine atandı (hasarsız [sınıf 0] 'dan azami hasarlı [sınıf 4]' e) ve her hücre örneği için bir hasar indeksi değeri hesaplandı. Bu nedenle hasar indeksi değerleri 0 (tamamen hasar görmemiş, 100 hücre × 0) ile 400 (maksimum hasar, 100 hücre × 4) ( 33 ) arasında değişiyordu . DNA hasarının bir göstergesi olarak kabul edilen kuyruklu hücrelerin sıklığı, kuyruklu hücre sayısı (DNA ipliği kopmaları) ve kuyruksuz hücre sayısı ( 28 ,29 ).

Maya DNA'sının oksitlenmiş pürin ve pirimidin bazlarının analizi.
Alkalin kuyruklu yıldız deneyi yukarıda tarif edildiği gibi yapıldı. Lamlar, liziz çözeltisinden çıkarıldı ve üç kez bir enzim tamponunda (40 mM HEPES, 100 mM KCl, 0.5 mM EDTA, 0.2 mg / ml bovin serum albümini, pH 8.0) yıkandı. Daha sonra drene edildiler ve 70 μl formamidopirimidin DNA-glikosilaz (FPG) ile 30 dakika 37 ° C'de inkübe edildi. Grup başına rastgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) görsel olarak analiz edildi. Oksitlenmiş pürinlerin (FPG'ye duyarlı bölgeler) sayısı, kontrol örneklerinde (sadece tamponla inkübe edilen örnekler) gözlenen iplik kopuşlarının miktarı, FPG inkübasyonundan sonra elde edilen toplam kırılma miktarından çıkarılarak belirlendi ( 27 , 29 ).

Annexin V boyama.
İşlemden geçirilmiş ve işlem görmemiş C. albicans hücreleri, santrifüjleme ile toplandı ve 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) ile potasyum fosfat tamponu (PPB) artı 1 M sorbitol (pH 6.0) ile 2 saat 30 ° C'de sindirildi. C. albicans protoplastları, bir FITC-anneksin V apoptoz saptama kiti (Guava Nexin kiti; Guava Technologies, Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak floresein izotiyosiyanat (FITC) etiketli annexin V ve PI ile boyandı. Daha sonra hücreler, PPB ile yıkandı ve 5 ul / ml FITC-anneksin V ve 5 ul PI içeren bir anneksin bağlama tamponunda 20 dakika süreyle inkübe edildi. Hücreler daha sonra akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile analiz edildi. Her deney için ( n = 2), 10.000 olay değerlendirildi ve hücre döküntüsü analizden çıkarıldı (29 , 30 ).

Biyofilm canlılığı.
Biyofilm oluşumu, Pierce ve ark. ( 34 ), mikrotitre plakaları kullanarak modifikasyonlarla. Bu test için, Candida tropicalis suşu 2 (bkz.tablo 1) maya ekstraktı içinde inkübe edilmiş-pepton-dekstroz 35 ° C'de 20 ila 24 saat kullanıldı. Daha sonra hücreler, 3,000 x g'de 5 dakika süreyle santrifüjlenerek toplandı ve iki kez PBS tampon çözeltisi ile yıkandı. Peletler bir kez daha süspansiyon haline getirilmiş ve hücre yoğunluğu 1.0 x 10 'a ayarlanmıştır ⁶RPMI 1640 (Cultilab, São Paulo, Brezilya) içinde hücre / ml. 24 saat sonra oyuklar üç kez PBS ile yıkandı. Berberine, 4,68 ila 600 μg / ml arasındaki konsantrasyonlarda test edilmiştir. 24 saatlik canlı bir biyofilm içeren her kuyuya 200 ul ilaç solüsyonu eklenmiştir. Plakalar 24 saat 35 ° C'de inkübe edildi. Biyofilm hücrelerinin metabolik aktivitesinin ölçümü, 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT; 1 mg / ml) kolorimetrik deney kullanılarak değerlendirildi. Sonuçların okunması bir mikroplaka okuyucusunda 540 nm'de ( 35 , 36 ) yapıldı.

TABLO 1
Berberinin FLC'ye dirençli Candida spp. ve C. neoformans , Brezilya, Ceara'da izole edilmiştir.

Candida tropicalis 1	Kan	KJ740185	32	8
Candida tropicalis 2	Kan	KJ740181	16	8
Candida albicans 1	Kan	KJ740176	16	8
Candida albicans 2	Kan	KJ740174	32	8
Candida albicans 3	Kan	KJ740179	32	8
Candida parapsilosis 1	Kan	KJ740191	32	8
Candida parapsilosis 2	Kan	KJ740188	16	8
Cryptococcus neoformans 1	Kan	KJ740165	64	16
Cryptococcus neoformans 2	Kan	KJ740167	64	16
Cryptococcus neoformans 3	Kan	KJ740166	64	16
Cryptococcus neoformans 4	İdrar	KJ740168	64	16
Candida krusei ATCC 6258			16	4
Candida parapsilosis ATTC 22019			1	16

L929 hücre yetiştiriciliği.
L929 hücreleri, Earle tuzları ile minimum temel ortamda standart koşullar altında yetiştirildi. Tüm kültür ortamı,% 10 fetal bovin serumu, 2 mM glutamin, 100 ug / ml penisilin, ve 100 ug / ml streptomisin ile takviye edilmiş ve hücreler,% 5 CO ile 37 ° C 'de kültürlenmiştir ₂ . Sitotoksik etkilerin değerlendirilmesi için hücreler, test maddeleriyle tedaviden 2 gün önce büyütüldü. Daha sonra ortam, kontrol olarak test maddesini veya dimetil sülfoksit (DMSO) çözeltisini içeren taze ortam ile değiştirildi. Kültür ortamındaki nihai DMSO konsantrasyonu,% 0.1'den (hacim / hacim) daha düşük bir seviyede sabit tutuldu.

MTT testi kullanılarak L929 hücre proliferasyon inhibisyonu.
Hücre büyümesi, canlı hücrelerin sarı boya MTT'yi (Sigma-Aldrich) mor formazan ürününe indirgeme kapasitesi temelinde ölçüldü. V79 Hücreler, 96 gözlü levhalar (0.3 x 10 ekildi ⁶hücre / oyuk) ve% 0.1 DMSO içerisinde çözündürülmüş test bileşikleri (0.039 ila 25 ug / ml), her oyuğa ilave edildi, ardından standart yetiştirme koşulları altında 24 saat inkübasyon yapıldı. Daha sonra plakalar santrifüjlendi ve ortam 0.5 mg / ml MTT içeren taze ortam (150 ul) ile değiştirildi. Üç saat sonra, MTT formazan ürünü 150 ul DMSO içinde çözüldü ve absorbans, bir çoklu levha okuyucu (Spectra Count; Packard, Kanada) kullanılarak ölçüldü. Test maddelerinin etkileri, 595 nm'de indirgenmiş boyanın kontrol absorbans yüzdesi olarak ölçüldü. Deneyler ikili olarak yapıldı ve en az üç kez tekrarlandı ( 29 , 37 ).

İstatistiksel analiz.
In vitro duyarlılık deneyleri farklı günlerde en az üç kez tekrarlandı. MIC sonuçlarını karşılaştırmak için geometrik ortalamalar kullanıldı. Akış sitometrisi ve alkalin kuyruklu yıldız deneylerinden elde edilen veriler, tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve ardından Newman-Keuls testi ( P <0.05) kullanılarak karşılaştırıldı. Biyofilm canlılığı testinden elde edilen ortalama değerler parametrik ANOVA ve ardından Tukey testi ile analiz edildi ( P <0.05).

Nükleotid dizisi erişim numaraları.
ITS / 5.8S dizileri, KJ740185 , KJ740181 , KJ740176 , KJ740174 , KJ740179 , KJ740191 , KJ740188 , KJ740165 , KJ740167 , KJ740166 ve KJ740168 erişim numaraları altında GenBank veritabanına kaydedildi .

SONUÇLAR
Moleküler tanımlama.
Maya suşlarından alınan nükleer ribozomal DNA'nın tüm ITS / 5.8S bölgesi (ITS1, 5.8S ve ITS2) amplifiye edildi ve sekanslandı ve sekanslar, GenBank veritabanında saklanan sekanslarla karşılaştırıldı (veriler gösterilmemiştir). BLAST araştırmaları, izolatlardan elde edilen sekansların, farklı izolatlar ve C. albicans ( n = 3), C. tropicalis ( n = 2), C. parapsilosis ( n = 2) ve Cryptococcus neoformans ( n = 4) suşları, gösterildiği gibitablo 1.

Berberin, FLC'ye dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının büyümesini inhibe eder .
Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının flukonazole duyarlılık profilleri , daha önce tarif edildiği gibi bir mikrodilüsyon tekniği ile değerlendirildi ( 23 ).tablo 1Candida suşları için 16 ila 32 µg / ml arasında değişen MİK ve Cryptococcus neoformans suşları için 64 µg / ml olan MİK ile test edilen farklı suşların flukonazole duyarlılığındaki varyasyonu gösterir . İncelenen tüm suşlar berberin tarafından çeşitli derecelerde inhibe edildi.tablo 1berberinin, MIC'leri 8 ila 16 μg / ml arasında değişen klinik maya izolatlarına karşı potansiyel antifungal aktivitesini gösterir. Berberin için bu sonuçlar umut vericidir. Bu nedenle, berberinin Candida tropicalis suşları üzerindeki olası etki mekanizmasının akış sitometrik teknikler kullanılarak araştırılmasına karar verildi .

Berberin, C. albicans'ta hücre canlılığı kaybına ve plazma zarı hasarına neden olur .
Berberin, konsantrasyona bağlı bir şekilde test edilen tüm konsantrasyonlarda canlı C. albicans hücrelerinin sayısını azaltmıştır (Şekil 1). Ayrıca bileşik, FLC'ye dirençli maya suşlarında (İncir. 2). Da gösterildiği gibiŞekil 1, flukonazole dirençli suşların azole maruz kalması, kontrol için olana kıyasla canlı hücrelerin sayısında bir azalmaya neden olmamıştır.

ŞEKİL 1
Berberinin C. albicans FLC'ye dirençli bir suşun canlı hücre sayısı üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

İNCİR. 2
MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberinin, test edilen C. albicans FLC'ye dirençli suşların hücre membranlarının stabilitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Maya Δψm değişiklikleri berberin tarafından indüklenir.
Flukonazole 24 saat maruz kaldıktan sonra, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşunda maya mitokondriyal transmembran potansiyelinde (Δψm) değişiklikler gözlenmedi.Şekil 3). Bunun tersine, flukonazole dirençli bir C. albicans suşunda, çeşitli konsantrasyonlarda berberin ile tedaviden sonra mitokondriyal disfonksiyon gözlendi , bu da tedavinin mitokondriyal transmembran potansiyelinde bir azalmaya neden olduğunu düşündürüyor.Şekil 3).

ŞEKİL 3
Flukonazole dirençli C. albicans suşlarının Δψm'sinin değerlendirilmesi . Hücreler rodamin 123 (50 nM) ile etiketlendi. Grafik, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saat inkübe edilen suşların sonuçlarını göstermektedir. Mitokondriyal disfonksiyonu olan temsili FLC'ye dirençli Candida suşlarının hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Maya hücresi fosfatidilserin dışsallaştırması.
24 saatlik maruziyetten sonra, flukonazol ile tek bir muameleden sonra haricileştirilmiş fosfatidilserinli hücrelerin yüzdesi, negatif kontrol kültürlerindekine çok yakındı (Şekil 4). 24 saatlik inkübasyondan sonra, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen maya kültürleri , kontrol grubuna kıyasla apoptotik hücre yüzdesinde önemli artışlar ( P <0.05) gösterdi :% 22.64 ±% 7.52, Sırasıyla% 51,22 ±% 5,02 ve% 61,82 ±% 10,04.

ŞEKİL 4
Apoptozun erken bir aşamasında gözlenen fosfatidilserin eksternalizasyonu, anneksin V boyaması ile gösterilmiştir. Prob, fosfatidilserin lokalizasyonunun iç zardan dış zara doğru değişiminin tespit edilmesini sağladı. Floresans yoğunluğu, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilmiş hücrelerdeki maruz kalan fosfatidilserin miktarını gösterir. Temsili FLC'ye dirençli C. albicans suşlarının anneksin V pozitif hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

DNA hasarı.
Şekil 5berberin ile indüklenen flukonazole dirençli C. albicans suşlarının DNA'sındaki hasar miktarını gösterir . DNA hasarı seviyeleri için tek hücrelerin analizi (Şekil 5), flukonazolün düşük seviyelerde DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Bunun tersine, 24 saatlik inkübasyondan sonra, C. albicans'ın berberine maruz kalması, DNA ipliği kırılma seviyelerinde önemli bir artışa ( P <0.05) neden olmuştur (Şekil 5). 24 saat boyunca MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile tedavi edilen hücreler, sırasıyla 32 ± 5.68, 71 ± 5.8 ve 104 ± 14.11'lik hasar indeksi değerleri (keyfi birimler) sergilemiştir. Pozitif kontrol olarak kullanılan amfoterisin B, yüksek DNA ipliği kırılma seviyelerini indükledi. Ayrıca, bileşikler ayrıca oksitlenmiş pürin ve pirimidin miktarlarında önemli ( P <0.05) artışları teşvik etti (Şekil 6).

ŞEKİL 5
MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saatlik inkübasyonun DNA hasar indeksi üzerindeki etkisi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

ŞEKİL 6
FLC'ye dirençli C. albicans suşlarında oksidatif DNA hasarının dağılımı üzerinde farklı işlemlerin etkileri , kuyruklu yıldız testinin modifiye alkalin versiyonu (FPG ile) kullanılarak belirlenmiştir. Mayalar, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberine maruz bırakıldı. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Berberinin oluşan biyofilm üzerine etkisi.
Sunulan sonuçlara göre Şekil 7C. tropicalis 2 izolatı için berberin MIC değeri 37,5 μg / ml'den azdır. Berberinin antifungal etkileri, biyofilm hücrelerinin hücresel aktivitesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden oldu ( P <0.05), MIC, planktonik büyüme modunda aynı hücrelerle elde edilen MIC'den yaklaşık dört kat daha yüksekti.

Ayrı bir pencerede aç
ŞEKİL 7
MTT indirgeme testi ile analiz edilen, farklı berberin (A) ve flukonazol (B) konsantrasyonlarının, büyüyen ve olgunlaşan C. tropicalis biyofilmlerinin metabolik aktivitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi.

Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi değerlendirildi. MTT testi ile analiz edildiği üzere, tedavi edilmeyen hücreler için olana ( P <0.05) kıyasla MIC'in% 95 güven aralığı 100 ug / ml'nin üzerinde olduğu için berberinin düşük sitotoksisite gösterdiğini vurgulamak ilginçtir .

TARTIŞMA
Bu çalışmanın sonuçları, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir . Bazı çalışmalara göre berberin, Candida suşlarına karşı bu çalışmanın bulguları ile uyumlu olarak önemli antifungal aktivite göstermiştir ( 15 , 38 ). Flukonazole dirençli Cryptococcus neoformans suşları için 16 μg / ml'lik bir MIC elde edildi . Bazı çalışmalar, örneğin, kullanılan berberin türevleri, bir ₉ - O -butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, berberin karşı mantar önleyici aktiviteye sahip olduğu rapor etmiştir C neoformanssuşlar ve önemli MIC'ler elde etti ( 39 , 40 ).

Suşlar, sitoflorometrik işaretleyici propidyum iyodür (PI) varlığında berberine maruz bırakıldığında, tedavi için kullanılan konsantrasyonlarda (MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC). Dolayısıyla bu bulgu, berberinin hücre zarı hasarına ve hücre fonksiyonunun olası bozulmasına neden olduğunu göstermektedir. Veriler, Dhamgaye ve ark. ( 15 ), berberinin hücre zarı geçirgenliğinde artışa neden olarak zar bütünlüğünde bir kayba neden olabileceğini gösterdi. Flukonazole dirençli Candida hücrelerinde artan PI emilimi , berberin bileşiklerinin hücre ölümünü desteklediğinin bir göstergesidir, bu markörün yalnızca ölü hücrelerin nükleer DNA'sına bağlanabileceği düşünüldüğünde ( 41).

Bu çalışmanın sonuçları aynı zamanda berberin ile tedavi edilen hücrelerin Δψm değişikliklerini desteklediğini ve berberinin mitokondriyal solunum fonksiyonunu etkileyebileceğini, Δψm parçalanmasına ve mitokondride rodamin 123 birikiminin olmamasına neden olabileceğini düşündürmektedir ( 42 ). Δψm'nin çökmesi, zarlarda geçici gözenek açıklıklarına ve mitokondriyal proapoptotik faktörlerin sitozole salınmasına neden olabilir ( 43 ). Xu vd. ( 44 ), flukonazol ve berberin ile tedavinin flukonazole dirençli Candida albicans'ta Δψm'de bir artışa neden olduğunu göstermiş ve bu artışın, ATP sentaz aktivitesi inhibe edildiğinde düşük ATP seviyesi ile birleştiğini düşündürmüştür.

Apoptozun geç evresinde, DNA parçalanması gibi morfolojik değişiklikler, bu tip hücre ölümünün geç bir belirteci olarak kabul edilir ( 45 ). Böylelikle berberinin flukonazole dirençli Candida albicans hücrelerinde apoptotik mekanizmayı tetikleyip tetiklemediği araştırıldı.

Kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu (standart protokol), tek ve çift iplikli kırılmalar dahil olmak üzere hücreye verilen farklı DNA hasarını ölçmek için kullanılan hassas bir prosedürdür ( 46 ). Bu çalışmanın sonuçları, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen hücrelerin DNA zincirlerinin toplam kırılmalar gösterdiğini ve artan berberin konsantrasyonları ile DNA zincir kırılmalarının daha önemli olduğunu gösterdi. DNA'daki oksidatif hasarı daha fazla değerlendirmek için, kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu FPG varlığında gerçekleştirildi ( 27 , 47). Bu çalışmanın sonuçları, negatif kontrol (işlenmemiş hücreler) ile karşılaştırıldığında FPG enzimi ile muameleden sonra DNA hasarı indeksi olarak ifade edilen önemli DNA hasarının berberin ile tedaviden kaynaklandığını doğrulamaktadır.

DNA hasarındaki artış, muhtemelen FPG enziminin DNA içindeki purin bazlarını (adenin ve guanin) tanıma kapasitesinden kaynaklanıyordu. Li vd. ( 14 ) berberinin, C. albicans üzerinde güçlü bir antifungal etkiye sahip olduğunu , hücre döngüsü durmasına ve DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Diğer çalışmalar da berberinin DNA'ya bağlanabileceğini, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu ve hücre döngüsünü etkileyebileceğini ileri sürdü ( 48 , 49 ).

DNA yoğunlaşması ve parçalanması, hücre ölümünde geri dönüşü olmayan adımları temsil eder ( 43 ). Apoptozun erken bir aşamada saptanması annexin V kullanılarak belirlenebilir. Ca2 ⁺ varlığında , bu işaretleyici apoptotik hücre zarlarında fosfatidilserine yüksek bir afinite ile bağlanır ( 43 ). Bununla birlikte, FITC-konjuge anneksin V ve PI ile çift boyama, erken apoptoz ve nekroz arasında ayrım yapılmasına izin verir ( 50 ). Bu çalışmada elde edilen verilere göre berberin, flukonazole dirençli C. albicans hücrelerinin apoptoz ile ölümüne neden olmaktadır .

Hastanelerde biyofilm oluşumu büyük bir problemdir, çünkü konukçu dokuda biyokütle oluşturmanın yanı sıra, Candida türleri hastanede yatan hastalarda implante tıbbi cihazlarda da büyüyebilir ( 51 ). Candida biyofilmlerinin önemli bir özelliği, genetik materyalin biyofilm hücreleri arasında aktarılmasıyla elde edilebilen veya elde edilebilen antifungal ajanlara dirençtir ( 52 ), bu da yeni tedavileri gerekli kılar.

Bu çalışmanın sonuçları, hem planktonik hücreleri hem de önceden oluşturulmuş biyofilm hücrelerini inhibe etmek için gerekli olan berberin konsantrasyonunun benzer olduğunu gösterdi. Bu, berberinin planktonik hücrelerin büyümesini azaltabileceğini ve sırasıyla 8 μg / ml ve 37.5 μg / ml konsantrasyonlarda önceden oluşturulmuş biyofilmlerdeki hücrelerin canlılığını inhibe edebileceğini gösterir. Bu bulgu önemlidir, çünkü biyofilmler sıklıkla geleneksel antifungal ajanlara karşı azalmış duyarlılıkla ilişkilidir.

MTT testi kullanılarak gerçekleştirilen memeli L929 hücreleri için berberinin sitotoksisite testlerinde, berberin düşük seviyelerde sitotoksisite göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları Gu ve ark. ( 53 ): berberin, L929 hücrelerinin morfolojisini yalnızca 100 μg / ml'den yüksek konsantrasyonlarda daha da değiştirdi. Bu bağlamda, bu bileşiğin gösterdiği antimikrobiyal aktivite ve düşük sitotoksik potansiyel, yeni bir antimikrobiyal olarak geliştirilmesi için umut verici bir kimyasal bileşik olduğunu ortaya koymaktadır.

Sonuç.
Bitki ürünlerinin geliştirilmesiyle ilgili çalışmalar eksiktir, ancak bu çalışma, flukonazole dirençli suşların böyle bir fitop ürün olan berberin ile tedavisinin, plazma ve mitokondriyal zarların bütünlüğünde muhtemelen hücre DNA'sına yakın belirli bölgelerde etki gösteren değişiklikleri teşvik ettiğini göstermiştir. apoptoz nedeniyle ölüme yol açar. Çalışma ayrıca berberinin, in vitro olarak yetiştirilen flukonazole dirençli Candida tropicalis hücrelerinin oluşturduğu biyofilmlerin canlılığını azaltabileceğini gösterdi . Bu nedenle, antimikrobiyal aktivitesi nedeniyle berberin, antifungal özelliklere sahip umut verici bir molekül kaynağıdır.

FİNANSMAN BEYANI
Bu çalışma, Ulusal Teknolojik ve Bilimsel Gelişim Konseyi (CNPq), Yüksek Seviye veya Eğitim Personelinin İyileştirilmesi için Koordinasyon (CAPES / Brezilya) ve Bilimsel ve Teknolojik Gelişim için Ceara Destek Vakfı (FUNCAP) tarafından sağlanan hibe ve burslarla desteklenmiştir. / Ceara).

REFERANSLAR
1. Storti LR, Pasquale G, Scomparim R, Galastri AL, Alterthum F, Gambale W, Rodrigues Paula C. 2012. Candida spp. Brezilya, São Paulo eyaleti, Jundiaí Tıp Fakültesi Üniversite Hastanesinin Pediatri Ünitesindeki yatan hastalardan, çevreden ve sağlık pratisyenlerinden izole edilmiştir . Rev Soc Bras Med Trop 45 : 225–231. doi: 10.1590 / S0037-86822012000200017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Sardi JCO, Scorzoni L, Bernardi T, Fusco-Almeida AM, Mendes MJSG. 2013. Candida türleri: mevcut epidemiyoloji, patojenite, biyofilm oluşumu, doğal antifungal ürünler ve yeni tedavi seçenekleri . J Med Microbiol 62 : 10-24. doi: 10.1099 / jmm.0.045054-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Arnold HM, Micek ST, Shorr AF, Zilberberg MD, Labelle AJ, Kothari S. 2010. Hastane kaynak kullanımı ve kandideminin uygunsuz tedavisinin maliyetleri . Farmakoterapi 30 : 361–368. doi: 10.1592 / phco.30.4.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Nucci M, Queiroz-Telles F, Alvarado-Matute T, Tiraboschi IN, Cortes J, Zurita J. 2013. Latin Amerika'da kandidemi epidemiyolojisi: laboratuar tabanlı bir anket . PLoS One 8 : e59373. doi: 10.1371 / journal.pone.0059373. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Dünya Sağlık Örgütü. 2011. Hızlı tavsiye: HIV ile enfekte yetişkinler, ergenler ve çocuklarda kriptokokal hastalığın teşhisi, önlenmesi ve yönetimi . Dünya Sağlık Örgütü, Cenevre, İsviçre. [ Google Scholar ]
6. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. 2009. HIV / AIDS ile yaşayan kişiler arasında kriptokokal menenjitin mevcut küresel yükünün tahmini . AIDS 23 : 525–530. doi: 10.1097 / QAD.0b013e328322ffac. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Pfaller MA. 2012. Antifungal ilaç direnci: mekanizmalar, epidemiyoloji ve tedavi için sonuçlar . Am J Med 125 : S3 – S13. doi: 10.1016 / j.amjmed.2011.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Zhang H, Gao A, Li F, Zhang G, Ho HI, Liao W. 2009. Candida albicans ilaç akış pompalarının doğal bir inhibitörü olan tetrandrinin etki mekanizması . Yakugaku Zasshi 129 : 623–630. doi: 10.1248 / yakushi.129.623. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Misik V, Bezakova L, Malekova L, Kostalova D. 1995. Mahonia aquifolium'dan izole edilen protoberberin ve aporfin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antiantitoksina özellikleri . Planta Med 61 : 372–373. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Bezakova L, Misik V, Malekova L, Svajdlenka E, Kostalova D. 1996. Mahonia aquifolium'dan izole edilen bisbenzilizokunolin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antioksidan özellikleri . Pharmazie 51 : 758–761. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Chen J, Zhao H, Wang X, Lee FS, Yang H, Zheng L. 2008. Rhizoma coptidis'teki başlıca alkaloidlerin, farklı arkaplan elektrolitleri ile uçuş kütle spektrometresinin kapiler elektroforez-elektrosprey zamanı ile analizi . Elektroforez 29 : 2135–2147. doi: 10.1002 / elps.200700797. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Tan W, Li Y, Chen M, Wang Y. 2011. Berberin hidroklorür: antikanser aktivitesi ve nanopartikülat dağıtım sistemi . Int J Nanotıp 6 : 1773–1777. doi: 10.2147 / IJN.S22683. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Iwazaki RS, Endo EH, Ueda-Nakamura T, Nakamura CV, Garcia LB, Filho BP. 2010. Berberinin in vitro antifungal aktivitesi ve flukonazol ile sinerjizmi . Antonie Van Leeuwenhoek 97 : 201–205. doi: 10.1007 / s10482-009-9394-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Li DD, Xu Y, Zhang DZ, Quan H, Mylonakis E, Hu DD, Li MB, Zhao LX, Zhu LH, Wang Y, Jiang YY. 2013. Flukonazol, flukonazole dirençli Candida albicans'ı öldürmek için berberine yardımcı olur . Antimicrob Agents Chemother 57 : 6016–6027. doi: 10.1128 / AAC.00499-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Dhamgaye S, Devaux F, Vandeputte P, Khandelwal NK, Sanglard D, Mukhopadhyay G, Prasad R. 2014. Candida albicans'ta bitkisel antifungal alkaloid berberinin moleküler etki mekanizmaları . PLoS One 9 : e104554. doi: 10.1371 / journal.pone.0104554. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Warner SAJ. 1996. Genomik DNA izolasyonu ve lambda kütüphanesi yapımı , s 51-73. Olarak Foster GD, Twell D (ed), Bitki geni izolasyonu: prensipler ve uygulama . John Wiley & Sons, West Sussex, Birleşik Krallık. [ Google Scholar ]
17. White T, Bruns T, Lee S, Taylor J. 1990. Filogenetik için mantar ribozomal RNA genlerinin amplifikasyonu ve doğrudan sekanslanması , s 315-322. Gelen Innis MA, Gefland DH, Sninsky JJ, beyaz TJ (ed), PCR protokollerine: yöntem ve uygulamalar için bir rehber . Academic Press, San Diego, CA. [ Google Scholar ]
18. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. 1989. Moleküler klonlama: bir laboratuvar el kitabı , 2. baskı Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. [ Google Scholar ]
19. Ewing B, Green P. 1998. Phred kullanılarak otomatikleştirilmiş sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. II. Hata olasılıkları . Genome Res 8 : 186–194. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Ewing B, Hillier L, Wendl MC, Green P. 1998. Phred kullanarak otomatik sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. I. Doğruluk değerlendirmesi . Genome Res 8 : 175–185. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Gordon D, Abajian C, Green P. 1998. Consed: sekans tamamlama için grafiksel bir araç . Genome Res 8 : 195–202. doi: 10.1101 / gr.8.3.195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Santamaria M, Fosso B, Consiglio A, De Caro G, Grillo G, Licciulli F, Liuni S, Marzano M, Alonso-Alemany D, Valiente G, Pesole G. 2012. Metagenomikte taksonomik atama için referans veritabanları . Kısa Biyoinform 13 : 682–695. doi: 10.1093 / bib / bbs036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Keller A, Schleicher T, Schultz J, Müller T, Dandekar T, Wolf M. 2009. 5.8S-28S rRNA etkileşimi ve HMM tabanlı ITS2 notasyonu . Gene 430 : 50-57. doi: 10.1016 / j.gene.2008.10.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ. 1990. Temel yerel hizalama arama aracı . J Mol Biol 215 : 403–410. doi: 10.1016 / S0022-2836 (05) 80360-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2008. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem . Onaylı standart M27-A3 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
26. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2012. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem; 4. bilgilendirme eki . CLSI belgesi M27-S4 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
27. Da Silva CR, De Andrade Neto JB, Sidrim JJC, Ângelo MRF, Magalhães HIF, Cavalcanti BC, Brilhante RSN, Macedo DS, De Moraes MO, Pinto Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Junior HV. 2013. Amiodaron ve flukonazolün flukonazole dirençli Candida tropicalis üzerindeki sinerjik etkileri . Antimicrob Agents Chemother 57 : 1691–1700. doi: 10.1128 / AAC.00966-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28. Da Silva CR, de Andrade Neto JB, de Sousa Campos R, Figueiredo NS, Sampaio LS, Magalhães HI, Cavalcanti BC, Gaspar DM, de Andrade GM, Lima IS, de Barros Viana GS, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Júnior HV. 2014. Flavonoid kateşin, kersetin veya epigallokateşin gallatın flukonazol ile sinerjik etkisi, flukonazole dirençli Candida tropicalis'te apoptozu indükler . Antimicrob Agents Chemother 58 : 1468-1478. doi: 10.1128 / AAC.00651-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Andrade Neto JB, da Silva CR, Neta MAS, Campos RS, Siebra JT, Silva RA, Gaspar DM, Magalhães HI, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Carvalho TS, Diogo EB, da Silva Júnior EN, Rodrigues FA, Cavalcanti BC, Júnior HV. 2014. Farklı Candida türlerinin flukonazole dirençli suşlarına karşı in vitro naftokuinoid bileşiklerin antifungal aktivitesi : Candida tropicalis üzerindeki etki mekanizmalarına özel bir vurgu . PLoS One 9 : e93698. doi: 10.1371 / journal.pone.0093698. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Andrade Neto JB, Silva CR, Campos RS, Nascimento FBSA, Freitas DD, Josino MAA, Andrade LND, Gonçalves TB, Mesquita JRL, Magalhães HIF, Rodrigues FAR, Gaspar DM, Moraes MO, Lobo MDP, Moreno FBMB, Grangeiro TB , Gomes AOCV, Nascente LC, Romeiro LAS, Cavalcanti BC, Nobre Júnior HV. 2015. Piperonal nitro türevlerinin Candida türleri üzerindeki etkileri: flukonazole dirençli suşlara karşı antifungal aktivite, oksidatif DNA hasarı ile ilişkilidir . Int J Curr Microbiol Appl Sci 4 : 777–792. [ Google Scholar ]
31. Miloshev G, Mihaylov I, Anachkova B. 2002. Tek hücreli elektroforezin maya hücrelerine uygulanması . Mutat Res 513 : 69–74. doi: 10.1016 / S1383-5718 (01) 00286-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Pinkerton DM, Banwell MG, Garson MJ, Kumar N, De Moraes MO, Cavalcanti BC, Barros FWA, Pessoa C. 2010. Sentetik olarak türetilmiş tambjamin C ve EJ, BE-18591'in antimikrobiyal ve sitotoksik aktiviteleri ve deniz bakterisi Pseudoalteromonas tunicate . Chem Biodivers 7 : 1311–1324. doi: 10.1002 / cbdv.201000030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Collins AR. 2004. DNA hasarı ve onarımı için kuyruklu yıldız testi: ilkeler, uygulamalar ve sınırlamalar . Mol Biotechnol 26 : 249–261. doi: 10.1385 / MB: 26: 3: 249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Pierce CG, Uppuluri P, Tristan AR, Wormley FL Jr, Mowat E, Ramage G, Lopez-Ribot JL. 2008. Mantar biyofilmlerinin oluşumu ve antifungal duyarlılık testine uygulanması için basit ve tekrarlanabilir 96 kuyulu plaka tabanlı bir yöntem . Nat Protoc 3 : 1494–1500. doi: 10.1038 / nprot.2008.141. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
35. Hawser SP, Douglas LJ. 1994. İn vitro kateter materyallerinin yüzeyinde Candida türleri tarafından biyofilm oluşumu . Infect Immun 62 : 915–921. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Rajput SB, Karuppayil SM. 2013. Acorus calamus rizomunun aktif bir prensibi olan β-Asarone, Candida albicans'ta morfogenezi, biyofilm oluşumunu ve ergosterol biyosentezini inhibe eder . Phytomedicine 20 : 139-142. doi: 10.1016 / j.phymed.2012.09.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Cavalcanti BC, Bezerra DP, Magalhães HI, Moraes MO, Lima MA, Silveira ER, Câmara CA, Rao VS, Pessoa C, Costa-Lotufo LV. 2009. Kauren-19-oik asit, DNA hasarını ve ardından insan lösemi hücrelerinde apoptozu indükledi . J Appl Toxicol 29 : 560–568. doi: 10.1002 / jat.1439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Zhao M, Zhou ZT, Zhang WD. 2006. Radyoterapi veya kemoterapi ile baş ve boyun kanseri hastalarından izole edilen oral Candida'nın antifungal duyarlılık testi ve antifungal geleneksel Çin ilaçları taraması . Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 24 : 131–134. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Park KD, Cho SJ, Moon JS, Kim SU. 2010. 13- (4-izopropilbenzil) berberin türevlerinin yeni bir serisinin sentezi ve antifungal aktivitesi . Bioorg Med Chem Lett 20 : 6551-6554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2010.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Bang S, Kwon H, Hwang HS, Park KD, Kim SU, Bahn YS. 2014. 9- O -Butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, KR-72, gen ekspresyonunu düzenleyerek Cryptococcus neoformans büyümesini inhibe eden güçlü bir antifungal ajandır . PLoS One 9 : e109863. doi: 10.1371 / journal.pone.0109863. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Xu C, Wang J, Gao Y, Lin H, Du L, Yang S, Long S, She Z, Cai X, Zhou S, Lu Y. 2010. Anthracenedion bileşiği bostrycin, Saccharomyces cerevisiae mayasında mitokondri aracılı apoptozu indükler. . FEMS Yeast Res 10 : 297–308. doi: 10.1111 / j.1567-1364.2010.00615.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Ludovico P, Sansonetty F, Côrte-Real M. 2001. Akış sitometrisi ile maya hücre popülasyonlarında mitokondriyal membran potansiyelinin değerlendirilmesi . Mikrobiyoloji 147 : 3335–3343. doi: 10.1099 / 00221287-147-12-3335. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Hwang I, Lee J, Jin HG, Woo ER, Lee DG. 2012. Amentoflavone, mitokondriyal disfonksiyonu uyarır ve Candida albicans'ta apoptotik hücre ölümüne neden olur . Mycopathologia 173 : 207–218. doi: 10.1007 / s11046-011-9503-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Xu Y, Wang Y, Yan L, Liang RM, Dai DD, Tang RJ, Gao PH, Jiang YY. 2009. Proteomik analiz, flukonazole dirençli Candida albicans'a karşı flukonazol ve berberinin sinerjik bir mekanizmasını ortaya koymaktadır: endojen ROS artışı . J Proteome Res 8 : 5296–5304. doi: 10.1021 / pr9005074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Schiller M, Blank N, Heyder P, Herrmann M, Gaipl US, Kalden JR, Lorenz HM. 2005. Primer insan kan hücrelerinde ve çeşitli tümör hücre hatlarında spermin metabolitleri tarafından apoptoz indüksiyonu . Apoptoz 10 : 1151–1162. doi: 10.1007 / s10495-005-1188-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Burlinson B, Tice RR, Speit G, Agurell E, Brendler-Schwaab SY, Collins AR, Escobar P, Honma M, Kumaravel TS, Nakajima M, Sasaki YF, Thybaud V, Uno Y, Vasquez M, Hartmann A. 2007 . Genotoksitisi Test Dördüncü Uluslararası çalışma Grubu: sonuçları in vivo kuyruklu yıldız tahlil çalışma grubu . Mutat Res 627 : 31–35. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2006.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Cavalcanti BC, Barros FW, Cabral IO, Ferreira JR, Magalhaes HI, Junior HV, Da Silva Junior EN, De Abreu FC, Costa CO, Goulart MO, Moraes MO, Pessoa C. 2011. Nor-betalapachonein insanının preklinik genotoksikolojisi kültürlenmiş lenfositler ve Çin hamsteri akciğer fibroblastları . Chem Res Toxicol 24 : 1560–1574. doi: 10.1021 / tx200180y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Bhadra K, Kumar GS. 2011. Nükleik asit bağlanma izokinolin alkaloidlerinin terapötik potansiyeli: ilaç tasarımı için bağlanma yönleri ve etkileri . Med Res Rev 31 : 821–862. doi: 10.1002 / med.20202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Yadav RC, Kumar GS, Bhadra K, Giri P, Sinha R, Pal S, Maiti M. 2005. Berberine, güçlü bir polirboadenilik asit bağlayıcı bitki alkaloidi: spektroskopik, viskometrik ve termodinamik çalışma . Bioorg Med Chem 13 : 165-174. doi: 10.1016 / j.bmc.2004.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Kojic EM, Darouiche RO. 2004. Tıbbi cihazların Candida enfeksiyonları . Clin Microbiol Rev 17 : 255–267. doi: 10.1128 / CMR.17.2.255-267.2004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Eisenberg, T, Carmona-Gutierrez D Buttner, S, Tavernarakis N, Madeo F. 2010. mayada Nekroz . Apoptoz 15 : 257–268. doi: 10.1007 / s10495-009-0453-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Fanning S, Mitchell AP. 2012. Mantar biyofilmleri . PLoS Pathog 8 : e1002585. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002585. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Gu M, Xu J, Han C, Kang Y, Liu T, He Y, Huang Y, Liu C. 2015. Berberinin L929 murin fibroblast hücrelerinde hücre döngüsü, DNA, reaktif oksijen türleri ve apoptoz üzerindeki etkileri . Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternat Med 2015 : 796306. doi: 10.1155 / 2015/796306. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

***maturidi*** · 15 May 2021, 12:40

Metformin birkaç yüzyıl boyunca glikoz düşürücü bir ilaç olarak kullanılmaktadır ve şimdi tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için ilk basamak bir ilaçtır. AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) aktive ettiği ve kanser riskini azalttığı keşfinden beri metformin büyük ilgi gördü. Berberis vulgaris L.'den (kök) ekstrakte edilen başka bir ilaç, berberin, ishalin tedavisinde eski bir bitkisel ilaçtı. Devam eden deneysel ve klinik çalışmalar, berberinin glikoz ve lipit homeostazı, kanser büyümesi ve inflamasyonun düzenlenmesinde büyük potansiyelini aydınlatmıştır. Ayrıca, berberinin lipit düşürücü etkisi, geleneksel lipit ilaçlarıyla karşılaştırılabilir, ancak düşük toksisiteye sahiptir. Bu nedenle, berberinin faydalı etkilerini terapötik uygulamaya dönüştürmenin tam zamanı. Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylemlerde birçok özelliği paylaşır ve her ikisi de T2DM, obezite, kalp hastalıkları, tümör ve iltihap tedavisinde mükemmel ilaçlar olabilir. Bu bozukluklar sıklıkla bağlantılı olduğundan ve iki ilaç tarafından hedeflenebilecek ortak patojenik faktörleri içerdiğinden, eylemlerini anlamak bize klinik kullanımlarının genişlemesi için mantık verebilir.

Metforminin keşfi 17. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Fransız leylak olarak da bilinen Galega officinalis L., ortaçağda diyabetin neden olduğu yoğun idrara çıkmayı gidermek için bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. Guanidler, üç biguanid, metformin, fenformn ve buformin gelişimine yol açan, Fransız leylak ve kan glikozunu düşürmede temel bileşikler bakımından zengindir (Şekil 1). Bunlar arasında düşük toksisitesi nedeniyle metforminin en yararlı ilaç olduğu bulunmuştur. İlk olarak 1922'de sentezlendi, ancak 1950'lere kadar Avrupa'da diyabet tedavisi için ve 1994'te ABD'de FDA tarafından onaylandı. Fenformin ve buformin, 1970'lerde yüksek laktik asidoz sıklığı ve artan mortalite gibi dayanılmaz yan etkiler nedeniyle terk edildi. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), metforminin T2DM'li hastalarda makrovasküler komplikasyonları azaltan tek oral anti-hiperglisemik ajan olduğunu ortaya koymuştur. İleri klinik araştırmalar ve uygulama, T2DM için ilk basamak ilaç olarak önerilmiştir. Ayrıca, obezite ve tümör gibi diğer hastalıkların tedavisine genişletilmiştir.

Berberine, MÖ 3000 civarında Çin ve Ayurveda tıbbında kullanılmıştır (Şekil 1). Bitki kızamık (berberis vulgaris) ishal ve dizanteri tedavisinde bitkisel bir ilaçtı. Daha sonra bileşenleri çıkarıldı, aralarında berberin en aktif alkaloiddi. Berberine, protoberberinlerin yapısal sınıfına aittir ve Hydrastis Canadensis L., Coptis chinensis Franch, Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh dahil olmak üzere diğer bitki türlerinin kabuklarında da bulunur. ve B. aristata D.C. ancak berberinin ekstraksiyon saflığı bitkiler arasında değişmektedir. Bugüne kadar, berberin diyare, dizanteri, stomatit ve karaciğer iltihabı için klinik olmayan reçetesiz bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Özellikle T2DM, lipit metabolizması ve tümör üzerindeki diğer farmakolojik ve terapötik etkilerini çözmek için çok sayıda araştırma yapılmıştır.

Günümüzde diyabet, komplikasyonların neden olduğu artan yaygınlık, morbidite ve mortalite nedeniyle en yaygın halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmiştir. Düşük toksisiteye sahip etkili ajanları tanımlamak için muazzam miktarda çaba sarf edilmiştir. Birçok çalışma, berberinin metformine benzer şekilde hipoglisemik eylemler yaptığını göstermesine rağmen, diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmamıştır. Ayrıca, her iki ilacın obezite ve tümör yönetimindeki potansiyelleri birçok araştırma ilgisini çekmiştir. Bu nedenle, bu derlemede, eylemlerinin mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalardaki son gelişmeleri özetleyeceğiz ve diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve tümörler ve ayrıca iltihap gibi yaygın ve birbirine bağlı hastalıkların tedavisinde faydalarını karşılaştıracağız.

Diabetes mellitus kronik, ilerleyici bir metabolik bozukluktur. Tip 2 diabetes mellitus (T1DM) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olmak üzere iki kategori vardır; bunların T2DM neredeyse% 90'ı içerir. T1DM, cells hücrelerinin tahrip olmasına yol açan erken başlangıçlı bir otoimmün hastalık olmasına rağmen, T2DM erken evrelerde karaciğer, kas ve yağda insülin direnci ve nihayetinde insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus olarak karakterize edilen β hücre yetmezliği gösterir. (NIDDM). T2DM'nin ilerlemesi genetik ve çevresel faktörlere atfedilen insülin direncinden başlar. İlk olarak insülin etkisindeki bozukluklar, kan şekeri homeostazını sürdürmek için hiperinsülinemi ile sonuçlanan artan insülin sekresyonu ile telafi edilebilir. Β hücrelerinin salgılama fonksiyonu daha fazla azalan insülin duyarlılığını telafi edinceye kadar, açık T2DM gelişir. Karaciğerde, insülin direnci, insülin varlığına bakılmaksızın, açlık durumunda aşırı glikoz üretimi (glukoneogenez) ve yemekten sonra bozulmuş glikoz alımıyla kendini gösterir, kasta ise, insülin direnci, hepsi postprandiyal hiperglisemiye yol açan azalmış glikoz alımını gösterir. Karaciğer, kas ve p hücrelerine başlangıçta T2DM'nin triumvirate denirdi ve geleneksel tedavilerin hedefleridir. Daha sonraki çalışmalar yağ, beyin, pankreas a-hücreleri, bağırsak hücreleri ve böbreğin de T2DM'nin ilerlemesinde önemli roller oynadığına dair kanıtlar sağlamıştır.

Metformin hepatik glikoz üretimini baskılar ve kas ve yağda glikoz alımını uyarır, bu da hiperglisemi ve hiperlipideminin düzelmesine ve alkolsüz yağ karaciğer hastalığının (NAFLD) hafifletilmesine neden olur. Periferal dokularda insülin duyarlılığını artırmaya ek olarak, metformin β-adacıkları insülin sekresyonunu düzeltmek için lipotoksisite ve glukotoksisiteye karşı koruyabilir. Tanımlanan metforminin ilk hedefi 5′-AMP ile aktive edilmiş protein kinazdır (AMPK), ancak bazı etkilerin AMPK'dan bağımsız mekanizmalara aracılık ettiği bildirilmektedir.

Berberinin T2DM üzerindeki etkileri ilk olarak 1986'da bildirilmiştir. Yin ve arkadaşları berberin ve metforminin etkilerini karşılaştırmışlardır. Üç aylık bir çalışmada 36 T2DM hastasına rasgele berberin veya metformin verildi. Berberinin hipoglisemik etkisinin metformin ile karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur. Deneme sonunda hemoglobin A1c (HbA1c), açlık ve postprandiyal glikoz seviyesi sırasıyla% 7.5,% 6.9 ve% 11.1 azaldı. Zhang ve ark.'nın bir klinik çalışmasında benzer bulgular bildirilmiştir. 21 klinik çalışmanın meta-analizi, berberinin T2DM, hiperlipidemi ve hipertansiyon üzerinde diğer terapötik rejimlerle karşılaştırılabilir terapötik etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmalar, metformine benzer şekilde berberinin, AMPK, MAPK, PKC, PPARa, PPARy dahil olmak üzere çeşitli efektörleri düzenleyerek işlevlerini yerine getirdiğini göstermiştir. Dikkat çekici olmak gerekirse, AMPK'nın aktivasyonu ile berberin, kas, karaciğer ve yağda glikoz alımını uyarabilir ve glukoneojenik enzimlerin (fosfoenolpiruvat karboksil kinaz ve glukoz-6-fosfataz) aşağı regülasyonu ile karaciğerdeki glukoneogenezi inhibe edebilir.

Metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD üzerindeki etkisi, sonuçsuz sonuçlar veren bir dizi çalışmada değerlendirilmiştir. T2MD ve obezitesi olan hastalar üzerinde yapılan 10 yıllık bir takip çalışması, metformin ile tedavi edilen gruplarda plaseboya kıyasla hafif vücut ağırlığı kaybı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte Seifarth ve arkadaşları, T2DM'siz obez bireylerde vücut ağırlığında azalma olduğunu göstermiş, bu süre zarfında metformin ile 6 ay boyunca tedavi ortalama 5.8 ± 7.0 kg kilo kaybına neden olmuşken, tedavi edilmemiş kontrol grubu ortalama 0.8 ± 3.5kg kazanmıştır. Le ve Lomba metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD / NASH üzerindeki etkisi üzerine yapılan sekiz çalışmanın sonuçlarını özetlediler ve tutarlı sonuçlar göstermediler (% 50 ila% 50 oran önemi ve önemsizliği ile). deneysel tasarımlar.

Berberinin, adipognez ve lipogenezin aşağı regülasyonu ile obeziteyi tedavi etmek için potansiyel bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Berberin ile tedavi edilen farelerin büzülmüş adipositler içerdiği bulunmuştur. Bu anti-obez aktivite, berberinin 3T3-L1 adipositlerinde lipit damlacıklarının boyutlarını ve sayısını önemli ölçüde azalttığı bulgusu ile tutarlıdır. Berberine, uzun süreli vücut ağırlığı kaybetme etkisini, adipositlerde trigliseritlerin bazal lipoliz durumunu artıran AMPK aracılı ATGL ekspresyonunu arttırarak uygular. Ek olarak, berberin, preadipositlerin çoğalması ve farklılaşması üzerinde engelleyici bir etki gösterir. PPARy, adipogenezin önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve berberin, PPARy ve C / EBPa yoluyla adiposit farklılaşmasını inhibe eder.

Berberine'nin HepG2 hücrelerinde, bir insan hepatom hücre çizgisinde ve primer hepatositlerde kolesterol ve trigliserit sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. Berberinin NAFLD üzerindeki inhibe edici etkisine dair kanıtlar, yağ diyetiyle indüklenen kemirgen hayvan modellerinden gelmektedir. İnsanlarda berberinin NAFLD üzerindeki koruyucu etkisini gösteren doğrudan bir kanıt yoktur, ancak dolaylı bir klinik araştırma, berberin desteğinin T2DM'li hastalarda alanin ve aspartat transaminaz düzeylerini düşürdüğü için NAFLD'yi baskılayabildiğini göstermektedir.

Kardiyovasküler hastalık (KVH) mortalite için önemli bir faktör olan T2DM'nin en ciddi komplikasyonlarından biri haline gelmiştir. Bu nedenle, T2DM'li hastalar için kardiyovasküler koruma son derece önemlidir. 1998'de UKPDS, metformin monoterapisinin aşırı kilolu T2DM hastalarında düşük KVH riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Çalışmalar metforminin, vücuttaki serbest yağ asidi, trigliserit ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülü-1 (sVCAM-1) düzeylerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir; 7 yıllık bir takip çalışmasında Xu ve ark., Metforminin metabolit profilleri ve LDL kolesterol (LDL-c) üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Sonuçlar metformin ile tedavi edilen T2DM hastalarında diğer gruplara kıyasla daha düşük kan LDL-c seviyesi olduğunu ortaya koydu. Hiperlipideminin, özellikle LDL-c'nin, koroner kalp hastalıkları için bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle metformin, T2DM ile komplike olan koroner kalp hastalıkları riskini azaltabilir.

Berberinin KVH üzerindeki yararlı etkilerinin belgelenmesi 1980'lere dayanmaktadır. Digitalis ve diüretiklere dirençli kalp yetmezliği olan 12 hastada intravenöz berberin infüzyonu periferik dirençte akut bir azalmaya ve kalp indeksinde artışa neden oldu. Bu bulgu araştırmacıların çıkarlarına ilham verdi. Berberinin ilk olarak LDLR gen ekspresyonunu ve LDLR mRNA'nın stabilitesini düzenleyerek ve böylece LDLR aracılı karaciğer klerensini artırarak CVD için bir risk faktörü olan LDL-c'yi düşürdüğü bildirilmiştir. Başka bir çalışma, statin intoleransı olan yaşlı hiperkolesterolemik hastalarda, berberinin hiperkolesterolemi ve plazma LDL-c düzeylerini düzeltebildiğini göstermiştir.

Mekanizma ile ilgili olarak, berberinin LDLR'yi çeviri sonrası bir seviyede modüle ettiği bildirilmiştir. HepG2 hücrelerinde berberin, LDLR'nin bir doğa inhibitörü olan proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9'un (PCSK9) kritik bir transkripsiyon aktivatörü olan hepatosit nükleer faktörünün (HNF1a) ubikuitinasyonu ve bozulmasına neden olur. PCSK9, LDLR'nin hücre dışı alanına bağlanır ve bozulmasına neden olur. Böylece, LDLR, PCSK9 ekspresyonunun azalması sonucunda aktive edilir. Ek olarak, berberin bağırsak emilimini, kolesterol alımını ve enterositin sekresyonunu inhibe ederek kan kolesterol seviyelerini düşürür. Berberinin amfipatik özelliği, bağırsak lümenindeki kolesterol mikellarizasyonuna müdahale ederek emilimi azaltır. Miseller üzerindeki etkiye benzer şekilde, bu fiziksel-kimyasal özellik enterosit membran ile etkileşime girerek kolesterol misellerinin geçirgenliğini azaltabilir ve daha sonra kolesterol alımını sağlayabilir. Enterositlere giren miselleri takiben, yeniden esterleştirme aşaması da engellenir, çünkü berberin, Asetil-CoA asetiltransferaz 2'nin gen ekspresyonunu aşağı doğru düzenler, bu da kolesterolün enterositlerden lenfatiklere salgılanmasının azalmasına yol açar. Bu sonuçlar berberin ile beslenen sıçanlarda toplam plazma kolesterol, LDL-c ve diyet kolesterol emilim oranlarının sırasıyla% 31,% 36 ve% 45 azaldığı gözlemlerine uygundur. Her şeyden önce, düşük toksisitesi ve statinler gibi ilaçlarla eşleşmesi nedeniyle berberin sesinin konvansiyonel lipit düşürücü ilaçlardan daha cazip etkisi hiperlipidemik hastaların terapötik etkinliğini ve yaşam kalitesini artırabilir.

Metforminin tümör üzerindeki etkileri son on yıl boyunca sıcak bir konu olarak ortaya çıkmıştır. İlk seminal rapor, metformin alan T2DM hastalarında tümör insidansı üzerine retrospektif bir incelemedir ve bu da tümör tümör başlangıçlarında% 30 azalma olduğunu gösterir. Akciğer kanseri, pankreas kanseri ve meme kanseri gibi kanserli T2DM hastaları, metformin hipoglisemik bir ilaç olarak kullanıldığında daha iyi prognoz gösterdi. Çok sayıda in vitro çalışma, metforminin çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör hücresi büyümesini inhibe ettiğini göstermiştir. Burada, AMPK, metforminin tümör baskılayıcı etkisine aracılık etmede önemli bir rol oynamaktadır. İlk olarak, aktivasyon döngüsünde Thr-172'yi fosforile eden AMPK'nin baskın bir yukarı akış kinazı olan karaciğer kinaz B1 (LKB1), bir tümör baskılayıcıdır. LKB1'in fonksiyon kaybı mutasyonları birçok kanser türünde bulunmuştur veya geni mutasyona uğramazsa hipermetillenmiştir ve bastırılmıştır. LKB1 metformin tarafından doğrudan etkinleştirilmemesine rağmen, AMPK'nın maksimum aktivasyonu için gereklidir. Bu haliyle, metforminin anti-proliferatif etkisi LKB1 olmayan tümör / hücrelerde tehlikeye girmektedir (Şekil 2) . Ayrıca metforminin, LKB1'in sitoplazmik translokasyonunu indüklediği ve AMPK aktivasyonunu arttırdığı bildirilmiştir. İkincisi, AMPK yolu, biri rapamisinin (mTOR) memeli hedefi olan, tümörü teşvik eden birçok anahtar sinyal yolunu hedefler. mTOR, protein translasyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen önemli bir protein kinazdır. Bu kinaz, mTOR kompleksi 1'i (mTORC1) oluşturmak için raptor gibi yardımcı proteinlerle bağlanır. Beyinde zenginleştirilmiş GTP'ye bağlı Ras homologu (Rheb), tüberoskleroz kompleksi 1 (TSC1) ve tüberoskleroz kompleksi 2 (TSC2) tarafından inhibe edilen gerekli bir mTOR aktivatörüdür. Bu iki protein, Rheb'e özgü bir GTPaz aktive edici protein (GAP) oluşturur. Akt aktive edilmiş tümör hücrelerinde, TSC2 fosforilasyon ile inhibe edilir, bu da Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda bir artışa yol açar. AMPK, mTOR'u temel olarak iki mekanizma, TSC2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ve Raptor'un fosforilasyonu ve inhibisyonu yoluyla inhibe eder. Ek olarak, hücre büyümesinde rol oynayan AMPK efektör proteinleri uzun bir listeye yükselmiştir. Bu nedenle, metformin ile LKB1 / AMPK yolunun aktivasyonu tümör tedavisi için anlamlı bir strateji sunar.

Şekil 2: Metformin ve berberin tarafından tümör supresyonunun altında yatan temsili mekanizmalar. (1) LKB1 / AMPK / mTORC1 ekseni. PI3K / Akt, TSC1 / TSC2'yi inhibe ederek Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda artışa neden olur. Metformin AMP seviyelerini arttırır ve böylece AMPK'nin T172'nin LKB1 fosforilasyonu yoluyla aktivasyonunu teşvik eder; (2) Hem metformin hem de berberin EMT'yi zayıflatabilir. Ek olarak, berberin, metformine benzer bir mekanizma ile hücresel fonksiyonları yerine getirmek için AMPK'yı aktive eder.

Aynı şekilde, berberinin antitümör aktivitesi de giderek daha ilginç hale geldi. Şimdiye kadar PubMed'de “berberine ve kanser” girerek 600'den fazla yayın var. Berberinin, göğüs kanseri, mide kanseri, melanom ve hepatom dahil olmak üzere çok sayıda tümör tipinde hücre proliferasyonunu, metastazını ve anjiyogenezi baskılayarak çoklu yollardan antitümör etkileri gösterdiği gösterilmiştir. Yu ve arkadaşlarının çalışmaları, berberinin epitelyal mezenkimal geçişi (EMT) tersine çevirebildiğini ve fare melanom B16 hücrelerinin invazyonunu ve migrasyonunu sırasıyla% 50.5 ve% 67.53 baskıladığını göstermiştir. Berberine, fosforile PI3K (p-PI3K), p-AKT ve RARa seviyelerini düşürürken RARy, RARγ ve epitelyal işaretleyici E-kaderin seviyesini arttırır. RARa / y ve PI3K / AKT sinyal yolunun düzenlenmesi yoluyla berberin, sadece cerrahi ile iyileştirilemeyen metastatik melanom için bir adjuvan terapötik ajan olarak kullanılabilir. Benzer terapötik potansiyel üçlü negatif bazal benzeri meme kanserlerinde, çoğu malign meme kanseri alt tipinde önerilmektedir. Berberine, hücre göçüne aracılık eden ve yükseklik seviyesi kötü patolojik evre ile ilişkili olan vazodilatörle uyarılan fosfoproteini hedefleyebilir. EMT ve kanser metastazının inhibe edilmesindeki olası rol açısından berberin ve metforminin benzer etkileri olduğu görülmektedir.

Günümüzde bağışıklığın düzensizliğinin diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserde rol oynadığı kabul edilmektedir. Sitokinlerin salgılandığı makrofajlar ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinin etkilenen dokulara infiltrasyonu, hastalıkların patogenezinde önemli roller oynar. Berberinin anti-enflamatuar etkisi uzun tarih boyunca kabul edilmiştir. Güncel araştırmalar, berberinin, transkripsiyonlarını düzenleyerek ve dolayısıyla pro-enflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epitel hasarının, esas olarak AMPK aktivasyonu ve transkripsiyon faktörü aktivatör proteinin 1 inhibisyonu yoluyla iyileştirilerek bağırsak lümenindeki anti-enflamatuar aktiviteleri uyguladığını ortaya koymuştur ( AP1) ve NF-[B. Örneğin, berberin, bağırsak bağırsak hastalığı (IBD) ve ülseratif kolitin polimorfonükleer nötrofil infiltrasyonundan sorumlu olan interlökin-8'in (IL-8) mukozal üretimini inhibe eder. Metforminde de benzer etkiler gözlenmiştir. Koh ve arkadaşlarının çalışması, metforminin bağırsak epitel hücrelerinde NF-KB aktivasyonunu inhibe ettiğini ve kolite bağlı karsinogenezi iyileştirdiğini göstermektedir. IBD, kolit ve Crohn hastalığı, enfeksiyon veya otoimmün düzensizliğin neden olduğu kronik inflamasyon ile karakterizedir ve bu da kanser riskinin artmasına neden olur. Ayrıca, tümör dokularına makrofaj infiltrasyonunun tümör oluşumu ve tümör ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Yukarıda belirtilen anti-tümör aktiviteleri ışığında, berberin veya metformin ile aynı anda inflamasyon ve kanserin tedavisi daha iyi bir prognoz verebilir ve yeni bir araştırma alanına işaret edebilir.

Obezite ile ilişkili insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu ciddi inflamasyona neden olabilir. AMPK'nin aktivasyonu yoluyla berberin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu yağ dokusunda antienflamatuar bir etki gösterebilir. Obeziteye, CD11c + makrofajlarının veya yağ dokusu makrofajlarının (ATM) ve nötrofillerin infiltrasyonu ile karakterize, düşük dereceli bir kronik inflamasyon durumu eşlik eder. ATM'den salınan temel iltihaplı sitokinler olarak IL-1p ve IL-18, obezite ile ilişkili insülin direncine katkıda bulunur. Berberine, makrofajdaki otofajik seviyeleri düzenleyerek ve CD11c + popülasyonunu azaltmak için ATM fenotipik anahtarını inhibe ederek insülin duyarlılığını artırır. Benzer şekilde metformin, makrofajlarda NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla nitrik oksit, prostaglandin E2 ve proenflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) -α) üretimini azaltabilir. Berberin ve metforminin iltihap önleyici etkileri hastalıkların ilerlemesini engelleyerek hastalar için daha iyi sonuçlar verir.

Metforminin ilk olarak AMPK aktivasyonu yoluyla işlevini yerine getirdiği bildirilmiştir. Bu, mitokondriyal solunum zincirindeki kompleks I'in inhibisyonu yoluyla meydana gelir ve AMP / ATP oranında bir artışa yol açar ve böylece AMP'nin AMPK'yi bağlamasına ve aktive etmesine izin verir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, bu görüşe iki gözlemle itiraz edilmiştir. Birincisi, LKB1'in hepatik ablasyonu metforminin hepatik glukoneogenez üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırmaz. İkincisi, in vitro çalışmalar AMPK'nın aktivasyonu için gerekli olan metformin konsantrasyonunun hepatositlerde akut glukoneogenez inhibisyonundan daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular hepatik glukoneogenezin inhibisyonunun altında yatan mekanizmanın incelenmesine yol açmıştır. Böylece, Madiraju ve arkadaşları, metforminin mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrogenazı inhibe ettiğini, mitokondriyal ve sitoplazmik redoks durumlarında ve glikoz sentezinde değişikliklere yol açtığını göstermişlerdir. Bu AMPK aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir. Ek olarak, AMP ilaçlı adenilat siklazın inhibisyonu gibi diğer mekanizmalar tanımlanmıştır; bu, metforminin AMPK'dan bağımsız bir eylem olan karaciğerde glukagon kaynaklı glikoz üretimini inhibe ettiği bir mekanizmadır. Hangi mekanizmanın hüküm sürdüğü muhtemelen belirli dokuların veya hücrelerin bağlamına ve işlevine bağlıdır. Glukoneogenez hepatositlerden başka hücrelerde önemsiz olduğundan, metforminin diğer birçok etkisine hala bu hücrelerde AMPK aracılık eder.

Berberine'in AMP artışına ve ardından AMPK aktivasyonuna yol açabilecek mitokondriyal solunum kompleksi I'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir rapor, berberin kompleks I'i bloke ederek AMPK'dan bağımsız glikoz tüketimi ve laktat salınımında artışa neden olduğunu göstermektedir. Bu, berberin ve metforminin farklı yapı ve taşıyıcılara rağmen benzer mekanizmalar yoluyla hareket edebileceği ilginç bir olasılığı doğurmaktadır. Solunum zincirinin inhibisyonu stres koşullarına yol açtığından, berberin veya metformin ilavesi, AMPK aktivasyonuna bağlı veya bağımsız olabilecek p38 ve JNK yollarının aktivasyonu gibi hücresel stres tepkilerini ortaya çıkarabilir. Ayrıca, bu ilaçların uyandırdığı ekstra mitokondriyal olayları dışlayamayız. Metformin ve berberinin tüm eylemleri aynı mekanizmalarla mı, yoksa bazıları benzer ve diğer mekanizmalarla mı gerçekleştirdiği açık değildir.

Metformin iyi oral biyoyararlanım ve farmakokinetik davranışları olan mükemmel bir ilaçtır. Genellikle vücudumuzda metabolize olmaz ve yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Sabit ilaç formları, 510 ± 120 ml / dakika böbrek klerensi ile idrarla atılır. Emilimin ardından metformin, plazma proteinlerine bağlanmadan çeşitli dokularda hızla dağıtılır ve daha sonra esas olarak organik katyon taşıyıcıları (OCT'ler) tarafından kontrol edilen hepatik alım ve renal atılım geçirir. Bu taşıyıcılar, metforminin kararlı durum konsantrasyonlarını korumak için farklı doku hücrelerinde metformin akışını ve akışını yönetir. OCT1 (SLC22A1) ve OCT3 (SLC22A3), hepatositlerin bazolateral membranlarında ve iskelet kasında eksprese edilir. Metformin klerensi böbrek tarafından tamamlanır. Metformin, renal tübüler hücrelerin bazolateral tarafında OCT1, OCT2 ve OCT3 ile proksimal tübüler astar hücrelerine taşınır. Daha sonra H (+) / organik katyon terlemeyi önleyiciler, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon 1 (MATE1) ve MATE2K, metforminin böbrek hücrelerinden tübül lümenindeki idrara taşınmasından sorumludur. Bu nedenle, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin kullanmak dikkatli olmalıdır. Son zamanlarda, taşıyıcı genlerdeki genetik polimorfizmlerin hem metformin farmakokinetiği hem de farmakodinamiğinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.

Dikkat edilmesi gereken, plazmada metforminin kararlı durum konsantrasyonları çok düşüktür. Yetişkin T2DM hastalarında oral yolla 1.5 ~ 2.5 g / gün (~ 30 mg / kg / gün) uygulanarak, plazma konsantrasyonu plazmada yaklaşık 10 μM'dir. Kemirgen hayvanlarda, insanların 5 kez enjeksiyon dozu (150 mg / kg, i.p.) veya 10 kez oral doz (250 ~ 300 mg / kg) insan benzer etkiler üreten 5 ~ 10 μM elde edecektir yonuna yol açmaya zorlanabilir. Bir açıklama metforminin bir katyon ve mitokondriyaya yavaşça taşınmasıdır, ancak AMPK aktivasyonu için yeterli olan yüksek konsantrasyonlarda (100 ~ 500 kat, yani 1 ~ 5 mM) birikir. Buna uygun olarak, in vitro olarak AMPK aktivasyonu için gerekli konsantrasyonlar mM düzeyindedir.

İn vitro çalışmalarda etkili olan berberin konsantrasyonları, insanda oral alımdan sonra normal olarak elde edilenden binlerce kat daha fazla olan 10 ~ 100 μM arasında değişmektedir. Berberin, sulu çözelti içinde düşük çözünürlüğe sahiptir ve 370C'deki çözünürlüğü, pH'ın düşürülmesi ile azalan ve fosfat tamponunda maksimum 9.69 ± 0.37 mM'ye ulaşan pH'a bağlıdır. Düşük verim ile gastrointestinal sistemden emilir. Plazmada berberinin maksimum konsantrasyonu (Cm), sıçanlara 100 mg / kg oral uygulamadan sonra 12 nM'dir. Cm, sıçanlara 25 mg / kg oral uygulamadan 15 dakika sonra 50 nM'dir ve plazma konsantrasyonu 12 saat içinde hızla azalır. İnsanlarda, 500 mg berberin uygulamasının tek bir oral dozu plazmada 0.07 ± 0.01 nM üretirken, üç ay boyunca 15 mg / kg'lık kronik uygulamadan sonra Cm 4.0 ± 2.0 nM'dir. İn vivo olarak elde edilen bu gibi düşük konsantrasyonlar, etkili olup olmadıkları sorusunu gündeme getirir. İn vivo etkilere ulaşmak için berberinin metformine benzer şekilde hücrelerin içinde birikmesi mümkündür.

Berberin kana taşınmasının düşük etkinliği, çoğunlukla çeşitli faktörler tarafından belirlenen zayıf oral biyoyararlanımdan sorumludur. İlk olarak, ilaç kendi kendine birikmesi çözünürlüğü azaltır. Berberin, özellikle düşük pH'da birikme eğilimindedir, bu da mide ve üst ince bağırsakta zayıf emilime yol açar. İkincisi, berberinin geçirgenliği düşüktür. Üçüncüsü, berberin, bağırsakta P-glikoprotein aracılı akışın bir substratı olup, emilim yönünde taşınmasını daha da sınırlandırır. Berberinin% 80'i CYP2D6 ile karaciğer ve bağırsakta metabolize edilir. Bunlar birlikte berberin verilmesindeki zorluğu tanımlar. Bu nedenle, etkinliği arttırmak için, ilacın yapısını değiştirerek veya katkı maddeleri ile geçirgenliği artırarak biyoyararlanımı arttırmak zorunludur.

Hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin direnci ve obezite topluca metabolik sendrom (MetS) olarak tanımlanır ve ilk olarak 1975'te Haller ve Hanefeld tarafından adlandırılır. Bu metabolik anormallikler güçlü bir şekilde ilişkilidir, iyileşmek diğerlerine fayda sağlayabilir. Aksi takdirde, sonuçlanan olumsuz sonuç T2DM, CVD ve tümör riskini önemli ölçüde artırır. Metformin kliniklerde yıllardır kullanılmaktadır ve yukarıda belirtildiği gibi çeşitli metabolik bozukluklar üzerindeki etkileri MetS terapilerinde öne çıkmaktadır. Son yıllarda, berberin, MetSin tedavisinde birçok yeni özelliği paylaştığı ve daha da önemlisi, düşük maliyetli olduğu için MetS tedavisinde çekici yeni bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, zayıf oral biyoyararlanım uygulamasını sınırlayabilir. Metforminin optimal dozajda uygulanması, olumsuz gastrointestinal reaksiyonların gözlendiği OCT1 varyant hastalarında da önlenebilir. Metformine karşı dirençli veya dayanılmaz olması durumunda, berberin, toleransı artırmak ve yan etkileri en aza indirmek için alternatif veya katkı maddesi olarak kullanılabilir. Buna uygun olarak, altı aylık bir çalışmada, T2DM'li 60 hasta üzerinde rastgele bölünmüş berberin ve metformin veya metformin grupları ile yapılan yeni bir çalışma ve kombine tedavi grubunda daha iyi etkinlik gözlenmiştir. Berberin ve metforminin sinerjizm etkisinin, farklı taşıyıcı ve metabolizmaya rağmen benzer anti-diyabetik mekanizmalara atfedildiği varsayılmaktadır. Bu nedenle, bu iki ilacın kombinasyonu, berberinin oral biyoyararlanımı ve her birinin yan etkileri gibi sorunları çözmek için her bir ilacın dozajında azalmaya izin verebilir.

Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylem ve mekanizmalarda birçok yönü paylaşır. Metformin ilk basamak anti-diyabetik ilaç olmakla birlikte, berberin Batı ülkelerinde T2DM ve MetS tedavisinde yaygın olarak kullanılmamakla birlikte, reçetesiz bir ilaçtır ve deneysel çalışmalar umut verici sonuçlar göstermektedir. Birkaç çalışma, metformin ve berberinin T2DM ve MetS tedavisinde etkinliğini doğrudan karşılaştırmaktadır. Berberinin yan etkileri tolere edilebilir ve kontrol edilebilir olduğundan (genellikle gastrointestinal rahatsızlık), bu iki ilacı karşılaştırmak için klinik araştırmalar kesinlikle mümkündür. Umarım yakın gelecekte berberin kullanımı hakkında daha fazla klinik araştırma yapılacaktır.

AMPK, AMP ile aktifleştirilen protein kinaz; ATM, yağ dokusu makrofajları; EMT, epitelyal ve mezenkimal geçiş; HbA1c, hemoglobin Alc; IL-lp, interlökin-lp; IL-6, interlökin-6; LDL-c düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; LDLR, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü; LKB1, karaciğer kinaz Bl; MAPK, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz; MATE, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; MetS, metabolik sendrom; mTOR, rapamisinin memeli hedefi; NAFLD, alkolsüz yağ karaciğer hastalığı; NASH, alkolsüz steatohepatit; NF-κB, nükleer faktör-kappa B; OCT, organik katyon taşıyıcı; PCSK9, proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9; PKC, protein kinaz; PPARy, peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama; RARy, retinoik asit reseptörü beta; T2DM, tip 2 diabetes mellitus; TSC1, tüberoz skleroz kompleksi 1; TSC2, tüberoz skleroz kompleksi; UKPDS, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması.

HRW ve CZ çoğunlukla el yazması yazdı, YY ve YL bazı yazı ve düzenlemelere katkıda bulundu. DH ve ZL, belirtilen bilgi ve literatürün doğru olduğundan ve nihai yazma ve düzenlemeden sorumlu olduklarından emin olmuştur.

Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (31660332, 81572753, 31460304 ve 81460374) ve Jiangxi Yabancı Uzmanlar Bürosu tarafından Jiangxi Girişimcilik ve Yenilik Model Merkezi hibesi ile desteklenmiştir.

REFERANSLAR

1. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001; 108:1105–1107.

2. Thomas I, Gregg B. Metformin; a review of its history and future: from lilac to longevity. Pediatr Diabetes. 2017; 18:10–16.

3. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003; 63:1879–1894.

4. Xia X, Wang H, Niu X, Wang H, Liu Z, Liu Y, Qi Z, Wang S, Liu S, Liu S. Assessment of the anti-diarrhea function of compound Chinese herbal medicine Cangpo Oral Liquid. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014; 11:140–147.

5. Chang Y. [Effectiveness of berberine in bacillary dysentery] [Article in Chinese]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1959; 7:741–743.

6. Singh J, Kakkar P. Antihyperglycemic and antioxidant effect of Berberis aristata root extract and its role in regulating carbohydrate metabolism in diabetic rats. J Ethnopharmacol. 2009; 123:22–26.

7. Kumar A, Ekavali, Chopra K, Mukherjee M, Pottabathini R, Dhull DK. Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update. Eur J Pharmacol. 2015; 761:288-297.

8. Jiang XW, Zhang Y, Zhu YL, Zhang H, Lu K, Li FF, Peng HY. Effects of berberine gelatin on recurrent aphthous stomatitis: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in a Chinese cohort. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013; 115:212–217.

9. Li HL, Han T, Liu RH, Zhang C, Chen HS, Zhang WD. Alkaloids from Corydalis saxicola and their anti-hepatitis B virus activity. Chem Biodivers. 2008; 5:777–783.

10. Somogyi A. [Editorial comment: Diabetes complications] [Article in Hungarian]. Orv Hetil. 2011; 152:1143.

11. Sen S, Chakraborty R. Treatment and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Its Complication: Advanced Approaches. Mini Rev Med Chem. 2015; 15:1132–1133.

12. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988; 37:667–687.

13. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Felber JP. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism. 1990; 39:1068–1075.

14. Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. The relationship of insulin response to a glucose stimulus over a wide range of glucose tolerance. Diabetologia. 1978; 15:23–27.

15. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet. 1989; 1:1356–1359.

16. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58:773–795.

17. Smith BK, Marcinko K, Desjardins EM, Lally JS, Ford RJ, Steinberg GR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: role of AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 311:E730–E740.

18. Yang X, Xu Z, Zhang C, Cai Z, Zhang J. Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic beta cells. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863:1984–1990.

19. Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7:241–253.

20. Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin. Diabetes. 2002; 51 Suppl 1:S134–137.

21. Lupi R, Del Guerra S, Tellini C, Giannarelli R, Coppelli A, Lorenzetti M, Carmellini M, Mosca F, Navalesi R, Marchetti P. The biguanide compound metformin prevents desensitization of human pancreatic islets induced by high glucose. Eur J Pharmacol. 1999; 364:205–209.

22. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10:143–156.

23. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510:542–546.

24. He H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy. Cancer J. 2015; 21:70–74.

25. Pang B, Zhao LH, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ, Tong XL. Application of berberine on treating type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol. 2015; 2015:905749.

26. Chen QM, Xie MZ. [Studies on the hypoglycemic effect of Coptis chinensis and berberine] [Article in Chinese]. Yao Xue Xue Bao. 1986; 21:401–406.

27. Yin J, Xing H, Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008; 57:712–717.

28. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, Pan HN, Kong WJ, Jiang JD. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. Metabolism. 2010; 59:285–292.

29. Lan J, Zhao Y, Dong F, Yan Z, Zheng W, Fan J, Sun G. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015; 161:69–81.

30. Kong WJ, Zhang H, Song DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, You XF, Li ZR, Si SY, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. 2009; 58:109–119.

31. Xia X, Yan J, Shen Y, Tang K, Yin J, Zhang Y, Yang D, Liang H, Ye J, Weng J. Berberine improves glucose metabolism in diabetic rats by inhibition of hepatic gluconeogenesis. PLoS One. 2011; 6:e16556.

32. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM, and Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009; 374:1677–86.

33. Seifarth C, Schehler B, Schneider HJ. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013; 121:27–31.

34. Le TA, Loomba R. Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2:156–173.

35. Zhang Z, Zhang H, Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J, Wang W, Ning G. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014; 5:5493.

36. Jiang D, Wang D, Zhuang X, Wang Z, Ni Y, Chen S, Sun F. Berberine increases adipose triglyceride lipase in 3T3-L1 adipocytes through the AMPK pathway. Lipids Health Dis. 2016; 15:214.

37. Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs and the complex journey to obesity. Nat Med. 2004; 10:355–361.

38. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y. Berberine inhibits 3T3-L1 adipocyte differentiation through the PPARgamma pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348:571–578.

39. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006; 47:1281–1288.

40. Ge Y, Zhang Y, Li R, Chen W, Li Y, Chen G. Berberine regulated Gck, G6pc, Pck1 and Srebp-1c expression and activated AMP-activated protein kinase in primary rat hepatocytes. Int J Biol Sci. 2011; 7:673–684.

41. Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, Oh GT, Park HS, Lee KU, Lane MD, Kim JB. Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296:E812-819.

42. Zhao Z, Cheng X, Wang Y, Han R, Li L, Xiang T, He L, Long H, Zhu B, He Y. Metformin inhibits the IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition and lung adenocarcinoma growth and metastasis. PLoS One. 2014; 9:e95884.

43. Chang X, Yan H, Fei J, Jiang M, Zhu H, Lu D, Gao X. Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats. J Lipid Res. 2010; 51:2504–2515.

44. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats. Biol Pharm Bull. 2008; 31:1169–1176.

45. Zhang X, Zhao Y, Zhang M, Pang X, Xu J, Kang C, Li M, Zhang C, Zhang Z, Zhang Y, Li X, Ning G, Zhao L. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PLoS One. 2012; 7:e42529.

46. Zhang BJ, Xu D, Guo Y, Ping J, Chen LB, Wang H. Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35:303–309.

47. Di Pierro F, Villanova N, Agostini F, Marzocchi R, Soverini V, Marchesini G. Pilot study on the additive effects of berberine and oral type 2 diabetes agents for patients with suboptimal glycemic control. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5:213-217.

48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854–865.

49. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, Lamendola C, Leary ET, Reaven GM. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2004; 53:159–164.

50. Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38:1858–1867.

51. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II guidelines. National Cholesterol Education Program. JAMA. 1999; 282:2051–2057.

52. Marin-Neto JA, Maciel BC, Secches AL, Gallo Junior L. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure. Clin Cardiol. 1988; 11:253–260.

53. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004; 10:1344–1351.

54. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extracellular signal-regulated kinase-dependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by herbal medicine berberine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2170–2176.

55. Marazzi G, Cacciotti L, Pelliccia F, Iaia L, Volterrani M, Caminiti G, Sposato B, Massaro R, Grieco F, Rosano G. Long-term effects of nutraceuticals (berberine, red yeast rice, policosanol) in elderly hypercholesterolemic patients. Adv Ther. 2011; 28:1105–1113.

56. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem. 2009; 284:28885–28895.

57. Cameron J, Ranheim T, Kulseth MA, Leren TP, Berge KE. Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis. 2008; 201:266–273.

58. Wang Y, Yi X, Ghanam K, Zhang S, Zhao T, Zhu X. Berberine decreases cholesterol levels in rats through multiple mechanisms, including inhibition of cholesterol absorption. Metabolism. 2014; 63:1167–1177.

59. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, the metabolic syndrome and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:69–76.

60. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6:457–470.

61. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330:1304–1305.

62. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Metformin therapy associated with survival benefit in lung cancer patients with diabetes. Oncotarget. 2016; 7:35437–35445. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8881.

63. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Patients Undergoing Resection for Pancreatic Cancer. J Gastrointest Surg. 2016; 20:1572–1580.

64. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17.

65. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene. 2000; 19:164–168.

66. Sun R, Li J, Wang B, Guo Y, Ma L, Quan X, Chu Z, Li T. Liver kinase B1 promoter CpG island methylation is related to lung cancer and smoking. Int J Clin Exp Med. 2015; 8:14070–14074.

67. Deepa SS, Zhou L, Ryu J, Wang C, Mao X, Li C, Zhang N, Musi N, DeFronzo RA, Liu F, Dong LQ. APPL1 mediates adiponectin-induced LKB1 cytosolic localization through the PP2A-PKCzeta signaling pathway. Mol Endocrinol. 2011; 25:1773–1785.

68. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12:21–35.

69. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist Updat. 2008; 11:32-50.

70. Garcia D, Shaw RJ. AMPK: Mechanisms of Cellular Energy Sensing and Restoration of Metabolic Balance. Mol Cell. 2017; 66:789–800.

71. Su K, Hu P, Wang X, Kuang C, Xiang Q, Yang F, Xiang J, Zhu S, Wei L, Zhang J. Tumor suppressor berberine binds VASP to inhibit cell migration in basal-like breast cancer. Oncotarget. 2016; 7:45849–45862. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9968.

72. Wang J, Yang S, Cai X, Dong J, Chen Z, Wang R, Zhang S, Cao H, Lu D, Jin T, Nie Y, Hao J, Fan D. Berberine inhibits EGFR signaling and enhances the antitumor effects of EGFR inhibitors in gastric cancer. Oncotarget. 2016; 7:76076–76086. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12589.

73. Kou Y, Li L, Li H, Tan Y, Li B, Wang K, Du B. Berberine suppressed epithelial mesenchymal transition through cross-talk regulation of PI3K/AKT, RARalpha/RARbeta in melanoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479:290–296.

74. Yang X, Huang N. Berberine induces selective apoptosis through the AMPKmediated mitochondrial/caspase pathway in hepatocellular carcinoma. Mol Med Rep. 2013; 8:505–510.

75. Pierpaoli E, Damiani E, Orlando F, Lucarini G, Bartozzi B, Lombardi P, Salvatore C, Geroni C, Donati A, Provinciali M. Antiangiogenic and antitumor activities of berberine derivative NAX014 compound in a transgenic murine model of HER2/neu-positive mammary carcinoma. Carcinogenesis. 2015; 36:1169–1179.

76. Ho YT, Yang JS, Lu CC, Chiang JH, Li TC, Lin JJ, Lai KC, Liao CL, Lin JG, Chung JG. Berberine inhibits human tongue squamous carcinoma cancer tumor growth in a murine xenograft model. Phytomedicine. 2009; 16:887–890.

77. Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberine suppresses gero-conversion from cell cycle arrest to senescence. Aging (Albany NY). 2013; 5:623–636. https://doi.org/10.18632/aging.100593.

78. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010; 645:70–78.

79. Yu YN, Yu TC, Zhao HJ, Sun TT, Chen HM, Chen HY, An HF, Weng YR, Yu J, Li M, Qin WX, Ma X, Shen N, et al. Berberine may rescue Fusobacterium nucleatum-induced colorectal tumorigenesis by modulating the tumor microenvironment. Oncotarget. 2015; 6:32013–32026. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5166.

80. Dertsiz L, Ozbilim G, Kayisli Y, Gokhan GA, Demircan A, Kayisli UA. Differential expression of VASP in normal lung tissue and lung adenocarcinomas. Thorax. 2005; 60:576–581.

81. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009; 69:7507–7511.

82. Lin H, Li N, He H, Ying Y, Sunkara S, Luo L, Lv N, Huang D, Luo Z. AMPK Inhibits the Stimulatory Effects of TGF-beta on Smad2/3 Activity, Cell Migration, and Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Mol Pharmacol. 2015; 88:1062–1071.

83. Chu SC, Yu CC, Hsu LS, Chen KS, Su MY, Chen PN. Berberine reverses epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits metastasis and tumor-induced angiogenesis in human cervical cancer cells. Mol Pharmacol. 2014; 86:609–623.

84. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang HY, Li B, Zhu WL, Shi JY, Jia Q, Li YM. Advances in the study of berberine and its derivatives: a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38:157–167.

85. Zhou H, Mineshita S. The effect of berberine chloride on experimental colitis in rats in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294:822–829.

86. Koh SJ, Kim JM, Kim IK, Ko SH, Kim JS. Anti-inflammatory mechanism of metformin and its effects in intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29:502–510.

87. Mbeunkui F, Johann DJ Jr. Cancer and the tumor microenvironment: a review of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63:571–582.

88. Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006; 66:605–612.

89. Liu J, Lin PC, Zhou BP. Inflammation fuels tumor progress and metastasis. Curr Pharm Des. 2015; 21:3032–3040.

90. Saisho Y. Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015; 15:196–205.

91. Zhou H, Feng L, Xu F, Sun Y, Ma Y, Zhang X, Liu H, Xu G, Wu X, Shen Y, Sun Y, Wu X, Xu Q. Berberine inhibits palmitate-induced NLRP3 inflammasome activation by triggering autophagy in macrophages: A new mechanism linking berberine to insulin resistance improvement. Biomed Pharmacother. 2017; 89:864-874.

92. Ye L, Liang S, Guo C, Yu X, Zhao J, Zhang H, Shang W. Inhibition of M1 macrophage activation in adipose tissue by berberine improves insulin resistance. Life Sci. 2016; 166:82–91.

93. Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, Aubert G, Candelaria K, Thomas S, Shin DJ, Booth S, Baig SM, Bilal A, et al. Imbalance between neutrophil elastase and its inhibitor alpha1-antitrypsin in obesity alters insulin sensitivity, inflammation, and energy expenditure. Cell Metab. 2013; 17:534–548.

94. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, Tsuneyama K, Nagai Y, Takatsu K, Urakaze M, Kobayashi M, Tobe K. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes. 2009; 58:2574–2582.

95. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112:1785–1788.

96. Hyun B, Shin S, Lee A, Lee S, Song Y, Ha NJ, Cho KH, Kim K. Metformin Down-regulates TNF-alpha Secretion via Suppression of Scavenger Receptors in Macrophages. Immune Netw. 2013; 13:123–132.

97. Chen S, Zhu X, Lai X, Xiao T, Wen A, Zhang J. Combined cancer therapy with non-conventional drugs: all roads lead to AMPK. Mini Rev Med Chem. 2014; 14:642–654.

98. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108:1167–1174.

99. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348 Pt 3:607–614.

100. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010; 120:2355–2369.

101. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E, Ventura MM, Santeusanio F, Brunetti P, Bolli GB. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes. 1994; 43:920–928.

102. Turner N, Li JY, Gosby A, To SW, Cheng Z, Miyoshi H, Taketo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, Hu LH, Li J, Ye JM. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action. Diabetes. 2008; 57:1414–1418.

103. Xu M, Xiao Y, Yin J, Hou W, Yu X, Shen L, Liu F, Wei L, Jia W. Berberine promotes glucose consumption independently of AMP-activated protein kinase activation. PLoS One. 2014; 9:e103702.

104. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22:820–827.

105. Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50:81–98.

106. Beckmann R. [Absorption, distribution in the organism and elimination of metformin] [Article in German]. Diabetologia. 1969; 5:318–324.

107. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20:687–699.

108. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117:1422–1431.

109. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, Zanger UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. 2009; 50:1227–1240.

110. Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose transport in isolated skeletal muscle obtained from patients with NIDDM. Diabetologia. 1994; 37:826–832.

111. Yuan H, Hu Y, Zhu Y, Zhang Y, Luo C, Li Z, Wen T, Zhuang W, Zou J, Hong L, Zhang X, Hisatome I, Yamamoto T, Cheng J. Metformin ameliorates high uric acid-induced insulin resistance in skeletal muscle cells. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443:138–145.

112. Banerjee J, Bruckbauer A, Zemel MB. Activation of the AMPK/Sirt1 pathway by a leucine-metformin combination increases insulin sensitivity in skeletal muscle, and stimulates glucose and lipid metabolism and increases life span in Caenorhabditis elegans. Metabolism. 2016; 65:1679–1691.

113. Morrissey KM, Stocker SL, Chen EC, Castro RA, Brett CM, Giacomini KM. The Effect of Nizatidine, a MATE2K Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin in Healthy Volunteers. Clin Pharmacokinet. 2016; 55:495–506.

114. Todd JN, Florez JC. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. Pharmacogenomics. 2014; 15:529–539.

115. Niu N, Liu T, Cairns J, Ly RC, Tan X, Deng M, Fridley BL, Kalari KR, Abo RP, Jenkins G, Batzler A, Carlson EE, Barman P, et al. Metformin pharmacogenomics: a genome-wide association study to identify genetic and epigenetic biomarkers involved in metformin anticancer response using human lymphoblastoid cell lines. Hum Mol Genet. 2016; 25:4819–4834.

116. Chandel NS, Avizonis D, Reczek CR, Weinberg SE, Menz S, Neuhaus R, Christian S, Haegebarth A, Algire C, Pollak M. Are Metformin Doses Used in Murine Cancer Models Clinically Relevant? Cell Metab. 2016; 23:569–570.

117. Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Long XY. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia. 2016; 109:274-282.

118. Battu SK, Repka MA, Maddineni S, Chittiboyina AG, Avery MA, Majumdar S. Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery. AAPS PharmSciTech. 2010; 11:1466–1475.

119. Spinozzi S, Colliva C, Camborata C, Roberti M, Ianni C, Neri F, Calvarese C, Lisotti A, Mazzella G, Roda A. Berberine and its metabolites: relationship between physicochemical properties and plasma levels after administration to human subjects. J Nat Prod. 2014; 77:766–772.

120. Liu Y, Hao H, Xie H, Lv H, Liu C, Wang G. Oxidative demethylenation and subsequent glucuronidation are the major metabolic pathways of berberine in rats. J Pharm Sci. 2009; 98:4391–4401.

121. Gong Z, Chen Y, Zhang R, Wang Y, Guo Y, Yang Q, Zhang H, Dong Y, Weng X, Gao S, Zhu X. Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats. Int J Mol Sci. 2014; 15:456–467.

122. Hua W, Ding L, Chen Y, Gong B, He J, Xu G. Determination of berberine in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2007; 44:931–937.

123. Zhang J, Zhou F, Lu M, Ji W, Niu F, Zha W, Wu X, Hao H, Wang G. Pharmacokinetics-pharmacology disconnection of herbal medicines and its potential solutions with cellular pharmacokinetic-pharmacodynamic strategy. Curr Drug Metab. 2012; 13:558–576.

124. Bansal T, Mishra G, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Effect of P-glycoprotein inhibitor, verapamil, on oral bioavailability and pharmacokinetics of irinotecan in rats. Eur J Pharm Sci. 2009; 36:580-590.

125. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015; 16:1–12.

126. Sookoian S, Pirola CJ. Metabolic syndrome: from the genetics to the pathophysiology. Curr Hypertens Rep. 2011; 13:149–157.

127. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija-Asimi Z, Pearson ER, Semiz S. Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016; 33:511–514.

***maturidi*** · 15 May 2021, 12:41

CANDİDA Form; Karamuk Kaprilik Asit Güvey Otu Kordisep Ekstraktı Tarçın Zerdeçal Zencefil İçerir

Karamuk, Türkische Berberberitze, Berberis crataegina
Diken üzümü
Karamuk dikeni
Kadıntuzluğu

Familyası: Karamukgillerden, Berberilzengewachse, Berberidaceae

Drugları: Kök kabuğu; Berberidis crataeginae radix
Karamuk meyveleri; Berberidis crataeginae fructus
Karamuğun genellikle kök kabuklarından çay, tentür ve natürel ilaç yapılır, meyveleri taze olarak yenir veya hoşafı yapılır.

Botanik: Karamuk botanik olarak Amberbarise benzer fakat meyveleri olgunlaşınca siyahlaşır ve yaprakları esmer veya kahverengimsi siyah renklidir. Bu bitki Türkiye'de yetişmediğinden fazla bir bilgiye sahip değiliz.
Türkistan Karamuğu, Türkistanische Berberitze, Berberis
heleropoda
Türkistan da yetiştiğinde Türkistan Karamuğu diye anılır. T.karamuğu 2m boyunda oval yapraklı, yaprakları 2-3cm uzunluğunda, yaprak diplerinde 2-3cm uzunluğundaki dikenleri ile diğerlerinden ayrılır. Meyveleri siyah renkli ve alkaloit içerir. Bu türün kök kabukları da aynı amberbaris kök kabukları gibi kullanılır.
Azeri Karamuğu, Aserbeidscharische Berberitze, Berberis
orentalis
Bu A.karamuğu genellikle Azerbaycan, Türkistan, Horasan ve Türkiye'de yetişir. Yaprakları 3-6cm uzunluğunda, 1,5-3cm eninde, ters yumurta şeklinde ve kısa saplıdır. Yaprak diplerinde 4-7mm uzunluğunda üçlü dikenleri vardır. Meyveleri parlak kırmızıdır. Bu türde aynı Amberbaris kök kabuğu gibi kullanılır.

***maturidi*** · 15 May 2021, 12:49

Berberine hydrochloride: anticancer activity and nanoparticulate delivery system

Wen Tan, Yingbo Li, Meiwan Chen, and Yitao Wang
Author information Copyright and License information Disclaimer
This article has been cited by other articles in PMC.
Go to: Abstract

Background

Berberine hydrochloride is a conventional component in Chinese medicine, and is characterized by a diversity of pharmacological effects. However, due to its hydrophobic properties, along with poor stability and bioavailability, the application of berberine hydrochloride was hampered for a long time. In recent years, the pharmaceutical preparation of berberine hydrochloride has improved to achieve good prospects for clinical application, especially for novel nanoparticulate delivery systems. Moreover, anticancer activity and novel mechanisms have been explored, the chance of regulating glucose and lipid metabolism in cancer cells showing more potential than ever. Therefore, it is expected that appropriate pharmaceutical procedures could be applied to the enormous potential for anticancer efficacy, to give some new insights into anticancer drug preparation in Chinese medicine.

Methods and results

We accessed conventional databases, such as PubMed, Scope, and Web of Science, using “berberine hydrochloride”, “anti-cancer mechanism”, and “nanoparticulate delivery system” as search words, then summarized the progress in research, illustrating the need to explore reprogramming of cancer cell metabolism using nanoparticulate drug delivery systems. Conclusion

With increasing research on regulation of cancer cell metabolism by berberine hydrochloride and troubleshooting of issues concerning nanoparticulate delivery preparation, berberine hydrochloride is likely to become a natural component of the nanoparticulate delivery systems used for cancer therapy. Meanwhile, the known mechanisms of berberine hydrochloride, such as decreased multidrug resistance and enhanced sensitivity of chemotherapeutic drugs, along with improvement in patient quality of life, could also provide new insights into cancer cell metabolism and nanoparticulate delivery preparation.

Keywords: berberine hydrochloride, anticancer mechanisms, nanoparticulate drug progress
Go to: Introduction

Berberine hydrochloride is an isoquinoline alkaloid (see Figure 1) isolated from a variety of Chinese herbs, including Coptidis rhizoma, Phellodendron chinense schneid, and Phellodendron amurense, and has diverse pharmacological actions. It has antidiabetic and antilipid peroxidation activity, as well as an anti-atherosclerotic action, and also has neuroprotective properties and improves polycystic ovary syndrome.¹^–⁵ Berberine hydrochloride is widely used as an antibacterial, antifungal, and anti-inflammatory drug, and has been used as a gastrointestinal remedy for thousands of years in China.⁶^,⁷

Figure 1
Chemical structure of berberine hydrochloride.

Nowadays, the antiproliferative activity and sensitivity enhancement of berberine hydrochloride in various cancer cell lines⁸^–¹⁴ have led to further research interest in this compound.¹⁵^–¹⁷ Its antineoplastic properties include induction of apoptosis and cell cycle arrest, along with inhibition of cell migration and invasion via regulation of multiple pathways.¹⁸^–²¹ The potential targets of berberine hydrochloride include reactive oxygen species generation, mitochondrial function, DNA topoisomerase inhibition, DNA or RNA binding, the estrogen receptor, matrix metalloproteinase regulation, p53 activation, and NF-kappa B signal activation.¹⁰^,²²^–²⁶ However, it has poor water solubility caused by a quarternary amine, resulting in a low effective concentration and limited absorption in the gastrointestinal tract, which seriously limits its application and development as a pharmaceutical preparation. Furthermore, it has a risk of adverse reactions associated with intramuscular and intravenous administration, such as anaphylactic shock and drug rash, so a novel drug delivery system to improve the solubility and bioavailability of berberine hydrochloride has become a matter of urgency.

During the rapid development of nanotechnology, increasing attention has been paid to nanoparticulate drug delivery systems.²⁷^–²⁹ Modern nanoparticulate dosage forms including polymeric nanoparticles, nanocapsules, liposomes, solid lipid nanoparticles, and nanoemulsions, all of which can improve drug solubility. In general, nanoparticulate drug delivery enhances solubility and bioavailability, improving pharmacological activity and tissue macrophage distribution, while preventing physical and chemical degradation.³⁰^,³¹ Therefore, we combined the good anticancer efficacy of berberine hydrochloride with a novel nanoparticulate drug delivery system to obtain a promising anticancer agent.

This review discusses anticancer mechanisms, with particular reference to regulation of glucose and lipid metabolism, and describes a novel drug delivery system for berberine hydrochloride, aiming to provide new insights into Chinese medicine preparations with anticancer activity.

Go to: Anticancer mechanisms of berberine hydrochloride

The potential antitumor activity of berberine hydrochloride has always been a subject of considerable interest because of its known ability to interact with nucleic acids. Its ability to bind specifically to oligonucleotides and to stabilize DNA triplexes or G-quadruplexes via telomerase and topoisomerase inhibition accounts for its antiproliferative activity.³²^,³³ The predominant interaction between berberine hydrochloride and double-stranded or single-stranded DNA is electrostatic, and can be quantified in terms of the Hill model of cooperative interactions.³⁴ Recent novel mechanisms have a higher propensity for autophagy and autophagic regulators. Wang et al found that berberine hydrochloride induced autophagic cell death which was diminished by 3-methyladenine, a cell death inhibitor, in the human hepatic carcinoma cell lines HepG2 and MHCC97-L, through activation of beclin-1 and inhibition of the mTOR signaling pathway.³⁵ In addition, the autophagic marker, microtubule-associated protein-1 light chain 3 (LC3) was modified after administration of berberine hydrochloride in the human A549 lung cancer cell line, accompanied by shrinkage of tumor volume in a Lewis lung carcinoma model in mice, all of which indicates that autophagy might be important in cancer cell death.³⁶

In addition to autophagy and its interaction with nucleic acid, the hypoglycemic and hypolipidemic effects of berberine hydrochloride also point to a relationship between adipose tissue/adipocytes and tumorigenesis, through upregulation of mRNA and protein levels in adipose tissue, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α, β, and γ, CDK9, and cyclin T1.³ Adipose tissue and adipocytes have a significant role in the tumor microenvironment,³⁷ and SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), an adiposity inhibitor, was suggested by Nagaraju and Sharma³⁸ to be a potent anticancer molecule, and human adipose tissue-derived stem cells are known to be a source of carcinoma-associated fibroblasts in the presence of transforming growth factor β1.³⁹ Further, adipose tissue-derived vascular endothelial growth factor and leptin promote adipogenesis in order to maintain the tumor microenvironment.⁴⁰ Hirano et al have also suggested the existence of undefined factors derived from cancer cells which promote adipogenesis, further indicating a potential relationship between adipogenesis and development of cancer.⁴¹ In clinical lipofilling procedures undertaken for patients with breast cancer, there is an urgent need to clarify the issue of cancer recurrence and adipogenesis.⁴² The adipogenesis positive regulator, PPARγ, overexpressed in ERBB2-positive breast cancer cells, enables fatty acid synthesis, mainly to support energy demands and cell survival.⁴³ Therefore, less toxic PPARγ agonists or antagonists, including berberine hydrochloride, are regarded as potential agents for improving adipose breast tissue and decreasing breast cancer risk, as well as suppressing proliferation and invasion of cancer cells.⁴⁴ By inhibiting PPARγ protein expression and increasing PPARα mRNA levels, berberine hydrochloride has been shown to improve free fatty acid-induced insulin resistance in myotubes, and to suppress adipogenesis in white preadipocytes in humans and hepatic insulin resistance in diabetic hamsters.²^,⁴⁵^,⁴⁶ Berberine hydrochloride also prevented wasting of epididymal adipose tissue and ameliorated cancer cachexia in colon 26/clone 20-transplanted mice and colon 26/clone 20 cells,⁴⁷ further highlighting the beneficial effect of this compound on adipose tissue in the tumor microenvironment.

Working as a potential natural compound in cancer therapy via its interaction with nucleic acid and regulation of cancer cells, as well as induction of autophagy, berberine hydrochloride augments the effects of chemotherapy/radiotherapy and has shown good prospects in cancer treatment.¹¹ After the novel mechanisms by which it interferes with the development of adipose tissue and adipocyte metabolism in the tumor microenvironment were investigated, the efficacy and potential applications of berberine hydrochloride were highlighted and emphasized. Moreover, its extensive occurrence in various plant species and low toxicity suggest that berberine hydrochloride has the potential to become an effective antitumor agent in the future.

Go to: Nanoparticulate delivery systems

Reports on nanoparticulate delivery systems for berberine hydrochloride can be divided into three types, ie, solid lipid nanoparticles, nanoemulsions, and liposomes. Preparation, characterization, experimental design methods, and in vivo and in vitro studies are summarized here.

The first nanoparticulate delivery system uses a conventional rotary-evaporated film-ultrasonication method to make solid lipid nanoparticles of berberine hydrochloride (BH-SLN). These have good stability, a mean diameter of 60.5 nm, a zeta potential of 29.7 mV, drug loading of 8.69%, and an entrapment ratio of 97.58%.⁴⁸ Certain other factors have a direct impact on actual amount and quality of liposome entrapment, including preparation and manufacturing methods, and types of excipients used and particle size. Entrapment is defined as the fraction of the initial solution remaining within the liposomes, which is the key factor in clinical application.⁴⁹ Wang et al established the method of coagulation centrifugation to determine the entrapment efficiency of BH-SLN.⁵⁰ A saturated aqueous solution of sodium chloride 0.05 mL in BH-SLN 0.5 mL was determined by high-pressure liquid chromatography, and then centrifuged at 12,000 rpm for 10 minutes to obtain the supernatant. The results show that coagulation centrifugation was rapid and accurate.

The second delivery system is berberine hydrochloride nanoemulsion, made by isopropyl myristate, EL40, and glycerin using pseudoternary phase diagrams. The nanoemulsion is a clear transparent solution with an average particle diameter of 56.8 nm.⁵¹ Small spherical drops are seen under electron microscopy, with a stable content and diameter even under high humidity and temperature conditions, along with strong light, 92.5% humidity, a temperature range of 40°C–60°C, and (4500 ± 500) LX.

The last system is a liposomal one, and there are several approaches used to prepare berberine hydrochloride liposomes, including the thin film evaporation method, the active loading method, and a combination of the thin film evaporation and active loading methods. The thin film evaporation process could achieve a higher encapsulation efficiency, and the optimum manufacturing processes are characterized by 60°C of hatched temperature, 30 minutes of time, and 3.3 mg/mL of cholesterol concentration.⁵² An active loading method is better than passive loading with a higher entrapment efficiency.⁵³ There are several factors to be considered, including addition sequence, incubation time, incubation temperature, pH value of the external water phase, and the particle size of the liposome. Changing the addition sequence can also achieve different entrapment efficiencies, as can increasing incubation time and temperature and decreasing the particle size.⁵³ Chen et al used different individual variables and an orthogonal design to obtain the optimal preparation conditions for berberine hydrochloride liposomes, including incubation time and incubation temperature, proportional weights of drug and lipids, soybean phosphatidylcholine, and cholesterol.⁵⁴ The results indicated that the average encapsulation efficiency of the optimized liposome was 78.51% ± 2.45%, with a size range of 2.2–3.5 μm. Based on the uniform design, berberine hydrochloride liposomes were prepared by thin film evaporation and an active loading method.⁵⁵ An optimal formulation was established and a high encapsulation efficiency of 79.33% was obtained with a drug loading ratio of 30.21 and a size range of 2.2–3.8 μm. In vivo and in vitro studies were carried out to investigate the way in which liposomal berberine hydrochloride works. Gou et al studied the effects of berberine hydrochloride liposomes on the combination of impaired glucose tolerance and hyperlipidemia, suggesting that glucose and lipid metabolism was interfered with and progression from hyperlipidemia to type 2 diabetes was also prevented.⁵⁶

Go to: Conclusion

Studies of the molecular mechanisms by which berberine hydrochloride affects lipid and glucose metabolism warrant further attention. Additionally, with the increasing research on reprogramming of cancer cell metabolism, including inhibition of glycolysis, impairment of mitochondrial function, and suppression of cell anabolism, it could be possible to reverse abnormal cancer cell metabolism in various ways, including blocking formation of the cell membrane and synthesis of macromolecules, and inhibiting growth and proliferation of cancer cells. During the process of interfering with cancer cell reprogramming, because of the alteration in the physiological properties of the cell, multidrug resistance, sensitivity of chemotherapeutic drugs, and patient quality of life could be ameliorated, which indicates the potential of berberine hydrochloride as an adjuvant drug in antineoplastic treatment. With effective troubleshooting of issues such as the hydrophobic properties, poor stability, and bioavailability of berberine hydrochloride, research on nanoparticulate delivery systems for this compound is being vigorously pursued. Furthermore, investigations in this field are likely to provide new insights into anticancer drug preparation in Chinese medicine.

Go to: Acknowledgments

This study was supported by the Macao Science and Technology Development Fund (029/2007/A2) and University of Macau Research Fund (UL016A/09-Y2/CMS/WYT01/ICMS).

Go to: Footnotes

Disclosure

The authors report no conflicts of interest in this work.

Go to: References

1. Lee IA, Hyun YJ, Kim DH. Berberine ameliorates TNBS-induced colitis by inhibiting lipid peroxidation, enterobacterial growth and NF-kappaB activation. Eur J Pharmacol. 2010;648(1–3):162–170. [PubMed] [Google Scholar]
2. Liu X, Li G, Zhu H, et al. Beneficial effect of berberine on hepatic insulin resistance in diabetic hamsters possibly involves in SREBPs, LXRalpha and PPARalpha transcriptional programs. Endocr J. 2010;57(10):881–893. [PubMed] [Google Scholar]
3. Zhou J, Zhou S. Berberine regulates peroxisome proliferator-activated receptors and positive transcription elongation factor b expression in diabetic adipocytes. Eur J Pharmacol. 2010;649(1–3):390–397. [PubMed] [Google Scholar]
4. Wu M, Wang J, Liu LT. Advance of studies on anti-atherosclerosis mechanism of berberine. Chin J Integr Med. 2010;16(2):188–192. [PubMed] [Google Scholar]
5. Zhao L, Li W, Han F, et al. Berberine reduces insulin resistance induced by dexamethasone in theca cells in vitro. Fertil Steril. 2011;95(1):461–463. [PubMed] [Google Scholar]
6. Remppis A, Bea F, Greten HJ, et al. Rhizoma coptidis inhibits LPS-induced MCP-1/CCL2 production in murine macrophages via an AP-1 and NFkappaB-dependent pathway. Mediators Inflamm. 2010;2010:194896. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Liu F, Liang HL, Xu KH, Tong LL, Tang B. Supramolecular interaction of ethylenediamine linked beta-cyclodextrin dimer and berberine hydrochloride by spectrofluorimetry and its analytical application. Talanta. 2007;74(1):140–145. [PubMed] [Google Scholar]
8. Choi MS, Yuk DY, Oh JH, et al. Berberine inhibits human neuroblastoma cell growth through induction of p53-dependent apoptosis. Anticancer Res. 2008;28(6A):3777–3784. [PubMed] [Google Scholar]
9. Ho YT, Lu CC, Yang JS, et al. Berberine induced apoptosis via promoting the expression of caspase-8, -9 and -3, apoptosis-inducing factor and endonuclease G in SCC-4 human tongue squamous carcinoma cancer cells. Anticancer Res. 2009;29(10):4063–4070. [PubMed] [Google Scholar]
10. Hsu WH, Hsieh YS, Kuo HC, et al. Berberine induces apoptosis in SW620 human colonic carcinoma cells through generation of reactive oxygen species and activation of JNK/p38 MAPK and FasL. Arch Toxicol. 2007;81(10):719–728. [PubMed] [Google Scholar]
11. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010;645(1–3):70–78. [PubMed] [Google Scholar]
12. Auyeung KK, Ko JK. Coptis chinensis inhibits hepatocellular carcinoma cell growth through nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene activation. Int J Mol Med. 2009;24(4):571–577. [PubMed] [Google Scholar]
13. Yu FS, Yang JS, Lin HJ, et al. Berberine inhibits WEHI-3 leukemia cells in vivo. In Vivo. 2007;21(2):407–412. [PubMed] [Google Scholar]
14. James MA, Fu H, Liu Y, Chen DR, You M. Dietary administration of berberine or Phellodendron amurense extract inhibits cell cycle progression and lung tumorigenesis. Mol Carcinog. 2011;50(1):1–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Kim DW, Ahan SH, Kim TY. Enhancement of arsenic trioxide (As(2) O(3))-mediated apoptosis using berberine in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Korean Neurosurg Soc. 2007;42(5):392–399. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Shen N, Li CN, Huan Y, Shen ZF. Advances of the mechanism study on berberine in the control of blood glucose and lipid as well as metabolism disorders. Yao Xue Xue Bao. 2010;45(6):699–704. [Chinese.] [PubMed] [Google Scholar]
17. Zhang Q, Xiao X, Feng K, et al. Berberine moderates glucose and lipid metabolism through multipathway mechanism. Evid Based Complement Alternat Med. 2010 Sep 26; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Singh T, Vaid M, Katiyar N, Sharma S, Katiyar SK. Berberine, an isoquinoline alkaloid, inhibits melanoma cancer cell migration by reducing the expressions of cyclooxygenase-2, prostaglandin E and prostaglandin E receptors. Carcinogenesis. 2011;32(1):86–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Retracted
19. Li-Weber M. Targeting apoptosis pathways in cancer by Chinese medicine. Cancer Lett. 2010 Aug 2; [Epub ahead of print] [Google Scholar]
20. Tsang CM, Lau EP, Di K, et al. Berberine inhibits Rho GTPases and cell migration at low doses but induces G2 arrest and apoptosis at high doses in human cancer cells. Int J Mol Med. 2009;24(1):131–138. [PubMed] [Google Scholar]
21. Zhang X, Gu L, Li J, et al. Degradation of MDM2 by the interaction between berberine and DAXX leads to potent apoptosis in MDM2-overexpressing cancer cells. Cancer Res. 2010;70(23):9895–9904. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22. Meeran SM, Katiyar S, Katiyar SK. Berberine-induced apoptosis in human prostate cancer cells is initiated by reactive oxygen species generation. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;229(1):33–43. [PubMed] [Google Scholar]
23. Pandey MK, Sung B, Kunnumakkara AB, Sethi G, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Berberine modifies cysteine 179 of IkappaBalpha kinase, suppresses nuclear factor-kappaB-regulated antiapoptotic gene products, and potentiates apoptosis. Cancer Res. 2008;68(13):5370–5379. [PubMed] [Google Scholar]
24. Qin Y, Pang JY, Chen WH, Zhao ZZ, Liu L, Jiang ZH. Inhibition of DNA topoisomerase I by natural and synthetic mono- and dimeric protoberberine alkaloids. Chem Biodivers. 2007;4(3):481–487. [PubMed] [Google Scholar]
25. Lin JP, Yang JS, Wu CC, et al. Berberine induced down-regulation of matrix metalloproteinase-1, -2 and -9 in human gastric cancer cells (SNU-5) in vitro. In Vivo. 2008;22(2):223–230. [PubMed] [Google Scholar]
26. Katiyar SK, Meeran SM, Katiyar N, Akhtar S. p53 Cooperates berberine-induced growth inhibition and apoptosis of non-small cell human lung cancer cells in vitro and tumor xenograft growth in vivo. Mol Carcinog. 2009;48(1):24–37. [PubMed] [Google Scholar]
27. Yang RS, Chang LW, Yang CS, Lin P. Pharmacokinetics and physiologically-based pharmacokinetic modeling of nanoparticles. J Nanosci Nanotechnol. 2010;10(12):8482–8490. [PubMed] [Google Scholar]
28. Seigneuric R, Markey L, Nuyten DS, et al. From nanotechnology to nanomedicine: Applications to cancer research. Curr Mol Med. 2010;10(7):640–652. [PubMed] [Google Scholar]
29. Kurmi BD, Kayat J, Gajbhiye V, Tekade RK, Jain NK. Micro- and nanocarrier-mediated lung targeting. Expert Opin Drug Deliv. 2010;7(7):781–794. [PubMed] [Google Scholar]
30. Kumar CSSR. Nanotechnology tools in pharmaceutical R&D. Mater Today. 2010;12:24–30. [Google Scholar]
31. Raffa V, Vittorio O, Riggio C, Cuschieri A. Progress in nanotechnology for healthcare. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2010;19(3):127–135. [PubMed] [Google Scholar]
32. Maiti M, Kumar GS. Polymorphic nucleic acid binding of bioactive isoquinoline alkaloids and their role in cancer. J Nucleic Acids. 2009 Dec 15; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33. Bhadra K, Kumar GS. Therapeutic potential of nucleic acid-binding isoquinoline alkaloids: Binding aspects and implications for drug design. Med Res Rev. 2010 Jan 14; [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
34. Tian X, Song Y, Dong H, Ye B. Interaction of anticancer herbal drug berberine with DNA immobilized on the glassy carbon electrode. Bioelectrochemistry. 2008;73(1):18–22. [PubMed] [Google Scholar]
35. Wang N, Feng Y, Zhu M, et al. Berberine induces autophagic cell death and mitochondrial apoptosis in liver cancer cells: The cellular mechanism. J Cell Biochem. 2010;111(6):1426–1436. [PubMed] [Google Scholar]
36. Peng PL, Kuo WH, Tseng HC, Chou FP. Synergistic tumor-killing effect of radiation and berberine combined treatment in lung cancer: The contribution of autophagic cell death. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(2):529–542. [PubMed] [Google Scholar]
37. Masson O, Prebois C, Derocq D, et al. Cathepsin-d, a key protease in breast cancer, is up-regulated in obese mouse and human adipose tissue, and controls adipogenesis. PLoS One. 2011;6(2):e16452. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
38. Nagaraju GP, Sharma D. Anti-cancer role of SPARC, an inhibitor of adipogenesis. Cancer Treat Rev. 2011 Jan 13; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39. Jotzu C, Alt E, Welte G, et al. Adipose tissue-derived stem cells differentiate into carcinoma-associated fibroblast-like cells under the influence of tumor-derived factors. Anal Cell Pathol. 2010;33(2):61–79. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Vona-Davis L, Rose DP. Angiogenesis, adipokines and breast cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2009;20(3):193–201. [PubMed] [Google Scholar]
41. Hirano T, Morii H, Nakazawa K, et al. Enhancement of adipogenesis induction by conditioned media obtained from cancer cells. Cancer Lett. 2008;268(2):286–294. [PubMed] [Google Scholar]
42. Lohsiriwat V, Curigliano G, Rietjens M, Goldhirsch A, Petit JY. Autologous fat transplantation in patients with breast cancer: “silencing” or “fueling” cancer recurrence. Breast. 2011 Feb 4; [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
43. Kourtidis A, Srinivasaiah R, Carkner RD, Brosnan MJ, Conklin DS. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma protects ERBB2-positive breast cancer cells from palmitate toxicity. Breast Cancer Res. 2009;11(2):R16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44. Carter JC, Church FC. Obesity and breast cancer: The roles of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and plasminogen activator inhibitor-1. PPAR Res. 2009;2009:345320. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45. Chen Y, Li Y, Wang Y, Wen Y, Sun C. Berberine improves free-fatty-acid-induced insulin resistance in L6 myotubes through inhibiting peroxisome proliferator-activated receptor gamma and fatty acid transferase expressions. Metabolism. 2009;58(12):1694–1702. [PubMed] [Google Scholar]
46. Hu Y, Davies GE. Berberine inhibits adipogenesis in high-fat diet-induced obesity mice. Fitoterapia. 2010;81(5):358–366. [PubMed] [Google Scholar]
47. Iizuka N, Hazama S, Yoshimura K, et al. Anticachectic effects of the natural herb Coptidis rhizoma and berberine on mice bearing colon 26/clone 20 adenocarcinoma. Int J Cancer. 2002;99(2):286–291. [PubMed] [Google Scholar]
48. Hou J, Zhou S. Optimization of the preparation technology of berberine hydrochloride solid lipid nanoparticles by orthogonal experiment. China Pharmacy. 2008;19(15):1150–1152. [Google Scholar]
49. Gruner SM, Lenk RP, Janoff AS, Ostro MJ. Novel multilayered lipid vesicles: Comparison of physical characteristics of multilamellar liposomes and stable plurilamellar vesicles. Biochemistry. 1985;24(12):2833–2842. [PubMed] [Google Scholar]
50. Wang Y, Zheng J, Xu B, Wang H, Deng Y, Bi D. Determination of entrapment efficiency of berberine hydrochloride solid lipid nanoparticles by coagulation-centrifuge method. Journal of Zhengzhou University (Medical Sciences) 2009;44(1):188–189. [Google Scholar]
51. Sun H, Ouyang W. Preparation and physicochemical characteristics of berberine hydrochloric nanoemulsion. Chinese Traditional and Herbal Drugs. 2007;38(10):1476–1480. [Google Scholar]
52. Zhang F, An X. Study on preparation of berberine hydrochloride liposomes. Journal of Nanjing Normal University (Natural Science) 2006;29(1):56–58. [Google Scholar]
53. Deng Y, Wang S, Wu Q, Wan F, Lei X, Wang Z. Preparation of berberine hydrochloride liposomes by active loading method. Chinese Pharmaceutical Journal. 2004;39(1):40–42. [Google Scholar]
54. Chen J, Tan L, Li W, Li G. Study on the preparation process of berberine hydrochloride liposomes by orthogonal design. Journal of Practical Medical Techniques. 2007;14(14):1868–1870. [Google Scholar]
55. Tan L, Li G, Chen J, Su W, Rong K. Application of uniform design for preparation of berberine hydrochloride liposomes. Journal of Practical Medical Techniques. 2007;14(11):1385–1386. [Google Scholar]
56. Ju S, Tan L, Su W, Rong K. Interventional effect of berberine liposome on impaired glucose tolerance accompanied with hyperlipemia. Journal of Practical Traditional Chinese Medicine. 2007;23(8):490–492. [Google Scholar]

***maturidi*** · 15 May 2021, 12:59

Antifungal ajan olarak 13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevlerinin sentezi

Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açarKi Duk Park ^aJong Hun Lee ^aSung Han Kim ^bTae Hoon Kang ^aJae Sun Moon ^aSung Uk Kim ^a ^a Biyomalzeme Bilimi Bölümü, Kore Biyobilim ve Biyoteknoloji Araştırma Enstitüsü, Daejeon 305-333, Kore Cumhuriyeti ^b Nutrex Technology, 1446-11 Seocho-dong, Seul 137-864, Kore Cumhuriyeti
4 Nisan 2006'da alındı, 10 Mayıs 2006'da revize edildi, 11 Mayıs 2006'da kabul edildi, 30 Mayıs 2006'da çevrimiçi olarak erişilebilir .

Daha az göster
Mendeley'e ekle
Paylaş
Anmak
https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.05.033Hakları ve içeriği alın

Öz

13-C berberin ve berberrubine çeşitli aromatik grupların dahil edilmesiyle, bir dizi 13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevi sentezlendi ve çeşitli insan patojenik mantarlarına karşı antifungal aktiviteler açısından incelendi. Sentezlenen bileşikler, berberin ve berberrubinden daha güçlü antifungal aktiviteler sergiledi. Bunlar arasında, 13- (4-izopropil benzil) berberin ( 6e ), Candida türlerine (MIC = 1-8 μg / ml) karşı en güçlü antifungal aktiviteyi ve 13- (4-izopropil benzil) 'den 4 kat daha güçlü bir aktiviteyi uygulamıştır. berberrubine ( 7e bileşiği, pirolizi ile sentezlenebilir)

6e . Grafiksel özet

13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevlerinin sentezi ve antifungal aktivitelerini bildiriyoruz.

***maturidi*** · 15 May 2021, 13:04

Berberin farmakolojisi ve bağırsak mikrobiyotası: Gizli bir terapötik bağlantı

Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açarSüleyman Habtemariam
Daha fazla göster
Mendeley'e ekle
Paylaş
Anmak
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104722Hakları ve içeriği alın

Öz

Berberin , Berberis , Coptis ve Hydrastis cinsi gibi birçok popüler şifalı bitkinin ana bileşeni olarak izole edilmiş doğal bir pentasiklik izokinolin alkaloididir . Terapötik bir ajan olarak berberinin çok işlevli doğası, enzimler, reseptörler ve hücre sinyal yolları üzerindeki çeşitli etkilerinin bir özelliğidir. Spesifik ve genel antioksidan ve antiinflamatuar mekanizmalar yoluyla, polifarmakolojisi oluşturulmuştur. Şaşırtıcı bir şekilde, bu, berberinin hayvan modellerinde zayıf biyoyararlanımına rağmen ve dolayısıyla in vivo olarak tanınmış etkilerini nasıl tetiklediği sorusunu gündeme getiriyor. Artan bir kanıt şimdi bağırsak mikrobiyotasının rolünü gösteriyorberberinin çok işlevli rolü için hedef olarak sözde gizli organ. Burada kanıtlar, patolojik koşullar altında bağırsak mikrobiyotasındaki yapısal ve sayısal değişikliklerin berberin tarafından tersine çevrildiğini göstermek için incelenmiştir. Farmakokinetik alanındaki örnekler , obezite, hiperlipidemi , diyabet, kanser, enflamatuar hastalık durumları, vb., Bağırsak mikrobiyotası ve berberinin polifarmakolojisi arasındaki bağlantıyı göstermek için kullanılır.

Grafiksel özet

***maturidi*** · 15 May 2021, 13:07

Berberine: Alzheimer Hastalığıyla Mücadele Etmek İçin Potansiyel Çok Potansiyelli Doğal Bir Ürün

Hong-Fang Ji ve Liang Shen ^*
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Şuraya gidin: Öz

İnsan toplumunun hızlanan yaşlanmasıyla Alzheimer hastalığı (AD), yaşlılarda en tehdit edici hastalıklardan biri haline geldi. Bununla birlikte, AD ile savaşmak için etkili bir terapötik ajan yoktur. Berberin, çok çeşitli farmakolojik etkilere sahip doğal bir izokinolin alkaloittir. Bu yazıda, berberinin, antioksidan, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz inhibitörü, monoamin oksidaz inhibitörü, amiloid-b peptid düzeyini düşürücü ve kolesterol düşürücü aktiviteleri içeren çoklu aktivitelerini gözden geçiriyoruz; bu, berberinin, savaş AD.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, berberin, multipotent ajan
Şuraya gidin: 1. Giriş

Demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığı (AD), insan toplumunun hızlanan yaşlanmasıyla yaşlılarda en çok tehdit oluşturan hastalıklardan biri olmuştur [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. AD'nin patogenezinde, oksidatif stres, asetilkolinesteraz enzimi (AChE), butirilkolinesteraz (BChE), monoamin oksidaz (MAO), amiloid-b peptid (Ab) agregasyonu vb. . [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10], bu hastalığı tedavi etmek için ilaçları taramak için. Son yıllarda anti-AD ilaç keşfi için çok çaba harcanmasına rağmen, şu anda AD için etkili terapötik maddeler yoktur.

Berberin (Şekil 1) Çin bitkisel tıbbında yaygın olarak kullanılan Çin bitkisi Rhizoma coptidis'ten izole edilen doğal bir izokinolin alkaloididir . Berberine, antikanser, antiviral ve antibakteriyel aktiviteler dahil olmak üzere çoklu biyokimyasal ve farmakolojik etkileri nedeniyle son yıllarda büyük ilgi görmüştür [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Biriken kanıtlar berberinin AD'yi tedavi etme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir [ 17 , 18]. Örneğin, 14 gün boyunca günde bir kez intragastrik berberin (50 mg / kg) uygulamasının AD'nin sıçan modelindeki uzamsal bellek bozukluğunu önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir [ 18 ]. Bu incelemede, berberinin, antioksidan, AChE ve BChE inhibitörü, MAO inhibitörü, Ab seviyesi düşürücü ve kolesterol düşürücü gibi doğal ürünün çoklu aktiviteleri temelinde AD ile savaşmak için umut verici bir çok potansiyelli ajan olarak hareket edebileceği öne sürülmektedir. faaliyetler.

Şekil 1
Berberinin moleküler yapısı.

Şuraya gidin: 2. Antioksidan Aktivite

Oksidatif hasarın AD'nin patogenezinde önemli bir rol oynadığı yaygın olarak kabul edilmiştir [ 5 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Hücresel oksidatif stres ve / veya nitrozatif stres, protein oksidasyonunun artması, protein nitrasyonu, glikoloksidasyon ve lipid peroksidasyonu da dahil olmak üzere AD patogenezinde rol oynar [ 5 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Berberinin antioksidan aktivitesi geniş çapta gösterilmiştir [ 17 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. İlk olarak, berberinin reaktif oksijen türlerini (ROS) ve reaktif nitrojen türlerini (RNS) temizleyebileceği bildirilmiştir [ 17 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ]. Örneğin, RNS arasında, nitrik oksit (NO ·) ile in vivo süperoksit anyon radikali arasındaki reaksiyonla üretilen peroksinitritler (ONOO ^- ) , Ap oluşumu ve birikiminde rol oynamıştır. Önceki çalışmalar berberinin hem NO · hem de ONOO ^- [ 17 , 25 ] temizleyebileceğini göstermiştir . İkinci olarak, berberin, lipid peroksidasyonunu inhibe edebilir ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonuna karşı koruyucu etkiler gösterebilir [23 , 27 , 28 ]. Ek olarak, berberinin katalizör metal iyonlarını da bağlayabildiği ve bunun da lipid peroksidasyonundaki metal iyonlarının konsantrasyonunu azaltabildiği bulunmuştur [ 28 ].

Şuraya gidin: 3. AChE ve BChE Önleyici Aktivite

AChE esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunur ve temel görevi, nörotransmiter asetilkolinin (ACh) koline hidrolizini katalize etmektir. Bu süreç, aktive edilmiş bir kolinerjik nöronu dinlenme durumuna döndürebilir. AD'nin patogenezi, beyin ACh'deki bir eksiklikle bağlantılıdır [ 6 ]. Bu nedenle, AChE, AD'nin önemli bir patojenik faktörüdür ve AD ile mücadelede ajanı taramak için yapılan çoğu farmakolojik çalışma, kolinerjik eksikliği hafifletmek ve nörotransmisyonu iyileştirmek için AChE inhibitörlerine odaklanmıştır [ 6 , 29 ]. Ek olarak, BChE, sinaptik ACh seviyelerinin düzenlenmesinin ötesinde AD'nin etiyolojisi ve hastalığın ilerlemesinde de önemli bir rol oynar [ 30]. Doku kültüründe Aβ'ya BChE eklendiğinde Aβ nörotoksisitesinin arttığı bulunmuştur [ 31 ]. Gen çalışmaları, BChE'nin K-varyantı (BChE-K) ile AD gelişimi arasında potansiyel bir alelik bağlantı bulmuştur [ 32 ]. Bu bulgular, AD'de BChE inhibisyonu için potansiyel bir terapötik rolü desteklemektedir.

Birçok çalışma, berberinin AChE'ye karşı inhibitör etkisi olduğunu kanıtlamıştır [ 17 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. Jung ve arkadaşları bu berberin bir IC ile AChE inhibe edebilir rapor ₅₀ 0.44 uM [arasında 17 ] ve bir kapatma 0.58 uM değeri ve 0.37 uM Ingkaninan tarafından rapor edilmiştir ve ark. [ 34 ] ve Huang ve ark. [ 37 ], sırasıyla. Xiang vd. berberinin AChE ile inhibisyonunun altında yatan moleküler mekanizmaları araştırmışlardır [ 38]. Berberinin AChE'ye bağlanmasının esas olarak olumlu bir entropi artışı tarafından yönlendirildiğini ve AChE'nin berberin ile inhibisyonunun, etkileşimin ana katkılarından ve berberin tarafından indüklenen AChE'nin küçük konformasyon değişikliğinden oluştuğunu öne sürdüler [ 38 ]. Buna ek olarak, berberin da BChE inhibitörü olduğu bulunmuştur ve IC karşılık gelen ₅₀ 3.44 uM [olduğu tahmin edilmiştir 17 ]. Bu nedenle berberin, AChE ve BChE'nin ikili inhibitörleri olarak hareket eder.

Şuraya gidin: 4. MAO İnhibitör Aktivitesi

İnsanlarda MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan iki MAO izoformu vardır. MAO-A inhibitörlerinin etkili antidepresan olduğu kanıtlanmıştır, MAO-B inhibitörleri ise AD ve Parkinson hastalığı dahil nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede potansiyel ajanlardır [ 39 ]. MAO-B inhibitörlerinin AD'deki nöroprotektif etkilerinin altında yatan mekanizmalar, Riederer ve ark. [ 40 ]. Berberinin hem MAO-A hem de MAO-B'yi inhibe ettiği gösterilmiştir [ 41 , 42 , 43 , 44 ]. Berberin IC MAO-A inhibitör aktivitesi arzettiği rapor edilmiştir ₅₀ 126 uM değerinde [ 41]. Berberinin MAO-B'ye karşı inhibitör etkisi de gözlenmiştir [ 42 , 44 ]. Castillo ve arkadaşları, IC rapor ₅₀ benzilamin (alt-tabaka) yöntemini ve doğrudan fluoresans yöntemiyle MAO-B karşı berberin inhibisyonu için ve IC ₅₀ 98,4 uM ve sırasıyla 90 uM, [olarak tahmin edilmiştir 44 ]. Bu değerler, Lee ve ark. , 98,2 μM [ 42 ].

Şuraya gidin: 5. Aβ Seviye Düşürücü Aktivite

Ab'nin birikmesi ve toplanması, AD'nin patogenezinde merkezi bir olaydır [ 1 , 2 , 3 ]. Ab, amiloid öncü proteinden (APP) üretilir. Bu nedenle, Ab oluşumunun engellenmesi, AD'nin tedavisinde umut verici bir terapötik strateji olmalıdır. Berberinin Aβ seviyelerini azaltabildiğini bulmak ilginçtir [ 45 ]. Asai ve arkadaşları, berberinin, hücresel toksisite olmaksızın berberin konsantrasyonu (0.1-100 μM) aralığında İsveç tipi APP'yi stabil bir şekilde eksprese eden insan nöroglioma H4 hücrelerinde APP işlemeyi değiştirerek Aβ seviyelerini azaltabileceğini bildirdi [ 45 ].

Şuraya gidin: 6. Kolesterol Düşürücü Aktivite

Önceki epidemiyolojik çalışma, kolesterol düşürücü ilaçların takviyesi ile ilişkili olarak AD prevalansının azaldığını göstermiştir [ 46 ]. Simons vd. kolesterolün Ap birikintisi oluşumunu nasıl modüle edebileceğini araştırmış ve azalmış nöronal kolesterol seviyelerinin AP'yi membran mikro bölgelerinden uzaklaştırarak Aβ-oluşturan amiloidojenik yolu inhibe edebileceğini ve A of'nın daha fazla fibril oluşumu için tohum görevi görme yeteneğini azaltabileceğini öne sürmüştür [ 47 ]. Ayrıca Puglielli ve ark. ve Wolozin ayrıca kolesterol-AD ilişkisinin altında yatan moleküler mekanizmaları da gözden geçirmiş ve kolesterol düşürücü ilaçların AD ile mücadele için büyük bir potansiyele sahip olduğunu öne sürmüştür [ 48 , 49 ]. Konget al. berberinin oral uygulamasının hiperlipidemik hamsterlerde ve insan hiperkolesterolemik hastalarda serum kolesterol ve LDL-kolesterol seviyelerini etkili bir şekilde azaltabildiğini ve berberinin kolesterol düşürücü etkisinin mekanizmasının statin ilaçlarından farklı olduğunu bulmuşlardır [ 50 ].

Şuraya gidin: 7. Diğer Faaliyetler

Anti-AD potansiyeline dahil olabilecek başka berberin faaliyetleri de vardır. Biriken kanıtlar, diyabetin AD için bir risk faktörü olduğunu ve büyük olasılıkla beyindeki insülin sinyalinin bozulmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir [ 51 ]. Yakın zamanda yapılan bir deneyde, diyabet ilacı liraglutid'in, AD'nin bir fare modelinde anahtar nörodejeneratif gelişmeleri önlediği kanıtlanmıştır [ 52 ]. Berberinin anti-AD potansiyelini güçlendiren tip 2 diyabet tedavisinde berberinin etkinliği ve güvenliği bildirilmiştir [ 53 , 54 ]. Bu, streptozotosin ile indüklenen diyabetin sıçan modelinde bellek disfonksiyonunun iyileştirilmesinde berberinin yakın zamanda bildirilen faydalı etkisiyle de desteklenmektedir [ 55]. Ayrıca glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1), endojen bir insülinotropik peptittir ve tip 2 diyabeti tedavi etmek için çekici bir ajan olarak kabul edilmiştir. GLP-1'in nöronları toksik etkilerden koruduğu kanıtlanmış ve AD'ye müdahale için yeni bir terapötik hedef olarak önerilmiştir [ 56 , 57 ]. Önceki çalışmalar, berberin tedavi artırabilir bulunan GLP-1 (7-36) amid salgısı, streptozotosinin neden olduğu diyabetik sıçan [ 58 ] ve de gösterildiği gibi, GLP-1 salımını modüle edebilen berberin , in vivo ve in vitro deneyler [ 59 ]. Berberinin GLP-1 üzerindeki etkileri de anti-AD potansiyeline katkıda bulunabilir.

Ek olarak, mitokondrinin AD patogeneziyle ilişkili nöronal strese aracılık etmede merkezi oyuncular olduğu bulunmuştur [ 60 ]. Mitokondriyal disfonksiyon ve enerji eksikliği, AD'nin erken özelliği olarak kabul edilmektedir [ 60 ]. Berberinin mitokondriyal etkileri araştırılmıştır [ 61 , 62 ]. Pereira vd. berberinin hem in situ hem de izole edilmiş mitokondriyal fraksiyonlarda mitokondri ile etkileşimini bildirmiş ve berberinin bir fare melanom hücre hattının mitokondri tarafından biriktiğini ve bunun mitokondriyal fragmantasyona ve disfonksiyona yol açtığını, izole mitokondriyal fraksiyonlarda ise berberinin mitokondri için toksik olduğunu bulmuştur [ 62]. Berberinin mitokondriyal etkisinin AD tedavisi için yararlı olup olmadığı daha fazla araştırılmalıdır.

Şuraya gidin: 8. Sonuçlar

Özetle, berberin, antioksidan aktivite, AChE ve BChE inhibe edici aktivite, MAO inhibe edici aktivite ve Aβ seviyesini düşürme ve kolesterolü düşürme yetenekleri dahil olmak üzere anti-AD potansiyeline dahil olabilecek birçok aktiviteye sahiptir (şekil 2). Ek olarak, berberinin güvenlik profili [ 63 , 64 ] hakkında verimli bilgiler vardır . Berberin genellikle klinik durumlarda kullanılan dozlarda toksik olmadığı kabul edilir ve genotoksik, sitotoksik veya mutajenik aktiviteden yoksundur [ 64 , 65 , 66 ]. Berberin ağızdan verilebilir [ 67 ] ve kan-beyin bariyerini geçebilir [ 68 ]. Bu nedenle, berberinin AD ile savaşmak için potansiyel bir multipotent ajan olduğu önerilmektedir.

Ayrı bir pencerede aç
şekil 2
Berberini AD ile savaşmak için çok yönlü bir ajan yapan potansiyel mekanizmalar.

Şuraya gidin: Teşekkür

Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (Hibe No. 30800184) tarafından desteklenmiştir.

Şuraya gidin: Çıkar çatışması

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Şuraya gidin: Referanslar

1. Cummings JL Alzheimer hastalığı. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 56–67. doi: 10.1056 / NEJMra040223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Ballard C., Gauthier S., Corbett A., Brayne C., Aarsland D., Jones E. Alzheimer hastalığı. Lancet. 2011; 377 : 1019–1031. doi: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61349-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Blennow K., de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer hastalığı. Lancet. 2006; 368 : 387–403. doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69113-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Plassman BL, Langa KM, Fisher GG, Heeringa SG, Weir DR, Ofstedal MB, Burke JR, Hurd MD, Potter GG, Rodgers WL, ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri'nde demans prevalansı: Yaşlanma, demografi ve hafıza çalışması. Nöroepidemiyoloji. 2007; 29 : 125–132. doi: 10.1159 / 000109998. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Barnham KJ, Masters CL, Bush AI Nörodejeneratif hastalıklar ve oksidatif stres. Nat. Rev. Drug. Discov. 2004; 3 : 205–214. doi: 10.1038 / nrd1330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Muñoz-Torrero D. Alzheimer hastalığı için hastalık modifiye edici terapiler olarak asetilkolinesteraz inhibitörleri. Curr. Med. Chem. 2008; 15 : 2433–2455. doi: 10.2174 / 092986708785909067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Brown DR, Kozlowski H. Prion ve Alzheimer hastalıklarına dayalı nörodejenerasyonun biyolojik inorganik ve biyoinorganik kimyası. Dalton Trans. 2004: 1907–1917. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Hardy J., Allsop D. Alzheimer hastalığının etiyolojisinde merkezi olay olarak amiloid birikimi. Trends Pharmacol. Sci. 1991; 12 : 383–388. doi: 10.1016 / 0165-6147 (91) 90609-V. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Hashimoto M., Rockenstein E., Crews L., Masliah E. Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında mitokondriyal disfonksiyon ve nörodejenerasyonda protein agregasyonunun rolü. Neuromolecular Med. 2003; 4 : 21–36. doi: 10.1385 / NMM: 4: 1-2: 21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Benson A. Alzheimer hastalığı: Karışık bir konu. Drug Discov. Bugün. 2005; 10 : 749–751. doi: 10.1016 / S1359-6446 (05) 03482-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Imanshahidi M., Hosseinzadeh H. Berberis vulgaris ve aktif bileşeni berberinin farmakolojik ve terapötik etkileri. Phytother. Res. 2008; 22 : 999–1012. doi: 10.1002 / ptr.2399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Kuo CL, Chi CW, Liu TY Berberinin in vitro ve in vivo anti-inflamatuar potansiyeli . Cancer Lett. 2004; 203 : 127–137. doi: 10.1016 / j.canlet.2003.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Kettmann V., Kosfálová D., Jantová S., Cernáková M., Drímal J. HeLa ve L1210 kanser hücre hatlarına karşı berberinin in vitro sitotoksisitesi. Pharmazie. 2004; 59 : 548–551. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Stermitz FR, Lorenz P., Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K. Bir tıbbi bitkide sinerji: Bir çoklu ilaç pompası inhibitörü olan 5-metoksihidrokarpin ile güçlendirilmiş berberinin antimikrobiyal etkisi. Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2000; 97 : 1433–1437. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Racková L., Májeková M., Kost'álová D., Stefek M. Mahonia aquifoliu'dan izole edilen alkaloidlerin antiradikal ve antioksidan aktiviteleri. Yapısal yönler. Bioorg. Med. Chem. 2003; 12 : 4709–4715. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Iwasa K., Kamigauchi M., Ueki M., Taniguchi M. Berberin analoglarının antibakteriyel aktivitesi ve yapı-aktivite ilişkileri. Avro. J. Med. Chem. 1996; 31 : 469–478. doi: 10.1016 / 0223-5234 (96) 85167-1. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Jung HA, Min BS, Yokozawa T., Lee JH, Kim YS, Choi JS Anti-Alzheimer ve Coptidis Rhizoma alkaloidlerinin antioksidan aktiviteleri . Biol. Ecz. Boğa. 2009; 32 : 1433–1438. doi: 10.1248 / bpb.32.1433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Zhu F., Qian C. Berberin klorür, uzamsal hafıza bozukluğunu iyileştirebilir ve Alzheimer hastalığının sıçan modelinde interlökin-1beta ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz ekspresyonunu artırabilir. BMC Neurosci. 2006; 7 : 78. doi: 10.1186 / 1471-2202-7-78. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Jomova K., Vondrakova D., Lawson M., Valko M. Metaller, oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklar. Mol. Cell Biochem. 2010; 345 : 91–104. doi: 10.1007 / s11010-010-0563-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Markesbery WR Alzheimer hastalığında oksidatif stres hipotezi. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 1997; 23 : 134–147. doi: 10.1016 / S0891-5849 (96) 00629-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Agostinho P., Cunha RA, Oliveira C. Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve Alzheimer hastalığının patogenezi. Curr. Ecz. Des. 2010; 16 : 2766–2778. doi: 10.2174 / 138161210793176572. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Butterfield DA, Reed T., Newman SF, Sultana R. Alzheimer hastalığının ve hafif bilişsel bozukluğun patogenezinde amiloid beta-peptid ile ilişkili oksidatif stres ve beyin proteini modifikasyonlarının rolleri. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2007; 43 : 658–677. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.05.037. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Rackova L. Májeková M., Kost'álová D. Stefek M. antiradikal ve izole alkaloidler antioksidan aktivite Mahonia aquifolium . Yapısal yönler. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12 : 4709–4715. doi: 10.1016 / j.bmc.2004.06.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Yokozawa T., Satoh A., Cho EJ, Kashiwada Y., Ikeshiro Y. Renal tübüler epitel hücrelerinde peroksinitritin neden olduğu hasara karşı Coptidis Rhizoma alkaloidlerinin koruyucu rolü . J. Pharm. Pharmacol. 2005; 57 : 367–374. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Yokozawa T., Ishida A., Kashiwada Y., Cho EJ, Kim HY, Ikeshiro Y. Coptidis Rhizoma : Peroksinitrit kaynaklı oksidatif hasara karşı koruyucu etkiler ve aktif bileşenlerinin aydınlatılması. J. Pharm. Pharmacol. 2004; 56 : 547–556. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Sarna LK, Wu N., Hwang SY, Siow YL, Karmin O. Berberine, makrofajlarda NADPH oksidaz aracılı süperoksit anyon üretimini inhibe eder. Yapabilmek. J. Physiol. Pharmacol. 2010; 88 : 369–378. doi: 10.1139 / Y09-136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Hsieh YS, Kuo WH, Lin TW, Chang HR, Lin TH, Chen PN, Chu SC Berberinin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonuna ve endotel hücreleri üzerinde oksitlenmiş LDL kaynaklı sitotoksisiteye karşı koruyucu etkileri. J. Agric. Food Chem. 2007; 55 : 10437–10445. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Shirwaikar A., Shirwaikar A., Rajendran K., Punitha IS Benzil tetra izokinolin alkaloid berberin üzerinde in vitro antioksidan çalışmaları. Biol. Ecz. Boğa. 2006; 29 : 1906–1910. doi: 10.1248 / bpb.29.1906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Scarpini E., Scheltens P., Feldman H. Alzheimer hastalığının tedavisi: Mevcut durum ve yeni perspektifler. Lancet Neurol. 2003; 2 : 539–547. doi: 10.1016 / S1474-4422 (03) 00502-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Greig NH, Utsuki T., Yu Q., Zhu X., Holloway HW, Perry T., Lee B., Ingram DK, Lahiri DK Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni bir terapötik hedef: Bütirilkolinesteraza dikkat. Curr. Med. Res. Opin. 2001; 17 : 159–165. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Barber K., Mesulam MM, Kraft GA, Klein WL Butyrylcholinesterase, p-amiloidin toplanma durumunu değiştirir. Proc. Soc. Neurosci. 1996; 72 : 1172. [ Google Scholar ]
32. Lehmann D., Johnston C., Smith AD Geç başlangıçlı doğrulanmış Alzheimer hastalığında butirilkolinesteraz K varyantı apolipoprotein E4 için genler arasındaki sinerji. Hum. Mol. Genet. 1997; 6 : 933–935. [ Google Scholar ]
33. Hung TM, Na M., Dat NT, Ngoc TM, Youn U., Kim HJ, Min BS, Lee J., Bae K. Corydalis turtschaninovii'den alkaloidlerin kolinesteraz inhibe edici ve anti-amnezik aktivitesi. J. Ethnopharmacol. 2008; 119 : 74–80. doi: 10.1016 / j.jep.2008.05.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Ingkaninan K., Phengpa P., Yuenyongsawad S., Khorana N. Stephania venosa yumru kaynaklı asetilkolinesteraz inhibitörleri. J. Pharm. Pharmacol. 2006; 58 : 695–700. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Huang L., Shi A., He F., Li X. Güçlü asetilkolinesteraz inhibitörleri olarak berberin türevlerinin sentezi, biyolojik değerlendirmesi ve moleküler modellemesi. Bioorg. Med. Chem. 2010; 18 : 1244–1251. doi: 10.1016 / j.bmc.2009.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Corydalis speciosa'nın hava kısımlarından Kim DK, Lee KT, Baek NI, Kim SH, Park HW, Lim JP, Shin TY, Eom DO, Yang JH, Eun JS Asetilkolinesteraz inhibitörleri. Arch. Ecz. Res. 2004; 27 : 1127–1131. doi: 10.1007 / BF02975117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Huang L., Luo Z., He F., Shi A., Qin F., Li X. Asetilkolinesteraz / butirilkolinesteraz inhibitörleri olarak 9 pozisyonunda bağlanmış ikame edilmiş amino grupları ile Berberin türevleri. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20 : 6649–6652. doi: 10.1016 / j.bmcl.2010.09.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Xiang J., Yu C., Yang F. Berberinin asetilkolinesteraz ile etkileşimi üzerine konformasyon-aktivite çalışmaları: Fiziksel kimya yaklaşımı. Prog. Nat. Sci. 2009; 19 : 1721–1725. doi: 10.1016 / j.pnsc.2009.07.010. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Riederer P., Lachenmayer L., Laux G. MAO inhibitörlerinin klinik uygulamaları. Curr. Med. Chem. 2004; 11 : 2033–2043. doi: 10.2174 / 0929867043364775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Riederer P., Danielczyk W., Grünblatt E. Alzheimer hastalığında monoamin oksidaz-B inhibisyonu. Nörotoksikoloji. 2004; 25 : 271–277. doi: 10.1016 / S0161-813X (03) 00106-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Kong LD, Cheng CH, Tan RX Coptis chinensis rizomasından monoamin oksidaz inhibitörleri. Planta Med. 2001; 67 : 74–76. doi: 10.1055 / s-2001-10874. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Lee SS, Kai M., Lee MK Doğal izokinolin alkaloidlerin fare beyninde monoamin oksidaz aktivitesi üzerindeki etkileri: Berberin ve palmatinin inhibisyonu. Med. Sci. Res. 1999; 27 : 749–751. [ Google Scholar ]
43. Kulkarni SK, Dhir A. Berberin klorürün antidepresan benzeri etki mekanizması üzerine. Avro. J. Pharmacol. 2008; 589 : 163–172. doi: 10.1016 / j.ejphar.2008.05.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Castillo J., Hung J., Rodriguez M., Bastidas E., Laboren I., Jaimes A., monoamin oksidaz B inaktivasyonunun doğrudan belirlenmesi için LED floresans spektroskopisi. Anal. Biochem. 2005; 343 : 293–298. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Asai M., Iwata N., Yoshikawa A., Aizaki Y., Ishiura S., Saido TC, Maruyama K. Berberine, Abeta salgılanmasını azaltmak için Alzheimer amiloid öncü proteininin işlenmesini değiştirir. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 352 : 498–502. doi: 10.1016 / j.bbrc.2006.11.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P., Celesi GG, Siegel G. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörleri ile bağlantılı Alzheimer hastalığının azalmış prevalansı. Arch. Neurol. 2000; 57 : 1439–1443. doi: 10.1001 / archneur.57.10.1439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Simons M., Keller P., Dichgans J., Schulz JB Kolesterol ve Alzheimer hastalığı: Bir bağlantı var mı? Nöroloji. 2001; 57 : 1089–1093. doi: 10.1212 / WNL.57.6.1089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Puglielli L., Tanzi RE, Kovacs DM Alzheimer hastalığı: Kolesterol bağlantısı. Nat. Neurosci. 2003; 6 : 345–351. doi: 10.1038 / nn0403-345. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Wolozin B. Kolesterol ve Alzheimer hastalığının biyolojisi. Nöron. 2004; 41 : 7-10. doi: 10.1016 / S0896-6273 (03) 00840-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Kong W., Wei J., Abidi P., Lin M., Inaba S., Li C., Wang Y., Wang Z., Si S., Pan H., vd. Berberin, statinlerden farklı benzersiz bir mekanizma ile çalışan yeni bir kolesterol düşürücü ilaçtır. Nat. Med. 2004; 10 : 1344–1351. doi: 10.1038 / nm1135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Akter K., Lanza EA, Martin SA, Myronyuk N., Rua M., Raffa RB Diabetes mellitus ve Alzheimer hastalığı: Paylaşılan patoloji ve tedavi? Br. J. Clin. Pharmacol. 2011; 71 : 365–376. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2010.03830.x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. McClean PL, Parthsarathy V., Faivre E., Hölscher C. Diyabet ilacı liraglutid, Alzheimer hastalığının bir fare modelinde dejeneratif süreçleri önler. J. Neurosci. 2011; 31 : 6587–6594. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0529-11.2011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Zhang Y., Li X., Zou D., Liu W., Yang J., Zhu N., Huo L., Wang M., Hong J., Wu P., vd. Tip 2 diyabet ve dislipideminin doğal bitki alkaloid berberin ile tedavisi. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 : 2559–2565. doi: 10.1210 / jc.2007-2404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Yin J., Xing H., Ye J. Tip 2 diabetes mellitus hastalarında berberinin etkinliği. Metabolizma. 2008; 57 : 712–717. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.01.013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Bhutada P., Mundhada Y., Bansod K., Tawari S., Patil S., Dixit P., Umathe S., Mundhada D. streptozotosin kaynaklı diyabet modeli. Behav. Brain Res. 2011; 220 : 30-41. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Chen JX, Yan SS Alzheimer hastalığında mitokondriyal amiloid-betanın rolü. J. Alzheimer Dis. 2010; 20 : S569 – S578. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
57. Hölscher C. GLP-1'in nöronal aktivite ve nörodejenerasyondaki rolü. Vitam. Horm. 2010; 84 : 331–354. doi: 10.1016 / B978-0-12-381517-0.00013-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Perry T., Greig NH Glukagon benzeri peptitler: Alzheimer hastalığına müdahale için terapötik hedeflerde yeni bir tür. J. Alzheimer Dis. 2002; 4 : 487–496. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Lu SS, Yu YL, Zhu HJ, Liu XD, Liu L., Liu YW, Wang P., Xie L., Wang GJ Berberine, streptozotosin ile indüklenen glukagon benzeri peptid-1 (7-36) amid sekresyonunu teşvik eder. diyabetik sıçanlar. J. Endocrinol. 2009; 200 : 159–165. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. Yu Y., Liu L., Wang X., Liu X., Liu X., Xie L., Wang G. Berberin ile glukagon benzeri peptid-1 salımının modülasyonu: In vivo ve in vitro çalışmalar. Biochem. Pharmacol. 2010; 79 : 1000–1006. doi: 10.1016 / j.bcp.2009.11.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Pereira CV, Machado NG, Oliveira PJ Berberin (doğal sarı 18) ile indüklenen mitokondriyal disfonksiyon mekanizmaları: Adenin nükleotid translokatörü ile etkileşim. Toxicol. Sci. 2008; 105 : 408–417. doi: 10.1093 / toxsci / kfn131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Pereira GC, Branco AF, Matos JA, Pereira SL, Parke D., Perkins EL, Serafim TL, Sardão VA, Santos MS, Moreno AJ, vd. Berberinin [Natural Yellow 18, 5,6-dihidro-9,10-dimethoxybenzo (g) -1,3-benzodioxolo (5,6-a) quinolizinium] 'un K1735-M2 fare melanom hücreleri üzerindeki mitokondriyal olarak hedeflenen etkileri: Doğrudan ile karşılaştırma izole mitokondriyal fraksiyonlar üzerindeki etkiler. J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 2007; 323 : 636–649. doi: 10.1124 / jpet.107.128017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
63. Rabbani GH, Butler T., Knight J., Sanyal SC, Alam K. Enterotoksijenik Escherichia coli ve Vibrio cholerae'ye bağlı diyare için berberin sülfat tedavisinin randomize kontrollü çalışması. J. Infect. Dis. 1987; 155 : 979–984. doi: 10.1093 / infdis / 155.5.979. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. Birdsall TC, Kelly GS Berberine: Çeşitli şifalı bitkilerde bulunan bir alkaloidin terapötik potansiyeli. Alternatif. Med. Rev. 1997; 2 : 94–103. [ Google Scholar ]
65. Diogo CV, Machado NG, Barbosa IA, Serafim TL, Burgeiro A., Oliveira PJ Berberine ümit verici bir güvenli anti-kanser ajan olarak - mitokondrinin bir rolü var mı? Curr. İlaç Hedefleri. 2011; 12 : 850–859. doi: 10.2174 / 138945011795528930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Imanshahidi M., Hosseinzadeh H. Berberis vulgaris ve aktif bileşeni berberinin farmakolojik ve terapötik etkileri. Phytother. Res. 2008; 22 : 999–1012. doi: 10.1002 / ptr.2399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Ye M., Fu S., Pi R., He F. Berberinin nörofarmakolojik ve farmakokinetik özellikleri: Son araştırmaların bir incelemesi. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61 : 831–837. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Wang X., Wang R., Xing D., Su H., Ma C., Ding Y., Du L. Coptidis rhizoma özütünün intravenöz uygulanmasından sonra sıçanda hipokamp ve plazma arasındaki berberinin kinetik farkı . Life Sci. 2005; 77 : 3058–3067. doi: 10.1016 / j.lfs.2005.02.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 18 May 2021, 06:20

Antihipertansif Olarak Kullanılan Bitkiler

Tarawanti Verma , ¹Manish Sinha , ²Nitin Bansal , ³Shyam Raj Yadav , ⁴Kamal Shah , ⁵ ve Nagendra Singh Chauhan
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
Şuraya gidin: Öz

Öz
Hipertansiyon kritik bir sağlık problemidir ve daha kötüsü diğer kardiyovasküler hastalıklardır. Esas olarak iki tiptir: Birincil veya esansiyel hipertansiyon ve Sekonder hipertansiyon. Hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, felç ve böbrek damar hastalığı için birincil olasılık özelliğidir. Bitkisel ilaçlar, en az yan etki ile hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için milyonlarca yıldır kullanılmaktadır. Bu incelemeyi yazmanın amacı, doğal bitkilerin hayvan çalışmalarında ve insan katılımında anti-hipertansif etkileri hakkında bilgi toplamak ve hücre kültürünün altından ve ex-vivo olarak altta yatan mekanizmaları özetlemektir.doku verileri. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, doğal bitkiler / çalılar, insan vücudunun hemen hemen tüm rahatsızlıklarını tedavi etmek için artan sırada yaygın olarak kullanılmaktadır. Bitkiler, kimyasal bileşenlerin icadı için düzenli endüstriyel birimlerdir, vücudun farklı sağlık sorunlarına karşı savaşmak için doğal kapasitesini arttırmak için bağışıklık güçlendirici olarak kullanılırlar, ayrıca bitkisel ilaçlar ve gıda ürünleri. Dünya nüfusunun yüzde sekseni (yaklaşık 5,6 milyar kişi) büyük sağlık sorunları nedeniyle doğal bitkilerden ilaç tüketiyor. Bu yorum, öncelikle geleneksel kullanımı üzerinde kuş bakışı analizini sağlar, fitokimyasal bileşenleri ve normalleştirmek hipertansiyon için kullanılan şifalı otlar farmakolojik değerleri yani Hibiscus sabdariffa ,Allium sativum, Andrographis paniculata, Apium graveolens, Bidenspilosa, Camellia sinensis, Coptis chinensis, Coriandrum sativum, Crataegus spp., Crocus sativus, Cymbopogon citrates, Nigella sativa, Panax ginseng, Salemiltiorrhizale, Tribentina, Panax ginseng, Salemiltiorrhizale, Zingiberias vb.

Grafik Özeti

Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, Antihipertansif otlar, Kan basıncı, Vazodilatasyon, Bitkisel ilaçlar, Kan basıncı regülasyonu

Giriş
Hipertansiyon ciddi bir tıbbi durumdur ve kalp, beyin, böbrek ve diğer hastalıkların riskini artırabilir. Dünya çapında erken ölümlerin başlıca nedenidir. Klinik hipertansiyonu yönetmek için birkaç modern ilaç kullanılmasına rağmen, çeşitli yan etkilerle ilişkilidir. Potansiyel antihipertansif aktiviteye ve daha az yan etkiye sahip doğal bitkisel ilaçların kullanımı, yaşam tarzındaki ve hafif egzersizdeki değişiklik ile ilişkili olduğunda sentetik ilaçların yerine geçebilir.

Kan basıncı (BP), damar duvarlarının içindeki kanın yaptığı basınç egzersizi olarak tanımlanabilir. İki tiptir: SBP (sistolik kan basıncı <120 mmHg) ve DBP (diyastolik kan basıncı <80 mmHg). Hipertansiyon hastasında SBP 140 mmHg'den fazla artar veya DBP 90 mmHg'den fazla yükselir. Şu anda dünya nüfusunun% 26,4'ü hipertansiyondan muzdariptir ve 2025 yılında bu oranın% 60 artacağı tahmin edilmektedir. Hipertansiyon esas olarak iki tiptir (Şek. 1).

Şekil 1
Hipertansiyon türleri

Birincil veya Esansiyel Hipertansiyon (% 90-95)
Hastalar, kan basıncının yükselmesine katkıda bulunabilecek açık bir şekilde tanımlanabilir bir nedene sahip değildir.

İkincil Hipertansiyon (% 5-10)
Hastalarda kan basıncının yükselmesinin temel nedeni olarak başlıca böbrek veya adrenal hastalığı vardır [ 1 ]. Bunun dışında Nitrik oksit NO ve kalp debisi ve periferik vasküler direnç gibi faktörler de hipertansiyonda önemli rol oynar [ 2 , 3 ]. Bu inceleme, hayvan çalışmalarında ve insan katılımında doğal bitkilerin anti-hipertansif etkileri hakkında bilgi toplamak ve bunun yanı sıra hücre kültürünün ve ex-vivo doku verilerinin altından altta yatan mekanizmaları özetlemek içindir. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre doğal otlar / çalılar, dünya çapında insan vücudunun neredeyse tüm rahatsızlıklarını tedavi etmek için artan sırada yaygın olarak kullanılmaktadır [ 4]. Herhangi bir doğal bitkide bulunan fitokimyasal bileşenlerin türü, belirli bir rahatsızlığı veya bir grup hastalığı tedavi etmeyi faydalı kılar. Şifalı bitkiler / çalılar ile tedavi, allopatik tedaviye kıyasla daha az yan etki oranları ile gerekli ve daha ucuz bir tedavidir [ 5 , 6 ]. Hipertansiyon kritik bir sağlık problemidir ve daha kötüsü diğer kardiyovasküler hastalıklardır. Tek başına veya diğer antihipertansif ajanlarla birlikte diüretikler, tehlikeli ve istenmeyen yan etkiler pahasına kan hacmini azaltarak artan kan basıncını düşürmek için düzenli olarak kullanılmaktadır. İlginç bir şekilde, doğal kaynaklardan elde edilen ilaçların alternatif olarak kullanılması hipertansiyon ve buna bağlı diğer hastalıkların tedavisi için en iyi seçimdir [ 7]. Dubick, Bitkilerin kimyasal bileşenlerin icadı için düzenli endüstriyel birimler olduğunu, vücudun farklı sağlık sorunlarına karşı savaşmak için doğal kapasitesini arttırmak için bir bağışıklık güçlendirici olarak kullandıklarını, ayrıca bitkisel ilaçlar ve gıda ürünlerini açıkladı. Kültürel, dini ve halk geleneklerinde, şifalı bitkiler hemen hemen tüm rahatsızlıklara şifalı çare olarak açıklanmaktadır [ 8 - 10 ]. 1970 yılından bu yana, yerli bitki ilaçları da esas olarak dünyanın gelişmekte olan ülkeleri için Dünya Sağlık Örgütü politikalarına dahil edilmektedir. Birleşmiş Milletler Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, dünya nüfusunun% 80'i (yaklaşık 5,6 milyar kişi) büyük sağlık sorunları nedeniyle doğal bitkilerden ilaç tüketmektedir [ 11 , 12]. Bu derleme, öncelikle hipertansiyonu normalleştirmek için kullanılan şifalı bitkilerin geleneksel kullanımı, fitokimyasal bileşenleri ve farmakolojik değerleri üzerine bir kuş gözü analizi sağlar [ 13 , 14 ].

Hipertansiyon Mekanizmaları / Patofizyolojisi
Kan Basıncı Yönetmeliği
Kalp debisi, kan hacmi, arteriyel ton dengesi vb . Gibi çeşitli parametreler . Kardiyovasküler sistem BP'yi sonuçlandırabilir. Fizyolojik kan basıncı seviyelerinin korunması, natriüretik peptidler, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), endotel hücreleri, bağışıklık sistemi ve sempatik sinir sistemini (SNS) içeren birleşik bir nörohumoral sistemin çeşitli unsurlarının çok yönlü bir ilişkisini içerir. Bu dahil edilmiş nörohumoral sistemin bileşenlerindeki herhangi bir dengesizlik, dolaylı veya doğrudan ortalama KB seviyesinde bir artışa veya azalmaya neden olabilir. Üstelik bu dengesizlik uzun süre devam ederse hedef organda (KBH ve sol ventrikül hipertrofisi gibi) ve CVD'de hasara neden olur.

Potasyum kanalları gibi farklı fizyolojik etkenler [ 15 ] (Şek. 2), Nitrik oksit (NO) (Şek. 3), renin anjiyotensin sistemi (Şek. 4), Reaktif oksijen türleri (Şek. 5) ve Kalsiyum iyonları (Şek. 6) vasküler tonusu düzenler ve bu faktörlerdeki herhangi bir dengesizlik hipertansiyona neden olabilir.

Ayrı bir pencerede aç
İncir. 2
Potasyum kanallarının etkisi kan damar sistemi

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 3
Oksidatif stres ve NOS'un kan damar sistemi üzerindeki rolü

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 4
ACE'nin kan basıncı regülasyonundaki rolü. BP kan basıncı, PLC fosfolipaz C, SNP tek nükleotid polimorfizmi, ACE anjiyotensin dönüştürücü enzim, DAG diasilgliserol, IP ₃ inositoltrifosfat

Şekil 5
Reaktif oksijen türlerinin kan damar sistemine etkisi

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 6
Kalsiyum kanalının aracılık ettiği vazokonstriksiyon mekanizması. CM hücre zarı, SR sarkoplazmik retikulum, MLCK Miyozin hafif zincir kinaz, ATP adenozin trifosfat, AMP adenozin monofosfat, GMP guanozin monofosfat, NO nitröz oksit, AC adenilat siklaz

Doğa, bu faktörleri etkin bir şekilde modüle edebilen çok sayıda kurşun molekülü sağlamış veya bunlara ilham vermiştir Tablolar 1 ve ve 2.2. Aşağıdaki bölüm, potansiyel bir antihipertansif etkiye sahip yaygın geleneksel bitkilerin ayrıntılarını içermektedir. tablo 1

Antihipertansif aktiviteye sahip yaygın olarak kullanılan şifalı bitkiler

1	Allium sativum	Fruktozla beslenen sıçanlar	ACE'yi engeller	Vazorelaksan	[ 40 ]
		Fareden izole edilen pulmoner arterler	HAYIR'ı artırır	Vazorelaksan	[ 37 ]
		Endotel hücreleri İnsan göbek veni	HAYIR'ı artırır	Vazorelaksan	[ 38 ]
		Sprague-Dawley sıçan aort halkaları	H ₂ S'yi artırır	Vazorelaksan	[ 39 ]
		SHR'den izole edilmiş VSMC'ler	Ang-II ile geliştirilmiş hücre döngüsü ilerlemesini azaltın	Anti-proliferatif	[ 43 ]
		Fruktozla beslenen sıçanlar	NADPH aktivitesini azaltır	Antioksidan	[ 77 ]
		İnsan nötrofilleri	ROS süpürme	Antioksidan	[ 78 ]
		2 K-1C faresi	Karınca oksidasyonunu etkiler	Antioksidan	[ 79 ]
		Fruktozla beslenen Wistar sıçanları	ENOS'u artırır	Vazorelaksan	[ 77 ]
		Fruktozla beslenen Wistar sıçanları	VCAM-1'i azaltır	Antienflamatuvar	[ 77 ]
		Sprague-Dawley sıçanının torasik aortik VSMC'leri	Cx43 ifadesini uyarır	Anti-proliferatif	[ 80 ]
		Yüksek fruktozla beslenen sıçanlar	NF-κB'yi inhibe eder	Antienflamatuvar	[ 81 ]
2	Andrographis paniculata	SHR	ROS'u süpürür	Antioksidan	[ 49 ]
		SHR	ACE'yi azaltır	Vazorelaksan	[ 49 ]
		Sprague-Dawley sıçanları izole kalpler	HAYIR'ı artırır	Vazorelaksan	[ 44 ]
		Sprague-Dawley sıçanları izole kalpler Sprague-Dawley sıçanları	Ca ²⁺ kanalını engeller	Vazorelaksan	[ 44 ]
		Npr1 gen nakavt fareler	NF-κB'yi inhibe eder	Antienflamatuvar	[ 82 ]
3	Apium graveolens	Sıçan izole aort halkaları	Ca ²⁺ kanalını engeller	Vazorelaksan	[ 58 ]
		CCl _{4 ile} tedavi edilen fareler	Antioksidanları güçlendirin	Antioksidan	[ 59 ]
4	Kamelya sinensis	Koroner kalp hastalarının brakiyal arterleri	Akış aracılı genişlemeyi (FMD) artırır	Vazorelaksan	[ 83 ]
		Koroner kalp hastalarının brakiyal arterleri	Akış aracılı genişlemeyi (FMD) artırır	Vazorelaksan	[ 84 ]
		Süperoksit üreten sistem	ROS'u süpürür	Antioksidan	[85]
		In vitro endothelial cells	Reduces VCAM-1	Anti-inflammatory	[86]
		Human endothelial cells	Inhibits NF-κB	Anti-inflammatory	[73]
		STZ fed SHR	Decreases NADPH oxidase	Antioxidant	[87]
		Strong man smokers (preclinical pilot)	Increases NO	Vasorelaxant	[72]
		Diabetic SHR	Inhibits eNOS uncoupling	Vasorelaxant	[88]
		Obese, hypertensive humans	Decreases TNF-α	Anti-inflammatory	[89]
		STZ-fed Sprague–Dawley rats	BlocksAT₁ receptor	Vasorelaxant	[90]
		Sprague–Dawley rats nourished with streptozotocin (STZ)	Increases antioxidants	antioxidant	[90]
		STZ fed SHR	Hampered eNOS separation	Antioxidant	[88]
		C57BL/6 mice	Amplify antioxidants	Antioxidant	[91]
		Human aortic smooth muscle cells	Increases HO-1 enzyme	Anti-proliferative	[92]
5	Coptis chinensis	Rat aortic endothelial cells	Decreases NF-κB	Anti-inflammatory	[93]
		Rat aortic endothelial cells	Inhibits VCAM-1	Anti-inflammatory	[93]
		Hale and hearty humans	Decreases EMP	Vasorelaxant	[94]
		Cardiomyocytes of rat (hypertrophy stimulated by insulin)	Upregulates eNOS expression	Vasorelaxant	[95]
		CIHH rats’s thoracic aorta rings	Upregulates eNOS expression	Vasorelaxant	[95]
		CIHH rats’s thoracic aorta rings	Blocks Ca²⁺ channels	Vasorelaxant	[95]
		Cardiomyocytes of rat (hypertrophy stimulated by insulin)	Inhibits cardiac hypertrophy	Anti-proliferative	[95]
		Wistar rats with atherosclerotic renovascular sickness (ARD)	Increases antioxidants	Antioxidant	[96]
		ARD Wistar rats	Declined NADPH oxidase	Antioxidant	[96]
		Atherosclerotic renovascular rats	Decreases NF-κB	Anti-inflammatory	[96]
6	Coriandrum sativum	CCl₄- induced hepatotoxicityin Wistar albino rats	Increases antioxidants	Antioxidant	[97]
		Decreases NF-κB	LPS-stimulated RAW 264.7	Anti-inflammatory	[98]
		Male Wistar rats with cardiotoxicity induced by isoproterenol	Inactivation of ROS production by b-adrenoceptor stimulation	Antioxidant	[99]
7	Crataegus spp.	Hypertensive rats (Induced by L-NAME)	Activates eNOS	Vasorelaxant	[100]
		Aortic rings of male Wistar rat	Activates eNOS	Vasorelaxant	[101]
		Mammalian arterial rings	Activates eNOS	Vasorelaxant	[101]
		Enzymatic assay	Scavenges ROS	Antioxidant	[102]
		Rats with diabetes produced by STZ	Decreases TNF-α	Anti-inflammatory	[103]
		Rats with diabetes produced by STZ	Decreases IL-6	Anti-inflammatory	[103]
8	Crocus sativus	Swiss albino mice treated with genotoxins	Enhanced antioxidants	Antioxidant	[104]
		Guinea pig isolated heart	Blocks Ca²⁺ channels	Vasorelaxant	[105]
		BeCl₂-treated Wistar rats	Reduces oxidative stress	Antioxidant	[106]
		BeCl₂-treated Wistar rats	Increases antioxidants	Antioxidant	[106]
		Rats with ischemia–reperfusion	Activates eNOS	Vasorelaxant	[107]
		Rats with ischemia–reperfusion	Inhibits NF-κB	Anti-inflammatory	[107]
9	Hibiscus sabdariffa	Healthy men	Lowers uric acid concentration		[108]
		SHR isolated aorta	Increases NO	Vasorelaxant	[23]
		SHR isolated aorta	Blocks Ca²⁺ channels	Vasorelaxant	[23]
		Hypertensive humans in stage 1 and 2	Reduces plasma Na⁺ levels		[30]
		Rat liver with hepatotoxicity induced by CCl⁴	Scavenges ROS	Antioxidant	[109]
		Healthy humans	Enhances antioxidants	Antioxidant	[110]
		Not clear	Increases NO	Vasorelaxant	[111]
		PDGF-treated rat VSMCs	Inhibits ERK pathway activation	Anti-proliferative	[112]
		SHR thoracic aortic VSMCs	Diminished pRb, CDK4 and cyclin D1	Anti-proliferative	[113]
		SHR thoracic aortic VSMCs	Decreases β-galactosidase	Anti-proliferative	[113]
		SHR	Lowers uric acid concentration		[111]
10	Panax	Hypoxia/reoxygenation-oxidative injured cardiomyocytes of rat	Increases antioxidants	Antioxidant	[114]
		Mouse cardiomyocytes	Reduces NF-κB	Anti-inflammatory	[115]
		Mouse macrophages	Reduces NF-κB	Anti-inflammatory	[116]
		Mouse macrophages	Decreases TNF-α	Anti-inflammatory	[116]
		Mouse macrophages	Decreases IL-6	Anti-inflammatory	[116]
11	Salviae miltiorrhizae	CHD patients	Increases antioxidants	Antioxidant	[117]
		Thoracic aortic VSMCs of Sprague–Dawley rat	Reduces ROS	Antioxidant	[118]
		Endothelial cells of Human umbilical vein	Decreases TNF-α	Anti-inflammatory	[118]
		Endothelial cells of Human umbilical vein	Inhibits NF-κB	Anti-inflammatory	[118]
		Endothelial cells of Human umbilical vein	Inhibits VCAM-1	Anti-inflammatory	[118]
		Sprague–Dawley rat thoracic aortic VSMCs	Inhibits PDGF proliferation	Anti-proliferative	[118]
12	Zingiber officinale	Enzymatic assay	Scavenges ROS	Antioxidant	[119]
		Rat heart	Inhibits lipid peroxidation	Antioxidant	[120]
13	Bidens pilosa L	High-fructose fed Wistar rats	Mechanism not determined	Vasorelaxant	[64]
		LPS-stimulated RAW 264.7	Inhibits NF-κB	Anti-inflammatory	[121]
		LPS-stimulated RAW 264.7	TNF-α activation	Anti-inflammatory	[122]
14	Mammea africana	l-NAME-induced hypertensive rats	Ca²⁺ antagonists	Vasorelaxant	[123]
15	Cymbopogon citratus	Rat isolated thoracic aorta	Inhibits Ca²⁺ influx	Vasorelaxant	[124]
		Rat isolated thoracic aorta	Increases NO bioavailability	Vasorelaxant	[124]
		Isolated aorta from WKR	Increases NO bioavailability	Vasorelaxant	[125]
		SHR isolated aorta	Increases NO bioavailability	Vasorelaxant	[125]
16	Nigella sativa	SHR isolated aorta	Enhances K⁺, Na⁺ and Cl⁻ in urine		[126]
17	Agastache Mexicana	Rat thoracic aorta	NO overproduction	Vasorelaxant	[127]
18	Cocos nucifera	Salt-induced hypertensive male Wistar rats	nitric oxide production	Vasorelaxant and antihypertensive	[128]
19	Lepidium sativum	WKY and SHR rats	Na + excretion increased in urine	Antihypertensive and diuretic	[129]
20	Laelia autumnalis	Rat aortic rings isolated	Ca2 + Channels blockade	Vasorelaxant	[130]
21	Carum copticum	Preparations rabbit aorta and jejunum, rat thoracic aorta	Calcium antagonism	Antihypertensive	[131]
22	Olea europaea	Dahl salt-sensitive rat	Angiotensin II inhibition	Antihypertensive	[132]
23	Hsian-tsao	Male SHRs	Increased antioxidant activities	Antihypertensive	[133]
24	Eucommia ulmoides	Dog carotid and rat aortic rings	Nitric oxide production	Vasorelaxant	[134]
25	Phyllanthus urinaria	Spontaneously hypertensive rats	ACE Inhibitors	Antihypertensive	[135]
26	Tropaeolum majus	SHR	Angiotensin II inhibition	Antihypertensive	[136]
27	Fritillaria Ussuriensis	Rat aortic rings	ACE inhibition, increased NO/cGMP level	Antihypertensive	[137]
28	Laelia anceps	SHR aortic rings	Ca²⁺ channels blockade	Vasorelaxant and antihypertensive	[138]
29	Guazuma ulmifolia	Sugar nourished hypertensive rats	Nitric oxide production	Antihypertensive	[139]
30	Lepechinia caulescens	Rat thoracic aorta	Nitric oxide liberation	Vasodilator	[140]
31	Elettaria cardamomum	Preparations of rabbit jejunum	Ca⁺⁺ antagonism	BP lowering effect	[141]
32	Aronia mitchurinii	SHR	ACE inhibition	BP lowering effect	[142]
33	Momordica charantia	Rats	Mediate NO/cGMP production	Hypotensive	[143]
34	Clerodendron trichotomum	Rat plasma	ACE inhibiter	Antihypertensive	[144]
35	Tanacetum vulgare	Wistar rat aorta	NO production enhancer	Vasorelaxing	[145]
36	Cecropia pachystachya	Rats hearts	Na,K-ATPase pump stimulator	Cardiotonic	[146]
37	Eugenia uniflora	Rats hearts	Ca⁺⁺ antagonism	Hypotensive	[147]
38	Geum japonicum	Rat thoracic aorta	Mediate NO/cGMP production	hypotensive	[148]
39	Cirsium japonicum	Rat thoracic aorta	Nitric oxide production enhancer	Vasorelaxation	[149]
40	Astragalus complanatus	Hypertensive rats	Ang II receptor blocker	Antihypertensive	[150]
41	Citrus limetta	Mice	Ang II receptor blocker	BP lowering effect	[151]
42	Achillea millefolium	Anesthetized rats	ACE inhibitior	Antihypertensive	[152]
43	Averrhoa carambola	Rat aorta	Ca²⁺ inhibitior	Hypotensive	[153]
44	Valeriana wallichii	Preparations of rabbit jejunum	k⁺ channel activation	BP lowering effects	[154]
45	Erythroxylum gonocladum	Rat plasma	ACE inhibitior	Antihypertensive	[155]
46	Cudrania tricuspidata	Rats with NO synthesis inhibition	NO/cGMP overproduction	Antihypertensive	[137]
47	Antrodia camphorata	Rat aortic rings	NO/cGMP overproduction	Antihypertensive	[156]
48	Melothria maderaspatana	Hypertensive rats	Increased vitamin C utilization	Antihypertensive	[157]
49	Solanum torvum	Rat aorta	Calcium influx blocked	Antihypertensive	[158]
50	Echinodorus grandiflorus	Perfused kidney and aorta of rabbit	Nitric oxide production	Vasodilator	[159]
51	Polyalthia longifolia	Rats fed egg yolk	ACE inhibition	Azalmış kan basıncı	[ 160 ]
52	Jatropha gossypiifolia	Sıçan aortu	Ca ²⁺ / NE antagonizması	Antihipertansif	[ 161 ]
53	Salvia cinnabarina	Erkek Wistar fareleri	Nitrik oksit üretimi	Daha düşük kan basıncı	[ 162 ]

Ayrı bir pencerede aç Tablo 2

Antihipertansif ajanlar olarak farklı tıbbi bitkilerin tamamlanmış klinik denemeleri

1	Allium sativum	2600 mg / gün toz sarımsak / 10 gün	Hafif hipertansiyon	Plasebo kontrollü, geçiş / 6	SBP azaltma / 17 mmHg	[ 38 ]
		960 mg / gün YAŞ / 12 hafta	Kontrolsüz hipertansiyon	Çift kör, randomize, paralel, plasebo kontrollü / 50	SBP azalması / 10,2 ± 4,3 mmHg	[ 172 ]
		480 mg / gün YAŞ / 12 hafta	Kontrolsüz hipertansiyon	Çift kör, randomize, paralel, plasebo kontrollü / 79	SBP azaldı / 11,8 ± 5,4	[ 173 ]
		300–1500 mg / gün toz sarımsak / 4 hafta	Aşama 1 hipertansiyon	Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 210	SBP ve DBP azaldı / 9.2 ve 6.26 mmHg	[ 174 ]
2	Kamelya sinensis	400 ml suda kaynatılmış 7.6 g çay yaprağı / 1 saat	Hafif hipertansiyon	Çift kör, plasebo kontrollü / 20	SBP ve DBP geliştirir / 1,7 ve 0,9 mmHg (yeşil çay) her biri 0,7 mmHg (siyah çay)	[ 175 ]
		379 mg yeşil çay extort / 12 hafta	Obez, hipertansiyon	Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 56	SBP ve DBP azalır / her biri mmHg	[ 89 ]
		4479 mg (3 bardak / gün, her biri 1493 mg) siyah çay / 24 hafta	Hafif hipertansiyon	Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 95	SBP ve DBP düşüş / 2 ve 2,1 mmHg	[ 176 ]
3	Crataegus spp.	500 mg/day extort/ 10 weeks	Mild hypertension	Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/36	DBP/13.1 mmHg	[170]
		2.7–3 mg/day flavonoids (Hydro-alcoholic extract)/4 months	Mild hypertension	Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/92	SBP and DBP diminish/13 & 8 mmHg	[177]
4	Crocus sativus	400 mg/day/7 days	Healthy	Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/30	MAP & SBP diminish/11 & 5 mmHg	[178]
5	Hibiscus sabdariffa	10 g/day dehydrated calyx/4 weeks	Mild to moderate hypertension	Randomized, captopril-controlled 75	SBP & DBP diminish/15.32 & 11.29 mmHg	[29]
		720 mL/day (3 times, 240 mL each) tea form/6 weeks	Pre- and mild hypertension	Randomized, double-blind, placebo-controlled/65	MAP, SBP, & DBP diminish/7.2, 3.1, & 4.5 mmHg	[31]
6	Nigella sativa	200 & 400 mg/day seed extract aqueous (100 and 200 twofold a day)/8 weeks	Mild hypertension	Randomized, double-blind, placebo-controlled/108	SBP & DBP diminish/2.2 & 1.1 mmHg LDL-cholestrol reduction	[179]
		5 mL/day (2.5 double a day) Nigella sativa oil/8 weeks	Healthy	Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/70	SBP & DBP diminish/ 10.6 & 9.6 mmHg	[180]
7	Panax	3 g/day P. quinquefolius/12 weeks	Essential hypertension	Randomized, double-blind, placebo-controlled/64	SBP decrease/17.4 mmHg	[181]
		300 mg / gün P. ginseng ekstresi / 8 hafta	Hafif hipertansiyon	Randomize, plasebo kontrollü / 90	SBP ve DBP düşüş / 3.1 ve 2.3 mmHg	[ 182 ]
		400 mg / 3 saat	Sağlıklı	Randomize, çift kör, çapraz / 23	SBP ve DBP düşüşü / 4.8 ve 3.6 mmHg	[ 183 ]

Ayrı bir pencerede aç

Hibiscus Sabdariffa (HS) (Aile: Malvacae; Yaygın Adı: Rosella, Hibiscus, Jamaika Kuzukulağı, Kızıl Kuzukulağı) [ 16 - 19 ]
Bu bitkinin çiçek, yaprak ve kaliksarear gibi çeşitli kısımları birçok Batı Afrika ülkesinde çeşitli tıbbi sorunların tedavisinde kullanılmıştır [ 20 ]. Hoş tadı, dekoratif görünümü, tıbbi ve mutfak etkisi nedeniyle HS, birçok türde modern soğuk ve sıcak içecek üretmek için dünya çapında kullanılmaktadır. İhale genç yapraklar, kaliks ve saplar çiğ veya pişmiş olarak salata olarak kullanılır. Kaliks pek çok yerde çorba, turşu, sos, muhallebi hazırlamak ve ayrıca tatlandırıcı olarak kullanılır. Nijeryalı vatandaşlar kaliks infüzyonunu (zobo) antihipertansif bir ajan olarak kullandı.

Deneysel çalışmalar, HS'nin antimikrobiyal, antioksidan, antikolesterol, antihipertansif aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir [ 21 ]. Ürdün'ün Kuzey Badialocality halkı HS'nin yaprak ve çiçeklerini kullanır ve onlara göre, yüksek kan basıncını tedavi etmek için sıcak su infüzyonları, düşük kan basıncı için soğuk infüzyonlar kullanılır [ 22 ]. Tobago ve Trinidad bölgesinde yaşayanların yaprakları hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılırken, çiçek ve tohumlar hipokolesterolemik etki için kullanılır [ 23 , 24 ].

Önceki çalışmalar, HS ile tedavide SBP ve DBP düzeyinin, tuzun neden olduğu hipertansif ve normotansif grupta dozu bağımlı olarak düşürdüğünü göstermiştir [ 25 ]. ACE inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, kaptopril [ 26 ] ile eşit derecede etkili ancak lisinoprilden [ 27 ] daha az etkiliydi .

Farklı çalışmalardan, HS kaliksinin ekstraktının, endotelyuma bağımlı ve bağımsız vazodilatör yolaklar yoluyla insan ve deney hayvanlarında antihipertansif ve vazodilatör etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Endotelden türetilen GMP / nitrik oksit gevşetici yolağın açılması guanilat siklazın aktivasyonu ile endotelyuma bağlı vazodilatasyona neden olurken, Ca2 ⁺ akışının inhibisyonu endotelden bağımsız bileşenden sorumludur [ 20 ].

Hipokolesterolemik, antioksidan ve antihipertansif etkilerden HS'nin suda çözünür aktif bileşenleri, antosiyaninler, baskın olarak siyanidin-3-sambubiosid ve delfinidin-3-sambubiosid sorumludur [ 24 , 26 - 29 ].

Allium Sativum : (Ortak İsim: Sarımsak; Aile: Alliaceae veya Liliaceae) [ 30 , 31 ]
A. Sativum'un soğanı, dünya çapında güçlü tadı ve tadı nedeniyle bir sebze olarak binlerce yıldır yaygın olarak kullanılan çok amaçlı bir baharat veya bitkidir. Koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, ateroskleroz ve yaşa bağlı vasküler değişiklikler gibi kardiyovasküler hastalıkların (CVD'ler) tedavisi için ilgi çekici bir bitkidir [ 32 ]. Aynı zamanda bir antioksidan, anti-kanser, anti-inflamatuar, antibakteriyel ve hipokolesterolemik olarak da kullanılabilir. Tüm bu farmakolojik aktiviteler, onu farmakologlar ve sağlık pratisyenleri için ilginç kılar.

Allisin (ana aktif bileşen), ajoen, S- alil - l - sistein, dialil disülfidler (DADS), metil tiyosülfonat ve dialil trisülfidler vb. Gibi organosülfür bileşenlerinin varlığı bu farmakolojik aktivitelerden sorumludur. Allium Sativum , ham, kurutulmuş toz, sulu öz, yağ ve yaşlanmış sarımsak özü (AGE) formu gibi çeşitli şekillerde kullanılabilir. Mata analizi yorumu, AGE'nin diğer A. Sativum formlarına kıyasla kan basıncında (hem SBP hem de DBP) güvenilir bir düşüş sağladığını doğruladı [ 33 ].

Ku vd. ve Mousa ve Mousa bu sarımsak etanolik ekstre sıçanın pulmoner arter allicin gibi relaxationby sülfid bileşenleri neden rapor ile NO biyoyararlanımı [artan 34 , 35 ]. Benavides vd. sarımsağın, H ₂ S üretimini artırmak için kırmızı kan hücrelerine polisülfidler sağladığını ve sentezin vazorelaksasyonla sonuçlandığını bildirmişlerdir [ 36 ].

Ayrıca Sendlet al. sarımsağın bileşen gama-glutamil-sisteinlerinin ACE aktivitesini inhibe etmek için bir antagonist görevi gördüğünü bildirmişlerdir [ 37 ]. Alliin, Alliinaz enzimi ile reaksiyona girdiğinde, Allisin endotelin-1 etkisini antagonize eder, Ang II'nin vazokonstriktör yanıtlarını azaltır ve NF-kB'yi deaktive eder [ 33 , 38 - 42 ].

Andrographispaniculata : (Ortak İsim: Kalmegh, Kirayat, Bhunimba, Acı Kralı; Aile: Acanthaceae)
Bu, soğuk algınlığı, ateş [ 43 ], üst solunum yolu ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları, hepatit, herpes ve CVD'lerin [ 44 ] tedavisinde yaygın olarak kullanılan doğu ve güneydoğu Asya'nın geleneksel bir tıbbi bitkisidir .

Andrografis panikülat, β-adrenoseptörlerin, otonomik ganglion reseptörünün ve anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) aktivitesini inhibe ederek etki eder [ 45 ]. Ekstreleri birkaç diterpenoid bileşik içerir, yani . 14-deoksi- 11,12-didehidroandrographolide, andrographolide ve14-deoxyandrographolide [ 46 ] antiinflamatuvar, bakterisidal [ 47 ], antioksidan ve hipotansif etkilerden sorumludur . Kloroform özütü, NO sentezini aktive edebilir ve nihayetinde Ach hareketini inhibe ederek düz kaslarda gevşemeye neden olan endotel hücrelerinde NO üretimini uyarabilir [ 48 ]. A. paniculatadürtüsel olarak hipertansif sıçanlarda (SHR) reaktif oksijen türlerini ve ACE aktivitelerini azaltarak kan basıncını düşürür [ 44 ]. Awang ve ark. [ 46 ], izole edilmiş sıçan kalbindeki vasküler direncin hem 14-deoxyandrographolide hem de 14-deoxy-11,12-didehidroandrographolide ile azaldığını bulmuşlardır. Onlara göre, yüksek konsantrasyonda 14-deoksi-11,12-didehidroandrographolide içeren ham özüt , vazodilatasyondan sorumlu olan artan NO salınımı yoluyla dikkate değer hipotansif özellik üretir . Ayrıca, 14-deoksi-11,12-didehidroandrographolide , voltaj kapılı Ca2 ⁺ kanalları ile hücre içindeki Ca2 ⁺ seviyesini düşürür . Andrographis paniculata'nın kloroform özütü , L-tipi Ca²⁺ akım ve yüksek K ⁺ aktivasyon yolları düz kası gevşetmek için endotelyal koruyucu etkiler oluşturdu ve sonuçlar verapamil ile karşılaştırılabilirdi [ 33 , 49 - 51 ].

Apium graveolens (Kereviz): (Ortak İsim: Kereviz, Ajmod; Aile: Umbelliferaeor Apiaceae)
Asya ve Afrika'nın subtropikal ve ılıman bölgelerinde yaygın olarak bulunan herhangi bir erken veya kalıcı bitkilerdir. Apium graveolens'in farklı parçaları , anti-enflamatuar, anti-hipertansif, anti-mikrobiyal, bakterisidal, fungisidal, anti-kanser, anti-virüs, gastro-intestinal, anti-spazmodik ve anti- nedeniyle farklı tıbbi formülasyonların hazırlanmasında kullanılır. oksidan özellikler [ 52 ].

In vivo hayvan çalışmaları, A. graveolens'in hipotansif etkiye sahip olduğunu göstermiştir [ 33 ]. Moghadam ve ark. heksan ekstraktları, hipertansif sıçanlarda ek ekstraktlarına göre kan basıncını daha etkili şekilde düşürür [ 53 ]. Bunun nedeni, kerevizin tadı ve aromatik kokusundan sorumlu olan n-butilftalidin daha iyi korunmasıdır. N-butilftalidin bu etkisi aynı zamanda SHR'ler tarafından da desteklenmiştir [ 54 ]. Ko ve ark. apigeninflavonekstrakte formu, Ca2 ⁺ girişini bloke ederek voltajı ve reseptör kapılı kanalları etkiler, bu da sıçanın izole aortunda aortik halka kasılmalarını bloke eder [ 55]. Houston, kerevizin aktif bileşenlerinin, muhtemelen dolaşımdaki katekolaminlerin yoğunluğunu azaltarak ve vasküler direnci düşürerek insan arter basıncını düşürdüğünü bildirmiştir [ 56 ]. Fazal vd. 4 hafta süreyle günlük tohum ekstresi kullanımının kan basıncını% 12 azaltabileceğini bildirmişlerdir [ 57 ]. Ayrıca Popovic ve ark . bu bitkinin flavonoid içeriğinin, antioksidan mekanizmaları güçlendirebilecek oksidatif stresi azalttığını bildirmişlerdir [ 33 , 58 ]. Moghadam vd. kereviz tohumlarının, n-butilftalid (NBP) gibi bazı hidrofobik bileşenlere bağlı olarak hipotansif bir etkiye sahip olduğunu doğrulamıştır [ 50 , 53 ]. Karaciğerle ilişkili hipertansiyonu tedavi etmek için de kullanılabilir [51 ].

Biden spilosa L . (Ortak İsimler: Süpürge Çubuğu, Dilenci Çubuğu ve Kara Jack; Aile Asteraceae)
Tüm tesis B pilosa bitki tentür, kuru bir toz, maserasyon veya kaynatma gibi farklı biçimde halk ilaçlar bileşenler olarak kullanılmaktadır.

Biyoaktif bileşenlerin birçok sağlık yararı vardır ve günümüzde onu ilgi çekici hale getiren bakteriyel, kanser, obezite, hipertansiyon, sıtma ve kardiyovasküler hastalıklar [ 12 , 59 ] kullanılmıştır. Bidens pilosa'nın farklı parçaları, en az 60 flavonoid içeren çok sayıda yararlı kimyasal bileşen içerir [ 12 ]. Bu nedenle, normal olarak bu bitkinin özütleri, vazodilatasyon, lipid profilini iyileştirme, insülin duyarlılığını temizleyen serbest radikaller, kalsiyum bloker vb. Gibi farklı beklenen [ 2 ] mekanizmalarla yaklaşık 40 hastalık kategorisini [ 12 , 60 ] tedavi etmek için ilaç olarak kullanılır . [ 61 - 64]. Önceki çalışmalar, quercetin'in NO üretimini ve / veya endotel fonksiyonunu iyileştiren biyoyararlanımı arttırdığını doğrulamıştır. Ek olarak, Bilanda ve ark. quercetin'in hipertansiyonu zayıflatıp önleyebileceğini destekledi [ 2 ]. Bidens pilosa'nın metilen klorürü ve sulu özütleri, fruktoz beslemesinin ürettiği hipertrigliseridemi ve yüksek tansiyonu tersine çevirdi , ancak plazma glikoz ve insülin düzeylerini etkilemedi, ancak insülin duyarlılığı üzerinde etki gösteren birkaç deney [ 12 , 61 ]. Gulfsha ve ark. Yüksek dozda Bidens pilosa yaprak özleri, plazma kreatinin düzeylerini düşürerek plazma kolesterol düzeyini artırabilir. Yani, bunu önerdilerBidens pilosa'nın hipotansif etkisi, insülin duyarlılığından bağımsızdır [ 65 ].

Dimo ve ark. Bidens pilosa'nın sulu ve CH ₃ Cl yaprakları , 3 haftalık sürekli tedavi için çeşitli normotansif ve hipertansif sıçan modellerinde (fruktozla indüklenen) kan basıncını hafifletebilir ve ortalamasını alabilir [ 2 , 66 ]. Dimo vd. ve Bartolome ve ark. B. pilosa'nın vazorelaksan yanıtlara sahip olduğunu kanıtladı [ 12 , 61 ] ve aynı zamanda Nguelefack ve ark. B. pilosa'nın zorla alınmasına karşı nötr miktarlarının bir sıçanın noradrenalin ve potasyum klorür önceden daraltılmış aortlarında gevşemeye neden olduğunu bildirdiler . Ancak vazodilatasyonu açıklamak için net bir mekanizma yorumlamadılar [ 67]. Varsayımları vazodilatasyonun muhtemelen ya kalsiyum kanal antagonizması ile gerçekleştiği ya da siklooksijenaz metabolitini içerdiği şeklindeydi [ 33 ]. Ayrıca vazodilatasyon mekanizmasının ATP'ye bağımlı K ⁺ kanalıyla ilişkili olmadığını da belirtmişlerdir [ 12 , 67 ].

Kamelya sinensis (Ortak İsim: Çay; Aile: Theaceae)
Camellia assamica veya Camellia sinensis'in yeni temiz ve parlak yaprakları , en sık tüketilen içecekleri, yani tüm dünyada suyun yanında çayı hazırlamak için karakteristik olarak işlenir .

Çayın başlıca flavonoidleri, (-) - epikateşin-3-gallat (EKG), (-) - epigallokateşin-3-gallat (EGCG), (-) - epikateşin (EC), (-) - epigallokateşin ( EGC, birincil bileşen) [ 68 ]. Bu kateşinler, enzimatik bir reaksiyonla flavinlere dönüştürülür ve arubiginler, etkili vazodilatörler olarak bilinir. Bu kateşinler aynı zamanda oksidatif stres ve dimetilarginin yoğunluklarında eşzamanlı bir düşüş yoluyla NO serbestleşmesinin artmasıyla kan akışındaki büyük artıştan da sorumludur [ 69]. Ayrıca, Hong ve ark. EGCG'nin insanların endotelyal hücrelerinde bir NF-kB'nin aktivasyonunu azaltabildiğini bildirdi. Purin alkaloidleri, fenolik asitler, flavan-3-ols, flavonoller, saponinler, hidrolize edilebilir tanenler ve yoğunlaştırılmış tanenler gibi ikincil metabolitlere ve bunların glikozit formlarına sahiptir. Flavan-3-ols türevleri, theaflavinler, thearubiginler gibi birçok kimyasal bileşen . Diğerlerinin konsantrasyonunda bir değişiklik ile yeni bileşenler oluşturmak için ortaya çıkar. İşleme bağlı olarak her çay türü farklı tatlara ve bileşenlere sahiptir. Camellia sinensis'in sulu özütü, pleiotropik etkilerin yanı sıra anti-diyabetik, anti-inflamatuar antibakteriyel, antihipertansif ve anti-kanser aktiviteleri üretebilir [ 70]. Deka ve Vita, onlara göre düzenli olarak yeşil ve siyah çay tüketen kişinin hipertansiyon riski düşüktür [ 68 ]. Peng vd. ayrıca meta-analize dayalı olarak düzenli çay kullanımının diyastolik kan basıncı (DBP) üzerinde önemli bir düşüşe neden olduğunu bildirmişlerdir [ 71 ], diğer çalışmalar konsantrasyona bağlı olduğunu göstermiştir [ 72 ]. Bir Japon grup analizine göre, düzenli olarak konsantre, sadece yeşil çay tüketimi KVH mortalite riskini azaltabilir [ 73 ]. oÇayın metillenmiş EGCG içeriği, anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe edebilir, bu nedenle 7 gün düzenli olarak siyah çay ekstraktının tüketilmesi, sistolik kan basıncını (SBP) düşürücü bir etkiye sahiptir. Cheang vd. bunların çalışmaya dayanarak asetilkolin bağımlı kasılmasını da inhibe eder ve bu sistatiyonin y-liyaz ve cystathionine- olarak endoplazmik retikulum ve modifyingHcyenzymes endotel functionby reducingthe stres artırabilir teaflavin-3,3-digallat açıklar β -sintaz. Hafif hipertansif hastalarda SBP (- 4,9 mmHg) ve DBP'de (- 4,7 mmHg) majordeklin olan yeşil çayın liyofilize ekstraktının tüketimiyle [ 74 , 75]. Peng ve ark. gree çay, vazokonstriksiyon, vazodilatatör ve hiperpolarizan faktörler arasındaki dengeyi koruyarak kan basıncını farklı mekanizmalarla azaltabilir [ 71 ]. Antioksidan enzimleri provoke ederek ve pro-oksidan enzimleri azaltarak ventriküler fonksiyonu arttırmak ve ROS üretimini yönetmek için nitrik oksit (NO) üretimi üzerinde artan bir etkiye sahiptir [ 76 ].

Coptis chinensis (Aile: Ranunculaceae, Ortak Adı: Çin Altın İpliği)
Çin halk tıbbında kullanılmaktadır. Coptis chinensis'in ana kimyasal bileşeni, sedatif, immünostimülatör, hipotansif, antimikrobiyal, koleretik, antikonvülsan, uterotonik, antihelmintik, antikanser ve gaz giderici aktiviteler gibi başlıca farmakolojik aktivitelerinden sorumlu olan berberindir. Ayrıca lipid ve karbonhidrat metabolizmasını, kardiyotonikliği ve endotel fonksiyonunu da etkiler. Tüm bu faaliyetler nedeniyle, son on yılda, bu alkaloid araştırmacılar için bir ilgi noktasıdır [ 76 ].

Lan vd. berberinin çok sayıda mekanizma ile büyük bir hipotansif etkiye sahip olduğunu doğruladı. BBR, NO sentezi ve salınımı ve ardından vazodilasyon ile ilişkili eNOS enziminin ekspresyonunu yükseltir. Bu vazodilatasyon, muhtemelen iyi bilinen vazodilatör PGI2 ve KATP kanallarının açılması ve ayrıca Ca2 ⁺ akış blokajı ile tahkim edilmektedir . Bir çalışma, BBR'nin endotel mikropartiküllerinin olgunluğunu azaltarak endotel disfonksiyonunu etkilediğini bildirdi. Berberin, transkripsiyon faktörü NF-kB ve VCAM-1 ekspresyonunun yanı sıra VSMC proliferasyonunu da inhibe edebilir [ 163 ] (Şekil. 7).

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 7
Berberinin etki mekanizması

Coriandrum sativum (Aile: Umbelliferae / Apiaceae; Yaygın Adı: Kasbour, Kişniş, Kişniş) [ 164 ]
C. sativum ve C. tordylium'un meyveleri ve yaprakları, farklı gastrointestinal ve kalp hastalıklarının konvansiyonel tedavisinde ve ikram bileşenlerinde kullanılmaktadır.Yağı birçok kozmetik formülünde kullanılmaktadır. Genellikle, C. sativum şişkinlik, ishal, iştahsızlık, dispepsi, kusma ve ağrı gibi birçok GIT bozukluğunun tedavisinde ve ayrıca antihipertansif, antiseptik, antiemetik, kas gevşetici, antidiyabetik, antiinflamatuar, emmenagog, lipolitik ve sinir yatıştırıcı etkiye sahiptir.

Kişnişin ana kimyasal bileşenleri linalool, geranil asetat ve gama-terpinendir. Ayrıca a-sedren (% 3,87), sitronelal (% 1,96), geraniol (% 1,87), b-pinen (% 1,82), b-sesquiphell-andren (% 1,56), sitral ve Sitronellil asetat ( Her biri% 1.36), sitronellol (% 1.31), m-simen (% 1.27) ve küçük olarak a-farnesans (% 1.22). Bugüne kadar kişniş, KB üzerindeki sonucunu değerlendirmek için klinik çalışmalarda test edilmemiştir, ancak birçok çalışmada kişnişin antioksidan aktiviteler gösterdiği ve b-adrenoseptör tarafından ROS üretimini engellediği bildirilmiştir. Jabeen vd. iyi kurutulmuş tohumlardan ve kişniş tozundan elde edilen seyreltik metanolik ekstortun vazodilatör etkilerinin normotensif Sprague-Dawley sıçanlarında doza bağlı olarak doza bağlı olarak arteriyel kan basıncının, SBP ve DBP'nin düştüğünü bildirmiştir [ 165]. Vazodilatör etki, Ca ⁺⁺ kanal blokajı ve endotele bağımlı yolaklar yoluyla meydana gelir [ 166 ]. Aktif bileşenler, hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için vazoaktif bileşeni dengelemek için sinerjik olarak hareket eder. Ayrıca kişniş özütü, NF-B ve Inos üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir [ 166 ].

Crataegus türleri (Cins: Crataeguscrenulata Syn., Pyracanthacrenulata ; Aile: Gül; Yaygın Adı: Alıç, Hawberry veya Dikenli Elma)
Alıç çalıları, CVD'lerin işlenmesi için uzun yıllar geleneksel tıpta kullanılmaktadır. Walker vd. alıç ilacının (düzenli 10 hafta 500 mg) hipertansif hastalarda DBP'yi azaltabileceğini bildirmişlerdir [ 167 ]. Bone and Mills'e göre kan basıncında önemli bir azalma ancak ilacın daha uzun süre yüksek dozlarda uygulanmasından sonra meydana gelir [ 168 ].

Asgary vd. Crataegus curvisepala'nın üç ay boyunca çiçeklerin hidro-alkolik özlerinin uygulanmasıyla rastgele, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışma yürütmek , hem DBP hem de SBP'nin sırasıyla yaklaşık 8 ve 13 mmHg azaldığını buldu. Önemli kimyasal bileşeni, Crataegustanacetifolia majör farmakolojik fonksiyonlardan sorumludur isquercetin, polifenolik flavonoid, bir damar gevşetici, bu bitkilerin, anti-enflamatuar ve anti oxidanteffects.Other birden fazla bileşen oligomerik proantosiyanidinler olan , yani procyanid olarak, prosiyanidin B-2, hyperoside vs ve flavonoidler, yani vitexin, rutin, vb. Dahası, alıç özleri hem endotel hücreleri hem de VSMC'ler üzerinde etkindir.Crataegustanacetifolia özütü, serine1177'de eNOS'un fosforilasyonunu ve aktivasyonunu artırarak vazodilatasyona neden olur, bu da endotel hücrelerinde NO sentezini ve salımını artırır [ 169 ]. Anselm vd . çiçek ve yaprakların ekstrakte edildiğini ve ayrıldığını, Crataegus'un hiperositinin muhtemelen PI3-kinaz, eNOS, Src, ROS, Akt ve antioksidan enzimlerin (CAT, SOD) endotele bağlı gevşeme üretmek için yukarı regülasyonu gibi çoklu sinyal yollarını aktive edebileceğini bildirdi. Tüm eylem mekanizmalarının katkısıyla birlikte Crataegus'un hipertansif sonucunu iyileştirir . İlginç bir şekilde, özüt ayrıca VCAM-1, IL-6, NF-kB, iNOS ve TNF-a düzeylerini düşürerek anti-inflamatuar etkiye sahiptir [ 170 , 171].

Crocus sativus (Aile: Iridaceae; Yaygın Adı: Safran)
Sapsız çiğdem sativus isanherb, 4000 yılı aşkın süredir tıbbi değerlere sahiptir. Farklı yiyeceklerde ve kozmetikte de hoş lezzet ve renk için kullanılır. Flavonoller (kaempferol) karotenoidler (krosin ve krosetin), fenolik bileşikler, antosiyaninler, terpenoidler ve alkaloidler gibi kimyasal bileşenlere sahiptir. Genellikle safran ekstresi, antispazmodik, afrodizyak, balgam söktürücü, anti-depresan, antitüsif, antikonvülsan, nöroprotektif, hipolipidemik, anksiyolitik, antikanser, kardiyovasküler koruyucu ve antioksidan olarak kullanılmıştır [ 177 ].

Ana kimyasal bileşenleri krosin, safranal, pikrokrosin ve krosetindir. Bu bileşenler, farklı etki mekanizmalarıyla anti-hipertansif görevi görür. Modaghegh vd. safranın 7 gün süreyle düzenli kullanımının damar gevşetici etkisi nedeniyle sağlıklı insanlarda arteriyel basınçta ve SKB'de önemli bir düşüşe neden olabileceğini bildirmişlerdir [ 184 ]. Fatehi ve ark. petal's C. sativus özütleri yüksek konsantrasyonda antosiyanin içerir ve flavonoidler periferik vasküler direnci modüle edebilir ve bu durum, miktara bağlı yöntemde erkek Sprague – Dawley sıçanlarının kan basıncını düşürür [ 185 , 186 ]. Imenshahidi vd. C. sativus'un krosin, safranal ve stigma özütününerkek Wistar sıçanlarında normotansif ve salin ile uyarılan hipertansiyonda ortalama kan basıncını sakinleştirin [ 177 ]. Daha sonra 2015 yılında, kronik uygulamadaki safranalin tuzlu hipertansif sıçanlarda SBP'yi azaltabildiğini ancak normotansif olanı etkilemediğini bildirdiler. safranın kimyasal bileşenlerinin, potasyum kanallarının açılması, Ca2 ⁺ kanallarının bloke edilmesi ve b-adrenoseptörlerin antagonizması yoluyla kobay kasılmasını ve kalp atış hızını esas olarak krosinle azalttığından bahsetmiştir . Ayrıca safranal, protein kinaz B fosforilasyonunu / GSK-3b'yi, iNOS'un aktivasyonunu, TNF-a ekspresyonunu ve NF-kB aktivitesini de etkiler [ 4 , 178 ].

Cymbopogon sitratlar (Aile: Gramineae; Ortak Adı: Limon Otu, Citronella, Squinant)
C. citrates'in sürgün ve yaprak özü , dünya çapında yüksek miktarda uçucu yağ için beslenme, kozmetik ve tıbbi uygulamalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Çeşitli çalışmalar, bitkinin yapraklarında ve sapında flavonoidler, alkaloidler, uçucu yağ, fenoller, tanenler, deoksisugarlar, saponinler, antrakinonlar gibi fito bileşenlerinin bulunduğunu kabul etmiştir [ 187 ].

C. citrates'in ana bileşeni , tek başına veya diğer bileşenlerle kombinasyon halinde olan sitraldir ve antimikrobiyal, antioksidan, kemo-koruyucu ve antispazmodik özellikler olarak kullanılmıştır.Chitra Devi ve ark . hava kısımlarının (gövdeler ve yapraklar) ve köklerin metanolik özütlerinin C. sitratlar(ana aktif bileşen olarak sitrale sahip olmak), doza bağımlı bir şekilde fenilefrin ile uyarılan kasılmalar üzerinde vazorelaksasyon sergilemiştir. Sitral, L-NAME'nin neden olduğu zayıflamayı inhibe ederek vazorelaksantiyon üretmek için NO sentezini ve salımını etkiler. Ayrıca yaprak özütü, gevşemeye neden olmak için prostasiklin sentezini etkileyebilir. Ayrıca, kök, gövde ve yaprak özütü kombinasyonunun gevşetici etkisi, Ca2 ⁺ iyon kanallarının (endotelden bağımsız) tıkanmasına bağlı olabilir [ 188]. Cymbopogon sitratların taze yaprak özütü, meyveler 'Citrus medica özü ve Persea americanacan'ın taze yaprak özütü gibi diğer bitkisel ilaçlarla kombinasyon halinde, sükroz ve etanol ile indüklenen sıçanlarda hipertansiyonu azaltır. Bu karışım, sükroz ve etanolün kronik kullanımından zarar gören böbrek, karaciğer ve vasküler endotelyumu korumak için kullanılabilir [ 105 ]. Ray, limon otunun kaynatılmasının günde iki kez uygulamada ortalama arteriyel basınç üzerinde önemli bir etki yarattığını bildirdi [ 189 ]. Bastos ve ark. sitronellolün (asiklik monoterpenoid) intravenöz bolus aşılanması, Wistar sıçanlarında kalsiyum kanallarını bloke ederek ve ayrıca kafein kapılı ve IP _3'ü modifiye ederek bir antihipertansif etki oluşturdu.bağımlı hücre içi Ca2 ⁺ depoları . Limon otu yağı, ROS aktivitesini bastırabilir. İlginç bir şekilde sitral, iNOS ve NF-kB aktivitesini azaltır ve antiinflamatuvar etkiler üretir [ 125 ].

Nigella sativa (Aile: Ranunculaceae; Ortak Adı: Kutsama Tohumu, Çörek Otu)
Farklı sulu ve yağlı Kutsama Tohumu, geniş bir farmakolojik aktivite yelpazesini gösterir ve diyabet, iltihaplanma, hipertansiyon, kardiyovasküler komplikasyonlar, hepatik bozukluk, kanser, böbrek hastalığı ve artrit gibi birçok rahatsızlığı ve rahatsızlığı tedavi etmek için kullanılır. N. sativa'nın kan basıncını düşürücü etkisi vardır [ 7 , 190 ]. Çörek otunun uçucu yağı, tohumların değerli etkilerinin çoğundan sorumlu olan başlıca aktif bileşen olarak timokinona sahiptir [ 124 , 190 , 191 ]. Jaarin ve ark . Siyah Cumin'soil in vivo ACE'yi azaltarak antihipertansif etkiye sahiptir [ 192 ]. Timol, diğer aktif bileşenN. sativa'nın endotel hücrelerinin zarındaki endotelden bağımsız yolla (kalsiyum kanallarından kalsiyum iyonlarının akışını inhibe ederek) kan basıncını düşürdüğü ve bunu vazorelaksasyon izlediği bildirilmiştir [ 7 ].

Çörek otu yağı dört önemli, farmakolojik olarak aktif bileşiğe sahiptir: timol (THY), timoquinone (TQ), timohydroquinone (THQ), ditimoquinone (DTQ) ve α-hederin, uçucu yağlar, flavonoidler, antioksidanlar, alkaloidler, saponin, proteinler, yağlı asitler vb . diğer biyoaktif bileşenlerdir. Wong , hafif hipertansiyonda sekiz hafta boyunca günde iki kez N. sativa özütünün düzenli kullanımının kan basıncında önemli bir düşüşe neden olduğunu bildirdi [ 193 ]. Nigella sativa , reaktif oksijen türleri üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir, hipertansiyon yönetiminde olası bir rol oynayabilir [ 194 ]. Huseini vd. N. sativa yağının hem DBP hem de SBP'yi önemli ölçüde azaltabileceği sonucuna varmıştır [195 ]. Ayrıca, Ahmad ve ark . TQ'nun COX-1 ve COX-2 metabolitlerinin sentezini ve salınımını azaltarak vazodilatasyona neden olduğunu açıklamıştır [ 124 ]. Çörek otu, antiinflamatuvar bir ajan olarak görev yapmak için NF-kB ve TNF-a üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir [ 33 , 196 ].

Panax ( Panax ginseng, Panaxquinquefolius, Panax japonicas, Panaxnotoginseng; aile: Araliaceae; Ortak Adı: Japon Ginsengi, Asya veya Kore Ginsengi, Çin ginsengi, Amerikan Ginsengi)
Panax ("tüm şifa") geleneksel olarak insan vücudunun tüm kötü sağlık sorunlarını iyileştirmek için kendine güvenir [ 197 ]. Panax'ın kökleri, yüzyıllar boyunca halk hekimliğinde çok çeşitli farmakolojik ve terapötik amaçlar için katı veya sıvı halde kullanılır. Bugüne kadar, 40 ginsenositten bazıları en aktif ve yararlı olduğu keşfedildi, Rb1, Rg1, Rg3, Rh1, Re ve Rd [ 180 ]. Bu tıbbi bitkinin hipotansif, antioksidasyon, antidiyabetik, vazorelaksasyon, anti-kanserojen, anti-alerjik, antiinflamatuvar, antidiyabetik, antikanser gibi birçok biyolojik faydası vardır [ 197 , 198 ]. Şaşırtıcı bir şekilde, Kim ginsengi bildirdihipertansif ve hipotansif koşulları "normalleştirebilir". Aynı zamanda anti-kanserojen ve antidiyabetik bir ajan olarak işlev görür [ 180 ]. Bu, literatürde ginsengin kan basıncını düşürdüğü iyi bildirilmiştir, ancak Mucalo ve ark. aynı zamanda hipotansif koşulları reostatik olarak düzenlemek için muhtemelen vasküler karakterin değiştirilmesi, AN'nin ayarlanması veya arterlerin barorefleksinin uyarlanması yoluyla kan basıncını artırabilir [ 199 ]. Rhee vd . P. ginseng'in ginsenosidinin hafif hipertansiyonu olan hastalarda ve sağlıklı deneklerde SBP ve DBP'de önemli bir düşürücü etkiye neden olabileceğini bulmuşlardır [ 200]. Ginsenoside Rg3, eNOS ekspresyonu üzerinde artan bir etki yaratır, NO üretiminde bir artışa ve ardından vazorelaksasyona yol açar [ 201 ]. Ayrıca ginseng , antihipertansif karakter üzerinde ek bir etkiye sahip olan adrenal katekolamin emisyonunu da inhibe eder [ 180 ].

Salviae miltiorrhizae (Aile: Labiatae; Ortak Adı: Danshen, Kırmızı / Çin Adaçayı)
Salviaemiltiorrhizae , Çin'in en eski ve düzenli olarak kullanılan geleneksel bitkileridir ve genellikle CVD tedavisi için kullanılır. Başlıca fitokimyasalları danshensu, tanshinone (tanshinone I & tanshinone II) salvianolic asitler (A & B) ve diğer bileşikler minördür. Esas olarak kök özütleri, anti-mikrobiyal, antiviral, anti-oksidan, anti-kanser, anti-inflamatuar aktivite ve kardiyovasküler hastalıklar gibi yararlı farmakolojik davranışlara sahiptir [ 181 , 182 ]. Danshen'in kökleri , eNOS sinyallemesinin sentezini artırarak ve NO üretimini üretim-modilasyona yükseltmek yoluyla, nabız hızını ve sistolik kan basıncını [ 202 ] azaltır. Tanshinone IIA, endotel hücre mekanizmasını etkilemeden vazodilatasyona neden olur [ 202]. Wang vd. danshen'in metabolitinin, depolanan ve aynı zamanda enfekte edici bir reseptör ve voltaja bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla hücre içi Ca2 ⁺ akışını artırdığını bildirmişlerdir [ 203 ]. Danshen ayrıca ACE'leri kan basıncında bir azalmaya neden olmak için inhibe eder [ 149 , 204 ] bilimsel antihipertansif etkilere yol açar, danshen'in hipertansiyonda ROS üretimi, oksidasyon, inflamasyon ve proliferasyon gibi diğer parametreleri de etkilediğini belgelemiştir [ 205 - 208 ].

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figs_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figt_HTML.jpg

Zingiberofficinale (Aile: Zingiberaceae; Ortak Adı: Zencefil)
Çok yaygın olarak kullanılan bir mutfak malzemesi olan Zingiber officinale'nin rizomu, on üçüncü yüzyıla dayanır [ 209 ]. Akinyemi vd. zencefilin sulu özütünün ACE ve lipid peroksidasyonunu azaltabileceğini bildirdi [ 210 ]. Suekawa ve ark. intravenöz ve oral (6) -shogoal ve (6) -gingerol dozunun kan basıncında önemli bir düşüşe neden olduğu bulunmuştur [ 211 ].

Kesinlikle, [ 6 ] zencefil yağlarının vazodiyalasyon oluşturmak için anjiyotensin II tip1 reseptörüne yeni bir antagonist olduğu düşünülmektedir [ 212 ]. Zingiber officinale ( ZO ) uzun bir geleneksel kullanım geçmişine sahiptir. Beta-karoten, gingerdiol, gingerol, gingerdione, caffeic asit, capsaicin ve curcumin gibi çok sayıda bileşen içerir. Literatür araştırması, zencefilin kan basıncını düşüren, antioksidan, kolesterol düşürücü, antiinflamatuar, antimikrobiyal, antikanser, antiplatelet agregasyonu, hipoglisemik, kardiyovasküler koruyucu, nöroprotektif, solunum koruyucu, antidiyabetik, kemopreventif, antiobezite gibi birçok biyolojik aktiviteye sahip olduğunu doğruladı. antiemetik, antinausea [ 120]. Zencefilin sağlık yararları, esas olarak shogaol ve gingerols gibi fenolik bileşiklerin varlığına yatırılmaktadır. Ojulari ve arkadaşları, (2014) Zingiber ofis kullanımının kan basıncını azaltabileceği sonucuna varmıştır [ 213 ]. Talaei ve ark. 56 gün boyunca günlük toz zencefil kullanımının tip 2 diyabetli hastalarda DBP ve SBP'yi azaltabileceğini göstermiştir [ 14 ]. Bazı çalışmalar zencefilin ek bir etki sağlamak için hipertansiyon tedavisinde antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılabileceğini kanıtlamıştır [ 92 ].

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figu_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figv_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figw_HTML.jpg

Tribulus terrestris (Aile: Zygophyllaceae; Ortak Adı: Gokhru / Gokshura, Puncture Vine)
Yıllık çalı olan Tribulusterrestris , çeşitli rahatsızlık türlerini tedavi etmek için uzun süredir ilaç olarak kullanılmaktadır. Çalıların farklı kısımları, flavonol, spirostanol ve furostanol saponinler (tigogenin, neotigogenin, hecogenin, neohecogenin, gitogenin, neogitogenin, chlorogenin, sarsasapogenin, rukojenin ve diosetin, alkaloidler ve flavonoidler gibi tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşenler içerir. 3‑ O ‑rutinoside, quercetin 3‑ O ‑glycoside ve kaempferol 3‑ O ‑glycoside) [ 214]. Bu aktif bileşenler immünomodülatör, afrodizyak, antiurolitik, diüretik, hipolipidemik, antidiyabetik, hepatoprotektif, analjezik, absorpsiyon artırıcı, kardiyotonik, anti ‑ inflamatuar, antibakteriyel, antispazmodik, antikanser, antikariojenik, larvisidal ve antelmintik aktiviteler göstermiştir [ 214 ]. Chui ve ark. ve Lu vd . Tribulus terrestris bitkisi, koroner kalp hastalığı, serebral arteriyoskleroz, miyokardiyal enfarktüs, tromboz ve hipertansiyon tedavisinde alışılmış olarak kullanılır [ 215 - 217 ]. Gokhru'nun sulu ve metanolik özütleri, impulsif hipertansif sıçanlarda doğrudan membran hiperpolarizasyonu ve arteriyel düz kas gevşemesi yoluyla zorunlu bir antihipertansif etkiye sahiptir [ 214]. Adaikan vd . farklı rahatsızlıkların tedavisi için faydalı etkilerin, nitrerjik sinir uçlarından ve endotelyumdan nitrik oksit (NO) boşaltımını artırma kabiliyetine dayandığını bildirmiştir [ 218 ]. Ayrıca Sharifi, vd. gokhru'nun antihipertansif etkisinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitör etkisiyle ilişkili olabileceğini önermiştir [ 217 , 219 ].

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figx_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figy_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figz_HTML.jpg

Rauwolfia Serpentina (Aile: Apocynaceae / Dogbane; Ortak Adı: Devil Biber, Hint Snakeroot, Serpentine Wood)
Serpentinaesas olarak hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılır. Sinir sisteminin aktivitesini yavaşlatır, bu da kalp atış hızını düşürür ve kan damarlarını genişletir. Rauwolfia, yağ asitleri, alkoller, şekerler ve glikozitler, steroidler, fitosteroller, flavonoidler, oleoresinler ve tanenler dahil olmak üzere diğerleriyle birlikte majör fitokimyasal olarak indolalkaloidlerden oluşur. İndolealkaloidler bitkinin her yerinde bulunur, ancak ana kaynak kökün kabuğudur. Tanımlanan farklı indol türevleri ajmalin, ajmalidin, ajmalisin, ajmalin, koryantin, arisin, deserpidin, canescine, lankansin, izoserin, izoajmalin, izoserpilin, rauhimbin, neoajmalin, raubasin, papaverin, raukafrisin, resisin tebain, serpantinin, reserpinin, serpentin, yohimbin, sarpagin ve yohimbinin [ 220]. Yukarıdaki tüm indol türevlerinde, reserpin majör olanıdır ve hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürebildiği için antihipertansif aktiviteye sahiptir [ 220 - 223 ]. Reserpin, VMAT2'ye geri döndürülemez bağlanma kapasitesine sahiptir, örneğin VTA (ventral tegmental alan), hipotalamus ve nükleus akümbensinde serotonin, noradrenalin ve dopamin seviyesi gibi biyojenik aminlerin tükenmesine neden olur. Bunların içeriğini, örneğin monoamin, daha sonra MAO-A enzimleri tarafından lekelenecek olan sitozole "sızdırır" . Bu mekanizmaya göre monoaminlerin yenilenmesi yaştan bağımsızdır [ 224 ].

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figaa_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figab_HTML.jpg

Terminalia arjuna (Aile: Combretaceae; Ortak Adı: Arjuna)
Terminalia arjuna , etkili bir kardiyoprotektif ajandır (miyokardda indüklenmiş ısı şok proteini) Maulik ve ark. uzun zamandır kullanılmış [ 225 ]. Yüzyılların deneyimlerine dayanarak, arjuna kabuğu kaynatma, konjestif kalp yetmezliği, dislipidemi, anjin ağrısı ve hipertansiyon tedavisi için Hindistan'ın alt kıta bölgelerinde kullanılmaktadır. Mevcut farklı fitokonstitüentler flavonoidler, triterpenoidler, β-sitosterol, glikozitler [ 226 ], arjunetosidler I – IV, arjunon, arjunin, arjunolon, saponninler, arjuneteoller, oligomerikproantosiyanidinler, leteilin, eltosterlajik asit, arjunik asit, arjunik asit, fitozinik asittir. tanenler, arjunolik asit ve mineraller [ 227 ].

Arjuna , izoprenalin ile indüklenen miyokardiyal iskemide hipotansiyon ve koroner vazodilatasyon yoluyla prostaglandin E2 benzeri etkiye sahiptir. Kabuk özütü ayrıca izoprenalin tarafından indüklenen oksidatif stresi azaltabilir [ 226 ]. Terminalia arjuna'nın en önemli avantajı, kalp kası aktivitesini ve ardından kalbin gelişmiş pompalama fonksiyonunu iyileştirmektir. Terminaliaarjuna'nın inotropik etkisinin saponin glikozitlere bağlı olabileceği, vasküler güçlendirme ve antioksidan etkinin ise OPC'ler ve flavonoidlere bağlı olduğu bildirildi. Cardenolides, hücre içi olarak hem sodyum hem de kalsiyumdaki artışla kardiyak kontraksiyon kuvvetini artırır [ 227]. Aynı zamanda hafif idrar söktürücü, kardiyotonik antienflamatuvar, ROS süpürücü, prostaglandin E2, antitrombotik, antiplatelet etkileri, anti-aterojenik etkileri ve hipolipidemikaksiyona sahiptir. Koroner arter hastalığını tedavi etmek için tek başına ve / veya statin ile tedavi etmek için de kullanılır. Tüm bu biyolojik özellikler Terminalia arjuna'yı günümüzde benzersiz bir tıbbi bitki yapmaktadır [ 228 , 229 ].

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figac_HTML.jpg

Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figad_HTML.jpg

Şuraya gidin: Sonuç

Günümüzde, küresel olarak başlıca ölüm nedeni olan hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalığı tedavi etmenin daha etkili yolunu aramak en önemlisidir. Doğa aslında çürümeler sırasında bir ilaç olarak tanıtılan tüm yeni, küçük kimyasal varlıklara ilham verir veya bunları üretir. Muhtemelen, çoğu hastanın KVH tedavisi için allopatikten ziyade bitkisel ilaçları sıklıkla ziyaret etmesinin nedeni budur. Bu derlemede, hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için en sık kullanılan farklı bitkileri etki mekanizmaları ile tartıştık. Doğal bitkilerin ve izolatlarının farmakolojik aktiviteleri, endotel fonksiyonu, ROS üretimi, proinflamatuar sinyalleme, trombosit aktivasyonu, farklı iyon kanallarının açılması ve kapanması, ACE inhibisyonu, gen ekspresyonu gibi çeşitli parametreleri modüle ederek hipertansiyon patogenezini etkiler. Bitkisel ilaçlar, gerekli klinik ve deneysel çalışmalardan sonra geniş bir başarı yelpazesine sahip oldukları için önümüzdeki dönemde daha fazla ilgi görmeye başlayacaktır. Ayrıca hastaların uzun süre kullanılan çörek otu, kişniş, sarımsak, Çin adaçayı, zencefil ve ginseng gibi bitkilerin tüketimi konusunda uygun şekilde eğitilmesi tavsiye edilir. Kan basıncını yükseltebilen ve hastalara zararlı olabilen bazı ilaçlar da mevcut olduğundan.

Şuraya gidin: Etik Standartlara Uyum

Çıkar çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Şuraya gidin: Katılımcı Bilgileri

Tarawanti Verma, E-posta: moc.liamg@68amrev.arat .

Manish Sinha, E-posta: moc.liamg@0002mrahp.hsinam .

Nitin Bansal, E-posta: moc.liamffider@psdnitin .

Shyam Raj Yadav, E-posta: moc.liamg@jarmayhsy .

Kamal Shah, E-posta: moc.liamg@3060lamak .

Nagendra Singh Chauhan, E-posta: moc.liamg@ardnegan.nahuahc .

Şuraya gidin: Referanslar

1. Beevers G, Lip GYH, O'Brien E. BMJ. 2001; 322 : 912–916. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Bilanda DC, Dzeufiet PDD, Kouakep L, Aboubakar BFO, Tedong L, Kamtchouing P, Dimo T, Tamamlayıcı BMC. Alternatif. Med. 2017; 17 : 479–486. doi: 10.1186 / s12906-017-1972-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Li D, Wang R, Huang J, Cai Q, Yang CS, Wan X, Xie Z. Besinler. 2019; 11 : 1115–1135. doi: 10.3390 / nu11051115. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Ghaffari S, Roshanravan N. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 : 21–27. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.10.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Kapoor D, Vijayvergiya R, Dhawan V. J. Ethnopharmacol . 2014; 155 : 1029–1045. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Laurent S. Pharmacol. Res. 2017 doi: 10.1016 / j.phrs.2017.07.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Vaz NP, Oliveira DRD, Abouelella GA, Abouelella NA, Khater HF. Son Prog. Med. Bitkiler. 2019; 48 : 219–244. [ Google Scholar ]
8. Huxable RJ. Physiol. Rev. 1992; 72 (1): 101–163. doi: 10.1152 / physrev.1992.72.1.101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Ghazanfer SA. Arap şifalı bitkilerin el kitabı. Boca Raton, EL: CRC Press; 1994. s. 180. [ Google Scholar ]
10. Manvitha K, Bidya B. Int. J. Herb. Med. 2014; 1 (6): 5–7. [ Google Scholar ]
11. G. Bodeker, CK. Ong, C. Grundy, G. Burford, K. Shein, WHO Sağlık Geliştirme Merkezi (2005), https://www.who.int/iris/handle/10665/43108 . 4 Ocak 2020'de erişildi
12. Bartolome AP, Villaseñor IM, Yang WC. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı Alternatif. Med. 2013; 2013 : 1–51. doi: 10.1155 / 2013/340215. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Potawale SE, Shinde VM, Harle UN, Borade SB, Libi SB, Anandi L, Dhalawat HJ, Deshmukh RS. Pharmacol. İnternet üzerinden. 2008; 2 : 185–196. [ Google Scholar ]
14. Talaei B, Mozaffari-Khosravi H, Bahreini S. J. Nutr. Gıda Güvenliği. 2018; 3 (2): 70–78. [ Google Scholar ]
15. Nelson MT, Quayle JM. Am. J. Physiol. 1995; 268 : C799 – C822. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Onyenekwe PC, Ajani EO, Ameh DA, Gamaniel KS. Cell Biochem. Funct. 1999; 17 : 199–206. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Etuk AB. J. Med. Sci. 2006; 6 (6): 894–900. [ Google Scholar ]
18. Abdelrahman Z, Hassan Shayoub MA. Am. J. Pharmatech Res. 2016; 6 (2): 293–310. [ Google Scholar ]
19. Nurfaradilla SA, Saputri FC, Harahap Y. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2019; 2019 : 1-7. doi: 10.1155 / 2019/9694212. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Ajay M, Chai HJ, Mustafa AM, Gilani AH, Mustafa MR. J. Ethnopharmacol. 2007; 109 : 388–393. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Abubakar MG, Ukwuani AN, Mande UU. Sky J. Biochem. Res. 2015; 4 (3): 013–015. [ Google Scholar ]
22. Alzweiri M, Sarhan AA, Mansi K, Hudaib M, Aburjai T. J. Ethnopharmacol . 2011; 137 : 27–35. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Lans C. J. Ethnobiol. Ethnomed. 2006; 3 : 13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Hopkins AL, Lamm MG, Funk J, Ritenbaugh C. Fitoterapia. 2013; 85 : 84–94. doi: 10.1016 / j.fitote.2013.01.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Mojiminiyi FBO, Dikko M, Muhammad BY, Ojobor PD, Ajagbonna OP, Okolo RU, Igbokwe UV, Mojiminiyi UE, Fagbemi MA, Bello SO, Anga TJ. Fitoterapia. 2007; 78 : 292–297. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Herrera-Arellano A, Flores-Romero S, Chávez-Soto MA, Tortoriello J. Phytomedicine. 2004; 11 : 375–382. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Herrera-Arellano A, Miranda-Sanchez J, Avila-Castro P, Herrera-Alvarez S, Jimenez-Ferrer JE, Zamilpa A, Roman-Ramos R, Ponce-Monter H, Tortoriello J. Planta Med. 2007; 73 : 6-12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. McKay DL, Chen CYO, Saltzman E, Blumberg JB. J. Nutr. 2010; 140 : 298–303. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Gurrola-Diaz CM, Garcia-Lopez PM, Sanchez-Enriquez S, Troyo-Sanroman R, Andrade-Gonzalez I, Gomez-Leyva JF. Bitkisel Tıp. 2010; 17 : 500–505. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Meresa A, Fekadu N, Degu S, Tadele A, Geleta B. J. Clin. Tecrübe. Pharmacol. 2017; 7 (2): 2–16. doi: 10.4172 / 2161-1459.1000228. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Chan W-JJ, McLachlan AJ, Luca EJ, Harnett JE. AGRIS. 2019 doi: 10.1016 / j.hermed.2019.100292. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Agrawal M, Nandini D, Sharma V, Chauhan NS. Int. J. Pharm. Sci. 2010; 1 (5): 1–21. [ Google Scholar ]
33. Disi SSA, Anwar MA, Eid AH. Ön. Pharmacol. 2016; 6 : 323–247. doi: 10.3389 / fphar.2015.00323. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
34. Ku DD, Abdel-Razek TT, Dai J, Kim-Park S, Fallon MB, Abrams GA. Clin. Tecrübe. Pharmacol. Physiol. 2002; 29 : 84–91. doi: 10.1046 / j.1440-1681.2002.03596. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Mousa AS, Mousa SA. Nutr. Res. 2007; 27 : 119–123. doi: 10.1016 / j.nutres.2007.01.001. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Benavides GA, Squadrito GL, Mills RW, Patel HD, Isbell TS, Patel RP. Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2007; 104 : 17977–17982. doi: 10.1073 / pnas.0705710104. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
37. Sendl A, Elbl G, Steinke B, Redl K, Breu W, Wagner H. Planta Med. 1992; 58 : 1–7. doi: 10.1055 / s-2006-961378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Banerjee SK, Maulik M, Mancahanda SC, Dinda AK, Gupta SK, Maulik SK. Life Sci. 2002; 70 : 1509–1518. doi: 10.1016 / S0024-3205 (01) 01514-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Frishman WH, Beravol P, Carosella C. Dis. Pzt. 2009; 55 : 121–192. doi: 10.1016 / j.disamonth.2008.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Castro AG, Lorenzo A, González MC. Mol. Nutr. Gıda Arş. 2010; 54 : 781–787. doi: 10.1002 / mnfr.200900108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Pan LL, Liu XH, Gong QH, Yang HB, Zhu YZ. Antioksid. Redox Sinyali. 2012; 17 : 106–118. doi: 10.1089 / ars.2011.4349. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Qidwai W, Ashfaq T. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2013; 201 : 125649. doi: 10.1155 / 2013/125649. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
43. Kunwar RM, Shrestha KP, Bussmann RW. J. Ethnobiol. Ethnomed. 2010; 6 : 35. doi: 10.1186 / 1746-4269-6-35. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Zhang CY, Tan BK. Clin. Tecrübe. Pharmacol. Physiol. 1996; 23 : 675–678. doi: 10.1111 / j.1440-1681.1996.tb01756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Karaki H, Nakagawa H, Urakawa N. Br. J. Pharmacol. 1984; 81 : 393–400. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46. Awang K, Abdullah NH, Hadi AHA, Fong YS. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 876458. doi: 10.1155 / 2012/876458. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Tan BK, Zhang C, Kuroyangi M. Pharmacol. Res. 1998; 38 : 413–417. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Nyeem MAB, Mannan MA, Nuruzzaman M, Kamrujjaman KM, Das SK. J. Med. Bitkiler Stud. 2017; 5 (2): 318–324. [ Google Scholar ]
49. Jayakumar T, Hsieh CY, Lee JJ, Sheu JR. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternat. Med. 2013; 2013 : 1–16. doi: 10.1155 / 2013/846740. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
50. Salehi B, Venditti A, Frezza C, Yücetepe A, Altuntas U, Uluata S, Butnariu M, Sarac I, Shaheen S, Petropoulos SA, Matthews KR, Kılıç CS, Atanassova M, Adetunji CO, Ademiluyi AO, Özçelik B, Fokou PVT, Martins N, Cho WC. J. Sharifi-Rad. Appl. Sci. 2019; 9 : 3547–3586. doi: 10.3390 / app9173547. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Tabassum N, Ahmad F. Pharmacog. Rev. 2011; 5 (9): 30-41. doi: 10.4103 / 0973-7847.79097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. Khalil A, Nawaz H, Ghania JB, Rehman R, Nadeem F. Int. J. Chem. Biochem. Sci. 2015; 8 : 40–48. [ Google Scholar ]
53. Moghadam MH, Imenshahidi M, Mohajeri SA. J. Med. Gıda. 2013; 16 : 558–563. doi: 10.1089 / jmf.2012.2664. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
54. Tsi D, Tan BK. Phytother Res. 1997; 11 : 576–582. [ Google Scholar ]
55. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Biochim. Biophys. Açta. 1991; 1115 : 69–74. doi: 10.1016 / 0304-4165 (91) 90013-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Houston MC. Prog. Cardiovasc. Dis. 2005; 47 : 396–449. doi: 10.1016 / j.pcad.2005.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Fazal SS, Singla RK. Indo Global J. Pharm. Sci. 2012; 2 (1): 36–42. [ Google Scholar ]
58. Popovic M, Kaurinovic B, Trivic S, Mimica-Dukic N, Bursac M. Phytother. Res. 2006; 20 : 531–537. doi: 10.1002 / ptr.1871. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Thiyagarajan R, Boobalan R. Int. J. Pharm. Biol. Arch. 2014; 5 (4): 82–88. [ Google Scholar ]
60. Kviecinski MR, Felipe KB, Correia JFG, Ferreira EA, Rossi MH, Gatti FM, Filho DW, Pedrosa RC. J. Med. Sci. 2011; 6 : 5651–5662. [ Google Scholar ]
61. Dimo T, Rakotonirina SV, Tan PV, Azay J, Dongo E, Cros G. J. Ethnopharmacol. 2002; 83 (3): 183-191. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. Dimo T, Nguelefack TB, Tan PV, Yewah MP, Dongo E, Rakotonirina SV, Kamanyi A, Bopelet M. Phytother. Res. 2003; 17 : 1135–1139. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
63. Hsin-Ling Y, Ssu-Ching C, Nai-Wen C, Jia-Ming C, Mei-Ling L, Pei-Chuan T, Han-Hsuan F, Wei-Wan K, Hsiao-Chi C, Hsuan-Hui W, You-Cheng H. Food Chem. Toxicol. 2006; 44 : 1513–1521. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Yu-Chuan L, Meng-Ting Y, Chuan-Ju L, Cicero LTC, Wen-Chin Y. Sci. Rep. 2016 doi: 10.1038 / 24285. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Gulfsha P, Ali M. IOSR J. Pharm. Biol. Sci. 2019; 14 (4): 73–85. [ Google Scholar ]
66. Dimo T, Azay J, Tan PV, Pellecuer J, Cros G, Bopelet M, Serrano M. J. Ethnopharmacol . 2001; 76 (3): 215–221. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Nguelefack TB, Dimo T, Mbuyo EP, Tan PV, Rakotonirina SV, Kamanyi A. Phytother. Res. 2005; 19 : 207–210. doi: 10.1002 / ptr.1646. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Deka A, Vita JA. Phytother. Res. 2011; 64 : 136–145. doi: 10.1016 / j.phrs.2011.03.009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
69. Oyama J, Maeda T, Kouzuma K, Ochiai R, Tokimitsu I, Higuchi Y. Circ. J. 2010; 74 : 578–588. doi: 10.1253 / circj.CJ-09-0692. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Hong MH, Kim MH, Chang HJ, Kim NH, Shin BA, Ahn BW. Life Sci. 2007; 80 : 1957–1965. doi: 10.1016 / j.lfs.2007.02.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
71. Peng X, Zhou R, Wang B, Yu X, Yang X, Liu K. Sci. Rep. 2014; 4 : 6251. doi: 10.1038 / srep06251. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Stepien M, Kujawska-Luczak M, Szulinska M, Kregielska-Narozna M, Skrypnik D, Suliburska J, Skrypnik K, Regula J, Bogdanski P. J. Physiol. Pharmacol. 2018; 69 (2): 1-8. doi: 10.26402 / jpp.2018.2.13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
73. Mineharu Y, Koizumi A, Wada Y, Iso H, Watanabe Y, Date C, Kondo T. J. Epidemiol. Toplum Sağlığı. 2011; 65 (3): 230–240. doi: 10.1136 / jech.2009.097311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
74. San Cheang W, Ngai CY, Tam YY, Tian XY, Wong WT, Zhang Y, Leung FP. Sci. Rep. 2015 doi: 10.1038 / srep10340. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Zhang L, Ho CT, Zhou J, Santos JS, Armstrong L, Granato D. Compr. Rev. Food Sci. Gıda Güvenliği. 2019; 18 : 1474–1495. doi: 10.1111 / 1541-4337.12479. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
76. Bagade A, Tumbigeremutt V, Pallavi G. J. Restor. Med. 2017; 6 : 37. doi: 10.14200 / jrm.2017.6.0100. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
77. Vazquez-Prieto MA, Rodriguez Lanzi C, Lembo C, Galmarini CR, Miatello RM. J. Nutr. Metab. 2011; 2011 : 475216. doi: 10.1155 / 2011/475216. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
78. Morihara N, Hayama M, Fujii H. Plant Foods Hum. Nutr. 2011; 66 : 17–21. doi: 10.1007 / s11130-011-0216-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
79. Drobiova H, Thomson M, Al-Qattan K, Peltonen-Shalaby R, Al-Amin Z, Ali M. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2011; 2011 : 703049. doi: 10.1093 / ecam / nep011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
80. Joshi CN, Martin DN, Shaver P, Madamanchi C, Muller-Borer BJ, Tulis DA. Ön. Physiol. 2012; 3 : 220. doi: 10.3389 / fphys.2012.00220. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
81. Padiya R, Chowdhury D, Borkar R, Srinivas R, PalBhadra M, Banerjee SK. PLoS ONE. 2014; 9 : e94228. doi: 10.1371 / journal.pone.0094228. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Das S, Periyasamy R, Pandey KN. Physiol. Genomik. 2012; 44 : 430–442. doi: 10.1152 / physiolgenomics.00147.2011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
83. Duffy SJ, Keaney JF, Holbrook M, Gokce N, Swerdloff PL, Frei B. Circulation. 2001; 104 : 151–156. doi: 10.1161 / 01.CIR.104.2.151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
84. Hodgson JM, Puddey IB, Burke V, Watts GF, Beilin LJ. Clin. Sci. 2002; 102 : 195–201. doi: 10.1042 / cs1020195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
85. Nakagawa T, Yokozawa T. Food Chem. Toxicol. 2002; 40 : 1745–1750. doi: 10.1016 / S0278-6915 (02) 00169-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
86. Ludwig A, Lorenz M, Grimbo N, Steinle F, Meiners S, Bartsch C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 316 : 659–665. doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.02.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
87. Ribaldo PD, Souza DS, Biswas SK, Blok K, Lopes deFaria JM, Lopes deFaria JB. J. Nutr. 2009; 139 : 96–100. doi: 10.3945 / jn.108.095018. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
88. Faria AM, Papadimitriou A, Silva KC, Lopes deFaria JM, Lopes deFaria JB. Şeker hastalığı. 2012; 61 : 1838–1847. doi: 10.2337 / db11-1241. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
89. Bogdanski P, Suliburska J, Szulinska M, Stepien M, Pupek-Musialik D, Jablecka A. Nutr. Res. 2012; 32 : 421–427. doi: 10.1016 / j.nutres.2012.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
90. Thomson M, Al-Qattan K, Mansour MH, Ali M. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 : 409047. doi: 10.1155 / 2012/409047. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
91. Newsome BJ, Petriello MC, Han SG, Murphy MO, Eske KE, Sunkara M. J. Nutr. Biochem. 2014; 25 : 126–135. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2013.10.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
92. Shaban MI, El-Gahsh NFA, El-Said A, El-Sol H. IOSR J. Nurs. Health Sci. 2017; 6 (5): 79–86. [ Google Scholar ]
93. Wang Y, Huang Y, Lam KS, Li Y, Wong WT, Ye H. Cardiovasc. Res. 2009; 82 : 484–492. doi: 10.1093 / cvr / cvp078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
94. Affuso F, Mercurio V, Fazio V, Fazio S. World J. Cardiol. 2010; 2 : 71–77. doi: 10.4330 / wjc.v2.i4.71. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
95. Zhang P, Song SJ, Liu WL, Li LL, Zhao WL, Zhang Y. Zhongguo Yingyong Shenglixuezazhi. 2011; 27 : 420–425. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
96. Wan X, Chen X, Liu L, Zhao Y, Huang WJ, Zhang Q. PLoS ONE. 2013; 8 : e59794. doi: 10.1371 / journal.pone.0059794. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
97. Sreelatha S, Padma PR, Umadevi M. Food Chem. Toxicol. 2009; 47 : 702–708. doi: 10.1016 / j.fct.2008.12.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
98. Wu TT, Tsai CW, Yao HT, Lii CK, Chen HW, Wu YL. J. Sci. Food Agric. 2010; 90 : 1846–1854. doi: 10.1002 / jsfa.4023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
99. Patel DK, Desai SN, Gandhi HP, Devkar RV, Ramachandran AV. Food Chem. Toxicol. 2012; 50 : 3120–3125. doi: 10.1016 / j.fct.2012.06.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
100. Koçyıldız ZC, Birman H, Olgaç V, Akgün-Dar K, Melikoˇglu G, Meriçli AH. Phytother. Res. 2006; 20 : 66–70. doi: 10.1002 / ptr.1808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
101. Brixius K, Willms S, Napp A, Tossios P, Ladage D, Bloch W. Cardiovasc. Drugs Ther. 2006; 20 : 177–184. doi: 10.1007 / s10557-006-8723-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
102. Cheng N, Wang Y, Gao H, Yuan J, Feng F, Cao W. Food Chem. Toxicol. 2013; 59 : 709–714. doi: 10.1016 / j.fct.2013.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
103. Topal G, Koç E, Karaca C, Altuˇg T, Ergin B, Demirci C. Phytother. Res. 2013; 27 : 330–337. doi: 10.1002 / ptr.4726. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
104. Premkumar K, Abraham SK, Santhiya ST, Ramesh A. Phytother. Res. 2003; 17 : 614–617. doi: 10.1002 / ptr.1209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
105. Dzeufiet PDD, Mogueo A, Bilanda DC, Aboubakar B-FO, Tédong L, Dimo T, Kamtchouing P. BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2014; 14 : 507–519. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
106. El-Beshbishy HA, Hassan MH, Aly MA, Doghish SA, Alghaithy AA. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2012; 83 : 47–54. doi: 10.1016 / j.ecoenv.2012.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
107. Bharti S, Golechha M, Kumari S, Siddiqui KM, Arya DS. Avro. J. Nutr. 2012; 51 : 719–727. doi: 10.1007 / s00394-011-0251-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
108. Ali BH, AlWabel N, Blunden G. Phytother. Res. 2005; 19 : 369–375. doi: 10.1002 / ptr.1628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
109. Ajiboye TO, Salawu NA, Yakubu MT, Oladiji AT, Akanji MA, Okogun JI. Drug Chem. Toxicol. 2011; 34 : 109–115. doi: 10.3109 / 01480545.2010.536767. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
110. Frank T, Netzel G, Kammerer DR, Carle R, Kler A, Kriesl E. J. Sci. Food Agric. 2012; 92 : 2207–2218. doi: 10.1002 / jsfa.5615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
111. Alarcón-Alonso A, Zamilpa FA, Aguilar M, Herrera-Ruiz J, Tortoriello EF. J. Ethnopharmacol. 2012; 139 : 751–756. doi: 10.1016 / j.jep.2011.12.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
112. Zhang W, Chen G, Deng CQ. J. Pharm. Pharmacol. 2012; 64 : 139–145. doi: 10.1111 / j.2042-7158.2011.01379.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
113. Tao LL, Lei Y. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2012; 10 : 76–84. doi: 10.3736 / jcim20120112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
114. Doh KC, Lim SW, Piao SG, Jin L, Heo SB, Zheng YF. Am. J. Nephrol. 2013; 37 : 421–433. doi: 10.1159 / 000349921. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
115. Ma L, Liu H, Xie Z, Yang S, Xu W, Hou J. PLoS ONE. 2014; 9 : e103628. doi: 10.1371 / journal.pone.0103628. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
116. Wang Y, Liu Y, Zhang XY, Ouyang DY, Liu KP. Int. Immunopharmacol. 2014; 23 : 77–84. doi: 10.1016 / j.intimp.2014.07.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
117. Qian Q, Qian S, Fan P, Huo D, Wang S. Phytother. Res. 2012; 26 : 60–66. doi: 10.1002 / ptr.3513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
118. Cho YH, Ku CR, Hong ZY, Heo JH, Kim EH, Choi DH. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2013; 2013 : 623639. doi: 10.1155 / 2013/623639. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
119. Shin SG, Kim JY, Chung HY, Jeong JC. J. Agric. Food Chem. 2005; 53 : 7617–7622. doi: 10.1021 / jf051014x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
120. Mao QQ, Xu XY, Cao SY, Gan RY, Corke H, Beta T, Li HB. Gıdalar. 2019; 8 : 185–206. doi: 10.3390 / food8060185. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
121. Xagorari A, Papapetropoulos A, Mauromatis A, Economou M, Fotsis T, Roussos C. J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 2001; 296 : 181–187. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
122. Chiang YM, Lo CP, Chen YP, Wang SY, Yang NS, Kuo YH. Br. J. Pharmacol. 2005; 146 : 352–363. doi: 10.1038 / sj.bjp.0706343. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
123. Nguelefack-Mbuyo PE, Nguelefack TB, Dongmo AB, Afkir S, Azebaze AG, Dimo T, Legssyer A, Kamanyi A, Ziyyat A. J. Ethnopharmacol . 2008; 117 : 446–450. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
124. Ahmad A, Husain A, Mujeeb M, Khan SA, Najmi AK, Siddique NA, Damanhouri ZA, Anwar F. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2013; 3 (5): 337–352. doi: 10.1016 / S2221-1691 (13) 60075-1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
125. Bastos JF, Moreira IJ, Ribeiro TP, Medeiros IA, Antoniolli AR, De Sousa DP. Temel Clin. Pharmacol. Toxicol. 2010; 106 : 331–337. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2009.00492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
126. Zaoui A, Cherrah Y, Lacaille-Dubois MA, Settaf A, Amarouch H, Hassar M. Therapie. 2000; 55 : 379–382. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
127. Hernandez-Abreu O, Castillo-Espana P, Leon R, Ibarra Barajas M, Villalobos-Molina R, González-Christen J. Biochem. Pharmacol. 2009; 78 : 54–61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
128. Bankar GR, Nayak PG, Bansal P, Paul P, Pai KSR, Singla RK. J. Ethnopharmacol. 2011; 134 : 50–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
129. Maghrani M, Zeggwagh NA, Michel JB, Eddouks M. J. Ethnopharmacol . 2005; 100 : 193–197. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
130. Vergara-Galicia J, Ortiz-Andrade R, Rivera-Leyva J, Castillo-España P, Villalobos-Molina R, Ibarra-Barajas M. Fitoterapia. 2010; 81 : 350–357. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
131. Gilani AH, Khan AU, Jabeen Q, Subhan F, Ghafar R. J. Ethnopharmacol . 2005; 100 : 347–352. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
132. Somova LI, Shode FO, Ramnanan P, Nadar A. J. Ethnopharmacol . 2003; 84 : 299–305. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
133. Yeh CT, Huang WH, Yen GC. J. Nutr. Biochem. 2009; 20 : 866–875. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
134. Kwan CY, Chen CX, Deyama T, Nishibe S. Vasc. Pharmacol. 2003; 40 : 229–235. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
135. Lin SY, Wang CC, Lu YL, Wu WC, Hou WC. Food Chem. Toxicol. 2008; 46 : 2485–2492. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
136. Gasparotto A, Jr, Gasparotto FM, Lourenço ELB, Crestani S, Stefanello MEA, Salvador MJ. J. Ethnopharmacol. 2011; 134 : 363–372. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
137. Kang DG, Hur TY, Lee GM, Oh H, Kwon TO, Sohn EJ, Lee HS. Life Sci. 2002; 70 : 2599–2609. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
138. Vergara-Galicia J, Ortiz-Andrade R, Castillo-Espana P, Ibarra Barajas M, Gallardo-Ortiz I, Villalobos-Molina R. Vasc. Pharmacol. 2008; 49 : 26–31. [ Google Scholar ]
139. Magos GA, Mateos JC, Páez E, Fernández G, Lobato C, Márquez C. J. Ethnopharmacol. 2008; 117 : 58–68. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
140. Aguirre-Crespo F, Vergara-Galicia J, Villalobos-Molina R, López-Guerrero J, Navarrete-Vázquez G, Estrada-Soto S. Life Sci. 2006; 79 : 1062–1068. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
141. Gilani AH, Jabeen Q, Khan AU, Shah AJ. J. Ethnopharmacol. 2008; 115 : 463–472. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
142. Hellstrom JK, Shikov AN, Makarova MN, Pihlanto AM, Pozharitskaya ON. J. Funct. Gıdalar. 2010; 2 : 163–169. [ Google Scholar ]
143. Ojewole JAO, Adewole SO, Olayiwola G. Cardiovasc. JS Afr. 2006; 17 (5): 227–232. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
144. Kang DG, Lee YS, Kim HJ, Lee YM, Lee HS. J. Ethnopharmacol. 2003; 89 : 151–154. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
145. Lahlou S, Tangi KC, Lyoussi B, Morel N. J. Ethnopharmacol . 2008; 120 : 98–102. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
146. Consolini AE, Ragone MI, Migliori GN, Conforti P, Volonte MG. J. Ethnopharmacol. 2006; 106 : 90–96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
147. Consolini AE, Sarubbio MG. J. Ethnopharmacol. 2002; 81 : 57–63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
148. Xie YW, Xu HX, Dong H, Fiscus RR. J. Ethnopharmacol. 2006; 109 (1): 128–339. doi: 10.1016 / j.jep.2006.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
149. Yang L, Zou X, Liang Q. Exp. Mol. Med. 2007; 39 : 73. [ Google Scholar ]
150. Xue B, Li J, Chai Q, Liu Z, Chen L. Phytomedicine. 2008; 15 : 759–762. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
151. Perez YY, Jimenez-Ferrer E, Alonso D, Botello-Amaro CA, Zamilpa A. J. Ethnopharmacol . 2010; 128 : 611–614. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
152. De Souza P, GasparottoJr A, Crestani S, Stefanello MEA, Marques MCA, Jed SS. Bitkisel Tıp. 2011; 18 (10): 819–825. doi: 10.1016 / j.phymed.2011.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
153. Soncini R, Santiago MB, Orlandi L, Moraes GOI, Peloso ALM, dos Santos MH. J. Ethnopharmacol. 2011; 133 : 353–357. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
154. Gilani AH, Jabeen Q, Ghayur MN, Janbaz KH, Akhtar MS. J. Ethnopharmacol. 2005; 98 : 127–135. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
155. Lucas-Filho MD, Silva GC, Cortes SF, Mares-Guia TR, PerpétuaFerraz V, Serra CP. Bitkisel Tıp. 2010; 17 : 383–387. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
156. Wang GJ, Tseng HW, Chou CJ, Tsai TH, Chen CT, Lu M. Life Sci. 2003; 73 : 2769–2783. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
157. Veeramani C, Aristatile B, Pushpavalli G, Pugalendi KV. Saudi J. Biol. Sci. 2011; 18 : 99–105. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
158. Nguelefack TB, Mekhfi H, Dongmo AB, Dimo T, Watcho P, Zoheir J. J. Ethnopharmacol . 2009; 124 : 592–599. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
159. Tibiriça E, Almeida A, Caillleaux S, Pimenta D, Kaplan MA, Lessa MA. J. Ethnopharmacol. 2007; 111 : 50–55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
160. Saleem R, Ahmed M, Ahmed SI, Azeem M, Khan RA, Rasool N. Phytother. Res. 2005; 19 : 881–884. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
161. Abreu IC, Marinho AS, Paes AM, Freire SM, Olea RS, Borges MO. Fitoterapia. 2003; 74 : 650–657. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
162. Alfieri A, Maione F, Bisio A, Romussi G, Mascolo N, Cicala C. Phytother. Res. 2007; 21 : 690–692. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
163. Jiarong L, Feixia D, Ziyou Y, Wenjie Z, Jinping F, Guoli S. J. Ethnopharmacol. 2015; 23 (161): 69–81. doi: 10.1016 / j.jep.2014.09.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
164. Singh P, Mishra A, Singh P, Goswami S, Singh A, Tiwari KD. Indian J. Res. Ecz. Biotech. 2015; 3 (5): 358–366. [ Google Scholar ]
165. Jabeen Q, Bashir S, Lyoussi B, Gilani AH. J. Ethnopharmacol. 2009; 122 : 123–130. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
166. Sahib NG, Anwar F, Gilani AH, Hamid AA, Saari N, Alkharfy KM. Phytother. Res. 2013; 27 : 1439–1456. doi: 10.1002 / ptr.4897. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
167. Walker AF, Marakis G, Morris AP, Robinson PA. Phytother. Res. 2002; 16 : 48–54. doi: 10.1002 / ptr.947. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
168. Bone K, Mills S. Fitoterapinin ilkeleri ve uygulaması. Edinburgh: Churchill Yaşayan taş; 2013. [ Google Akademik ]
169. Asgary S, Naderi GH, Sadeghi M, Kelishadi R, Amiri M. Drugs Exp. Clin. Res. 2004; 30 : 221–225. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
170. Anselm E, Socorro VF, Dal-Ros S, Schott C, Bronner C, Schini-Kerth VB. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009; 53 : 253–260. doi: 10.1097 / FJC.0b013e31819ccfc9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
171. Negi PS, Singh R, Dwivedi SK. Defi. Life Sci. J. 2018; 2 (3): 146–150. doi: 10.14429 / dlsj.3.12571. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
172. Ried OR, Frank NP. Hisse Senetleri Maturitas. 2010; 67 : 144–150. doi: 10.1016 / j.maturitas.2010.06.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
173. Ried K, Frank OR, Hisse Senetleri NP. Avro. J. Clin. Nutr. 2013; 67 : 64–70. doi: 10.1038 / ejcn.2012.178. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
174. Ashraf R, Khan RA, Ashraf I, Qureshi AA. Pak. J. Pharm. Sci. 2013; 26 : 859–863. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
175. Hodgson JM, Puddey IB, Burke V, Beilin LJ, Jordan N. J. Hypertens. 1999; 17 : 457–463. doi: 10.1097 / 00004872-199917040-00002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
176. Hodgson JM, Puddey IB, Woodman RJ, Mulder TP, Fuchs D, Scott K. Arch. Stajyer. Med. 2012; 172 : 186–188. doi: 10.1001 / archinte.172.2.186. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
177. Imenshahidi M, Hosseinzadeh H, Javadpour Y. Phytother. Res. 2010; 24 : 990–994. doi: 10.1002 / ptr.3044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
178. Boskabady MH, Shafei MN, Shakiba A, Sefidi HS. Phytother. Res. 2008; 22 : 330–334. doi: 10.1002 / ptr.2317. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
179. Dehkordi FR, Kamkhah AF. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008; 22 : 447–452. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
180. Kim JH. J. Ginseng Res. 2012; 36 : 16–26. doi: 10.5142 / jgr.2012.36.1.16. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
181. Wang BQ. J. Med. Plants Res. 2010; 4 (25): 2813–2820. [ Google Scholar ]
182. Woo KS, Yip TWC, Chook P, Kwong SK, Szeto CC, Li JKY, Yu AWY, Cheng WKF, Chan TYK, Fung KP, Leung PC. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Altern. S Med. 2013; 2013 : 1–8. doi: 10.1155 / 2013/132912. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
183. Jovanovski E, Bateman EA, Bhardwaj J, Fairgrieve C, Mucalo I, Jenkins AL. J. Am. Soc. Hipertenler. 2014; 8 : 537–541. doi: 10.1016 / j.jash.2014.04.004i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
184. Modaghegh MH, Shahabian M, Esmaeili HA, Rajbai O, Hosseinzadeh H. Phytomedicine. 2008; 15 : 1032–1037. doi: 10.1016 / j.phymed.2008.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
185. Fatehi M, Rashidabady T, Fatehi-Hassanabad Z. J. Ethnopharmacol . 2003; 84 : 199–203. doi: 10.1016 / S0378-8741 (02) 00299-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
186. Hosseini A, Razavi BM, Hosseinzadeh H. Iran. J. Basic Med. Sci. 2018; 21 : 1091–1099. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
187. Ekpenyong CE, Akpan EE, Daniel NE, Pharmacogn J. Phytochem. 2014; 3 (1): 133–141. [ Google Scholar ]
188. Devi RC, Sim SM, Ismail R. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 : 1–8. doi: 10.1155 / 2012/539475. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
189. Nambiar VS, Matela H. Int. J. Pharm. Biol. Arch. 2012; 3 (5): 1035–1043. [ Google Scholar ]
190. Amin B, Hosseinzadeh H. Planta Med. 2016; 82 : 8-16. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
191. Gali-Muhtasib H, El-Najjar N, Schneider-Stock R. Kurşun Mol. Nat. Üretim 2019 doi: 10.1016 / S1572-557X (05) 02008-8. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
192. Jaarin K, Foong W, Yeoh M, Kamarul Z, Qodriyah H, Azman A, Zuhair J, Juliana Kamisah Y. Clinics. 2015; 70 : 751–757. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
193. Hussain DAS, Hussain MM. Adv. Med. Bitki. Res. 2016; 4 (2): 27–57. [ Google Scholar ]
194. Musharraf HM, Arman MSI. Int. J. Mol. Sci. 2018; 3 (6): 245–250. [ Google Scholar ]
195. FallahHuseini H, Amini M, Mohtashami R, Ghamarchehre ME, Sadeqhi Z, Kianbakht S. Phytother. Res. 2013; 27 : 1849–1853. doi: 10.1002 / ptr.4944. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
196. Kundu JK, Liu L, Shin JW, Surh YJ. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 438 : 721–727. doi: 10.1016 / j.bbrc.2013.07.110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
197. Kim JH. J. Ginseng Res. 2017 doi: 10.1016 / j.jgr.2017.10.004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
198. Choi KT. Açta Pharmacol. Günah. 2008; 29 (9): 1109–1118. doi: 10.1111 / j.1745-7254.2008.00869. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
199. Mucalo E, Jovanovski D, Rahelic V, Božikov Z, Romic VV. J. Ethnopharmacol. 2013; 150 : 148–153. doi: 10.1016 / j.jep.2013.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
200. Rhee MY, Cho B, Kim KI, Kim J, Kim MK, Lee EK. Am. J. Chin. Med. 2014; 42 : 605–618. doi: 10.1142 / S0192415X14500396s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
201. Lee KH, Bae IY, Park SI, Park JD, Lee HG. J. Ginseng Res. 2015 doi: 10.1016 / j.jgr.2015.08.002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
202. Kim EY, Jho HK, Kim DI, Rhyu MR. J. Ethnopharmacol. 2008; 116 : 223–227. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
203. Wang SP, Zang WJ, Kong SS. Avro. J. Pharmacol. 2008; 579 : 283–288. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
204. Kwan YW, KW'ye, Lau WM, Tsang SH. Avro. J. Pharmacol. 1999; 365 : 241–251. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
205. Yang TY, Wei JC-C, Lee MY, Chen CMB, Ueng KC. Phytother. Res. 2012; 26 : 291–298. doi: 10.1002 / ptr.3548. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
206. Zhang J, Bir SJ, Fu JQ, Liu P, Shao TM, Li MLX, Zhan Jiao Z, Chai XQ. Hücre. Physiol. Biochem. 2016; 40 : 347–360. doi: 10.1159 / 000452550. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
207. Lin TH, Hsieh CL. Çene. Med. 2010; 5 (22): 1-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
208. Wang L, Ma R, Liu C, Liu H, Zhu R, Guo S, Tang M, Li Y, Niu J, Fu M, Gao S, Zhang D. Curr. Ecz. Des. 2017; 23 (7): 1077–1097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
209. Singletary K. Nutr. Bugün. 2010; 45 (4): 171. [ Google Scholar ]
210. Akinyemi AJ, Ademiluyi AO, Oboh G. J. Med. Gıda. 2013; 16 : 641–646. doi: 10.1089 / jmf.2012.0022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
211. Suekawa M, Ishige A, Yuasa K, Sudo K, Aburada M, Hosoya E. J. Pharmacol. 1984; 7 : 836–848. doi: 10.1248 / bpb1978.7.836. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
212. Liu PL, Liu JT, Kuo HF, Chong IW, Hsieh CC. Arabulucular Inflamm. 2014; 2014 : 523684. doi: 10.1155 / 2014/523684. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
213. Ojulari LS, Olatubosun OT, Okesina KB, Owoyele BV. IQSR J. Dent. Med. Sci. 2014; 13 (10): 76–78. [ Google Scholar ]
214. Chhatre S, Nesari T, Somanil G, Kanchan D, Sathaye S. Pharmacogn. Rev. 2014; 8 (15): 45–51. doi: 10.4103 / 0973-7847.125530. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
215. Chui SZ, Liao CX, Jiao QP, Zhu HM, Chen SY, Chou ZJ. Yeni İlaçlar Kliniği Remed. 1992; 11 : 202–204. [ Google Scholar ]
216. Lu SB, Lu BJ, Shen MZ, Rong YZ. Açta Üniv. Med. İkinci. Şangay. 1994; 14 (1): 78–79. [ Google Scholar ]
217. Sharifi AM, Darabi R, Akbarloo N. Life Sci. 2003; 73 : 2963–2971. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
218. Adaikan PG, Gauthaman K, Prasad RN, Ng SC. Ann. Acad. Med. Singapur. 2000; 29 (1): 22–26. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
219. Eljabri NAE-A, Ahmed AK, Ahmed A. Int. J. Innov. Edu. Res. 2015; 3 (8): 67–73. [ Google Scholar ]
220. Lobay J. Integr . Med. 2015; 14 (3): 40-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
221. Vakil RJ. Dolaşım. 1955; 12 : 220–229. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
222. Soni R, Jaiswal S, Bara JK, Saksena P. J. Biotech. Biochem. 2016; 2 (5): 28–32. [ Google Scholar ]
223. Kiran K, Priya AJ, Devi RG. Drug Invent. Bugün. 2018; 10 (1): 2674–2678. [ Google Scholar ]
224. Hedgecock T, Phillips A, Ludrick B, Golden T, Wu N. J. Life Sci. 2019; 5 (1): 2160–2167. doi: 10.21276 / SSR-IIJLS.2019.5.1.8. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
225. Maulik SK, Talwar KK. Am. J. Cardiovasc. İlaçlar. 2012; 12 (3): 157–163. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
226. Dwivedil S, Chopra D. J. Tradit . Tamamlayıcı. Med. 2014 doi: 10.4103 / 2225-4110.139103. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
227. Choudhari AB, Nazım S, Gomase PV, Khairnar AS, Shaikh A, Choudhari P. J. Pharm. Res. 2011; 4 (3): 580–581. [ Google Scholar ]
228. Dwivedi S. J. Ethnopharmacol. 2007; 114 : 114–129. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
229. Kumar G, Saleem N, Kumar S, Maulik SK, Ahmad S, Sharma M, Goswami SK. Ön. Pharmacol. 2019; 10 : 1443. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

**igokcek** · 15 June 2021, 16:54

Berberin ve türevlerinin çalışmasındaki gelişmeler: sindirim sistemindeki anti-inflamatuar ve anti-tümör etkilerine odaklanma

Kun Zou , ^1,²Zhao Li , ^1,²Yong Zhang , ²Hao-yue Zhang , ^1,²Bo Li , ^2,^*Wei-liang Zhu , ²Ji-ye Shi , ^3,^4,^*Qi Jia , ^{1 ,}^* ve Yi-ming Li ¹
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Öz
Enflamasyonun, özellikle kronik enflamasyonun kanser riskini artırabileceği ve enflamasyon ile kanserin eşzamanlı tedavisinin mükemmel terapötik etkiler üretebileceği yaygın olarak kabul edilmiştir. Rhizoma coptidis'ten izole edilen bir alkaloid olan Berberine, uzun bir geçmişe sahip klinikte özellikle antibakteriyel ajan olarak geniş uygulamalara sahiptir. Son on yılda, birçok rapor, bu doğal ürünün ve türevlerinin hem kansere hem de iltihaplanmaya karşı yüksek aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Bu derlemede, sindirim sisteminde berberin ve türevlerinin anti-inflamatuar ve anti-tümör ajanları olarak incelenmesindeki ilerlemeleri özetledik; yapı-aktivite ilişkisini de tartışıyoruz.

Anahtar Kelimeler: berberin, doğal ürün, iltihap önleyici ilaç, antikanser ilacı, sindirim sistemi, yapı-aktivite ilişkisi
Giriş
1863'te Rudolf Virchow, kanserin kronik inflamasyondan kaynaklandığını öne sürdü ¹ . Modern araştırmalar, insan kanserlerinin yaklaşık %20'sinin enfeksiyonlar, tahriş edici maddelere maruz kalma veya otoimmün hastalıklardan kaynaklanan kronik enflamasyonla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur ² . Epidemiyolojik çalışmalar, tümörlerin %15'e varan kısmının ortaya çıkmasının ve gelişmesinin enfeksiyonlarla ilişkili olduğunu ve kronik inflamasyonun özellikle kanser riskini artırabileceğini göstermiştir ^{3 , 4} . Enflamasyon, mikrobiyal ve viral enfeksiyonlar tarafından karmaşık yollarla indüklenir ve ayrıca alerjenler ve otoimmün hastalıklardan da kaynaklanabilir. Genel olarak, kronik inflamasyonun özellikle zararlı olduğu ve hücre karsinogenezi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir ². Kronik inflamasyonun neden olduğu karsinojenik mekanizmalar karmaşıktır ve genetik mutasyon indüksiyonu, anjiyogenez teşviki ve hücre proliferasyonunu içerir. Enflamasyonun neden olduğu karsinojenez, esas olarak TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1, koloni uyarıcı faktör (CSF) ve makrofaj göçü önleyici faktör (MIF) dahil olmak üzere inflamatuar sitokinlerin anormal ekspresyonu ile ilişkilidir (Şekil 1) ⁵ . Bu inflamatuar sitokinler, tümör büyümesini hem teşvik ederek hem de inhibe ederek kanserler üzerinde paradoksal bir etkiye sahiptir. Bu sitokinler, deneysel kanser modellerinde ve kanserli hastalarda hem lokal hem de sistemik tümörijenik etkilere sahiptir ^{2 , 6} . Bununla birlikte, aynı zamanda tümörlerin ⁷ hemorajik nekrozunu indüklerler . Bu sonuçlar inflamasyon ve kanser arasındaki ilişkinin son derece karmaşık olduğunu göstermektedir.Şekil 1). Bununla birlikte, araştırmalar hem inflamasyonun hem de kanserin eşzamanlı tedavisinin mükemmel terapötik etkilere sahip olabileceğini ortaya koymuştur ve bu strateji böylece yeni bir araştırma alanı haline gelmiştir ^{5 , 6} .

Şekil 1
Kansere bağlı inflamasyonun moleküler temeli.

Rhizoma coptidis, yüzyıllardır Çin'de dizanteri tedavisi için birçok reçetenin bir bileşeni olarak kullanılmıştır ve ana aktif bileşeni berberindir (şekil 2) ⁸ . Etkileyici bir şekilde, son çalışmalar, bitkiden izole edilen küçük bir molekül alkaloid olan berberinin, anti-inflamatuar ve antikanser etkileri olduğunu göstermiştir ^{8 , 9 , 10 , 11 , 12} . Berberine, anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir ve mitojenle aktive olan protein kinaz sinyalini ve hücresel reaktif oksijen türlerinin üretimini ⁹ inhibe ederek proinflamatuar yanıtları bastırır . Berberine ayrıca çeşitli kanser hücrelerinin büyümesini inhibe edebilir, tümör hücrelerinin apoptozunu teşvik edebilir, tümör hücrelerinin farklılaşmasını indükleyebilir ve tümör hücrelerinin metastazını baskılayabilir ¹⁰. Berberine ayrıca DNA hasarını indüklemek ve telomeraz inhibisyonunu ve topoizomeraz zehirlenmesini ¹³ teşvik etmek için DNA veya RNA ile güçlü kompleksler oluşturma yeteneğine de sahiptir . Ayrıca, mitokondriyal membran potansiyelini değiştirebilir, Bcl-2 ailesi üyelerinin ekspresyonunu ve hücre siklin ve ilgili proteinlerin seviyesini düzenleyebilir ve bazı hücre sinyal yollarını ¹⁰ inhibe edebilir . Genel olarak, berberinin bu etkileri hücre döngüsü durmasına yol açabilir , apoptoz yoluyla hücre ölümünü indükleyebilir ve otofajiyi aktive edebilir.

şekil 2
Berberinin yapısı.

Biyoaktiviteyi ve biyoyararlanımı geliştirmek için çeşitli berberin türevleri sentezlenmiştir. Yapısal modifikasyonlar esas olarak berberin ^14'ün C-8, C-9, C-10, C-12 ve C-13 pozisyonlarına odaklanmıştır ve bazı yeni iskelet analogları sentezlenmiştir. C-8 veya C-13'te modifikasyon, esas olarak, ikame zincirinin uzunluğu ile yakından ilişkili olan antimikrobiyal aktivitesini arttırır. Berberinin C-9 pozisyonundaki ikame edici, anti-tümör aktivitesini ⁸ artırabilir . Berberinin düşük biyoyararlanımı ¹⁵ nedeniyle esas olarak gastrointestinal sistemde aktivitesini uyguladığı iyi bilinmektedir . Bu nedenle, bu doğal ürünün gastrointestinal sistemdeki biyoaktivitesine özel dikkat gösterilmelidir. Bildiğimiz kadarıyla, berberin ve türevlerinin sindirim sistemi üzerindeki farmakolojik etkilerinin sistematik bir incelemesi yoktur. Burada, berberine dayalı antikanser ilaç gelişimi için faydalı bilgiler sağlamak amacıyla, sindirim sisteminde anti-inflamatuar ve anti-tümör ajanları olarak berberin ve türevlerinin ana ilerlemelerini gözden geçiriyoruz.

Sindirim sisteminde anti-inflamatuar aktivite
Anti-gastroenterit etkisi ve mekanizması
Berberin, uzun yıllardır örneğin dizanteri gibi inflamatuar bağırsak hastalığını (IBD) tedavi etmek için kullanılmıştır . Berberin ile ilgili çok sayıda araştırma, sindirim sistemindeki anti-inflamatuar aktivitelerini ortaya çıkarmıştır ^{8 , 11 , 12} , bunlar esas olarak bağırsak epitel bariyerinin korunmasına ve bağırsak inflamatuar sitokinlerinin ve transkripsiyonunun düzenlenmesine katkıda bulunur (Figür 3). Mikrobiyoloji ve genetik çalışmalar, IBD'nin, bir mukozal bağışıklık sistemi bozukluğu veya bağırsak florası bileşimindeki bir değişiklik tarafından indüklenen bağırsak florasının aşırı bağışıklık tepkisinden kaynaklandığını göstermiştir.

Ayrı bir pencerede aç
Figür 3
Berberinin anti-inflamatuar etkisinin özeti.

Berberinin antienflamatuar aktivitesi, TNF-α, IL-13, IL-6, IL-8 ve IFN-y gibi proinflamatuar sitokinlerin azalmasıyla tespit edildi (Figür 3). Berberinin, tirozin kinaz, pAkt ve NF-KB yolları ¹⁶ ile ilgili olan hücre modellerinde TNF-α aracılı bariyer kusurlarını tamamen antagonize edebildiği bildirilmiştir . Bir in vitro çalışma, berberinin proinflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epiteli sıkı bağlantı hasarını iyileştirme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir ^{17 , 18} . Bu süreç, Th2 sitokin interlökin-13 (IL-13) ve ayrıca TNF-a ve IFN-y ¹⁹ gibi sitokinler ¹⁵ tarafından düzenlenir.. IL-8, IBD'nin bağırsak lezyonlarında bol miktarda bulunan polimorf nükleer nötrofil hücrelerinin alımı ve aktivasyonu için önemli bir sitokindir. Berberin, muhtemelen IL-8 üretimini inhibe ederek mukozal iyileşme sürecine faydalıdır. Örneğin, rektal mukozada IL-8 üretimi, sıçanlarda ²⁰ trinitrobenzen sülfonik asit (TNB) kaynaklı kolitte 10.0 nmol/L'lik bir konsantrasyonda berberin tarafından inhibe edilir . Bu effektörler inflamasyon önemli roller oynar ama aynı zamanda tümör gelişimi ve yayılması sürecine dahil olan sadece ^{17 , 18 , 19 , 20} .

Transkripsiyon faktörü aktivatör proteini 1 (AP-1), inflamasyon ve karsinojenezde kritik bir rol oynar. Berberin, ^10-4 mol/L veya daha yüksek konsantrasyonlarda NF-κB ve AP-1'in bağlanma aktivitesini önemli ölçüde inhibe edebilir . Daha ileri bir çalışma, berberinin LPS ile indüklenen MCP-1/CCL2 üretimini in vitro olarak bir AP-1 ve NF- KB'ye bağlı yol yoluyla inhibe ettiğini ortaya koydu ^{21 , 22 , 23 , 24 , 25}. Berberinin, makrofajlarda AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları bastırdığı, TNF-α, IL-1β, IL-6, monosit kemo-çekici protein gibi proinflamatuar genlerin ekspresyonunu önemli ölçüde aşağı regüle ettiği bildirilmiştir. -1 (MCP-1), indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2). Ayrıca, berberinin proinflamatuar yanıtlar üzerindeki bu inhibitör etkileri, bir AMPK inhibitörü veya baskın-negatif AMPK tarafından ortadan kaldırılmıştır; bu, berberinin, AMPK uyarımı yoluyla makrofajlardaki proinflamatuar yanıtları aşağı regüle edeceğini göstermiştir ^{26 , 27}. Enflamatuar yanıtlarda, COX-2, araşidonik asitten prostaglandinlerin (PG'ler) sentezinde önemli bir rol oynar. Soruşturma berberin COX-2 ekspresyonunu ve prostaglandin E inhibe ortaya çıkardı ₂ (PGE ₂ ) düzeyleri ²⁸ .

Anti-hepatik inflamatuar etki ve mekanizması
Berberin, steatohepatit ²⁹ gelişiminde önemli roller oynadığı öne sürülen TNF-α, IL-6 ve serum amiloid A3 (SAA3) dahil olmak üzere çeşitli hepatik proinflamatuar genleri aşağı regüle edebilir . Berberin Bu etki oluşabilir ile NF-KB bölgesinin AMPK aktivasyonu ve inhibisyonu ³⁰ . Berberinin karaciğer hücrelerinde anti-inflamatuar etkisi, farklı hayvan modellerinde gözlenmiştir. Bazı in vitro ve in vivo çalışmalar, erkek albino fareler üzerinde yapılmış berberin siklofosfamid (CP) tarafından uyarılan bir hepatotoksisite sıçan modelinde, hem TNF-a ve COX-2 ifadesinin azalması göstermiştir ³¹. Berberin, HepG2 hücrelerinde IL-6 ve TNF-a üretimini etkili bir şekilde inhibe edebilir. Anti-inflamasyon için etki mekanizması, ERK1/2 aktivasyonunun ³² inhibisyonuna bağlanabilir . Bu anti-inflamatuar aktivite, berberinin makrofajlarda ²⁶ LPS ile indüklenen inflamatuar yanıtı inhibe ettiğini bildiren yakın tarihli bir çalışmadaki verilere benzerdi . Diğer araştırmacılar berberin, anti-hepatit etki mekanizmasını inceledi ve bu berberin önemli ölçüde bu berberin obez olmayan diyabetik farelerde spontan iltihabı hafifletilebilir öne pro- / anti-enflamatuar ve / veya Th1 / Th2 sitokin ifadesini belirgin olarak azalmış ³³ .

Git: Berberinin sindirim sistemindeki anti-tümör aktivitesi
Berberinin anti-tümör aktivitesi esas olarak tümör hücrelerinin büyümesinin inhibe edilmesini, tümör hücresi apoptozunun teşvik edilmesini, tümör hücrelerinin farklılaşmasının indüklenmesini ve tümör hücrelerinin ekspresyonunun ve metastazının inhibe edilmesini içerir. Özetlendiği gibiŞekil 4, bu etkilerin mekanizması, siklin ve büyüme faktörü reseptörlerinin seviyesinin aşağı regülasyonu ve bazı sinyal yollarının ⁹ inhibisyonudur . Ayrıca, berberin, inflamatuar sitokinlerin düzenlenmesi yoluyla tümörler üzerinde önleyici bir etkiye sahiptir .

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 4
Berberinin anti-tümör etkisinin özeti. “→” inhibisyon veya aşağı regülasyon anlamına gelir.

Geniş bir anti-tümör özellikleri yelpazesi ile berberin, insan kanserlerinin önlenmesi ve tedavisi için tamamlayıcı bir ilaç olarak potansiyel uygulamalara sahiptir. Çalışmalar, berberinin, nazofaringeal karsinom (NPC), mide kanseri, karaciğer kanseri ve bağırsak kanseri dahil olmak üzere sindirim sisteminde potansiyel anti-tümör aktivitelerine sahip olduğunu zaten göstermiştir ^{9 , 34 , 35} (tablo 1). tablo 1

Berberinin çeşitli kanser hücre hatları üzerindeki etkileri.

NCE-1, NCE-2, NPC5-8F, C666-1	Nazofarenks karsinomu	Telomeraz, Ezrin ve STAT3 inhibisyonu
MGC803	mide kanseri	Bcl-2'nin aşağı regülasyonu ve Bax ve p53'ün yukarı regülasyonu; döngü durdurma ve hücre apoptozu
HCC, HepG2, SMMC-7721, Bel7402	hepatom	Sitokrom c salınımı; Bcl-2/Bcl-xL azalması; AMPK aracılı kaspaz bağımlı mitokondriyal yolun aktivasyonu; Rho/ROCK sinyal yolunun aşağı regülasyonu
HT29, SW480	Kolorektal kanser	Hücre döngüsü tutuklaması; mitokondriyal membran potansiyeli kaybı; Bcl-2 ailesi proteinlerinin uyarılması; COX-2 düzenlemesi

Berberin ayrıca diğer ilaçların ve radyoterapinin etkisini artıran veya yan etkilerini azaltan ilaçlar veya radyoterapi ile birlikte kullanılmıştır. Sisplatin ve Evodiamine berberin ile idare pek çok kanser hücre tiplerinin üzerindeki sitotoksik etkileri arttı ³⁴ . Vinkristin'in hepatoma hücrelerine karşı toksisitesi, berberinin kombinatoryal etkileri ile azaltılır ve berberin ³⁵ ile kombinasyon tedavisi ile ilaçlara karşı hücre direnci azalır . Ayrıca, radyoterapi ve berberin kombinasyonu, farklı tümör hücre hatları ³⁶ üzerinde sinerjik bir sitotoksik etki uygular .

Nazofaringeal karsinom karşıtı etki ve mekanizması
NPC, radyoterapinin birincil tedavi olduğu Güney Çin ve Güneydoğu Asya'da endemiktir; ancak ileri evre NPC için radyoterapi etkili değildir. Bu nedenle, NPC ile muamele hastalara etkili ve güvenli ilaçlar bulmak için önem taşımaktadır ³⁷ . Çalışmalar, berberinin apoptozu indüklediğini ve epitelyal-mezenkimal geçiş ile ilgili büküm ³⁸ ekspresyonunu azaltarak insan NPC CNE-1 hücre hattının göçünü ve istilasını bozduğunu göstermiştir . Proliferasyon ve telomeraz aktivitesinin inhibisyonu, NPC ^39'a karşı terapötik etkiyi iyileştirebilir . Buna ek olarak, berberin IC CNE-2 hücre çizgilerinin büyümesi üzerinde önleyici bir etkiye sahiptir ₅₀49,5±5,8 (48 saat) ve 13,3±2,0 (72 saat) μmol/L değerleri. Aktivite, siklin B, cdc25c ve CDK1 proteinlerinin ⁴⁰ inhibisyonu ile ilgili olabilir .

Berberinin, Ezrin fosforilasyonunun ⁴¹ inhibisyonu yoluyla NPC hücre hatlarının istilacı özelliklerini baskılayabildiği bildirilmiştir . Berberine, metastaz bastırma geni NM23-H1'in ekspresyonunu artırarak veya NPC 5-8F hücre hattında ⁴² Rho kinaz aracılı Ezrin fosforilasyonunu hedefleyerek metastazı baskılayabilir . Ezrin, metastatik tümörlerde yüksek oranda eksprese edilir ve filopodia oluşumunun yanı sıra tümör metastazının desteklenmesinde rol oynar. Bu nedenle Ezrin, anti-metastatik tedavi için potansiyel bir hedef olarak hizmet edebilir.

Mevcut araştırmalar, transkripsiyon 3'ün (STAT3) sinyal dönüştürücü ve aktivatörünün, NPC gelişiminde ⁴³ önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur . STAT3'ün aktivasyonu, NPC ^{44 , 45'in} hem gelişimine hem de ilerlemesine katkıda bulunabilir . Bu nedenle, anormal STAT3 sinyalini hedeflemek, NPC'nin tedavisi için etkili ve yeni bir strateji sağlayabilir. Berberinin, STAT3 aktivasyonunu in vivo ve in vitro olarak inhibe ederek NPC hücrelerinin tümör oluşumunu ve büyümesini baskıladığı bildirilmiştir.. Bir çalışmada, C666-1 hücreleri, çıplak farelerin böğrüne deri altından enjekte edildi. Tedavi farelerine, iki günde bir düşük veya yüksek dozlarda berberin (sırasıyla 5 ve 10 mg/kg) periton içine enjekte edildi. Berberine, çıplak farelerde ksenograflı bir tümör olarak yetiştirilen NPC'de STAT3 aktivasyonunu baskılayabilir. Araştırmacılar, berberinin in vitro NPC hücre büyümesinde STAT3'ü baskılayıp baskılayamayacağını incelediler . Veriler, berberinin, NPC hücrelerinde STAT3'ün yapısal aktivasyonunu baskılayabildiğini ve hayatta kalma yeteneklerini engelleyebildiğini gösterdi ⁴⁶ . Mcl-1, Bcl-2 ailesine ait bir anti-apoptotik üyesidir ve STAT3 transkripsiyonel yukarı regülasyonu ile hücre büyümesini, hayatta kalmasını ve anjiyojenezi teşvik eden ⁴⁷. Berberinin, Mcl-1'in aktivitesini aşağı regüle ederek insan NPC hücrelerinde STAT3'ün yapısal aktivasyonunu baskılayabildiği bildirilmiştir. Ayrıca, Mcl-1 ekspresyonunun berberin aracılı aşağı regülasyonuna, c-FLIP'in aşağı regülasyonuna eşlik ederek, TRAIL aracılı apoptozun indüklenmesine izin verir ^{46 , 47 , 48 , 49} .

Anti-mide kanseri etkisi ve mekanizması
Berberin, proliferasyonu inhibe edebilir ve mide kanseri hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir. Berberinin (10 μg/mL) G ₀ /G ₁ hücre arrestine ve hücre apoptozisine neden olabileceği bildirilmiştir . Altta yatan mekanizma, Bcl-2'nin aşağı regülasyonu ve Bax ve p53'ün yukarı regülasyonu ile zamana ve doza bağlı bir şekilde ⁵⁰ atfedilebilir . Diğer çalışmalar, mekanizmanın PI3K sinyal yolunun ⁵¹ inhibisyonu ile ilgili olabileceğini göstermiştir . IL-8, tümör kan damarı büyümesini indükleyen ve çok çeşitli tümör invazyonu, metastaz ve proliferasyonun büyümesini destekleyen bir tür otokrin büyüme faktörüdür ^{52 , 53}. Berberine, PI3K sinyal yollarının ^{54 , 55} inhibisyonu ile ilgili olan IL-8 seviyesini azaltır . Berberin , berberin ve d- limonen kombinasyonu gibi in vivo ve in vitro modellerde kombinasyon halinde kullanıldığında sinerjistik bir anti-mide kanseri etkisi de gözlendi . Kombinasyon, hücre döngüsü durmasını indükleyerek, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini inhibe ederek ve mitokondri aracılı intrinsik yol ⁵⁶ yoluyla apoptozu indükleyerek MGC803 hücreleri üzerinde sinerjistik antikanser etkileri uyguladı .

Berberine, in vitro ⁵⁷ nükleik asitler, özellikle DNA ile etkileşime girerek insan mide kanseri hücrelerinde apoptozu indükleme kabiliyeti sergiler . Çalışmalar berberin G neden olduğunu göstermiştir ₀ / G ₁ hücre döngüsü tutuklama ve apoptozisini ⁴⁹ ve bu mekanizma, örneğin, p21, CDK2, CDK4, ve siklinler D1 ve E gibi Hücre siklusu ile ilgili proteinler ile ilgilidir ^{56 , 57} . Bazı çalışmalar, berberin, mutant p53 ve p21 ekspresyonunu aşağı-regüle ve G hücre döngüsüne insan gastrik karsinoma hücre girişini bloke edebileceğini rapor etmişlerdir ₀ / G ₁ faz ⁵⁸. Ek olarak, diğer çalışmalar, berberinin tümör hücrelerinin G ₂ /M fazında bloke edilmesini sağladığını bildirmiştir ^{59 , 60} .

Anti hepatom etkisi ve mekanizması
Önceki çalışmalar, berberinin insan hepatoselüler karsinom (HCC) hücre hattı üzerindeki anti-tümör etkilerini, HCC hücrelerinde ⁶¹ proliferasyonu inhibe ederek ve apoptozu indükleyerek doğrulamıştır . CD147, tümör istilasını ve metastazı teşvik edebilen, apoptozu ve anoikisi engelleyebilen, tümör anjiyogenezini teşvik edebilen ve bazı kemoterapötik ilaçlara direnç kazandırabilen HCC hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir ^{62 , 63} . Berberinin HepG2 hücrelerinde hem apoptozu hem de hücre ölümünü indüklediği bildirilmiştir, bu da CD147 ^64'ün aşağı regülasyonu ile ilişkilidir.. AMPK, metabolik algılayıcı bir protein kinazdır. Aktivasyonuna, mitokondriyal yol boyunca kaspaz bağımlı bir şekilde meydana gelen apoptotik bir etki eşlik eder. Çalışmalar, AMPK aktivasyonunun sayısız insan kanser hücresi tipinde apoptoz indüksiyonuna yol açtığını göstermiştir ⁶⁵ . Çalışmalar ayrıca, berberinin, AMPK aracılı kaspaz bağımlı mitokondriyal yol hücre apoptozu ⁶⁶ indükleyerek insan hepatoselüler kanser hücrelerinin büyümesini seçici olarak inhibe ettiğini göstermiştir . Hepatomu tedavi etmek için kombinasyon halinde berberin kullanıldığında sinerjistik anti-tümör etkileri de gözlendi. Berberin ve evodiaminin kombine kullanımı, TNF-a ⁶⁷ seviyesinin yukarı regülasyonu ile ilgili olan SMMC-7721 hücrelerinin apoptozunu önemli ölçüde artırabilir.. Ek olarak, mikrotübül zehiri vinkristin ile kombinasyon halinde berberinin kullanımının, tek ilacın proapoptotik etkisini güçlendirerek hepatoma hücre hatlarına karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır ⁶⁸ . Diğer çalışmalar göstermiştir ki, radyoaktif kaynak interstisyel implantasyon ¹²⁵ indüklenmiş karaciğer hücre apoptoz. ¹²⁵ I apoptoz, hücre dejenerasyonu ve nekroz ⁶⁹ indükleyen berberin ile kombine edildiğinde bu etki arttırılabilir . Çalışmalar ayrıca, gama radyasyonunun anti-tümör aktivitesinin, insan hepatom hücrelerinde p38 MAPK yolunun aktivasyonu ve ROS üretimi yoluyla berberin tarafından önemli ölçüde arttırıldığını göstermiştir ^{36 , 70}.

Berberine, çeşitli raporlarla onaylandığı gibi, hepatoma hücrelerinin göçünü engeller. Berberine, çeşitli kanser hücre dizilerinin istilasına ve metastazına karşı potansiyel olarak terapötik etkisi nedeniyle yavaş yavaş ilgi odağı haline geldi. Berberinin, Rho/ROCK sinyal yolunu ⁷¹ aşağı regüle ederek hepatosellüler karsinom hücrelerinin göçünü engellediği bildirilmiştir . Bazı araştırmacılar, berberinin HepG2 hücrelerinde, esas olarak ROS üretiminin yukarı regülasyonu yoluyla önemli sitotoksisite sergilediğini, ancak normal karaciğer hücrelerinde ⁷² etkisiz olduğunu gözlemlemişlerdir . Daha fazla çalışma, berberinin, metalloproteinaz-9 ekspresyonunun PI3K-AKT ve ERK yoluna bağlı aşağı regülasyonu yoluyla istilacı hepatoma hücrelerine karşı potansiyel bir alternatif tedavi olabileceğini göstermiştir.

Berberin, hepatom hücrelerinin hücre döngüsünü bloke edebilir. Mekanizma çoğunlukla aşağı yönde düzenlenmiş genleri veya proteinleri aracılığıyla gerçekleşir. Araştırmacılar, berberin için potansiyel hedef proteinleri keşfetmek için bir ligand-protein ters yerleştirme programına ve 'Bağlantı MAP' verilerinin madenciliğine dayanan bir hesaplama hattı kullandılar. Hesaplamalı ve deneysel sonuçları, CaM'nin berberinin potansiyel bir hedefi olabileceğini gösterdi. Biyolojik bir tahlil, berberinin Bel7402 hücrelerinde kısmen CaM ile etkileşime girerek ve sonraki sinyal basamaklarını bloke ederek G1 hücre döngüsü durmasını indüklediğini gösterdi. Bu sonuçlar, berberinin tümör hücreleri üzerindeki antikanser etkisinin mekanizmasının araştırılması için yeni ipuçları sağladı ⁷³. Tümör baskılayıcı p53'ün, berberinin anti-tümör etkisinde önemli bir rol oynadığı bildirildi. Yakın tarihli bir çalışma, berberinin, transkripsiyon sonrası seviyede ^{74 , 75} iç inhibitörü MDM2'yi baskılayarak p53 ekspresyonunu yukarı regüle edebileceğini ortaya koymuştur . Berberin, birincil ön ekspresyonunu artırmak, ön-madde ve olgun miR-23a formları, berberin-indüklediği G geliştirmek hangi olabilir bildirilmiştir ₂ / M hücre siklüs hapsinden ⁷⁶ .

Anti-kolorektal kanser etkisi ve mekanizması
Berberin, insan kolorektal adenokarsinomunun in vivo ve in vitro büyümesini inhibe edebilir . İnhibisyon G indüksiyonu ile ilgilidir ₁ / ve G ₂ kontrol noktası, protein ifadesinin düzenlenmesi bağlıdır / M hücre siklüs hapsinden. Berberin G indükleyerek kolorektal adenokarsinom büyümesini engellediği rapor edilmiştir ₂ / M fazı tutulmasını ve siklinler B1, cdc2 ve cdc25C gibi ilgili siklinlerin, ekspresyonunu aşağı-regüle. IC ₅₀ değeri 40.79 ± 4.11 mmol / L (72 saat) olan ⁷⁷. Diğer çalışmalar, berberin ve evodiamin kombinasyonunun, kolorektal kanser HT29 hücrelerinde miR-17-92 ve E2F1 protein ekspresyonunu aşağı regüle ederek hücre proliferasyonunu inhibe edebileceğini göstermiştir ⁷⁸ . Berberine, muhtemelen NF-κB aktivasyonunun ³⁵ inhibisyonunun aracılık ettiği artan apoptoz oranına atfedilebilecek kolon kanseri hücrelerinin sitotoksisitesini güçlendirmek için irinotekan ile birleştirilir . Araştırmalar, berberinin kolon karsinomu lovo hücrelerinin büyümesini engelleyebileceğini ve apoptozlarını indükleyebileceğini göstermiştir; mekanizma COX-2 ekspresyonunun inhibisyonu ile ilişkilidir ⁷⁹. EGFR, hücre proliferasyonu, apoptoz, göç, hayatta kalma ve anjiyogenez ve tümörijenez ⁸⁰ dahil olmak üzere karmaşık süreçleri etkileyen hücresel homeostazın düzenlenmesine katılan bir tirozin kinazdır . Berberin, kolon epitel hücrelerinde proliferasyonu ve EGFR ekspresyon seviyelerini düşürmeyi başardı, bu da Cbl aktivitesinin ⁸¹ artması ile bağlantılıydı .

Mevcut çalışma, berberinin hücre döngüsünü durdurma, apoptozu indükleme ve kolon kanseri hücrelerinde inflamasyonu inhibe etme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, berberinin SW480 hücre döngüsünü G ₂ /M fazında durdurduğunu göstermiştir . Mitokondriyal membran potansiyelinin kaybı, sitokrom- c'nin sitozole salınması , Bcl-2 ailesi proteinlerinin ve kaspazlarının indüklenmesi ve poli (ADP-riboz) polimerazın (PARP) bölünmesi dahil olmak üzere bazı biyokimyasal olaylar gözlendi . Tümör nekroz faktörü ile ilgili apoptoz-indükleyici ligand (TRAIL) ekspresyonu, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve survivin inhibisyonu yoluyla teyit Dahası, berberin inhibe, anjiyojenez kaspaz-8 aracılı ⁸². Bir mitokondriyal oksidoredüktaz olan apoptoz indükleyici faktör (AIF), kaspazdan bağımsız hücre ölümünü uyaran en iyi çalışılmış aracılardan biridir. Berberine, kolon tümör hücrelerinde ⁸³ kaspazdan bağımsız hücre ölümüne yol açan katepsin B salınımı ve PARP aktivasyonu yoluyla AIF aktivasyonunun ROS aracılı stimülasyonunu indükler .

Berberin sadece büyüme bastırma etkileri sergilemekle ve apoptozu indüklemekle kalmaz, aynı zamanda berberinin ilgili protein ekspresyonunun düzenlenmesine bağlı olan kolorektal karsinom oluşumunu da önleyebilir. COX-2, kanser oluşumunda kilit bir rol oynar ve berberin, COX-2'nin mRNA ve protein ekspresyonu üzerinde aşağı düzenleyici bir etkiye sahiptir ⁸⁴ . Çok sayıda çalışma, PPARy'nin kolon kanserinde apoptozu indüklediğini ve oluşumunu engellediğini göstermiştir ^{85 , 86} . Bu nedenle, PPARy'nin kolon kanserinin önlenmesi ve tedavisi için yeni bir hedef olması muhtemeldir. Berberinin lovo hücrelerinin proliferasyonu üzerinde inhibitör etkiler gösterdiği ancak lovo hücrelerinde PPARy mRNA'nın ekspresyon seviyesini azalttığı bildirilmiştir ⁸⁷. Berberin ayrıca apoptoz benzeri değişiklikler üreterek azoksimetan (AOM) kaynaklı kanserin malign morfolojisi ve ultrastrüktürel değişikliklerinin görünümünü de önleyebilir. Böylece, berberin, antioksidan savunma sistemini ⁸⁸ indükleyerek neoplastik dönüşümü engeller .

Berberin türevlerinin yapı-aktivite ilişkileri
Enflamasyon önleyici aktivite
Berberin sergiler anti-enflamatuar etkileri ile , örneğin İNOS, COX-2, IL-1, IL-6 ve NF-KB gibi ilgili inflamatuar faktörlerin aktivasyonunu inhibe. Bununla birlikte, berberin türevlerinin sindirim sistemindeki anti-inflamatuar etkileri üzerine araştırmalar nadirdir. Son zamanlarda, 13-alkil-ikameli berberinler sentezlendi ve belirli bakteri türlerine ve insan kanser hücre hatlarına karşı berberinden daha aktif olduğu gösterildi. NO üretiminin% 50 inhibisyonu konsantrasyonları (ICso ₅₀ bileşikleri), 1 ve 2 , sırasıyla 11.64 ve 9.32 umol / L idi (Şekil 5). Ne iNOS mRNA ifadesi, COX-2 veya TNF-α, ne de COX-2 veya TNF-a protein ekspresyonu bileşikleri ile etkilenmez, ancak PGE üretimi edilmiş ₂ LPS ile uyarılmış RAW 264.7 hücreleri, önemli ölçüde azaltılmıştır. Çarpıcı bir şekilde, bileşik 1 ve 2 , LPS ile tedavi edilen dalak makrofajlarında IL-12 üretimini arttırdı ⁸⁹ .

Anti-tümör aktivitesi
Anti-tümör aktivitesinin yapı-aktivite ilişkisini ve berberin türevlerinin karşılık gelen mekanizmasını araştırmak için çeşitli araştırma grupları tarafından yapısal modifikasyonlar gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar temel olarak çeşitli farmasötik amaçlar için C-8, C-9 ve C-13 pozisyonlarına odaklanmıştır. C-13-ikameli berberin türevlerinin on dört bileşiği tasarlanmış ve sentezlenmiştir; bunlardan yedisi yeni bileşiklerdi ve tüm hedef bileşikler, berberinden daha yüksek anti-tümör aktiviteleri gösterdi. Özel olarak, bileşik 3 bir IC ile HepG2 hücreleri üzerinde potansiyel antikanser aktiviteleri gösterdiğini ₅₀ 0.08 ug / mL değerinde (Şekil 6). Birincil yapı-aktivite ilişkisi, 13-alkil berberin türevlerinin, 13-benzil berberin türevlerinden açıkça daha yüksek anti-tümör aktiviteleri gösterdiğini ve orta düzeyde bir alkil zincir uzunluğunun anti-tümör aktivitesi ⁹⁰ için faydalı olduğunu gösterdi .

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 6
Bileşiklerin yapıları 3-9 .

Ding, anti-tümör aktivitelerini incelemek için bir dizi 8-alkil-13-bromo-berberin türevi sentezledi. Sonuçlar, türevlerin karbon zinciri uzunluğunun, tümör hücresi duyarlılığı ile yüksek oranda ilişkili olduğunu gösterdi. Bileşik 4 (8-oktil-13-bromo-berberin), dikkate değer bir anti-tümör aktivitesi gösterdi ve bunun inhibitör oranı, 32 ug/mL'de %96.82 idi. IC ₅₀ bileşik 4 olduğu 3.33 ug / mL (Şekil 6) ⁹¹ . Li, birkaç insan kanser hücre hattında berberinden daha fazla sitotoksisite sergileyen yeni bir berberin-safra asidi analoğu bildirdi. Çalışma, berberinin, SMMC-7721 hücrelerinde ⁹² ROS ile tetiklenen kaspaz bağımlı ve kaspazdan bağımsız apoptoz yollarını indüklediğini gösterdi .

Bi bir dizi sikloberberin türevi sentezledi ve bunların antikanser aktivitelerini değerlendirdi. Bileşikler 5 , 6 ve 7 IC ile, insan HepG2 hücrelerinde güçlü bir inhibisyon gösterdi ₅₀ 176, 123 91 nmol / L, değerleri sırasıyla (Şekil 6). Özel olarak, bileşik 7 önemli mekanizması G hücre döngüsü tutuklama içerebilir belirten 0,1 mg / mL DNA TOPI aktivitesini inhibe eden ₂ berberin ile HepG2 hücre / M fazında ⁹³ .

Bhowmik, altı berberin analoğunun değişen uzunluklarda alkil zincirleri ve C-13 pozisyonunda bir terminal fenil grubu ile DNA bağlanmasının yapısal etkilerini ve termodinamiğini araştırdı. (CH -, C-13 pozisyonunda fenilalkil ikame ölçüde analogu, bir yer alır, özellikle bağlayıcı DNA geliştirilmiş ₂ ) ₃ -bağlayıcı ⁹⁴ . Jin, yeni antikanser ajanları aramak için bir dizi yeni triazolil berberin türevi tasarladı ve sentezledi; sentezlenen bileşiklerin çoğu, SMMC-7721'e karşı berberinden daha güçlü antikanser aktivite sergilemiştir. Bu türevleri arasında, bileşikler 8 ve 9 IC ile, SMMC-7721 hücre dizilerine karşı çok güçlü inhibitör aktiviteler sergilemiştir ₅₀ sırasıyla 14.861±2.4 μmol/L ve 16.798±3.4 μmol/L değerleri (Şekil 6) ⁹⁵ . Li, 9 pozisyonundaki varyasyonlarla tanımlanan bir dizi yeni 1,13-sikloprotoberberin türevi tasarladı ve sentezledi ve bunların sitotoksisitesini HCT116 (bir insan kolorektal kanser hücre dizisi) hücrelerinde değerlendirdi. Sonuç, 9-metoksilin bir ester kısmı ile değiştirilmesinin in vitro antiproliferatif aktiviteyi önemli ölçüde arttırdığını ortaya koydu . Daha fazla çalışma, bileşik 10'un (Şekil 7) Önemli ölçüde DNA aktivitesi (en I) ve en II G yol topoizomeraz inhibe ₂ tümör hücresi büyüme azalması ile sonuçlanan, / M faz durması ⁹⁶ . Luis, berberin türevlerinin antikanser aktivitesini araştırmak için üç berberin türevi, bileşik 11 , 12 ve 13 sentezledi (Şekil 7). Türevleri, apoptoz yoluyla hücre siklüs hapsine ve hücre ölümüne neden olduğunu göstermiştir iki insan kolon karsinoma hücre hatlarında bu bileşiklerin bir biyolojik ve türevlerinin etkisi, kurşun bileşiği daha güçlüydü ⁹⁷ . Etkinliğini ve biyoyararlanımını geliştirmek için, bu araştırmacılar 9-ikameli berberin türevlerinin çeşitli türevlerini tasarladı ve sentezledi. Türevler arasında beş bileşik ( 14-18 ), insan kolon karsinomu hücre dizilerinin proliferasyonunu önemli ölçüde etkilemiştir. Dikkat çekici bir şekilde, bu aktif bileşikler, otofajiyi ⁹⁸ indükleme kabiliyeti sergiledi .

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 7
Bileşiklerin yapıları 10-18 .

Bir dizi sikloberberin türevi sentezlendi ve in vitro anti-tümör aktiviteleri açısından değerlendirildi . Bu analoglar arasında, bileşikler 19-21 g hücreleri engelleyerek insan HepG2 hücreleri üzerinde güçlü bir etki göstermiştir ₂ DNA En I belirgin olarak inhibe etmesinden indüklenen / M fazında ⁹⁹ . Oxyberberine ( 22 ) esas olarak Acangelisia gusanlung , Cocculus orbiculatus ve Phellodendron amurense'den izole edilen protoberberin alkaloidlerine aittir . Oxyberberine ED ile HCT116 hücrelerine karşı önemli bir sitotoksisite gösterdi ₅₀ 3.0 umol / L değeri ¹⁰⁰. Bu alkaloitlerin sentetik çalışmaları yapılmış ve çeşitli analogları sentezlenmiştir. Oksiberberinin yedi üyeli bir B halkası olan yeni benzoazepinoizokinolon 23'ün , insan tümörlerinden kaynaklanan hücre hatlarına karşı anti-tümör aktivitesi olduğu bildirildi. IC ₅₀ bileşiğinin değeri 23 , HCT116 hücreleri için 2.80 umol / L olmuştur (Şekil 8) ^{100 , 101} .

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 8
Bileşiklerin yapıları 19-23 .

Sonuçlar ve bakış açısı
Sonuç olarak, inflamasyon, özellikle kronik inflamasyon, tümör hücrelerinin çoğalmasını, hayatta kalmasını ve göçünü teşvik eden neoplastik süreçte vazgeçilmez bir katılımcıdır. Ayrıca kemotaktik faktör antagonistleri, glukokortikoidler ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar gibi bazı antiinflamatuar ilaçlar da klinikte yardımcı antikanser tedavileri olarak kullanılmaktadır. Hem anti-inflamatuar hem de anti-tümör aktiviteleri olan doğal bir bileşik olarak berberin, kanser tedavisinde büyük bir etki gösterir. Ayrıca, berberinin anti-inflamatuar ve anti-tümör aktiviteleri özellikle güçlü olmadığından, berberinin yapısal modifikasyonu gereklidir ve iyi beklentilere sahiptir. Berberine yönelik önceki yapısal değişiklikler raporları, esas olarak C-8, C-9, C-12, C-13 konumu gibi tek bir bölgeye odaklanmıştı. Ancak,

Berberin bazlı yeni antikanser ilaçları geliştirmek için, sindirim sistemindeki berberin türevlerinin yapı-aktivite ilişkisi araştırılırken hem anti-inflamasyon hem de anti-tümör özelliklerinin aktivitesi ve dengesi daha yakından izlenmelidir. Berberinin yapısı, yüksek biyoyararlanım ve metabolik stabiliteye sahip daha aktif bileşikler üretmek için değiştirilmelidir. Bu şekilde çalışarak, yakın gelecekte hem antienflamasyon hem de anti-tümör aktiviteleri olan doğal ürün berberine dayalı yeni antikanser ilaçlarının geliştirilebileceğine inanıyoruz.

Teşekkür
Bu eser Doğal İlaç Şanghay, Çin Doğal Bilim Vakfı (No 14ZR1447800, 15ZR1441200) ve Biyoaktif Madde Devlet Anahtar Laboratuvarı ve Fonksiyonu (N tarafından desteklenmiştir o GTZK201606).

Referanslar
Coussens LM, Werb Z. Enflamasyon ve kanser . Doğa 2002; 420 : 860–7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

Crusz SM, Balkwill FR. Enflamasyon ve kanser: ilerleme ve yeni ajanlar . Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 : 584-96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Mbeunkui F. Johannn DJ Jr. Kanser ve tümör mikroçevresi: temel bir ilişkinin gözden geçirilmesi . Kanser Kemoterapi İlaç 2009; 63 : 571–82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Sutcliffe S, Platz EA. Enflamasyon ve prostat kanseri: enfeksiyona odaklanma . Curr Urol Temsilcisi 2008; 9 : 243–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Liu Z, Xiao B, Mao XH, Zou QM. Enflamasyon ve tümör arasındaki ilişki üzerine araştırma ilerlemesi . Prog Mod Biomed 2009; 9 : 591–4. [ Google Akademik ]
Sziosarek PW, Grimshaw MJ, Kulbe H, Wlison JL, Wilbanks GD, Burke F, et al. Normal ve malign yumurtalık epitelinde tümör nekroz faktörü alfanın ekspresyonu ve düzenlenmesi . Mol Kanser Ther 2006; 5 : 382–90. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Balkwill F. Tümör nekroz faktörü ve kanser . Nat Rev Kanser 2009; 9 : 361–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Jin X, Song X, Cao YB, Jiang YY, Sun QY. Berberinin yapısal modifikasyonu ve farmakolojik aktivitelerinde araştırma ilerlemesi . J İlaç Uygulaması 2014; 32 : 171–5. [ Google Akademik ]
Jabbarzadeh Kaboli P, Rahmat A, İsmail P, Ling KH. Meme kanserine özel odaklanarak kanseri tedavi etme potansiyeline sahip doğal bir ilaç olan berberinin hedefleri ve mekanizmaları . Eur J Pharmacol 2014; 740 : 584-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ortiz LM, Lombardi P, Tillhon M, Scovassi Al. Berberine, kansere karşı bir tezahür . Moleküller 2014; 19 : 12349-67. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Sun Y, Xun K, Wang Y, Chen X. Berberinin antikanser özelliklerinin sistematik bir incelemesi: Çin bitkilerinden elde edilen doğal bir ürün . Anti-kanser İlaçları 2009; 13 : 757-69. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yeni antineoplastik ajanlar olarak Tang J, Feng Y, Tsao S, Wang N, Curtain R, Wang Y. Berberine ve Coptidis rizoma : geleneksel kullanım ve biyomedikal araştırmaların gözden geçirilmesi . J Ethnopharmacol 2009; 13 : 5-17. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang Y, Kheir MM, Chai Y, Hu J, Xing D, Lei F, et al. TATA kutusu dahil olmak üzere berberinin gen transkripsiyonu üzerindeki inhibitör etkisine ilişkin kapsamlı çalışma . PLoS Bir 2011; 6 : e23495. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Huang ZJ, Zeng Y, Lan P, Sun PH, Chen WM. Berberinin yapısal modifikasyonları ve biyolojik aktivitelerindeki gelişmeler: geleneksel Çin tıbbında aktif bir bileşik . Mini Rev Med Kimya 2011; 11 : 1122–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li B, Zhu WL, Chen KX. Berberin ve türevlerinin araştırılmasındaki gelişmeler . Acta Eczacılık Sin 2008; 43 : 773-87. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Amasheh M, Fromm A, Krug SM, Amasheh S, Andress S, Zeitz M, et al. Tirozin kinaz, Akt ve NF kappa B singaling yoluyla TNF alfa ile indüklenen ve berberin ile antagonize edilmiş sıkı bağlantı bariyeri bozukluğu . J Hücre Bilimi 2010; 123 : 4145-55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li N, Gu L, Qul, Gong J, Li Q, Zhu W, et al. Berberin , bağırsak epitel hücresinin in vitro bir modelinde pro-inflamatuar sitokin kaynaklı sıkı bağlantı bozulmasını hafifletir . Eur J Eczacılık Bilimi 2010; 40 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Gu L, Li N, Gong J, Li Q, Zhu W, Li J. Berberine , bağırsak epitelyal sıkı bağlantı hasarını iyileştirir ve endotoksinemi fare modelinde miyozin hafif zincir kinaz yollarını aşağı düzenler . J Infect Dis 2011; 203 : 1602–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Amasheh M, Grotjohann I, Amasheh S, Fromm A, Soderholm JD, Zeitz M, et al. İn vitro olarak tümör nekroz faktörü alfa ve interferon gamaya maruz kalan sıçan kolonunda mukozal yapının ve bariyer fonksiyonunun düzenlenmesi : inflamatuar bağırsak hastalığı sitokinlerinin patomekanizmalarını incelemek için yeni bir model . Scand J Gastroenterol 2009; 44 : 1226–35. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Zhou H, Mineshhita S. Berberin klorürün sıçanlarda in vivo ve in vitro deney koliti üzerindeki etkisi . J Pharmacol Exp Ther 2000; 294 : 822–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
De Plean IG, Han XB, Liu X, Hsueh W, Ghosh S, May MJ. Lipopolisakkarit, NF-kappaB aktivasyonu yoluyla enterositlerde CXCL2/makrofaj inflamatuar protein-2 gen ekspresyonunu indükler: endojen TNF-alfa ve trombosit aktive edici faktörden bağımsızlık . İmmünoloji 2006; 118 : 153-63. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Remppis A, Bea F, Greten HJ, Buttler A, Wang H, Zhou Q, et al. Rhizoma Coptidis, murin makrofajlarında LPS ile indüklenen MCP-1/CCL2 üretimini AP-1 ve NF-kappaB'ye bağlı bir yol aracılığıyla inhibe eder . Arabulucular Inflamm 2010; 2010 : 1–8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li F, Wang HD, Lu DX, Wang YP, Qi RB, Fu YM, et al. Nötr sülfat berberin, sitokin salgılanmasını modüle eder ve endotoksemik farelerde sağkalımı arttırır . Acta Pharmacol Sin 2006; 27 : 1199–205. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Zhang Q, Piao XL, Piao XS, Lu T, Wang D, Kim SW. Lipopolisakkaritlerle tehdit edilen sıçanlarda Coptis chinensis ve berberinin bağırsak hasarı üzerindeki önleyici etkisi . Gıda Kimyasal Toksikol 2010; 49 : 61–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li HM, Wang YY, Wang HD, Cao WJ, Yu XH, Lu DX, et al. Berberin, farelerde alfa 2 adrenoseptörden bağımsız mekanizmalar yoluyla lipopolisakarit kaynaklı bağırsak hasarına karşı korur . Acta Pharmacol Sin 2011; 32 : 1362–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Shin HJ, et al. Berberine, makrofajlarda AMPK aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları baskılar . J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yan F, Wang L, Shi Y, Cao H, Liu L, Washington MK, et al. Berberine, kolitin iyileşmesini destekler ve DSS ile tedavi edilen farelerde kolonik makrofajlarda ve epitel hücrelerinde inflamatuar yanıtları inhibe eder . Am J Physiol Gastrointest Karaciğer Physiol 2012; 302 : G504–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kuo CL, Chi CW, Liu TY. Berberinin in vitro ve in vivo anti-inflamatuar potansiyeli . Kanser Lett 2004; 203 : 127–37. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Kim WS, et al. Berberine, makrofajlarda AMPK aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları baskılar . Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, et al. Berberine, merkezi ve periferik AMPK aktivitesini kontrol ederek obezitede lipid düzensizliğini iyileştirir . Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E812–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Germoush MO, Mahmoud AM. Berberin, antioksidan durumu ve inflamatuar sitokinleri modüle ederek siklofosfamid kaynaklı hepatotoksisiteyi hafifletir . J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140 : 1103–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lou TJ, Zhang ZA, Xi ZL. Berberin, inflamatuar yanıtı inhibe eder ve hepatositlerde insülin direncini iyileştirir . Enflamasyon 2011; 34 : 659-67. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Chueh WH, Lin JY. İzokinolin alkaloid berberinin, pro-/anti-inflamatuar ve Th1/Th2 sitokinlerin gen ekspresyon oranlarını aşağı regüle ederek obez olmayan diyabetik farelerin dalak, karaciğer ve böbreklerindeki spontan inflamasyon üzerindeki koruyucu etkisi . Gıda Kimyası 2012; 131 : 1263–71. [ Google Akademik ]
Youn MJ, So HS, Cho HJ, Kim HJ, Kim Y, Lee JH, et al. Doğal bir ürün olan Berberine, HeLa hücrelerinde mitokondri / kaspaz aracılı bir yol yoluyla sisplatin ile geliştirilmiş apoptoz ile birleştirildi . Biol Eczacı Boğa 2008; 31 : 789-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yu M, Tong X, Qi B, Qu H, Dong S, Yu S, et al. Berberin, NF-κB'nin inhibisyonu yoluyla kolon kanserinde irinotekan'a karşı kemosensitiviteyi arttırır . Mol Med Temsilcisi 2014; 9 : 249–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Peng PL, Kuo WH, Tseng HC, Chou FP. Akciğer kanserinde radyasyon ve berberin kombine tedavisinin sinerjik tümör öldürücü etkisi: otofajik hücre ölümünün katkısı . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70 : 529-42. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lo KW, KF'ye, Huang DP. Nazofarenks kanserine odaklanın . Kanser Hücresi 2004; 5 : 423–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li CH, Wu DF, Ding Y, Zhao Y, Zhou KY, Xu DF. Berberin hidroklorür, nazofaringeal karsinom CNE-1 hücrelerinde fizyolojik süreçler ve Twist seviyelerinin modülasyonu üzerindeki etkisi . Asya Pac J Kanser Önceki 2014; 15 : 1851–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li CH, Peng G, Li JY, Wang XJ, Xu DF, Zhou KY. Serum ve plazmadaki berberin hidroklorürün nazofaringeal karsinom CNE-1 hücresi üzerindeki antitümör etkisi: Karşılaştırmalı bir çalışma . J Med Postgra 2013; 26 : 676–9. [ Google Akademik ]
Cai YC, Xian LJ. İnsan nazofaringeal karsinom hücrelerinin CNE-2'nin in vivo ve in vitro büyümesi üzerinde berberinin inhibisyonu . Zhongcaoyao 2006; 37 : 1521–6. [ Google Akademik ]
Tang FQ, Wang DS, Duan CJ, Huang DM, Wu Y, Chen Y, et al. Berberine, treonin 567'de Rho kinaz aracılı Ezrin fosforilasyonunu hedefleyerek nazofaringeal karsinom 5-8F hücrelerinin metastazını inhibe eder . J Biol Kimya 2009; 284 : 27456-66. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Liu SJ, Sun YM, Tian DF, He YC, Zeng L, He Y, et al. Aşağı regüle edilmiş NM23-H1 ekspresyonu, nazofaringeal karsinomun intrakraniyal istilası ile ilişkilidir . Br J Kanser 2008; 98 : 363-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ho Y, Tsao SW, Zeng M, Lui VW. Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili nazofaringeal karsinom için terapötik bir hedef olarak STAT3 . Kanser Lett 2013; 330 : 141–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lui VW, Wang EY, Ho Y, Hong B, Wong SC, Tao Q, et al. STAT3 aktivasyonu, nazofaringeal kanser hücrelerinin in vitro olarak Epstein-Barr virüs aracılı istilasına doğrudan katkıda bulunur . Int J Kanser 2009; 125 : 1884–93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Liu YP, Tan YN, Wang ZL, Zeng L, Lu ZX, Li LL, et al. Nazofaringeal karsinomda Epstein-Barr virüsü gizli membran proteini 1 tarafından düzenlenen STAT3'ün fosforilasyonu ve nükleer translokasyonu . Uluslararası J Mol Med 2008; 21 : 153-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Tsang CM, Cheung YC, Lui VW. Berberin, tümörle ilişkili fibroblastlar tarafından indüklenen STAT3 aktivasyonunu inhibe ederek, nazofaringeal karsinom hücrelerinin tümör oluşumunu ve büyümesini baskılar . BMC Kanser 2013; 13 : 619. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kuo CL, Chi CW, Liu TY. Oral kanser hücrelerinde siklooksijenaz-2 ve Mcl-1 ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla apoptozun berberin ile modülasyonu . Vivo 2005'te; 19 : 247–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Refaat A, Abd-Rabou A, Reda A. TRAIL kombinasyonları: Kanser tedavisi için yeni “iz” . Oncol Lett 2014; 7 : 1327–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Refaat A, Abdelhamed S, Yagita H, Inoue H, Yokoyama S, Hayakawa Y, et al. Berberin, meme kanserinde tümör nekroz faktörü ile ilişkili apoptozu indükleyen ligand aracılı apoptozu arttırır . Oncol Lett 2013; 6 : 840–4. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Sha SM, Zhang YG, Xu B, Wang HH, Kong XY, Wu KC. Berberinin mide karsinom hücrelerinde hücre proliferasyonu ve apoptoz üzerindeki etkisi . Modern Oncol 2011; 19 : 629–33. [ Google Akademik ]
Lou JL, Qiu QY, Lin HS, Qi X, Pei YX, He XJ, et al. Berberinin mide kanseri hücresinde hücre proliferasyonu, hücre döngüsü ve CD44V6 ekspresyonu üzerindeki etkisi . Çene J İmmünol 2004; 20 : 315–7. [ Google Akademik ]
Lai Y, Shen Y, Liu XH, Zhang Y, Zeng Y, Liu YF. Interlökin-8, fosfoinositid 3-kinaz-Rac1/RhoA yolunun aktivasyonu yoluyla endotel hücre göçünü indükler . Int J Biol Sci 2011; 7 : 782–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ning Y, Manegold PC, Hong YK, Zhang W, Pohl A, Lurje G, et al. İnterlökin-8, kolon kanseri hücre hattı modellerinde in vitro ve in vivo proliferasyon, migrasyon, anjiyogenez ve kemosensitivite ile ilişkilidir . Int J Kanser 2011; 128 : 2038–49. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Mantena SK, Sharma SD, Katiyar SK. Doğal bir ürün olan Berberine, insan prostat karsinomu hücrelerinde G ₁ fazlı hücre döngüsü durmasını ve kaspaz-3'e bağlı apoptozu indükler . Mol Kanser Ther 2006; 5 : 296–308. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Eom KS, Hong JM, Youn MJ, Youn MJ, So HS, Park R, et al. Berberin G indükleyen ₁ mitokondriyal / kaspaz yolu ile insan glioblastoma T98G hücrelerinde durdurma ve apoptoz . Biol Eczacı Boğa 2008; 31 : 558-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Zhang XZ, Wang N, Liu DW, Tang GY, Zhang HY. Berberin ve d- linmonenin insan mide karsinomu hücre dizisi MGC803 üzerindeki sinerjistik inhibitör etkisi . J Med Gıda 2014; 17 : 955-62. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li GY, Yang LX, Wang YP. Berberin tarafından indüklenen insan mide karsinomu BGC-823 hücresinin çalışma apoptozu . Pharmacol Clin Çene 2005; 21 : 16–8. [ Google Akademik ]
Chen G, Ke SD, Wang QG, Hu SM. Berberinin gastrik adenokarsinom hücrelerinin AGS proliferasyonu ve apoptozu üzerindeki etkisi . Res Integr Tradit West Med 2011; 3 : 4–7. [ Google Akademik ]
Lin CC, Lin SY, Chung JG, Lin JP, Chen GY, Kao ST. Siklin B1 ve berberin ile wee1 yukarı regülasyonu Down regülasyonu G içine lösemi hücrelerinin girişini teşvik ₂ hücre döngüsünün / M-faz . Antikanser Res 2006; 26 : 1097–104. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Serafim TL, Oliveira PJ, Sardao VA, Perkins E, Parke D, Holy J. Farklı berberin konsantrasyonları, bir melanom hücre hattında farklı hücresel lokalizasyon paternleri ve hücre döngüsü etkileri ile sonuçlanır . Kanser Kemoterapi İlaç 2008; 61 : 1007–18. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang N, Feng Y, Zhu M, Tsang CM, Man K, Tong Y, et al. Berberine, karaciğer kanseri hücrelerinde otofajik hücre ölümüne ve mitokondriyal apoptoza neden olur: hücresel mekanizma . J Hücre Biyokimya 2010; 111 : 1426–36. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dai JY, Dou KF, Wang CH, Zhao P, Lau WB, Tao L, et al. HAb18G/CD147'nin integrin alfa6beta1 ile etkileşimi ve bunun insan hepatom hücrelerinin istila potansiyeli üzerindeki etkileri . BMC Kanser 2009; 9 : 337. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Kuang YH, Chen X, Su J, Wu LS, Liao LQ, Li D, et al. CD147'yi hedefleyen RNA etkileşimi, XIAP tükenmesi ile ilgili çok ilaca dirençli kanser hücrelerinin apoptozunu indükler . Kanser Lett 2009; 276 : 189-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Hou Q, Tang X, Liu HQ, Tang J, Yang Y, Jing X, et al. CD147'yi aşağı regüle ederek insan hepatom hücrelerinde in vitro berberine kaynaklı hücre ölümü . Kanser Bilimi 2011; 102 : 1287–92. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ji C, Yang B, Yang YL, He SH, Miao DS, He L, et al. Eksojen hücre geçirgen C6 seramid, AMPK aktivasyonunu ve Mtorc1 inhibisyonunu teşvik ederek çoklu kanser hücre çizgilerini doksorubisin kaynaklı apoptoza duyarlı hale getirir . Onkogen 2010; 29 : 6557-68. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Yang XL, Huang N. Berberine, hepatoselüler içindeki AMPK aracılı mitokondriyal / kaspaz yolu yoluyla seçici apoptozu indükler . Mol Med Temsilcisi 2013; 8 : 505–10. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang XN, Han X, Xu LN, Yin LH, Xu YW, Qi Y, et al. Berberin ve evodiamin sinerjisi yoluyla insan hepatoselüler karsinom SMMC-7721 hücrelerinin apoptozunun arttırılması . Bitkisel Tıp 2008; 15 : 106–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang L, Wei D, Han X, Zhang W, Fan C, Zhang J, et al. Hepatom hücrelerinde vinkristin ve berberinin büyüme inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu üzerindeki kombinasyonel etkisi . J Hücre Biyokimya 2014; 115 : 721–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang RH. Berberin ile birleştirilmiş radyoaktif parçacık ¹²⁵ I tarafından indüklenen HEP-G2 hücrelerinin patolojik değişimi . Chin J Curr Adv Gen Surg 2012; 15 : 841–4. [ Google Akademik ]
Hur JM, Hyun MS, Lim SY, Lee WY, Kim D. Berberin ve ışınlama kombinasyonu, insan hepatom hücrelerinde p38 MAPK yolunun aktivasyonu ve ROS üretimi yoluyla anti-kanser etkilerini artırır . J Hücre Biyokimya 2009; 107 : 955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang N, Feng Y, Lau EP, Tsang C, Ching Y, Man K, et al. Coptidis Rhizoma'nın hepatoma hücre göçü üzerindeki inhibitör etkisinde yer alan rho sinyal yolunun F-aktin yeniden düzenlenmesi ve etkisizleştirilmesi . İntegral Kanser 2010; 9 : 354-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Liu B, Wang GS, Yang J, Pan X, Yang Z, Zang L. Berberine, sağlıklı hepatositlerde sitotoksisite olmadan insan hepatoma hücre istilasını engeller . PloS Bir 2011; 6 : e21416. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Ma C, Tang KL, Liu Q, Zhu R, Cao Z. Berberinin insan hepatoma Bel7402 hücrelerinde hücre döngüsü durmasını indüklediği potansiyel bir hedef olarak kalmodulin . Chem Biol İlaç Des 2013; 81 : 775-83. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Choi MS, Yuk DY, Oh JH, Jung HY, Han SB, Moon DC, et al. Berberine, p53'e bağlı apoptozun indüklenmesi yoluyla insan nöroblastom hücre büyümesini inhibe eder . Antikanser Res 2008; 28 : 3777-84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Choi MS, Oh JH, Kim SM, Jung HY, Yoo HS, Lee YM, et al. Berberine, prostat kanseri hücrelerinin apoptozunun indüklenmesi yoluyla p53'e bağlı hücre büyümesini inhibe eder . Int J Oncol 2009; 34 : 1221–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang N, Zhu MF, Wang XB, Tan HY, Tsao SW, Feng Y. Berberine bağlı tümör baskılayıcı p53 yukarı regülasyonu, hepatoselüler karsinomda MIR-23a'nın düzenleyici ağına dahil olur . Biochim Biophys Açta 2014; 1839 : 849-57. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Cai YC, Xia Q, Luo RZ, Huang P, Sun Y, Shi Y, et al. Berberin, insan kolorektal adenokarsinomunun büyümesini in vitro ve in vivo olarak inhibe eder . J Nat Med 2014; 68 : 53-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Chang JR, Wang JH, Kuang ZY, Deng RD, Gui SH. Kolorektal kanser HT29 hücrelerinde miR-17-92 kümesi ile hücre döngüsünde berberin ve evodiaminin düzenleme mekanizması . Pharmacol Clin Chin Mater Med 2014; 30 : 19–22. [ Google Akademik ]
Wu K, Yang JX, Zhou QX. Berberinin in vitro kolon karsinomu üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Çene Eczanesi 2010; 21 : 1360–1. [ Google Akademik ]
Wheeler DL, Dunn EF, Harari PM. EGFR inhibitörlerine karşı direnci anlamak-gelecekteki tedavi stratejileri üzerindeki etkisi . Nat Rev Clin Oncol 2010; 7 : 493–507. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang LH, Cao HL, Lu N, Liu L, Wang B, Hu T, et al. Berberin, kolon tümör hücrelerinde Cb1'in aktivasyonu yoluyla proliferasyonu inhibe eder ve epidermal büyüme faktörü reseptörünü aşağı regüle eder . PLoS Bir 2013; 8 : e56666. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Chidambara Murthy KN, Jayaprakasha GK, Patil BS. Doğal alkaloid berberin, kültürlenmiş insan kolon kanseri hücrelerinde hücre ölümünü indüklemek için çoklu yolları hedefler . Eur J Pharmacol 2012; 688 : 14–21. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wang LH, Liu LP, Shi Y, Cao H, Chaturvedi R, Calcutt MW, et al. Berberin, apoptoz indükleyici faktörün aktivasyonu yoluyla kolon tümör hücrelerinde kaspazdan bağımsız hücre ölümünü indükler . PLoS Bir 2012; 7 : e36418. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wu K, Yang JX, Zhou QX. Berberinin deneysel kolon kanseri üzerindeki önleyici etkisi ve siklooksijenaz-2 ekspresyonu ile ilişkisi . Çene Çene Mat Med 2010; 35 : 2768-72. [ Google Akademik ]
Kaur J, Sanyal SN. PPARgamma'nın diklofenak tarafından aktivasyonu yoluyla kolon kanserinin erken evrelerinde inflamatuar değişikliklerin modülasyonu . Eur J Kanser Önceki 2010; 19 : 319-27. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Dionne S, Levy E, Levesque D, Seidman EG. PPARgama ligandı 15-deoksi-delta 12,14-prostaglandin J2, insan kolon karsinomu hücrelerini TWEAK ile indüklenen apoptoza duyarlı hale getirir . Antikanser Res 2010; 30 : 157-66. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Wu K, He BC, Zhou QX. Berberinin sıçanlarda deneysel kolon kanseri üzerindeki önleyici ve iyileştirici etkileri ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör γ ekspresyonu ile ilişkisi . Çene J Biyolojikler 2011; 24 : 952–6. [ Google Akademik ]
Thirupurasundari CJ, Padmini R, Devaraj SN. Sıçanlarda azoksimetan kaynaklı kolon kanserinde berberinin antioksidan durum, ultrastrüktürel modifikasyonlar ve proteine bağlı karbonhidratlar üzerindeki etkisi . Chem Biol Interact 2008; 177 : 190–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Lee DU, Kang YJ, Park MK, Lee YS, Seo HG, Kim TS, et al. 13-alkil ile ikame edilmiş berberin alkaloitlerinin, LPS ile uyarılan makrofajlarda COX-II, TNF-alfa, iNOS ve IL-12 üretiminin ifadesi üzerindeki etkileri . Yaşam Bilimi 2003; 73 : 1401–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Zhao WL, Li YB, Wang YX, Wang YX, Bi CW, Shao RG, et al. 13-ikameli berberin türevlerinin anti-kanser ajanları olarak sentezi ve yapı-aktivite ilişkisi . Çene Med Habercisi 2013; 10 : 17–20. [ Google Akademik ]
Ding YP, Ye XL, Zhu JY, Zhu XK, Li XG. 8-alkil-13-bromo-berberin hidroklorür türevlerinin sentezi ve bunların insan HepG2 hücre hattının proliferasyonu üzerindeki etkisi . Çene Geleneği Bitki İlaçları 2010; 41 : 1765–70. [ Google Akademik ]
Li Q, Zhang L, Zu Y, Liu T, Zhang B, He W. Yeni bir berberin-safra asidi analogu tarafından reaktif oksijen türlerinin üretilmesi, hepatokarsinom SMMC-7721 hücrelerinde apoptoza aracılık eder . Biochem Biophys Res Commun 2013; 433 : 432–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Bi CW, Zhang CX, Li YB, Zhao WL, Shao RG, Mei L, et al. Anti-kanser ajanı olarak sikloberberinin sentezi ve yapı-aktivite ilişkisi . Acta Eczacılık Sin 2013; 48 : 1800–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Bhowmik D, Hossain M, Buzzetti F, D'Auria R, Lombardi P, Kumar GS. Antikanser alkaloid berberinin 13 pozisyonunun ikamesinin DNA bağlanması üzerindeki etkisi üzerine biyofiziksel çalışmalar . J Fizik Kimya 2012; 116 : 2314–24. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Jin X, Yan L, Li HJ, Wang RL, Hu ZL, Jiang YY, et al. Yeni triazolil berberin hazırlanan türevler ile CuAAC tıklama kimyası: Sentez, antikanser ve yapı-aktivite ilişkileri . Antikanser Ajanlar Med Chem 2015; 15 : 89-98. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li YB, Zhao WL, Wang YX, Zhang CX, Jiang JD, Bi CW, et al. Potansiyel antitümör ajanlar olarak sikloprotoberberin türevlerinin keşfi, sentezi ve biyolojik değerlendirmesi . Eur J Med Kimya 2013; 68 : 463-72. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Guamán Ortiz LM, Tillhon M, Parks M, Dutto I, Prosperi E, Savio M, et al. Berberin türevlerinin kolon kanseri hücreleri üzerindeki çoklu etkileri . BioMed Res Int 2014; 2014 : 924585. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Guamán Ortiz LM, Croce AL, Aredia F, Sapienza S, Fiorillo G, Syeda TM, et al. Yeni berberin türevlerinin kolon kanseri hücreleri üzerindeki etkisi . Acta Biochim Biophys Sin 2015; 47 : 824–33. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Min YD, Kwon HC, Yang MC, Lee KH, Choi SU, Lee KR. Phellodendron amurense'den limonoidlerin ve alkaloitlerin izolasyonu ve çoklu ilaç direnci (MDR) ters aktivitesi . Acta Eczacılık Sin 2007; 30 : 58-63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li B, Wang GH, Yang M, Xu ZJ, Zeng BB, Wang HY, et al. Yeni antitümör ajanları keşfetmek için benzoazepinoizokinolonların sentezi için Overman yeniden düzenlemesi ve PomeranzeFritsch reaksiyonu . Eur J Med Kimya 2013; 70 : 677-84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
Li B, Wang GH, Xu ZJ, Zhang Y, Haung XG, Zeng BB, et al. [2,3] veya [3,3] yeniden düzenleme yoluyla O -ikameli 3-arilizokinolinlerden kaynaklanan antitümör ajanlar olarak N -ikameli 3-arilizokinolon türevlerinin keşfi . Eur J Med Kimya 2014; 77 : 204–10. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 01 July 2021, 16:03

Yaşlanma Karşıtı Tedavi Olarak Metformin: Herkes İçin mi?

Alexander A. Soukas , ^1,^2,^3,^*Haibin Hao , ⁴ ve Lianfeng Wu ^4,^*
Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu Trends Endocrinol Metab'da mevcuttur.
PMC'de yayınlanan makaleye atıfta bulunan diğer makalelere bakın.
Git: Öz

Metformin, dünya çapında tip 2 diyabet için en yaygın şekilde reçete edilen oral hipoglisemik ilaçtır. Metformin ayrıca model organizmalarda yaşlanmayı geciktirir ve insanlarda nörodejeneratif hastalık ve kanser gibi yaşlanma ile ilgili hastalıkların görülme sıklığını azaltır. Yaygın kullanımına rağmen, metforminin yaşlanma üzerinde olumlu etkiler gösterdiği mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Ayrıca, metformin reçete edilen tüm bireyler aynı faydayı sağlamaz ve bazıları yan etkiler geliştirir. Metformin, yaşlanma karşıtı tedavinin temel dayanak noktasını bulmadan önce, ilacın insanlar üzerindeki etkilerinin daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılması gerekir. Bu derleme, yaşlanma ve uzun ömür konusundaki metformin çalışmalarından elde edilen son bulgulara genel bir bakış sağlar ve yaşlanma ve yaşlanmayla ilişkili hastalıklarla mücadelede metformin kullanımını tartışır.

Anahtar Kelimeler: metformin, yaşlanma, tip 2 diyabet, mitokondri, lizozom, kişiselleştirilmiş tıp
Git: Tip 2 Diyabetin Ötesinde Metformin Kullanımı: Yaşlanma ve Yaşlanmaya Bağlı Hastalıklar

17 antidiyabetik ilaç metformin tarihlerinin geçmiş ^inci Fransız leylak yapraklarının özü yüzyılda keçisedefi metformin benzeri guanidin bileşikleri içeren, tedavi veba, ateş, yılan sokması ve diğer rahatsızlıkları için kullanıldı. G. officinalis'in anti-glisemik özelliği ilk olarak 1653'te Culpeper's Complete Herbal'da tanımlanmıştır [ 1 ]. Bitkinin hayvanlardaki anti-glisemik etkisinden guanidin içeren bileşikler sorumlu olmasına rağmen, bu ajanların insanlarda kullanım için çok toksik olduğu kanıtlandı. 1922 yılında, metformin ve ilgili biguanid bileşikleri fenformin ve buformin sentezi Werner ve Bell [ile elde edilmiştir 2], metforminin dünya çapında tip 2 diyabet (T2D) için birinci basamak tedavi olarak insanlarda yaygın olarak kullanılmasının yolunu açıyor [ 3 ] (Şekil 1, Anahtar Şekil). Metforminin ayrıca diyabetin önlenmesinde [ 4 ], polikistik over sendromunun (PCOS) tedavisinde [ 5 ] ve diyabetli bireylerin kilo alımını ve hatta kilo vermesini önlemede [ 6 ] rolleri kanıtlanmıştır .

Şekil 1.
Diyabet ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda metformin kullanımında önemli olaylar.
Galegin gibi metformin benzeri bileşikler, Fransız leylak Galega officinalis'teki aktif bileşiklerdir.Orta çağlardan beri diyabet benzeri semptomları tedavi etmek için kullanılmaktadır. Metformin, fenformin ve buformin, 1922'de Werner ve Bell tarafından sentezlendi ve çalışmalar, 1920'lerin ortalarında, biguanidlerin laboratuvar hayvanlarında kan şekerini düşürdüğünü belirledi. Fransız bilim adamı Dr. Jean Sterne tarafından insanlar üzerinde yapılan çalışmalar sayesinde, metformin 1950'lerde Avrupa'da kullanılmaya başlandı ve daha sonra 1995'te ABD'de onaylandı. ABD'de onaylanması, laktik asidoz endişeleri nedeniyle ertelendi. kardeş ilaçları fenformin ve buformin ile. 2000'li yılların başında, Ulusal Sağlık Enstitüleri'ndeki çalışmalar, metforminin laboratuvar farelerinde yaşam süresini ve sağlık süresini uzattığını belirledi ve kısa bir süre sonra, insanlarda kanser gibi yaşlanma ile ilişkili hastalıklardan kaynaklanan morbidite ve mortaliteyi azaltmak için gözlemsel çalışmalarda metformin bulundu.Caenorhabditis elegans , metforminin uzun ömürlü etkileri için gerekli yolların genetik olarak diseksiyonunu sağlayan bir keşif. İnsanlarda yaşlanmayla mücadelede metformin kullanımının geleceğinin kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının kullanımını içereceğini tahmin ediyoruz.

Metforminin diyabet tedavisinde kullanılması için ilk kilometre taşı adımı, 1957'de Glucophage markası altında metformin kullanımı için onay alan Fransız doktor Jean Sterne tarafından atılmıştır [ 7 ]. Metformin, kardeş bileşikler buformin ve fenformin ile çok daha büyük olan laktik asidoz endişeleri nedeniyle ABD'de onay almakta yavaştı (son ikisi artık klinik kullanımda değil). Metformin 1995 yılında ABD'de kullanılmaya başlandı, kullanımını artırdı ve etki mekanizmasını aydınlatmayı hedefleyen araştırmaları teşvik etti.

Ortaya çıkan kanıtlar, metforminin, glisemideki iyileşme ile ilişkili olanların ötesinde sağlık üzerinde olumlu etkileri olduğunu göstermektedir. Gözlemsel çalışmalar, metformin ile tedavi edilen diyabetli bireylerin, diyabetik olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında bile hayatta kalma konusunda fayda sağladığını göstermektedir [ 8 , 9 ]. Metformin sadece tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler hastalık insidansını azaltmakla kalmaz [ 10 ], diyabetik olmayan ve hastalık riski taşıyan bireylerde benzer şekilde aterosklerotik yükü azaltır [ 11 ]. İnsanlardaki gözlemsel veriler, yaşlanmaya bağlı gerileme ve kanserin önlenmesinde metforminin rolünü daha da desteklemektedir [ 9 , 12], büyük bir klinik ilgi alanı. Metformin ile tedavi edilen septagenaryanların moleküler analizleri, ilacın yaşlanma üzerindeki çoklu etkilerle uyumlu metabolik ve metabolik olmayan etkiler ortaya çıkardığını göstermektedir [ 13 ]. Bu makalede, yaşlanmada metformin eylemlerine ilişkin anlayışımızdaki son ilerlemeler gözden geçirilmekte ve metforminin insanlarda yaşlanmayı önleyici bir tedavi olarak geniş çapta uygulanması için hassas tıp yaklaşımlarının gerekli olabileceği sonucuna varan bir öneriyle incelenmektedir.

Git: Yaşlılığın Bir Hastalık Olarak Tanınması

Yaşlanma genellikle yaşa bağlı hastalıklar için bir risk faktörü olarak adlandırılır ve bazen “yaşa bağlı hastalıkların toplamı” olarak tanımlanır [ 14 ]. Üzerinden uzun zaman geçmesine rağmen, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) artık Uluslararası Hastalık Sınıflandırmasının (ICD-11, kod 'Yaşlanmayla ilgili' XT9T) en son sürümünde yaşlanmayı bir hastalık olarak kabul etmektedir. Yaşlanmanın bir hastalık olarak resmen tanınması, yaşlanmayı ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkları hedefleyen gelecekteki terapötik müdahalelerin veya stratejilerin geliştirilmesi için anlamlıdır [ 15 ]. Ayrıca, metformin gibi yaşlanmayı tedavi etmek için ilaçların yeniden kullanılmasına olan ilgiyi de artırması muhtemeldir. Metformin, model organizmalarda ve insanlarda yaşlanma karşıtı bir ajan olarak araştırılmıştır [ 16 , 17 ]], klinikte altmış yılı aşkın süredir mükemmel güvenlik kaydı, kardiyoproteksiyonda iyi belgelenmiş faydalı özellikler ve kanser önleme ve tedavisinde potansiyel değeri göz önüne alındığında [ 18 , 19 ].

Git: Metformin Omurgasız Caenorhabditis elegans'ta Ömrü ve Sağlık Süresini Uzatır

C. elegans , uzun ömürlülüğü etkileyen 200'den fazla gen ve rejimin tanımlanmasına yardımcı olan, uzun ömürlülüğün mekanik çalışması için güçlü bir model organizmadır [ 20 ]. C. elegans'ta metforminin yaşam süresini uzatan etkileri ilk olarak 2010'da bildirilmiştir [ 21 ]. Bu çalışma, metforminin, hayvanların aktif olduğu yaşam süresinin bir kısmı olan sağlık süresini de uzattığını gösterdi ve metforminin hem yaşam süresini hem de sağlıklı yaşlanmayı desteklediğini düşündürdü.Şekil 1).

C. elegans'ta metformin aracılı yaşam süresinin uzaması , genetik olarak hücresel enerji sensörü adenosin monofosfatla aktive olan protein kinaza (AMPK) ve onun yukarı doğru aktive edici kinaz karaciğer kinazı B1'e (solucanda Lkb1, par-4 ) ve ayrıca strese bağlıdır. -indüklenmiş transkripsiyon faktörü skn-1 /nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2). Bu, glisemi ve hücre büyümesi üzerindeki etkilerin aksine, ilacın glisemik ve yaşlanma karşıtı etkilerinin farklı etki mekanizmalarına sahip olduğunu düşündürür. Daha sonraki çalışmalar bu gözlemleri doğruladı, ancak metforminin yaşam süresi üzerindeki etkilerinin basit olmaktan uzak olduğunu gösterdi [ 22 – 25]. Çalışmalarımız, yaşam süresinin uzamasında nükleer gözenek kompleksi (NPC) ve açil-CoA dehidrojenaz aile üyesi 10 (ACAD10) için bir gereklilik olduğunu göstermektedir; bu, metforminin C. elegans üzerindeki doğrudan etkisi ile aktive edilen bir yoldur [ 24 ]. Diğer çalışmalar, metforminin , lizozomlar üzerinde doğrudan etki yoluyla C. elegans'ta yaşam süresini uzattığını ileri sürmektedir [ 25 ]. Yine başka bir çalışma, metforminin , E. coli besin kaynağının metabolik modülasyonu yoluyla C. elegans'ın yaşlanmasını yavaşlattığını ileri sürmektedir [ 22 ]. Metforminin yaşlanma karşıtı etkilerini uyguladığı potansiyel mekanizmalar aşağıda ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

Git: Metformin Farelerde Ömrü ve Sağlık Süresini Uzatıyor

2000'lerin başında, çalışmalar NIH ve başka genetik outbred ve bu metformin ömrü ve Healthspan'in uzanan tespit kendilenmiş laboratuar fareleri [ 26 - 30 ] (Şekil 1). Bu çalışmaların bazıları, ancak tümü değil, dişi fareler için daha büyük bir faydayı düşündüren bir cinsel dimorfizmi göstermektedir.

C. elegans , farelerdeki gözlemlerin ve insanlarda gözlemsel çalışmaların aksine , meyve sineği Drosophila [ 31 ] veya sıçanlarda [ 32 ] metformin tedavisi ile yaşam süresinin uzaması belirgin değildir , ancak sineklerde AMPK aktivasyonu ve sıçanlarda vücut ağırlığı kaybı vardır. belirlendi. Metforminin farklı organizmalardaki bu farklı etkilerinin tam açıklaması belirsizliğini koruyor. Çok sayıda bireysel faktörler gibi besin ve egzersiz yoğunluğu [olarak, yaşlanma etkiler 33]. Bu nedenle, aktivite gibi faktörler, metforminin neden belirli organizmaların (solucan, kafesli fareler) ömrünü uzattığını, ancak diğerlerinin (meyve sineği) neden desteklemediğini açıklayabilir. Ayrıca metformin, F344 sıçan suşu [ 32 ] gibi zaten uzun ömürlü türlerin ömrünü daha fazla uzatmayabilir . Son olarak, her organizma için optimize edilmeyen dozlama rejimleri, bazı durumlarda yaşam süresinin uzatılmamasını da açıklayabilir.

Git: Metformin Hedeflerine İlişkin Güncel Bilgi ve Etki Şekli

Metformin 60 yıldan uzun süredir T2D tedavisinde kullanılmaktadır ve buna rağmen antihiperglisemik etki şekli bile tam olarak tanımlanmamıştır. Son gelişmeler, metforminin hem metabolizma hem de yaşlanma üzerindeki etkileriyle ilgili olabilecek çoklu hücresel etkilerini ortaya çıkarmıştır. Farklı koşullar altında, metforminin etkilerine, mitokondriyal kompleks I [ 34 ], mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrojenaz [ 35 ] ve H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX [ 36 ] kadar farklı moleküler hedefler aracılık edebilir . Çok az çalışmanın doğrudan ve dolaylı metformin yanıt yolları arasında ayrım yapmaya çalıştığına dikkat edilmelidir. Burada doğrudan ve dolaylı metformin hedeflerini mevcut kanıtlarla aydınlatmak için çaba göstereceğiz.

Git: Metformin Mitokondriyal Solunum Zincirini Hedefliyor

Mitokondrinin, anti-glisemik etkisinden sorumlu metforminin birincil hedefi olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir [ 34 , 35 , 37 , 38 ]. Metforminin mitokondriyal elektron taşıma zincirinin kompleks I üzerindeki birincil etkisini gösteren erken çalışmalarla paralel olarak, son çalışmalar ayrıca metforminin kompleks I üzerindeki etkileri yoluyla kanser hücresi büyümesini engellediğine dair güçlü genetik kanıtlar sunmaktadır [ 34 , 37 , 39 – 41 ]. Bizim kendi çalışmamız da göstermektedir ki, rotenon (bir kompleks I inhibitörü) ve metformin, C. elegans ve memelilerde aynı sinyal zincirini aynı şekilde aktive eder [ 24]. Metformine dirençli S. cerevisiae NADH dehidrojenaz NDI1'in kompleks I yerine ektopik ekspresyonu , HCT 116 p53 ^-/− kolon kanseri hücrelerini in vitro ve tümör allogreftlerinde in vivo olarak metformin ile öldürmeye dirençli hale getirir [ 34]. Bununla birlikte, mitokondri, metforminin birincil hedefi olarak sorgulanmaya devam etmektedir, çünkü esas olarak metformin tarafından mitokondriyal fonksiyonun deneysel olarak fark edilebilir inhibisyonu milimolar ilaç seviyeleri gerektirebilir. İnsanlarda ulaşılabilen ilaç düzeylerinin, mitokondri üzerindeki mütevazı etkiler yoluyla metforminin yaşlanma ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkların önlenmesi üzerindeki yararına da aracılık edip etmediği henüz yanıtlanmamış bir soru olarak kaldı. Metforminin, solunum kapasitesini etkilemek için gerekenden çok daha düşük dozlarda reaktif oksijen üretimini engellediği pek anlaşılmaz [ 42 ]. Bu nedenle, insanlarda in vivo olarak elde edilebilen mikromolar seviyelerde bile metforminin mitokondriyal etkilerinin baskın olması son derece akla yatkındır [ 43 ].

Metformin, kompleks I'i hedefleyerek hücrenin nispi enerji yükünü düşürür, adenozin trifosfata (ATP) göre adenozin monofosfat (AMP) seviyelerini yükseltir [ 41 ]. Diğer etkilerin yanı sıra, AMP'deki artış, metforminin antihiperglisemik, uzun ömür ve anti-kanser etkilerindeki önemi belirsizliğini koruyan enerji sensörü AMPK'nin [ 44 ] aktivasyonunu allosterik olarak hazırlar (aşağıda tartışılmıştır). AMP düzeylerindeki artışın ek bir acil sonucu, glukoneojenik enzim fruktoz-1-6-bisfosfatazın (FBP1) inhibisyonudur [ 45 ]. Farelerde yapılan son zarif genetik çalışma, metforminin, FBP1'in allosterik inhibisyonu yoluyla glikoz seviyelerini düşürdüğünü göstermektedir [ 45].]. Bu nedenle, metforminin mitokondriyal enerji üzerindeki etkisinin uygunluğu hakkında bazı tartışmalar olsa da, FBP1 hakkındaki veriler, metforminin in vivo olarak ulaşılabilir seviyelerde hücresel enerji yükünün modülasyonu yoluyla önemli etkiler gösterdiği fikrine ciddi bir güven sağlar .

Git: Rapamisin Kompleksi 1'in (mTORC1) Metformin ve Mekanistik Hedefi

Heteromultimerik protein kinaz mTORC1, besin ve enerji mevcudiyetine yanıt olarak hücre büyümesi, proliferasyonu ve hayatta kalmasının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar [ 46 – 48 ]. Metformin, AMPK'den bağımsız olarak kültürdeki hücrelerde mTORC1 aktivitesini inhibe eder [ 49 , 50 ]. Uzun ömür açısından bakıldığında, mTORC1 ve uzun ömür üzerindeki metforminin etkileri, mTORC1'in çok sayıda model sistemlerde ömrü uzatmak için iyi bilinen genetik ve farmakolojik inhibisyon yeteneği ile uyumludur [ 51 – 57]. Metformin tedavisinin, mTORC1'i bloke ederek belirli aşağı akış hücresel etkileri modüle ettiği fikrini desteklemek üzere, hem metformin hem de kanonik mTOR inhibitörleri, hücre döngüsü ve büyüme düzenleyicilerini kodlayan mRNA'ların translasyonunu azaltarak benzer moleküler etkilere sahiptir [ 58 ].

Hücresel mTORC1 sinyali, TSC-Rheb yolu [ 47 , 59 ] ve Ras ile ilişkili GTP-bağlayıcı protein (Rag) GTPaz aracılı amino asit sinyali [ 60 , 61 ] dahil olmak üzere birkaç farklı yolla düzenlenir . Çalışmamız , bunun meydana geldiği moleküler mekanizmayı belirlediğimiz için , metforminin Rag GTPazlar [ 50 ] aracılığıyla mTORC1'i inhibe ettiği gözlemine dayanmaktadır : 1) mitokondrideki metformin etkisi, nükleer gözenek kompleksi (NPC) yoluyla sınırlı taşınmaya yol açar; 2) azaltılmış NPC aktarımı, küçük GTPaz RagC'nin çekirdeğe girişini kısıtlar, böylece tam aktivasyonunu önler; 3) RagC aktivasyonu normal mTORC1 aktivitesi için kritik olduğundan, RagC'nin inaktivasyonu mTORC1'in inhibisyonuna yol açar [24 ].

Git: Metformin ve Mitokondriyal Gliserol-3-Fosfat Dehidrojenaz (mGPDH)

mGPDH, metforminin doğrudan enzime bağlandığı ve gliserol-3-fosfatı dihidroksiaseton fosfata dönüştürerek işlevini engellediği, iç mitokondriyal membranın dış tabakasında lokalizedir [ 35 ]. mGPDH sitosolik NAD rejenere işlemde, mitokondriyal matrise NADH indirgeyici eşdeğerleri mekik için kısmen sorumlu olan gliserol-fosfat transfer, bir rol oynadığı ⁺ [ 62]. Metformin tarafından mGPDH'nin inhibisyonu, sitoplazmik NAD/NADH oranını azaltır ve farelerde hepatik glukoz üretimini azaltır. GPD2'nin (mGPDH'yi kodlayan gen) aşağı regülasyonu, metforminin antihiperglisemik etkilerini taklit ederken, metformin, genetik olarak GPD2'den yoksun farelerde glikozu düşürmez. Daha yakın tarihli bir çalışma, terapötik konsantrasyonlarda metforminin, redoksa bağlı bir şekilde mGPDH aktivitesini inhibe ederek glukoneogenezi engellediğini göstermektedir [ 63 , 64 ]. Metforminin mGPDH'yi inhibe etme yeteneği, hücresel redoks potansiyelini değiştirerek ilacın anti-kanser etkilerine de katkıda bulunabilir [ 65 ]. mGPDH'nin metforminin diğer yaşlanma karşıtı özelliklerine aracılık edip etmediği daha fazla araştırma gerektirir.

Git: AMPK'nin Metformin Aracılı Aktivasyonu

Metformin tarafından mitokondriyal inhibisyon, ATP'nin tükenmesine ve hücresel AMP'nin yükselmesine [ 34 , 39 , 40 ] yol açarak ana hücresel enerji sensörü AMPK'yi [ 44 ] aktive eder . Bununla birlikte, çok sayıda çalışma, AMPK'nin, özellikle kan şekerini düşürmede, metforminin yararlı etkileri için vazgeçilmez olduğunu göstermektedir [ 63 , 66 , 67 ]. Karaciğerde genetik olarak AMPK eksikliği olan fareler, metforminin antihiperglisemik etkilerine normal olarak yanıt verse de, bazı çalışmalar, terapötik olarak ulaşılabilir metformin seviyelerinde meydana gelen AMPK aktivasyonunun, biguanidlerin belirli etkileri için önemli olabileceğini düşündürmektedir [ 68 , 69 ].

Ezici miktarda veri, metforminin, mitokondriyal kompleks I'in inhibisyonuna bağlı, ancak AMPK'dan bağımsız olarak kanser büyümesini engellediği sonucunu desteklemektedir [ 34 ]. Metformin, AMPK'den bağımsız olarak Rag GTPazlar'a bağlı bir şekilde mTORC1'i inhibe eder [ 50 ]. Ayrıca, AMPK ve yukarı akış aktive edici kinaz LKB1, araştırılan sınırlı sayıda kanser hücresi tipinde olsa da, kanser büyümesini inhibe etmek için metformin için vazgeçilmezdir [ 67 , 70 ]. Çalışmamız , AMPK'nin C. elegans büyümesi üzerindeki metformin etkileri için tamamen vazgeçilmez olduğunu ve metformin-NPC-RagC-mTORC1-ACAD10 tarafından tanımlanan yolun C. elegans'ta AMPK'dan etkilenmediğini göstermektedir .veya insan kanser hücre dizilerinde [ 24 ]. Bu nedenle, AMPK'nin kanserde metformin etkisinin ana efektörü olması olası değildir.

Kanserde metformin etkisine ilişkin bu gözlemler, yaşlanmadaki metforminin etkisi ile keskin bir tezat oluşturuyor. Görünüşte paradoksal olarak, en azından C. elegans'ta , AMPK, metforminin uzun ömürlü etkileri için genetik olarak gereklidir, bu, birçok araştırma grubu tarafından yeniden üretilmiş bir etkidir [ 21 , 22 , 25 ]. Bu nedenle, metformin yanıt yolları mitokondride başlasa da karmaşık ve dallıdır. Metforminin farklı etkilerine ortak ve farklı efektör mekanizmalar tarafından nasıl aracılık edildiğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Git: Metformin ve Lizozomlar

Besin algılama ve geri dönüşüme katılan asitlendirilmiş, zara bağlı hücresel bir organel olan lizozom, hücre sinyalizasyonu ve metabolizmasının kontrolünde merkezi bir merkezdir. Metformine yanıt olarak AMPK ve mTORC1 sinyalleşmesindeki değişikliklerin her ikisi de lizozomda birleşen biyokimyasal olayları gerektirir [ 25 , 71 ]. LKB1 tarafından AMPK fosforilasyonu ve aktivasyonu, açlığa yanıt olarak lizozomların yüzeyinde meydana gelir [ 35 ]. Metformin, muhtemelen lizozomal V-ATPase yoluyla, lizozomlar üzerinde benzer bir mekanizma yoluyla AMPK'yi aktive eder [ 71 , 72 ]. İzole lizozomlarda yapılan erken çalışmalar, metforminin, doğrudan etkiler yoluyla AMPK aktivasyonunu ve mTORC1 inhibisyonunu koordine etmek için hareket edebileceğini de düşündürmektedir [ 25].]. Bununla birlikte, metformin etkisi ve lizozomlar arasındaki kesin bağlantı belirsizliğini koruyor.

Yaşlanma ve uzun ömürlülüğün modülasyonunda önemli rol oynayan lizozomlar ve lizozomla ilgili organeller [ 73 ] ayrıca bakır, çinko ve demir gibi metal iyonlarının hücresel depolarını da barındırır [ 74 ]. Merakla, metformin metal bağlama özelliklerine sahiptir [ 75 , 76 ]. Buna göre metformin, özellikle mitokondride hücresel bakır homeostazını etkileyebilir [ 77 , 78]. Bu bulgular, metforminin mitokondrideki konsantrasyonu sayesinde mitokondri ve lizozomlar arasında bir bakır rekabeti oluşturabileceğini ve bu da mitokondrideki metformin etkisini AMPK ve mTORC1 üzerindeki lizozomal düzenlemeye bağlayabildiğini göstermektedir. Daha önceki çalışmalar ayrıca metforminin çinko bağlama aktivitesinin lizozomal çinko depolarını hedefleyebileceğini ve böylece ilacın bilinen anti-inflamatuar aktivitesini desteklediğini öne sürüyor [ 79 ]. En yakın zamanda, hdPCA adlı bir tahlile dayanarak, Stynen ve ark. metforminin hücrelerde demir eksikliği benzeri bir duruma neden olduğunu ortaya çıkardı [ 80]]. Birlikte, metforminin, lizozomal metal homeostazındaki değişiklikler temelinde mitokondriyal fonksiyon, lizozomal fonksiyon, hücresel sinyalleşme ve inflamasyon üzerindeki etkileri modüle etme potansiyeline sahip olduğu görülmektedir. Metforminin lizozomal iyonlar üzerindeki etkisinin, ilacın uzun ömürlülüğüne ve sağlığı geliştirici etkilerine katkıda bulunup bulunmadığını tam olarak ortaya çıkarmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Git: Metformin ile Epigenetik Modülasyon

Makine öğrenimindeki ilerlemeler, ilaç-hedef etkileşimlerinin yeni nesil çalışmalarını mümkün kılmıştır [ 36 , 81 ]. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 300.000 kimyasal bileşik ve 9.000'den fazla protein bağlanma boşluğu incelendi ve 41'e kadar varsayılan metformin bağlama hedefi elde edildi. Bu potansiyel metformin hedefleri arasında, H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX, deneysel olarak doğrulanmış benzersiz bir metformin doğrudan bağlama motifi içerir.

İkinci bir hesaplamalı modelleme çalışması, NAD+'ya bağımlı bir histon deasetilaz olan SIRT1'in de metforminin doğrudan hedefi olabileceğine dair kanıt sağlamıştır [ 82 ]. SIRT1, büyüme regülasyonu, stres yanıtı ve yaşlanma modülasyonunda hayati bir rol oynar. Metforminin SIRT1'i aktive ederek yaşam süresini uzatması akla yatkındır. Metformin ayrıca, histon ve DNA modüle edici enzimlerin aktivitesini değiştirdiği bilinen metabolit seviyelerinin modülasyonu yoluyla epigenomu dolaylı olarak da etkileyebilir. Metforminin hücresel NAD+, ATP ve trikarboksilik asit ara seviyelerinin yanı sıra AMPK'yi etkilediği bilinmektedir, bunların hepsi epigenom değiştirici enzimlerin aktivitesini etkiler [ 83]]. Bu nedenle, metforminin sağlığı geliştirici etkilerinin bir kısmını epigenomik değişiklikler yoluyla gösterebileceği zorlayıcı, ancak büyük ölçüde test edilmemiş bir olasılık olmaya devam etmektedir.

Git: Metformin ve Mikrobiyom

Artan miktarda kanıt, epigenetik ve çevresel faktörlerin (diyet ve bağırsak mikrobiyotası dahil) uzun ömürlülüğün ana belirleyicisi olarak genetiği geride bırakabileceğini göstermektedir.şekil 2). Mikrobiyotanın T2D, obezite ve kanser gibi yaşa bağlı birçok bozuklukla güçlü ilişkileri olduğu bildirilmiştir [ 84 , 85 ]. Bazı organizmalarda metformin, mikrobiyomu modüle ederek yaşlanmayı ve yaşa bağlı bozuklukları engelleyebilir [ 22 , 86 , 87 ]. Biz ve diğerleri, C. elegans'ta metforminin yaşlanmayı önleyici etkisi için mikrobiyomdan bağımsız mekanizmalar öneriyoruz [ 24 ], ancak mikrobiyota bağlı etkiler bir olasılık olmaya devam ediyor. Cabreiro et al. ilk olarak metforminin mikrobiyal folat ve metionin metabolizmasını değiştirerek C. elegans'ın yaşam süresini desteklediğini bildirdi [ 22]. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar mikrobiyota metformin modülasyonu yerine yaşlanma daha metabolizmasını etkileyip etkilemediğini odaklanmıştır başına [ 86 , 88 ]. İnsanlarda yapılan çalışmalar, metforminin mikrobiyotal etkileri hakkında önemli bulgular vermiştir: 1) metformin, T2D bireylerde kilo kaybına ve inflamasyonun baskılanmasına katkıda bulunan kısa zincirli yağ asitleri üretmede iyi olan bakteri popülasyonunu artırır [ 87 ] ve 2) metformini takiben mikrobiyal kaymalar maruz kalma, T2D'li kişilerde metforminin anti-glisemik etkisini ve eşlik eden yan etkilerini açıklayabilir [ 89 ]. Bununla birlikte, metforminin mikrobiyomu modüle ettiği kesin mekanizmalar hala büyük ölçüde bilinmemektedir.

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 2.
Metformin, model organizmalarda ve insanlarda uzun ömürlülük üzerinde etkilidir.
Metforminin yuvarlak solucan Caenorhabditis elegans , fareler ve insanlarda uzun ömürlü ve sağlık süresini uzatan özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir . Drosophila (meyve sineği) ve sıçanlar gibi diğer model organizmalarda benzer bir fayda tespit edilmemiştir. Yaşlanmada metformin üzerinde insanlarda yapılan ileriye dönük klinik çalışmalardan elde edilen veriler henüz planlanmış veya ortaya çıkmaya başlamış olsa da, ilacın yaşlanmada sağlıklı bireylerde yaygın olarak kullanılması, etkilerinin ve başarısının genetik ve çevresel belirleyicilerinin çok daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını gerektirir. potansiyel zararlı etkilere karşı yaşlanmayı teşvik etmede. T2D, tip 2 diyabet.

Git: Metformin ve İnsan Ömrünün Uzatılması

Metforminin çeşitli model organizmalarda yaşam süresini uzatan aktivitesine ek olarak, metformin, diyabet kontrolü üzerindeki etkisinden bağımsız olarak diyabetli hastaların ölüm oranını tüm nedenlerden dolayı azaltma yeteneğine sahiptir [ 9 ] (Şekil 1 ve ve 2).2). Bu bulgular, metformini insan ömrünü uzatmak için bir ajan olarak değerlendirmek için diyabetik olmayan katılımcılarla insan denemeleri kurma konusunda araştırmacılar ve doktorlar arasında büyük ilgi uyandırdı.

Uzun Ömür Çalışmasında Metformin (MILES), 1700 mg/gün metformin almanın bozulmuş glukoz toleransı olan yaşlı kişilerde daha genç gen ekspresyonunu geri getirip getiremeyeceğini belirlemek için 2014 yılında başlatılan 14 insan katılımcı ile çift kör, plasebo kontrollü çapraz geçişli bir klinik çalışmadır ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02432287 ). MILES çalışmasından iskelet kası ve yağ dokusunun gen ekspresyon profilinin yakın zamanda yayınlanması, metforminin yaşlanmayla bağlantılı metabolik ve metabolik olmayan gen ekspresyonunu modüle ettiğine dair ilk doğrudan kanıtı sağladı [ 13]. Metformin ile Yaşlanmayı Hedefleme (TAME) çok daha büyük çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalışma, yaşlanmayla ilgili herhangi bir morbidite (koroner kalp hastalığı dahil, inme, konjestif kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı, kanser, T2D, kognitif bozukluk ve mortalite,şekil 2). Hastalar 6 yıl boyunca günde 1500 mg metformin alacak ve ortalama takip süresi 3.5 yıldan fazla olacaktır [ 16 ]. TAME'den elde edilen sonuçlar, metforminin diyabetik olmayan bireylerde yaşlanma ile ilişkili hastalıkları ve engelliliği azaltıp azaltmadığı sorusuna yaygın olarak beklenen bir cevap sağlayacaktır. Ayrıca, deneme, yaşlanma sürecinin vekilleri olarak hastalık ve biyobelirteçleri kullanarak yaşlanma karşıtı tedavileri araştırma paradigması olarak sahneyi oluşturacaktır [ 90 ].

Son derece önemli bir husus, in vitro ve in vivo yaşlanmaya ilişkin klinik öncesi çalışmalarda kullanılan metformin dozlarının, çoğu durumda, insanlarda elde edilebilen dozlarla karşılaştırılamaz olmasıdır. Aşağıda tartışılan moleküler etkileri ortaya çıkarmak için in vitro olarak kullanılan ilacın seviyeleri, insanlarda yapılan klinik çalışmalarda elde edilen maksimum serum metformin seviyelerinden 10-100 kat daha yüksektir ([ 43'te gözden geçirilmiştir).]). İnsanlarda metforminin yaşlanmayla ilgili faydalarının, kültürdeki hücrelerde daha yüksek konsantrasyonlarda etkilenen yolaklar üzerindeki kronik, düşük seviyeli etkiler yoluyla daha düşük dozlarda ortaya çıkması belirgin bir olasılık olmaya devam etmektedir. Bu olasılığı destekleyen erken kanıtlar, metformin ile tedavi edilen bireylerden alınan insan kasında ve yağ dokusunda ortaya çıkan gen ekspresyonu değişiklikleri tarafından ileri sürülmektedir [ 13 ]. Yine de, yaşlanmadaki faydaları en üst düzeye çıkarmak için gereken optimal metformin düzeylerinin ve bu dozda hangi moleküler etkilerin baskın olduğunu belirlemek için daha fazla test yapılması gerekir.

İnsanlarda yaşlanmaya ilişkin randomize prospektif çalışma verilerinin olmamasına rağmen, Silikon Vadisi'ndeki birçok kişi daha uzun ve daha sağlıklı yaşama girişimlerinde metformini benimsemiştir ( https://www.cnbc.com/2019/03/23/metformin-for- kanser önleme-uzun ömürlü-popüler-in-silicon-valley.html ). İlacın güvenli ve genellikle iyi tolere edildiği diyabet hastalarındaki verilere dayalı olsa da, sağlıklı bireylerin yaşlanma üzerinde diyabetik deneklerin yaptığı gibi net bir fayda gösterip göstermeyecekleri belirsizdir. Aşağıda, insanlarda sağlıklı yaşlanmayı teşvik etmek için yaygın metformin kullanımıyla ilgili olası sorunları vurguluyoruz.

Git: Metforminin Yaygın Kullanımında Belirsizlik

Metformin ve B12 Vitamini Eksikliği

Kanıtlar, metforminin uzun süreli kullanımının T2D hastalarında B12 vitamini eksikliğine neden olabileceğini göstermektedir [ 11 , 91 , 92 ]. Bu vitamin eksikliğinin altında yatan mekanizma ve klinik sonuçları hala belirsizdir. B12 vitamini eksikliğinin diğer daha şiddetli formlarından farklı olarak [ 93 ], metformin kullanımıyla ilişkili B12 vitamini eksikliği tipik olarak daha az şiddetlidir ve genellikle nöropati veya anemi eşlik etmez [ 11 ]. Bununla birlikte, ilacın daha büyük bir grup insan tarafından yaşam süresinin daha önemli bir süresi boyunca alınması durumunda, metformin kaynaklı B12 eksikliğinin klinik olarak daha önemli olup olmayacağı bilinmemektedir. Metformin ve Artan Laktik Asidoz Riski

Metformin, farelerde [ 35 ] ve insanlarda [ 94 ] laktat düzeylerini artırır . Bu genellikle klinik olarak anlamlı olmasa da, anormal böbrek fonksiyonu durumunda vücut metformini ortadan kaldıramaz, bu da ilacın birikmesine ve laktik asidoz riskine yol açar. Genel olarak metformin ile ilişkili laktik asidoz, önemli renal disfonksiyonu olan kişilerde bile [ 95 ] son derece nadirdir , ancak ortaya çıktığında %50 mortalite oranı taşır [ 96 ]. Metformin ile aynı biguanid ailesinden bir üye olan fenformin, 1970'lerde metformine kıyasla 10 kat daha yüksek şiddetli laktik asidoz oranı nedeniyle klinik kullanımdan çekilmiştir [ 97 , 98 ]]. İlaç daha yaygın olarak alınırsa klinik olarak önemli laktik asidoz insidansının artıp artmayacağı bilinmemektedir.

Git: Metformini Çevreleyen Belirsizlik ve Hücresel Hedefleri

Metformin eylemi için yukarıda tartışılan çoklu hedeflere ek olarak, Stynen ve ark. ayrıca metformin tedavisi ile değiştirilen 745 proteini tanımladı [ 80 ]. Metformin ömür boyu alındığında, bu proteinlerin yararlı veya potansiyel olarak zararlı hedef dışı etkileri temsil edip etmediği konusunda hala belirsizlik var. İlacın insanlarda yaşlanmayı geciktirmek için yaygın olarak kullanılmasından önce, ilacın olası ek hedeflerine güçlü bir şekilde dikkat edilmelidir.

Git: İnsanlarda Yaşlanma Karşıtı Tedavi Olarak Metforminin Canlılığı

Yaşlanmadaki metforminin etki mekanizmalarını çevreleyen belirsizliğin ötesinde, metforminin potansiyel yan etkilerinde ek belirsizlikler mevcuttur. Tipik olarak, metformin alan bireylerde ishal, mide bulantısı, gaz, hazımsızlık, kusma ve karın rahatsızlığı gibi gastrointestinal (GI) yan etkiler baskındır. Çoğu hastada bu etkiler belirgin değildir veya zamanla kaybolur ve sadece küçük bir azınlık dozu azaltmak veya ilacı tamamen durdurmak zorundadır (insanların <%5'i) [ 99 ]. Genel olarak, metformine gıda ile düşük dozda başlanarak ve kademeli olarak artırılarak etkiler en aza indirilir.

İkinci bir önemli endişe alanı, metforminin yaşlanma için nüfus genelinde etkili olup olmayacağıdır. Metformin, T2D tedavisi için birinci basamak tedavi olmasına rağmen, ilacın glisemik etkileri açısından yanıt verenler ve vermeyenler vardır [ 100 ]. Metformin, aşırı kilolu ve bozulmuş glukoz toleransı olan PKOS hastalarında, zayıf vücut habitusuna sahip hastalara kıyasla yumurtlamayı çok daha fazla eski haline getirmede etkilidir [ 101 ]. İnsanlarda metformine verilen farklı tepkilerin altında yatan mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak bazı değişkenlikler metformin taşıyıcı organik katyon taşıyıcısındaki (OCT1) genetik varyasyonlarla açıklanabilir [ 102].]. Yakın zamanda yayınlanmış bir klinik çalışma, metforminin egzersizin kas üzerindeki bazı yararlarını olumsuz etkileyebileceğini öne sürüyor, ancak bu çalışma küçüktü ve sonuçlar bireyler arasında oldukça değişkendi [ 103 ]. Ayrıca, şu anda, diyabeti olmayan bireylerin, T2D olan veya T2D riski taşıyan bireyler olarak metformine yanıt olarak yaşlanma ile ilişkili hastalıklarda uzun ömür ve azalma gösterip göstermeyeceklerini bilmiyoruz. Metformin etkilerinin tam spektrumunu çevreleyen belirsizlik, ilacın yaşlanma için alan herkese fayda sağlayıp sağlamadığı ve negatif pleiotropi olasılığı göz önüne alındığında, metformini insanlarda yaşlanma karşıtı bir ilaç olarak uygulamak için hassas metformin tedavisine ihtiyaç duyulabileceğini öneriyoruz. (şekil 2).

Git: Son Sözler ve Geleceğe Bakış

Metformin, insan T2D tedavisinde olağanüstü bir güvenlik kaydı ile diyabette 6 yılı aşkın bir süredir kullanılmaktadır. Klinik öncesi modellerde ve insanlarda artan kanıtlar, nörodejenerasyon ve kanser gibi yaşlanmayla ilişkili hastalıkların riskini azaltmada faydalı etkiler olduğunu düşündürmektedir. Metforminin bu özellikleri, insanlarda yaşlanma karşıtı bir terapötik olarak metformin için endikasyonlar geliştirmek için araştırma ve endüstriden muazzam miktarda ilgi çekmiştir. Yüzeyde bu, ilacın güvenliğine ve tolere edilebilirliğine dayanarak haklı görünse de, özellikle yaşlanmada, metforminin etki şekli hakkında hala bilmediğimiz çok şey var. Yaşlanma heterojen bir fenomendir ve aynı popülasyondaki farklı bireyler de metformine farklı tepki verir. Bu nedenle, büyük ölçekli, çok merkezli, randomize, Metforminin yaşlanma karşıtı etkilerini daha fazla aydınlatmak için plasebo kontrollü denemeler gereklidir. Ayrıca, yaşlanmada metformin uygulamak için kişiselleştirilmiş, hassas yaklaşımların gerekli olabileceğini de öneriyoruz. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir.

Olağanüstü Sorular

Metforminin, model organizmalarda ve insanda yaşlanma üzerindeki tüm etkiler için tek ve doğrudan bir hedefi var mı? Alternatif olarak, farklı mekanik hedefler aracılığıyla metabolizma ve yaşlanma üzerinde olumlu etkiler gösteriyor mu? Yaşlanmayla mücadelede insanlarda kullanımını hangi hedefler veya yollar destekler?
Metformin, mitokondri ve lizozom gibi organel düzeyde tam olarak nasıl çalışır?
Metformin epigenetik manzarayı nasıl değiştirir ve bu değişiklikler metforminin yaşlanma üzerindeki etkilerinden sorumlu mu? Epigenetik etkiler kalıtsal mıdır?
Metformin neden tüm organizmaların değil bazı organizmaların ömrünü uzatır?
Yaşlanma ve metabolizmada metformin etkisinin insan belirleyicileri nelerdir? Başlıca belirleyiciler genetik mi yoksa çevresel mi (mikrobiyota, diyet)? İnsanlarda yaşlanmada hassas metformin tedavisine ulaşmak için hangi biyobelirteçlerden yararlanılabilir?
Ekosistemdeki metforminin kaderi nedir? Metformin veya türevleri gezegenin geleceğine zararlı mı?

Öne Çıkanlar

Yaşam koşullarındaki sürekli iyileştirme ile yaşlanma karşıtı tedavilere ilgi ve yatırım büyük ölçüde artıyor. Antidiyabetik ilaç metformin, tip 2 diyabet tedavisi için birinci basamak tedavi olarak konumu ve model organizmalarda yaşlanma karşıtı özellikleri sergilemesi nedeniyle büyük ilgi görmüştür.
Yaygın kullanımına rağmen, metforminin etki şekli tam olarak anlaşılamamıştır. Yaşlanma karşıtı etkilerine aracılık eden çoklu hedefler ve farklı mekanizmalar önerilmiştir.
Metformin mekanizmalarında ve yan etkilerinde, sağlıklı bireylerde yaşlanmada yaygın kullanımını engelleyebilecek birçok belirsizlik bulunmaktadır.
Metforminin antidiyabetik etkileri üzerine yapılan araştırmalar, metforminin tüm kullanıcıları aynı şekilde etkilemediğini göstermektedir. Bu nedenle, insanlarda yaşlanmaya bağlı hastalıklarla mücadelede metforminin faydasını tam olarak gerçekleştirmek için hassas metformin tedavisine ihtiyaç duyulabilir.

Git: Teşekkür

Bu çalışma, NIH hibeleri R01AG058256 ve R01DK101522 (AAS'a), Glenn Tıbbi Araştırma Vakfı ve Amerikan Yaşlanma Araştırmaları Federasyonu'ndan (AAS'ye) ödüller, Weissman Ailesi MGH Araştırma Bursu Ödülü (AAS'a) tarafından desteklenmiştir. Westlake İleri Araştırma Enstitüsü / Westlake Üniversitesi'nden (LW'ye) kurumsal fonlar.

Git: Dipnotlar

Yayıncının Sorumluluk Reddi: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir makalenin PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak, el yazmasının bu erken versiyonunu sunuyoruz. Makale, alıntı yapılabilir son haliyle yayınlanmadan önce, kopya düzenleme, dizgi ve ortaya çıkan kanıtın gözden geçirilmesinden geçecektir. Lütfen üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların keşfedilebileceğini ve dergi için geçerli tüm yasal uyarıların geçerli olduğunu unutmayın.

Git: Referanslar

1. Bailey CJ (2017) Metformin: tarihsel bakış . Diabetologia 60 ( 9 ), 1566–1576. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Werner A ve Bell J (1922) Metilguanidin ve ββ-dimetilguanidin'in sırasıyla disiyandiamid ve metilamonyum ve dimetilamonyum klorürlerin etkileşimi ile hazırlanması . Kimya Derneği Dergisi, İşlemler 121 , 1790-1794. [ Google Akademik ]
3. Inzucchi SE ve ark. (2015) Tip 2 diyabette hipergliseminin yönetimi, 2015: hasta merkezli bir yaklaşım: Amerikan Diyabet Derneği ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği'nin bir pozisyon bildiriminde güncelleme . Diyabet Bakımı 38 ( 1 ), 140–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Knowler WC ve ark. (2002) Yaşam tarzı müdahalesi veya metformin ile tip 2 diyabet insidansında azalma . N Engl J Med 346 ( 6 ), 393-403. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Abu Hashim H (2016) PCOS için metformin ile yirmi yıl ovulasyon indüksiyonu; mevcut en iyi kanıt nedir? Reprod Biomed Çevrimiçi 32 ( 1 ), 44–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Yerevanian A ve Soukas AA (2019) Metformin: İnsan Obezite ve Kilo Kaybında Mekanizmalar . Curr Obez Temsilcisi . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Jean S (1957) Du nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimetilamin guanil guanid (NNDG) . Maroc Medical 36 , 1295–1296. [ Google Akademik ]
8. Bannister CA ve ark. (2014) Tip 2 diyabetli insanlar olmayanlardan daha uzun yaşayabilir mi? Metformin veya sülfonilüre monoterapisi ile başlanan kişilerde ve eşleştirilmiş, diyabetik olmayan kontrollerde mortalitenin karşılaştırılması . Diyabet Obezite Metab 16 ( 11 ), 1165-73. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Campbell JM ve diğerleri. (2017) Metformin, diyabet kontrolü üzerindeki etkisinden bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı ölümleri ve yaşlanma hastalıklarını azaltır: Sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz . Yaşlanma Res Rev 40 , 31-44. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Johnson JA ve ark. (2005) Tip 2 diyabetli hastalarda metformin kullanımına bağlı kardiyovasküler morbidite ve mortalitede azalma . Diyabet Med 22 ( 4 ), 497-502. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Aroda VR ve diğerleri. (2016) Diyabet Önleme Programı Sonuçları Çalışmasında Uzun Süreli Metformin Kullanımı ve B12 Vitamini Eksikliği . J Clin Endokrinol Metab 101 ( 4 ), 1754–61. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Castillo-Quan JI ve Blackwell TK (2016) Metformin: Kanser ve Yaşlanmayla Mücadele Etmek İçin Nükleositoplazmik Mesafeyi Kısıtlamak . Hücre 167 ( 7 ), 1670-1671. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Kulkarni AS ve ark. (2018) Metformin, yaşlı yetişkinlerin iskelet kası ve deri altı yağ dokularındaki metabolik ve metabolik olmayan yolları düzenler . Yaşlanma Hücresi 17 ( 2 ). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Gavrilov LA ve Gavrilova NS (2017) [ Yaşlanma bir hastalık mıdır? Biyodemografların bakış açısı .]. Adv Gerontol 30 ( 6 ), 841-842. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. The Lancet Diabetes E (2018) Yaşlanmayı bir hastalık olarak tedavi etmenin kapısını açmak . Lancet Diyabet Endokrinol 6 ( 8 ), 587. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Barzilai N ve diğerleri. (2016) Yaşlanmayı Hedefleyen Bir Araç Olarak Metformin . Hücre Metab 23 ( 6 ), 1060–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Roman MG ve ark. (2016) Metformin: Yaşlanma Araştırmalarında Umutlu Bir Vaat . Cold Spring Harb Perspect Med 6 ( 3 ), a025932. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Argun M et al. (2016) Sıçanlarda metforminin doksorubisin kardiyotoksisitesine karşı kardiyoprotektif etkisi . Anatol J Cardiol 16 ( 4 ), 234–41. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Vancura A ve ark. (2018) Antikanser Ajan Olarak Metformin . Trendler Pharmacol Sci 39 ( 10 ), 867-878. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Tissenbaum HA (2015) Yaşlanma araştırması için C. elegans kullanımı . Invertebr Reprod Dev 59 ( sup1 ), 59–63. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Onken B ve Driscoll M (2010) Metformin, C. elegans Healthspan'ı AMPK, LKB1 ve SKN-1 yoluyla uzatmak için diyet kısıtlaması benzeri bir durumu ve oksidatif stres tepkisini indükler . PLoS Bir 5 ( 1 ), e8758. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Cabreiro F ve ark. (2013) Metformin, mikrobiyal folat ve metionin metabolizmasını değiştirerek C. elegans'ta yaşlanmayı geciktirir . Hücre 153 ( 1 ), 228-39. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. De Haes W et al. (2014) Metformin, peroksiredoksin PRDX-2 aracılığıyla mitohormez yoluyla ömrü uzatır . Proc Natl Acad Sci USA 111 ( 24 ), E2501–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Wu L ve diğerleri. (2016) C. elegans ve Cancer'da Metformin Büyüme İnhibisyonu için Eski, Birleşik Bir Mekanizma . Hücre 167 ( 7 ), 1705-1718 e13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Chen J ve ark. (2017) Metformin, C. elegans'ın ömrünü lizozomal yoldan uzatır . Elif 6 . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Anisimov VN ve ark. (2008) Metformin, yaşlanmayı yavaşlatıyor ve dişi SHR farelerinin ömrünü uzatıyor . Hücre Döngüsü 7 ( 17 ), 2769-73. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Anisimov VN ve ark. (2011) Yaşamın erken döneminde başlanırsa, metformin tedavisi dişi SHR farelerinde yaşam süresini uzatır ve tümörleri erteler . Yaşlanma (Albany NY) 3 ( 2 ), 148-57. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Anisimov VN ve ark. (2005) Metformin, HER-2/neu transgenik farelerde meme tümörlerinin yaşlanmasını ve gelişimini yavaşlatır . Boğa Exp Biol Med 139 ( 6 ), 721–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Anisimov VN et al. (2010) 129/Sv farelerde metforminin yaşlanma, yaşam süresi ve spontan tümör oluşumu üzerindeki etkisindeki cinsiyet farklılıkları . Yaşlanma (Albany NY) 2 ( 12 ), 945-58. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Martin-Montalvo A ve ark. (2013) Metformin, farelerde sağlık süresini ve yaşam süresini iyileştirir . Nat Commun 4 , 2192. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Gevşek C ve diğerleri. (2012) , varsayılan diyet kısıtlaması mimetik metformin ile AMPK aktivasyonu ömrü uzatmak için yetersiz olarak Drosophila. PLoS One 7 ( 10 ), e47699. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Smith DL Jr. ve ark. (2010) Fischer-344 sıçanlarında metformin takviyesi ve yaşam süresi . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65 ( 5 ), 468-74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Liochev SI (2015) Yaşlanmanın En Önemli Nedeni Hangisi? Antioksidanlar (Basel) 4 ( 4 ), 793-810. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Wheaton WW ve ark. (2014) Metformin, tümör oluşumunu azaltmak için kanser hücrelerinin mitokondriyal kompleksi I'i inhibe eder . Elife 3 , e02242. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Madiraju AK ve ark. (2014) Metformin, mitokondriyal gliserofosfat dehidrojenazı inhibe ederek glukoneogenezi baskılar . Doğa 510 ( 7506 ), 542–6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Cuyas E ve ark. (2018) Metformin doğrudan H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX'i hedefler . Yaşlanan Hücre , e12772. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
37. Owen MR ve ark. (2000) Metforminin anti-diyabetik etkilerini mitokondriyal solunum zincirinin kompleks 1 inhibisyonu yoluyla uyguladığına dair kanıtlar . Biochem J 348 Pt 3 , 607–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
38. Miller RA ve ark. (2013) Biguanidler, siklik AMP üretimini azaltarak hepatik glukagon sinyalini bastırır . Doğa 494 ( 7436 ), 256-60. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Andrzejewski S et al. (2014) Metformin, hücresel biyoenerjetiği değiştirmek için mitokondri üzerinde doğrudan etki eder . Kanser Metab 2 , 12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
40. Birsoy K ve ark. (2014) Kanser hücresi duyarlılığının glikoz sınırlamasına ve biguanidlere karşı metabolik belirleyicileri . Doğa 508 ( 7494 ), 108–12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
41. El-Mir MY ve ark. (2000) Dimetilbiguanid, solunum zinciri kompleksi I üzerinde hedeflenen dolaylı bir etki yoluyla hücre solunumunu inhibe eder . J Biol Chem 275 ( 1 ), 223–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Kane DA ve ark. (2010) Metformin, obez sıçanların iskelet kasında solunum kapasitesini etkilemeden mitokondriyal H2O2 emisyonunu seçici olarak azaltır . Serbest Radik Biol Med 49 ( 6 ), 1082–7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
43. He L ve Wondisford FE (2015) Metformin eylemi: konsantrasyonlar önemlidir . Hücre Metab 21 ( 2 ), 159-162. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Zhou G et al. (2001) Metformin etki mekanizmasında AMP ile aktive olan protein kinazın rolü . J Clin Invest 108 ( 8 ), 1167–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Avcı RW ve diğerleri. (2018) Metformin, fruktoz-1-6-bifosfatazın inhibisyonu yoluyla karaciğer glikoz üretimini azaltır . Nat Med 24 ( 9 ), 1395-1406. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46. Kim DH ve ark. (2002) mTOR, hücre büyüme mekanizmasına sinyal gönderen besine duyarlı bir kompleks oluşturmak için raptor ile etkileşime girer . Hücre 110 ( 2 ), 163-75. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Jewell JL ve ark. (2013) mTOR'un yukarı akışında amino asit sinyali . Nat Rev Mol Cell Biol 14 ( 3 ), 133–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Schmelzle T ve Hall MN (2000) TOR, hücre büyümesinin merkezi kontrolörü . Hücre 103 ( 2 ), 253-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Kickstein E ve ark. (2010) Biguanid metformin, mTOR/protein fosfataz 2A (PP2A) sinyalleşmesi yoluyla tau fosforilasyonuna etki eder . Proc Natl Acad Sci USA 107 ( 50 ), 21830–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Kalender A ve ark. (2010) AMPK'den bağımsız olan metformin, mTORC1'i bez GTPaz'a bağlı bir şekilde inhibe eder . Hücre Metab 11 ( 5 ), 390-401. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
51. Robida-Stubbs S ve ark. (2012) TOR sinyali ve rapamisin, SKN-1/Nrf ve DAF-16/FoxO'yu düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler . Hücre Metab 15 ( 5 ), 713–24. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Vellai T et al. (2003) Genetik: TOR kinazın C. elegans'ta yaşam süresi üzerindeki etkisi . Doğa 426 ( 6967 ), 620. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Harrison DE ve diğerleri. (2009) Geç beslenen rapamisin, genetik olarak heterojen farelerde yaşam süresini uzatır . Doğa 460 ( 7253 ), 392–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Bjedov I et al. (2010) Meyve sineği Drosophila melanogaster'da rapamisinin yaşam süresini uzatma mekanizmaları . Hücre Metab 11 ( 1 ), 35-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Damlama DW ve ark. (2012) Rapamisin kaynaklı insülin direncine mTORC2 kaybı aracılık eder ve uzun ömürden bağımsızdır . Bilim 335 ( 6076 ), 1638-43. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
56. Filer D ve ark. (2017) RNA polimeraz III, TORC1'in akış aşağısındaki uzun ömürlülüğü sınırlar . Doğa 552 ( 7684 ), 263-267. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
57. Swindell WR (2017) Rapamisinin Laboratuar Faresinde Yaşam Süresi Üzerindeki Etkilerini Değerlendiren 29 Deneyin Meta Analizi . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 72 ( 8 ), 1024–1032. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
58. Larsson O ve ark. (2012) Antidiyabetik ilaç metformin tarafından translatomun belirgin bozulması . Proc Natl Acad Sci USA 109 ( 23 ), 8977-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Saucedo LJ ve ark. (2003) Rheb, insülin/TOR sinyal ağının bir bileşeni olarak hücre büyümesini destekler . Nat Celi Biol 5 ( 6 ), 566-71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. Kim E ve diğerleri. (2008) TORC1'in Besin yanıtında Rag GTPazlar tarafından düzenlenmesi . Nat Cell Biol 10 ( 8 ), 935-45. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. Sancak Y et al. (2008) Rag GTPazlar raptora bağlanır ve mTORC1'e amino asit sinyallemesine aracılık eder . Bilim 320 ( 5882 ), 1496-501. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. Baur JA ve Birnbaum MJ (2014) Metformin ile glukoneogenezin kontrolü: redoks, enerji şarjını etkiler mi? Hücre Metab 20 ( 2 ), 197-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
63. Madiraju AK ve ark. (2018) Metformin, in vivo olarak redoks bağımlı bir mekanizma yoluyla glukoneogenezi inhibe eder . Nat Med 24 ( 9 ), 1384-1394. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Alshawi A ve Agius L (2019) Düşük metformin, hepatositlerde daha oksitlenmiş bir mitokondriyal NADH/NAD redoks durumuna neden olur ve redokstan bağımsız bir mekanizma ile glukoneogenezi inhibe eder . J Biol Chem 294 ( 8 ), 2839–2853. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Thakur S ve ark. (2018) Metformin, Oksidatif Fosforilasyon Hızını ve Tiroid Kanserinin İn Vitro ve İn Vivo Büyümesini Kontrol Etmek İçin Mitokondriyal Gliserofosfat Dehidrojenazı Hedefliyor . Clin Cancer Res 24 ( 16 ), 4030-4043. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Foretz M et al. (2010) Metformin, hepatik enerji durumunda bir azalma yoluyla LKB1/AMPK yolundan bağımsız olarak farelerde hepatik glukoneogenezi inhibe eder . J Clin Invest 120 ( 7 ), 2355-69. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Griss T ve ark. (2015) Metformin, Mitokondriyal-Bağımlı Biyosentezi Bastırarak Kanser Hücre Proliferasyonunu Antagonize Ediyor . PLoS Biol 13 ( 12 ), e1002309. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Howell JJ ve ark. (2016) Metformin, AMPK ve TSC Kompleksini İçeren Doza Bağlı Mekanizmalar Yoluyla Hepatik mTORC1 Sinyallemesini Engeller . Hücre Metab . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Cao J et al. (2014) Düşük metformin konsantrasyonları, AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) yoluyla hepatositlerde glikoz üretimini baskılar . J Biol Chem 289 ( 30 ), 20435–46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
70. Liu X ve diğerleri. (2014) AMPK'dan bağımsız AMPK agonistleri tarafından mTOR'un ayrık mekanizmaları ve hücre döngüsü düzenlemesi . Proc Natl Acad Sci USA 111 ( 4 ), E435–44. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
71. Zhang CS ve diğerleri. (2016) Metformin, AMPK'yi Lizozomal Yoldan Etkinleştirir . Hücre Metab 24 ( 4 ), 521-522. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
72. Zhang CS ve diğerleri. (2017) Fruktoz-1,6-bifosfat ve aldolaz, AMPK tarafından glikoz algılamaya aracılık eder . Doğa 548 ( 7665 ), 112-116. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
73. Carmona-Gutierrez D ve ark. (2016) Lizozomların yaşlanma ve uzun ömür üzerindeki önemli etkisi . Yaşlanma Res Rev 32 , 2–12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
74. Blaby-Haas CE ve Merchant SS (2014) Metal homeostazının aracıları olarak lizozomla ilgili organeller . J Biol Chem 289 ( 41 ), 28129–36. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
75. Quan X ve diğerleri. (2015) Metformin-QCM-D, XPS ve nanobead aglomerasyonunun bakır bağlama özellikleri . Chem Commun (Camb) 51 ( 97 ), 17313–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
76. Logie L ve diğerleri. (2012) Metforminin metal bağlama özelliklerine hücresel tepkiler . Diyabet 61 ( 6 ), 1423–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
77. Muller S ve ark. (2018) Metformin, mezenkimal kanser hücrelerinin mitokondriyal bakır bağımlılığını ortaya koyuyor . PLoS One 13 ( 11 ), e0206764. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
78. Lanza V ve diğerleri. (2018) Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisi için Bakır(II)-şelatlayıcı İlaçların Yeniden Kullanılması . Curr Med Chem 25 ( 4 ), 525–539. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
79. Lockwood TD (2010) Metforminin hedefleri arasında lizozom: eski bir ilaç için yeni anti-inflamatuar kullanımlar? Uzman Görüşü Hedefler 14 ( 5 ), 467-78. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
80. Stynen B ve ark. (2018) Hücre Biyokimyasal Durumlarındaki Değişiklikler Protein Homomerik Kompleks Dinamiğinde Ortaya Çıktı . Hücre 175 ( 5 ), 1418–1429 e9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
81. Nascimento AC ve ark. (2016) İlaç-hedef etkileşimi tahmini için çoklu çekirdek öğrenme algoritması . BMC Biyoinformatik 17 , 46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
82. Cuyas E et al. (2018) Metformin Doğrudan SIRT1-Aktive Edici Bir Bileşiktir: Hesaplamalı Modelleme ve Deneysel Doğrulama . Front Endocrinol (Lozan) 9 , 657. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
83. Bridgeman SC ve ark. (2018) Metforminin epigenetik etkileri: Moleküler mekanizmalardan klinik uygulamalara . Diyabet Obezite Metab 20 ( 7 ), 1553-1562. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
84. El TW ve ark. (2016) Mikrobiyota, Kronik Hastalık ve Bağışıklık Sisteminin Bağlanması . Trendler Endokrinol Metab 27 ( 12 ), 831-843. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
85. Caesar R (2019) Tip 2 Diyabette Bağırsak Mikrobiyotası İçin Farmakolojik ve Farmakolojik Olmayan Tedaviler . Can J Diyabet 43 ( 3 ), 224–231. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
86. Lee H ve ark. (2018) Bağırsak mikrobiyotasının metformin ile modülasyonu, yaşlı obez farelerde metabolik profilleri iyileştirir . Bağırsak Mikropları 9 ( 2 ), 155–165. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
87. Wu H ve diğerleri. (2017) Metformin, daha önce tedavi görmemiş tip 2 diyabetli bireylerin bağırsak mikrobiyomunu değiştirerek ilacın terapötik etkilerine katkıda bulunur . Nat Med 23 ( 7 ), 850-858. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
88. Pyra KA ve ark. (2012) Prebiyotik lif, obez sıçanlarda metformin ile birlikte kullanıldığında hepatik asetil CoA karboksilaz fosforilasyonunu arttırır ve glukoza bağlı insülinotropik polipeptit salgılanmasını daha etkili bir şekilde bastırır . J Nutr 142 ( 2 ), 213–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
89. Forslund K ve ark. (2015) İnsan bağırsağı mikrobiyotasında tip 2 diyabet ve metformin tedavisi imzalarının çözülmesi . Doğa 528 ( 7581 ), 262-266. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
90. Adalet JN ve diğerleri. (2018) Gerobilim rehberli klinik araştırmalar için kan bazlı biyobelirteçlerin seçimi için bir çerçeve: TAME Biyobelirteçler Çalışma Grubundan rapor . Geroscience 40 ( 5–6 ), 419–436. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
91. de Jager J et al. (2010) Tip 2 diyabetli ve vitamin B-12 eksikliği riski olan hastalarda metformin ile uzun süreli tedavi: randomize plasebo kontrollü çalışma . BMJ 340 , c2181. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
92. Yeniden Başlatıcı L ve diğerleri. (2012) Biyokimyasal B(1)(2) eksikliği ile metformin tedavisi ve vitamin B(1)(2) takviyeleri arasındaki ilişki: Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi, 1999–2006 . Diyabet Bakımı 35 ( 2 ), 327-33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
93. Langan RC ve Goodbred AJ (2017) Vitamin B12 Eksikliği: Tanıma ve Yönetim . Am Fam Physician 96 ( 6 ), 384-389. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
94. Huang W et al. (2017) Kronik Metformin Kullanımı ile Laktat Düzeyleri: Bir Anlatı İncelemesi . Clin Drug Investig 37 ( 11 ), 991-1007. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
95. Bakris GL ve Molitch ME (2016) Kronik Böbrek Hastalığında Metformin Kullanımında Kısıtlamalar Gevşetilmeli mi? Evet, Rahatlamalılar! Yaygara nedir? Diyabet Bakımı 39 ( 7 ), 1287–91. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
96. Kalantar-Zadeh K ve Kovesdy CP (2016) Kronik Böbrek Hastalığında Metformin Kullanımında Kısıtlamalar Gevşetilmeli mi? Hayır, Bir Daha Asla Güvenlikten Ödün Vermemeliyiz! Diyabet Bakımı 39 ( 7 ), 1281–6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
97. Silvestre J et al. (2007) Metformin kaynaklı laktik asidoz: bir vaka serisi . J Med Case Rep 1 , 126. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
98. Gershkovich B ve ark. (2018) Benzersiz Bir Metformin İlişkili Laktik Asidoz Olgusu . Case Rep Nephrol 2018 , 4696182. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
99. McCreight LJ ve ark. (2018) Gastrointestinal intoleransı olan hastalarda metforminin farmakokinetiği . Diyabet Obezite Metab 20 ( 7 ), 1593-1601. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
100. Florez JC (2017) Metforminin farmakogenetiği . Diabetologia 60 ( 9 ), 1648-1655. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
101. McCartney CR ve Marshall JC (2016) KLİNİK UYGULAMA. Polikistik Over Sendromu . N Engl J Med 375 ( 1 ), 54-64. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
102. Shu Y et al. (2007) Organik katyon taşıyıcı 1'deki (OCT1) genetik varyasyonun metformin etkisi üzerindeki etkisi . J Clin Invest 117 ( 5 ), 1422–31. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
103. Konopka AR ve ark. (2019) Metformin, yaşlı erişkinlerde aerobik egzersiz eğitimine mitokondriyal adaptasyonları engeller . Yaşlanma Hücresi 18 ( 1 ), e12880. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

**mert** · 01 July 2021, 16:16

Metformin; tarihinin ve geleceğinin gözden geçirilmesi: leylaktan uzun ömür

GİRİŞ
Metformin, 17. yüzyıldan kalma bitki rehberlerinde görülen ve şu anda diyabet olarak bildiğimiz hastalığın semptomlarını tedavi etmeye uygun özelliklere sahip olduğu açıklanan Fransız leylakından elde edilen eski bir bitkisel ilaçtır.1 Metformin (dimetil biguanid) spesifik bileşiği ilk kez 1922'de sentezlendi. Ancak, yaklaşık aynı zamanlarda sentetik insülin üretimiyle kullanımı gölgede kaldı.2 1950'lerde Fransız bilim adamı Jean Sterne, metforminin özellikleri hakkında yayın yaptı ve bileşiğe glikoz yiyici anlamına gelen Glucophage adını verdi. O zamandan beri, diyabet tedavisi için kullanılmıştır. Metformin, hafif yan etki profili, satın alınabilirliği, uygulama kolaylığı ve vücut ağırlığı üzerindeki olumlu etkileri nedeniyle beğeni bulmuştur. Metformin, günde bir kez dozlamaya izin veren uzatılmış salımlı preparatlara sahip oral bir ilaçtır. Birincil endişe, belirli hasta popülasyonlarında laktik asidoz riskidir, ancak bunun 9:100 000 hasta yılı oranında meydana geldiği tahmin edilmektedir.3,4 Metformin, 1994 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması'nda (UKPDS) gösterilen tip 2 diyabette morbidite ve mortalitede, metformin, Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Araştırmaları Derneği tarafından tip 2 diyabet için birinci basamak oral tedavi olarak önerilmiştir. 2009'dan beri Diyabet (EASD).5,6 Amerika Birleşik Devletleri'nde metformin için yıllık 50 milyona yakın reçete olduğu tahmin edilmektedir.

HAREKET MEKANİZMASI
Metformin ile uzun klinik deneyime ve bu alandaki aktif araştırmalara rağmen, kesin etki mekanizmaları belirsizliğini koruyor. İçinde Aslında, bu konuda 100 indeksli yayın var. 2008'den bu yana yıl. Metformin diğerlerine göre yüksek dozlarda verilir. İlaçlar, terapötik bir etki elde etmek için. tedavi edici Çoğu hasta için doz günde 2 gram aralığındadır, bu da etkinin, belirli bir protein hedefiyle etkileşimin sonucu olmadığı. Metformin, taşıyıcıların hücrelere girmesini ve metabolize edilmeden atıldığı böbrek içine alınır. Bu taşıyıcılardaki polimorfizmler, Bazı hastalarda terapötik metformin etkisi. Büyük kohort çalışmaları ayrıca akış aşağı sinyal yollarında polimorfizmleri de belirtmişlerdir. metformin etkisinin diğer aracıları gibi.8,9 Metformin hepatik dolaşımda yoğunlaşır. Son çalışmalar metforminin gastrointestinal mukoza üzerinde doğrudan bir etkisi olabileceğini ve insanlarda jejeunal konsantrasyonların plazmada tespit edilenin 300 katına kadar çıkabilir.2 Gerçekten de, gastrointestinal yan etkiler yaygındır ancak aynı zamanda terapötik etkinliğin bir göstergesi olabilir. etki mekanizması ile ilgili pek çok çalışma metformin, ilacın konsantrasyonları ile gerçekleştirilmiştir. Şu anda supraterapötik olduğu düşünülen in vitro kültür. Bununla birlikte, hücrelerin maruz kaldığı konsantrasyon dokuya bağlıdır. karaciğer ve gastrointestinal sistem çok daha yüksek seviyelerde uyuşturucu

KARACİĞER
Metformin kullanılan kültürlenmiş hepatositlerin etki mekanizmalarına ilişkin erken çalışmalar. Bu çalışmalardan metforminin, mitokondriyal solunum zincirinin 1 kompleksi üzerinde spesifik ancak hafif bir inhibitör etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.10 Bunun hücresel enerji durumunu, AMP ile aktive olan protein kinazı (AMPK) tetikleyen, düşük seviyelerde aktive olan bir besin sensörü olduğu düşünülmektedir. enerji dengesi. Bununla birlikte, metforminin bazı eylemlerinin AMPK'dan bağımsız olduğu bulunmuştur.11 Metformin tedavisinin ayrıca dolaşımdaki glikoz ve insülin düzeylerini düşürmesinden kaynaklanan faydalı dolaylı etkileri de vardır. Metforminin, izole hepatositlerde hepatik glukoz üretimini azaltarak kan glukozunu düşürmede baskın etkisi olduğu gösterilmiştir. Daha sonraki insan çalışmaları, metformin alan hastalarda açlık plazma glukozunda ve glukoneogenezde bir azalma olduğunu göstermiştir.12 Tip 2 diyabetli hastalarda hepatik glukoz çıkışı başlangıçta artmış, daha sonra metformin kullanıcılarında %75 azalmıştır.13 Son araştırmalar metforminin azaldığını bulmuştur. hepatik glukoneogenez, glukagon sinyal yolunun antagonizması yoluyla ve ayrıca mitokondride glukoneojenik enzimlerin inhibisyonu yoluyla.14,15 Bununla birlikte, etkiler yalnızca nispeten yüksek ilaç dozlarında görülebilir. Tip 2 diyabetli hastalarda metformin tedavisinin dolaşımdaki glukagon seviyeleri üzerindeki etkisi hala tartışma konusudur. Bağırsaktan gelen inkretin hormonları da glikozda önemli bir rol oynar. homeostaz. Metforminin postprandiyal değeri arttırdığı gösterilmiştir. glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) seviyeleri. Metformin ayrıca GLP-1 reseptör ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir.22 artan GLP-1 yarı ömrü, indirgeyici enzim dipeptidil peptidaz 4'ün (DPP-4) aktivitesinde hafif bir azalma yoluyla meydana gelir; ancak bu hafif etkinin dolaşımdaki genel aktif GLP-1 seviyelerine büyük bir katkı yapması muhtemel değildir.23 Son olarak, metformin tedavisi bağırsak Escherichia türlerinde bir artış ile ilişkilidir ve E.coli GLP-1 seviyeleri ile doğrudan bir ilişkisi olduğu gösterilmiştir.22 Özel mekanizma hakkında keşfedilecek çok şey var. metformin eylemi. Bu moleküler mekanizmaları anlamak daha sonra elde etmek için daha spesifik bileşiklerin tasarımına yol açabilir hedef dışı etkilerin olasılığını azaltırken metabolik etkiler. Bu makalede tartışılan metforminin etki alanlarının bir özeti inceleme Şekil 1'de görünmektedir.

PERİFERİK İNSÜLİNE HASSAS DOKULAR
İlk hayvan deneyleri, metformin ile doz verildikten sonra kas ve karaciğer glukoz alımının arttığını göstermiştir.16 İnsan çalışmalarında, hiperinsülinemik öglisemik klemplerde kronik metformin tedavisinin periferik glukoz alımını arttırdığı gösterilmiştir.17 İn vitro kemirgen çalışmalarında arttığı bulunmuştur. insüline bağımlı glukozun hücre içine taşınmasının yanı sıra insülin reseptör sayısı ve insülin reseptör aktivitesi.16,18,19 Kasta bu eylemlerin yine sadece yüksek metformin dozlarında meydana geldiği düşünülmektedir.

Gastrointestinal Sistem
Metforminin bağırsak üzerindeki etkisi de araştırılmaya başlandı. Daha fazla ayrıntı, çünkü burası önemli bir ilaç konsantrasyonu bölgesidir. metformin bağırsak glikoz alımını azaltmada rol oynadığı düşünülmektedir.20 ek olarak, metforminin üzerinde bir etkisi olduğu gösterilmiştir. katkıda bulunabilecek bağırsak mikrobiyomunun bileşimi ağırlık düşürme etkisi. Forslund ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir insan çalışmasında, hiperglisemiden bağımsız metforminin spesifik etkisi değerlendirildi. Bu çalışmada 3 kohorttan hastaların mikrobiyomu incelenmiştir (toplam n = 784) ve metformine özgü etki ile orantılı olarak Escherichia türlerinde bir artış dahil kan metformin düzeyi.21 Ayrıca, metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda mikrobiyal topluluk analizi daha fazla tip 2 diyabet grubundan çok kontrol grubuna benziyordu, muhtemelen tiple ilişkili disbiyozdan kurtulmayı gösterir 2 diyabet

PEDİATRİKTE KLİNİK KULLANIMLAR
2 tip diyabet
Metformin, tip 2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. insülin seviyelerini düşürme ve glisemik kontrolü iyileştirme yeteneği. Metforminin hemoglobin A1c değerlerini %1,3 oranında azalttığı gösterilmiştir. %2 ve tedavi öncesi kan şekeri düzeyleri daha yüksek olan hastalarda azalma derecesi daha yüksektir.19 Adolesanlarda yapılan küçük bir denemede, bu düşüş %0.7 idi.24 UKPDS'de metformin grubu kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi iyileştirdi. ek olarak metformin grubu, aşağıdakilerden bağımsız olarak daha iyi genel sağlık sonuçlarına sahipti A1c'nin düşme derecesi, ek faydalı etkiler düşündürür metformin içerir. Bu sonuçlar, metforminin hem yetişkin hem de pediatrik tip 2 diyabette birincil ajan. Açısından Tip 2 diyabet riski altındaki hastalar, Diyabet Önleme Programı (DPP), yaşam tarzı müdahalesinin aynı veya daha etkili olduğunu ortaya koydu. tip 2 diyabeti önlemek için metformin kullanmaktan daha iyidir.25,26 Metformin ancak tip 2 diyabete ilerlemeyi azaltır. Metformin FDA'dır 10 yaşından büyük hastalarda kullanım için onaylanmıştır ve 17.27 yaşın üzerindeki hastalarda uzatılmış salım hazırlığı

Tip 1 diyabet
Tip 1 diyabette diyabetik kontrolü iyileştirmek ve aynı zamanda kilo alımını yönetmek için metformin kullanımına son zamanlarda ilgi artmıştır. kilolu gençler Bir pilot çalışmada tip 1 diyabette metformin kullanımı insülin dozunda bir azalmaya ve BMI ve belde iyileşmelere yol açtı kadın katılımcılarda çevre.28 Bu, Libman ve ark. tarafından yürütülen daha büyük randomize klinik araştırmaya yol açtı. Her ne kadar bu çalışmada metforminin insülin dozlarını azaltmada bir etkisi olduğu ortaya çıktı ve 26 haftada kilo alımı, metformin alan adolesanların HbA1c'si önemli ölçüde değişmedi. Yazarlar şu sonuca varmışlardır: gençlerde de olduğu için metfomrin eklenmesi yararlı değildi. gastrointestinal sıkıntı şikayetlerinde artış.29 Metformin diyabeti iyileştirmek için klinik öncesi çalışmalarda bir miktar potansiyel gösterdi nefropati, ileri glikasyon son ürünlerini (AGE) azaltır.

ŞEKİL 1 Her organ sistemi üzerindeki klinik etki ile birlikte metforminin ana etki bölgelerinin bir özeti (altı çizili).

Bazı diyabetik komplikasyonlara aracılık eder ve oksidatif stresi azaltır. endotel hücreleri. Ek olarak, insan kliniklerinde gösterilmiştir. ne olursa olsun kalp yetmezliği olan hastalarda sonuçları iyileştirmek için çalışmalar Hemoglobin A1c'yi düşürmenin etkisi.30 Son olarak, bazı faydalar göstermiştir. Tip 1 diyabetli kadınlarda androjen düzeylerini düşürmede ve hiperandrojenizm.31 Bu nedenlerle metformin, tip 1 diyabette potansiyel bir tedavi olmaya devam etmektedir ve daha uzun süreli çalışmalar veya belirli hasta popülasyonları.

Obezite
Metformin, potansiyel kilo verme özellikleri için araştırılmıştır ve hafif bir kilo kaybına yol açtığı bir meta-analizde gösterilmiştir. 1.1 kg.32 Aşırı kilolu ve kilolu denemelerin ayrı bir meta-analizinde obez ergenler, metformin ve yaşam tarzı değişikliklerinin bir kombinasyonu oruç tutmanın yanı sıra vücut kitle indeksini (BMI) 1,42 azalttı insülin ve homeostatik model değerlendirmesi (HOMA).33 Dahil edilen çalışmalar, eski bir etkiyi saptamak amacıyla tedaviden sonra 2 yıl boyunca katılımcıları izledi ve kilo üzerindeki olumlu etkiler 24 hafta sonra azaldı.34 Gerçekten de DPP'den sonra 10 yıl sonrasını gösteren daha küçük bir çalışma vardı. çalışma sonucu. Bu çalışmada, metformin grubu devam etti başlangıçtaki çalışma başlangıcından itibaren ağırlıkta iyileşme; ama, bu etki, randomizasyonda 45 yaş ve üzeri katılımcılar tarafından yönlendiriliyor gibi görünmektedir.35 Metforminin de hafif derecede faydalı olduğu gösterilmiştir. ilaçları içeren rejimlere eklendiğinde kilo vermede antipsikotik ilaçlar gibi kilo alımına neden olan bir antipsikotik ile birlikte metforminin dahil edilmesi ayrıca ek antipsikotik tedavi ile artan ve menstrüel düzensizlikler ve galaktore gibi yan etkilere neden olan prolaktin düzeylerini düşürdüğü için fayda sağlar.37 Tip 2 diyabetli çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda metformin genellikle yaşam tarzı müdahalesi ile kombinasyon halinde azaldı 2,7 kg'a kadar ağırlık.24 Ek olarak, metformin olanlarda sol ventrikül sistolik fonksiyonunu iyileştirmek için egzersiz insülin direnci.38 Metforminin ayrıca dolaşımdaki trigliserit seviyelerinde ve LDL'de hafif bir düşüşle ilişkili olduğu gösterilebilir. kolesterol seviyeleri. Ancak adolesanlarda ve gençlerde tip 2 diyabetin tedavi seçeneklerinde (BUGÜN) bu etkiler gözlenmemiştir. yalnız metformin grubunda görülür.39 Ayrıca, metforminin çocuklarda doğrusal büyüme üzerindeki etkisini inceleyen yeni bir yayın da vardı. Bu bir meta-analizdi. Toplamda 500'den fazla katılımcıya sahip çocuklarda 10 çalışma. Onlar Metforminin boyda küçük bir artışla ilişkili olduğunu buldu yüksek doz metformin verilen alt grupta 1 cm mertebesinde tedavi.40 Bu etkinin büyük ölçüde tek bir çalışma tarafından yönlendirildiği görülüyor. düşük doğum ağırlıklı ve erken yaşta olan kızlarda metformin kullanımı Ergenlik çağının başlangıcı. Bu gruptaki tedavi ortalama olarak 9 yaş. Çocuklarda metformin kullanımına ilişkin gelecekteki çalışmalar şunları içermelidir: Bu potansiyeli daha iyi anlamak için ayrıntılı yükseklik ölçümleri etki. Karaciğer: • Glukoneogenezi azaltır • Glukagon sinyalini antagonize eder • İnhibit Kompleksi 1 mitokondriyal solunum zinciri • Açlık plazma glukozunu iyileştirir Kas: • Glikoz alımını artırır • Glikoz taşıyıcılarını artırır • İnsülin reseptörünü artırır sayı ve aktivite • İnüslin hassasiyetini artırır Yağ: • Enflamasyonu azaltır ve yağ dokusu • Beyazda fibrozu azaltır yağ dokusu • İnüslin hassasiyetini artırır yumurtalık: • Teka hücresini azaltır üretimi androstenedion • Androjen üretimini azaltır granülozadaki enzim aktivitesi hücreler • Yumurtlamayı eski haline getirebilir PCOS'lu kadınlar GI yolu: • Bağırsak glikoz alımını azaltır • Artan müsin üretimi • Mikrobiyomu değiştirir • GLP-1 salgısını artırır • Postprandiyal kan şekerini iyileştirir ŞEKİL 1 Her organ sistemi üzerindeki klinik etki ile birlikte metforminin ana etki bölgelerinin bir özeti (altı çizili). 12 THOMAS VE GREGG Son olarak, metformin olup olmadığını belirlemek için küçük bir çalışma yapıldı. küçük doğan ergenlik öncesi çocuklarda yağlanmayı önleyebilir gebelik yaşı için ve hızlı büyüme yakaladı. Bu çocuk grubu tipik olarak yetişkinlikte metabolik hastalıklar açısından yüksek risk altındadır.41 Bu çalışmada metformin düşük dozda (425 mg) (günlük) 24 ay boyunca MRI ile ölçülen karın yağı, HOMA-IR ile ölçülen trigliseritler ve insülin direnci düzeldi.

Polikistik over sendromu
Metformin ayrıca polikistik over sendromunun tedavisinde de kullanılmaktadır. (PCOS). Teka hücresi androstenedion üretiminde bir azalmaya yol açan yumurtalık üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca FSH ile uyarılan androjen üreten enzim aktivitesini azaltır. granüloza hücreleri (3betaHSD, StAR, CYP11a1, ve aromataz). Notun, erken pubarş/adrenarş ve nihayetinde PKOS genellikle aynı hastada teşhis edilir, ancak bu varlıkların olup olmadığı hala belirsizdir. ortak bir patofizyolojiyi paylaşır. olan çocuklar üzerinde yapılan küçük bir çalışmada erken pubarş, metformin tedavisi hastalığın başlamasını geciktirdi 0.4 yıl ile ergenlik ve 4 yıllık tedaviden sonra çalışma, kontrol deneklerinden 5,5 kg daha az yağ kazanmıştı.43,44 androjen seviyelerinde, insülin direncinde ve lipidler ve bu etkiler tedavi kesildikten 1 yıl sonra devam etti.45 Böylece metforminin bir önleyici olarak potansiyeli PKOS riski taşıyan kızlarda etken olabilir.

Alkolden bağımsız karaciğer yağlanması
Metforminin hepatositte lipid kullanımı üzerinde bir etkisi vardır ve bu AMPK'ye bağlı bir mekanizma yoluyla olduğu gösterilmiştir.20 Bu nedenle metformin, alkolsüz yağlı karaciğerde kullanım için araştırılmaktadır. Çocuklarda hastalık (NAFLD). 1 çalışmada, yağlı karaciğer hastalığının iyileştirilmesinde yaşam tarzına karşı metforminin hiçbir yararı yoktu. Ancak, karaciğerde iltihaplanma derecesinde bir azalma oldu metformin tedavisi ile biyopsi.46 Başka bir çalışmada NAFLD'de metformin ve plaseboda iyileşme, ancak sonuçlandırdılar olmadığı göz önüne alındığında, dozun çok düşük olabileceği pilotta görülen insülin duyarlılığındaki değişiklikler çalışma.46 Sonraki bir çalışma, metformin ile E vitamini takviyesini inceledi ve metforminin karaciğer hastalığını iyileştirebileceğini ancak uzun süreli alındığında E vitamini tedavisinden daha düşük olduğunu. büyük etki 2. ayda meydana geldi ve şu anda önemli değildi 4 ay.47 Şu anda, çocuklarda NAYKH tedavisi için metformin önerilmemektedir. Alanın uzmanlarına göre, daha fazla biyopsi örneklerini içeren çalışmaların yapılması gerekmektedir. Karaciğer histolojisini içeren çalışmaların erişkin metaanalizlerinde de metformin ile görülen iyileşme.

GELİŞEN KULLANIMLAR
Metformini önleyici tedbir, tedavi veya tedavi olarak kullanmaya ilgi kanser için adjuvan ilaç ortaya çıktı. Bir çalışmada bulundu ki bunlarda diabetes mellitus ve gastrointestinal kanserler, metformin ile birleştiğinde bir statin ile üst mide-bağırsak kanserlerinde faydalı olduğu ortaya çıktı, ancak alt gastrointestinal kanserleri olanlar için değil.48 ilerlemiş pankreas kanseri olanlarda bir etkisi görünmüyor, bu da yazarların doza bağımlı olabileceği konusunda spekülasyon yapmalarına neden oldu. ileri kanserleri olanlarda künt olabilen yanıt.49 diyabetli hastalarda kanser riskinin artması açısından metforminin bu riski azaltması olasıdır. Ancak öyle değil kanseri olan hastalarda hayatta kalma süresini iyileştirdiği görülmektedir. Gerçekten de bazı araştırmacılar, metforminin bir kanser olarak etkinliğini düşünüyor. tedavi, değiştirilmiş moleküler yolaklara bağlıdır. tümör hücreleri.50 Ek olarak, uygulama dozları veya yolları diyabet tedavisi için kullanılan kanser kemoterapisi için uygun olmayabilir. Metformin ayrıca dolaşımdaki insülin ve glikozu azaltır. seviyeleri ve bu etkiler kanserin önlenmesinde faydalı olabilir. her ikisi de mitojenik faktörlerdir. Metformin ayrıca aktivasyonunda rol oynar. DNA hasarı onarım yolları, sonuçta koruma sağlayabilir. hücrelerin malign transformasyonu.

ÇOCUKLAR ÜZERİNDE ETKİSİ OLAN DİĞER ENDİKASYONLAR
Yukarıda açıklanan pediatrik kullanımların yanı sıra, bebekler ayrıca PKOS, önceden var olan tip 2 diyabet veya gestasyonel diyabet gibi endikasyonlar için hamilelik sırasında maternal metformin kullanımı yoluyla metformine maruz kalabilirler. PCOS'ta tedavi penceresi perikonsepsiyonel olarak başlarken, gestasyonel diyabette tedavi genellikle ikinci trimesterde başlar. Hamilelikte metformin kullanımı çalışmaları 1970'lerde başladı. Amerika Birleşik Devletleri'nde hamilelikte kullanımı etiket dışı kalırken, metformin hamilelik sırasında dünya çapında daha rutin olarak kullanılmaktadır. Gestasyonel diyabet için metformin kullanan çalışmaların bir meta-analizi, makrozomi, bebek hipoglisemisi, gebeliğin neden olduğu hipertansiyon ve annede kilo alımında bir iyileşme olduğunu göstermiştir.51 Artık obez diyabetik olmayan hamile kadınlarda ve ayrıca gestasyonel diyabet sonrası tip 2 diyabet gelişimini önlemek için doğum sonrası dönem. Klinik çalışmalar, ilacın kesilmesinden sonra hastalarda kalan eski bir etkinin bazı kanıtlarını sağladığından, metforminin potansiyel olarak kalıcı epigenetik değişikliklere neden olabileceği mantıklıdır. Gerçekten de, mikroRNA işleme makinesinin önemli bir bileşeni olan dicer'ın aktivitesini modüle ettiği gösterilmiştir.52 Gebelikte metformin ile tedavi edilen kadınların yavruları üzerinde daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Gestasyonel diyabet nedeniyle metformin ile tedavi edilen annelerden doğan bebeklerin bir takip çalışması 2 yaşında sonuçları yayınladı. Bu, kaliperler ile subskapular deri kıvrım kalınlığında bir artış gösterdi, ancak çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi (DXA) ile vücut kompozisyonunda herhangi bir değişiklik göstermedi. çocukların daha küçük bir alt kümesi.53 Devam eden çalışma, yakında puberte öncesi yavrularla ilgili sonuçları yayınlayacaktır. Pediyatrik popülasyonlarda, neonatal hipoksemik iskemik beyin hasarından sonra bir müdahale olarak metforminin olasılığını değerlendiren klinik öncesi çalışmalar vardır. Bu modelde nöral öncü hücrelerin sayısını arttırdığı gösterilmiştir.54 Duchenne musküler distrofisi olan çocuklarda metforminin başka bir ajanla kombinasyon halinde olası kullanımını değerlendiren bir klinik çalışma da devam etmektedir.55 Mevcut onaylanmış kullanımların ve potansiyelin bir özeti metformin için gelecekteki uygulamalar Tablo 1'de görülmektedir.

YAN ETKİLER VE KONTRENDİKASYONLARI
Metformin kullanımı sırasında izleme açısından, B12 eksikliğinin gelişmesiyle ilgili bir endişe olmuştur. Bu, ilacın bağırsaktaki etki bölgesi ile tutarlı olabilir. düşük dereceli malabsorpsiyon. Ancak, DPP'de düşük B12 iken düzeyleri saptandı, anemi saptanmadı. İzleme ayrıca karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler için aşağıdakileri içerir. Metforminin pediyatrik çalışmalarında karaciğer fonksiyon testlerinde herhangi bir değişiklik bildirilmemiştir.24 Diğer endişeler, metformin kullanımı için kontrendikasyonları çevreler. Kullanım için kontrendikasyonlar böbrek yetmezliği, ameliyat, kontrast madde kullanımı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, konjestif kalp yetmezliği, alkolizm, metabolik asidoz, dehidratasyon ve hipoksemi.5 Daha fazla Ancak son zamanlarda, metformin kalbi iyileştirmede umut vaat ediyor başarısızlık ve NAFLD. Ayrıca böbrek yetmezliği kontrendikasyonu Metformin ile nedensel bir bağlantısı olduğu kanıtlanmayan çok nadir laktik asidoz oluşumu göz önüne alındığında, tartışılmış ve gevşetilmiştir. bir Cochrane veri tabanı incelemesi.5,56 Yakın tarihli bir vaka serisi yayınlandı metformin kullanımı ile erken başlangıçlı akciğer kanseri arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.57 uzun yıllar süren tedaviden sonra daha önce bildirilmemiştir Bu ilaçla deneyim.

GELECEK PERSPEKTİFLERİ
Metformin, tip 2 diyabette birinci basamak tedavi olarak kabul edilir, ancak Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında kombinasyon tedavisi tavsiye edilir. Birçok ilaç üreticisinin tip 2 diyabette kullanım için salınan kombinasyon ajanları. Ek olarak insüline başlarken, daha büyük bireylerde kullanılabilecek başka bir oral ajan ile metformin içeren 14 kombinasyon hapı vardır. 18 yaşından büyük. Genellikle bu kombinasyon ajanları, tip 2 diyabeti tedavi etmek için bağımsız olarak da kullanılabilen diğer ilaçları kullanır. Glyburide (sülfonilüre), Canagliflozin (sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörü) ve Alogliptin (dipeptidil peptidaz4 (DPP-4) inhibitörü) dahil.58 Bugüne kadar kullanıma ilişkin yayınlanmış bir çalışma yoktur.

Metformini, mevcut yararlı etkileri artırmak veya kanser tedavisinde etkinliği artırmak için farklı mukozal lokasyonlarda biriktirmek için daha yeni müstahzarlar da tasarlanmaktadır. daha yüksek bir doz vermek, ancak tipik olarak neden olan yan etkilerden kaçınmak durdurulması.59 Metformin verilmesi için bir hazırlık yapılır. distal ince bağırsak, bunun ana olabileceği düşüncesi olduğu için ilacın etkisine aracılık eden site. Bu tür yerelleştirilmiş teslimat teorik olarak diğer sistemik eylem alanlarından kaçınacaktır. Ek olarak, Geliştirilmekte olan mukozal yüzeylerle doğrudan temasa izin veren diğer dozlama stratejileri, yakın zamanda yapılan bir ameliyattan sonra doğrudan mesane lavajı içerir çalışma, klinik öncesi bir mesane kanseri modelinde etkinlik gösterdi.60 PCOS'u tedavi etmek için vajinal preparat kullanan bir klinik çalışma da vardır. tolere edilebilirliği artırmak için boyut etkilerini en aza indirirken. bir son yayın ayrıca, yeni bir metformin polimeri duyurdu. kemoterapi için metformin artı bir siRNA türü verin. etki mekanizmalarını anlamamız için geliştirmek için metformin, konsantrasyonları anlamalıyız belirli hedef dokularda elde edilir ve daha sonra bunları kullandığınızdan emin olun Gelecekteki mekanik çalışmalarda fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlar. Ek olarak, birçok çalışma ayrıca akut maruz kalma zaman çizelgesi kullanır, Bu, ilacın kronik klinik kullanımıyla ilgili olmayabilir. Metformin çalışmaları için bir başka karmaşık konu, etki, metabolik ve besin durumuna bağlı olarak farklılık gösteriyor gibi görünüyor alıcının. Deneysel sistemlerde bir hiperglisemi durumlarında ve yüksek ayarda gelişmiş etki yağlı diyet. Klinik çalışmalarda metforminin aşağıdakiler üzerinde yararlı etkileri olabilir: sadece diyabetik hastalarda kardiyovasküler mortalite.20 DPP'de daha genç, daha kilolu ve bir Gestasyonel diyabet öyküsü, bu bireyler daha iyi tedavi gördü etkinlik.

Şu anda ölçülen metformin düzeylerinin kullanımı genellikle vakaların toksisiteyi temsil edip etmediğini belirlemekle sınırlıdır. Metformin etkisi için terapötik pencere bile üzerinde anlaşmaya varılmamıştır. Metformin dozu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi anlamak için klinik çalışmalarda metformin düzeylerini rutin olarak ölçmeyi düşünmeliyiz. Klinik yarar gösteren hastalarda ulaşılan seviyelerin anlaşılması, metformin etkilerinin daha doğru çalışılmasına olanak sağlayacaktır. Yakın tarihli bir klinik çalışma, karaciğerde metformin etkisinin potansiyel dolaşımdaki biyobelirteçlerini de tanımlamıştır.62 Bu biyobelirtecin, bireysel düzeyde metformin aktivitesini anlamamıza nasıl katkıda bulunduğunu görmek ilginç olacaktır. Metformin, çeşitli klinik koşullarda etkinliğe sahip olan ve kılavuzlara göre kullanıldığında düşük toksisite riskine sahip, iyi tolere edilen bir ilaçtır. Bununla birlikte, tek başına metforminin etkisi, açıklanan koşulların çoğunda hafiftir ve genellikle başka bir ilaç eklenmeden hedef terapötik son noktalara ulaşmada başarısız olur. Ek olarak, metforminin etkilerinin mekanizmaları hala gizemini koruyor ve artık yaygın kullanımla dikkat çekebilecek öngörülemeyen sonuçların olasılığını bırakıyor. Bu dezavantajlara rağmen metformin yaygın olarak kullanılmaktadır ve potansiyel klinik uygulamaları genişlemeye devam etmektedir (Tablo 1). Gerçekten de, şu anda uzun ömürlülüğü teşvik eden bir tedavi olarak inceleniyor ve bu antik bileşik için gelecekteki ufukların geniş olduğunu gösteriyor.

***maturidi*** · 01 July 2021, 17:04

Metformin: Bir Çiçekte Kansere Cevap? Meme Kanserinde Anti-Kanser Ajan Olarak Metforminin Güncel Bilgisi ve Gelecek Beklentileri

Samson Mathews Samuel , ^1,^*Elizabeth Varghese , ¹Peter Kubatka , ²Chris R. Triggle , ³ ve Dietrich Büsselberg ^1,^*
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Öz

İyi bilinen anti-diyabetik ilaçların, tek başına veya sıklıkla kullanılan kemoterapötik ajanlar ve/veya radyasyonla kombinasyon halinde anti-kanser ajanları olarak olası kullanımının araştırılmasına ilgi, diyabetin risk, insidans ve radyasyon riskini artırması nedeniyle artmıştır. Bir bireyde meme kanseri de dahil olmak üzere kanserlerin hızlı ilerlemesi. Bu bağlamda, şeker hastaları arasında 'Glukofaj' olarak bilinen metformin (1,1-dimetilbiguanid), kanser önleyici olduğu kadar güçlü bir anti-proliferatif ve anti-kanser ajanı olduğu bildirilmiştir. Meta-analiz çalışmaları, bir metformin tedavi rejiminde diyabetik bireyler arasında meme kanseri riskinin ve insidansının daha düşük olduğunu bildirirken, birkaç in vitro, klinik öncesi, ve klinik çalışmalar, farklı meme kanseri türlerinin tedavisinde metforminin tek başına bir anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak veya kemoterapötik ilaçlar veya radyasyon ile kombinasyon halinde kullanılmasının etkililiğini bildirmiştir. Bununla birlikte, metforminin kanser tedavisine özgü terapötik dozlaması, yüksek konsantrasyonlarda kanser hücrelerine özgüllüğü, metformin tedavisine direnç, kombine terapötik yaklaşımların etkinliği, hastalığın tedavi sonrası nüksü ve kanserdeki etkinliği gibi alanlara ilişkin yanıtlanmamış sorular bulunmaktadır. diyabetik olmayan bireylerde önleme. Bu makalede, metforminin biyolojisini ve moleküler etki mekanizmasını, mevcut hücresel, klinik öncesi,

Anahtar Kelimeler: anti-kanser tedavisi, kanser, kombinasyon tedavisi, metformin, doğal bileşikler, direnç
Git: 1. Arka Plan ve Giriş

Diyabet ve kanser ve/veya meme kanseri arasındaki güçlendirilmiş bağlantı, yaygın olarak reçete edilen anti-hiperglisemik/anti-diyabetik ilaçların risk, insidans, ilerleme, tedaviye yanıt, direnç ve tedavi sonrası nüks üzerindeki etkilerinin araştırılmasına ilgi uyandırmıştır. kanserler. Diyabet insidansı ve artan oranları, dünya çapında tıp alanında ciddi bir endişe kaynağıdır. Dünya çapında, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verileri, 2014 yılında yaklaşık 422 milyon diyabet hastasının etkilendiğini tahmin ediyor ve bu, 1980'de diyabetten etkilenen 108 milyon kişiye kıyasla keskin bir artış [ 1 ]. Veri projeksiyonları, 2017 yılında %8,8 olan küresel diyabet prevalansının 2045 yılına kadar daha da artarak %9,9'a çıkacağını göstermektedir [ 2]. Diyabetin daha yüksek kardiyovasküler hastalıklar, hepatik ve renal komplikasyonlar ve sinir hasarı riski ile bağlantılı olduğu iyi bilinse de, diyabetin daha yüksek bir risk, insidans, ilerleme ve tedavi sonrası ile bağlantılı olabileceği gerçeği çok daha az takdir edilmektedir. farklı kanserlerin prognozu [ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Daha yakın zamanlarda, hem diyabete hem de kansere atfedilebilen birçok ortak risk faktörü nedeniyle, çeşitli epidemiyolojik çalışmalarla, diyabetin ortaya çıkması ile çeşitli meme kanseri türleri de dahil olmak üzere birçok farklı kanserin yüksek risk ve insidansı arasında ikna edici bir bağlantı kurulmuştur. [ 5 , 8 , 9 ,10 , 11 , 12 ]. Bu bağlamda, özellikle meme kanserlerinde, diyabet tedavisinde kullanılan insülin ve insülin analogları, anjiyogenezin indüklenmesi ve mitojenik sinyal mekanizmalarının aktivasyonu yoluyla tümör büyümesine neden olurken, tiazolidindionlar gibi ilaçlar önemli bir kanser önleyici etkiye sahip görünmemektedir, metformin diğer yandan önemli anti-proliferatif ve anti-kanser etkileri sergilemiştir [ 5 ].

Metformin (1, 1-dimetilbiguanid), Galega officinalis'in (genellikle Fransız Leylak/Keçi Sokağı/İspanyol Safonin/Yanlış İndigo olarak bilinir) semptomlarını tedavi etmek için kullanıldığı 18. yüzyıla (1772 yılı) kadar uzanır. diyabete [ 13 , 14 ]. Galega officinalis'in hipoglisemik aktivitesi 1800'lerde guanidin bileşenine atfedilirken, guanidinin klinik kullanımıyla ilişkili görünen toksisite, dimetilbiguanid dahil olmak üzere birçok biguanid'in glikoz düşürücü ve anti- 1920'lerin sonlarında sıtma etkileri ve grip tedavisi için [ 13 , 14 ]]. O zaman 1957'de Dr. Jean Sterne metformin üzerine çalışmalarını yayınladı ve klinik gelişimini ve metformin için 'Glukofaj' (glikoz yiyici anlamına gelen) adını önerdi [ 13 , 14 ]. Metformin, 1970'lerin sonlarında, kuzenleri olan fenformin ve buformin gibi (daha güçlü glikoz düşürücü etkiye sahip olan) biguanidlerin laktik asidoz ile ilişkilendirildiği ve kesilmesi gerektiği zaman, daha iyi bir anti-hiperglisemik ilaç olarak ilgi odağı haline geldi. tıbbi uygulamada [ 13 , 14 ]. Metforminin ise bulantı, kusma ve ishal gibi sadece hafif ila orta dereceli yan etkilere sahip olduğu ve tedavi dozaj ayarlamaları ile düzeltilebileceği bildirilmektedir [ 15].]. Bununla birlikte, ağırlıklı olarak kalp yetmezliği, hipoksi, sepsis, renal ve hepatik komorbiditeleri ve dehidratasyonu olan yaşlı bireylerde, metformin uygulaması nadir vakalarda laktik asidoza yol açabilir [ 15 , 16 , 17 , 18 ]. Doğrulanmış anti-hiperglisemik etki (hipoglisemiye neden olmadan) ve fenformin ve buformin ile karşılaştırıldığında olumlu güvenlik prolifesi, metforminin 'en yaygın olarak reçete edilen ve birinci basamak oral anti-diyabetik ilaç' unvanını talep etmesine yardımcı oldu ve bu unvanı korumayı başardı 62 tip 2 diyabet tedavisinde ve yönetiminde ilk klinik kullanımından yıllar sonra [ 13 , 14 , 19 ].

Metformin, karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltarak, glukozun bağırsak emilimini azaltarak, yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin (FFA) salınımını azaltarak ve kas tarafından glukoz kullanımını artırarak kan glukoz düzeylerini düşürür.Şekil 1) [ 20 ]. Glikoz düşürücü etkisinin yanı sıra, metformin kardiyoprotektif ve vaskülo-koruyucu etkileri için ve daha yakın zamanda farklı kanserlerde kanser önleyici ve anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak etkileri için incelenmiştir.Şekil 1) [ 5 , 20 , 21 ]. Hastanın proliferasyonuna ve çeşitli hastalık durumlarına veya evrelerine bağlı olarak, karaciğer hastalıkları [ 22 , 23 , 24 , 25 ], böbrek hasarı ve bozuklukları [ 26 ], nörodejeneratif hastalıklar [ 27 , 28 , 29 ] tedavisinde metformin tedavisiyle ilişkili faydalı etkiler ve kemik bozuklukları [ 30 ] bildirilmiştir. Ek olarak, C. elegans , böcekler ve kemirgenlerde metformin tedavisine bağlı yaşlanma karşıtı etkiler, yaşa bağlı bozuklukların başlamasında gecikme ve uzun ömürlülükte (yaşam süresi) iyileşme bildirilmiştir [ 31]., 32 , 33 , 34 ].

Şekil 1
Metforminin çok yönlü faydaları: Metformin, karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltarak, glikozun bağırsak emilimini azaltarak, yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin (FFA) salınımını azaltarak ve kas tarafından glikoz kullanımını artırarak dolaşımdaki kan glikoz seviyelerini düşürür. Metformin kardiyoprotektif etkilerini kardiyak FFA oksidasyonunu ve glikolizini artırarak, iskemi ile ilişkili sersemletme ve enfarktüs boyutunu azaltarak, kardiyak hipertrofiyi, apoptoz ve fibrozu azaltarak ve böylece kardiyak fonksiyonları (sistolik ve diyastolik) iyileştirerek gösterir. Metforminin vaskülo-koruyucu etkisi, inflamasyonu, endotelyal apoptozu, oksidatif stresi ve vaskülatür fibrozunu azaltma üzerindeki etkisiyle açıklanır. hem endotelyal hem de düz kas hücre fonksiyonunu iyileştirmek ve epitelyal mezenkimal geçiş (EMT) geçişini inhibe etmek, böylece vasküler yeniden şekillenmeyi engellemek ve vasküler fonksiyonun genel olarak iyileşmesine neden olmak. Ek olarak, metformin, farklı kanserlerin görülme sıklığını azaltarak ve kanser hücrelerinin çoğalmasını ve göçünü inhibe ederek, apoptoz aktivasyonunu ve EMT ve metastazı azaltarak anti-kanser etkilerini gösterir.

Metforminin tek başına veya sıklıkla kullanılan kemoterapötik ajanlar ve/veya radyasyon ile kombinasyon halinde bir anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak olası kullanımının araştırılmasına ilgi artmıştır. Epidemiyolojik çalışmalar ve meta-analiz verileri, kan şekeri düzeylerini kontrol etmek için metformin tedavi rejimi alan diyabetik bireylerin her tür kansere yakalanma riskinin daha düşük olduğunu ve ayrıca hem diyabetik hem de kanser hastası olan ve metformin tedavisi gören bireylerin daha düşük kansere yakalanma riskine sahip olduğunu göstermektedir. metformin almayanlara kıyasla kemoterapi ve radyasyon tedavisine daha iyi yanıt, daha iyi prognoz ve daha yüksek sağkalım oranları [ 5 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ,40 , 41 , 42 ]. Kanser hücrelerinde, metforminin kanser metabolizmasını ve mitokondriyal fonksiyonu değiştirme ve Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt ve mTOR yolakları gibi temel onkojenik yolaklarla ilgili hücre içi sinyal aktivitesini modüle etme yeteneği, kanser hücresi büyümesini geciktirir, proliferasyon, göç, hücre ölümünü arttırır ve EMT, istila ve metastazı inhibe eder [ 36 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]. AMPK'nin aktivasyonu, metforminin yararlı kanser önleyici etkilerinin birçoğunun anahtarı gibi görünse de, AMPK'den bağımsız etkiler de bildirilmiştir [ 5 , 36 , 43, 44 , 45 , 47 ]. Bununla birlikte, metforminin anti-kanser etkilerine ilişkin mekanik verilerin çoğu, kanser hücre dizileri kullanılarak yapılan in vitro deneylerden elde edilmiştir ve bu nedenle, in vivo veya klinik ortamda metforminin etki modunu yansıtmayabilir.

Çeşitli epidemiyolojik ve meta-analiz verileri ve in vitro, klinik öncesi ve klinik çalışmalar, farklı meme kanseri türlerinin tedavisindeki faydalı sonuçları, tek başına veya kemoterapi ve radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde metformin tedavisine de bağlamaktadır. Bu makalede, metforminin biyolojisini ve moleküler etki mekanizmasını, potansiyel bir anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak metforminin anti-tümör potansiyelini test eden mevcut hücresel, klinik öncesi ve klinik çalışmaları tartışıyoruz. ve meme kanseri tedavisinde bir anti-kanser ilacı olarak metforminin daha iyi anlaşılması ve yeniden kullanılması için gelecekteki umutları ve yönergeleri ana hatlarıyla belirtir.

Git: 2. Metforminin Biyolojisi ve Moleküler Etki Mekanizması

Metformini oral yoldan alan tip 2 diyabetik bir bireyde hepatik dolaşımdaki metformin konsantrasyonu 50 μM'ye ulaşabilir; 20 μM'de metforminin doruk plazma konsantrasyonu ile [ 5 , 48 , 49 ]. Metforminin fizyolojik pH'daki hidrofilik ve katyonik doğası, metforminin hücre zarından hızla difüze olmasını ve hücre fonksiyonu üzerinde etkisini göstermesini pek olası kılmaz. Ayrıca böbrekler, değişmemiş metforminin idrar yoluyla eliminasyonunu gerçekleştirir [ 50].]. Dolayısıyla, metforminin biyolojik işlevini yerine getirebilmesi için absorpsiyon, dağılım ve eliminasyonu için taşıyıcı moleküllerin mevcudiyetine ve desteğine ihtiyaç duyduğu açıktır. Bu bağlamda, organik katyon taşıyıcıları 1, 2 ve 3 (OCT1, OCT2 ve OCT3), plazma membran monoamin taşıyıcısı (PMAT) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini 1 ve 2 (MATE1 ve MATE2) taşıyıcıları rapor edilmektedir. bağırsak, karaciğer ve böbrekte metforminin hücre içine ve dışına taşınmasında kilit rol oynar [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57]. Tiamin taşıyıcı 2 (THTR2) ayrıca metforminin bağırsakta emiliminde ve renal yeniden emiliminde de rol oynar [ 58 ]. OCT1 genindeki değişiklikler, metforminin hepatik alımını azalttı ve glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek metforminin kan glukoz düzeylerini düşürmedeki etkinliğini azalttı [ 59 , 60 ].

Birkaç çalışma, kanser tedavisinde metforminin anti-kanser/anti-tümör etkileri için çeşitli 'AMPK bağımlı' ve 'AMPK'dan bağımsız' mekanizmalar bildirmiş olsa da, metforminin bu anti-kanser etkileri sadece çok yüksek konsantrasyonlarda (>5 mM) gözlenmiştir. ) ve bu kadar yüksek konsantrasyonların kanser hücrelerine nasıl girdiğini ve anti-neoplastik etkisini nasıl uyguladığını açıklamakta yetersiz kalıyor. Çalışmalar, kanser hücrelerinin metformin tedavisine duyarlılığının ve/veya direncinin, hücre yüzeyi metformin taşıyıcılarının değişen seviyelerine bağlı olduğunu göstermiştir.şekil 2) [ 61 , 62 , 63 , 64 ].

Ayrı bir pencerede aç
şekil 2
Metforminin hücresel anti-kanser/anti-tümör etkileri: Hidrofilik ve katyonik metformin, hücre içine metforminin hücre içi birikimini destekleyen organik katyon taşıyıcıları (OCT) yoluyla taşınır. Metforminin çeşitli kanserlerdeki anti-proliferatif aktivitesi, en azından kısmen, insülin/IGF1 seviyelerini düşürme yeteneğine atfedilir, bu da sırasıyla tümör başlangıcını ve ilerlemesini destekleyen insülin/IGF1 aracılı moleküler yolakları inhibe eder. Metformin tedavisi doğrudan AMPK'yi aktive eder ve 'AMPK'ye bağlı' etkiler arasında c-Myc, NF-κB ve rapamisin-C1 (mTORC1) yollarının memeli hedefi ve asetil Co-A karboksilaz (ACC) bağımlı lipogenez yolaklarının inhibisyonu yer alır. p53 yolu ve DICER aracılı miRNA sentezi. Metformin, yüksek konsantrasyonlarda da olsa, ayrıca elektron taşıma zincirinin (ETC) mitokondriyal Kompleksi 1'i inhibe ettiği ve böylece ATP'yi azalttığı bilinmektedir, bu da AMP/ATP oranını artıran seviyeler AMPK aktivasyonuna yol açar. ATP/enerji seviyelerindeki bir azalma, aynı zamanda, katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine ve endoplazmik stresin düzeltilmesi olmadan uzun süreli katlanmamış protein yanıtının (UPR) birikmesine yol açan yanlış yönetilen protein katlama mekanizmalarına da yol açabilir, UPR aracılı apoptotik aktivasyonu içeren çoklu mekanizmalar yoluyla apoptozu tetikler. / ölüm sinyali ve otofajinin aktivasyonu ve ardından otofajik hücre ölümü. AMPK'den bağımsız metformin tedavisiyle ilişkili anti-kanser etkilerine Rag GTPases, REDD1 ve STAT3 aracılık eder. Kanser hücrelerinde genel metformin tedavisi, translasyon inaktivasyonuna, hücre döngüsü durmasına,

Metforminin olası anti-kanser etkilerini açıklayabilecek iki genel mekanizma vardır. Metforminin 'dolaylı' anti-kanser etkileri, insülin direncini, insülin düzeylerini ve açlık glikoz düzeylerini azaltma yeteneğinden kaynaklanmaktadır [ 65 ]. Fizyolojik olarak, insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF1), karbonhidrat ve lipid metabolizmasını ve transmembran reseptör bağlanması ve reseptör tirozin kinazın aktivasyonu ve ardından hücre içi insülin reseptörü substratı-1'in (IRS1) aktivasyonu yoluyla depolama ve protein sentezini büyük ölçüde düzenler; bununla birlikte, insülin ve IGF1 aracılı sinyal yolakları Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt/mTORC1 ve GSK3β/β-katenin yolaklarının aktivasyonu yoluyla birçok kanserin patogenezinde ve ilerlemesinde de rol oynar [ 5 , 44]. Metformin, karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltarak, glikozun bağırsak emilimini azaltarak, yağ dokusundan FFA salınımını azaltarak ve kas tarafından glikoz kullanımını artırarak dolaşımdaki kan glikoz seviyelerini düşürür. Daha düşük kan şekeri konsantrasyonu, pankreasın β-hücreleri tarafından insülin sentezini ve salgılanmasını azaltır ve dolaşımdaki insülin seviyelerini azaltır. Metforminin çeşitli kanserlerdeki anti-proliferatif aktivitesi, en azından kısmen, insülin/IGF1 seviyelerini düşürme yeteneğine atfedilir; bu da, doğrudan bir anti-antibiyotikten ziyade, insülin/IGF1 aracılı moleküler yolakları inhibe eder. -proliferatif/anti-kanser etkisi (şekil 2) [ 44 ].

Metformin ayrıca kanserle ilgili birçok farklı çalışmada 'doğrudan' anti-kanser etkileri sergilemiştir. Kanser hücrelerinin, normal hücrelere kıyasla enerji ihtiyaçlarını karşılamak için glikoliz (Warburg etkisi) yoluyla glikozu hızla kullandıkları bilindiğinden, raporlar kanser hücrelerinin alternatif enerji kaynakları kullandığını öne sürse de, glikoz seviyelerindeki metformin aracılı azalmanın da tümör büyümesini durdurması gerekir. glikoz aç kaldığında veya glikoliz inhibe edildiğinde [ 45 , 66 , 67 , 68 ]. Ayrıca AMPK, PI3K/Akt/mTOR aracılığıyla IRS1 aracılı IR ve IGFR onkojenik sinyalleşmesini inhibe eder, bu da potansiyel olarak metforminin anti-kanser etkisine katkıda bulunur (şekil 2) [ 69 , 70 , 71 ].

Birkaç deneysel çalışma, metforminin anti-hiperglisemik etkileri, hepatik glukoneogenezin inhibisyonu ve insülin sinyallemesinin azalmasıyla ilgili olan "dolaylı" anti-kanser etkilerinden farklı olan, metforminin "doğrudan" kanser karşıtı etkilerini bildirmiştir [ 72 , 73 , 74]. Kanser hücrelerinde, protein sentezi ve hayatta kalma (mTOR, c-Myc ve NF-κB), lipid sentezi (ACC), DNA hasar onarımı ve apoptoz (p53) ile ilişkili temel proteinleri ve ilgili yolakları içeren anormal sinyal mekanizmaları rapor edilmiştir. ve miRNA sentezi ve işlevi (DICER). Bu proteinlerin her biri ve bunların modülasyonu/düzenlenmesi, malign tümörlerin insidansını, büyümesini ve ilerlemesini etkileyebilir. Rapamisin-C1'in memeli hedefi (mTORC1) besinler, büyüme faktörleri, enerji ve stres sinyalleri ve temel sinyal yolları (PI3K, MAPK ve AMPK) tarafından aktive edilir ve yukarı regüle edilir ve rapamisin tarafından inhibe edilir [ 75 , 76 , 77]. mTORC1'in aktivasyonu, substratları 4EBP1 ve p70S6K'nın fosforilasyonu yoluyla hücresel protein sentezini ve hücre hayatta kalmasını düzenler [ 75 , 76 , 77 ]. mTOR'un hücresel protein sentezini ve hücre sağkalımını düzenlemedeki merkezi rolü, aşırı aktif bir mTOR yolağı kanseri ilişkisini açıklar [ 75 , 76 , 77 ]. Birkaç mTOR inhibitörü, çeşitli kanserlerin tedavisi için başarıyla test edildi [ 75 , 76 , 77 ]. Hücresel Myc (c-Myc), çeşitli kanserlerde yapısal olarak aşırı eksprese edilen iyi çalışılmış bir onkogendir [ 78 , 79]. Myc'in, çeşitli onkogenlerin transkripsiyonu, translasyon, hücre döngüsü ilerlemesi, hücre proliferasyonu, farklılaşma ve hayatta kalma, ribozom biyogenezi, sinyal iletimi ve ayrıca kanser kök hücre ile ilgili sinyalleşme ve direnç dahil olmak üzere kanser hücresi büyümesini ve ilerlemesini destekleyen bir dizi hücresel işlevi düzenlediği bildiriliyor. kanser tedavisine [ 78 , 79 , 80 ]. NF-κB aktivasyonu da benzer şekilde kanser büyümesini ve hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını, anjiyogenezi, tümör progresyonunu ve metastazı destekleyen genlerin transkripsiyonunu düzenleyerek teşvik eder [ 81 , 82 , 83 ]. DNA onarımı ve pro-apoptotik nükleer transkripsiyon faktörü p53, tümör baskılanması için hayati önem taşır [ 84]. p53 fonksiyonunun kaybı ve p53 genindeki mutasyonlar, kansere terapötik direnç kazandırmanın yanı sıra hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını, metabolizmayı, genom kararsızlığını, hayatta kalma yanlısı otofajiyi ve metastazı destekleyerek birçok farklı kanserin görülme sıklığı ve ilerlemesinin özellikle nedenidir. hücreler [ 84 , 85 , 86 ]. Fonksiyon mikro-RNA'larının (miRNA) oluşumunun işlenmesinde önemli olan RNaz enzimi DICER, insan kanserlerinde sıklıkla aşağı regüle edildi ve kanser ilerlemesi ve kanser metastazı ile bağlantılıydı [ 87 , 88 , 89 ].

AMPK'nin metformin aracılı aktivasyonu ve daha sonra hücre içi proteinlerin modülasyonu ve düzenlenmesi ve bunların fonksiyonları, biyolojik fonksiyonların birçoğunun yanı sıra çoğu kanser hücresinde gözlemlenen anti-kanser/anti-proliferatif etkilerini açıklayabilir.şekil 2) [ 44 , 45 , 90 , 91 , 92 , 93 ]. AMPK'nin kanser hücrelerinde aktivasyonu, mTORC1, c-Myc ve NF-κB yollarının inhibisyonu ve DICER ve p53 yolunun aktivasyonu ile ilişkilidir, bunların hepsinin tümör baskılayıcı, anti-proliferatif, anti-göçmen ve pro uyguladığı bildirilmektedir. -çeşitli hücre içi aracılar yoluyla apoptotik etkiler, anti-onkojenik genlerin aktivasyonu ve pro-onkojenik genlerin aşağı regülasyonu [ 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103, 104 , 105 ]. Metformin tedavisi ile ilişkili AMPK aktivasyonu, tüberoskleroz-2 (TSC2) veya raptorun fosforilasyonuna ve ardından mTORC1 yolu inhibisyonuna yol açarak hücresel translasyon sürecini/protein sentezini ve genel hücre sağkalımını azaltır [ 93 , 106 , 107 , 108 , 109 , 110 ]. AMPK ayrıca asetil CoA karboksilazı (ACC) fosforile eder ve inhibe eder, böylece lipid biyosentezini azaltır (şekil 2) [ 111 ]. Protein ve lipid biyosentezinin bu anabolik süreçlerinin inhibisyonu, böylece kanser hücresi büyümesini ve proliferasyonunu geciktirir [ 112 ].

Ayrıca, metformin mitokondriyal solunum zinciri kompleksi 1'i inhibe edebilir (şekil 2), böylece NADH oksidasyonunda bir azalmaya ve iç mitokondriyal membran boyunca proton gradyanında bir azalmaya neden olur ve ardından oksijen tüketim oranını azaltır [ 113 , 114 ]. Kanser hücreleri doğaları gereği yüksek glikolitik olduklarından (Warburg etkisi) ve enerji ihtiyaçları (ATP) için oksidatif fosforilasyona daha az bağımlı olduklarından, elektron taşıma zinciri (ETC) kompleksi 1'in bir inhibitörü olarak metforminin etkisinin, zayıf ve geri dönüşümlü olabilir ve kanser hücrelerinin büyümesini veya çoğalmasını etkilemeyebilir [ 47 ]. Bununla birlikte, mitokondriyal solunum için oksijen kullanan herhangi bir kanser hücresi, mitokondriyal ATP üretecektir ve bu nedenle, ETC kompleksi 1'in metformin aracılı inhibisyonu nedeniyle ATP üretimindeki azalma, hücreler için toksik olmalıdır.47 ]. Ek olarak, ETC kompleksi 1 inhibisyonu nedeniyle artan AMP seviyeleri de sırayla AMPK'yi aktive etmelidir (şekil 2) [ 46 , 115 ]. ATP'deki azalma, katlanmamış/yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine de katkıda bulunur [ 116 , 117 , 118 ]. Yanlış katlanmış veya katlanmamış proteinlerin birikmesi, endoplazmik retikulum stres/katlanmamış protein tepkisi (UPR) yolunu açar [ 119 ]. Uzun süreli UPR ve endoplazmik retikulum stresi düzeltilmeden katlanmamış proteinlerin birikmesi, UPR aracılı apoptotik/ölüm sinyalinin aktivasyonunu ve otofajinin aktivasyonunu ve ardından otofajik hücre ölümünü içeren birçok mekanizma yoluyla apoptozu tetikler [ 119 ]. Ek olarak, ER stres aracılı kalsiyum salınımı (Ca ²⁺) endoplazmik retikulum depolarından salınması, mitokondride Ca2 ⁺ birikimine yol açarak geçirgenlik geçiş gözeneklerinin (PTP) depolarizasyonuna neden olur ve kaspazların salınımı yoluyla apoptozu indükler [ 119 ].

Metformin tedavisiyle ilişkili 'AMPK'dan bağımsız' anti-kanser etkilerine, DNA Hasarı-1 (REDD1; ayrıca DNA hasarıyla indüklenebilir transkript-4-DDIT4 olarak da bilinir), Rag GTPazlar ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon-3 aktivatöründe düzenlenir ( STAT3) (şekil 2). REDD1/DDIT4'ün mTOR sinyalinin inhibitörü olduğu bilinmektedir ve bu nedenle protein sentezini ve hücre sağkalımını inhibe ederek tümör baskılayıcı özelliklere sahiptir [ 120 , 121 , 122 , 123 ]. Metforminin, kanser hücrelerinde mTOR'un AMPK'den bağımsız inhibisyonuna neden olmak için p53/REDD1 eksenini aktive ettiği bildirildi (şekil 2) [ 124 ]. p53/REDD1 yolunun aktivasyonu ayrıca Siklin D1 ekspresyonunu azaltır, böylece hücre proliferasyonunu azaltır [ 125 ]. Ras ile ilişkili GTPazların bir alt ailesi olan Rag GTPazlar, amino asit sinyalleme aracılı aktivasyonunda ve mTOR yolunun işleyişinde rol oynar [ 126 , 127 , 128 ]. Metformin tedavisi, kanser hücrelerinde Rag GTPaz'ların inhibisyonu yoluyla mTOR yolunu inhibe eder, bu da protein sentezini azaltır ve hücre döngüsünün durmasına neden olur (şekil 2) [ 125 , 129 , 130 ]. STAT3'ün anormal aktivitesi, farklı kanserlerde başlama, ilerleme, metastaz ve immün kaçınma gibi pro-onkojenik fonksiyonların desteklenmesinde rol oynar [ 131 , 132 ]. STAT3'ün aşırı ekspresyonu, hücrenin hayatta kalmasına, çoğalmasına, hücre döngüsü ilerlemesine, anti-apoptoza, göçe, istilaya, anjiyogeneze, kemorez direncine, immünosupresyona ve alt hedef genlerinin ekspresyonunu düzenleyerek kök hücrelerin kendi kendini yenilemesine ve farklılaşmasına katkıda bulunur [ 131 , 132]. Metformin tedavisi, STAT3 nükleer translokasyonunu inhibe etti ve kolanjiokarsinom hücrelerinde ve meme kanseri hücrelerinde anti-proliferatif, anti-metastatik ve proapoptotik etkiler uyguladı.şekil 2) [ 133 , 134 ].

Metforminin, yukarıda tartışıldığı gibi çeşitli moleküler mekanizmalar yoluyla kanser hücresi büyümesini ve kanser ilerlemesini etkilemedeki çok yönlü yeteneği, onu meme kanseri tedavisinde potansiyele sahip ilginç bir aday ilaç haline getirmiştir. Makalenin aşağıdaki bölümlerinde, şu anda metformini bir monoterapi olarak veya diğer kemoterapötik ilaçlar veya fitokimyasallar/doğal bileşiklerle bir anti-kanser/anti-kanser/doğal bileşiklerle kombinasyon halinde test eden hücresel, klinik öncesi ve klinik çalışmaları kısaca tartışıyoruz. östrojen reseptörü (ER) pozitif, progesteron reseptörü (PR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) pozitif meme kanseri türlerinin ve üçlü negatif meme kanserlerinin (TNBC'ler) tedavisinde anti-tümör ajanı [ 135 ].

Git: 3. Hücresel ve Klinik Öncesi Veriler

Evans JM, et al. 2005'te, metformin ile tedavi edilen diyabetik hastaların kanser riskinin azaldığını öne sürmesi, metforminin anti-kanser/anti-tümör etkisinin araştırılmasına büyük bir ilgi gösterilmesine yol açarak birkaç in vitro ve klinik öncesi çalışmaya yol açmıştır [ 39 ]. Diyabet ve meme kanseri arasındaki bağlantı hakkındaki makalemizde detaylandırıldığı gibi, insülin ve IGF'ler, translasyonel aktivasyonu, hücre döngüsü ilerlemesini, hücre proliferasyonunun ve göçünün aktivasyonunu, apoptozun inhibisyonunu, aktivasyonunu destekleyen çeşitli mekanizmalar yoluyla meme kanseri insidansını ve ilerlemesini teşvik eder. EMT, invazivliği ve metastazı artırma ve kemoterapiye direnç kazandırma [ 5]. Metforminin kaslar tarafından glikoz alımını teşvik etme, insülin duyarlılığını arttırma, insülin seviyelerini düşürme ve böylece kendi içinde kan glikoz seviyelerini düşürme kabiliyeti, pre-neoplastik ve neoplastik meme hücresi proliferasyonunu azaltır [ 136 ]. Metforminin 2002 yılından bu yana patentsiz kalması, sentezlenmesinin kolay ve ekonomik olması, çok az yan etki ile iyi tolere edilmesi, insülin seviyelerini düşürerek tüm organizma düzeyinde ve ayrıca doğrudan tümör hücreleri üzerinde etkili olması, metformini bir ilaç haline getirmektedir. kanser tedavisi için tercih edilen ilginç ilaç [ 137 ].

Çalışmaların birçoğu metformin tedavisi ile ilişkili kanser hücresi büyümesi ve çoğalmasının inhibisyonu, kanser hücresi ölümünün aktivasyonu, invazyon ve metastaz inhibisyonu ve tümör regresyonu bildirmiş olsa da, metforminin bu faydalı etkileri sadece önemli ölçüde yüksek konsantrasyonlarda (>5 mM) gözlemlenmiştir. ), tip 2 diyabet tedavisi için oral yoldan uygulandığında metforminin doruk plazma konsantrasyonundan en az 100 kat daha yüksek [ 48 , 49 ]. Daha önce tartışıldığı gibi, metforminin seçici birikimi ve dolayısıyla kanser hücrelerinin metformine duyarlılığı, hücrelerdeki çeşitli taşıyıcıların (OCT'ler, PMAT'ler ve MATE'ler) ekspresyon seviyelerine bağlı olmalıdır [ 50 , 51 , 52 ,53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 59 , 60 ]. Östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) pozitif MCF7 hücrelerinde ve üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde (BT20 ve MDA-MB-468), OCT3'ün aşırı ekspresyonu, artmış metformin alımı ve anti-tümör etkinliği ile ilişkilidir, bu da OCT3'ün desteklediğini gösterir. metforminin kanser hücresine hareketi [ 61]. 1-metil-1-nitrosourea ile başlatılan bir meme tümörünün sıçan modelinde, metforminin hücre içi birikimi, AMPK'nin aktivasyonu, tümör hacminde ve proliferasyonunda azalma ve ardından tümör ilerlemesinin baskılanması, aynı zamanda taşınan OCT2'nin daha yüksek ekspresyonu ile koreledir. metformini kanser hücresine dönüştürür [ 62 , 64 ]. Öte yandan, 19 farklı kanser hücre hattını içeren bir çalışma, yüksek MATE2 (metformini hücre dışına taşıyan) ekspresyon seviyelerinin, kanser hücresinin metforminin anti-proliferatif etkisine karşı direnci ile ilişkili olduğunu tanımlamıştır [ 63 ].

Bir anti-kanser ajanı olarak metforminin etkinliği, tedavi edilen bireydeki kan glukoz seviyelerine de bağlı olabilir. Normoglisemik bir durumda, metformin tedavisinin meme kanser hücrelerinde hücre döngüsü durmasına neden olurken normal hücreleri koruduğu bildirilmiştir [ 138 ]. Metformin tedavisinin, hücrelerin büyümesini ve agresifliğini destekleyen hiperglisemik koşullarda büyüyen meme kanseri hücreleri üzerinde çok az etkisi oldu [ 139 ]. Öte yandan, glukozdan yoksun/yoksun meme kanseri hücrelerinde metformin tedavisi hücre ölümünü indüklemiştir [ 139 ]. Biz Akt / mTOR inhibe metformin kabiliyeti G neden olduğunu göstermiştir ₂/M hücre döngüsü durması ve VEGF'yi aşırı eksprese eden mikrovasküler endotelyal hücrelerde hücre ölümü, glukozdan yoksun koşullar altında arttı [ 68 , 138 ]. Bunun diğer kanser hücrelerinde de geçerli olduğu gösterilmiştir [ 68 , 138 ]. MCF7, SKBR3 ve MDA-MB-231 hücrelerinde, metformin fizyolojik glukoz koşullarında AMPK'ye bağlı apoptozu (kısmen mTORC1'den bağımsız) etkin bir şekilde aktive ederken, yüksek glukoz veya amino asitten zengin koşullar altında metforminin etkinliği kaybolmuştur [ 140 ]. Aslında, besin açısından zayıf koşullar altında, metformin, hücresel glikolitik dengeyi, piruvat kinaz M2'nin AMPK'ye bağlı aşağı regülasyonu yoluyla kaydırdı [ 140]. Yüksek glikoz koşulları altında, aerobik glikolizden elde edilen enerji, hücre proliferasyonunu destekledi, metformin tedavisine direnç sağladı ve üçlü negatif meme kanseri hücrelerini (TNBC'ler) metforminin neden olduğu apoptozdan korudu [ 141 ].

MCF7 hücrelerinde metformin tedavisinin, mTOR yolunun AMPK'ye bağlı inhibisyonu ile ilişkili olan global protein sentezinde %30'luk bir azalmaya neden olduğu bildirildi [ 107 ]. AMPK'yi fosforile eden bir yukarı akış kinazı LKB1'den yoksun MDA-MB-231 hücrelerinde ve fare kaynaklı TSC2 boş embriyonik fibroblastlarda, metformin ile tedavinin herhangi bir etkisi olmadı, bu, metforminin etki mekanizmasının bağımlı olması gerektiğinin göstergesidir. LKB1 ve TSC2'de [ 107 ]. MCF7 hücrelerinde, metformin kaynaklı oksidatif stres, AMPK ve FOXO3a aracılı hücre ölümü ve hücre döngüsü durması ile tedavi [ 142]. Meme karsinomu hücrelerinde, metformin tedavisi, tümör baskılayıcı p53'ün ekspresyonunu ve işlevini modüle etti ve siklin-D1 seviyelerini azalttı, böylece hücre döngüsü durmasına neden oldu ve tümör hücresi büyümesini inhibe etti [ 142 , 143 ]. TNBC'lerde metformin ile tedavi, fosforile edilmiş-AMPK seviyelerini arttırdı ve doza ve zamana bağlı bir şekilde PARP bölünmesini indükledi, fosforile edilmiş EGFR, toplam EGFR, fosforile-MAPK, fosforile-Src, siklin D1 ve siklin E seviyelerini azalttı. , böylece hücre çoğalmasına neden olur ve inhibe eder (kısmi S fazı durması), koloni oluşumu ve apoptozu teşvik eder [ 144]. MDA-MB-231 TNBC hücrelerinin tümör ksenogreftlerini taşıyan çıplak farelerde, metformin tedavisi, tedavi edilmemiş kontrollere kıyasla tümör büyümesini ve hücre proliferasyonunu önemli ölçüde azalttı [ 144 ]. Ayrıca, MDA-MB-231 hücrelerinin uygulanmasından önce metformin ile ön işleme tabi tutulan çıplak farelerde tümör büyümesinde ve oluşumunda önemli bir azalma gözlendi [ 144 ]. Metformin tedavisi ayrıca MDA-MB-468 TNBC hücrelerinde glukoz metabolizması ile ilişkili birkaç anahtar enzimi de inhibe etti, böylece metforminin TNBC'lerin tedavisinde etkili olabileceğini gösterdi [ 145].]. Bir in vivo metastatik meme kanseri modelinde, metformin tedavisine aracılık eden trombosit kaynaklı büyüme faktörü B'nin (PDGF-B) aşağı regülasyonu, anjiyojenezi ve olgunlaşmamış damar oluşumunu inhibe etti ve böylece metastazın inhibisyonuna katkıda bulundu ve metastatik meme kanserlerini kemoterapiye daha da duyarlı hale getirdi. [ 146 ].

MCF7 meme kanseri hücrelerinde, bağlanmamış reaksiyonlar hücresel solunumun büyük bir kısmından sorumluydu [ 147 ]. Metformin tedavisi, MCF7 hücrelerinde mitokondriyal solunumda doza bağlı bir azalmaya neden oldu ve glikolizde bir artışa ve hücre proliferasyonunda azalmaya yol açtı [ 147 ]. Metformin tedavisi altı farklı bazal kanser hücresinde (MDA-MB-468, HCC70, HCC1806, MDA-MB-231, BT20 ve HCC1937) hücre büyümesinin inhibisyonu ile ilişkilendirilirken, MDA-MB-468 ve HCC70 hücreleri en çok hassas [ 134 ]. Ek olarak, metformin ile tedavi edilen MDA-MB-468, HCC70, MDA-MB-231 ve BT20 hücrelerinde STAT3'ün tirozin ve serin fosforilasyonunda önemli bir azalma gözlemlendi [ 134]. Yapısal olarak aktif STAT3'ün aşırı ekspresyonu bu hücrelerde metforminin etkinliğini olumsuz etkilerken, STAT3'ün yıkılması metformin ile indüklenen apoptozu artırdı [ 134 ]. DICER ve c-Myc'nin sıralı modülasyonu, MCF7 ve BT474 meme kanseri hücrelerinde metformin aracılı anti-kanser etkilerde kritik bir rol oynamıştır [ 105 ]. Aslında metformin, miRNA33a üzerindeki etkisiyle meme kanseri hücrelerinde c-Myc seviyelerini modüle etmiştir, bu etkinin DICER'ın yıkılan SUM159PT hücrelerinde ortadan kaldırıldığı bildirilmektedir [ 105 ].

Git: 4. Klinik Veriler ve Denemeler

Metformin alan diyabetik deneklerin, kan glukoz düzeylerini kontrol etmek için metformin kullanmayan diyabetik bireylere kıyasla meme kanseri geliştirme riskinin önemli ölçüde daha düşük olduğu bildirilmiştir [ 148 , 149 ]. Metformin alan diyabetik hastalarda, diğer anti-diyabetik (sülfonilüreler gibi) tedavi planlarına göre daha düşük invaziv meme kanseri insidansı gözlendi [ 150 ]. Ancak bu korelasyon diyabetten bağımsızdır ve bu nedenle diyabetik olmayan bireylerde kanserden korunmak için metformin kullanımını destekler. Öte yandan, kan şekeri düzeylerini kontrol etmek için insülin ve insülin analoglarının kullanılmasının yanı sıra dolaşımdaki yüksek insülin seviyeleri, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirildi [ 149]., 151 ]. Metformin uygulamasının bir sonucu olarak kan şekeri ve insülin seviyelerindeki düşüş, kanser hücrelerinin çoğalmasını azalttı ve tümörün büyümesini bastırdı [ 149 , 151 ]. Dolaşımdaki hormon (östrojen) düzeylerinde metformin tedavisi ile ilişkili azalma, ayrıca metformin uygulanan diyabetik denekler arasında meme kanseri insidansında bir azalmayı destekler [ 149 , 152 , 153 ]. Göğüs kanseri hücreleri, büyüme ve çoğalma için aerobik glikoliz yoluyla glikoz kullanımına bağımlı olduğundan, enerji stresinde metformin tedavisine bağlı artış ve glikoz seviyelerinde azalma da meme kanseri büyümesinin baskılanmasına katkıda bulunmalıdır [ 149].]. Ek olarak, metformin tarafından kompleks I inhibisyonunun bir sonucu olarak mitokondriyal ATP üretimindeki azalma, kanser hücrelerini metformin tedavisine duyarlı hale getirir [ 47 ].

2529 meme kanseri hastasını kapsayan büyük bir çalışma, kemoterapi ve metformin kombinasyonu alan diyabetik meme kanseri hastalarında, etkilenen memelerde veya lenf düğümlerinde kanserli hücre izleri olmaksızın 'tam bir yanıt' gösterdi [ 154 ]. Ek olarak, hem metformin hem de neoadjuvan kemoterapi alan diyabetik meme kanseri hastalarında, sadece kemoterapi alan diyabetik hastalara göre daha iyi bir patolojik tam yanıt oranı gözlendi [ 154]. Faz 3 adjuvan lapatinib ve/veya trastuzumab tedavi optimizasyonu (ALTTO) randomize denemesi, insülin uygulamasının kanser ilerlemesini desteklediğini ve zararlı etkilerle ilişkili olduğunu, metformin ile tedavi edilen HER2 pozitif diyabetik meme kanseri hastalarının hastalıksız sağkalım ve genel olarak iyileştiğini bildirmiştir. metformin tedavisi almayan HER2 pozitif diyabetik meme kanseri hastalarıyla karşılaştırıldığında sağkalım oranları [ 155 ]. Metformine maruz kalma ile meme kanseri oluşumu arasında anlamlı bir ilişki bildirilmemesine rağmen, raporlar diyabetli meme kanseri hastalarına metformin uygulamasının tüm hastalarda %45'lik bir risk azalmasına yol açtığı bildirildiğinden, metforminin diyabetli meme kanserli hastalarda sağkalımı iyileştirebileceğini düşündürmektedir. ölüme neden olur [ 156].

ClincalTrials.gov ve Cancer.gov'dan alınan veriler, 44 kişilik bir liste gösterdi (arama 11 Kasım 2019'da yapıldı; tablo 1) meme kanserinde metformin uygulamasına dayalı klinik deneyler. Metformin ve meme kanseri ile ilgili 44 klinik araştırmadan 12'si sonlandırıldı, geri çekildi veya durumu bilinmiyorken, 11'i (tamamlanan 14'ten) özellikle meme ile ilgili olan 14 klinik araştırma (44'ten) tamamlandı. kanser (Tablo 2), 3'ü (tamamlanan 14'ten) meme kanseri ve akciğer, böbrek, karaciğer ve endometriumun diğer katı tümörleri ile ilgili çalışmaları içerir. Tamamlanmış 11 metformin ve meme kanserine özgü klinik araştırmadan sadece 6'sı klinik araştırmayla ilgili verileri veya yayınlanmış makaleleri bildirmiştir. Şu anda on sekiz meme kanseri ile ilgili klinik çalışma aktiftir, bunların 14'ü aktiftir ve hastaları işe alırken, 4 klinik çalışma, çalışma için denek toplamaya başlamamıştır. Metformin dokuzda tek veya müdahalelerden biri olarak kullanılmaktadır (Tablo 2) meme kanserine özel 14 aktif ve katılımcı klinik araştırmadan. tablo 1

Çeşitli kanserlerde metformin uygulamasıyla ilgili klinik çalışmaların durumu ( https://clinicaltrials.gov/ ).

1	Meme Kanserleri	44	14	4	14	5	1	6
2	Prostat Kanserleri	27	6	5	9	2	4	1
3	Kolorektal Kanserler	20	4	3	7	6	0	0
4	Akciğer Kanserleri	19	4	6	3	5	0	1
5	Ağız Kanserleri	5	0	2	3	0	0	0
6	Baş ve Boyun Kanserleri	9	1	3	3	2	0	0

# Bilinmeyen Durum: Çalışma önerilen tamamlanma tarihini geçti, ancak durum 2 yıldan fazla bir süredir doğrulanmadı. Tablo 2

Meme kanserlerine özel metformin ve tamamlanmış/devam eden (aktif ve işe alım) klinik deneyler ( https://www.cancer.gov/about-cancer/...-hydrochloride ve https://clinicaltrials.gov / ).

1	Erken Evre Meme Kanserinde Metforminin Klinik ve Biyolojik Etkileri	Aşama II	metformin	Ameliyattan önce metformin almanın tümör dokusunda hücre proliferasyon oranlarını azaltıp azaltamayacağını belirlemek	Meme kanseri	NCT00897884 / Temmuz 2011'de Tamamlandı	[ 136 ]
2	Metforminin Meme Kanseri Metabolizmasına Etkisi	Aşama II	metformin	İmmünohistokimyasal analiz yoluyla S6K, 4E-BP-1 ve AMPK'nin fosforilasyonunda metformin kaynaklı etkileri ölçün	Meme kanseri	NCT01266486 /Tamamlandı Mayıs 2014	[ 160 ]
3	Pozitron Emisyon Tomografisi ile Görüntülenen Meme Kanserinde Metformin	Aşama I	Radyasyon: 11C-metformin	Meme kanserinde metformin alımı	Meme kanseri	NCT02882581 / Ekim 2017'de Tamamlandı	Hiçbir sonuç yayınlanmadı
4	Metastatik Meme Kanseri Olan Kadınlarda Metformin ile Standart Kemoterapi (Plaseboya Karşı) Denemesi	Aşama II	Metformin + standart kemoterapi (antrasiklinler, platin, taksanlar veya kapesitabin içeren) ve plasebo + standart kemoterapi	İlerlemesiz sağkalım	Metastatik Meme Kanseri	NCT01310231 / Mart 2018'de Tamamlandı	[ 162 , 163 ]
5	Üçlü Negatif Meme Kanserinde Erlotinib ve Metformin Çalışması	Aşama I	Erlotinib + Metformin	Günde 150 mg sabit doz erlotinib ile kombinasyon halinde tolere edilen maksimum metformin dozu	Meme kanseri	NCT01650506 / Haziran 2016'da Tamamlandı	Hiçbir sonuç yayınlanmadı
6	ER-pozitif Postmenopozal Meme Kanseri için Neoadjuvan Letrozole Plus Metformin vs Letrozole Plus Plasebo	Aşama II	Letrozol + Metformin ve Letrozol + Plasebo	Clinical response rate	Hormone Receptor Positive Malignant Neoplasm of Breast	NCT01589367/Completed Aug 2018	[161]
7	Metformin Hydrochloride vs. Placebo in Overweight or Obese Patients at Elevated Risk for Breast Cancer	Phase I (Early)	Metformin vs. Placebo	Changes in the phosphorylation of proteins after metformin exposure	Breast Cancer and Obesity	NCT01793948/Completed Jan 2018	No results posted
8	Efficacy and Safety of Adjuvant Metformin for Operable Breast Cancer Patients	Phase II	Metformin (500 mg/1000 mg) vs. Placebo	Weight loss	Breast Cancer	NCT00909506/Completed Dec 2011	No results posted
9	Myocet + Cyclophosphamide + Metformin vs. Myocet + Cyclophosphamide in 1st Line Treatment of HER2 Neg. Metastatic Breast Cancer Patients	Phase II	Metformin + Myocet + Cyclophosphamide vs. Myocet + Cyclophosphamide	Progression-free survival	Human Epidermal Growth Factor 2 Negative Carcinoma of Breast	NCT01885013/Completed May 2015	No results posted
10	The Impact of Obesity and Obesity Treatments on Breast Cancer	Phase I	Exemestane vs. Exemestane + Avandamet (Metformin + Rosiglitazone)	Dose-limiting toxicity	Breast Cancer	NCT00933309/Completed Aug 2012	[157]
11	Metformin Pre-surgical Pilot Study	Phase II	Metformin	Effects of metformin on AMPK/mTOR signaling pathway	Breast Cancer	NCT00930579/Completed Oct 2011	[158,159]
12	I-SPY 2 TRIAL: Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer	Phase II	AMG 479 (Ganitumab) + Metformin	Comparing the efficacy of novel drugs in combination with standard chemotherapy with the efficacy of standard therapy alone and identification of improved treatment regimens for subjects on the basis of molecular characteristics (biomarker signatures) pertaining to their disease	Breast Neoplasms/Cancer/Tumors	NCT01042379/Active-Recruiting Dec 2020	No results posted
13	Randomized Trial of Neo-adjuvant Chemotherapy with or without Metformin for HER2 Positive Operable Breast Cancer	Phase II	Chemotherapy (Taxotere, Carboplatin, Herceptin + Pertuzumab) vs. Chemotherapy + Metformin	Pathologic complete response	HER2-positive Breast Cancer	NCT03238495/Active-Recruiting Sep 2019	No results posted
14	Pre-Surgical Trial of the Combination of Metformin and Atorvastatin in Newly Diagnosed Operable Breast Cancer	Phase I (Early)	Metformin + Atorvastatin (pre-treatment, prior to breast surgery)	Change in the tissue levels of the proliferation marker Ki-67. Tumor proliferation as measured by the natural expression of Ki.67 staining of breast cancer cells	Breast Cancer, Breast Tumors, Cancer of Breast	NCT01980823/Active-Recruiting Dec 2021	No results posted
15	Metformin Hydrochloride in Preventing Breast Cancer in Patients with Atypical Hyperplasia or In Situ Breast Cancer	Phase III	Metformin vs. Placebo	Test for the presence or absence of cytological atypia in unilateral or bilateral RPFNA aspirates after 12 and 24 months	Atypical Ductal Breast Hyperplasia, BRCA1 Mutation Carrier, BRCA2 Mutation Carrier, Ductal Breast Carcinoma in Situ, Lobular Breast Carcinoma in Situ	NCT01905046/Active-Recruiting Jun 2022	No results posted
16	NeoMET Study in Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer	Phase II	Metformin + chemotherapy (docetaxel + epirubicin + cyclophosphamide) vs. chemotherapy	Pathologic complete response rate	Breast Cancer	NCT01929811/Active-Recruiting Sep 2021	No results posted
17	Neoadjuvant FDC with Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer (MBC1)	Phase II	Metformin + chemotherapy (fluoruracil + doxorubicin + cyclophosphamide) vs. Melatonin + chemotherapy vs. Chemotherapy	Response rate and pathomorphological response	Breast Cancer	NCT02506777/Active-Recruiting Aug 2020	No results posted
18	Neoadjuvant Toremifene with Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer (MBC1	Phase II	Metformin + toremifene vs. Melatonin + toremifene vs. Toremifene	Response rate and pathomorphological response	Breast Cancer	NCT02506790/Active-Recruiting Aug 2020	No results posted
19	Lokalize Meme veya Rahim Kanseri Olan Hastaların Tedavisinde Metformin Hidroklorür ve Doksisiklin	Aşama II	Metformin + doksisiklin vs. Doksisiklin	İmmünohistokimya ile değerlendirildiği üzere 1+ veya daha yüksek yoğunlukta Caveolin-1 (Cav1) eksprese eden stromal hücrelerin yüzdesindeki değişiklik	meme kanseri	NCT02874430 /Aktif-İşe Alım Şubat 2021	Hiçbir sonuç yayınlanmadı
20	Adjuvan Tedavi Olarak Metforminin Metastatik Meme Kanseri Üzerine Etkisinin Değerlendirilmesi	Aşama I	metformin	Tümör boyutu boyunca hastalık ilerlemesi	Metastatik Meme Kanseri	NCT04143282 /Aktif İşe Alma Aralık 2019	Hiçbir sonuç yayınlanmadı

Ayrı bir pencerede aç
Normal vücut kitle indeksi (BMI) olan menopoz sonrası kadınlara kıyasla obez kadınlarda menopoz sonrası meme kanseri insidansı ve kötüleşen prognoz gözlendi [ 157 ]. Hem insülin direnci hem de östrojen seviyeleri (hem endojen hem de eksojen), obezitenin meme kanseri riski üzerindeki etkisine büyük ölçüde katkıda bulunur [ 5 , 157 ]. Geri dönüşü olmayan bir aromataz inhibitörü olan eksemestan, östrojen seviyelerini düşürür ve hormon reseptörü pozitif meme kanseri tedavisinde rutin olarak kullanılır [ 157].]. Metformin hepatik glukoneogenez ve glikojenolizi azaltarak, kasların glikoz kullanımını artırarak ve insülin duyarlılığını artırarak kan glukoz düzeylerini düşürürken, rosiglitazon PPARy reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla insülin duyarlılığını geliştirir [ 157 ]. Bir faz I doz yükseltme çalışması ( NCT00933309 ,Tablo 2) metformin (doz düzeyi 1: 1500 mg/gün, doz düzeyi 2: 2000 mg/gün) ve rosiglitazon (doz düzeyi 1: 6 mg/gün) ile kombinasyon halinde eksemestan (25 mg/gün, ağızdan) tolere edilebilirliği ve farmakokinetiğinin değerlendirilmesi , doz düzeyi 2: 8 mg/gün), hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri olan postmenopozal aşırı kilolu veya obez kadınlarda metformin ve rosiglitazon kombinasyonu ile eksemestan oral uygulamasının iyi tolere edildiğini bildirmiştir [ 157 ]. Metformin uygulaması (1500 mg, günlük, NCT00930579 , faz II,Tablo 2) 35 diyabetik olmayan Kilolu kadın (BMI ≥ 25 kg / m ² meme kanseri) (yaş, vücut kitle indeksi ile karşılaştırıldığında 0-III), tümör proliferasyonu indeksi (Ki67) 'de anlamlı bir farklılık gösterdi evre ve sahne tarihi eşleştirilmiş kontrol , metformin ile tedavi edilen deneklerde BMI, kolesterol ve leptin düzeylerinde önemli bir azalmaya rağmen [ 158 ]. Raptor, C-Raf, Cyclin B1, Cyclin D1, TRFC ve Syk düzeylerinde artış; pMAPK ^{pT202, Y204} , JNK ^{pT183, pT185} , Bad ^pS112 , PKCα ^pS657 ve Src ^{pY416 seviyelerinde azalma} gözlenirken uygulanan metforminde (1500 mg, günlük, NCT00930579 , faz II,Tablo 2) yaş, vücut kitle indeksi ve evre uyumlu geçmiş kontrollerle karşılaştırıldığında meme kanserli diyabetik olmayan aşırı kilolu kadınlar [ 159 ]. Bu, klinik bir ortamda metformin uygulamasının kanser hücresi apoptozunu, hücre döngüsünü, hücre sinyallemesini ve istilasını etkileyebileceği gerçeğinin göstergesidir [ 159 ]. Bir faz II, tek kollu, 'fırsat penceresi' neoadjuvan metformin klinik çalışması ( NCT00897884 , faz II,Tablo 2) diyabetik olmayan erken evre meme kanseri hastalarında yürütülmüş ve cerrahiye kadar metformin (500 mg; tanısal biyopsiden sonra ≥ 2 hafta boyunca günde üç kez) almanın tümör dokusundaki hücre proliferasyon oranlarını azaltıp azaltmadığını araştırmış ve fosforile edilmiş Akt ve ERK1/ 2, metforminin anti-kanser etkisinin klinik bir senaryoda insüline bağımlı etkiler sunduğunu gösteren insülin ve insülin reseptörlerinin seviyelerindeki azalmaya bağlı [ 136 ]. İlginç bir şekilde, metformin sonrası tedavi edilen meme dokularında fosfo-AMPK ve fosfo-ACC seviyeleri azalmıştır [ 136 ]. Metformin taşıyıcısı OCT1'in incelenen tüm dokularda eksprese edildiği bulundu [ 136 ]. Bir klinik deney ( NCT01266486 , faz II,Tablo 2) metformin tedavisinin etkilerini incelemek için meme kanseri hastalarında entegre dinamik pozitron emisyon tomografisi, metabolomik ve transkriptomik (1–3. günler için 500 mg, 4–6. günler için 1000 mg ve daha sonra 1500 mg, minimum 13 gün ve maksimum 21 gün) ve metformin uygulamasının tümörlere 2-deoksi-2-( ¹⁸ F) -floro- d- glukoz (18FDG) akışını arttırdığını ve mitokondriyal metabolizma ile ilgili genleri aktive ettiğini bildirdi [ 160 ]. Başlangıç OCT1 seviyeleri ile tümör metformin seviyeleri arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemesine rağmen, en yüksek tümör metformin seviyelerine sahip hastanın, tümör OCT1'in aşırı ekspresyonu ile korelasyon göstermesi ilginçti [ 160].]. Oksidatif fosforilasyonla ilgili yukarı regüle edilmiş genlere sahip tümörlerde daha yüksek bir proliferasyon skoru gözlendi [ 160 ]. Meme kanserinde metforminin anti-tümör etkisi, meme kanseri metabolizmasını etkiler ve metforminin bu anti-kanser etkilerini mitokondriyal metabolizmaya bağlayarak, transkripsiyonel düzeyde hücre proliferasyonunu etkiler [ 160 ]. Bir faz II klinik deney ( NCT01589367 , faz II,Tablo 2), letrozol (2.5 mg/gün) ve metformin (1. hafta için 1000 mg/gün, 2. hafta için 1500 mg/gün, 3. hafta için 2000 mg/gün) kombinasyonunun etkinliğini letrozole (2.5 mg/gün) karşılaştırdı. gün) ve plasebo, ER-pozitif meme kanseri hastalarında [ 161 ]. Bir faz II ( NCT01310231 , faz II,Tablo 2) denemesi, metformin kullanımı ile meme kanseri evresi, tanı anındaki tümörün özellikleri ve hastaların sağkalımı arasında anlamlı bir ilişki göstermedi [ 162 , 163 ].

Git: 5. Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi

Cerrahi, kemoterapi ve radyasyon tedavisinin kullanımı, tümör progresyonunu baskılamada ve etkilenen bireylerin sağkalımını ve yaşam kalitesini iyileştirmede önemli bir başarı ile çoğu kanser için tedavi için norm haline gelmiştir [ 164 ]. Ancak engel, tek bir tedavi modalitesi/monoterapi yaklaşımının kullanılmasının toksisiteye ve direnç, metastaz ve hastalığın nüksetmesine yol açması gerçeğinde yatmaktadır. Onkoloji alanındaki araştırmaların çoğu, kanserleri bir veya daha fazla ilaç veya terapötik modalitenin bir kombinasyonu ile tedavi ederek bu engellerin üstesinden gelmeye odaklanmıştır; bu, birkaç nedenden dolayı monoterapilere göre avantajlı bulunmuştur [ 137 , 164]]. Hedeflenen terapötik kombinasyon rejimlerinin kullanılması, (1) daha yüksek metastaz ve nüks insidansı ile tedavinin daha yüksek etkinliğine ve genel sonuç ve prognozun iyileşmesine; (2) ilaçların sinerjistik etkileri, dolayısıyla kombinasyon ilaçlarının çok daha düşük dozda ancak maksimum verimlilikle kullanılmasını gerektirir; (3) kombinasyon halinde kullanıldıklarında ilaçların daha düşük dozajının bir sonucu olarak daha az ilaca bağlı toksisite ve ters yan etkiler; ve (4) kombinasyon halinde kullanıldığında ilaçlara karşı direnç gelişiminden kaçınılması [ 165 ]. Terapötik etkinliğe ulaşmak için uygun bir ilaç kombinasyonunu formüle etmek için ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonları hakkında sağlam bir anlayış gereklidir.

İki veya daha fazla kemoterapötik ilacın kombinasyonları, tatmin edici sonuçlara sahip çeşitli kanserlerin tedavisindeki etkinlikleri için şu anda klinik olarak test edilmektedir [ 164]. Kemoterapötik bir ilaç (hormon modüle edici ilaçlar, anti-metabolit ilaçlar, antibiyotikler, DNA'nın yapısını ve işlevini hedefleyen ilaçlar, protein translasyonunu modüle eden ilaçlar) veya metformin ile kombinasyon halinde doğal bileşikler/fitokimyasallar kullanan kombinasyon terapötik rejimlerine ilgi doruğa çıkmıştır. kanser hücresi metabolizmasını hedefler ve hem neoadjuvan hem de adjuvan terapötik modaliteler olarak minimum toksisite ile enerji stresine neden olur. Metforminin kombinasyondaki ilaçlardan biri olarak kullanılmasının fizibilitesi, kanserlerin büyümesini ve ilerlemesini bozan farklı moleküler mekanizmaları hedeflemede metforminin çok yönlü anti-kanser/anti-tümör kabiliyetine borçludur [ 164]]. Çeşitli çalışmalarda metformin ve fitokimyasallar/diğer kemoterapötik ilaçlar kullanılarak kombinasyon tedavisi yaklaşımları kullanılmıştır.Tablo 3. Tablo 3

Meme kanserlerinin tedavisinde metformin bazlı kombinatoryal tedavi.

2-Deoksiglukoz (2DG)	Sodyum iyodür simporter aracılı hedefli radyoiyodin tedavisi meme kanseri hücrelerinin etkinliğini artırdı.	MCF7, MDA-MB-231	[ 166 ]
Kedi meme kanseri hücrelerinde biyoenerjetik metabolizmayı ve canlılığı azalttı.	AlRB (HER2 ^+++ve ), AlRATN (HER2- ^ve )	[ 167 ]
AMPK'ye bağlı ayrılmaya ve canlı meme kanseri hücrelerinin in vitro proliferasyonunda azalmaya neden oldu.	MCF7, MDA-MB-231	[ 168 ]
Önemli ölçüde azaltılmış hücre canlılığı ve artan PARP bölünmesi ile ilişkili apoptoz.	MDA-MB-231, HCC1806	[ 169 ]
Tersine çevrilmiş çoklu ilaç direnci, artan doksorubisin (DOX) birikimi, MDM2 ve MDM4'ün inhibisyonu yoluyla G2/M hücre döngüsü durmasına ve apoptoza yol açarak p53 fonksiyonunu yeniden başlattı, glukoz alımını, laktat, yağ asidi ve ATP üretimini inhibe etti ve Akt/mTOR yolunu aşağı regüle etti .	MCF7/DOX dirençli hücreler	[ 170 ]
5-Florourasil, Epirubisin ve Siklofosfamid (FEC)	Metformin, kök dışı/ebeveyn meme kanseri hücrelerinde AMPK'ye bağlı mekanizma yoluyla FEC kombinasyon tedavisini sinerjilerken, kanser kök hücrelerinde (CSC'ler) kombinasyon tedavisinin sinerjistik etkisinin AMPK'dan bağımsız olduğu bulundu. CSC'lerde, metformin glikoz tüketimini ve laktat üretimini hızlandırırken, hücre içi ATP üretimi önemli ölçüde azaldı ve bu da enerji stresine ve CSC'lerin FEC kaynaklı DNA hasarını onarma yeteneğinin bozulmasına neden oldu.	MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-468, HCC1937, SKBR3, T47D, MCF10A, MRC-5 (insan embriyonik akciğer fibroblastları), meme CSC'leri	[ 171 ]
Aspirin	Aspirin and metformin in combination synergistically activated apoptotic cancer cell death in vitro and reduced tumor growth in vivo facilitated by enhancing the secretion of TGFβ1. Reducing the estrogen levels in circulation or its inhibition maximized the anti-tumor activity of the combinatorial drug.	4T1, BALB/c mice inoculated with 4T1 cells	[172]
Metformin treatment alone altered morphology decreased viability and migration of ER+ve MCF7 cells. The combination of aspirin and metformin synergistically altered morphology decreased viability and migration in TNBC MDA-MB-231 cells. HER2+ve SK-BR-3 cells showed a partial response to monotherapy (aspirin or metformin) and combinatorial therapy (aspirin and metformin).	MCF7, SK-BR-3, MDA-MB-231,	[173]
Chrysin	Synergistic growth inhibitory effects due to suppression of hTERT and cyclin D1 gene expression	T47D	[174]
Curcumin	Inhibition of tumor proliferation and growth associated with reduced VEGF expression and angiogenesis, induction of p53 independent apoptosis, and activation of Th2 related immune response with no toxicity.	EMT6/P cells, BALB/c mice inoculated with EMT6/P cells	[175]
Combination of PEGylated PLGA nanoparticle co-encapsulated metformin and curcumin exhibited dosage dependent toxicity and synergistic antiproliferative effect causing significant cell cycle/growth arrest in the cancer cells. The hTERT gene expression was significantly inhibited in cells treated with the nano-formulation of metformin-curcumin when compared to delivery of either metformin or curcumin alone.	T47D	[176]
Denosumab	BRCA1 haplo-insufficiency driven RANKL gene overexpression was hampered by metformin treatment and disrupted the RANKL mediated auto-regulatory feedback in CSCs thereby sensitizing the CSC to denosumab and synergistically reducing the cancer initiating cell population and their capacity for self-renewal.	Breast CSCs, MDA-MB-436	[177]
Dichloroacetic Acid (DCA)	DCA and metformin when used in combination synergistically induced caspase dependent apoptosis in cancer cells. Metformin-associated oxidative stress-induced damage was amplified by DCA treatment associated pyruvate dehydrogenase kinase 1 inhibition thereby reducing metformin mediated lactate production.	MCF7, T47D, MCF10A	[178]
The combinatorial therapeutic strategy using DCA and metformin inhibited key glycolytic enzymes—hexokinase 2, lactate dehydrogenase A, and enolase 1. An activation of HIF1α abolished the effect of the combination therapy and reversed the inhibition on the expression of the glycolytic enzymes and reduced cell death.	MCF7, H1299, HDF, MCF10A	[179]
Doxorubicin (DOX) + 2-Deoxy-2-(F)-Fluoro-d-Glucose (2FDG)	Metformin treatment increased pAMPK levels while the levels of pAkt and pERK decreased. 2FDG incorporation and phosphorylation increased upon metformin treatment.	MDA-MB-453, MDA-MB-468, SK-BR-3, BT474	[180]
DOX	Nanoparticle co-encapsulated metformin and DOX achieved good tumor penetration, inhibited NF-κB activity, and decreased TNFα and IL6 expressions leading to the significant decrease in cancer cell proliferation. The nano-formulation of metformin and DOX showed a therapeutic effect in the treatment of lipopolysaccharide (LPS)-induced pulmonary metastasis model of murine 4T1 cells.	4T1, BALB/c mice inoculated with 4T1 cells	[181]
Nanoparticle co-encapsulated metformin and DOX (dual drug loaded) treatment showed increased toxicity and apoptotic cell death in DOX resistant MCF7 cells. The enhanced efficiency and cytotoxicity were attributed the to the intracellular accumulation of the drugs via enhanced cellular uptake and reduction in drug efflux leading to significant energy stress (reduced cellular ATP) and inhibition of multidrug resistance (MDR) mediating P-glycoprotein (P-gp).	MCF7, MCF7/DOX resistant cells	[182]
Metformin and DOX dual drug-loaded nanoparticles effectively reduced P-gp expression and activity, increased energy stress as evidenced by reduced intracellular ATP levels, and sensitized the cells to DOX induced apoptotic cell death.	MCF7, MCF7/DOX resistant cells	[183]
Metformin treatment associated AMPK dependent anti-tumor effect was observed in addition to the inhibition of NF-κB and cyclin D1 gene expression. Combinatorial treatment was found to be more effective in decreasing tumor volume and improve overall rate of survival in the animals. Higher rates of apoptosis were observed in histopathological samples derived from animals to which the combination treatment was administered. Metformin treatment-associated reduction in the P-gp expression and elimination of Ki-67 positive cancer cells were observed in MCF7/ADR tumor xenografts.	The Ehrlich ascites carcinoma cells (derived from mouse breast adenocarcinoma cells) were implanted and allowed to multiply in the peritoneal cavity of Swiss albino mice. Solid Ehrlich carcinoma were derived by implanting EAC cells subcutaneously in Swiss albino mice.	[184]
The combinatorial treatment synergistically reversed DOX resistance both in vitro and in vivo. Metformin inhibited tumor growth. The cytotoxic effects of metformin were enhanced by increasing the levels of ROS while the levels of ATP levels depleted.	MCF7/ADR cells-DOX resistant cells, subcutaneously implanted MCF7/ADR cells in nu/nu mice	[185]
Erlotinib	The combination treatment synergistically induced apoptotic cell death and reduced the phosphorylation of EGFR, Akt, S6, and 4EBP1, prevented colony formation and inhibited mammosphere outgrowth.	MDA-MB-468, MDA-MB-157, MDA-MB-435S, MDA-MB-436, MDA-MB-231, MX-1, MCF7, BT20, L56Br-C1, CAOV-3, HCC1143, HCC1806, HCC1937, HCC1987, HCC70, HCC38, BT549, mice implanted with MDA-MB-468 cells into the mammary fat pad	[186]
Everolimus	Metformin-induced additive effects were observed when used as a co-treatment with everolimus and inhibited cell proliferation and colony formation ability. The additive effect of the combinatorial treatment was also related to the inhibition of mitochondrial respiration and mTOR growth signaling.	MCF7, MDA-MB-231, T47D	[187]
Inhibition of cell proliferation and tumor growth was observed both in cultures and mouse xenograft models treated with a combination of everolimus and metformin. Significant decrease in the levels of phosphorylated S6 ribosomal protein and 4E-BP1 was observed upon combination treatment.	HCC1428, MDA-MB-468, BT549, BALB/c mice inoculated with HCC1428 cells	[188]
Flavone	Significant inhibition of cell viability, increased apoptosis, decrease in the expression of murine double minute X (MDMX), and activation of p53 via the PI3K/Akt pathway was observed in the combination drutreated cells. Apoptosis was mediated by decrease in Bcl2 and increase in the levels of Bax and caspase 3.	MCF10A, MCF7, MDA-MB-231	[189]
Melatonin	DMBA induced tumor incidence, tumor growth, and volume were reduced by the combination treatment. The apoptotic stimulation observed in the cancer cells was attributed to the activation of caspase 3.	7, 12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) induced in vivo rat model of breast cancer	[190]
Paclitaxel (PTX)	Co-delivery of PTX and metformin using a folate-modified amphiphilic and biodegradable biomaterial synergistically decreased cell proliferation and induced apoptosis through the toll-like receptor (TLR) signaling via the modulation of the TLR-MyD88-ERK pathway (responsible for tumor growth, progression, metastasis, and drug resistance).	4T1 cells, BALB/c mice inoculated with 4T1 cells	[191]
Silibinin	Synergistic effect on growth inhibition of cancer cells was observed when silibinin and metformin were used in combination. Downregulation of hTERT and cyclin D1 was observed with the combinatorial therapeutic approach.	T47D	[192]
Spautin-1	Deletion of the essential autophagy gene, Rb1cc1, suppressed tumorigenesis in BRCA1-deficient mice, while tumor growth and distribution of histological subtypes were not affected by loss of Rb1cc1. Co-treatment using spautin-1 (autophagy inhibitor) and metformin (mitochondrial complex-1 inhibitor) efficiently reduced the oxidative respiratory capacity, colony forming ability, and tumor growth.	Tumor cells derived from BRCA1-deficient tumors, Rb1cc1^+/+ brca1^F/F trp53^F/F K14-Cre mice, Rb1cc1^F/+ brca1^F/F trp53^F/F K14-Cre mice and Rb1cc1^F/F brca1^F/F trp53^F/F K14-Cre mice, athymic nude-Foxn1^nu mice transplanted with tumor cells derived from BRCA1-deficient tumors	[193]
Tamoxifen	The dosage of tamoxifen required for growth inhibition of cells was much lower when combined with metformin than when used as a monotherapy. The combination treatment inhibited cellular proliferation, DNA replication activity, colony formation, and activated apoptotic cell death in ER+ve breast cancer cells. The involvement of the Bax/Bcl2 apoptotic pathway and the AMPK/mTOR/p70S6 growth pathways were implicated in the beneficial effects of this combinatorial therapy approach.	MCF7, ZR-75-1	[194]
Topotecan	Metformin and topotecan dual drug carrier nanoparticles were found to be synergistically cytotoxic for the breast cancer cells, effectively promoting cell death via mitochondrial membrane depolarization and cell cycle arrest.	MDA-MB-231, 4T1	[195]
Vitamin D3	Metformin ve D3 vitamininin kombinasyon tedavisi, meme kanseri hücrelerinde hücre proliferasyonunu ve aktive apoptozu sinerjik olarak inhibe etti. AMPK aktivasyonunu, Bax'ın yukarı regülasyonunu, kaspaz 3'ün bölünmesini ve pBcl2, c-Myc, pIGF-IR, pmTOR, pP70S6K ve pS6'nın inhibisyonunu içeren mekanizmalar, kombinatoryal tedavinin anti-kanser aktivitesinde yer aldı.	MDA-MB-231	[ 196 ]
Radyasyon	Metformin alan ve kısmen sağkalım faydaları sağlayan diyabetik meme kanseri hastalarında radyasyona daha yüksek bir tümör yanıtı gözlendi.	Meta-analiz/Klinik	[ 197 ]

Ayrı bir pencerede aç
Git: 6. Zorluklar, Gelecek Perspektifi ve Yönler

6.1. Karışık Mesajlar ve Zorluklar

Bir anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak metforminin etkinliğini destekleyen epidemiyolojik ve meta-analiz çalışmalarının sayısı, diyabetologların metformin ile tedavi edilen diyabetik hastalar arasında olağandışı düşük kanser oranını bildirmesinden bu yana önemli ölçüde artmıştır. Metformini yeniden amaca uygun hale getirmek ve meme kanseri de dahil olmak üzere çok çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılabilecek bir ilaç olarak kurmak için laboratuvar tabanlı ve klinik çalışmalar yoluyla iyi tanımlanmış bilimsel kanıtlar sağlama girişimleri izledi ve hala takip ediliyor. Yeni ve daha güvenli anti-kanser ajanlarının tanımlanması tıp alanında her zaman memnuniyetle karşılanırken, metformin iyi tolere edildiğinden ve güvenli olduğundan, patent düzenlemeleri dışında, sentezlenmesi kolay olduğundan, bu konuda özel bir ilgi ve önem kazanmıştır.

Meme kanserinde anti-kanser ajanı olarak metforminin kullanımını destekleyen tüm çalışmalara ve verilere rağmen, bazı çalışmalar metformin kullanımı ile meme kanserinin evresi, meme kanserinin evresi ve tümörün özellikleri arasında anlamlı bir ilişki gösterememiştir. hastaların tanı ve sağkalımı [ 162 , 163 ]. Eşzamanlı metformin ve radyasyon alan hastalar, çeşitli preklinik çalışmaların metformin tedavisiyle ilişkili radyasyon tedavisine duyarlılığı göstermesine rağmen, artan bölgesel toksisite, daha yüksek tedavi kesintileri sıklığı ve deskuamasyon/dermatit yaşadı [ 198 , 199 , 200]. Raporlar ayrıca, gözlemsel çalışmalarda, metforminin bildirilen anti-tümör etkilerini sistematik olarak abartma eğiliminde olan zamanla ilgili yanlılıkları da tanımlamıştır [ 201 , 202 ].

Birkaç in vitro ve in vivo çalışma, metforminin meme kanserinde bir anti-kanser ajanı olarak, bir monoterapi olarak kullanımını destekleyen ve rutin olarak kullanılan diğer kemoterapötik ilaçlar/radyasyon ile kombinasyon halinde kullanıldığında daha da iyi etkinlik gösteren önemli veriler ortaya koymuştur. tedavi ve/veya bilinen anti-kanser potansiyeli olan diğer doğal olarak oluşan bileşikler. Şaşırtıcı bir şekilde, laboratuvar temelli çalışmalara klinik kanıta dayalı destek sağlamak için birkaç klinik çalışma (yukarıda tartışıldığı gibi 44 meme kanseri ve metformin tedavisi ile ilgili çalışma) üstlenilmiş olmasına rağmen, tamamlanan 14'ten sadece 6'sı olmuştur. verileri raporladı ve sonuçları yayınladı. Devam eden klinik araştırmaların sonuçları, gelecekte metforminin kullanımı ve etkinliği konusunda daha somut cevaplar sağlamalıdır.149 ].

Şu anda bir anti-diyabetik ilaç olarak kabul edilen ve kullanılan bir şekilde, anti-kanser potansiyeli için evrensel olarak kabul edilebilmesi için 'metforminin' yüzleşmesi ve üstesinden gelmesi gereken çeşitli zorluklar vardır. Metformin uygulamasının monoterapi olarak veya diğer ilaçlarla veya terapötik modalitelerle kombinasyon halinde uygulanmasının dozu, tedavide minimal yan etkilerle terapötik etkinliğe ulaşmak için kritik öneme sahiptir. Diyabet tedavisinde oral yoldan kullanıldığında, metforminin anti-hiperglisemik etkileri, yaklaşık 10-100 μM arasında değişen plazma konsantrasyonlarında bildirilmiştir [ 68 , 137 , 203]. İlginç bir şekilde, epidemiyolojik, gözlemsel ve meta-analiz raporları, metforminin oral yoldan uygulanmasının (normal başlangıç oral dozu; "acil salıverme" için günde iki kez 500 mg veya günde bir kez 850 mg, tolere edildiğinde haftalık 500 mg'lık artışlarla, maksimum 2550 mg/gün doz; 'uzatılmış salım' günde bir kez 500 ila 1000 mg'dır, tolere edildiğinde haftalık 500 mg'lık artışlarla, maksimum doz 2000 mg/gün'dür) tip 2 diyabetli hastalarda, aşağıdaki durumlarda birçok farklı kanser riskini önemli ölçüde azaltır. diğer anti-hiperglisemik tedavi rejimlerindeki diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında [ 35 , 37 , 204 , 205]. Öte yandan, bazı çalışmalar gözlemsel çalışmaları ve sistematik incelemeleri yorumlarken dikkatli davranmış ve zamanla ilgili yanlılık gibi faktörlerin metformin tedavisinin anlamlı sonuçlara yol açtığı çıkarımına yol açtığını düşündürmüştür (%20 ila %94 arasında). kanser riskinde/insidansında azalma [ 201 , 206 ]. Metformin kullanımı, bu önyargılardan kaçınan çalışmalarda kanser insidansı üzerinde hiçbir etki göstermedi [ 201 , 206 ]. Bununla birlikte, in vitro/kanser hücresi bazlı deneylerin çoğunda, tümör hücresi proliferasyonu, apoptotik hücre ölümünün aktivasyonu ve tümör ilerlemesinin inhibisyonu üzerinde metformin tedavisine bağlı inhibitör etki yalnızca >2-5 mM metformin konsantrasyonlarında gözlemlenmiştir [ 68]., 137 , 138 , 203 , 207 ]. Metforminin 'diyabetik' hastalarda kanseri önleme/risk azaltma üzerindeki olası doza bağımlı etkisine ve 'diyabetik-kanser' hastalarında kanser tedavisine ilişkin net bir fikir sağlamak için daha ileri çalışmalar garanti edilmektedir. Bununla birlikte, bir anti-kanser ajanı olarak metforminin etkinliği büyük ölçüde tümör mikroçevresindeki glukoz konsantrasyonuna bağlı olduğundan, kanser hastaları arasında diyabetin yönetilmesi gerekli olabilir [ 5 , 149]. Metformin tedavisi ile kombine edildiğinde kanserlerde glukozun farmakolojik yoksunluğu/enerji türevi glukoz metabolizmasının inhibisyonu kanser tedavisinde daha faydalı olmalı ve böylece terapötik müdahaleye daha iyi bir hasta yanıtı ortaya çıkarmalıdır [ 5 , 149 ].

Ek olarak, kanser tedavisinde kullanıldığında klinik bir ortamda bu yoğun konsantrasyonların nasıl elde edilebileceği ve bir antikanser ajan olarak metforminin yararlı etkisinden daha ağır basabilecek doza bağlı toksisiteye bağlı yan etkilerin olup olmayacağı hala belirsizdir. Metformin taşıyıcıları, OCT'ler, PMAT ve MATE'ler hakkında az sayıda çalışma, kanser hücrelerinde olası hücre içi metformin birikimi hakkında fikir vermesine rağmen, kanser hücrelerine özgüllüğü ve normal kanserli olmayan hücrelerin normal olup olmadığını belirlemek için bu alanda daha fazla çalışma garanti edilmektedir. metformin alım veya ekstrüzyon taşıyıcılarının yokluğuna veya varlığına veya oranına bağlı olarak metforminin bu etkilerinden korunacaktır. Bunlara ek olarak, Farklı kanserlerde taşıyıcı ekspresyonunun heterojenliği dikkatli bir şekilde incelenmeli ve kanser tedavisinde kullanıldığında güvenli ve etkili bir metformin dozuna ulaşmak için bu bağlamda ele alınmalıdır. Metforminin diğer kemoterapötik ilaçlarla veya anti-kanser potansiyeli olan doğal bileşiklerle kombinasyon halinde kullanıldığı çalışmalar, kombinasyon tedavisinin sinerjistik etkilerini belirlemenin anahtarı olabilir, böylece tedavide monoterapi olarak kullanıma kıyasla daha iyi terapötik etkinlik ile gereken dozajı etkili bir şekilde azaltabilir. kanserden.

Birkaç hücre bazlı ve in vivo çalışmanın, metformin monoterapisinin anti-tümör potansiyelini destekleyen birkaç farklı moleküler mekanizmayı gösterdiği doğrudur. Bu tür çalışmalar, moleküler mekanizmaları aydınlatmak ve metforminin terapötik hedeflerini belirlemek için gerçekten çok önemlidir. Klinik çalışmalarda (Tablo 2Bununla birlikte, metformin tek terapötik ajan olarak nadiren çalışılır, ancak rutin olarak kullanılan diğer kemoterapötik ilaçlarla birlikte tedavi olarak kullanılır [ 208 ]. Bu durum, metforminin kanser tedavisinde monoterapi olarak önem kazanmasının imkansız olmasa da olası olmadığının bir göstergesidir. Bununla birlikte, metformin, neoadjuvan/adjuvan tedavi olarak veya rutin anti-kanser tedavi rejimleriyle kombinasyon halinde birlikte tedavi olarak kabul edilebilecek ve kullanılabilecek bir anti-kanser ilacı olarak kesinlikle potansiyele sahiptir [ 208 ].

Çok sayıda çalışma, metformin birlikte tedavisinin kemoterapötik ilaçlara/radyasyona karşı direncin üstesinden gelebileceğini ve kanser hücrelerini kanser önleyici maddelere/radyasyona karşı duyarlı hale getirebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, diğer herhangi bir kemoterapötik ilaç/tedavi modalitesi gibi, uzun süreli metformin uygulaması da tedaviye bağlı direncin evrimi ile karşı karşıya kalabilir. Uzun süreli metformin tedavisine yanıt olarak, MCF7 meme kanseri hücrelerinin metformin ve tamoksifene çapraz direnç geliştirdiği ve Akt/Snail1/E-kadherin sinyallemesinin yapıcı aktivasyonuna bağlı olduğu bildirildi [ 209 ]. Makalede daha önce tartışıldığı gibi, kombinatoryal terapötik yaklaşımlar, tedaviye bağlı ilaç direncinden kaçınmanın anahtarıdır. 6.2. Metformin ve Meme Kanseri Biyobelirteçleri

Kanserlerde, uygun tanısal ve prognostik biyobelirteçlerin tanımlanması, hastalığın taranması, erken tespiti, terapötik stratejinin geliştirilmesi ve hastalığın terapötik müdahalesine yanıtın değerlendirilmesi için kritik öneme sahiptir. ER ve PR hormon reseptörleri, BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonları, HER2/neu gen amplifikasyonu veya aşırı protein ekspresyonu, plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1), ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA), 70 gen imzası (Mammaprint ^® ) ve 21-gen imzası (Oncotype DX ^® ) güncel meme kanserlerinde [için markerler olarak kullanılmaktadır 5 , 210 , 211]. Daha yakın zamanlarda, fizyolojide normal olarak testis ve plasentada eksprese edilen kanser testis antijenleri (CTA), farklı kanser formlarında eksprese edilir ve tümörigenezde rol oynar, böylece meme kanserleri dahil kanserlerde prognostik değeri olan tanısal moleküler imzalar olarak önem kazanır. [ 5 , 212 , 213 ]. CTA'lar normal germ hücrelerinde hücresel proliferasyon, migrasyon/motilite, kolonizasyon ve hücre bölünmesinde yer alırken, kanser hücrelerinde CTA'lar büyümenin sürdürülmesinde, anjiyogenezin aktivasyonu yoluyla besin ve oksijen arzının korunmasında, apoptotik hücre ölümünün önlenmesinde rol oynar. , doku invazivliği ve metastazında artış ve kanser önleyici ilaçlara direnç gelişimi [ 214]. Meme kanserinde MAGE-1, AKAP4, NY-BR-1, CTAG1, BAGE1, MAGE-A10, SP17, NY-ESO-1 ve MAGE-A gibi CTA'ların hücre aktivasyonunda önemli roller oynadığı bulundu. proliferasyon, apoptozun inhibisyonu ve doku invazyonu ve metastazının desteklenmesi [ 5 , 215 , 216 , 217 , 218 , 219 , 220 , 221 , 222 ]. Özellikle CTA, AKAP4, meme kanserinin erken tespiti ve teşhisi için serum bazlı bir tanı testi için ilginç bir aday gibi görünmektedir [ 221 ]. Öte yandan SP17, MAGE-A, NY-ESO-1 ve MAGE-A10 daha spesifik olarak TNBC'lerle ilişkiliydi [ 216 ,218 , 219 ]. Diyabetin ortaya çıkmasını, daha sonra diyabet ile meme kanseri insidansı veya hatta belirli bir meme kanseri türü arasında bağlantı kurmak için teşhis belirteçleri olarak kullanılabilecek CTA'ların ifadesine bağlayabilecek çok az kanıt vardır. Ayrıca, diyabette kullanılan insülin veya metformin gibi anti-hiperglisemik tedavi ile meme dokusundaki spesifik CTA'ların ekspresyonu veya seviyeleri arasında herhangi bir ilişki olup olmadığının değerlendirilmesi de gereklidir; kanserin metformin müdahalesine tepkisini inceleyin. 6.3. Diyabetik Olmayan Hastalarda ve Diyabetik Olmayan Kanser Hastalarında Etkinlik

Tartışıldığı gibi, çeşitli gözlemsel çalışmalar, sistematik incelemeler ve meta-analiz çalışmaları, metformin tedavi rejiminde tip 2 diyabetli hastalarda meme kanseri de dahil olmak üzere birçok kanser türünün riskini azaltmada metforminin kabiliyetini ve etkinliğini bildirmektedir. Ayrıca, diğer anti-hiperglisemik ilaçlarla kombinasyon halinde metformin kullanan kadınların, tek başına metformin kullanan kadınlara kıyasla anlamlı olmasa da daha düşük meme kanseri oluşma riski gösterdiği bildirilmiştir [ 223 ]. Metformin, hücre büyümesini ve proliferasyonla ilgili yolakları belirgin şekilde inhibe ederken, bu etkiler kısmen metforminin insülin direncini, insülin seviyelerini ve dolaşımdaki glikoz seviyelerini azaltma yeteneği ile ilgili olabilir [ 65].]. Bununla birlikte, meme kanseri olan diyabetik olmayan kadınların veya diğer kanser türlerine sahip diyabetik olmayan bireylerin metformin almaktan yarar sağlayıp sağlayamayacakları büyük ölçüde bilinmemektedir [ 149 ].

Araştırma ekiplerinin sürekli olarak kanser tedavisi için daha yeni ve daha etkili ilaçlar/tedavi yöntemleri araması ve tanıtmasıyla birlikte, tıp bilimi kanser tedavisi alanında sıçramalar ve sınırlar içinde ilerlemiştir. Bununla birlikte, kanserin en korkulan ve korkulan hastalıklardan biri olduğu bir dünyada, metforminin (1) bir kanser önleyici olarak uygulanmasının uygun ve yararlı olup olmadığını belirlemek ve önermek, şu anda aktif olan klinik çalışmaların sonuçlarına bağlı olacaktır. ' diyabetik olmayanlarda kanser riskini azaltmak için ilaç veya (2) kanserin tedavisi için tek başına veya diğer kanser önleyici ilaçlarla kombinasyon halinde bir müdahale olarak 'diyabetik olmayan' kanser hastaları [ 149 , 224]. Metforminin koruyucu ilaç olarak kullanılması diyabetik olmayan bireylerde kanser oluşumunu azaltabilirken, diyabetik olmayan kanser hastalarında metformin anti-kanser ilaçlarının etkinliğini artırmalı ve iyileştirilmiş prognoz göstermelidir. 6.4. Gelecek Yönergeler—Metformin ve Hassas Tıbba Yönelik Önerilen Bir Yol

Metformin, bir anti-kanser ilacı olarak potansiyeli nedeniyle küresel ilgi görmüştür ve şu anda in vitro hücre bazlı analizlerde, in vivo hayvan deneylerinde ve dünya çapında birçok kanser araştırma tesisindeki kliniklerde test edilmektedir. Nihai sonuçlar moleküler etki mekanizması, hücre proliferasyonunun inhibisyonu, kanser hücresi ölümünün aktivasyonu ve tümör baskılanması açısından 'bağlantılı' olmasına rağmen, nihayet tezgahtan yatak başı uygulamasına geldiğinde 'bağlantının kesildiği' görülmektedir. Birleşik bir mekanizmayı hedeflemenin bir hastalığı tedavi etmeyi kolaylaştırdığı doğrudur. Bununla birlikte, kanser gibi hastalıklardaki heterojenlik ve çeşitlilik, daha iyi bir sonuç için tedavi modalitelerinde daha 'kişiselleştirilmiş' ve 'hassas' vaka bazında yaklaşım gerektirir.

Temel biyomedikal araştırmaların her zaman son derece önemli kalacağı gerçeğini göz ardı etmeden, araştırma kaynakları, hastalık riskine ve terapötik müdahaleye öngörülen yanıta dayalı olarak bir hastaya uyacak şekilde uyarlanacak olan bu hassas tıp alanına kanalize edilmelidir. Potansiyel kanser önleyici veya kanser tedavisi etkisi için metformin düşünüldüğünde, hassas tıp yaklaşımına bağlı kalarak ve bir iş akışı benimseyerek (Figür 3) tüm araştırma seviyelerinde bilgi, bilgi, beceri ve araştırma verilerini birleştirecek olan ) kanserin cevabının gerçekten bir çiçekte bulunup bulunmadığını nihai olarak belirlemek için kesinlikle faydalı olacaktır.

Ayrı bir pencerede aç
Figür 3
Kişiselleştirilmiş hassas tıbba giden bir yol için mevcut ve yeni sonuçların/verilerin daha iyi entegrasyonu için önerilen iş akışı (Fikir, Podo F ve diğerleri, 2010'dan uyarlanmıştır) [ 225 ].

Git: Teşekkür

Bu makalenin yayınlanması Katar Ulusal Kütüphanesi tarafından finanse edildi.

Git: Kısaltmalar

ACC	Asetil CoA karboksilaz
AKAP4	A-kinaz bağlayıcı protein 4
AMP	adenosin monofosfat
AMPK	5′ AMP ile aktive olan protein kinaz
ATP	Adenozin trifosfat
ÇANTA	B melanom antijeni
CTA	Kanser testis antijeni
DDIT4/REDD1	DNA Hasarı İndüklenebilir Transkript 4/DNA Hasarında Düzenlenmiş 1
EMT	Epiyelyal-mezenkimal geçiş
acil	östrojen reseptörü
ERK	Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz
VB	Elektron taşıma zinciri
HER2	İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2
IGF1	İnsülin benzeri büyüme faktörü 1
IRS1	İnsülin reseptörü substratı 1
BÜYÜCÜ	melanom antijeni
HARİTA	Mitojenle aktive protein kinaz
MAT1/2	Çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini-1 ve 2
motor	Rapamisinin memeli hedefi
NF-KB	Nükleer faktör kappa-B
EKİM1/2/3	Organik katyon taşıyıcılar 1, 2 ve 3
PAI-1	Plazminojen aktivatör inhibitörü 1
PI3K	Fosfoinositid 3-kinaz
PMAT	Plazma zarı monoamin taşıyıcı
halkla ilişkiler	progesteron reseptörü
PTP	Geçirgenlik geçiş gözenek
SP17	Sperm proteini 17
STAT3	Sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3
TNBC	Üçlü negatif meme kanseri
TNFa	Tümör nekroz faktörü alfa
TSC2	Tüberoskleroz 2
UAP1	UDP-N-asetilglukozamin pirofosforilaz 1
uPA	Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü
UPR	Katlanmamış Protein Tepkisi
DSÖ	Dünya Sağlık Örgütü

Git: Yazar Katkıları

Yazarlar şu şekilde katkıda bulunmuştur: Kavramsallaştırma, SMS ve DB; literatür taraması ve kaynaklar, SMS; yazma—orijinal taslak hazırlama, SMS; yazma—inceleme ve düzenleme, SMS, EV, PK, CRT ve DB; figür hazırlama ve düzenleme, SMS; görselleştirme, SMS ve DB; denetim, DB; proje yönetimi, DB; fon alımı, DB Tüm yazarlar, makalenin son halini gözden geçirdi ve onayladı.

Git: Finansman

Bu çalışma, Katar Ulusal Araştırma Fonu'ndan (QNRF, Katar Vakfı üyesi) Ulusal Öncelikler Araştırma Programı hibesi (NPRP 11S-1214-170101; Dietrich Büsselberg'e verildi, Haziran 2019-Güncel) tarafından desteklenmiştir. Burada yapılan beyanlar yalnızca yazarların sorumluluğundadır. Bu makalenin yayınlanması Katar Ulusal Kütüphanesi tarafından finanse edildi.

Git: Çıkar çatışmaları

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir. Finansörlerin çalışmanın tasarımında hiçbir rolü yoktu; verilerin toplanması, analizi veya yorumlanmasında; makalenin yazılmasında veya makaleyi yayınlama kararında.

Git: Referanslar

1. Dünya Sağlık Örgütü. [(30 Ağustos 2019'da erişildi)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://apps.who.int/iris/bitstream/...873?sequence=1 .
2. Avrupa Kardiyoloji Derneği. [(30 Ağustos 2019'da erişildi)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.escardio.org/Sub-special...cs-on-diabetes .
3. Leon BM, Maddox TM Diyabet ve kardiyovasküler hastalık: Epidemiyoloji, biyolojik mekanizmalar, tedavi önerileri ve gelecekteki araştırmalar. Dünya J. Diyabet. 2015; 6 :1246–1258. doi: 10.4239/wjd.v6.i13.1246. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Min TZ, Stephens MW, Kumar P., Chudleigh RA Diyabetin böbrek komplikasyonları. Br. Med. Boğa. 2012; 104 :113–127. doi: 10.1093/bmb/lds030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Busselberg D. Diyabetle ilişkili meme kanseri tedavisinde zorluklar ve bakış açıları. Kanser Tedavisi. Rev. 2018; 70 :98-111. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Said G. Diyabetik nöropati—Bir inceleme. Nat. Klinik. pr. Nörol. 2007; 3 :331–340. doi: 10.1038/ncpneuro0504. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Blendea MC, Thompson MJ, Malkani S. Diyabet ve Kronik Karaciğer Hastalığı: İzlemede Etiyoloji ve Tuzaklar. Klinik. Şeker hastalığı. 2010; 28 :139. doi: 10.2337/diaclin.28.4.139. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Boyle P., Boniol M., Koechlin A., Robertson C., Valentini F., Coppens K., Fairley LL, Boniol M., Zheng T., Zhang Y., et al. Diyabet ve meme kanseri riski: Bir meta-analiz. Br. J. Kanser. 2012; 107 :1608-1617. doi: 10.1038/bjc.2012.414. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Hardefeldt PJ, Edirimanne S., Eslick GD Diyabet meme kanseri riskini artırır: Bir meta-analiz. endokr. ilişki. Kanser. 2012; 19 :793-803. doi: 10.1530/ERC-12-0242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus ve meme kanseri riski: Bir meta-analiz. Int. J. Kanser. 2007; 121 :856-862. doi: 10.1002/ijc.22717. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Stattin P., Björ O., Ferrari P., Lukanova A., Lenner P., Lindahl B., Hallmans G., Kaaks R. Hiperglisemi ve Kanser Riskinin Prospektif Çalışması. Diyabet bakımı. 2007; 30 :561. doi: 10.2337/dc06-0922. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Giovannucci E., Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M., Regensteiner JG, Yee D. Diyabet ve kanser: Bir konsensüs raporu. Diyabet bakımı. 2010; 33 :1674-1685. doi: 10.2337/dc10-0666. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Bailey CJ Metformin: Tarihsel bakış. diyabetoloji. 2017; 60 :1566–1576. doi: 10.1007/s00125-017-4318-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Bailey CJ, Day C. Metformin: Botanik geçmişi. Pratik yapın. Diyabet İnt. 2004; 21 :115-117. doi: 10.1002/pdi.606. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Leone A., Di Gennaro E., Bruzzese F., Avallone A., Budillon A. Eski bir antidiyabetik ilaç için yeni bakış açısı: Antikanser ajan olarak metformin. Kanser Tedavisi. Araş. 2014; 159 :355–376. doi: 10.1007/978-3-642-38007-5_21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Misbin RI Diyabetli Hastalarda Metformine Bağlı Laktik Asidoz Hayaleti. Diyabet bakımı. 2004; 27 :1791. doi: 10.2337/diacare.27.7.1791. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Vecchio S., Protti A. Metformin kaynaklı laktik asidoz: Geride kimse kalmadı. Kritik Bakım. 2011; 15 :107. doi: 10.1186/cc9404. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Fitzgerald E., Mathieu S., Ball A. Metformin ile ilişkili laktik asidoz. BMJ. 2009; 339 :b3660. doi: 10.1136/bmj.b3660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Marshall SM 60 yıllık metformin kullanımı: Geçmişe bir bakış ve geleceğe bir bakış. diyabetoloji. 2017; 60 :1561–1565. doi: 10.1007/s00125-017-4343-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Correia S., Carvalho C., Santos MS, Seica R., Oliveira CR, Moreira PI Metforminin tip 2 diyabette etki mekanizmaları ve ilişkili komplikasyonlar: Genel bir bakış. Mini Rev. Med. Kimya 2008; 8 :1343-1354. doi: 10.2174/138955708786369546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Nesti L., Natali A. Metforminin kalp ve kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri: Deneysel ve klinik verilerin gözden geçirilmesi. Nutr. Metab. Kardiyovasküler Dis. 2017; 27 :657-669. doi: 10.1016/j.numecd.2017.04.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Iranshahy M., Rezaee R., Karimi G. Metforminin hepatoprotektif aktivitesi: Eski bir ilaç için yeni bir görev mi? Avro. J. Pharmacol. 2019; 850 :1–7. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında metformin: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Biyomedikal. Rep. 2013; 1 :57-64. doi: 10.3892/br.2012.18. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Yanardağ R., Özsoy-Sacan O., Bolkent S., Orak H., Karabulut-Bulan O. Metformin tedavisinin streptozotosin-diyabetik sıçanların karaciğer hasarına koruyucu etkileri. Hımm. Tecrübe. Toksikol. 2005; 24 :129-135. doi: 10.1191/0960327104ht507oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Brackett CC Karaciğer disfonksiyonunda metforminin rolünü ve risklerini açıklamak. J. Am. Eczacılık Doç. 2010; 50 :407–410. doi: 10.1331/JAPhA.2010.08090. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Corremans R., Vervaet BA, D'Haese PC, Neven E., Verhulst A. Metformin: Böbrek Hastalıkları için Aday İlaç. Int. J. Mol. bilim 2018; 20 : 42. doi: 10.3390/ijms20010042. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Rotermund C., Machetanz G., Fitzgerald JC Metforminin Nörodejeneratif Hastalıklarda Terapötik Potansiyeli. Ön. endokrinol. 2018; 9 :400. doi: 10.3389/fendo.2018.00400. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Ma J., Liu J., Yu H., Chen Y., Wang Q., Xiang L. Metforminin, Diyabetik Sıçanlarda Siyatik Sinir Ezilmesi Yaralanmasından Sonra Sinir Yenilenmesi ve Fonksiyonel İyileşme Üzerinde Faydalı Etkisi. Nörokimya. Araş. 2016; 41 :1130–1137. doi: 10.1007/s11064-015-1803-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Mao-Ying Q.-L., Kavelaars A., Krukowski K., Huo X.-J., Zhou W., Price TJ, Cleeland C., Heijnen CJ Anti-diyabetik ilaç metformin, kemoterapinin neden olduğu karşı korur bir fare modelinde periferik nöropati. PLoS BİR. 2014; 9 :e100701. doi: 10.1371/journal.pone.0100701. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Bahrambeigi S., Yousefi B., Rahimi M., Shafiei-Irannejad V. Metformin; kemik bozukluklarında yeni potansiyelleri olan eski bir antidiyabetik ilaç. Biyomedikal. Eczacı. 2019; 109 :1593-1601. doi: 10.1016/j.biopha.2018.11.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Prattichizzo F., Giuliani A., Mensà E., Sabbatinelli J., De Nigris V., Rippo MR, La Sala L., Procopio AD, Olivieri F., Ceriello A. Metforminin Pleiotropik etkileri: Mikrobiyomu şekillendirmek tip 2 diyabeti yönetin ve yaşlanmayı erteleyin. Yaşlanma Araş. Rev. 2018; 48 :87-98. doi: 10.1016/j.arr.2018.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Barzilai N., Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA Metformin, Yaşlanmayı Hedefleyen Bir Araç. Hücre Metab. 2016; 23 :1060–1065. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Novelle MG, Ali A., Dieguez C., Bernier M., de Cabo R. Metformin: A Hopeful Promise in Aging Research. Soğuk Bahar Harb. Perspektif. Med. 2016; 6 :a025932. doi: 10.1101/cshperspect.a025932. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Pryor R., Cabreiro F. Metformini yeniden kullanmak: Bağlayıcı ceplerinde yeni numaralar bulunan eski bir ilaç. Biyokimya. J. 2015; 471 :307-322. doi: 10.1042/BJ20150497. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. DeCensi A., Puntoni M., Goodwin P., Cazzaniga M., Gennari A., Bonanni B., Gandini S. Diyabetik Hastalarda Metformin ve Kanser Riski: Sistematik Bir İnceleme ve Meta-analiz. Kanser Önceki. Araş. 2010; 3 :1451. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., Cai Z. Metformin ve kanser: Kanserin önlenmesi ve tedavisi için mevcut bir ilaç. Onkol. Lett. 2018; 15 :683-690. doi: 10.3892/ol.2017.7412. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Kim HJ, Lee S., Chun KH, Jeon JY, Han SJ, Kim DJ, Kim YS, Woo J.-T., Nam M.-S., Baik SH, et al. Metformin, tip 2 diyabetli hastalarda kanser riskini azaltır: Kore Ulusal Diyabet Programı Kohortuna dayalı bir analiz. İlaç. 2018; 97 :e0036. doi: 10.1097/MD.0000000000010036. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Yao L., Liu M., Huang Y., Wu K., Huang X., Zhao Y., He W., Zhang R. Diyabetik Hastalarda Metformin Kullanımı ve Akciğer Kanseri Riski: Sistematik Bir İnceleme ve Meta-Analiz . Dis. İşaretçiler. 2019; 2019 :9. doi: 10.1155/2019/6230162. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin ve diyabetik hastalarda kanser riskini azalttı. BMJ. 2005; 330 :1304-1305. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P., Johnson JA Sülfonilüreler veya insülin kullanan tip 2 diyabetli hastalarda kansere bağlı ölümlerde artış. Diyabet bakımı. 2006; 29 :254–258. doi: 10.2337/diacare.29.02.06.dc05-1558. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Li D., Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M., Abbruzzese JL Antidiyabetik tedaviler pankreas kanseri riskini etkiler. Gastroenteroloji. 2009; 137 :482-488. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Currie CJ, Poole CD, Gale EA Glikoz düşürücü tedavilerin tip 2 diyabette kanser riski üzerindeki etkisi. diyabetoloji. 2009; 52 :1766-1777. doi: 10.1007/s00125-009-1440-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Bost F., Decoux-Poullot AG, Tanti JF, Clavel S. Enerji bozucular: Antikanser tedavisinde yükselen yıldızlar mı? Onkogenez. 2016; 5 :e188. doi: 10.1038/oncsis.2015.46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Sośnicki S., Kapral M., Węglarz L. Metformin antitümör etkisinin moleküler hedefleri. farmakol. Rep. 2016; 68 :918-925. doi: 10.1016/j.pharep.2016.04.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Daugan M., Dufaÿ Wojcicki A., d'Hayer B., Boudy V. Metformin: Kanserle savaşan bir anti-diyabetik ilaç. farmakol. Araş. 2016; 113 :675–685. doi: 10.1016/j.phrs.2016.10.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Flakon G., Detaille D., Guigas B. Metformin Eylem Mekanizma(lar)ında Mitokondrinin Rolü. Ön. endokrinol. 2019; 10 :294. doi: 10.3389/fendo.2019.00294. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Fontaine E. Metformin ile İndüklenen Mitokondriyal Kompleks I İnhibisyonu: Gerçekler, Belirsizlikler ve Sonuçlar. Ön. endokrinol. 2018; 9 :753. doi: 10.3389/fendo.2018.00753. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Christensen MM, Hojlund K., Hother-Nielsen O., Stage TB, Damkier P., Beck-Nielsen H., Brosen K. Metforminin sabit durum farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde OCT1 genotipinden bağımsızdır. Eur J. Clin. Eczacılık 2015; 71 :691–697. doi: 10.1007/s00228-015-1853-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Kinaan M., Ding H., Triggle CR Metformin: Diyabet Tedavisi İçin Eski Bir İlaç, Endotelin Korunması için Yeni Bir İlaç. Med. Prens. Pratik yapın. 2015; 24 :401–415. doi: 10.1159/000381643. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Liang X., Metformin Farmakokinetiğine Katılan Giacomini KM Taşıyıcıları ve Tedavi Yanıtı. J. Ecz. bilim 2017; 106 :2245–2250. doi: 10.1016/j.xphs.2017.04.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Choi MK, Jin QR, Jin HE, Shim CK, Cho DY, Shin JG, Song IS Organik katyon taşıyıcılar için farklı afinitelere sahip tetraalkilamonyum bileşiklerinin metforminin farmakokinetiği üzerindeki etkileri. Biyofarm. İlaç İmhası 2007; 28 :501–510. doi: 10.1002/bdd.576. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Kimura N., Masuda S., Tanihara Y., Ueo H., Okuda M., Katsura T., Inui K. Metformin, hepatik OCT1'den ziyade renal organik katyon taşıyıcı OCT2 için üstün bir substrattır. İlaç Metab. Farmakokinet. 2005; 20 :379–386. doi: 10.2133/dmpk.20.379. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
53. Li S., Chen Y., Zhang S., More SS, Huang X., Giacomini KM Organik katyon taşıyıcı 1, OCT1'in cis-diamin(piridin)kloroplatin(II) ve oksaliplatinin farmakokinetiği ve toksisitesindeki rolü fareler. Eczacılık Araş. 2011; 28 :610–625. doi: 10.1007/s11095-010-0312-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Chen EC, Liang X., Yee SW, Geier EG, Stocker SL, Chen L., Giacomini KM Organik katyon taşıyıcı 3'ün hedeflenen bozulması, metformine farmakolojik yanıtı zayıflatır. Mol. farmakol. 2015; 88 :75-83. doi: 10.1124/mol.114.096776. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
55. Chen Y., Teranishi K., Li S., Yee SW, Hesselson S., Stryke D., Johns SJ, Ferrin TE, Kwok P., Giacomini KM Genetik varyantlar, çoklu ilaç ve toksik bileşik ekstrüzyon-1, hMATE1, taşıma işlevini değiştirir. Eczacılık J.2009 ; 9 :127-136. doi: 10.1038/tpj.2008.19. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Masuda S., Terada T., Yonezawa A., Tanihara Y., Kishimoto K., Katsura T., Ogawa O., Inui K. Yeni bir insan böbreğine özgü H+/organik katyon antiporterinin tanımlanması ve fonksiyonel karakterizasyonu, böbreğe özgü çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu 2. J. Am. Soc. Nefrol. 2006; 17 : 2127-2135. doi: 10.1681/ASN.2006030205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Zhou M., Xia L., Wang J. İnsan bağırsağında eksprese edilen yeni klonlanmış bir proton-uyarımlı organik katyon taşıyıcı (plazma zarı monoamin taşıyıcısı) tarafından metformin taşınması. İlaç Metab. Elden çıkar. 2007; 35 :1956–1962. doi: 10.1124/dmd.107.015495. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Liang X., Chien HC, Yee SW, Giacomini MM, Chen EC, Piao M., Hao J., Twelves J., Lepist EI, Ray AS, et al. Metformin, İnsan Tiamin Taşıyıcı THTR-2 (SLC19A3) Mol'in Bir Substratı ve İnhibitörüdür . Eczacılık 2015; 12 :4301-4310. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00501. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Shu Y., Brown C., Castro RA, Shi RJ, Lin ET, Owen RP, Sheardown SA, Yue L., Burchard EG, Brett CM, et al. Organik katyon taşıyıcı 1, OCT1'deki genetik varyasyonun metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisi. Klinik. Eczacılık 2008; 83 :273–280. doi: 10.1038/sj.clpt.6100275. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
60. Shu Y., Sheardown SA, Brown C., Owen RP, Zhang S., Castro RA, Ianculescu AG, Yue L., Lo JC, Burchard EG, et al. Organik katyon taşıyıcı 1'deki (OCT1) genetik varyasyonun metformin etkisi üzerindeki etkisi. J. Clin. Araştırın. 2007; 117 :1422–1431. doi: 10.1172/JCI30558. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Cai H., Zhang Y., Han TK, Everett RS, Thakker DR Katyon seçici taşıyıcılar, insan meme kanseri hücrelerinde metforminin AMPK aracılı antiproliferatif etkileri için kritik öneme sahiptir. Int J. Kanser. 2016; 138 :2281–2292. doi: 10.1002/ijc.29965. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Checkley LA, Rudolph MC, Wellberg EA, Giles ED, Wahdan-Alaswad RS, Houck JA, Edgerton SM, Thor AD, Schedin P., Anderson SM, ve diğerleri. Metformin Birikimi Organik Katyon Taşıyıcı 2 Protein Ekspresyonu ile İlişkilidir ve Canlıda Meme Tümörü Gerilemesini Öngörür. Kanser Önceki. Araş. 2017; 10 :198–207. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0211-T. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
63. Chowdhury S., Yung E., Pintilie M., Muaddi H., Chaib S., Yeung M., Fusciello M., Sykes J., Pitcher B., Hagenkort A., et al. MATE2 İfadesi, Metformine Kanser Hücresi Tepkisi ile İlişkilidir. PLoS BİR. 2016; 11 :e0165214. doi: 10.1371/journal.pone.0165214. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. Cai H., Everett RS, Thakker DR Meme kanseri tedavisi için etkili metformin dozu, tümörlerde katyon taşıyıcı ekspresyonu ile belirlenir. Br. J. Pharmacol. 2019; 176 :2724–2735. doi: 10.1111/bph.14694. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Rahmani J., Manzari N., Thompson J., Gudi SK, Chhabra M., Naik G., Mousavi SM, Varkaneh HK, Clark C., Zhang Y. Metforminin meme kanseri sonuçlarıyla ilişkili biyobelirteçler üzerindeki etkisi: Randomize klinik çalışmaların sistematik bir incelemesi, meta-analizi ve doz yanıtı. Klinik. Tercüme Onkol. 2019 doi: 10.1007/s12094-019-02108-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Le A., Lane AN, Hamaker M., Bose S., Gouw A., Barbi J., Tsukamoto T., Rojas CJ, Slusher BS, Zhang H., et al. B Hücrelerinde Çoğalma ve Hayatta Kalma için TCA Döngüsü yoluyla Glikozdan Bağımsız Glutamin Metabolizması. Hücre Metab. 2012; 15 :110–121. doi: 10.1016/j.cmet.2011.12.009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Metallo CM, Gameiro PA, Bell EL, Mattaini KR, Yang J., Hiller K., Jewell CM, Johnson ZR, Irvine DJ, Guarente L., et al. IDH1 tarafından indirgeyici glutamin metabolizması, hipoksi altında lipogeneze aracılık eder. Doğa. 2012; 481 :380–384. doi: 10.1038/nature10602. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Samuel SM, Ghosh S., Majeed Y., Arunachalam G., Emara MM, Ding H., Triggle CR Metformin, mikrovasküler endotelyal hücrelerde glukoz açlığının neden olduğu otofajik yanıtı bastırır ve hücre ölümünü destekler. Biyokimya. farmakol. 2017; 132 :118–132. doi: 10.1016/j.bcp.2017.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
69. Karnevi E., Said K., Andersson R., Rosendahl AH Metformin aracılı büyüme inhibisyonu, insan pankreas kanseri hücrelerinde IGF-I reseptör sinyal yolunun baskılanmasını içerir. BMC Kanser. 2013; 13 :235. doi: 10.1186/1471-2407-13-235. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Lee J., Hong EM, Kim JH, Jung JH, Park SW, Koh DH, Choi MH, Jang HJ, Kae SH Metformin, Apoptozu İndükler ve AMP ile Aktifleştirilmiş Protein Kinaz ve İnsülin-benzeri Büyüme Faktörü 1 Reseptörü aracılığıyla Proliferasyonu Önler Safra Kanalı Kanser Hücrelerinde Yollar. J. Kanser. 2019; 10 :1734-1744. doi: 10.7150/jca.26380. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
71. Pernicova I., Korbonits M. Metformin—diyabet ve kanser için etki şekli ve klinik çıkarımlar. Nat. Rev. Endokrinol. 2014; 10 :143. doi: 10.1038/nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
72. Rojas LB, Gomes MB Metformin: Tip 2 diyabet için eski ama yine de en iyi tedavi. diyabetol. Metab. Syndr. 2013; 5 :6. doi: 10.1186/1758-5996-5-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
73. Triggle CR, Ding H. Metformin sadece bir antihiperglisemik ilaç değildir, aynı zamanda vasküler endotel üzerinde koruyucu etkileri vardır. Acta Physiol. 2017; 219 :138–151. doi: 10.1111/apha.12644. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
74. Ferroni P., Riondino S., Buonomo O., Palmirotta R., Guadagni F., Roselli M. Tip 2 Diyabet ve Meme Kanseri: Bozulmuş Glikoz Metabolizması ve Oksidan Stres Arasındaki Etkileşim. Oksit. Med. Hücre Longev. 2015; 2015 :183928. doi: 10.1155/2015/183928. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
75. Paquette M., El-Houjeiri L., Pause A. mTOR Pathways in Cancer and Autophagy. Kanserler. 2018; 10 : 18. doi: 10.3390/kanserler10010018. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
76. Tian T., Li X., Zhang J. Kanserde mTOR Sinyali ve Katı Tümör Hedefleme Tedavisinde mTOR İnhibitörleri. Int J. Mol. bilim 2019; 20 :755. doi: 10.3390/ijms20030755. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
77. Conciatori F., Bazzichetto C., Falcone I., Pilotto S., Bria E., Cognetti F., Milella M., Ciuffreda L. Role of mTOR Signaling in Tumor Microenvironment: An Overview. Int J. Mol. bilim 2018; 19 :2453. doi: 10.3390/ijms19082453. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
78. Chen H., Liu H., Qing G. Kanser tedavisi için bir strateji olarak onkojenik Myc'yi hedefleme. Sinyal. İletim. Hedef. orada. 2018; 3 :5. doi: 10.1038/s41392-018-0008-7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
79. Gabay M., Li Y., Felsher DW MYC aktivasyonu, kanser başlatma ve sürdürmenin ayırt edici özelliğidir. Soğuk Bahar Harb. Perspektif. Med. 2014; 4 :a014241. doi: 10.1101/cshperspect.a014241. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
80. Elbadawy M., Usui T., Yamawaki H., Sasaki K. Kanser Kök Hücre İlişkili Sinyalleşmede C-Myc'nin Ortaya Çıkan Rolleri ve Kanser Kemoterapisine Direnç: Kolorektal Kansere Karşı Potansiyel Bir Terapötik Hedef. Int J. Mol. bilim 2019; 20 :2340. doi: 10.3390/ijms20092340. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
81. Park MH, Hong JT NF-κB'nin Kanser ve İnflamatuar Hastalıklardaki Rolleri ve Tedavi Yaklaşımları. Hücreler. 2016; 5 : 15. doi: 10.3390/hücreler5020015. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
82. Xia Y., Shen S., Verma IM NF-κB, insan kanserlerinde aktif bir oyuncu. Kanser İmmünol. Araş. 2014; 2 :823-830. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0112. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
83. Li F., Zhang J., Arfuso F., Chinnathambi A., Zayed ME, Alharbi SA, Kumar AP, Ahn KS, Sethi G. kanser tedavisinde NF-KB. Kemer Toksikol. 2015; 89 :711–731. doi: 10.1007/s00204-015-1470-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
84. Ozaki T., Nakagawara A. Hücre Ölümünde ve İnsan Kanserlerinde p53'ün Rolü. Kanserler. 2011; 3 :994-1013. doi: 10.3390/kanserler3010994. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
85. Blandino G., Di Agostino S. Mutant p53 proteinlerini eksprese eden insan kanserlerini tedavi etmek için yeni terapötik stratejiler. J. Uzm. Klinik. Kanser Araş. 2018; 37:30 . doi: 10.1186/s13046-018-0705-7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
86. Zhou X., Hao Q., Lu H. Mutant kanser tedavisinde p53—engel veya yol. J. Mol. Hücre Biol. 2018; 11 :293–305. doi: 10.1093/jmcb/mjy072. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
87. Lai H.-H., Li J.-N., Wang M.-Y., Huang H.-Y., Croce CM, Sun H.-L., Lyu Y.-J., Kang J. -W., Chiu C.-F., Hung M.-C., et al. HIF-1α, Dicer'in otofajik proteolizini destekler ve tümör metastazını arttırır. J. Clin. Araştırın. 2018; 128 :625–643. doi: 10.1172/JCI89212. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
88. Villanueva T. DICER ile daha güzel. Nat. Rev. Kanser. 2010; 10 :531. doi: 10.1038/nrc2910. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
89. Martello G., Rosato A., Ferrari F., Manfrin A., Cordenonsi M., Dupont S., Enzo E., Guzzardo V., Rondina M., Spruce T., et al. Metastaz Kontrolü için Bir MicroRNA Hedefleme Dicer. Hücre. 2010; 141 :1195–1207. doi: 10.1016/j.cell.2010.5.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
90. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG Antidiyabetik İlaç Metformin, bir Adenin Nükleotidden Bağımsız Mekanizma yoluyla AMP ile Aktifleştirilen Protein Kinaz Kaskadını Aktive eder. Şeker hastalığı. 2002; 51 :2420. doi: 10.2337/diyabet.51.8.2420. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
91. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., et al. AMP ile aktive olan protein kinazın metformin etki mekanizmasındaki rolü. J. Clin. Araştırın. 2001; 108 :1167–1174. doi: 10.1172/JCI13505. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
92. Meng S., Cao J., He Q., Xiong L., Chang E., Radovick S., Wondisford FE, He L. Metformin, aβγ heterotrimerik kompleksin oluşumunu teşvik ederek AMP ile aktive olan protein kinazı aktive eder. J. Biol. Kimya 2015; 290 :3793–3802. doi: 10.1074/jbc.M114.604421. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
93. Howell JJ, Hellberg K., Turner M., Talbott G., Kolar MJ, Ross DS, Hoxhaj G., Saghatelian A., Shaw RJ, Manning BD Metformin, AMPK ve TSC Kompleksi. Hücre Metab. 2017; 25 :463-471. doi: 10.1016/j.cmet.2016.12.009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
94. Sabnis HS, Somasagara RR, Bunting KD, Kanserde Metabolik İnhibitörler Tarafından MYC Bağımlılığını Hedefliyor. Genler. 2017; 8 :114. doi: 10.3390/genes8040114. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
95. Shen P., Reineke LC, Knutsen E., Chen M., Pichler M., Ling H., Calin GA Metformin, mTOR-4EBP-eIF4E ve MNK1-eIF4G-eIF4E sinyallemesi yoluyla kolorektal kanserde MYC protein sentezini bloke eder. Mol. Onkol. 2018; 12 :1856–1870. doi: 10.1002/1878-0261.12384. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
96. Hattori Y., Suzuki K., Hattori S., Kasai K. Metformin, Vasküler Endotel Hücrelerinde AMP-Aktive Edilen Protein Kinaz Aktivasyonu Yoluyla Sitokin-indüklenen Nükleer Faktör κB Aktivasyonunu İnhibe Ediyor Hipertansiyon. 2006; 47 :1183-1188. doi: 10.1161/01.HYP.0000221429.94591.72. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
97. Sekino N., Kano M., Matsumoto Y., Sakata H., Akutsu Y., Hanari N., Murakami K., Toyozumi T., Takahashi M., Otsuka R., et al. Metforminin antitümör etkileri, özofagus skuamöz hücreli karsinomda nükleer faktör kappa B nükleer translokasyonunu inhibe etmenin bir sonucudur. Kanser Bilimi. 2018; 109 :1066-1074. doi: 10.1111/cas.13523. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
98. Xu S., Yang Z., Jin P., Yang X., Li X., Wei X., Wang Y., Long S., Zhang T., Chen G., et al. Metformin, Yumurtalık Kanserinde Stromal Fibroblastları İnaktive Ederek Tümörün İlerlemesini Bastırır. Mol. Kanser Var. 2018; 17 :1291. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0927. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
99. Li P., Zhao M., Parris A., Feng X., Yang X. P53, meme kanseri hücrelerinde metformin kaynaklı büyüme inhibisyonu, yaşlanma ve apoptoz için gereklidir. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2015; 464 :1267–1274. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
100. Chen L., Ahmad N., Liu X. p53 stabilizatörlerini metformin ile birleştirmek, kastrasyona dirençli prostat kanserinde enerji metabolizmasının düzenlenmesi yoluyla sinerjik apoptozu indükler. Hücre döngüsü. 2016; 15 :840-849. doi: 10.1080/15384101.2016.1151582. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
101. Yi Y., Zhang W., Yi J., Xiao Z.-X. Metformin Anti-Kanser Aktivitelerinde p53 Ailesi Proteinlerinin Rolü. J. Kanser. 2019; 10 :2434–2442. doi: 10.7150/jca.30659. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
102. Yi G., He Z., Zhou X., Xian L., Yuan T., Jia X., Hong J., He L., Liu J. Düşük metformin konsantrasyonu, hepatoma hücrelerinde p53'e bağlı bir yaşlanmayı indükler AMPK yolunun aktivasyonu yoluyla. Int. J. Oncol. 2013; 43 :1503–1510. doi: 10.3892/ijo.2013.2077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
103. Noren Hooten N., Martin-Montalvo A., Dluzen DF, Zhang Y., Bernier M., Zonderman AB, Becker KG, Gorospe M., de Cabo R., Evans MK DICER1'deki metformin aracılı artış, mikroRNA ifadesini düzenler ve hücresel yaşlanma. Yaşlanma Hücresi. 2016; 15 :572-581. doi: 10.1111/acel.12469. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
104. Pulito C., Donzelli S., Muti P., Puzzo L., Strano S., Blandino G. mikroRNA'lar ve kanser metabolizmasının yeniden programlanması: Metformin paradigması. Anne. Tercüme Med. 2014; 2 : 58. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.03. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
105. Blandino G., Valerio M., Cioce M., Mori F., Casadei L., Pulito C., Sacconi A., Biagioni F., Cortese G., Galanti S., et al. Metformin, DICER ve c-MYC'nin sıralı modülasyonu yoluyla antikanser etkileri ortaya çıkarır. Nat. Komün. 2012; 3 :865. doi: 10.1038/ncomms1859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
106. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A., Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ AMPK Raptorun fosforilasyonu bir metabolik kontrol noktasına aracılık eder. Mol. Hücre. 2008; 30 :214–226. doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
107. Dowling RJO, Zakikhani M., Fantus IG, Pollak M., Sonenberg N. Metformin, Meme Kanseri Hücrelerinde Rapamisin-Bağımlı Çeviri Başlatmanın Memeli Hedefini Engeller. Kanser Araş. 2007; 67 :10804. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
108. Sancak Y., Thoreen CC, Peterson TR, Lindquist RA, Kang SA, Spooner E., Carr SA, Sabatini DM PRAS40 Is an Insulin-Regulated Inhibitor of the mTORC1 Protein Kinase. Mol. Hücre. 2007; 25 :903-915. doi: 10.1016/j.molcel.2007.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
109. Shaw RJ LKB1 ve mTOR sinyalleşmesinin ve büyümesinin AMP ile aktive olan protein kinaz kontrolü. Acta Physiol. 2009; 196 :65-80. doi: 10.1111/j.1748-1716.2009.01972.x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
110. Inoki K., Zhu T., Guan K.-L. TSC2, Hücre Büyümesini ve Hayatta Kalmasını Kontrol Etmek için Hücresel Enerji Tepkisine Aracılık Eder. Hücre. 2003; 115 :577–590. doi: 10.1016/S0092-8674(03)00929-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
111. Fullerton MD, Galic S., Marcinko K., Sikkema S., Pulinilkunnil T., Chen Z.-P., O'Neill HM, Ford RJ, Palanivel R., O'Brien M., ve diğerleri. Acc1 ve Acc2'deki tek fosforilasyon bölgeleri, lipid homeostazını ve metforminin insülin duyarlılaştırıcı etkilerini düzenler. Nat. Med. 2013; 19 :1649. doi: 10.1038/nm.3372. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
112. Gupta S., Roy A., Dwarakanath BS Tümör Mikroçevresinde Metabolik İşbirliği ve Rekabet: Tedaviye Etkileri. Ön. Onkol. 2017; 7 : 68. doi: 10.3389/fonc.2017.00068. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
113. El-Mir MY, Nogueira V., Fontaine E., Averet N., Rigoulet M., Leverve X. Dimetilbiguanid, solunum zinciri kompleksi I. J. Biol üzerinde hedeflenen dolaylı bir etki yoluyla hücre solunumunu inhibe eder . Kimya 2000; 275 :223–228. doi: 10.1074/jbc.275.1.223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
114. Owen MR, Doran E., Halestrap AP Metforminin anti-diyabetik etkilerini mitokondriyal solunum zincirinin kompleks 1 inhibisyonu yoluyla uyguladığına dair kanıtlar. Biyokimya. J. , 2000; 348 :607-614. doi: 10.1042/bj3480607. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
115. Luengo A., Sullivan LB, Heiden MG Metformin etkisinin karmaşıklığını anlamak: Kanser tedavisini iyileştirmek için mitokondriyal solunumun sınırlandırılması. BMC Biol. 2014; 12 : 82. doi: 10.1186/s12915-014-0082-4. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
116. Koido M., Haga N., Furuno A., Tsukahara S., Sakurai J., Tani Y., Sato S., Tomida A. Mitokondriyal eksiklik, HIF-1 transkripsiyonel aktivitesinin hipoksik indüksiyonunu bozar ve tümör büyümesini geciktirir. Oncotarget. 2017; 8 :11841–11854. doi: 10.18632/oncotarget.14415. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
117. Haga N., Saito S., Tsukumo Y., Sakurai J., Furuno A., Tsuruo T., Tomida A. Mitokondri, glikoz yoksunluğu koşulları altında kanser hücresinin hayatta kalmasına yol açan katlanmamış protein tepkisini düzenler. Kanser Bilimi. 2010; 101 :1125-1132. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01525.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
118. Ma L., Wei J., Wan J., Wang W., Wang L., Yuan Y., Yang Z., Liu X., Ming L. İnsan yumurtalık kanseri hücrelerinin düşük glikoz ve metformin kaynaklı apoptozu ASK1'e mitokondriyal ve endoplazmik retikulum stresi ile ilişkili yollar aracılığıyla bağlanır. J. Uzm. Klinik. Kanser Araş. 2019; 38 : 77. doi: 10.1186/s13046-019-1090-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
119. Malhotra JD, Kaufman RJ ER stresi ve mitokondri ile fonksiyonel bağlantısı: Hücrenin hayatta kalması ve ölümünde rol. Soğuk Bahar Harb. Perspektif Biol. 2011; 3 :a004424. doi: 10.1101/cshperspect.a004424. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
120. Wolff NC, Vega-Rubin-de-Celis S., Xie X.-J., Castrillon DH, Kabbani W., Brugarolas J. mTORC1'in REDD1 ve Tümör Bastırıcılar TSC1/TSC2 tarafından Hücre Tipine Bağlı Düzenlemesi ve Hipoksiye Yanıt olarak LKB1. Mol. Hücre. Biol. 2011; 31 :1870. doi: 10.1128/MCB.01393-10. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
121. Katiyar S., Liu E., Knutzen CA, Lang ES, Lombardo CR, Sankar S., Toth JI, Petroski MD, Ronai Ze, Chiang GG REDD1, bir mTOR sinyalinin inhibitörü, CUL4A-DDB1 ubiquitin tarafından düzenlenir ligaz. EMBO Temsilcisi 2009; 10 :866-872. doi: 10.1038/embor.2009.93. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
122. Tirado-Hurtado I., Fajardo W., Pinto JA DNA Hasarıyla İndüklenebilir Transkript 4 Gen: Kanserde Potansiyel Hedef Olarak Metabolizmanın Anahtarı. Ön. Onkol. 2018; 8 :106. doi: 10.3389/fonc.2018.00106. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
123. DeYoung MP, Horak P., Sofer A., Sgroi D., Ellisen LW Hipoksi, REDD1 aracılı 14-3-3 mekik yoluyla TSC1/2-mTOR sinyalini ve tümör baskılanmasını düzenler. Genler Dev. 2008; 22 :239–251. doi: 10.1101/gad.1617608. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
124. Ben Sahra I., Regazzetti C., Robert G., Laurent K., Le Marchand-Brustel Y., Auberger P., Tanti J.-F., Giorgetti-Peraldi S., Bost F. Metformin, Bağımsız AMPK, REDD1 aracılığıyla mTOR İnhibisyonunu ve Hücre Döngüsü Tutuklanmasını İndükler. Kanser Araş. 2011; 71 :4366. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1769. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
125. Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian C.-N., Zhang J., Lu Y. Metformin, kanserde çoklu sinyal yollarını hedefler. Çene. J. Kanser. 2017; 36:17 . doi: 10.1186/s40880-017-0184-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
126. Kim J., Kim E. Amino asit sinyallemesinde Rag GTPaz. Amino asitler. 2016; 48 :915-928. doi: 10.1007/s00726-016-2171-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
127. Nguyen TP, Frank AR, Jewell JL Amino asit ve mTORC1'in küçük GTPaz düzenlemesi. Hücre. Lojistikçi. 2017; 7 :e1378794. doi: 10.1080/21592799.2017.1378794. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
128. Nicastro R., Sardu A., Panchaud N., De Virgilio C. The Architecture of the Rag GTPase Signaling Network. Biyomoleküller. 2017; 7 : 48. doi: 10.3390/biom7030048. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
129. Kalender A., Selvaraj A., Kim SY, Gulati P., Brûlé S., Viollet B., Kemp BE, Bardeesy N., Dennis P., Schlager JJ, et al. AMPK'den bağımsız olan metformin, mTORC1'i bez GTPaz'a bağlı bir şekilde inhibe eder. Hücre Metab. 2010; 11 :390–401. doi: 10.1016/j.cmet.2010.03.014. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
130. Fu K., Jiang C., Huang X., Chan WC, McKeithan T. 2-DG ve Metformin Kombinasyonu mTORC1 Yolunu Engeller ve Agresif B Hücresi Lenfoma Büyümesini ve Hayatta Kalmasını Bastırır. Kan. 2013; 122 :1665. [ Google Akademik ]
131. Avalle L., Camporeale A., Camperi A., Poli V. STAT3 kanserde: İki ucu keskin kılıç. sitokin. 2017; 98 :42–50. doi: 10.1016/j.cyto.2017.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
132. Huynh J., Chand A., Gough D., Ernst M. Kanserde STAT3 aktivitesini terapötik olarak kullanmak – doku onarımını bir yol haritası olarak kullanmak. Nat. Rev. Kanser. 2019; 19 :82-96. doi: 10.1038/s41568-018-0090-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
133. Saengboonmee C., Seubwai W., Cha'on U., Sawanyawisuth K., Wongkham S., Wongkham C. Metformin, STAT3 ve NF-kB'yi Hedefleyerek Kolanjiyokarsinom Hücrelerine Karşı Antiproliferatif ve Anti-metastatik Etkiler Gerçekleştirir. Antikanser Araş. 2017; 37 :115-123. doi: 10.21873/anticanres.11296. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
134. Deng XS, Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE, Wahdan-Alaswad R., Thor AD Metformin, hücre büyümesini inhibe etmek ve üçlü negatif meme kanserlerinde apoptozu indüklemek için Stat3'ü hedefler. Hücre döngüsü. 2012; 11 :367-376. doi: 10.4161/cc.11.2.18813. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
135. Varghese E., Samuel MS, Abotaleb M., Cheema S., Mamtani R., Büsselberg D. Üçlü Negatif Meme Kanserlerinin Antikanser Tedavisinde Doğal Bileşiklerin “Yin ve Yang”ı. Kanserler. 2018; 10 :346. doi: 10.3390/cancers10100346. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
136. Dowling RJO, Niraula S., Chang MC, Done SJ, Ennis M., McCready DR, Leong WL, Escallon JM, Reedijk M., Goodwin PJ, et al. Meme kanserinde neoadjuvan metformin uygulamasının altında insülin reseptörü sinyalleşmesindeki değişiklikler yatar: Prospektif bir fırsat penceresi neoadjuvan çalışması. Meme Kanseri Araş. 2015; 17 : 32. doi: 10.1186/s13058-015-0540-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
137. De A., Kuppusamy G. Meme kanserinde metformin: Klinik öncesi ve klinik kanıtlar. Kör. sorun Kanser. 2019 doi: 10.1016/j.currproblcancer.2019.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
138. Menendez JA, Oliveras-Ferraros C., Cufi S., Corominas-Faja B., Joven J., Martin-Castillo B., Vazquez-Martin A. Metformin, kanser hücrelerinde glikoz çekilmesiyle sentetik olarak öldürücüdür. Hücre döngüsü. 2012; 11 :2782–2792. doi: 10.4161/cc.20948. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
139. Wahdan-Alaswad R., Fan Z., Edgerton SM, Liu B., Deng XS, Arnadottir SS, Richer JK, Anderson SM, Thor AD Glucose, meme kanseri saldırganlığını arttırır ve metformin etkinliğini azaltır. Hücre döngüsü. 2013; 12 :3759–3769. doi: 10.4161/cc.26641. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
140. Silvestri A., Palumbo F., Rasi I., Posca D., Pavlidou T., Paoluzi S., Castagnoli L., Cesareni G. Metformin, Meme Kanseri Hücrelerinde Yalnızca Besin Maddesinde Yetiştirildiğinde Apoptozu İndükler ve Piruvat Kinaz M2'yi Azaltır -Kötü Koşullar. PLoS BİR. 2015; 10 :e0136250. doi: 10.1371/journal.pone.0136250. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
141. Zordoky BN, Bark D., Soltys CL, Sung MM, Dyck JR Üçlü negatif MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde metforminin anti-proliferatif etkisi, yüksek oranda glikoz konsantrasyonuna bağlıdır: Kanser tedavisi ve önlenmesi için çıkarımlar. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2014; 1840 : 1943–1957. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
142. Queiroz EA, Puukila S., Eichler R., Sampaio SC, Forsyth HL, Lees SJ, Barbosa AM, Dekker RF, Fortes ZB, Khaper N. Metformin, oksidatif stres, AMPK ve FOXO3a'nın aracılık ettiği apoptozu ve hücre döngüsü durmasını indükler. MCF-7 meme kanseri hücreleri. PLoS BİR. 2014; 9 :e98207. doi: 10.1371/journal.pone.0098207. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
143. Ben Sahra I., Laurent K., Loubat A., Giorgetti-Peraldi S., Colosetti P., Auberger P., Tanti JF, Le Marchand-Brustel Y., Bost F. Antidiyabetik ilaç metformin antitümöral etki gösterir. in vitro ve in vivo, siklin D1 seviyesinde bir azalma yoluyla. Onkogen. 2008; 27 :3576–3586. doi: 10.1038/sj.onc.1211024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
144. Liu B., Fan Z., Edgerton SM, Deng XS, Alimova IN, Lind SE, Thor AD Metformin, üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde benzersiz biyolojik ve moleküler tepkileri indükler. Hücre döngüsü. 2009; 8 :2031–2040. doi: 10.4161/cc.8.13.8814. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
145. Wahdan-Alaswad RS, Edgerton SM, Salem HS, Thor AD Metformin, Üçlü Negatif Meme Kanserinde Glikoz Metabolizmasını Hedefliyor. J. Oncol. Tercüme Araş. 2018; 4 :129. doi: 10.4172/2476-2261.1000129. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
146. Wang J.-C., Li G.-Y., Wang B., Han S.-X., Sun X., Jiang Y.-N., Shen Y.-W., Zhou C., Feng J., Lu S.-Y., et al. Metformin, metastatik meme kanseri ilerlemesini engeller ve PDGF-B aşağı regülasyonu yoluyla damar normalleşmesini indükleyerek kemosensitiviteyi geliştirir. J. Uzm. Klinik. Kanser Araş. 2019; 38 :235. doi: 10.1186/s13046-019-1211-2. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
147. Andrzejewski S., Gravel S.-P., Pollak M., St-Pierre J. Metformin, hücresel biyoenerjetiği değiştirmek için mitokondriye doğrudan etki eder. Kanser Metab. 2014; 2 : 12. doi: 10.1186/2049-3002-2-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
148. Xu H., Aldrich MC, Chen Q., Liu H., Peterson NB, Dai Q., Levy M., Shah A., Han X., Ruan X., et al. Elektronik sağlık kayıtları kullanılarak ilaç yeniden kullanım sinyallerinin doğrulanması: Azaltılmış kanser mortalitesi ile ilişkili bir metformin vaka çalışması. J. Am. Med. Enf. Doç. 2015; 22 :179–191. doi: 10.1136/amiajnl-2014-002649. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
149. Hatoum D., McGowan EM Metformin Kullanımındaki Son Gelişmeler: Diyabet Tedavisi Meme Kanserini Önleyebilir mi? Biyomedikal. Araş. Int. 2015; 2015 :548436. doi: 10.1155/2015/548436. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
150. Chlebowski RT, McTiernan A., Wactawski-Wende J., Manson JE, Aragaki AK, Rohan T., Ipp E., Kaklamani VG, Vitolins M., Wallace R., et al. Postmenopozal kadınlarda diyabet, metformin ve meme kanseri. J. Clin. Onkol. 2012; 30 :2844–2852. doi: 10.1200/JCO.2011.39.7505. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
151. Gonzalez-Angulo AM, Meric-Bernstam F. Metformin: Meme kanserinde terapötik bir fırsat. Klinik. Kanser Araş. 2010; 16 :1695–1700. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1805. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
152. Campagnoli C., Berrino F., Venturelli E., Abba C., Biglia N., Brucato T., Cogliati P., Danese S., Donadio M., Zito G., et al. Metformin, meme kanseri olan diyabetik olmayan kadınlarda dolaşımdaki androjen ve östrojen seviyelerini azaltır. Klinik. Meme kanseri. 2013; 13 :433–438. doi: 10.1016/j.clbc.2013.08.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
153. Campagnoli C., Pasanisi P., Abba C., Ambroggio S., Biglia N., Brucato T., Colombero R., Danese S., Donadio M., Venturelli E., et al. Meme kanserli diyabetik olmayan kadınlarda farklı dozlarda metforminin serum testosteron ve insülin üzerine etkisi: Randomize bir çalışma. Klinik. Meme kanseri. 2012; 12 :175-182. doi: 10.1016/j.clbc.2012.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
154. Jiralerspong S., Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F., Liedtke C., Barnett CM, Hsu L., Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM Metformin ve diyabetik hastalarda neoadjuvan kemoterapiye patolojik tam yanıtlar meme kanseri ile. J. Clin. Onkol. 2009; 27 :3297–3302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
155. Sonnenblick A., Agbor-Tarh D., Bradbury I., Di Cosimo S., Azim HA, Jr., Fumagalli D., Sarp S., Wolff AC, Andersson M., Kroep J., et al. Diyabet, İnsülin ve Metformin Kullanımının İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2-Pozitif Primer Meme Kanseri Olan Hastaların Sonuçlarına Etkisi: ALTTO Faz III Randomize Çalışmasından Analiz. J. Clin. Onkol. 2017; 35 :1421–1429. doi: 10.1200/JCO.2016.69.7722. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
156. Tang GH, Satkunam M., Pond GR, Steinberg GR, Blandino G., Schunemann HJ, Muti P. Tip II Diyabetli Hastalarda Meme Kanseri İnsidansı ve Mortalitesi ile Metformin Derneği: GRADE-Değerlendirilen Sistematik İnceleme ve Meta- analiz. Kanser Epidemiol. Biyomark. Önceki 2018; 27 :627-635. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0936. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
157. Esteva FJ, Moulder SL, Gonzalez-Angulo AM, Ensor J., Murray JL, Green MC, Koenig KB, Lee MH, Hortobagyi GN, Yeung SC Eksemestan ile metformin ve rosiglitazon kombinasyonunun diyabetik olmayan obez postmenopozal kadınlarda denenmesi hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri ile. Kanser Kemoterapi Ecz. 2013; 71 :63–72. doi: 10.1007/s00280-012-1977-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
158. Kalinsky K., Crew KD, Refice S., Xiao T., Wang A., Feldman SM, Taback B., Ahmad A., Cremers S., Hibshoosh H., et al. Yeni teşhis edilmiş meme kanseri olan aşırı kilolu ve obez hastalarda ameliyat öncesi metformin denemesi. Kanser Araştırması. 2014; 32 :150–157. doi: 10.3109/07357907.2014.889706. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
159. Kalinsky K., Zheng T., Hibshoosh H., Du X., Mundi P., Yang J., Refice S., Feldman SM, Taback B., Connolly E., et al. Metformine maruz kaldıktan sonra meme tümörlerinde proteomik modülasyon: Bir “fırsat penceresi” denemesinden elde edilen sonuçlar. Klinik. Tercüme Onkol. 2017; 19 :180–188. doi: 10.1007/s12094-016-1521-1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
160. Lord SR, Cheng WC, Liu D., Gaude E., Haider S., Metcalf T., Patel N., Teoh EJ, Gleeson F., Bradley K., et al. Entegre Farmakodinamik Analiz Meme Kanserinde Metformine İki Metabolik Adaptasyon Yolunu Tanımlar. Hücre Metab. 2018; 28 :679–688.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.021. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
161. Kim J., Lim W., Kim EK, Kim MK, Paik NS, Jeong SS, Yoon JH, Park CH, Ahn SH, Kim LS, et al. Östrojen reseptörü pozitif postmenopozal meme kanseri (METEOR) BMC Kanseri için neoadjuvan metformin artı letrozole karşı plasebo artı letrozole Faz II randomize çalışması . 2014; 14 :170. doi: 10.1186/1471-2407-14-170. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
162. Lega IC, Fung K., Austin PC, Lipscombe LL Metformin ve tanı anında meme kanseri evresi: Popülasyona dayalı bir çalışma. Kör. Onkol. 2017; 24 :e85–e91. doi: 10.3747/co.24.3380. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
163. Lega IC, Austin PC, Gruneir A., Goodwin PJ, Rochon PA, Lipscombe LL, Metformin Terapisi ve Meme Kanserinden Sonra Mortalite Arasındaki İlişki. Diyabet bakımı. 2013; 36 :3018. doi: 10.2337/dc12-2535. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
164. Peng M., Darko KO, Tao T., Huang Y., Su Q., He C., Yin T., Liu Z., Yang X. Metforminin farklı moleküler mekanizmalar yoluyla kemoterapötik ilaçlarla kombinasyonu. Kanser Tedavisi. Rev. 2017; 54 :24–33. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
165. Bozic I., Reiter JG, Allen B., Antal T., Chatterjee K., Shah P., Moon YS, Yaqubie A., Kelly N., Le DT, et al. Hedeflenen kombinasyon tedavisine yanıt olarak kanserin evrimsel dinamikleri. eHayat. 2013; 2 :e00747. doi: 10.7554/eLife.00747. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
166. Chatterjee S., Thaker N., De A. Kombine 2-deoksi glikoz ve metformin, göğüs kanseri hücrelerinde sodyum-iyodür simporter aracılı hedefli radyoiyodin tedavisinin terapötik etkinliğini geliştirir. Meme kanseri. 2015; 7 :251–265. doi: 10.2147/BCTT.S84648. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
167. Arbe MF, Fondello C., Agnetti L., Álvarez GM, Tellado MN, Glikin GC, Finocchiaro LME, Villaverde MS Metformin ve 2-deoksiglukoz kombinasyonu ile biyoenerjetik metabolizmanın inhibisyonu, kedi meme kanseri hücrelerinin canlılığını büyük ölçüde azaltır. Araş. Veteriner. bilim 2017; 114 :461-468. doi: 10.1016/j.rvsc.2017.07.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
168. Bizjak M., Malavašič P., Dolinar K., Pohar J., Pirkmajer S., Pavlin M. Metformin ve 2-deoksi glikoz ile kombine tedavi, canlı MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinin in vitro ayrılmasını indükler. bilim Rep. 2017; 7 :1761. doi: 10.1038/s41598-017-01801-5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
169. Wokoun U., Hellriegel M., Emons G., Grundker C. Meme kanseri hücrelerinin farmakolojik dozlarda 2-deoksi-D-glukoz ve metformin ile birlikte tedavisi: Aç kalan tümörler. Onkol. Rep. 2017; 37 :2418–2424. doi: 10.3892/veya.2017.5491. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
170. Xue C., Wang C., Sun Y., Meng Q., Liu Z., Huo X., Sun P., Sun H., Ma X., Ma X., et al. P-glikoprotein fonksiyonunu, p53'ü ve enerji metabolizmasını hedefleme: Metformin ve 2-deoksiglukoz kombinasyonu, MCF-7/Dox hücrelerinin doksorubisine karşı çoklu ilaç direncini tersine çevirir. Oncotarget. 2017; 8 :8622–8632. doi: 10.18632/oncotarget.14373. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
171. Soo JS-S., Ng C.-H., Tan SH, Malik RA, Teh Y.-C., Tan B.-S., Ho G.-F., Bakınız M.-H., Taib NAM, Yip C.-H., et al. Metformin, meme kanseri kök hücrelerinde hücre içi ATP üretimini ve DNA onarımını bozarak 5-florourasil, epirubisin ve siklofosfamid (FEC) kombinasyon tedavisini sinerjize eder. Apoptoz. 2015; 20 :1373-1387. doi: 10.1007/s10495-015-1158-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
172. Zhao M., Wang Y., Du C., Liu Y., Zhang N., Luo F. Aspirin ve metformin, murin meme kanserinde antitümör aktivite sergiler. Onkol. Cum. 2018; 39 :1414–1422. doi: 10.3892/veya.2018.6190. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
173. Amaral MEA, Nery LR, Leite CE, de Azevedo Junior WF, Campos MM Metformin ve aspirinin farklı meme kanseri alt tiplerinin hücre dizileri üzerindeki klinik öncesi etkileri. Araştırın. Yeni İlaçlar. 2018; 36 :782–796. doi: 10.1007/s10637-018-0568-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
174. Rasouli S., Zarghami N. Chrysin ve Metformin Kombinasyonunun Meme Kanseri Hücreleri Üzerinde hTERT ve Siklin D1 Bastırma yoluyla Sinerjistik Büyüme İnhibitör Etkileri. Asya Pak. J. Kanser Önceki. 2018; 19 :977-982. doi: 10.22034/APJCP.2018.19.4.977. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
175. Falah RR, Talib WH, Shbailat SJ Metformin ve kurkumin kombinasyonu, anjiyogenez inhibisyonu, bağışıklık sistemi modülasyonu ve p53 bağımsız apoptoz indüksiyonu yoluyla farelerde meme kanserini hedefler. orada. reklam Med. Onkol. 2017; 9 :235–252. doi: 10.1177/1758834016687482. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
176. Farajzadeh R., Pilehvar-Soltanahmadi Y., Dadashpour M., Javidfar S., Lotfi-Attari J., Sadeghzadeh H., Shafiei-Irannejad V., Zarghami N. PLGA/PEG'de nano-kapsüllenmiş metformin-kurkumin inhibe eder insan meme kanseri hücrelerinde sinerjik büyüme ve hTERT gen ekspresyonu. artif. Hücreler Nanomed. Biyoteknoloji. 2018; 46 :917-925. doi: 10.1080/21691401.2017.1347879. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
177. Cuyàs E., Martin-Castillo B., Bosch-Barrera J., Menendez JA Metformin, RANKL'ı inhibe eder ve kanser kök hücrelerini denosumab'a karşı duyarlı hale getirir. Hücre döngüsü. 2017; 16 :1022-1028. doi: 10.1080/15384101.2017.1310353. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
178. Haugrud AB, Zhuang Y., Coppock JD, Miskimins WK Dikloroasetat, oksidatif hasar yoluyla apoptotik hücre ölümünü arttırır ve metformin ile tedavi edilen meme kanseri hücrelerinde laktat üretimini azaltır. Meme Kanseri Araş. Tedavi etmek. 2014; 147 :539–550. doi: 10.1007/s10549-014-3128-y. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
179. Hong S.-E., Jin H.-O., Kim H.-A., Seong M.-K., Kim E.-K., Ye S.-K., Choe T.-B. , Lee JK, Kim J.-I., Park I.-C., et al. HIF-la'yı hedeflemek, hücrenin dikloroasetat (DCA) ve metformine duyarlılığı için bir ön koşuldur. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2016; 469 :164–170. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.11.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
180. Cooper AC, Fleming IN, Phyu SM, Smith TAD Metformin ile birlikte tedavi ile modüle edilen meme kanseri hücreleri tarafından doksorubisin ve anti-HER antikorları tarafından indüklenen [18F]Floro-2-deoksi-d-glukoz birleşmesindeki değişiklikler ve etkileri hücre içi sinyalleşme üzerine. J. Kanser Araş. Klinik. Onkol. 2015; 141 :1523–1532. doi: 10.1007/s00432-015-1909-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
181. Lu Z., Long Y., Cun X., Wang X., Li J., Mei L., Yang Y., Li M., Zhang Z., He Q. Boyut küçültülebilen nanoparçacık bazlı bir kombine anti -Gelişmiş kanser tedavisi için tümör ve anti-inflamatuar strateji. Nano ölçekli. 2018; 10 :9957–9970. doi: 10.1039/C8NR01184B. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
182. Shafiei-Irannejad V., Samadi N., Salehi R., Yousefi B., Rahimi M., Akbarzadeh A., Zarghami N. Doksorubisin ve Metforminin Poli(laktid-ko-) glikolid)-d-α-tokoferil Polietilen Glikol 1000 Süksinat Nanopartiküller. Eczacılık Araş. 2018; 35 :119. doi: 10.1007/s11095-018-2404-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
183. Shafiei-Irannejad V., Samadi N., Yousefi B., Salehi R., Velaei K., Zarghami N. Metformin, P-gp'yi aşırı eksprese eden MCF-7 hücrelerinde doksorubisin akışının inhibisyonu yoluyla doksorubisin duyarlılığını arttırır. Kimya Biol. İlaç Des. 2018; 91 :269-276. doi: 10.1111/cbdd.13078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
184. El-Ashmawy NE, Khedr NF, El-Bahrawy HA, Abo Mansour HE Metformin, adenosin monofosfat protein kinaz yolunun aktivasyonu yoluyla meme karsinomunda doksorubisin sitotoksisitesini arttırır. Tümör Biol. 2017; 39 :1010428317692235. doi: 10.1177/1010428317692235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
185. Li Y., Wang M., Zhi P., You J., Gao J.-Q. Metformin, MCF7/ADR hücrelerinde ve ksenograft modellerinde P-glikoprotein ekspresyonunu ve işlevini inhibe ederek doksorubisin ve ters ilaç direnci ile tümör büyümesini sinerjik olarak bastırır. Oncotarget. 2018; 9 :2158–2174. doi: 10.18632/oncotarget.23187. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
186. Lau Y.-KI, Du X., Rayannavar V., Hopkins B., Shaw J., Bessler E., Thomas T., Pires MM, Keniry M., Parsons RE, et al. Metformin ve erlotinib, bazal meme kanserini inhibe etmek için sinerji oluşturur. Oncotarget. 2014; 5 :10503–10517. doi: 10.18632/oncotarget.2391. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
187. Ariaans G., Jalving M., Vries EGEd, Jong Sd Everolimus ve metforminin anti-tümör etkileri, meme kanseri hücrelerinde tamamlayıcıdır ve glukoza bağımlıdır. BMC Kanser. 2017; 17 :232. doi: 10.1186/s12885-017-3230-8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
188. Wang Y., Wei J., Li L., Fan C., Sun Y. Metformin ve Everolimusun Kombine Kullanımı Meme Kanseri Hücrelerinin Tedavisinde Sinerjiktir. Onkol. Araş. 2014; 22 :193–201. doi: 10.3727/096504015X14348950540999. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
189. Zheng Z., Zhu W., Yang B., Chai R., Liu T., Li F., Ren G., Ji S., Liu S., Li G. Metforminin sinerjik olarak flavonla birlikte tedavisi meme kanseri hücrelerinde PI3K/AKT yolunun inhibisyonu yoluyla apoptozu indükler. Onkol. Lett. 2018; 15 :5952–5958. doi: 10.3892/ol.2018.7999. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
190. Bojková B., Kajo K., Kisková T., Kubatka P., Žúbor P., Solár P., Péč M., Adamkov M. Metformin ve melatonin, yüksek yağlı bir diyetle beslenen sıçanlarda DMBA'nın neden olduğu meme tümör oluşumunu inhibe eder . Anti-Kanser İlaçları. 2018; 29 :128–135. doi: 10.1097/CAD.0000000000000576. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
191. Xiao Y., Wang S., Zong Q., Yin Z. Gelişmiş Anti-tümör Etkinliği için Folatla Modifiye Edilmiş pH Duyarlı Miseller Yoluyla Metformin ve Paklitaksel'in Birlikte Teslimi. AAPS PharmSciTech. 2018; 19 :2395–2406. doi: 10.1208/s12249-018-1070-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
192. Chatran M., Pilehvar-Soltanahmadi Y., Dadashpour M., Faramarzi L., Rasouli S., Jafari-Gharabaghlou D., Asbaghi N., Zarghami N. Metformin ve silibinin kombinasyonunun T47D meme üzerinde sinerjistik anti-proliferatif etkileri hTERT ve siklin D1 inhibisyonu yoluyla kanser hücreleri. İlaç Araş. 2018; 68 :710–716. doi: 10.1055/a-0631-8046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
193. Yeo SK, Paul R., Haas M., Wang C., Guan J.-L. BRCA1 eksikliği olan bir meme kanseri fare modelinde otofajinin inhibisyonu üzerine mitokondriyal bozucu ajanların geliştirilmiş etkinliği. Otofaji. 2018; 14 :1214–1225. doi: 10.1080/15548627.2018.1460010. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
194. Ma J., Guo Y., Chen S., Zhong C., Xue Y., Zhang Y., Lai X., Wei Y., Yu S., Zhang J., et al. Metformin, ER-pozitif meme karsinomunda tamoksifen aracılı tümör büyümesi inhibisyonunu arttırır. BMC Kanser. 2014; 14 :172. doi: 10.1186/1471-2407-14-172. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
195. Banala VT, Sharma S., Barnwal P., Urandur S., Shukla RP, Ahmad N., Mittapelly N., Pandey G., Dwivedi M., Kalleti N., et al. Metformin ve Topotekan'ın Tasarlanmış Nanotaşıyıcı aracılığıyla Senkronize Ratiometrik Kod Dağıtımı, Tümör Bölgesinde In Vivo Sinerjik Hassasiyet Düzeylerini Kolaylaştırır. reklam Sağlık Anne. 2018; 7 :e1800300. doi: 10.1002/adhm.201800300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
196. Guo LS, Li HX, Li CY, Zhang SY, Chen J., Wang QL, Gao JM, Liang JQ, Gao MT, Wu YJ İnsan meme kanserinde metformin ile birlikte vitamin D3'ün sinerjistik antitümör aktivitesi MDA-MB-231 hücreler, m-TOR ile ilgili sinyal yollarını içerir. Eczane. 2015; 70 :117–122. doi: 10.1691/ph.2015.4535. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
197. Rao M., Gao C., Guo M., Law BYK, Xu Y. Metformin tedavisinin kanser ve diyabetli hastalarda radyoterapi etkinliği üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Kanser Yönetimi Araş. 2018; 10 :4881–4890. doi: 10.2147/CMAR.S174535. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
198. Ferro A., Goyal S., Kim S., Wu H., Taunk NK, Schiff D., Pirlamarla A., Adjuvan Radyoterapi Sırasında Metformin ile Tedavi Edilen Meme Kanserli Diyabetik Hastaların Haffty BG Değerlendirilmesi. Int. J. Meme Kanseri. 2013; 2013 :7. doi: 10.1155/2013/659723. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
199. Keywan M., Dheyauldeen S., Ahmed EM, Masoud N., Bagher F. Metformin as a Radiation Modifier; Normal Doku Koruması ve Tümör Hassasiyetine Etkileri. Kör. Klinik. farmakol. 2019; 14 :41-53. doi: 10.2174/1574884713666181025141559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
200. Brown SL, Kolozsvary A., Isrow DM, Al Feghali K., Lapanowski K., Jenrow KA, Kim JH A Novel Mechanism of High Dose Radiation Sensitization by Metformin. Ön. Onkol. 2019; 9 gün : 10.3389/fonc.2019.00247. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
201. Suissa S., Azoulay L. Metformin ve Kanser: Bir Birliğe Karşı Artan Kanıtlar. Diyabet bakımı. 2014; 37 :1786. doi: 10.2337/dc14-0500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
202. Mamtani R., Pfanzelter N., Haynes K., Finkelman BS, Wang X., Keefe SM, Haas NB, Vaughn DJ, Lewis JD Metformin veya Sülfonilürelerle Tedavi Edilen Tip 2 Diyabetli Hastalarda Mesane Kanseri İnsidansı. Diyabet bakımı. 2014; 37 :1910. doi: 10.2337/dc13-1489. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
203. Samuel SM, Satheesh NJ, Ghosh S., Büsselberg D., Majeed Y., Ding H., Mikrovasküler Endotel Hücrelerinde Metformin ve 2-Deoksiglukoz Kombinasyonu ile Triggle CR Tedavisi Trombospondin-1'i Arttırır: Anti-Anjiyojenik Etkiler Kanser Tedavisi. Kanserler. 2019; 11 :1737. doi: 10.3390/kanserler11111737. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
204. Kasznicki J., Sliwinska A., Drzewoski J. Metformin, kanser önleme ve tedavisinde. Anne. Tercüme Med. 2014; 2 : 57. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.01. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
205. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GFM, Pellegrini F., Nicolucci A. Tip 2 diyabetli hastalarda metformin tedavisi ve kanser riski: Sistematik inceleme. PLoS BİR. 2013; 8 :e71583. doi: 10.1371/journal.pone.0071583. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
206. Suissa S., Azoulay L. Metformin ve Kanser Riski. Diyabet bakımı. 2012; 35 :2665. doi: 10.2337/dc12-0788. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
207. Martin-Castillo B., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez JA Metformin ve kanser: Dozlar, mekanizmalar ve karahindiba ve hormetik fenomenler. Hücre döngüsü. 2010; 9 :1057-1064. doi: 10.4161/cc.9.6.10994. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
208. Aljofan M., Riethmacher D. Metforminin antikanser aktivitesi: Literatürün sistematik bir incelemesi. Geleceğin Bilimi. OA. 2019; 5 :FSO410. doi: 10.2144/fsoa-2019-0053. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
209. Scherbakov AM, Sorokin DV, Tatarskiy VV, Jr., Prokhorov NS, Semina SE, Berstein LM, Krasil'nikov MA Meme kanseri hücrelerinde metformine karşı kazanılmış direnç fenomeni: Büyüme yollarının ve östrojen reseptör sinyallerinin etkileşimi. IUBMB Hayat. 2016; 68 :281-292. doi: 10.1002/iub.1481. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
210. Ulusal Kanser Enstitüsü. [(erişim tarihi 15 Ocak 2018)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.cancer.gov/about-cancer/...ers-fact-sheet .
211. Ulusal Kanser Enstitüsü. [(erişim tarihi 15 Ocak 2018)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.cancer.gov/about-cancer/...rca-fact-sheet .
212. Li Y., Li J., Wang Y., Zhang Y., Chu J., Sun C., Fu Z., Huang Y., Zhang H., Yuan H., et al. Meme kanserinde kanser/testis antijenlerinin (BTA) rolleri. Kanser Let. 2017; 399 :64-73. doi: 10.1016/j.canlet.2017.02.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
213. Fratta E., Coral S., Covre A., Parisi G., Colizzi F., Danielli R., Nicolay HJ, Sigalotti L., Maio M. Kanser testis antijenlerinin biyolojisi: Varsayılan işlev, düzenleme ve terapötik potansiyel . Mol. Onkol. 2011; 5 :164–182. doi: 10.1016/j.molonc.2011.02.001. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
214. Gjerstorff MF, Andersen MH, Ditzel HJ Onkojenik kanser/testis antijenleri: İmmünoterapi için başlıca adaylar. Oncotarget. 2015; 6 :15772–15787. doi: 10.18632/oncotarget.4694. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
215. Ademuyiwa FO, Bshara W., Attwood K., Morrison C., Edge SB, Karpf AR, James SA, Ambrosone CB, O'Connor TL, Levine EG, et al. NY-ESO-1 kanser testis antijeni, üçlü negatif meme kanserinde yüksek immünojenisite gösterir. PLoS BİR. 2012; 7 :e38783. doi: 10.1371/açıklama/5cdf6105-2a52-497a-86b3-db8f4a4e439c. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
216. Badovinac Crnjevic T., Spagnoli G., Juretic A., Jakic-Razumovic J., Podolski P., Saric N. Üçlü negatif meme kanserinde MAGE-A10 kanser-testis antijeninin yüksek ifadesi. Med. Onkol. 2012; 29 :1586–1591. doi: 10.1007/s12032-012-0172-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
217. Balafoutas D., zur Hausen A., Mayer S., Hirschfeld M., Jaeger M., Denschlag D., Gitsch G., Jungbluth A., Stickeler E. Primer olarak kanser testis antijenleri ve NY-BR-1 ifadesi meme kanseri: Prognostik ve terapötik çıkarımlar. BMC Kanser. 2013; 13 :271. doi: 10.1186/1471-2407-13-271. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
218. Curigliano G., Viale G., Ghioni M., Jungbluth AA, Bagnardi V., Spagnoli GC, Neville AM, Nole F., Rotmensz N., Goldhirsch A. Üçlü negatif meme kanserinde kanser-testis antijen ekspresyonu. Anne. Onkol. 2011; 22 :98–103. doi: 10.1093/annonc/mdq325. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
219. Mirandola L., Pedretti E., Figueroa JA, Chiaramonte R., Colombo M., Chapman C., Grizzi F., Patrinicola F., Kast WM, Nguyen DD, et al. Üçlü negatif meme kanseri immünoterapisi için yeni bir hedef olarak kanser testis antijeni Sperm Proteini 17. Oncotarget. 2017; 8 :74378–74390. doi: 10.18632/oncotarget.20102. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
220. Rastgoosalami M., Memar B., Aledavood SA, Fanipakdel A. İnvaziv Meme Kanserinde MAGE-1 Kanser-Testis Antijen Ekspresyonunun Değerlendirilmesi ve Prognostik Faktörlerle Korelasyonu. İran. J. Kanser Önceki. 2016; 9 :e4404. doi: 10.17795/ijcp-4404. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
221. Saini S., Jagadish N., Gupta A., Bhatnagar A., Suri A. Yeni bir kanser testis antijeni, A-kinaz çapa proteini 4 (AKAP4) meme kanseri için potansiyel bir biyobelirteçtir. PLoS BİR. 2013; 8 :e57095. doi: 10.1371/journal.pone.0057095. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
222. Taylor M., Bolton LM, Johnson P., Elliott T., Murray N. Meme kanseri, bağışıklık tepkilerini ortaya çıkardığı bilinen kanser-testis antijenleri kullanılarak aşılama için umut verici bir hedeftir. Meme Kanseri Araş. 2007; 9 :R46. doi: 10.1186/bcr1749. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
223. Soffer D., Shi J., Chung J., Schottinger JE, Wallner LP, Chlebowski RT, Lentz SE, Haque R. Metformin ve diyabetli kadınlarda meme ve jinekolojik kanser riski. BMJ Açık Diyabet Araş. Bakım. 2015; 3 : e000049. doi: 10.1136/bmjdrc-2014-000049. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
224. Camacho L., Dasgupta A., Jiralerspong S. Metformin meme kanserinde - gelişen bir gizem. Meme Kanseri Araş. 2015; 17 : 88. doi: 10.1186/s13058-015-0598-8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
225. Podo F., Buydens LMC, Degani H., Hilhorst R., Klipp E., Gribbestad IS, Van Huffel S., van Laarhoven HW, Luts J., Monleon D., et al. Üçlü negatif meme kanseri: Mevcut zorluklar ve yeni bakış açıları. Mol. Onkol. 2010; 4 :209–229. doi: 10.1016/j.molonc.2010.04.006. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 02 July 2021, 17:29

Berberinin antiviral aktivitesi

Alicja Warowicka , ^1,²Robert Nawrot , ³ ve Anna Goździcka-Józefiak ³
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Öz
Bitkiler, yeni antiviral, farmakolojik olarak aktif maddelerin zengin bir kaynağıdır. Doğal olarak oluşan bitki alkaloid berberin (BBR), antikanser, anti-inflamatuar ve antiviral aktivite dahil olmak üzere geniş bir biyolojik aktivite yelpazesine sahip fitokimyasallardan biridir. BBR, viral yaşam döngüsündeki farklı adımları hedefler ve bu nedenle yeni antiviral ilaçlar ve tedavilerde kullanım için iyi bir adaydır. BBR'nin virüs replikasyonunu azalttığı ve virüs ile konağı arasındaki spesifik etkileşimleri hedef aldığı gösterilmiştir. BBR, DNA'ya karışır ve DNA sentezini ve ters transkriptaz aktivitesini inhibe eder. Herpes simpleks virüsü (HSV), insan sitomegalovirüsü (HCMV), insan papilloma virüsü (HPV) ve insan immün yetmezlik virüsünün (HIV) replikasyonunu engeller. Bu izokinolin alkaloidi, MEK-ERK, AMPK/mTOR, ve viral replikasyon için gerekli olan NF-κB sinyal yolları. Ayrıca, BBR'nin konakçı immün yanıtını desteklediği ve böylece viral temizliğe yol açtığı bildirilmiştir. Bu kısa derlemede, neden olan virüs olan mevcut pandemik SARS-CoV-2 ile mücadelede gelecekteki çalışmalarda dikkate alınması gereken umut verici ajanlar olabilecek berberin ve türevlerinin antiviral özellikleri üzerine en son çalışmalara odaklanıyoruz. COVID-19.

Git: Giriş
Berberin (BBR), düşük toksisiteye sahip doğal bir izokinolin alkaloiddir. Berberis vulgaris , Coptis chinensis, Hydrastis canadensis , Coptidis rhizoma , Xanthoriza simplicissima, Phellodendron amurense ve Chelidonium majus gibi çeşitli şifalı bitkilerde bulunur . Berberin, antidiyabetik [ 1 ], hipolipidemik [ 2 ], antihipertansif [ 3 ], antiinflamatuar [ 4 ], antidiyareik [ 5 ], hepatoprotektif [ 6 ], antidepresan [ 7 ], antikanser [ 8 ] dahil olmak üzere olağandışı biyokimyasal ve farmakolojik aktiviteler sergiler.], antibakteriyel [ 9 ] ve antiviral [ 10 ] özellikler. BBR, tüm hücre hatlarına nüfuz etme yeteneğine sahiptir, ancak kümülatif konsantrasyon Hep G-2 hücrelerinde en yüksektir [ 11 ]. Bu sistematik yolla kullanılır, kan-beyin bariyerini geçebilen ve merkezi sinir sistemi üzerinde bir koruyucu etki [sahip 12]. Çeşitli özellikleri nedeniyle BBR, diyet takviyesi olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. Düşük toksisiteye sahiptir ve insan vücudu tarafından iyi tolere edilir. Bununla birlikte, yüksek dozlarda BBR, gastrointestinal yan etkilere neden olabilir. Karaciğer hücrelerinde BBR, sitokrom P450 1A2 (CYP1A2), sitokrom P450 3A4 (3A4), sitokrom P450 2D6 (2D6) ve UDP glukuronosiltransferazların katılımıyla metabolize edilir. Faz I'de demetilasyon ile ve faz II'de glukuronidasyon ile metabolize edilir. Metabolitleri berberrubin, demetilen-berberin, jatrorrhizin, talifendin ve glukuronidlenmiş türevleridir [Şek. 1] [ 13 – 15]. BBR, oral gavaj yoluyla uygulanır, ancak biyoyararlanımı düşüktür. Halihazırda nanomalzemeler, yüklü ilacın zaman kontrollü ve sahaya özel dağıtımını sağlayan etkili bir ilaç dağıtım sistemi olarak uygulanabilir. BBR'nin lipozomlar veya miseller ile konjugasyonu, biyoyararlanımının iyileştirilmesine izin verir. Son yıllarda ampirik kanıtlar, bu biyoaktif bitki alkaloidinin farklı virüslere karşı güçlü antiviral aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. BBR'nin herpes virüslerine, influenza virüsüne ve solunum sinsityal virüslerine karşı antiviral aktivitesi bilimsel olarak belgelenmiştir. Aşağıda tartışıldığı gibi SARS-CoV ve diğer koronavirüslere karşı potansiyel aktivitesi, şu anda dünya çapında ezici bir halk sağlığı sorunu olan yeni pandemik SARS-CoV-2 koronavirüsüne karşı etkili olup olmayacağı sorusunu da gündeme getiriyor.

1
Berberin ve türevleri

Git: Berberinin antiviral aktivitesinin modu
Virüsler, çoğalmaları için birçok konakçı hücresel işlemi modüle eder ve kullanır. Virüs enfeksiyonu, hücresel metabolizmada ve viral replikasyonu kolaylaştıran sinyallerde değişikliklere neden olabilir. Bu süreçler, aktifleştirilmiş B hücrelerinin nükleer faktör kappa-hafif zincir arttırıcısı (NF-κB) ve mitojenle aktive olan protein kinazlar (MAPK'ler) dahil olmak üzere farklı molekülleri içerir. NF-κB, hücresel süreçlerin, özellikle inflamatuar ve immün yanıtların kontrolünde yer alan çeşitli genlerin transkripsiyonunda gerekli olan bir DNA bağlayıcı proteindir. NF-KB yolunun BBR tarafından modülasyonu, virüs enfeksiyonunu engelleyen mekanizmalardan biridir. BBR, virüs kaynaklı NF-KB aktivasyonunu aşağı regüle eder ve endojen NF-KB inhibitörü IκBa'nın bozulmasını bloke eder. MAPK'ler, apoptoz, farklılaşma gibi temel hücresel sinyal yollarının düzenlenmesinde rol oynar. proliferasyonu ve bağışıklık tepkileri. MAPK'ler enfeksiyon ve hücresel streste önemli bir rol oynar. Ayrıca, hayatta kalmayı ve soy viryonlarının oluşumunu teşvik ettikleri bilinmektedir. MAPK'ların dört alt grubu tanımlanmıştır, yani hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) 1 ve 2, ERK5, p38 proteininin izoformları (p38) ve c-Jun N-terminal kinazlar (JNK) [16 ]. JNK ve p38 yolakları, inflamasyon ve doku homeostazında anahtar rol oynar. MAPK'ler, birçok proteinde serin ve treoninin fosforilasyonundan sorumludur. Fosforilasyon, protein etkileşimlerinde, protein katlanmasında ve enzimlerin aktivasyon ve deaktivasyonunda önemli bir rol oynar. ERK kinazlar, hücre döngüsü ilerlemesinin ve hayatta kalmasının düzenlenmesinde yer alan c-Fos ve Elk 1 gibi çoklu substratları fosforile eder. Protein fosforilasyonu ayrıca birçok virüsün enfeksiyon döngüsünde önemli bir rol oynar [ 17].]. Bir dizi virüs, plazma zarından çekirdeğe sinyal iletim yollarının tüm seviyelerinde hücresel proteinlerin fosforilasyonunu indükler veya inhibe eder. Fosforilasyon, bir viral proteinin stabilitesini, aktivitesini, diğer hücresel ve viral proteinlerle etkileşimini ve enfektivitesini etkileyebilir. Epstein-Barr virüsü (EBV) [ 18 ], hepatit C virüsü (HCV) [ 19 ] ve koronavirüs tip 2 [ 20 ] gibi virüsler] MAPK'nın fosforilasyonunu aktive eder. Viral replikasyon sırasında proteinlerin fosforilasyonundaki değişiklikler gözlenmiştir. Örneğin, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) proteini p6, MAPK ve ERK-2 tarafından spesifik bir bölgede (Thr 23) fosforile edilir. Mutasyon analizi, Thr 23'ün viral partiküllerin enfektivitesi, olgunlaşması ve tomurcuklanması için önemli olduğunu göstermiştir [ 21 ]. RNA virüslerinin kaplama proteininin (CP) fosforilasyonu, CP-RNA etkileşimlerini, viral partiküllerin stabilitesini ve viral enfeksiyon süreçlerini önemli ölçüde etkileyebilir [ 22 , 23 ]. Ayrıca, birçok virüs, apoptozu önlemek ve hücresel hayatta kalma ve proliferasyonu desteklemek için sinyallemeyi modüle etmek için proteinlerin fosforilasyonunu kullanır [ 24 ].

Bir örnek chikungunya virüsüdür (CHIKV). İnsanlara başlıca enfekte sivrisinekler, özellikle Aedes aegypti ve Aedes albopictus tarafından bulaşır . CHIKV, insanlarda ateş, eklem şişmesi, baş ağrısı ve şiddetli kalıcı kas ve eklem ağrısına neden olur. CHIKV, Togaviridae ailesine aittir.ve pozitif anlamda bir RNA genomuna sahiptir. Konak makrofajları, enfeksiyon sırasında CHIKV'nin başlıca hücresel rezervuarlarıdır ve sitokinler TNF, IL-1β ve IL-6, IL-8'in üretimi viral patogenez ile ilişkili olabilir. CHIKV enfeksiyonu sırasında, başlıca mitojenle aktive olan protein kinaz sinyal yolları, p38, JNK ve ERK aktive olur. ERK ve JNK kinazlarının aktivasyonu, CHIKV soy viryonlarının üretilmesi için esastır. CHIKV ile indüklenen MAPK'lerin spesifik moleküler mekanizması bilinmemektedir. CHIKV'nin p38 ve JNK'nin fosforilasyonunu modüle edebildiği gösterilmiştir. Son zamanlarda, CHIKV nsP2 proteininin konak makrofajlarında p38 ve JNK ile etkileştiği gösterilmiştir [ 25].]. Ek olarak, JNK belirli virüslerin replikasyonunu modüle eder. Örneğin HSV, HIV ve rotavirüslerin replikasyonu JNK inhibisyonu ile baskılanırken influenza virüsünün replikasyonu artar. CHIKV, viral yapısal olmayan ve yapısal proteinlerin ekspresyonunun yanı sıra MAPK aktivasyonunu indükler. Varghese et al. BBR'nin, MAPK'lerin CHIKV kaynaklı aktivasyonunu önemli ölçüde azalttığını gösterdi. P38, ERK ve JNK sinyal yolları, özellikle ERK sinyal yolunu hedefleyen BBR ile muamele üzerine güçlü bir şekilde inhibe edilir ve partikül oluşumlarında belirgin bir azalma ile sonuçlanır. BBR tedavisinden sonra viral protein ekspresyonundaki azalma, muhtemelen virüs kaynaklı sinyalleşmedeki bir azalmanın bir sonucudur. BBR tedavisi, virüs girişini veya viral replikazın enzimatik aktivitesini inhibe etmez [ 26]]. Ayrıca, CHIKV, PI3K-AKT ve otofaji gibi hayatta kalma sinyali basamaklarını indükler [ 27 ]. BBR'nin respiratuar sinsityal virüs (RSV) enfeksiyonu sırasında p38 MAPK fosforilasyonunu önemli ölçüde azalttığı da bildirilmiştir [ 28 ]. p38 MAPK, RSV enfeksiyonunun erken evresinde indüklenir [ 29 ]. p38 MAPK aktivitesinin BBR tarafından inhibisyonu, hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu sırasında da gözlenmiştir. HBV, Hepadnaviridae ailesinin bir üyesidir . Virion, enfekte bir hücrenin çekirdeğinde kovalent olarak kapalı dairesel DNA'ya (cccDNA) dönüştürülen kısmen çift sarmallı gevşemiş dairesel bir DNA (rcDNA) genomu içerir. p38 MAPK, enfekte hücrelerde HBV cccDNA'nın korunmasında merkezi bir rol oynar [ 30]. cccDNA, mRNA'lar ve pregenomik RNA'lar (pgRNA'lar) dahil olmak üzere RNA sentezi için bir şablon görevi görür. HBV'nin yaşam döngüsü boyunca, pgRNA, ters transkriptaz (RT) ile kapsidde kısmen çift sarmallı rcDNA'ya dönüştürülür. p38 MAPK aktivitesinin inhibisyonu, HBV yüzey antijeni (HBsAg) üretiminin baskılanması, HBV e-antijen (HBeAg) salgılanması ve HBV replikasyonunun inhibisyonu ile pozitif olarak ilişkilidir. BBR'nin ayrıca DNA'ya interkalasyon yaptığı, DNA sentezini ve ters transkriptaz aktivitesini inhibe ettiği bildirilmiştir [ 31 – 34].]. HBV enfeksiyonu, akut hepatit, kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinom dahil olmak üzere geniş bir karaciğer hastalıkları yelpazesi ile ilişkilidir. Her yıl dünya çapında yaklaşık bir milyon ölüm HBV ile ilişkili hastalıklardan kaynaklanır ve dünya çapında bir milyondan fazla insan kronik hepatit B'den muzdariptir [ 35 ]. BBR'nin MAPK'yı inhibe etme yeteneği, onu HBV enfeksiyonuna karşı yeni bir antiviral ajan için potansiyel bir aday yapabilir. p38 MAPK, anti-HBV tedavisi için olası bir hedef olarak önerilmiştir. Kim et al. bifenil amidlerin p38 MAPK inhibitörleri olarak hareket ettiğini ve HBsAg sekresyonunu baskıladığını gösterdi [ 36]]. Bir başka iyi bilinen alkaloid olan kurkumin, HBsAg seviyesini düşürür ve cccDNA kopyalarının sayısını azaltır, böylece HBV replikasyonunu ve ekspresyonunu inhibe eder. Ayrıca, bu doğal bitki bileşiği, cccDNA'ya bağlı histon H3 ve H4'ün asetilasyon seviyesini azaltır [ 37 ]. Mevcut anti-HBV tedavi seçeneklerinin dezavantajları vardır. Bunlar, kemik hastalığı ve böbrek hasarı ile sonuçlanan yüksek maliyet ve kümülatif toksisiteyi içerir. Ek olarak, tedavi viremi ve yüksek alanin aminotransferaz (ALT) veya fibrozis [ 38 ] olan hastalarla sınırlıdır ve MAPK yolunun HCV [ 39 ], dang virüsü [ 40 ], koronavirüs [ 39 ] gibi diğer virüsler tarafından aktive edildiği görülmektedir. 41 ], Venezuela at ensefalit virüsü (VEEV) [42 ] ve enterovirüs 71 (EV71) [ 43 ].

Bazı virüslerin replikasyonunda önemli rol oynayan bir diğer strateji ise otofajidir. Otofaji, hem normal hem de stres koşullarında hücresel homeostazın korunmasına yardımcı olan hücre içi bir bozulma sürecidir. Otofagozom oluşumu ile başlayan, ardından lizozomlarla füzyon ve kapalı kargonun bozunması ile başlayan dinamik bir süreçtir. Otofaji ayrıca lizozomlar içindeki viral bileşenleri veya viral partikülleri seçici olarak bozan bir antiviral mekanizmadır [ 44 ]. Otofajiden yararlanan bir virüsün bir örneği, Picornaviridae ailesinin bir üyesi olan enterovirüs EV71'dir .Pikornavirüsler, 5' ve 3' çevrilmemiş bölgelerle çevrili tek bir açık okuma çerçevesi (ORF) içeren 7.5 kb'lik pozitif sarmallı bir RNA genomuna sahip zarfsız virüslerdir. Bu RNA, viral poliproteinin translasyonu ve viral genomun amplifikasyonu için bir şablon görevi görür. Viral replikasyon hücre içi membranöz yapılar üzerinde gerçekleşir ve otofajiye bağlıdır. Enterovirüsler, kendi replikasyonlarını teşvik etmek için otofajiyi indükler [ 45]]. Otofajinin bu pro-viral işlevinden sorumlu mekanizma bilinmemektedir. EV, viral RNA ve proteinlerin bozulmadan kaçmasına izin veren otofagozom-lizozom füzyonunu bozar ve sonuç olarak, konakçıda patogeneze yol açan replikasyon için membranlar sağlayarak viral replikasyonu kolaylaştırır. EV'ler nörolojik bozukluklar, kardiyovasküler hasar ve metabolik hastalık ile ilişkilidir. Son zamanlarda, BBR'nin virüs kaynaklı otofajiyi inhibe edebildiği ve viral RNA ve protein sentezini azalttığı bildirilmiştir [ 46].]. BBR, JNK, PI3KIII ve AKT sinyalleşmesini etkileyerek EV71 kaynaklı otofajiyi inhibe eder. Örneğin, BBR tedavisi AKT fosforilasyonunu arttırır ve JNK ve PI3KIII fosforilasyonunu azaltır. JNK sinyali otofajide yer alır ve inhibisyonu bu süreci engelleyebilir. BBR ayrıca viral enfeksiyonlara karşı doğuştan gelen bağışıklığa aracılık etmek için önemli olan ve EV71 replikasyonu ve patogenezinde önemli bir rol oynayan MEK/ERK sinyal yolunu da inhibe eder [ 43 , 46 ]. Bu, BBR'nin MAPK sinyalini inhibe ederek etki ettiğini ve özellikle başka etkili ve lisanslı ilaç bulunmadığından enterovirüs enfeksiyonunun tedavisi için potansiyel bir ajan olduğunu göstermektedir.

Git: Berberinin farklı virüslere karşı aktivitesi
Flaviviridae familyasından virüslere karşı BBR aktivitesi
Geçtiğimiz yıllarda HCV, küresel olarak önemli bir halk sağlığı sorunu haline geldi. Şu anda, bu virüse karşı etkili bir aşı yoktur. HCV, Flaviviridae ailesine ait zarflı, pozitif zincirli bir RNA virüsüdür.. HCV enfeksiyonu, siroz ve hepatoselüler karsinom (HCC) dahil olmak üzere geniş bir karaciğer hastalıkları yelpazesi ile ilişkilidir. Viral proteinler E1 ve E2, virüsün yaşam döngüsünde önemli bir adım olan hücrelere girişine aracılık eder. HCV E2, virüsün hücrelere bağlanmasını stabilize etmenin yanı sıra, erken membran füzyonunu önlemekten birincil olarak sorumludur. Hong ve ark. BBR'nin viral E2 glikoproteinini hedefleyerek, özellikle HCV bağlanmasını ve girişini bloke ederek hepatit C virüs replikasyonunu baskıladığını göstermiştir. Moleküler yerleştirme çalışmaları, BBR'nin HCV E2 glikoproteini ile etkileşime girdiğini göstermiştir [ 47], BBR'nin HCV enfeksiyonunun profilaksisi ve tedavisi için giriş inhibitörlerinin geliştirilmesi için iyi bir aday olabileceğini düşündürmektedir. BBR'nin antiviral etkisi, interferon yanıtı gibi konakçı hücre fonksiyonlarının modülasyonunu içermiyor gibi görünmektedir [ 47 – 49 ]. BBR ayrıca dang virüsü (DENV) ve Zika virüsü (ZIKV) enfeksiyonlarına karşı antiviral aktivite sergiler. Bu virüslerin her ikisi de Flaviviridae ailesine aittir . DENV, Aedes aegypti ve Aedes albopictus tarafından insanlara bulaşan dört serotipe (DENV-1, DENV-2, DENV-3 ve DENV-4) sahiptir.sivrisinekler. Virüs, asemptomatik enfeksiyon, dang humması, dang hemorajik ateşi (DHF) ve ölümcül olabilen dang şok sendromu (DSS) dahil olmak üzere farklı şiddetteki hastalıklardan sorumludur [ 50 ]. ZIKV enfeksiyonu mikrosefali, spastisite kraniyofasiyal orantısızlık, irritabilite, nöbetler ve diğer beyin işlev bozuklukları gibi konjenital sendromlara neden olabilir [ 51 ]. Yapısal olmayan viral proteinler NS5 ve NS3, DENV ve ZIKV genomunun replikasyonu için çok önemlidir. Srivastava tarafından yapılan bir in silico çalışmasında, BBR, AutoDock 4.2 aracı kullanılarak DENV'nin NS5 metiltransferazı ve ZIKV'nin NS3 proteini ile kenetlendi [ 52]. Sonuçlar, BBR'nin enfeksiyonu önleme potansiyeli olan DENV ve ZIKV'nin yapısal olmayan proteinlerinin (NS5 ve NS3) yeni bir inhibitörü olabileceğini gösterdi. Ancak bunun deneysel olarak incelenmesi gerekir. BBR'nin viral kaynaklı solunum sendromlarına karşı aktivitesi

BBR ayrıca solunum yolu hastalığı SARS'ın etiyolojik ajanı olan şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ile enfeksiyon için olası bir çaredir. SARS-CoV, Coronaviridae ailesine aittir.. Son zamanlarda, yaşamı tehdit eden sağlık sonuçları olan mevcut pandemi nedeniyle koronavirüsler çok dikkat çekti. SARS-CoV, 29.7 kbp'lik bir genoma sahip zarflı, tek sarmallı, pozitif anlamda bir RNA'dır. Enfeksiyon sırasında, SARS-CoV proteinleri nsp1, nsp2, nsp7, spike ve nükleokapsid, NF-KB aktivasyonunu destekler. NF-κB, ürünleri inflamatuar ve immün yanıtlar gibi hücresel süreçlerin kontrolünde yer alan farklı genlerin transkripsiyonunu düzenleyen bir DNA bağlayıcı proteindir. SARS-CoV enfeksiyonu sırasında virüs, TNF, CCL2 ve CXCL2 gibi proinflamatuar mediatörlerin ekspresyonunu düzenler. BBR, NF-κB sinyal yolu üzerinde inhibitör bir etkiye sahiptir ve bu nedenle koronavirüs enfeksiyonuna karşı bir antiviral ajan olarak işlev görebilir [ 53 , 54 ]]. Son çalışmalar, BBR ve diğer protoberberin alkaloitlerini içeren Coptidis rizomdan elde edilen bir özütün, koronavirüs RNA sentezini ve viral birleşmeyi ve salınımı engelleyebileceğini göstermiştir [ 55 ]. Gelecekteki çalışmalarda BBR'nin SARS-CoV-2'ye karşı potansiyelini araştırmaya değer olabilir.

Shinae et al. BBR ile tedavi ile RSV replikasyonunun önemli ölçüde azaldığını gösterdi [ 56 ]. RSV, Paramyxoviridae ailesinin bir üyesidir ve negatif anlamlı, segmentsiz bir RNA genomuna sahiptir. RSV, çoğu çocuğun solunum yollarını ikinci doğum günlerinden önce enfekte eder ve 1 yaşın altındaki bebeklerde bronşiolit ve pnömoninin yaygın bir nedenidir [ 57 ].]. Ayrıca yaşlı erişkinlerde solunum yolu hastalığının önemli bir nedeni olarak kabul edilmiştir. RSV enfeksiyonu sırasında, p38 MAPK'nın fosforilasyonu, virüs replikasyonunun çok erken bir aşamasında meydana gelir ve bu fosforilasyon, BBR tedavisi ile azaltılabilir. Bu inhibisyonun kesin moleküler mekanizması hala bilinmemektedir, ancak son çalışmalar BBR'nin etkisinin TLR4 reseptör kompleksinin bir bileşeni ile doğrudan etkileşimine dayandığını göstermiştir. BBR, TLR4 aktivasyonunu engelleyebilir ve böylece p38 MAPK aktivasyonunu bastırabilir.

Ek olarak, RSV enfeksiyonu üzerine interlökin 6 (IL-6) mRNA üretimi, BBR tarafından baskılanır, bu da RSV enfeksiyonu sırasında anti-inflamatuar rolünü gösterir [ 58 ]. BBR'nin NF-κB, ERK1 / 2 ve p38 MAPK gibi çeşitli yollarla işlev gördüğü gösterilmiştir. Sonuç olarak, bu işlevler, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), interlökin-1 beta (Il-1β), interlökin-6 (IL-6) ve prostaglandin E2 (PGE2) dahil olmak üzere çeşitli proinflamatuar sitokinlerin seviyelerini azaltır. . BBR ayrıca NF-κB ve IκBa) fosforilasyonunu da inhibe eder [ 59 ].

Anti-grip aktivitesi
İnfluenza virüsü genellikle sadece hafif solunum yolu hastalığına neden olmasına rağmen, influenza özellikle çocuklarda, yaşlılarda ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda hayatı tehdit eden bulaşıcı bir hastalık olabilir. Yan et al. BBR'nin influenza H1N1 virüsüne karşı bir antiviral etkisi gözlemledi [ 60 ]. Bazı ülkelerde mevsimsel grip her yıl nüfusun %40'ını etkiler ve dünya çapında her yıl 500 milyona kadar insan ölür [ 61 , 6 ]. Grip virüsleri (tip A, B, C) Orthomyxoviridae familyasına ait segmentli, negatif zincirli RNA virüsleridir.. İnfluenza A virüslerinin çeşitli alt tipleri birçok hayvan türünü (örneğin kuşlar, domuzlar, atlar, köpekler, deniz memelileri ve kedigiller) olduğu kadar insanları da enfekte eder. İnfluenza A virüsleri, yüzey glikoproteinlerine dayalı olarak, şu anda tanınan 17 hemaglutinin (HA) ve 10 nöraminidaz (NA) alt tipi ile oldukça patojenik alt tiplere ayrılır. Nöraminidaz ve hemaglutinin proteinleri viryon yüzeylerine hakimdir ve virüs enfektivitesinden sorumludur. NA, konakçı hücrelerden yeni virüs partikülleri salarak ve onları enfekte olmuş hücrenin yüzeyindeki nöraminik asit içeren glikan yapılarından ayırarak virüs replikasyonunda rol oynar.

Yan et al. BBR'nin enfeksiyonu baskılayarak insan pulmoner adenokarsinom hücrelerinde (hücre hattı A549) ve fare akciğerlerinde influenza virüsü replikasyonunu inhibe ettiğini gösterdi. Bu araştırma, BBR'nin, her ikisi de influenza ile enfekte akciğer dokularında yukarı regüle edilen TLR7 ve NF-κB'nin ekspresyonunu inhibe ettiğini doğruladı [ 63 ]. Enfeksiyon, örneğin sinyal yolları iki transkripsiyon faktörü ailesi üzerinde birleşen Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) gibi konakçı model tanıma reseptörleri (PRR'ler) tarafından tanınır: NF-kB ve interferon düzenleyici faktör (IRF). Bu faktörlerin her ikisi de proinflamatuar ve antiviral tepkileri artırdıkları çekirdeğe yer değiştirir [ 64].]. Kim et al. BBR ile zenginleştirilmiş Cortex Phellodendri özütlerinin antiviral konak tepkisini düzenleyebileceğini gösterdi. BBR'nin sitokinler gibi proinflamatuar maddelerin oluşumunu modüle ettiği ve enfekte olmuş konakçı hücrelerde antiviral durumu uyardığı gösterilmiştir. İnfluenza ile ilişkili viral pnömonide BBR'nin potansiyel terapötik mekanizması, hem viral enfeksiyonun inhibisyonunun hem de inflamatuar faktörlerin salınımının modülasyonunun sonucu olabilir [ 65 , 66 ]. Diğer çalışmalar, BBR ve türevlerinin sitopatojenik etkileri ve nöraminidaz (NA) aktivitesini in vitro olarak da inhibe ettiğini göstermiştir . Enkhtayvan et al. viral NA'nın aktif bölgesinin berberin türevleri (BD'ler) tarafından bloke edilebileceğini gösterdi (Tablo 1) aynı şekilde antiviral ilaç oseltamivir (iyi bilinen bir NA inhibitörü) tarafından bloke edilir [ 65 ]. Viral NA'nın inhibisyonu, BD ve hem influenza A hem de B virüslerinin nöraminidazlarının kullanıldığı bir moleküler yerleştirme çalışmasında doğrulandı [ 67 ]. tablo 1

Antiviral aktiviteye sahip berberin türevlerinin örnekleri

Ayrı bir pencerede aç
BBR ve türevlerinin bu anti-grip aktivitesi örneğini kullanarak, BBR'nin çok işlevli olduğunu ve çeşitli mekanizmalar yoluyla etki ettiğini görebiliriz. İnfluenza virüsü NA proteininde olduğu gibi [ 67 ], aktif bölgelerinde protein moleküllerine bağlanabilir, dolayısıyla aktivitelerini doğrudan bloke edebilir ve antiviral aktiviteye yol açan farklı sinyal yollarını aktive edebilir, örn. TLR7 ve NF-KB [ 64 ]. BBR'nin TLR sinyal yolu üzerindeki düzenleyici etkilerinin de sıçanlarda bağırsak mukozal hasar sürecini etkilediği gösterilmiştir, ancak BBR ve diğer moleküller arasındaki kesin moleküler etkileşimler henüz tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, mevcut kanıtlara dayanarak, BBR'nin aktif bölgelerine bağlanmasına güvendiklerini varsayabiliriz [68 ].

BBR'nin anti-inflamatuar özellikleri
BBR ayrıca anti-inflamatuar özelliklere sahiptir ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu ve TNF-a, IL-13, Il-6, IL-8 ve IFN-y üretimini inhibe edebilmektedir [ 69 ]. Bu, AMP ile aktive olan protein kinazın (AMPK) aktivasyonu ve NF-KB'nin inhibisyonu yoluyla meydana gelebilir. İnsan sitomegalovirüsü (HCMV) ve Ebola virüsü gibi bazı viral enfeksiyonlarda AMPK aktivasyonunun olumsuz bir etkiye sahip olması dikkat çekicidir. BBR'nin anti-inflamatuar etkisinin mekanizması karmaşıktır. BBR, NF-κB bağlanma aktivitesini ve aktivatör protein 1'i (AP1) inhibe edebilir. AP1 ve NF-κB, inflamasyonda yer alan birçok genin ekspresyonunu düzenlemekten sorumlu olan anahtar transkripsiyon faktörleridir [ 69]]. Ayrıca, BBR'nin anti-enflamatuar özellikleri, MAPK'lerin modülasyonunu da içerir. BBR, proinflamatuar sitokinlerin oluşumunu inhibe edebilir ve inflamatuar yanıtı hafifletebilir. RSV enfeksiyonu sırasında BBR, interlökin-6 (IL-6) mRNA seviyesini düşürür. İnfluenza virüsü enfeksiyonunda BBR, akciğer dokusunda TLR7 ve NF-κB'nin mRNA ekspresyonunu azaltır [ 70 ].

Enflamasyon, Venezüella at ensefalit virüsünün (VEEV) patogenezinin önemli bir yönüdür ve TLR sinyali, sitokinler, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS), TNF-α, TGF-β, interlökinler gibi çoklu mediatörlerin upregülasyonu ile ilişkilidir. ve kemokinler [ 65 ]. VEEV cinsi üyesidir alfavirüsü , aile Togavırıdaeve pozitif anlamda bir RNA genomuna sahiptir. Bu virüs insanlarda şiddetli ensefalite neden olur. IA/B, IC, ID ve IE olmak üzere dört antijenik VEEV çeşidi bilinmektedir. Bunlardan üçü, IA, IB ve C alt tipleri, atlarda hastalığa neden olan ve yüksek mortaliteye yol açan epizootik suşlardır. İnsanlarda VEEV enfeksiyonu ilk 1-5 gün boyunca asemptomatiktir, ardından 1-4 gün sürebilen ateş, kusma, baş ağrısı, kas ağrısı, göz ağrısı veya ishal ile karakterize ateşli bir hastalık başlar. Daha sonra hastalık, yaklaşık %14'lük bir insidansla ciddi nörolojik hastalığa ilerleyebilir [ 72 ]. Son araştırmalar, BBR'nin VEEV'e karşı potansiyel bir terapötik ajan olabileceğini düşündürmektedir [ 65 ].
Anti-HPV etkisi
BBR ayrıca insan papilloma virüsü (HPV) transkripsiyonunu da baskılar. HPV'ler, Papillomaviridae ailesine ait dairesel çift sarmallı bir DNA genomuna sahip zarfsız, epiteliyotrofik virüslerdir.. HPV16 ve HPV18 gibi yüksek riskli HPV'lerle kalıcı enfeksiyon, rahim ağzı kanseri gelişimine yol açabilir. Kanser gelişimi ve ilerlemesi, iki onkogenin, E6 ve E7'nin ekspresyonu tarafından yönlendirilir. İfadeleri esas olarak viral E2 proteinine ve konakçı transkripsiyon faktörü aktivatör protein 1'in (AP1) mevcudiyetine bağlıdır. HPV E6 ve E7, sırasıyla tümör baskılayıcı proteinler, p53 ve Rb ile etkileşime girer. E6 bağlanır ve p53'ün ubikuitin aracılı bozulmasını indükler, E7 ise Rb proteinini inaktive eder ve transformasyon için önemli olan ek hücresel sinyal yollarını değiştirir. BBR, hem konakçı AP1'i hem de viral onkoproteinler E6 ve E7'yi etkili bir şekilde hedefleyebilir. AP1'in inhibisyonu ve viral E6 ve E7 onkoprotein ekspresyonunun bloke edilmesi, BBR'nin anti-HPV etki mekanizmaları arasında görünmektedir.73 ].

BBR'nin Herpesviridae ve Picornaviridae familyalarının üyelerine karşı aktivitesi
Düşük (mikromolar) BBR konsantrasyonları, bilinen DNA polimeraz inhibitörlerine dirençli farklı HCMV suşlarının replikasyonunu da baskılayabilir. HCMV, Herpesviridae ailesinin bir üyesidir ve bir dsDNA genomuna sahiptir. HCMV, yaşamı tehdit eden pnömoni, gastrointestinal hastalıklar, retinit ve birincil enfeksiyon sonrası ve bağışıklığı baskılanmış hastalardaki diğer durumlardan sorumludur. Ayrıca yeni doğan bebeklerde konjenital defektlere neden olarak, konjenital enfeksiyonların yaklaşık %0,1'inde nörolojik bozukluklara neden olur. Lunganini ve ark. BBR'nin HCMV IE2 proteininin işlem yapan işlevine müdahale ettiğini gösterdi. IE2, HCMV replikasyonunun ilerlemesinde ve viral patogenezde ve gecikmeden reaktivasyonda kritik bir rol oynar [ 74]. En önemli HCMV düzenleyici proteindir ve viral ve hücresel gen ekspresyonunun güçlü bir transkripsiyonel aktivatörüdür. IE2, DNA'ya bağlanır ve viral ve konak genlerinin transkripsiyonel aktivasyonunun ve hücresel fonksiyonların düzenlenmesi için gerekli olan hücresel transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girme yeteneğine sahiptir [ 75 ].

BBR'nin erken genlerin IE2'ye bağlı transaktivasyonu üzerindeki inhibitör aktivitesi, MAPK'lerin aktivasyonuna bağlıdır. BBR, insan herpes simpleks virüsü tip 1 ve 2'ye (HSV 1 ve 2) ve ayrıca fare sitomegalovirüsüne (MCMV) karşı aktiftir. HSV enfeksiyonu, genellikle "soğuk yaralar" veya "ateş kabarcıkları" olarak adlandırılan, deride veya ağzın mukoza zarlarında küçük kabarcıklar ile karakterizedir ve boğaz ağrısına neden olabilir. BBR'nin DNA'ya karışarak DNA sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. BBR ayrıca hem HSV-1 hem de HSV-2 geç gen ve proteinlerinin sentezini inhibe eder [ 76 ]. BBR'nin inhibitör aktivitesi, Picornaviridae ailesine ait enterovirüs 71'in (EV71) farklı genotiplerine karşı da gözlenmiştir.ve pozitif anlamda bir RNA genomuna sahiptir. Bu virüs, bebekler ve küçük çocuklar arasında yayılan el, ayak ve ağız hastalığının başlıca nedenidir. Wang et al. BBR ve türevlerinin (3 ve 9 pozisyonlarında çeşitli esterler ve eterler dahil) olduğunu gösterdi (Tablo 1) EV71 replikasyonuna karşı orta düzeyde aktivite gösterir. Bu, esas olarak MEK/ERK sinyallemesinin aşağı regülasyonu, AKT'nin aktivasyonu ile EV71 ile ilişkili otofajinin inhibisyonu ve JNK fosforilasyonunun baskılanması yoluyla elde edilir [ 77 ]. HIV karşıtı aktivite

İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1), dünya çapında edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) salgınının etken maddesidir. 2018'de yaklaşık 38 milyon insanın HIV ile yaşadığı tahmin edilmektedir. Akut HIV enfeksiyonu, klinik olarak boğaz ağrısı, ateş, lenfadenopati veya aseptik menenjit ile seyreden spesifik olmayan bir viral enfeksiyon sendromu olarak kendini gösterir. HIV, Retroviridae ailesine , Orthoretrovirinae alt familyasına aittir .

HIV genomu, virüs partikülünün çekirdeği içine alınmış iki özdeş tek iplikli RNA molekülünden oluşur. Virüs çok yüksek bir genetik değişkenliğe sahiptir. Proviral DNA olarak da bilinen HIV provirüsünün genomu, viral RNA genomunun DNA'ya ters transkripsiyonu, RNA'nın bozunması ve çift sarmallı HIV DNA'sının konakçı genomuna entegrasyonu ile üretilir. HIV, iki tip olarak ortaya çıkan bir retrovirüstür: HIV-1 ve HIV-2. HIV proteaz, viral olgunlaşma için önemli bir enzimdir. Olgun aktif proteinler üretmek için Gag ve Gag-Pol poliprotein öncüsünü dokuz bölgede parçalar. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörleri (PI'ler), HIV enfeksiyonuna karşı oldukça aktif antiretroviral tedavide (HAART) kullanılmaktadır. Bununla birlikte, bazı inhibitörler TNF-α ve IL6 ekspresyonunu indükler,78 ]. BBR, HIV-PI ile indüklenen TNF-α ve IL6 ekspresyonunu ve ERK sinyalini önemli ölçüde inhibe eder [ 79 ].

BBR ve berberrubin, 9-sübstitüe edilmiş berberin türevleri ile birlikte , muhtemelen ters transkriptaz (RT) aktivitesinin inhibisyonundan dolayı HIV'e karşı antiviral aktivite göstermiştir [ 80 ]. Reaksiyon başına 20 ug BBR kullanımı, HIV-1 RT'nin %94 inhibisyonu ile sonuçlandı. Berberin- 9-0 esterleri kullanıldığında iyileştirilmiş bir terapötik etki gözlemlendi [ 80 ] (Tablo 1). Bu nedenle BBR, HIV enfeksiyonuna karşı tamamlayıcı bir terapötik ajan olarak potansiyel bir uygulamaya sahip olabilir.

Git: Sonuçlar
Son çalışmalar, özellikle viral giriş ve replikasyona karşı BBR ve türevlerinin terapötik aktivitesini göstermiştir. BBR, influenza virüsü, HSV, HCMV ve CHIKV dahil olmak üzere çeşitli virüslerin enfeksiyonunu inhibe etme ve virüs üretimini azaltma yeteneğine sahiptir. Bu viral enfeksiyonların bazıları (örneğin CHIKV) için hala onaylanmış ilaç veya tedavi yoktur. Birçok virüs, hücresel işlevleri manipüle etmek ve viral replikasyonu kontrol etmek için MAPK yolunu hedefleyerek konakçı hücre ölümüne yol açabilir. Bu yollar ayrıca BBR'nin inhibe edici etkisinde de rol oynar. Ek olarak, BBR virüsler tarafından tetiklenen inflamatuar yanıtları inhibe edebilir. İlginç bir şekilde, son yıllarda, birçok bilimsel rapor, BBR'nin immün sistemi uyarıcı ve anti-inflamatuar aktivitesini bildirmiştir.

Git: Teşekkür
Yazarlar, Polonya Ulusal Bilim Merkezi Hibe no. 2012/05/N/NZ9/01337.

Git: Etik standartlara uygunluk
Çıkar çatışması
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan eder.

Git: Dipnotlar
Yayıncının Notu
Springer Nature, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.

Git: Referanslar
1. Wang JT, Peng JG, Zhang JQ, Wang ZX, Zhang Y, Zhou XR, Miao J, Tang L. Güçlü hipoglisemik aktiviteye sahip yeni berberin bazlı türevler. Bioorg Med Kimya Lett. 2019; 29 (23):126709. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Wang Y, Zidichowski JA. Biyoaktif bitkisel alkaloid berberinin lipid metabolizması ve homeostaz üzerindeki yararları ve etki mekanizmaları hakkında güncelleme. Kolesterol. 2018 doi: 10.1155/2018/7173920. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Ma Y, Liang L, Zhang YB, Wag BF, Bai YG, Xie MJ, Wang ZW. Berberin, diyabetik sıçanda kan basıncını düşürdü ve vazolidasyonu iyileştirdi. J Mol Endokrinol. 2017; 59 (3):191–204. doi: 10.1530/JME-17-0014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Najaran H, Bafrani HH, Hamid Rashtbari H, Izadpanah F, Rajabi MR, Kashani HH, Mohammadi A. Deneysel varikoselde berberin uygulandıktan sonra sıçanların testislerinde serum seks hormonları düzeylerinin ve alkalin fosfataz aktivitesinin değerlendirilmesi. Orient Ecz Exp Med. 2019; 19 :157–165. doi: 10.1007/s13596-019-00369-x. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Joshi PV, Shirkhedkar AA, Prakash K, Maheshwari VL. Berberis aristata'nın antidiarreal aktivitesi, kimyasal ve toksisite profili. Eczacı Biol. 2011; 49 (1):94–100. doi: 10.3109/13880209.2010.500295. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. DimitroviC R, Jakovac H, Blagojevic G. Berberinin hepatoprotektif aktivitesine, CCl _{4 ile} zehirlenmiş farelerde TNF-a, COX-2 ve iNOS ekspresyonunun inhibisyonu aracılık eder . Toksikoloji. 2011; 280 :33-43. doi: 10.1016/j.tox.2010.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Fan J, Li B, Ge T, Zhang Z, Lv J, Zhao J, Wang P, Liu W, Wang X, Mlyniec K, Cui B. Berberine, yumurtalıkları alınmış farelerde antidepresan benzeri etkiler üretir. Bilim Temsilcisi 2017; 7 :1310. doi: 10.1038/s41598-017-01035-5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Liu D, Memg X, Wu D, Qiu Z, Luo HA. Antitümör aktiviteye sahip doğal bir izokinolin alkaloidi: berberinin biyolojik aktiviteleri üzerine çalışmalar. Ön İlaç. 2019; 10 :9. doi: 10.3389/fphar.2019.00009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Peng L, Kang S, Yin Z, Jla R, Song X, Li Z, Zou Y, Liang X, Li L, He Ch, Ye G, Yin L, Shi F, Lv Ch, Jing B. Antibakteriyel aktivite ve berberinin Streptococcus agalactiae'ye karşı mekanizması . Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (5):5217–5223. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Galvez EM, Perez M, Domingo P, Nunez D, Cebolla VL, Matt M, Pardo J. Berberinin farmakolojik/biyolojik etkileri. Nat Prod. 2013 yılı: 10.1007/978-3-642-22144-6_182. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Pang YN, Liang YW, Feng TS, ZhaoS WuH, Chai YS, Lei F, Ding Y, Xing DM, Du LJ. Berberinin HepG-2, Hela ve SY5Y hücrelerine taşınması: kanser karşıtı etkisiyle bir korelasyon. PLoS Bir. 2014; 9 (11):e112937. doi: 10.1371/journal.pone.0112937. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Fan J, Zhang K, Jin Y, Li B, Gao S, Zhu J, Cui R. Berberinin duygudurum bozuklukları üzerindeki farmakolojik etkileri. J Hücre Mol Med. 2019; 23 (1):21–28. doi: 10.1111/jcmm.13930. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Cui HM, Zhang QY, Wang JL, Chen JL, Zhang YL, Tony XL. Berberin metabolizmasının in vitro çalışmaları ve HepG2 hücrelerinin enzim indüksiyonunun etkisi. J Etnofarmakol. 2014; 158 :388–396. doi: 10.1016/j.jep.2014.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Guo Y, Papa C, Cheng XH, Zhon HH, Klaassen CD. Farelerde hepatik sitokromlar P450 mRNA ekspresyonu ve aktiviteleri üzerinde berberinin doz yanıtı. J Etnofarmakol. 2011; 138 (1):111–118. doi: 10.1016/j.jep.2011.08.058. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Cui HM, Zhang QY, Wang JL, Chen JL, Zhang YL, Tony XL. Berberin metabolizmasının in vitro çalışmaları ve HepG2 hücrelerinin enzim indüksiyonunun etkisi. J Etnofarmakol. 2014; 158 :388–396. doi: 10.1016/j.jep.2014.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Song S, Quin M, Chu Y, Chen D, Su A, Wu Z. Hücresel c-JUN N terminal protein kinazının aşağı regülasyonu ve berberin tarafından NF-kB aktivasyonu, herpes simpleks virüs replikasyonunun inhibisyonu ile sonuçlanabilir. Antimikrobiyal Ajanlar Chemother. 2014; 58 (9):5068–5078. doi: 10.1128/AAC.02427-14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Keck F, Ataey P, Amaya M, Bailey C, Narayanan A. Tek sarmallı RNA virüs proteinlerinin fosforilasyonu ve yeni terapötik stratejiler için potansiyel. Virüsler. 2015; 7 (10):5257–5273. doi: 10.3390/v7102872. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Adamson AL, Darr D, Holley-Guthrie E, Johnson RA, Mauser A, Swenson J, Kenney S. Epstein-Barr virüsü hemen erken proteinler BZLF1 ve BRLF1, fosforile edilmiş p38 ve c seviyelerini artırarak ATF2 transkripsiyon faktörünü aktive eder -Jun N-terminal kinazlar. J Virol. 2000; 74 (3):1224–1233. doi: 10.1128/jvi.74.3.1224-1233.2000. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Erhardt A, Hassan M, Heintges T, Häussinger D. Hepatit C virüsü çekirdek proteini, bir HepG2 Tet-Off hücre hattında MAP kinaz fosfataz MKP-1 ile birlikte hücre proliferasyonunu indükler ve ERK, JNK ve p38 MAP kinazlarını aktive eder. Viroloji. 2002; 292 (2):272–284. doi: 10.1006/viro.2001.1227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Fung TS, Liu DX. c-Jun NH(2)-terminal kinaz yolunun koronavirüs enfeksiyöz bronşit virüsü tarafından aktivasyonu, c-Jun'dan bağımsız olarak apoptozu teşvik eder. Hücre Ölümü Dis. 2017; 8 (12):3215. doi: 10.1038/s41419-017-0053-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Hemonnot B, Cartier C, Gay B, Rebuffat S, Bardy M, Devaux C, Boyer V, Briant L. Konak hücre MAP kinazı ERK-2, HIV-1'in p6gag proteinini fosforile ederek viral birleşmeyi ve salınımı düzenler. J Biol Chem. 2004; 279 (31):32426–32434. doi: 10.1074/jbc.M313137200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Gaestel M. MAPK ile aktive olan protein kinazlar (MK'ler): yeni anlayışlar ve zorluklar. Ön Hücre Dev Biol. 2015 doi: 10.3389/fcell.201500088. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Hoover HS, Kao CC. Viral kaplama proteininin fosforilasyonu, RNA virüsü enfeksiyonunu düzenler. Virüs Uyarlama Tedavisi. 2016; 8 :13–20. doi: 10.2147/VAAT.S118440. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Keating JA, Striker B. Viral enfeksiyon sırasındaki fosforilasyon olayları potansiyel terapötik hedef sağlar. Rev Med Virol. 2012; 23 (3):166–189. doi: 10.1002/rmv.722. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Nayak TK, Mamidi P, Sahoo SS, Kumar PS, Mahish C, Chatterjee S, Subudhi BB, Chattopadhyay S, Chattopadhyay S. P38 ve JNK mitojenle aktive olan protein kinazlar, chikungunya virüsü yapısal olmayan protein-2 ile etkileşime girer ve TNF'yi düzenler makrofajlarda viral enfeksiyon sırasında indüksiyon. Ön İmmünol. 2019; 10 :786. doi: 10.3389/fimmu.2019.00786. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Varghese FS, Thaa B, Amrun SN, Simarmata D, Rausalu K, Nyman TA, Maerts A, Mcinerney GM, Ng LFP, Alola T. Antiviral alkaloid berberin, chikungunya virüsünün neden olduğu mitojenle aktive olan protein kinaz sinyalini azaltır. J Virol. 2016; 90 (21):9743-9757. doi: 10.1128/JVI.01382-16. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Nayak TK, Mamidi P, Sahoo SS, Kumar PS, Mahish CHH, Chatterjee S, Subudhi BB, Chattopadhyay S, Chattopadhyay S. P38 ve JNK mitojenle aktive olan protein kinazlar, Chikungunya virüsü yapısal olmayan protein-2 ile etkileşime girer ve TNF'yi düzenler makrofajlarda viral enfeksiyon sırasında indüksiyon. Ön İmmünol. 2019 doi: 10.3389/Immun.2019.00786. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Shin HB, Choi MS, Yi CM, Lee J, Kim NJ, Inn KS. Berberin ile solunum sinsityal virüs replikasyonunun ve virüs kaynaklı p38 kinaz aktivitesinin inhibisyonu. Int İmmünofarmakol. 2015; 27 (1):65–68. doi: 10.1016/j.intimp.2015.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Marchant D, Singhera GK, Utokaparch S, Hackett TL, Boyd JH, Luo Z, Si X, Dorscheid DR, McManus BM, Hegele RG. P38 mitojenle aktive olan protein kinazın ücretli benzeri reseptör 4 aracılı aktivasyonu, solunum virüsü girişi ve tropizmin bir belirleyicisidir. J Virol. 2010; 84 (21):11359-11373. doi: 10.1128/JVI.00804-10. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Kin SY, Kim H, Kim SW, Lee NR, Chm Yi, Heo J, Kim BJ, Kim NJ, Inn KS. Yeni ve seçici bir bifenil amid p38 mitojenle aktive olan protein kinaz inhibitörü olan NJK14047 ile hepatit B virüsünü hedef alan etkili bir antiviral yaklaşım. Antimikrobiyal Ajanlar Chemother. 2017; 61 (8):52–60. doi: 10.1128/AAC.00214-17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Ming M, Sinnett-Smith J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Pankreatik kanser hücresinde mTORC1, ERK, DNA sentezi ve proliferasyonunun doza bağımlı AMPK'ye bağlı ve bağımsız mekanizmaları ve metformin inhibisyonu. PLos Bir. 2014 doi: 10.1371/journal.pone.0114573. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Agnarelli A, Natali M, Garcia-Gil M, Pesi R, GraziaTozzi M, Ippolito Ch, Bernardini N, Vignali R, Batistoni R, Bianucci AM, Marracci S. Farklı insan hücre hatları üzerinde hücreye özgü berberin pleiotropik etkileri modeli . Bilim Temsilcisi 2018; 8 :10599. doi: 10.1038/s41598-018-28952-3. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Vletnick AJ, De Bruyne T, Apers S, Pieters LA. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun kemoterapisi için bitki kaynaklı önde gelen bileşikler. Bitki Med. 1998; 64 (2):97–109. doi: 10.1055/s-2006-957384. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Schmeller T, Lats-Bruning B, Wink M. Mikroorganizmalara ve otçullara karşı kimyasal savunmaya aracılık eden berberin, palmatin ve sanguinarin biyokimyasal aktiviteleri. Fitokimya. 1997; 44 (2):257–266. doi: 10.1016/S0031-9422(96)00545-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. El-Serag HB. Viral hepatit ve hepatosellüler karsinom epidemiyolojisi. Gastroenteroloji. 2012; 142 :1264–1273. doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.061. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Kim SY, Kim H, Kim SW, Lee NR, Yi CM, Heo J, Kim BJ, Kim NJ, Inn KS. Yeni ve seçici bir bifenil amid p38 mitojenle aktive olan protein kinaz inhibitörü olan NJK14047 ile hepatit B virüsünü hedef alan etkili bir antiviral yaklaşım. Antimikrobiyal Ajanlar Chemother. 2017 yılı: 10.1128/AAC.00214-17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Wei ZQ, Zhang YH, Ke CZ, Chen HX, Ren P, He YL, Hu P, Ma DQ, Luo J, Meng ZJ. Curcumin, cccDNA'ya bağlı histon asetilasyonunu aşağı regüle ederek hepatit B virüsü enfeksiyonunu inhibe eder. Dünya J Gastroenterol. 2017; 23 (34):6252-6260. doi: 10.3748/wjg.v23.i34.6252. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Gane EJ. Gelecekteki ant-HBV stratejileri. Karaciğer İnt. 2017; 37 (1):40–44. doi: 10.1111/liv.13304. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Zhao LJ, Wang W, Ren H, Qi ZT. ERK sinyali, DC-SIGn aracılığıyla hepatit C virüsü E2 proteini tarafından tetiklenir. Hücre Stresi Şaperonları. 2013; 18 (4):495-502. doi: 10.1007/s12192-013-0405-3. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Streekanth GP, Yenchitsomanus PT, Limjindaporn T. Dang virüsü enfeksiyonunun patogenezinde mitojenle aktive olan protein kinaz sinyalinin rolü. Hücre Sinyali. 2018; 48 :64-68. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.05.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Fung S, Liu DX. c-Jun NH2- terminal kinaz yolunun koronavirüs enfeksiyöz bronşit virüsü tarafından aktivasyonu, c-Jun'dan bağımsız olarak apoptozu teşvik eder. Hücre Ölümü Dis. 2017; 8 (12):3215. doi: 10.1038/s414119-017-0053-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Voss K, Amaya M, Mueller C, Roberts B, Kehn-Hall K, Bailey CH, Petricoin E, III, Narayanan A. Konak hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) aktivasyonunun inhibisyonu, enfekte hücrede yeni dünya alfavirüs çoğalmasını azaltır . Violoji. 2014; 4680 :490-503. doi: 10.1016/j.virol.2014.09.005. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Shi W, Hou X, Peng H, Zhang L, Li Y, Gu Z, Jiang Q, Shi M, Ji Y, Jiang J. Mer/ERK sinyal yolu, olgunlaşmamış dendrik hücrelerde enterovirüs 71 replikasyonu için gereklidir. Virol J. 2014; 11 :227. doi: 10.1186/s12985-014-0227-7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Mohamud Y, Luo H. Enterovirüs ve otofajinin iç içe yaşam döngüleri. Virülans. 2019; 1 :470–480. doi: 10.1080/21505594.2018.1551010. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Huang SC, Chang CL, Wang PS, Tsai Y, Liu HS. İn vitro ve in vivo olarak tespit edilen Enterovirüs 71 kaynaklı otofaji, viral replikasyonu destekler. J Med Virol. 2009; 81 (7):1241-1252. doi: 10.1002/jmv.21502. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Wang H, Li K, Ma L, Wu S, Hu J, Yan H, Jiang J, Li H. Berberine, MEK/ERK sinyal yolunu ve otofajiyi aşağı regüle ederek enterovirüs 71 replikasyonunu inhibe eder. Virol J. 2017; 14 :2. doi: 10.1186/s12985-016-0674-4. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Hung TCh, Jassey A, Liu CH, Lin CH, Wong AH, Wang SH, Wang JY, Yen MH, Lin LT. Berberine, viral E2 glikoproteinini hedefleyerek hepatit C virüsünün girişini engeller. Bitkisel ilaç. 2019; 53 :62-69. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Douam F, Lavillette D, Cosset FL. HCV'nin konak hücrelere giriş mekanizması. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 129 :63-107. doi: 10.1016/bs.pmbts.2014.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Kim S, Ishida H, Yamane DY, Swinney DC, Foung S, Limon SM. Hepatit C virüsünün hücresel girişinde ve replikasyonunda mitojenle aktive olan protein kinazların zıt rolleri: MKNK1, hücre girişini kolaylaştırır. J Virol. 2013; 87 (8):4214. doi: 10.1128/JVI.00954-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Güller DJ. Dang humması ve dang hemorajik ateşi. Clin Microbiol Rev. 1989; 11 (3):480–496. doi: 10.1128/CMR.11.3.480. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Costello A, Dua T, Dura P, Gülmezoğlu M, Oladapo OT. Konjenital Zika virüs enfeksiyonu ile ilişkili sendromun tanımlanması. Boğa Dünya Sağlık Örgütü. 2016; 94 (6):404A–406A. doi: 10.2471/BLT.16.176990. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Dang humması ve Zika ateşine karşı antiviral ajanlar olarak Srivastava V. Quinacrine ve berberine: in silico yaklaşım. Biyostat Biyoinform. 2018; 1 : 12. doi: 10.31031/QABB.2018.02000532. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
53. Liu W, Zhang X, Lin P, Shen X, Lan T, Li W, Ijang Q, Xie X, Huang H. Berberinin, böbrek hasarı olan alloksan ile indüklenen diyabetik farelerde matris birikimi ve NF kappa B sinyal yolu üzerindeki etkileri . Eur J Pharmacol. 2010; 638 (1–3):150–155. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.04.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Suryavanshi S, Kulkarni YA. NF kB: diyabetin vasküler komplikasyonunun yönetiminde potansiyel bir hedef. Ön İlaç. 2017; 8 :798. doi: 10.3389/fphar.2017.00798. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
55. Kim HY, Shin HS, Park H, Kim YC, Yun YG, Park S, Shin HJ, Kim K. Geleneksel olarak kullanılan şifalı bitki özleri, Cimicifuga rhizoma, Meliae cortex, Coptidis rhizoma ve Phellodendron korteksi. J Clin Virol. 2007; 41 (2):122–128. doi: 10.1016/j.jcv.2007.0.011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Shinae HB, Choi MS, Yi CM, Lee J, Kim NJ, Inn KS. Berberin ile solunum sinsityal virüs replikasyonunun ve virüs kaynaklı p38 kinaz aktivitesinin inhibisyonu. Int İmmünofarmakol. 2015; 27 (1):65–68. doi: 10.1016/j.intimp.2015.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Acosta PL, Caballero MT, Polach FP. Gelişmiş solunum sinsitya virüsü hastalığının kısa tarihçesi ve karakterizasyonu. Clin Aşı İmmünol. 2016; 13 :189–195. doi: 10.1128/CVI.00609-15. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Li CL, Tan LH, Wang YF, Luo CHD, Chen HB, Lu Q, Li YC, Yang XB, Chen JN, Liu YH, Xie JH, Su ZR. Berberinin anti-inflamatuar etkilerinin ve doğal oksidatif ve Rhizoma Coptidis'ten indirgenmiş türevlerinin in vitro ve in vivo karşılaştırılması. Bitkisel ilaç. 2019; 53 :272–283. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.228. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Hanssbro PM, Dua K. Kronik solunum yolu inflamatuar hastalıklarının altında yatan inflamasyonun yönetiminde berberinin immünolojik ekseni. Chem Biol Etkileşim. 2020; 317 :1. doi: 10.1016/j.cbi.2020.108947. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
60. Yan YQ, Fu YJ, Wu S, Qin HQ, Zhen X, Song BM, Weng YS, Wang PC, Chen XY, Jiang ZY. Berberinin anti-grip aktivitesi, farelerde viral replikasyonu azaltarak prognozu iyileştirir. Fitoter Araş. 2018; 32 (12):2560–2567. doi: 10.1002/ptr.6196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Eyer L, Hruska K. İnfluenza virüsünü hedef alan antiviral ajanlar: bir inceleme ve yayın analizi. Veteriner Med. 2013; 58 (3):113–185. doi: 10.17221/6746-VETMED. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Dünya Sağlık Örgütü. https://www.who.int/flunet . Erişim tarihi: 8 Şub 2020
63. Yan YQ, Fu YJ, Wu S, Qin HQ, Zhen X, Song BM, Weng YS, Wang PC, Chen XY, Jiang ZY. Berberinin anti-grip aktivitesi, farelerde viral replikasyonu azaltarak prognozu iyileştirir. Fitoter Araş. 2018; 32 (12):2560–2567. doi: 10.1002/ptr.6196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. Troy NM, Bosco A. Solunum yolu viral enfeksiyonları ve konak yanıtları; genomiklerden elde edilen bilgiler. Solunum Res. 2016; 17 :156. doi: 10.1186/s12931-016-0474-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Kim JH, Weeratunga P, Kim MS, Nikapitiya C, Lee BH, Uddin MB, Kim TH, Yoon JE, Park C, Ma JY, Kim H, Lee JS. Cortex Phellodendri'den elde edilen sulu bir özütün, geniş spektrumlu virüslerin in vitro ve in vivo büyümesi ve replikasyonu üzerindeki inhibe edici etkileri. BMC Tamamlayıcı Alter Med. 2016; 2 (16):265. doi: 10.1186/s12906-016-1206-x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Cecil CE, Davis JM, Cech NB, Laster NB. H1N1 influenza A virüsünün büyümesinin inhibisyonu ve izokinolin alkaloid berberin ve altınmühür özleri ( Hydrastis Canadensis ) Int Immunopharmacol tarafından inflamatuar aracıların indüklenmesi . 2011; 11 :1706-1714. doi: 10.1016/j.intimp.2011.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Enkhtaivan G, Muthuraman P, Kim DH, Mistry B. Nöraminidazın bloke edilmesi yoluyla anti-grip ajanı olarak berberin bazlı türevlerin keşfi. Bioorg Med Chem. 2017; 25 (20):5185–5193. doi: 10.1016/j.bmc.2017.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Li GX, Wang XM, Jiang T, Gong JF, Niu LY, Li N. Berberine, ücretli benzeri reseptör sinyal yolu aracılığıyla sıçanda sepsisin erken evresi sırasında bağırsak mukozal bariyer hasarını önler. Kore J Physiol Pharmacol. 2015; 19 (1):1–7. doi: 10.4196/kjpp.2015.19.1.1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
69. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang H, Li B, Zhu W, Shi J, Jia Q, Li Y. Berberin ve türevleri araştırmasındaki gelişmeler: sindirim sistemi. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38 :157–166. doi: 10.1038/aps.2016.125. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Yan YQ, Fu YJ, Wu S, Qin HQ, Zhen X, Song BM, Weng YS, Wang PC, Chen XY, Jiang ZY. Berberinin anti-grip aktivitesi, farelerde viral replikasyonu azaltarak prognozu iyileştirir. Fitoter Araş. 2018; 32 (12):2560–2567. doi: 10.1002/ptr.6196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
71. Wang X, Feng S, Ding N, He Y, Li Ch, Li M, Ding X, Ding H, Li J, Wu J, Li Y. LPS ile indüklenen murin mastitis modelinde berberin hidroklorürün anti-inflamatuar etkileri . Bazlı Tamamlayıcı Alternatif Med. 2018 doi: 10.1155/2018/5164314. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
72. Knollmann A, Ritschel B. Venezuela at ensefaliti virüsü fatogenezi ve aşı geliştirmenin moleküler temeline ilişkin güncel anlayış. Virüsler. 2019; 11 (2):164. doi: 10.3390/v11020164. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
73. Mahata S, Bharti AC, Shukla S, Tyagi A, Husain SA, Das BC. Berberine, HPV transkripsiyonunu bastırmak için AP-1 aktivitesini modüle eder ve rahim ağzı kanseri hücrelerinde büyüme durması ve apoptozu indüklemek için aşağı akış sinyalini verir. Mol Kanseri. 2011; 10 : 39. doi: 10.1186/1476-4598-10-39. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
74. Luiganini A, Mercorelli B, Messa L, Paul G, Gribaudo G, Loregian A. İzokinolin alkaloit berberin, viral aciller Early-2 (IE2) protein transaktivasyon aktivitesine müdahale ederek insan sitomegalovirüs replikasyonunu inhibe eder. Antivir Araş. 2019; 164 :52-60. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
75. Pignoloni B, Fionda C, Dell'Oste V, Luganini A, Cippitelli M, Zingoni A, Landolfo S, Gribaudo G, Santoni A, Cerboni C. MICA ve PVR/CD155 ifadesi. J İmmünol. 2016; 197 (10):4066–4078. doi: 10.4049/jimmunol.1502527. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
76. Çene LW, Cheng UW, Lin SH, Lai YY, Lin LY, Cou MY, Chou MC, Yang CC. Çin bitkisel ilacı Chig-Wei-San'ın önemli bir bileşeni olan Coptidis rizomundan berberinin anti-herpes simpleks virüsü etkileri . Arch Virol. 2010; 155 (12):1933–1941. doi: 10.1007/s00705-010-0779-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
77. Wang YX, Yang L, Wang HQ, Zhao XQ, Liu T, Li YH, Zeng QX, Li YH, Song DQ. MER/ERk yolu ve otofaji yoluyla enterovirüs 71'e karşı yeni bir antiviral ajan sınıfı olarak berberin türevlerinin sentezi ve evrimi. Moleküller. 2018; 23 :2084. doi: 10.3390/moleküller23082084. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
78. Zhou H, Jarujaron S, Gurley EC, Chen L, Ding H, Studer E, Pandak WM, Hu W, Zou T, Wang JY, Hylemon PB. HIV proteaz inhibitörleri, makrofajlarda TNF- ve IL-6 ekspresyonunu arttırır: RNA bağlayıcı proteinin katılımı. Ateroskleroz. 2007 doi: 10.1016/j.ateroskleroz.2007.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
79. Zha W, Liang G, Xiao J, Studer EJ, Hylemon PB, Pandak WM, Wang G, Li X, Zhou H. Berberine, murin makrofajlarında ER stres sinyal yollarını modüle ederek HIV proteaz inhibitörünün neden olduğu inflamatuar yanıtı inhibe eder. PLoS Bir. 2010 doi: 10.1371/journal.pone.0009069. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
80. Bodiwala HS, Sabde S, Mitra D, Bhutani KK, Singh IP. Anti-HIV ajanları olarak 9- sübstitüe berberin türevlerinin sentezi. Eur J Med Chem. 2011; 46 (4):1045–1049. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.01.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
81. Hayashi K, Minoda K, Nagaoka Y, Hayashi T, Uesato S. Berberin ve ilgili bileşiklerin insan sitomegalovirüsüne karşı antiviral aktivitesi. Bioorg Med Kimya Lett. 2007; 17 (6):1562–1564. doi: 10.1016/j.bmcl.2006.12.085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 02 July 2021, 20:18

Polikistik over sendromu yönetimi: berberinin olası şaşırtıcı rolünün gözden geçirilmesi

M. Rondanelli , ^1,²Vittoria Infantino , ³A. Riva , ⁴G. Petrangolini , ⁴M. A. Faliva , ⁵G. Peroni , ⁵M. Naso , ⁵M. Nichetti , ⁵D. Spadaccini , ⁵C. Gasparri , ⁵ ve S. Perna
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Öz

Amaç

Polikistik over sendromunun (PCOS) tedavisi, yaşam tarzı değişiklikleriyle ilişkili sentetik hormonlara dayanır, ancak bu tedaviler, özellikle hamile kalmak isteyen kadınlar tarafından sürekli olarak alınamaz. Bu nedenle, PCOS tedavisi için olası ajanlar olarak nutrasötik bileşikler araştırıldı. Berberinin insülin direncine ve obeziteye, özellikle de viseral yağ dokusuna (VAT) karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Bu özelliklerden dolayı araştırmacılar, berberinin PCOS tedavisinde etkili olabileceğini teorileştirdiler.

yöntemler
Bu anlatı incelemesinin amacı, PCOS yönetiminde berberinin kullanımıyla ilgili en son durumu değerlendirmekti.

Sonuçlar
Bu inceleme 5 uygun çalışmayı içeriyordu. Az olduğu düşünülen araştırmaların sayısı fazla olmakla birlikte incelenen kadın sayısı fazladır (1078) ve sonuçlar ilgi çekicidir. İki yazar, berberinin yağ dokusunun yeniden dağılımını indüklediğini, kilo kaybı olmadığında KDV'yi azalttığını ve metformin gibi insülin duyarlılığını iyileştirdiğini buldu. Bir yazar, berberinin lipid modelini iyileştirdiğini gösterdi. Ayrıca, üç yazar, berberinin, döngü başına yumurtlama oranını artırarak teka hücrelerinde insülin direncini iyileştirdiğini, dolayısıyla berberinin doğurganlık ve canlı doğum oranları üzerinde de etkili olduğunu göstermiştir.

Sonuçlar
Son olarak, berberin, hamile kalmak isteyen ve belirtilen tüm çalışmalarda az yan etki gösteren menopoz öncesi kadınlarda kullanımı güvenlidir. Sonuç olarak, uzun süreli tedavi için yararlı berberinin dozu hakkında bir fikir birliği oluşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulsa bile, PCOS için berberinin kullanımı güvenli ve umut vericidir.

Anahtar Kelimeler: PCOS, Berberin, KDV, İnsülin direnci, Nutrasötikler
Git: Amaç
Menopoz öncesi kadınların yaklaşık %5–10'u Polikistik Over Sendromu'ndan (PCOS) [ 1 – 4 ] etkilenir ve tedavisi çok uzun olabilir, ancak her zaman semptom odaklı ve aynı zamanda dinamik ve değişen koşullara ve kişisel ihtiyaçlara uyarlanabilir. bireysel hasta. Yumurtalık disfonksiyonu metabolik bozukluklara ve hiperandrojenizme neden olur; bunlar genellikle PKOS yönetiminde kullanılan tüm terapötik yaklaşımlarla önlenmelidir [ 4 ].

PKOS'lu kadınların metabolik durumunu iyileştirmek için farmakolojik moleküllere ek olarak, yaşam tarzının değiştirilmesi ve kilo verilmesinin önerilmesi şiddetle tavsiye edilir. Tüm bu müdahalelerin amacı, yumurtlama düzeninin iyileştirilmesi ve kardiyovasküler hastalıklara karşı korunmadır. PCOS'un klinik tedavisi genellikle uzun süreli bir tedavidir ve en sık kullanılan ilaçlar kombine oral kontraseptifler (KOK'ler), antiandrojenik progestinler ve insülin duyarlılaştırıcı ilaçlardır. Her halükarda, bu ilaçlar ilgili tek PCOS belirtisini tedavi edebilir [ 5 ].

Bir kadının tüm doğurganlık dönemi boyunca sürebilen ve dolayısıyla varsayımsal bir hamileliği engelleyebilen tedavinin uzunluğu nedeniyle, PKOS'a karşı botanikler de düşünülmüştür. Özellikle berberin (BBR), Çin Bitkisel Tıbbında enfeksiyonlara, hiperkolesterolemiye, Diyabet tip 2'ye ve kansere karşı yaygın olarak kullanılan bir alkaloid bitki özütüdür [ 6 ].

Berberinin ayrıca insülin direnci ve obeziteye karşı, özellikle viseral yağ dokusuna karşı in vitro ve murin modellerinde etkili olduğu gösterilmiştir [ 2 , 7 , 8 ].

Berberin, mevcut olabilecek birkaç küçük yan etki nedeniyle ve hedefinin yağ asidi oksidasyonu, glikoz üretimi ve insülin direncinde ortak olan bir AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) olması nedeniyle çok umut verici bir botanik bileşiktir [ 9 ]. Zhang et al. eylemin berberin mekanizmasını açıkladı ve bundan sonra, bilim adamları varsayılması ve bu nedenle bu metabolik bozukluklar [türetilen kardiyovasküler riskin karşı koymak amacıyla dislipidemi, diyabet tip 2 ve obezite klinik yönetiminde kullanım berberin başladı 9 - 12]. Ayrıca, uzun süreli tedavi üzerindeki aşırı tolerans ve çok küçük yan etkiler sayesinde, berberin, dislipidemi yönetimi için Avrupa kılavuzlarında yer alan tek botanik bileşiktir ve statinleri tolere edemeyen hastalarda da kullanılmaktadır [ 13 – 15] ].

Berberine, sağlıklı bir yaşam tarzıyla ilişkilendirilirse, Saleem ve arkadaşlarının belirttiği gibi, kadınların vücut kompozisyonunu iyileştirir ve androjen azalmasına neden olur . [ 3 , 8 ].

PCOS, metabolik sendroma çok benzeyen bir endokrin-metabolik bozukluktur, aslında ortak bir faktörü vardır: insülin direnci. Ong ve ark. [ 6 ], insülin direncinin obezite ve anovulatuar döngülere neden olabilecek anahtar faktör olduğunu ve aslında bunun PCOS'a ve ayrıca Metabolik Sendroma karşı terapötik moleküllerin hedefi olması gerektiğini açıkladı [ 2 , 6 ].

Botanik bileşikler her zaman geleneksel Çin tıbbında kullanılır; bunların arasında, berberin, 6 ay boyunca günde iki kez 500 mg'lık bir dozda uygulandığında insülin direncinin iyileşmesini indükler ve ayrıca adet döngüsünün düzenliliğini geliştirir [ 6 ].

Berberine sadece Çin'de kullanılmaz, aynı zamanda PKOS'tan etkilenen kadınlarla ilgilenen İngiliz tıp doktorları tarafından PKOS'un belirti ve bulgularına karşı koymak için uygulanmaktadır [ 16 ]. Rooney ve Pendry, İngiliz klinisyenler arasında yaptıkları ankette, bitkisel ilaçların kullanımı ile ilgili bilimsel literatürün eksikliğine ve sonuç olarak, PCOS'a karşı bitkisel reçetelerde tekdüzelik eksikliğine dikkat çekti [ 16 ].

Bu arka plan göz önüne alındığında, mevcut anlatı incelemesinin amacı, PKOS yönetiminde berberinin kullanımıyla ilgili en son durumu değerlendirmekti.

Git: yöntemler
Bu anlatı incelemesi, şu anahtar kelimelerle gerçekleştirilen bir PubMed ve SCOPUS araştırmasından sonra yazılmıştır: “Berberine”, “PCOS”, aralarındaki mantıksal ilişkiyi kurmak için Boolean AND operatörünün kullanımıyla (Şek. 1). Araştırma, kalifiye operatörler tarafından Temmuz ile Eylül 2018 arasında ve Egger'in sistematik inceleme kriterlerine göre yürütüldü [ 17 , 18 ]. Araştırma zaman sınırlıydı (2000'den 2018'e kadar) ve Rotterdam kriterlerine göre teşhis edilen PKOS'tan etkilenen kadınlarda berberin kullanımının son durumunu bilmek için İnsan VE/VEYA İnsanlar çalışmalarıyla sınırlıydı.

Ayrı bir pencerede aç
1
Literatür araştırmasının akış şeması

Git: Sonuçlar

Analizde sadece beş tam metin makale alındı ve hepsi endokrin bozukluğunun farmakolojik olmayan tedavisinde berberinin olası kullanımından bahsetti. Bu beş çalışmanın sonuçları Tablo'da gösterilmiştir.Tablo 11. tablo 1

Berberinin PCOS-premenopozal kadınlar üzerindeki etkisi üzerine yapılan denemeler

Wei (2012) [ 19 ]

Klinik Üreme Tıbbı Merkezi (Harbin, Çin)

Kayıtlı 100 denek (11'i takipten çıktı veya protokolden ayrıldı)

PCOS (Rotterdam Kriterleri) ve insülin direnci (HOMA-IR > 3.8 veya FGIR < 4.5)

Tüm gruplara yağ ve karbonhidrat alımını +
fiziksel
egzersizi (30 dk/gün) sınırlamak için beslenme eğitimi verildi. Kontrol grubu: plasebo +
CPA
Müdahale grubu 1:
BBR
hidroklorür + CPA Müdahale grubu 2:
MET + CPA

N = 28 (yaş = 26,75 + 2,62). EE + EBM 35 mcg + 2 mg/gün

N = 31 (yaş = 25.74 + 2.66) BBR hidroklorür + CPA 500 mg + 2 mg × 3 kez/gün

N = 30
(yaş =
26.03 +
2.82)
MET +
EBM
500 mg
+ 2 mg
× 3 kez/
gün

3 ay

↓WC, WHR
( p < 0.01) BBR ve MET. ↓FPG, FIN, HOMA-IR, FGIR, TC, LDL, FAI, TT
( p < 0.05) BBR ve
MET/
plasebo. ↑HDL,SHBG
( p < 0.05) BBR ve MET

↓WC,
WHR,
FPG, FIN, HOMA-IR, FGIR, TC, LDL, TT,
FAI gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
değil.
↑HDL,
SHBG gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
değil

BBR
toksik olmayan
bir
bileşiktir
ve
MET ile karşılaştı-rıldığında benzer metabolik etkiler gösterir.

RCT çift kör (seviye 1b)

Orio (2013) [ 25 ]

Salerno Üniversite Hastanesi

100 konu kaydedildi

PCOS (Rotterdam Kriterleri) ve obezite

Müdahale sırasında yaşam tarzı değişikliği yapılmaz. Berberol™ uygulaması (Pharm Extracta, Pontenure, İtalya):
588 mg Berberis aristata %85 olarak titre ve 105 mg Silybum marianum
titre < %60
1 tablet x 2 kez/gün

N = 50 obez kadın (müdahale yok) (yaş = 24.12 + 3.6) (BMI = 31.8 + 1.4)

N = 50 PCOS ve obez kadın (yaş = 25,0 + 3,5) (BMI = 32,8 + 2,4)

-

6 ay

↓HOMA-IR, AUC _INS , TC, LDL, TRG,
TT, androstene-dion ( grup içinde p < 0.01) ↑
SHBG ( grup içinde
p < 0.01)

Kontrol grubu,
PKOS + obez kadınlardan önce
( p < 0.01) ve sonra
( p < 0.01) BBR müdahale
sinden
sonra, dikkate alınan tüm parametreler için bir IR ve hormonal profiller gösterir.

BBR,
PCOS
kadın- larında metabolik
ve
hormonal profili iyileştirir

Olası BT (seviye 2b)

Çiçero (2014) [ 21 ]

Bologna Üniversi-tesi İç Hastalık-ları, Yaşlanma ve Böbrek Hastalık-ları Anabilim Dalı

84 ayaktan hasta kayıtlı

18 ila 45 yaş arası; LDL > 130 mg/dL, PCOS'a karşı veya saf doğum kontrolü için oral östrojen tedavisinden sonra

Tüm gruplar: Müdahale çalışmasın-dan önce
3 aylık lipid düşürücü diyet, ardından
BBR 500 mg/sekme/ gün + monokolinler
3 mg/sekme/
gün ile 3 aylık nutrasötik müdahale

PCOS olmayan hastalar N = 40 (yaş = 29.3 + 5.6)

PCOS hastaları N = 44 (yaş = 26,5 + 6)

-

3 ay + 3 ay

Nutrasötik müdahale sonrası gruplar
arası ↓PCR
( p = 0.024)

-

HOMA-IR,
FPG veya HDL'de değişiklik
yok

Olası BT (seviye 2b)

Bir (2014) [ 22 ]

Klinik Üreme Tıbbı Merkezi (Harbin, Çin)

Kayıtlı 150 denek (128 çalışmayı tamamladı)

Önceki başarısız IVF tedavisi ile PCOS (Rotterdam Kriterleri)

-plasebo ile tedavi: BBR ve MET'e benzer tabletler. - BBR: 500
mg
× 3 kez/gün MET: 500
mg
× 3 kez/gün. Tüm gruplar:
3 ay sonra yumurtalık stimülas
yonu uygulandık
tan sonra

Plasebo grubu N = 43 (yaş = 28.4 + 4)

MET grubu N = 41 (yaş = 28.7 + 4.2)

BBR
grubu N
= 44 (
yaş = 28.3
+ 3.8)

12 hafta

↓ BMI, TC, LDL ( p < 0.05) BBR ve MET/ plasebo

↓ WC,
WHR, TT, SHBG, FAI, FPG, FIN, HOMA-IR
( p < 0.05) BBR/MET - plasebo ↑Canlı doğum
( p < 0.05) BBR - MET/ plasebo

//

Berberin, menopoz öncesi kadınlarda kullanım
için
güvenlidir
ve IVF uygulanan PKOS kadınların-da metformin-den daha fazla, metabolik profili ve yumurtalık stimülasyo-nuna yanıtı ve son olarak
canlı
doğum yüzdesini iyileştirir.

RCT çift kör (seviye 1b)

Wu (2016) [ 24 ]

Çin (19 hastane)

644 konu kaydedildi

20 ila 40 yaş arası; PCOS (Rotterdam Kriterleri); en az bir açık fallop tüpü ve normal rahim boşluğu; normal sperm konsantrasyonu ve hareketliliği olan erkek partner; 1 yıllık kısırlık

BBR veya
BBR plasebo:
1.5 mg/sekme/
gün. Letrozol veya
letrozol plasebo:
3 ay boyunca
2.5 mg/sekme
/gün, ardından
5 mg/sekme/
gün

Letrozol grubu (letrozol + BBR plasebo) N = 215 (yaş = 27.8 + 3.6)

BBR grubu (letrozol plasebo + BBR) N = 214 (yaş = 27,8 + 3,7)

Kombi-nasyon grubu (letrozol + berberin) N = 215 (yaş = 27.8 + 3.6)

6 ay

↓BMI ( p < 0.01), WC ( p = 0.05) BBR grubu içinde. ↑Ovulasyon ( p < 0,01) BBR grubu ve Letrozol grubu

↑ Canlı doğumlar
( p
< 0.05)
Letrozol grubu ve Kombinas
yon grubu vs. BBR grubu

Berberin, PCOS kadınların-da
metabolik profili iyileştirir
ve letrozol ile elde edilen canlı doğum oranların-daki iyileşmeyi etkilemez.

Çok merkezli RCT çift kör (seviye 1b)

Ayrı bir pencerede aç
HOMA-IR homeostaz modeli değerlendirmesi-insülin direnci, FGIR açlık glukoz insülin oranı, EE etinil estradiol, CPA siproteron asetat, BBR berberin, MET metformin, WC bel çevresi, WHR bel-kalça oranı, FPG açlık glukozu; FIN açlık insülini, TC toplam kolesterol, LDL düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, FAI serbest androjen indeksi, HDL yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, SHBG seks hormonu bağlayıcı globulin, TTtoplam testosteron, TRG trigliseritleri, IVF in vitro fertilizasyon;, BMI vücut kitle indeksi, eğri-insülin altındaki AUC _INS alanı, RCT randomize klinik deneyi, CT klinik deneyi

Yürütülen tüm çalışmalar, berberini kombine oral kontraseptifler, anti-androjen ilaçlar, metformin ve monokolinler gibi diğer PCOS farmakolojik tedavileri ile PKOS'ta kardiyak riski önlemek için karşılaştırdı [ 19 – 24 ].

Yazarlar, berberinin yağ dokusunun yeniden dağılımını indüklediğini, kilo kaybı olmadığında bile viseral yağ kütlesini azalttığını ve metformine benzer şekilde insülin duyarlılığının arttığını bulmuşlardır [ 19 , 22 ]. Nutrasötik bileşik, monokolinlere karşı PCOS'lu hastalarda lipid modelini de iyileştirdi [ 21 ]. PCOS'lu kadınlarda Berberin, yumurtalıklarda Glut-4 ekspresyonunun artması ve döngü başına yumurtlama oranının artması sayesinde teka hücrelerinde insülin direncini de iyileştirdi; bu nedenle berberin, PCOS'tan etkilenen kadınlarda doğurganlık ve canlı doğum oranları üzerinde de etkilidir [ 23 , 24 ].

Berberin, hamile kalmak isteyen ve belirtilen tüm çalışmalarda, özellikle kabızlık ve mide bulantısı gibi çok az yan etki gösteren menopoz öncesi kadınlarda kullanımı güvenlidir [ 23 , 24 ]. Spesifik yan etkilerle ilgili olarak, 31 denekten 3'ü (BBR grubu) ağızlarında acı bir tattan şikayet ederken, 30 denekten 9'u (MET grubu) bulantı, kusma, hafif ishal ve gazdan şikayetçi olmuştur [ 19 ]. Cicero ve arkadaşları tarafından herhangi bir yan etki gözlemlenmemiştir. [ 21 ] ve Orio ve ark. [ 25 ], An ve ark. rapor edilen 1/50 denek (BBR grubu) diyare dahil geçici gastrointestinal yan etkiler ve 2/50 denek (Met grubu) diyare dahil gastrointestinal yan etkiler [ 22]. Wu et al. 214 denekten 1'inde (BBR grubu) kabızlık ve mide bulantısı olduğunu, BBR grubunda fetal anormallik olmadığını, letrozol grubunda ise gebeliğin sonlandırılmasına neden olan 1 fetal anormallik olduğunu bildirdi [ 24 ]. Gözlenen tüm bu yan etkiler geçici ve hafif olup, PKOS hastalarında BBR kullanımının güvenli olduğunun altını çizmektedir.

Analiz edilen beş çalışma, çalışmanın tasarımında ve sonuçlarında bazı farklılıklar gösterdi; özellikle, Wei ve ark. bir et al. ve Wu et al. sırasıyla BBR ile etinil estradiol + siproteron asetat/ metformin/letrozol'ü karşılaştıran araştırmalarını gerçekleştirdiler (ayrıntılar için Tablo'ya bakınız).Tablo 1).1). Berberini gerçek bir plasebo ile karşılaştıran çalışmalar yapılmamıştır, belki de çalışılan hedef popülasyon nedeniyle: doğurganlık çağındaki kadınlar, bu nedenle gerçek plasebo verilmesi muhtemelen etik dışı olacaktır [ 19 , 22 , 24 ]. Sadece An ve meslektaşları gerçek bir plasebo kullandılar, ancak plasebo grubu da müdahale grupları gibi hamile kalmak için yumurtalık stimülasyonuna maruz kaldı [ 22 ].

Wei ve ark. ve An ve ark. berberin, metformin veya plasebo ile tedaviden önce yaşam tarzı ve beslenme danışmanlığı aldı [ 19 , 22 ]; Orio ve ark. tarafından yürütülen çalışmada, iyi bir yaşam tarzının PKOS ile ilgili semptomların iyileştirilmesi için çok önemli olduğu gösterilmiş olmasına rağmen [ 25 ] hiçbir yaşam tarzı değişikliği uygulanmamıştır [ 3 ]. Sadece Cicero ve ark. çalışmaya başlamadan önce, kayıtlı kadınlara üç aylık bir lipid düşürücü diyet verdi [ 21 ].

Sadece Wei ve ark. berberin grubunda metformin grubuna karşı bel çevresi, bel-kalça oranı ve seks hormonu bağlayıcı globulin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya işaret etti ( p > 0.05) ve bu sonuç diğer araştırma grupları tarafından doğrulanmadı [ 19 ]. bir et al. berberine karşı metformin grubunda azalmış bir BMI gösterdi ( p < 0.05) [ 22 ].

PCOS'tan etkilenen kadınlar bozulmuş açlık glukoz kontrolü ve insülin direnci gösterdi ve bu durum Wu ve meslektaşları [ 24 ] hariç tüm yazarlar tarafından araştırıldı . Yazarlar tarafından dikkate alınan parametreler açlık glikozu, açlık insülini, HOMA indeksi ve AUC _INS'dir ; tüm çalışmalarda, berberin, plaseboya karşı yalnızca berberin gruplarında istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde insülin direncinin azalmasıyla birlikte parametrelerde bir iyileşme gösterdi ( p < 0.01 veya p < 0.05), bu nedenle berberin insülin direncini düşürdü, ancak metforminden üstün değil [ 19 , 21 , 22 , 25]. Tüm bu yazarlar ayrıca PCOS kadınlarının lipid profillerindeki değişiklikleri analiz ettiler ve berberinin tüm hastalarda HDL kolesterolü iyileştirdiğini ve toplam kolesterolü ve LDL kolesterolü azalttığını gösterdi [ 19 , 21 , 22 , 25 ].

Sadece Cicero ve meslektaşları, berberinin Protein C Reaktif (PCR) ve inflamasyon üzerindeki etkisini incelemiştir [ 21 ]. Cicero et al. obez PCOS'lu kadınlarda berberinin, obez deneklere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı PCR azalmasına neden olduğunu buldu ( p = 0.024) [ 21 ].

Sadece iki araştırma grubu, berberinin PKOS'lu kadınlarda gebelik ve canlı doğum üzerindeki etkisine odaklandı [ 22 , 24 ]. bir et al. canlı doğum yüzdelerine odaklanmış ve berberin grubunun metformin grubundan ( p < 0.05) ve plasebo grubundan ( p < 0.05) daha büyük bir canlı doğum yüzdesine sahip olduğunu göstermiştir [ 22 ]. Wu et al. berberin grubu ile plasebo ( p = 0,004) ve berberin grubu ile letrozol grubu ( p = 0,001) arasında karşılaştırıldığında, olasılık oranı 1'den yüksek olan, PKOS'lu kadınlarda berberin tedavisi ile canlı doğumlar arasındaki pozitif ilişkiyi doğruladı [ 24 ] .

Tüm araştırma grupları, berberinin PCOS'tan etkilenen kadınlar üzerindeki etkisini analiz etmişti, ancak kullanılan nutrasötik ve ilaç formülasyonları oldukça farklıydı; özellikle, Wei ve ark. ve An ve ark. günde üç kez 500 mg berberin hidroklorür [ 19 , 22 ] ve Orio ve ark. 588 mg Berberis aristata özütü, berberinin %85'i olarak titre edilerek günde iki kez bir tablet verildi [ 25 ]. Cicero et al. 500 mg berberin artı 3 mg monokolin içeren bir nutrasötik bileşik tableti test etti [ 21 ]; Wu et al. günlük 1.5 g dozda uygulanan berberin [ 24]. Bu beş çalışmada kullanılan berberin özleri arasında büyük bir fark vardı ve yalnızca bir durumda, berberin özütü titre edildi, ancak standardize edilmedi. Bu makale, PKOS tedavisinde berberinin kullanımı ile ilgili literatür eksikliğine dikkat çekmiş ve PKOS'lu kadınlarda olumlu etkiler yaratmada yararlı olan berberinin miktarı konusunda bir fikir birliği oluşturmak için bu konuda daha fazla klinik çalışma yapılması gerektiğini göstermektedir. uzun süreli terapi.

Git: Sonuçlar

Bu derlemede dikkate alınan çalışma sayısı az olmasına rağmen, bu 5 çalışmada dikkate alınan kadın sayısı yüksektir (1078) ve bu çalışmaların sonuçları ilgi çekicidir.

İki yazar, berberinin yağ dokusunun yeniden dağılımını indüklediğini, kilo kaybı olmadığında bile viseral yağ kütlesini azalttığını ve metformine benzer şekilde insülin duyarlılığının arttığını buldu. Bir yazar, berberinin lipid modelini iyileştirdiğini gösterdi. Ayrıca, üç yazar, berberinin, döngü başına yumurtlama oranını artırarak teka hücrelerinde insülin direncini iyileştirdiğini gösterdi; yani berberin doğurganlık ve canlı doğum oranları üzerinde de etkilidir. Son olarak, berberin, bildirilen beş çalışmada gösterilen birkaç yan etki nedeniyle, hamile kalmak isteyen premenopozal kadınlarda kullanmak için güvenli bir botanik bileşik olarak kabul edilebilir. Ayrıca, bilimsel literatür, insanlarda berberin ile uzun süreli tedavide güvenlik ve tolere edilebilirliği bildiren çok sayıda çalışma sunmaktadır. Sonuç olarak, PCOS'un uzun süreli tedavisinde kullanılan diğer farmakolojik bileşiklerle ilişkili berberinin güvenliğini ve etkinliğini doğrulamak için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç duyulsa bile, PCOS'lu kadınlarda berberinin kullanımı çok umut vericidir. Ayrıca, uzun süreli tedavide bile PKOS'lu kadınlarda olumlu etkiler yaratmak için yararlı olan berberin dozu konusunda bir fikir birliği oluşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Git: Yazar Katkıları

MR proje geliştirme, el yazması yazma. VI Makale yazma, veri yönetimi, veri analizi. AR proje geliştirme, el yazması yazma. GP proje geliştirme ve yönetimi. MAF veri toplama, inceleme. GP veri toplama, inceleme. MN veri toplama, inceleme. MN veri toplama, inceleme. DS veri toplama, inceleme. CG veri toplama, inceleme. SP veri yönetimi, veri analizi, inceleme.

Git: Finansman

Yok.

Git: Etik standartlara uygunluk

Çıkar çatışması
Riva A. ve Petrangolini G.'nin Indena'nın çalışanları olması dışında ifşa edilecek kimse yok.

Git: Dipnotlar

Yayıncının Notu

Springer Nature, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.

Git: Katılımcı Bilgileri

M. Rondanelli, E-posta: ti.vpinu@illenadnor.alegnairam .

Vittoria Infantino, E-posta: ti.liamtoh@onitnafniairiv .

A. Riva, E-posta: moc.anedni@avir.allenotna .

G. Petrangolini, E-posta: moc.anedni@inilognartep.annavoig .

MA Faliva, E-posta: moc.liamg@avilaf.anelim .

G. Peroni, E-posta: ti.aivapidatisrevinu@10inorep.alleirbag .

M. Naso, E-posta: moc.liamg@nm.an.uam .

M. Nichetti, E-posta: moc.liamg@ittehcin.aram.atsiteid .

D. Spadaccini, E-posta: ti.aivapidatisrevinu@10iniccadaps.eleinad .

C. Gasparri, E-posta: ti.aivapidatisrevinu@10irrapsag.aralc .

S. Perna, E-posta: hb.ude.bou@anreps .

Git: Referanslar

1. Escobar-Morreale HF. Polikistik over sendromu: Tanımı, etiyolojisi, tanı ve tedavisi. Nat Rev Endokrinol. 2018; 14 :270–284. doi: 10.1038/nrendo.2018.24. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Wang Y, Fu X, Xu J, et al. Polikistik over sendromunun tedavisinde berberin ve diğer ilaçların etkileşimini araştırmak için sistem farmakolojisi. Bilim Temsilcisi 2016 doi: 10.1038/srep28089. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Rondanelli M, Perna S, Faliva M, et al. Polikistik over sendromunun metabolik ve besinsel bağıntılarına odaklanın ve bu kritik fenomenlerin beslenme yönetimine ilişkin güncellemeler yapın. Arch Gynecol Obstet. 2014; 290 :1079-1092. doi: 10.1007/s00404-014-3433-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsorlu PCOS Konsensüs Çalıştay Grubu Polikistik over sendromu ile ilgili tanı kriterleri ve uzun vadeli sağlık riskleri konusunda 2003'te gözden geçirilmiş fikir birliği Fertil Steril. 2004; 81 :19–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Rocca ML, Venturella R, Mocciaro R, et al. Polikistik over sendromu: kimyasal farmakoterapi. Uzman Opin Eczacı. 2015; 16 :1369-1393. doi: 10.1517/14656566.2015.1047344. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Ong M, Peng J, Jin X, Qu X. Polikistik over sendromunun optimal yönetimi için Çin bitkisel ilacı. J Chin Med'im. 2017; 45 :405-422. doi: 10.1142/S0192415X17500252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Liu D, Zhang Y, Liu Y, et al. Berberine, bağırsak mikrobiyotasını modüle eder ve TLR4 sinyal yolu yoluyla insülin direncini azaltır. Exp Clin Endokrinol Diyabet. 2018 doi: 10.1055/s-0043-125066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Saleem F, Rizvi SW. Polikistik over sendromu ile ilişkili obezite ve metabolik sendromda yeni tedavi yaklaşımları. Kureus. 2017; 9 :e1844. doi: 10.7759/cureus.1844. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Zhang BB, Zhou G, Li C. AMPK: diyabet ve metabolik sendrom için ortaya çıkan bir ilaç hedefi. Hücre Metab. 2009; 9 :407–416. doi: 10.1016/j.cmet.2009.03.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. Dislipidemilerin yönetimi için 2016 ESC/EAS kılavuzları. Eur Heart J. 2016; 37 :2999–3058l. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Yin J, Xing H, Ye J. Tip 2 diyabetli hastalarda berberinin etkinliği. Metabolizma. 2008; 57 :712–717. doi: 10.1016/j.metabol.2008.01.013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Zhang Y, Li X, Zou D, et al. Doğal bitki alkaloid berberin ile tip 2 diyabet ve dislipideminin tedavisi. J Clin Endokrinol Metab. 2008; 93 :2559–2565. doi: 10.1210/jc.2007-2404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Poli A, Barbagallo CM, Cicero AFG, et al. Plazma kolesterol seviyelerinin kontrolü için nutrasötikler ve fonksiyonel gıdalar Bir toplumlar arası pozisyon kağıdı. İlaç Arş. 2018; 134 :51-60. doi: 10.1016/j.phrs.2018.05.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Di Pierro F, Bellone I, Rapacioli G, Putignano P. Statinlere karşı toleranssız diyabetik ve hiperkolesterolemik hastalarda standartlaştırılmış Berberis aristata ve Silybum marianum özlerinin sabit bir kombinasyonunun klinik rolü . Diyabet Metab Syndr Obezite Hedefler Ther. 2015; 8 :89-96. doi: 10.2147/DMSO.S78877. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Di Pierro FF, Villanova N, Agostini F, et al. Suboptimal glisemik kontrolü olan hastalar için berberin ve oral tip 2 diyabet ajanlarının ilave etkileri üzerine pilot çalışma. Diyabet Metab Syndr Obezite Hedefler Ther. 2012; 5 :213. doi: 10.2147/DMSO.S33718. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Rooney S, Pendry B. Polikistik over sendromu için fitoterapi: literatürün gözden geçirilmesi ve uygulayıcıların deneyimlerinin değerlendirilmesi. J Herb Med. 2014; 4 :159-171. doi: 10.1016/j.hermed.2014.05.001. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Egger M, Smith GD, Altman DG. Sağlık hizmetlerinde sistematik incelemeler: bağlamda meta-analiz. Londra: BMJ Kitapları; 2001. [ Google Akademik ]
18. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Sistematik incelemeler ve meta-analizler için tercih edilen raporlama öğeleri: PRISMA beyanı. PLoS Med. 2009; 6 :e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Wei W, Zhao H, Wang A, et al. Polikistik over sendromlu kadınların metabolik özellikleri üzerinde berberinin metformine kıyasla kısa vadeli etkisi üzerine klinik bir çalışma. Eur J Endokrinol. 2012; 166 :99–105. doi: 10.1530/EJE-11-0616. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Li Y, Ma H, Zhang Y, et al. Polikistik over sendromlu kadınlarda berberinin insülin direnci üzerindeki etkisi: randomize çok merkezli kontrollü bir çalışma için çalışma protokolü. Denemeler. 2013; 14 :226. doi: 10.1186/1745-6215-14-226. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Cicero AFG, Reggi A, Parini A, et al. Berberin ve monokolin, östrojen kaynaklı hiperkolesterolemili kadınların kardiyovasküler risk profili üzerine etkileri. Yüksek Tansiyon Kardiyovasküler Önceki. 2014; 21 :221–226. doi: 10.1007/s40292-014-0052-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. An Y, Sun Z, Zhang Y, et al. Tüp bebek tedavisi gören polikistik over sendromlu kadınlarda berberin kullanımı. Clin Endokrinol (Oxf) 2014; 80 :425–431. doi: 10.1111/cen.12294. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Li Y, Kuang H, Shen W, et al. Polikistik over sendromlu kadınlarda anovulatuar infertilite için letrozol, berberin veya bunların kombinasyonları: çift kör, randomize kontrollü bir çalışmanın çalışma tasarımı. BMJ Açık. 2013; 3 : e003934. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003934. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Wu XK, Wang YY, Liu JP, et al. Polikistik over sendromunda infertilite için letrozol, berberin veya bir kombinasyonun randomize kontrollü çalışması. Fertil Steril. 2016; 106 :757-765.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.05.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Orio F, Muscogiuri G, Palomba S, et al. Berberine, polikistik over sendromlu obez beyaz kadınlarda insülin duyarlılığındaki değişikliklerden bağımsız olarak üreme özelliklerini iyileştirir. ESPEN J. 2013 doi: 10.1016/j.clnme.2013.07.002. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

Duyuru

Karamuk, Sarı Çalı, Kızamık, Berberine, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris,

Karamuk, Sarı Çalı, Kızamık, Berberine, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris,

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap