Duyuru

***maturidi*** · 14 January 2021, 19:42

BİLİMSEL GÖRÜŞ
Bir niasin kaynağı olarak inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate)
(B3 vitamini) gıda takviyelerinde beslenme amaçlı eklenen 1
Panelin Gıda Katkı Maddeleri ve Besin Kaynakları Konusundaki Bilimsel Görüşü
Yiyeceklere (ANS) eklendi
(Soru No EFSA-Q-2005-213, EFSA-Q-2006-199)
29 Ocak 2009'da kabul edildi
Bu görüş, 13 Şubat 2009'da yayınlanan önceki versiyonun yerini almaktadır.2
PANEL ÜYELERİ
F. Aguilar, U.R. Charrondiere, B. Dusemund, P. Galtier, J. Gilbert, D.M. Gott, S. Grilli, R.
Gülerler, G.E.N. Kass, J. Koenig, C. Lambré, J-C. Larsen, J-C. Leblanc, A. Mortensen, D.
Ebeveyn-Massin, I. Pratt, I.M.C.M. Rietjens, I. Stankovic, P. Tobback, T. Verguieva, R.A.
Woutersen.

ÖZET
Komisyon'un Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesine yaptığı bir talep üzerine, Gıdaya eklenen Katkı Maddeleri ve Besin Kaynakları Bilimsel Paneli, inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate) güvenliğine ilişkin bilimsel görüş eklendi besin takviyelerinde niasin (B3 vitamini) kaynağı olarak beslenme amaçlı ve bu kaynaktan nikotinik asidin biyoyararlanımı. Mevcut görüş yalnızca inositol hekzanikotinatın bir kaynak olarak güvenliğini ele almaktadır. Niasin (vitamin B3) vitaminlerinden biri olan nikotinik asit, genel popülasyona yöneliktir, gıda takviyelerine ve nikotinik asidin biyoyararlanımına bu kaynaktan eklenecek. nikotinik asidin kendisinin, tüketilebilecek miktarlar açısından güvenliği, görev dışıdır

1- Atıf amacıyla: Gıdaya eklenen Gıda Katkı Maddeleri ve Besin Kaynakları Paneli Bilimsel Görüşü
Beslenme için eklenen niasin (vitamin B3) için bir kaynak olarak inositol hekzanikotinat (inositol hekzaniasinat) üzerine
Avrupa Komisyonu'nun talebi üzerine gıda takviyelerindeki amaçlar. EFSA Dergisi (2009)
949, 1-20.

2- Editoryal değişiklikler - sayfa 11 ve 16 - referans metabolitler: Chang ve Johnson, 1961; Abelson ve diğerleri, 1963; Eitenmiller, 2007 eklendi. Değişiklikler, görüşün genel sonucunu etkilemez. Kaçınmak karışıklık, orijinal sürüm web sitesinden kaldırılmıştır.
Dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın en azından kısmen bozulmadan emildiğini ve vücutta hidrolize edilir, serbest nikotinik asit ve inositol salgılar. Gastrointestinal absorpsiyon inositol heksanikotinatın% 70'i oral yoldan alınan dozun ortalama% 70'i ile geniş ölçüde değişir. Kan dolaşımına emilir.
İnositol heksanikotinat insanlara ağızdan uygulandığında, bu durum kandaki ve plazmadaki serbest nikotinik asit seviyesinde artış. Inositol hexanicotinate görünür yavaşça metabolize edilecek, maksimum serum nikotinik asit düzeylerine ulaşmayacaktır. Yutulmadan yaklaşık 6-10 saat sonra, serbest nikotinik asit plazma alındığında 0.5-1 saat sonra zirve yapar.
Rapor edilen çeşitli çalışmalardan Panel, nikotinatın inositol hekzanikotinat biyolojik olarak mevcuttur ve bir niasin kaynağıdır.
Nikotinik asidin güvenliği Scientific dahil olmak üzere çeşitli otoriteler tarafından değerlendirilmiştir.
Gıda Komitesi (SCF). 2002 yılında SCF, 10 mg / gün nikotinik asit için Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyesi belirledi.
30 mg / gün'lük bir çıkış noktası kullanarak, bu doz seviyesinde ara sıra kızarma, sınırlayıcı olumsuz etki rapor edilmiştir. Gerçeğe izin vermek için 3 belirsizlik faktörü uygulandı hafif bir etkinin rapor edildiğini ve çalışmanın az sayıda denekler, ancak dik doz-yanıt ilişkisini hesaba katarak. Panel şunu kaydetti:
SCF tarafından oluşturulan UL hamile ve emziren kadınlar için geçerli değildi.
Ayrıca Vitaminler ve Mineraller Uzman Grubu (EVM), bir doz 17 mg nikotinik asit / gün, sadece takviye için, herhangi bir önemli yan etkiler. Bir dilekçe sahibi gıda takviyelerinde inositol hekzanikotinatın kullanımının beklendiğini belirtiyor
495 mg inositol hekzanikotinat / gün ile 450 mg nikotinik asit / gün sağlarken, bir saniye dilekçe sahibi, kaynağın gıda takviyelerinde seviyelerde kullanılmak üzere tasarlandığını belirtir 36.4 mg / gün nikotinik aside karşılık gelen 40 mg inositol hekzanikotinat / gün sağlanması ve 8.8 mg / gün inositol. Panel, inositol hekzanikotinatın önerilen bu kullanım seviyelerinin, nikotinik için Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyesinden 4 ila 45 kat daha yüksek nikotinik asit SCF tarafından belirlenen 10 mg / gün asit. İnositol hekzanikotinat için genotoksisite verisi mevcut değildir. Ancak inositol olarak hekzanikotinat, endojen bileşikler olan inositol ve nikotinik aside hidrolize edilir ve çeşitli diyet ürünlerinde de görüldüğünde Panel, genotoksisite verileri herhangi bir endişe uyandırmaz. Dilekçe sahipleri, inositol heksanikotinatın yavaş salınan bir nikotinik kaynağı görevi gördüğünü belirtiyor. Asit ve bu nedenle, inositol hekzanikotinat olduğunda yıkama etkisinin meydana gelmesi olası değildir. Nikotinik asit molekülleri yavaş yavaş hidrolize olduğundan bir niasin kaynağı olarak kullanılır. inositol. Panel, nikotinik asidin inositol hekzanikotinattan yavaş salınımı göz önüne alındığında, hem SCF hem de EVM'nin Tolerable Upper vermiş olmasına dayanan kızarma etkisi Nikotinik asit için Alım Seviyeleri, inositol hekzanikotinat için koruyucu olabilir. Ancak, kızarma etkisinin olmadığını yeterince destekleyen çalışmaların olmaması inositol heksanikotinat dozunu uygulayan Panel, nikotinik asit için üst sınırın 10 mg / gün ayrıca inositol hekzanikotinatın güvenliğini değerlendirmek için kullanılmalıdır.
İnositol hekzanikotinat olarak verilen günlük 10 mg nikotinik asit dozu, günlük 11 mg inositol hekzanikotinat dozu, hidrolizden sonra 2.4 mg inositol salınmasına neden olur.

335-1500 mg miyoinositol (doğal olarak oluşan inositolün en önemli formu) / güne denk gelen tahmini normal diyetle inositol alımı göz önüne alındığında, Panel şu sonuca varmaktadır:
2.4 mg inositol / gün alımının, inositol heksanikotinat Günlük 10 mg nikotinik asit dozuna karşılık gelen seviye, güvenlik açısından endişe yaratmayacaktır.
Panel, eklendiğinde inositol hekzanikotinatın niasin kaynağı olarak kullanımının genel nüfusa yönelik gıda takviyelerinde beslenme amaçlı, kullanım seviyelerinin tanımlanan üst güvenli kullanıma uygun olması koşuluyla güvenlik endişesi yoktur nikotinik asit seviyesi (10 mg / gün).
Bununla birlikte, Panel tarafından önerilen inositol hekzanikotinat kullanım seviyelerinin dilekçe sahipleri 40 ve 495 mg / gün olup 36.4 ve 450 mg nikotinik asit / gün sağlamaktadır. Bunlar önerilen kullanım seviyeleri, nikotinik asit seviyelerinin,SCF tarafından 2002'de tanımlanan 10 mg nikotinik asit / gün toleranslı Üst Alım Seviyesi.
Anahtar kelimeler:
Gıda takviyeleri, niasin, nikotinik asit, B3 vitamini, inositol hekzanikotinat, inositol hexaniacinate, CAS Kayıt Numarası 6556-11-2.

KOMİSYON TARAFINDAN SAĞLANAN ARKA PLAN
Avrupa Topluluğu mevzuatı, aşağıdakiler için kullanılabilecek besin maddelerini listeler. Belirli besin kategorilerinde belirli besinlerin kaynağı olarak beslenme amaçları. Komisyon, inositol hekzanikotinatın (inositol) değerlendirilmesi için bir talep aldı. (hexaniacinate) gıda takviyelerine beslenme amaçlı eklendi. İlgili Topluluk yasal önlem:
• 2002/46 / EC Avrupa Parlamentosu ve Konsey Direktifi Üye Devletlerin gıda takviyeleriyle ilgili yasalarının yakınlaştırılması3.

KOMİSYON TARAFINDAN BELİRLENEN REFERANS ŞARTLARI
178/2002 sayılı Tüzük (EC) Madde 29 (1) (a) uyarınca, Avrupa Komisyon, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesinden bilimsel bir görüş sağlamasını ister. İnositol heksanikotinatın (inositol) güvenliği ve biyoyararlanımına ilişkin hexaniacinate) gıda takviyelerinde beslenme amaçlı eklenmiştir.

TEŞEKKÜRLER
Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi, Çalışma Grubu B üyelerine teşekkür etmek ister. Bu görüşün hazırlanmasında Gıda Katkı Maddeleri ve Besin Kaynakları üzerine: D. Boskou, U.R. Charrondiere, B. Dusemund, D. Gott, T. Hallas-Møller, K.F.A.M. Hulshof, J. König, D. Ebeveyn-Massin, I.M.C.M. Rietjens, G.J.A. Speijers, P. Tobback, T. Verguieva, R.A. Woutersen.

DEĞERLENDİRME
1. Giriş
Mevcut görüş yalnızca inositol hekzanikotinatın güvenliği ve biyoyararlanımı ile ilgilidir. (inositol hexaniacinate) bir nikotinik asit kaynağı olarak, niasin vitaminlerinden biri (vitamin B3) genel popülasyona yönelik gıda takviyelerine eklenecek. Güvenliği nikotinik asidin kendisi, tüketilebilecek miktarlar açısından, bunun kapsamı dışındadır. Panel. Niasin, iki kofaktörün öncüsüdür; NAD + (nikotinamid adenin dinükleotid) ve NADP + (nikotinamid adenin dinükleotid fosfat), her ikisi de redoks reaksiyonlarında yer alan geniş bir enzim yelpazesinin işleyişi. Ek olarak, NAD + Mutajenlerin neden olduğu DNA kırılmasının onarımında kullanılan ADP-riboz kaynağı vediğer toksinler.

2. Teknik veriler
2.1. Kimya
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinatın CAS numarası 6556-11-2'dir. Eş anlamlılar hexanicotinoyl inositol, hexopal, inositol (hexa) nicotinate, mesoinositol hexanicotinate, hexanicotol, myoinositol, hexa-3-pyridinecarboxylate, nicotinic acid hexaester with myo-inositol, 3- piridinkarboksilik asit, 1,2,3,4,5,6-siklohekzanhekzayil ester, inositol hekzaniasinat, mezoinositol hekzanikotinat ve miyo-inositol hekzanikotinat. İnositol hekzanikotinatın moleküler formülü C42H30N6O12'dir, moleküler ağırlığı 810.7 g / mol ve yapısal formülü Şekil 1'de sunulmuştur. 1 g (1.23 mmol) inositol hekzanikotinatın hidrolizi, 0.91 g nikotinik asit ve 0.22 g inositol.

Şekil 1. İnositol hekzanikotinatın moleküler yapısı

İnositol hekzanikotinat, gıda takviyelerinde bir niasin kaynağı olarak kullanılmalıdır. Niasin (Şekil 2) hem nikotinik asit hem de nikotinamid için genel terimdir.

Şekil 2. Hem nikotinik asit hem de nikotinamidin moleküler yapısı niasin vitaminleri (Vitamin B3).

2.2. Teknik Özellikler
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat için iki dilekçe sahibi vardı.
İlk dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın beyaz veya neredeyse beyaz bir kristalin olduğunu belirtti. Su, etanol, aseton ve eterde çözünmeyen, kloroformda az çözünen toz ve seyreltik mineral asitlerde çözünür. Saflık% 98.0'dan az değil ve yeterli ağır metaller için spesifikasyonlar sağlanmadı, oysa klorür 350'den fazla değil mg / kg.
Panel, 629/2008 sayılı Komisyon Yönetmeliği'ne (EC) göre maksimum Satıldığı haliyle gıda takviyelerindeki kurşun, cıva ve kadmiyum seviyeleri 3.0 mg / kg, 0.1 olmalıdır. sırasıyla mg / kg ve 1.0 mg / kg.
İkinci dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın beyaz ila neredeyse beyaz bir toz olduğunu belirtti. Neredeyse kokusuzdur, suda hemen hemen çözünmez, kloroformda idareli çözünür ve aseton, etanol ve eterde pratik olarak çözünmez. Seyreltik mineral asitlerde çözünür. Ağır metaller en fazla 10 mg / kg, klorür en fazla 100 mg / kg, aseton en fazla % 0,5, kurutma kaybı maks.% 0,5 ve ateşlemede kalıntı% 0,1 maks.

2.3. Üretim süreci
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat, inositol ve nikotinik asitten kimyasal sentezle üretilir.
2.4. Gıdada analiz yöntemleri
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat, inositole ve altı molekül nikotinik aside hidrolize edilir. İnositole ve nikotinik aside parçalanmayı takiben, ikincisi, König reaksiyonu veya Lactobacillus plantarum ile mikrobiyolojik bir tahlil ile. Diğer teknikler arasında UV spektrofotometri, kolorimetri, titrimetrik ve gaz bulunur kromatografi.
2.5. Kaynağın eklendiği gıdalardaki tepki ve kader
İnositol hekzanikotinat
Bir dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın gıda takviyelerinde nispeten stabil olduğunu belirtiyor. İkinci dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın raf ömrünün 3 yıl olduğunu, ancak destekleyici veriler sağlanmıştır.
2.6. İhtiyaç durumunda
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat, gıda takviyelerinde bir niasin kaynağı olarak kullanılmalıdır. Bir dilekçe sahibi
inositol hekzanikotinatın gıda takviyesi üreticileri tarafından bir tabletler, kapletler, kapsüller, çiğneme tabletleri, efervesan tozlar ve sıvılardaki içerik gıda takviyeleridir. Birleştirme yöntemi kişi tarafından belirlenir belirli bitmiş ürün türleri için uygun olan üreticiler. Dilekçe sahibi ayrıca gıda takviyelerindeki normal niasin düzeylerinin sonuçta kısıtlandığını gösterir. > 20mg düzeylerinin alımından sonra tüketicilerde "kızarma reaksiyonu". İngiltere gıda takviyeleri endüstri, Birleşik Krallık Gıda Standartları Kurumu (FSA) ile, 20 mg'dan fazla niasin şu tavsiye beyanını taşımalıdır: nikotinik asit hassas kişilerde ciltte kızarmalara neden olabilir ”. Flushing terimi bir yanma, karıncalanma ve kaşıntı hissinin yanı sıra yüzde ve yüzde kızarıklık kollar ve göğüs. İnositol heksanikotinat, molekül kırılırken yavaş salınan bir nikotinik asit kaynağı görevi görür. inositol ve altı nikotinik asit molekülüne. Dilekçe sahibi, kızarma işleminin inositol heksanikotinat niasin kaynağı olarak kullanıldığında etkinin meydana gelmesi olası değildir. nikotinik asit molekülleri inositolden yavaşça ayrışır. Bir dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinat için alım tavsiyelerinin 450 mg / gün'e kadar nikotinik nikotinamid preparatları için önerilenlerle tutarlı asit. 450 mg nikotinik asit miktarı 495 mg inositol hekzanikotinat ile sağlanacaktır. Hidroliz üzerine 108 mg inositol uygulama. İnositol hekzanikotinat için ikinci dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın Hem nikotinik asit hem de inositol özelliklerini tek bir bileşende birleştirir, hiçbiri olmadan kızarma etkileri. Dilekçe sahibi, kaynağın gıdada kullanılmak üzere tasarlandığını belirtir. 40 mg önerilen kullanım seviyesinde kapsüller, tabletler, ampuller veya tozlar gibi takviyeler inositol hekzanikotinat / gün. 40 mg inositol hekzanikotinatın hidrolizi 36.4 mg ile sonuçlanır nikotinik asit ve 8.8 mg inositol.

2.7. Mevcut yetkilendirmeler ve değerlendirmeler hakkında bilgiler
2.7.1. Nikotinik asit
Nikotinik asit, 2002/46 / EC (2002) sayılı Direktifte, değiştirilmiş haliyle, izin verilen bir kaynak olarak listelenmiştir niasin.
Triptofandan niasinin metabolik oluşumu nedeniyle, beslenme gereksinimleri niasin, hem triptofan hem de niasinin diyet içeriğiyle ilgili olarak karmaşıktır. Tarafından geleneksel diyetteki toplam niasin eşdeğerleri, önceden oluşturulmuş olanların toplamı olarak hesaplanır. Niasin (yani nikotinik asit artı nikotinamid) artı triptofan içeriğinin 1 / 60'ı. Yok diyette önceden oluşturulmuş niasin için mutlak gereksinim ve önerilen SCF değerlendirmesi 9 ile 18 mg / gün arasında niasin eşdeğeri alımı (SCF, 1993). 2002 yılında, SCF kendi Nikotinik Asit ve nikotinamidin (niasin) Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyeleri Hakkında Görüş Diyette önceden oluşturulmuş herhangi bir niasin gerekmediği sonucuna varmıştır. Normal koşullar altında ve triptofandan gelen bu endojen sentez karşılanacaktır gereksinimler.
SCF, 10'luk nikotinik asit için Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyesi (UL) oluşturmuştur. mg / gün, 30 mg / gün'lük bir çıkış noktası kullanılarak, bu doz seviyesinde ara sıra kızarma, sınırlayıcı yan etki rapor edilmiştir. 3 belirsizlik faktörü (UF) uygulandı hafif bir etkinin rapor edildiğine ve çalışmanın küçük bir denek sayısı, ancak dik doz-yanıt ilişkisini hesaba katarak (SCF, 2002).
SCF, serbest nikotinik asit için 10 mg / gün UL'nin, bu kritik yaşam evresiyle ilgili yetersiz veriler nedeniyle gebelik veya emzirme. UL'ler çocuklar ve ergenler için vücut ağırlıklarına göre türetilmiştir. Vitaminler ve Mineraller Uzman Grubu (EVM) nikotinik için bir UL oluşturmadı yetersiz veri nedeniyle asit. Rehberlik amacıyla, LOAEL'e göre 3 faktörü kullanılır.NOAEL olmaması nedeniyle günde 50 mg. Bu nedenle, günde 17 mg nikotinik asit dozu yalnızca takviyenin herhangi bir önemli yan etkisi olması beklenmez. Doz, 60 kg'lık bir yetişkinde 0.28 mg / kg canlı ağırlık / güne eşdeğerdir. Bu rehberlik seviyesi yan etkiler akut, bolus nikotinik alımlarla ilişkili göründüğü için yalnızca takviyeler nikotinik asit yoluyla daha uzun süreli maruziyetten ziyade asityiyecek (EVM, 2003).
Birleşik Krallık'ta, un için zorunlu zenginleştirme vardır (kepekli ve diğer bazı 1.6 mg / 100 g un altında olmayan bir seviyede nikotinik asit ile restorasyon amaçlı (EVM, 2003).

İnositol
Inositol, 2001/15 / EC (EC, 2001) Direktifinde, değiştirilmiş haliyle, diyet gıdası olarak listelenmiştir. belirli beslenme kullanımları (FPNU). Bunlar, belirli beslenme amaçlı yiyecekleri içerir, özel tıbbi amaçlara (FSMP'ler) yöneliktir, ancak bebek ve takip mamalarını hariç tutar, bebekler ve küçük çocuklara yönelik işlenmiş tahıl bazlı yiyecekler ve bebek mamaları.
Inositol, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 'Genel olarak maddeler' olarak listelenmiştir. Güvenli olarak kabul edilir '(GRAS), (FDA, 2004).
İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat, yasal olarak gıda takviyesi ürünlerinde bir bileşen olarak kullanılıyordu. 2002 yılında İngiltere'de satış.

2.8. Maruziyet
Serbest nikotinik asit ve nikotinamid doğada sadece küçük miktarlarda bulunur. Nikotinik asit esas olarak bitkilerdeki makromoleküllere bağlanırken, nikotinamid genellikle bir bileşendir. Hayvan dünyasında NADP. Önceden oluşturulmuş niasin için önemli kaynaklar arasında sığır eti, domuz eti, buğday unu, mısır (mısır) unu, yumurta ve inek sütü. İnsan sütü daha yüksek inek sütünden ziyade niasin konsantrasyonu (EVM, 2003). Hazırlanmamış gıdalarda niasin bulunur esas olarak hücresel piridin nükleotidleri NAD ve NADP formundadır. Enzimatik ko-enzimlerin hidrolizi, yiyecek hazırlama sürecinde meydana gelebilir. Kaynamak tatlı mısırda bulunan toplam niasinin çoğunu nikotinamid olarak (55 mg / kg'a kadar) salar, ancak çok az nikotinik asit (<5 mg / kg). Buğday, arpa ve yulaf gibi tahıllarda bulunan niasin pişirme sırasında serbest nikotinik asit veya nikotinamid ile sonuçlanmaz. Kavrulmuş kahvenin içeriği daha yüksek serbest nikotinik asit konsantrasyonları (160-400 mg / kg) (SCF, 2002).
SCF'ye (2003) göre, Avrupalı yetişkinlerde ortalama niasin eşdeğeri alımı yaklaşık 12 ila 40 mg / gün. 97.5. yüzdelik dilimde alım miktarı 63 mg / gün'e kadardır, sadece gıda kaynaklarından ve gıda kaynakları artı takviyelerden 67 mg / güne kadar.

İnositol hekzanikotinat
Dilekçe sahibi, inositol heksanikotinatın doğada bulunduğunun bildirilmediğini bildirdi. veya kayda değer miktarlarda doğal ürünler. Panel, miyo-inositol (cis-1,2,3,5- trans-4,6-siklohekzanhekzol), inositolün en belirgin doğal olarak oluşan formudur. Meyve, baklagiller, tahıllar ve sert kabuklu yemişler ana kaynaklardır. Miyoinositolün (doğal olarak oluşan inositolün en önemli formu) tahmini diyet alımı 335-1500 arasında değişmektedir. mg / gün (Clemens ve Darnell, 1980).
Dilekçe sahibi, popülasyonun beklenen inositole maruziyetinin Gıda takviyelerindeki heksanikotinat, aşağıdakileri içeren ürünlerin kendi kendine seçilmesidir. multivitaminler ve multimineraller veya inositol içeren daha spesifik kombinasyonlar olarakhekzanikotinat 450 mg / güne kadar nikotinik asit sağlar. 450 mg nikotinik miktarı asit 495 mg inositol hekzanikotinat ile sağlanacak ve hidroliz üzerine 108 mg inositol.
Aynı dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinat kullanımının nikotinik kullanımına izin verdiğini de belirtmektedir. Düşük yıkama etkisi olan ve daha yüksek seviyelerde kullanılabilen asit kaynağı nikotinik asidin kendisi. İnositol hekzanikotinat için ikinci dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın 36.4 mg'a eşdeğer 40 mg / gün doz seviyelerinde gıda takviyesinde kullanılması önerilmiştir. Nikotinik asit ve 8.8 mg inositol.
Panel, inositol hekzanikotinat olarak verilen günlük 10 mg nikotinik asit dozunun, hidroliz üzerine, günlük 11 mg inositol hekzanikotinat dozu ve 2.4 mg inositol.

3. Biyolojik ve toksikolojik veriler
3.1. Niasinin inositol hekzanikotinat kaynağından biyoyararlanımı
Nikotinamid, öncelikle NAD + olarak mevcut olduğu diyetten elde edilebilir ve NADP + . Bunlar bağırsakta hidrolize edilir ve elde edilen nikotinamid emilir. Ya bu şekilde ya da nikotinik aside hidrolizini takiben. Tahıllarda niasin, bir nikotinik asit glikozidi. Glikozit, gastrointestinal bölgede sınırlı hidrolize uğrar. Glikozidinden niasinin sınırlı biyoyararlanımı ile sonuçlanan yol, çünkü bileşik bu konjuge formda biyolojik olarak mevcut değildir (SCF, 2002). Ücretsiz olarak niasin içeren yiyecekler form fasulye ve karaciğeri içerir. Ayarlamaların dayandırılacağı nicel veriler mevcut değildir farklı türde gıdalardan biyoyararlanım için (FNB, 1998).
İnsanlarda niasin hem mideden hem de ince bağırsaktan hızla emilir. (SCF, 2002; EVM, 2003). Düşük konsantrasyonlarda nikotinik asit emilimi ve nikotinamide, sodyum iyonuna bağlı kolaylaştırılmış difüzyon aracılık eder. Daha yüksekte 3 ila 4 g niasin dozları ile pasif difüzyon baskındır. Tamamen emilir (FNB, 1998). Nikotinik asidin plazma yarı ömrü nispeten kısadır, yaklaşık bir saat (EVM, 2003).
Niasin, plazmada hem asit hem de amid olarak bağlanmamış formda dolaşır. Nikotinik asit ve nikotinamid periferik dokulara pasif difüzyonla girer, ardından piridin dinükleotidlerine metabolik dönüşüm NAD (H) ve NADP (H). Çoğu niasin, NAD (H) olarak bulunur ve oksitlenmiş form NAD + Nikotinik asidin nikotinamide dönüşümü, nikotinamide piridin nükleotid. Nikotinik asit, 5-fosforibosil-1-pirofosfat ile reaksiyona girerek nikotinik asit mononükleotid, daha sonra ATP ile yoğunlaşarak nikotinik asit oluşturur NAD + analoğu , daha sonra NAD + 'ya dönüştürülür glutamin ile reaksiyonla ve ATP. Aksine, nikotinamid basitçe piridin nükleotide dönüştürülür. Fosforibosil-1-pirofosfat ile reaksiyon. Kofaktör NAD + NADP + 'ya dönüştürülür
ATP ile reaksiyon yoluyla. Nikotinamid, NAD + 'dan oluşturulabilir enzimatik bölünme yoluyla nikotinamid ve adenozin difosfat riboz (SCF, 2002).Nikotinamid metabolizmasının ana yolu, karaciğerde metilasyon yoluyla N1 oluşturmaktır. Metiyonin (metil donör olarak) ve ATP ile reaksiyon yoluyla metil nikotinamid. N-Metil nikotinamid biyolojik aktiviteye sahip değildir ve polar, suda çözünür bir boşaltım ürünüdür. N-metil-6-piridon 3-karboksamidi vermek üzere piridin halkasının 6 pozisyonunda daha da oksitlenebilir. Yüksek dozda nikotinik asit idrarda nikotinik asit olarak atılır ve glisin konjugatı (nikotinürik asit) (SCF, 2002). Hem nikotinik asit hem de nikotinamid de kolaylaştırılmış taşıma ile eritrositlere girer (FNB, 1998). İnsanlardaki ana metabolitler N-metilnikotinamid, N-metil-2-piridon-5-karboksamid, N-metil-6-piridon-3- karboksamid, N-metil-4-piridon-3-karboksamid ve N-metil-4-piridon-5-karboksamid (Chang ve Johnson, 1961; Abelson ve diğerleri, 1963; EVM, 2003; Eitenmiller, 2007).

İnositol hekzanikotinat
İnositol hekzanikotinat için sınırlı veri tanımlanmış olmasına rağmen, dağılım, niasin metabolizması ve atılımı iyi kurulmuştur (Bechgaard ve Jespersen, 1977; Figge ve diğerleri, 1988; Stern ve diğerleri, 1992; HSDB, 2002; SCF, 2002, EVM, 2003; Hathcock, 2004).
İnositol hekzanikotinatın gastrointestinal absorpsiyonu, ortalama% 70 emilmeyen miktarın analizinden türetildiği üzere emilen oral yoldan alınan bir doz sağlıklı gönüllülerin dışkısında tespit edilen hekzanikotinat (Harthon ve Lindqvist, 1964). Dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın, en azından kısmen, bozulmadan emildiğini ve vücutta hidrolize edilerek serbest nikotinik asit ve inositol salgılanır (Head, 1996; Harthon ve Brattsand, 1979). Bu aynı zamanda diğer nikotinik asit esterleriyle de meydana gelir (Rittirod ve diğerleri, 1999; Salvi ve diğerleri, 1997). İnositol hekzanikotinat insan serumunda mevcut olduğunda, ester bağları ve serbest nikotinik asit salınımı yavaş, 48 saatten fazla sürüyor, önemli ölçüde inositol heksanikotinatın sıçan veya köpek serumunda inkübe edildiği zamandan daha uzun (Harthon ve Brattsand, 1979; El-Enein ve diğerleri, 1983; Meyers ve diğerleri, 2003; Monograf İnositol hekzanikotinat, 2005). Niasin seviyelerindeki artış, oranla açıklanamayacak kadar fazlaydı inositol hekzanikotinat ester bağlarının çeşitli pH'lara sahip tamponlu çözeltilerde hidrolizi mide ve bağırsak sularını simüle etmek için tasarlanmıştır. Bu hidrolizin olduğu kanıtlandı Kan dolaşımındaki aktif, enzimatik bir hidroliz nedeniyle (Harthon ve Brattsand, 1979). Bu kandaki inositol hekzanikotinatın enzimatik hidrolizi daha detaylı olarak incelenmiştir.
Harthon ve Brattsand (1979). Sonuçlar, ilk plazma hidrolizinin inositol hekzanikotinattaki ester bağı, hidrolizden daha yavaş ilerledi. Sonraki bağlantılar. İnositol hekzanikotinatın hesaplanan yarı ömrü esas olarak birinci ester bağlantısının hidroliz hızı. İnsanlarda 0,8 ila 4,2 g inositol hekzanikotinat oral dozlarından sonra, plazma seviyeleri nikotinik asit 6-12 saatte zirve yaptı (Sommer, 1965; Welsh ve Eade, 1961). Aksine, sonra 1000 mg'lık bir oral nikotinik asit dozu, plazma serbest nikotinik asit seviyeleri 0.5-1'de zirve yaptı 30 ug / mL'de saat (Carlson ve diğerleri, 1968).
Başka bir makale, yavaş salınıma dahil edilmiş 0,5 g nikotinik asit ile bir çalışmayı anlatmaktadır. nikotinik asidin bir içine dahil edildiği sıkıştırılmış tablet hidroksipropilmetilselüloz matrisi. Bu preparatın 2 g'lık bir dozunda / gün, plazma seviyeleri Serbest nikotinik asitin% 50'si 2,73 ile 4,90 µg / mL arasında ve 3,0 doz g / gün plazma serbest nikotinik asit seviyeleri 6,17 ile 7,75 µg / mL arasında sabit bir duruma ulaştı (Chojnowska-Jezierska ve Adamska-Dyniewska, 1998).

3.2. Toksikolojik veriler
İnositol hekzanikotinat için çok az veri tanımlanmıştır; ancak niasin güvenliği veya inositol çeşitli görüşlerde değerlendirilmiştir (SCF, 1999 ve 2002; HSDB, 2002; EVM,2003, Hathcock, 2004).Mevcut görüş sadece inositol heksanikotinata odaklanan çalışmaları listeler. niasin değerlendirildi.
3.2.1. Hayvan verileri
El-Einein vd. (1983), inositol hekzanikotinatın antikolesterolemik olarak rolünü inceledi ve tavşanlarda antilipemik ajan. 30 mg / kg c.a.'nin normal veya sekiz hafta boyunca indüklenen hiperkolesterolemik Buscat tavşanlarında hafif bir azalma serum toplam lipitleri, trigliseridleri, fosfolipidleri ve kolesterol. Üzerindeki etkisi hiperkolesterolemik hayvanlar, yükselmiş serum lipid fraksiyonlarında önemli bir azalma oldu ve vücut ağırlığı. Serum toplam lipoproteinlerinde (α, β ve mobilize olmayan) belirgin düşüşler fraksiyonlar) ayrıca inositol heksanikotinat uygulamasından sonra da fark edildi. Hipolipidemik inositol hekzanikotinatın etkisinin nikotinik asitten daha güçlü olduğu gösterilmiştir. Hiçbir yan etki bildirilmedi.
3.2.2. İnsan verileri
İnositol heksanikotinat, bir dizi klinik çalışmada, aşağıdakilerden farklı doz seviyelerinde kullanılmıştır: 600 ila 4000 mg / gün. Sunderland vd. (1988) tedavisi için inositol hekzanikotinatın kullanımına baktılar. Raynaud hastalığı ile ilişkili periferik vazospastik semptomlar. Hexopal 23 hastada 84 günlük bir süre boyunca 4000 mg / gün düzeyinde uygulanmıştır. plasebo. Çalışmada herhangi bir yan etki rapor edilmemiştir. Ziliotto vd. (1977), iki gecikmeli eylemin etkilerini karşılaştırmak için çapraz bir deneme yaptı nikotinik asit polyesterleri, pentaeritritol-tetranikotinat (PETN) ve inositol-hekzanikotinat (MIEN), her preparatta aynı miktarda nikotinik asit içeren (442 mg / hap), 59 yaşına günde üç kez (1.326 g nikotinik aside eşdeğer) uygulanır normo- ve dislipidemik konular. PETN, lipid resmini normalleştirme eğilimindeydi. Dolaşımdaki lipidler üzerinde şiddetli bir etkiye sahip olmaksızın nikotinik asit ile aynı şekilde ve lipoproteinler. Öte yandan MIEN, toplam kan lipidleri üzerinde sadece hafif bir etkiye sahipti ve diğer lipid parametrelerine göre etkisiz veya negatif görünmüştür. PETN kanıtladı aktif nikotinik asit konsantrasyonlarını in vivo olarak bir süre boyunca salabilir. Yaşlı deneklerde hiperlipidemiyi düzeltmek için yeterliydi. Cilt dahil yan etkiler kızarıklık, kaşıntı ve mide bulantısı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal rahatsızlıklar küçüktü, seyrek ve çabuk tersine çevrilebilir (Ziliotto, 1977).
Kruse vd. (1979) nikotinik asit ve çeşitli türevlerin 1200 mg'a kadar doz alan on iki denekte gece serbest yağ asitleri seviyesi dozlar arasında en az üç günlük bir aralık ile beş farklı durumda. Mezoinositol 600 ve 1200 mg seviyelerinde dozlanan hekzanikotinat, incelenen türevlerden biriydi ve nikotinik asidin ksantinol esteri ile birlikte diğerinden daha üstün görünmektedir. Preparatlar (Kruse ve diğerleri, 1979). Mezoinositol heksanikotinat ile kızarma kaydedilmedi diğer türevlerle olmasına rağmen.
Mezoinostol hekzanikotinat (250 mg) ayrıca hiperlipidemi tedavisi için agnezyumklorofenoksiizobutirat (350 mg) ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Tedavi oluşuyordu 60 gün boyunca günde üç doz. Serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri, sırasıyla% 16-20 ve% 36-49 oranında azalmıştır (Fischer ve Falkensammer, 1977). Head (1996), inositol heksanikotinat kullanan bir dizi çalışmayı, Raynaud hastalığı ve sedef hastalığı olarak 600 ila 1800 mg ve 4000'e kadar değişen dozajlarda günlük mg. Güvenlik profili, çok az kenarı olan veya hiç olmayan birçok koşulda kabul edilebilir bildirilen etkiler (Head, 1996).
O'Hara vd. (1988) inositol heksanikotinatın terapötik etkinliğini araştırdı. çift kör altında hastaların aldığı kontrollü bir çalışmada aralıklı topallama durumlar, inositol hekzanikotinat veya uygun plasebo, 500 mg'lık 4 tabletlik bir dozajda her biri (toplamda 2 gr), üç ay boyunca günde iki kez. Çalışmanın sağladığı sonucuna varıldı inositol hekzanikotinatın tedavide faydalı olabileceğine dair daha fazla kanıt aralıklı yanılsama. Olumsuz etkiler bildirilmedi. 4000 mg inositol hekzanikotinat / güne kadar olan doz seviyeleri ile bu klinik çalışmalar inositol heksanikotinatın güvenliğini incelemek için tasarlanmamış, çok az veya hiç yan göstermediler etkileri.

3.2.3. Kanserojenlik ve genotoksisite
Nikotinik asit için hiçbir genotoksisite verisi veya uzun süreli çalışmalar mevcut değildir (EVM, 2003) veya inositol hekzanikotinat.
3.2.4. Gelişim ve üreme toksisitesi
Mevcut veri yoktu.

4. Tartışma
Dilekçe sahibi, inositol hekzanikotinatın en azından kısmen bozulmadan emildiğini ve vücutta hidrolize edilerek serbest nikotinik asit ve inositol salgılar. Gastrointestinal absorpsiyon inositol heksanikotinatın% 70'i oral yoldan alınan dozun ortalama% 70'i ile geniş ölçüde değişir. Tespit edilen absorbe edilmemiş hekzanikotinat miktarının analizinden türetildiği gibi absorbe edilir. sağlıklı gönüllülerin dışkıları (Harthon ve Lindqvist, 1964). İnositol heksanikotinat insanlara ağızdan uygulandığında, bu durum kandaki ve plazmadaki serbest nikotinik asit seviyesinde artış (Harthon ve Brattsand, 1979). İnositol hekzanikotinat insan serumunda mevcut olduğunda, ester bağlarının hidrolizi ve Serbest nikotinik asit salınımı 48 saatten fazla sürer (Harthon ve Brattsand, 1979).
İnositol heksanikotinat, maksimum serum seviyelerine ulaşmadan yavaşça metabolize ediliyor gibi görünmektedir. Nikotinik asitin alımından yaklaşık 6-10 saat sonrasına kadar (Sommer, 1965; Galce ve Eade, 1961), serbest nikotinik asit alımı üzerine plazma seviyeleri 0.5-1 saat sonra zirve yapar (Carlson ve diğerleri, 1968). Dilekçe sahibi, bir inositol molekülünün, altı molekül nikotinik asit kan dolaşımına emilir, ardından yavaşça hidrolize edilir (Meyers ve diğerleri, 2003; El-Enein ve diğerleri, 1983; Monograph Inositol hexanicotinate, 2005; Sommer, 1965) serbest bırakılıyor kızarma etkisi olmaksızın serbest nikotinik asit (Meyers ve diğerleri, 2003; Monograph Inositol hekzanikotinat, 2005). Rapor edilen çeşitli çalışmalardan Panel, nikotinik inositol hekzanikotinattan elde edilen asit biyolojik olarak kullanılabilir ve bir niasin kaynağıdır. Niasin olmuştur daha önce Gıda Bilimsel Komitesi (SCF, 2002) ve diğer çeşitli yetkililer. SCF, 10 mg / gün nikotinik asit için Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyesi oluşturmuştur. 30 mg / gün'lük bir çıkış noktası kullanarak, bu doz seviyesinde ara sıra kızarma, sınırlayıcı olumsuz etki rapor edilmiştir. Belirsizlik faktörü (UF) 3 olarak uygulandı. küçük bir etkinin rapor edildiği ve çalışmanın az sayıda denekler, ancak dik doz-yanıt ilişkisini hesaba katarak (SCF, 2002). Panel SCF tarafından oluşturulan UL'nin hamile ve emziren kadınlar için geçerli olmadığını kaydetti. Ayrıca, Vitaminler ve Mineraller Uzman Grubu, 17 mg'lık bir dozun nikotinik asit / gün, sadece takviye için, herhangi bir önemli yan etkiler (EVM, 2002).
Bir dilekçe sahibi, nüfusun beklenen inositole maruziyetinin Gıda takviyelerindeki hekzanikotinat 450 mg / güne kadar nikotinik asit sağlar. İkinci inositol hekzanikotinat için dilekçe sahibi, kaynağın gıdalarda kullanılmak üzere tasarlandığını belirtir 40 mg inositol hekzanikotinat / gün'e karşılık gelen seviyelerde takviyeler, 36.4 mg sağlar nikotinik asit / gün. Panel, bu nikotinik asit seviyelerinin önemli ölçüde daha yüksek olduğuna dikkat çekiyor.
SCF tarafından belirlenen 10 mg / gün nikotinik asit için Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyesinden ve ayrıca EVM tarafından oluşturulan 17 mg nikotinik asit / gün kılavuz değerinden daha yüksektir. yalnızca ek.
İnositol hekzanikotinat için genotoksisite verisi mevcut değildir. Ancak inositol hekzanikotinat, endojen bileşikler olan inositol ve nikotinik aside hidrolize edilir ve birkaç diyet ürününde ortaya çıkar. Bu nedenle Panel şu sonuca varmıştır: genotoksisite verileri endişe uyandırmaz.
İnositol heksanikotinat, bir dizi klinik çalışmada, aşağıdakilerden farklı doz seviyelerinde kullanılmıştır: 600 ila 4000 mg / gün. 4000 mg / gün inositol ile yan etki görülmedi heksanikotinat insanlara ağızdan üç ay süreyle uygulandı. Bu klinik olmasına rağmen 4000 mg inositol hekzanikotinat / güne kadar doz seviyelerine sahip denemeler, inositol hekzanikotinatın güvenliğini incelediklerinde, çok az yan etki ortaya koydular veya hiç göstermediler.
Dilekçe sahipleri, inositol heksanikotinatın yavaş salınan bir nikotinik kaynağı görevi gördüğünü belirtiyor. Asit, molekül inositole ve altı nikotinik asit molekülüne ayrılırken bu nedenle, inositol hekzanikotinat bir ilaç olarak kullanıldığında yıkama etkisinin meydana gelmesi muhtemel değildir niasin kaynağı.
Panel, nikotinik asidin inositol hekzanikotinattan yavaş salınımı göz önüne alındığında, hem SCF hem de EVM'nin Tolerable Upper vermiş olmasına dayanan kızarma etkisi Nikotinik asit için Alım Seviyeleri, inositol hekzanikotinat için koruyucu olabilir. Ancak kızarma etkisinin olmadığını yeterince destekleyen çalışmaların olmaması inositol heksanikotinat dozunu uygulayan Panel, nikotinik asit için üst sınırın 10 İnositol hekzanikotinatın güvenilirliğini değerlendirmek için mg / gün kullanılmalıdır.
Miyo-inositolün tahmini diyet alım miktarı 335-1500 mg / gün arasında değişmektedir (Clemens ve Darnell, 1980). İnositol hekzanikotinat olarak verilen günlük 10 mg niasin dozu, günlük 11 mg inositol hekzanikotinat ve 2.4 mg inositol dozuna. Tahmin edilen 335-1500 mg miyo-inositol / gün'e denk gelen normal diyetle inositol alımı (Clemens ve Darnell, 1980), Panel 2.4 mg inositol / gün alımının günlük 10 mg nikotinik asit dozu ile sonuçlanacak düzeyde inositol hekzanikotinat alımı,
güvenlik endişesi olmaz. Bununla birlikte, Panel tarafından önerilen inositol hekzanikotinat kullanım seviyelerinin iki dilekçe sırasıyla 40 ve 495 mg / gün, 36.4 ve 450 mg nikotinik asit / gün. Önerilen bu kullanım seviyeleri, 4-45 kat daha yüksek nikotinik asit seviyeleri sağlar.SCF tarafından tanımlanan 10 mg nikotinik asit / gün Tolere Edilebilir Üst Alım Düzeylerinden daha 2002.

SONUÇLAR
Mevcut görüş yalnızca belirli bir kaynağın güvenliği ve biyoyararlanımı ile ilgilidir. Niasin (B3 vitamini) vitaminlerinden biri olan nikotinik asit, gıda takviyelerine eklenecek genel nüfus için tasarlanmıştır. Nikotinik asidin kendisinin miktar bakımından güvenliği tüketilebilir, bu Panelin görev alanı dışındadır.
Panel şu sonuca varır:
- İnositol hekzanikotinattan elde edilen nikotinik asit biyolojik olarak kullanılabilir ve bir niasin kaynağıdır
- Beslenme için eklendiğinde niasin kaynağı olarak inositol hekzanikotinatın kullanımı genel nüfusa yönelik gıda takviyelerindeki amaçlar güvenli olmayacaktır.
kullanım seviyelerinin tanımlanan üst güvenli kullanım seviyesi ile uyumlu olması koşuluyla endişe nikotinik asit (10 mg / gün). Bununla birlikte, Panel tarafından önerilen inositol hekzanikotinat kullanım seviyelerinin dilekçe sahipleri 40 ve 495 mg / gün olup 36.4 ve 450 mg nikotinik asit / gün sağlamaktadır. Bunlar önerilen kullanım seviyeleri, nikotinik asit seviyelerinin, normalden 4-45 kat daha yüksek olmasını sağlar. 2002'de SCF tarafından tanımlanan 10 mg nikotinik asit / gün tolere edilebilir Üst Alım seviyesi. Panel, ağır metal spesifikasyonlarının bunlara uygun olması gerektiğini not eder. 629/2008 sayılı Komisyon Tüzüğünde (EC) oluşturulmuştur. Maksimum kurşun seviyeleri, Satıldığı gibi gıda takviyelerindeki cıva ve kadmiyum 3.0 mg / kg, 0.1 mg / kg ve 1.0 olmalıdır. sırasıyla mg / kg.

EFSA'YA SAĞLANAN DOKÜMANTASYON
1. Direktifin Ek II'sine Eklenmesi için Önerilen İnositol Heksaniasinat Dosyası 2002/46 / EC Avrupa Parlamentosu ve Gıda ile ilgili Konsey Takviyeler. Haziran, 2005. Health Food Manufacturers Association UK tarafından sunulmuştur.
2. Natuur- & gezondheids Producten tarafından sunulan inositol hekzanikotinat dosyası Nederland, Hollanda.

REFERANSLAR
Abelson D, Boyle A ve Seligson H, 1963. N-metil-4-piridon-3'ün Tanımlanması insan plazmasındaki karboksamid. J Biol Chem (238), 717-8. Bechgaard H ve Jespersen S, 1977. İnsanlarda niasinin GI emilimi. J Pharm Sci 66, 871- 872.
Carlson LA, Orö L, Östman J, 1968. Tek doz nikotinik asidin plazma lipidleri üzerindeki etkisi hiperlipoproteinemili hastalarda. Acta Medica Scandinavica 183, 457-465.
Chang MLW ve Johnson BC, 1961. Bir metabolit olarak N-metil-4-piridon-5-karboksamid insan ve maymunda nikotinik asit. J Biol Chem (236), 1961.
Chojnowska-Jezierska J ve Adamska-Dyniewska H, 1998. Bir yıllık etkinlik ve güvenlik yavaş salınan nikotinik asit ile tedavi. Serumdaki ilaç konsantrasyonunun izlenmesi. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 36, 326-332.
Clemens RS Jr ve Darnell B, 1980. Yaygın gıdaların miyo-inositol içeriği: yüksek inositol diyet. Am J Clin Nutr 33 (9), 1954-1967.
EC, 2001. 15 Şubat 2001 tarih ve 2001/15 / EC sayılı Komisyon Direktifi belirli beslenme amaçlı gıdalarda belirli beslenme amaçları için eklenir (Metin EEA alaka düzeyi). OJ L 52, 22.02.2001. Mevcut: http://eur-lex.europa.eu/pri/en/oj/d...en00190025.pdf
EC, 2002. Avrupa Parlamentosu ve Konseyi'nin 2002/46 / EC 10 Haziran tarihli Direktifi Üye Devletlerin gıda takviyelerine ilişkin yasalarının yakınlaştırılmasına ilişkin 2002 (EEA ile alakalı metin). OJ L 183, 12.07.2002.
Mevcut: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/L...51:0057:EN:PDF
Eitenmiller RE, Ye L ve Landen WO (Eds), 2007. Sağlık ve Gıda için Vitamin analizi Bilimler. CRC Basın.El-Enein AM, Hafez YS, Salem H, Abdel M, 1983. Nikotinik asit ve inositolün rolüheksaniasinat antikolesterolemik ve antilipemik ajanlar olarak. Beslenme Raporları Uluslararası 28, 899-911.
EVM (Vitaminler ve Mineraller Uzman Grubu), 2002. Gıda Standartları Kurumu (İngiltere). Niacin gözden geçirilmesi - revize edilmiş versiyon 2002. EVM / 01 / 11. REVISEDMAR2002.
EVM, (Vitamin ve Mineraller Uzman Grubu), 2003. Gıda Standartları Kurumu (İngiltere). KasaVitaminler ve Mineraller için Üst Düzeyler. FDA, 2004. Gıda ve İlaç Dairesi, Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı. Kod Federal Düzenlemeler, Başlık 21, Sec. 184.1370. Inositol. 1982, 2004 revize edildi.
Fischer M, Falkensammer C, 1977. Tıbbi tedavi için yeni ilaç kombinasyonu hiperlipemi: klinik çalışma. Int J Clin Pharmacol Biopharm 15 (12), 585-9. Figge HL, Figge J, Souney PF, Sacks FM, Shargel L, Janosik JE, Kaul AF, 1988. Karşılaştırma iki kontrollü salimli nikotinik asidin alınmasından sonra nikotinürik asit atılımının insanda hazırlıklar. J Clin Pharmacol 28 (12), 1136-1140.
FNB (Gıda ve Beslenme Kurulu), IOM (Tıp Enstitüsü), 1998. Diyet Referansı Tiamin, riboflavin, niasin, B6 vitamini, folat, B12 vitamini, pantotenik asit alımı, biotin ve kolin. Washington DC.
Harthon JL ve Lindqvist JT, 1964. Über die Ausscheidung unresorbierten Hexanicotinäureesters von m-Inosit in den Feaces. Arzneimittelforschung 14, 1170-1171. Harthon JL ve Brattsand R, 1979. Pentaeritritoltetranikotinatın enzimatik hidrolizi ve meso-inositol heksanikotinat kanda ve dokularda. Arzneimittelforschung 29, 1859-1862.
Hathcock JN, 2004. Niasin: Nikotinik asit ve Nikotinamid. Vitamin ve Mineral Güvenliği 2.baskı. Sorumlu Beslenme Konseyi. Head KA, 1996. Inositol Hexaniacinate: A Güvenli Alternative to Niasin. Alt. Med. Rev. 1 (3), 176-184. HSDB (Tehlikeli Maddeler Veri Bankası), 2007. Niasin. http://toxnet.nlm.nih.gov
Kruse W, Kruse W, Raetzer H, Heuck CC, Oster P, Schellenberg B, Schlierf G, 1979. İnsanlarda nikotinik asit ve türevleri ile lipolizin gece inhibisyonu. Eur J Clin Pharmacol. 16 (1), 11-15.
Meyers CD, Carr MC, Park S. ve Brunzell JD, 2003. Değişken maliyet ve serbest nikotinik asit dislipidemi için reçetesiz satılan niasin preparatlarındaki içerik. Dahili Annals Medicine 139,996-1002.
Monograph Inositol hexanicotinate, 2005. Natural Medicines - Kapsamlı Veri Tabanı. O'Hara J, Jolly PN ve Nicol CG, 1988. İnositol nikotinatın terapötik etkinliği (Hexopal) aralıklı topallamada: kontrollü bir çalışma. İngiliz Klinik Dergisi Uygulama 42 (9), 377-383. Rittirod T, Hatanaka T, Kagami N, Katayama K, Koizumi T, 1999. Eşzamanlı taşıma ve tüysüz fare derisinde nikotinik asit türevlerinin metabolizması. Biol Pharm Bull. 22 (3), 305-9. Salvi A, Carrupt PA, Mayer JM, Testa B, 1997. İnsan serumunun esteraz benzeri aktivitesi nikotinik asidin ön ilaç esterlerine doğru albümin. Drug Metab Dispos. 25 (4), 395-398.
SCF (Bilimsel Gıda Komitesi), 1993. Avrupa için besin ve enerji alımı Topluluk. Gıda Bilimsel Komitesi Raporları (Otuz birinci seri). Avrupalı Komisyon, Lüksemburg. SCF, 1999. Gıda Bilimsel Komitesi. Beslenme amaçlı maddeler hakkında görüş belirli beslenmeye yönelik gıdaların imalatında kullanılması önerilen amaçlar ("PARNUTS"). Avrupa Komisyonu Genel Müdürlüğü XXIV Tüketici Politika ve Tüketici Sağlığını Koruma Müdürlüğü B - Sağlıkla ilgili bilimsel görüşler konular Birim B3 - Bilimsel komitelerin yönetimi II. SCF / CS / EKLE / SOMUN / 20 / Final. Görüş 12 Mayıs 1999'da ifade edildi.
SCF (Scientific Committee on Food), 2002. Bilimsel Komite'nin Gıda hakkındaki Görüşü Nikotinik Asit ve Nikotinamidin (Niasin) Tolere Edilebilir Üst Alım Seviyeleri. SCF / CS / SOMUN / UPPLEV / 39 / Final. Görüş 17 Nisan 2002'de ifade edildi. Şu adresten ulaşılabilir: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out80j_en.pdf
Sommer H, 1965. Kandaki nikotinik asit seviyesi ve fibrinolizin etkisi altındam-inositolün hekzanikotinik asit esterleri. Arzneimittelforschung 29, 1337-1339. Stern RH, Freeman D, Spence JD, 1992. Zaman salınımının metabolizmasındaki farklılıklar ve değiştirilmemiş nikotinik asit: hipolipidemik eylemdeki farklılıkların açıklaması. Metabolizma 41, 879-881. Sunderland GT, Belch JJ, Sturrock RD, Forbes CD, McKay AJ, 1988. Çift kör birincil Raynaud hastalığında randomize plasebo kontrollü hekzopal denemesi. Clin Rheumatol. 7 (1), 46-49. Welsh AL, Eade M, 1961. İyileştirilmiş nikotinik asit tedavisi için inositol heksanikotinat. Int Med 174, 9-15'i kaydedin.
Ziliotto GR, Lamberti G, Wagner A, Cima L, Genco G, 1977. Karşılaştırmalı çalışmalar normolipemik ve dislipemik yaşlı deneklerin 2 form gecikmiş etkiye yanıtı nikotinik asit polyesterleri. Pentaerythrotol tetranicotinate ve inositol hexanicotinate. Kontrollü çapraz geçiş denemesinin sonuçları. Arch Sci Med (Torino), 134.

***maturidi*** · 05 May 2021, 08:07

Dislipidemi kardiyovasküler riskleri ciddi oranda artıran genel nüfusta yaygın bir durumdur. Tedavi şarttır ve bağırsak mikrobiyotasının modüle edilmesi kısa süre içinde doktorların tedavi seçenekleri arasına girebilir.

Yetişkinlerin neredeyse %40'ında dislipidemi görülüyor

Dislipidemi—hiperkolesterolemi, Hipertrigliseridemi, ve karma dislipidemi—ateroskleroz ve bunun sonucunda ortaya çıkan kardiyovasküler komplikasyonlar için önemli bir risk faktörüdür¹. WHO'ya (Dünya Sağlık Örgütü) göre, dünya nüfusunun %40'ında toplam kolesterol ≥ 5.0 mmol/l olarak bulunmuştur; dünyadaki tüm miyokart iskemi vakalarının üçte birine ve ölümlerin %4,5'una neden olduğuna inanılmaktadır².

Birden fazla risk faktörünün ve bağırsak mikrobiyotasının rolü var
Bağırsak mikrobiyotasının kişinin metabolizmasında rolü olduğu ve hem genetik hem de çevresel faktörlerin (ilaçlar, sağlıksız yaşam tarzı vb.) mikrobiyotanın bileşimine etki edebileceği yaygın olarak kabul edilmiştir. Bazı bakteri grupları kolesterolün taşınmasına, karaciğer lipit metabolizmasına, enerji harcamalarına ve insülin duyarlılığına etki eden moleküller üreterek lipit metabolizması³ üzerine etki eder. Mikrobiyotadaki denge bozuklukları ve dislipidemi arasındaki bağlantı, ateroskleroza karşı yatkınlığın dışkı nakli yoluyla obez bir hayvandan sağlıklı bir hayvana aktarıldığı fareler ile yapılan bir çalışmada teyit edilmiştir³.

Tedavi
Dislipidemi tedavisi yaşam tarzında ve beslenmede değişikliklere ve statinler gibi hipolipidemik ilaçların verilmesine dayanır. Ayrıca bağırsak mikrobiyotasının değiştirilmesi umut verici bir seçenek olarak görülmektedir^4,5. Farelerle yapılan çalışmalar obez bir hayvana AKKERMANSİA MUCİNİPHİLA verilmesinin hayvanın lipit profilini önemli oranda iyileştirdiğini göstermiştir⁶. İnsanlarda, bu bakterilerin varlığı düşük kalorili bir beslenme sonrasında daha iyi metabolik sağlık (toplam ve LDLD kolesterolde azalma) ile de ilşikilendirilmektedir^6,7.

Kaynaklar :

1. HAS, Février 2017. Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge
2. OMS, Raised cholesterol http://www.who.int/gho/ncd/risk_fact...terol_text/en/
3. Gregory JC et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J. Biol. Chem. 2015;290:5647–5660
4. Chen D et al. The effect of Lactobacillus rhamnosus hsryfm 1301 on the intestinal microbiota of a hyperlipidemic rat model. BMC Complement Altern Med. 2014 Oct 10;14:386https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25300818
5. Martínez I et al. Diet-induced metabolic improvements in a hamster model of hypercholesterolemia are strongly linked to alterations of the gut microbiota. Appl Environ Microbiol. 2009 ;75:4175-84.
6. Dao MC, Everard A, Aron-Wisnewsky J, et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome rich- ness and ecology. Gut 2016 ; 65 : 426-36.
7. Org E et al. Genetic and environmental control of host-gut microbiota interactions. Genome Res. 2015;25:1558–1569.

***maturidi*** · 05 May 2021, 08:08

Wax-matrix uzatılmış salimli niasin ile inositol heksanikotinat: hafif ila orta derecede dislipidemili kişilerde mum matrisi, uzatılmış salimli niasin ile inositol heksanikotinat "yıkamasız" niasin karşılaştırması

Joseph M Keenan¹
Üyelikler genişlet

PMID: 23351578
DOI: 10.1016 / j.jacl.2012.10.004

Öz

Arka plan: Dislipideminin tedavisinde uzun süredir kullanılan nikotinik asit (NA), istenmeyen yan etkiler ve güvenlik sorunları ile ilgili sorunlar göstermiştir. Balmumu matrisi, uzun süreli salınımlı niasin (WMER) ve inositol hekzanikotinat (IHN), hasta toleransını artırmak için formüle edilmiştir. Birkaç WMER denemesi dislipideminin iyileştirilmesinde iyi bir etkinlik gösterdi; ancak, IHN'nin kullanımına ilişkin çok az bilimsel veri vardır.

Amaç: Bu çalışma, klinisyenlerin NA ajanlarını bilinçli bir şekilde seçmelerine yardımcı olmak için WMER ve IHN'nin etkililiğini ve tolere edilebilirliğini birbirleriyle ve plaseboyu karşılaştırmak için tasarlanmıştır.

Yöntemler: Bu, 1500 mg / gün WMER'i 1500 mg / gün IHN ile karşılaştıran 6 haftalık kör, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. Hafif-orta derecede dislipidemisi olan denekler (düşük yoğunluklu lipoprotein = 130-190 / dL), 4 haftalık bir diyet başlangıç döneminden sonra üç paralel çalışma koluna (40 denek / kol) randomize edildi. Diyet, hap uyumu ve yan etkilerin yanı sıra lipit ve kan kimyası profilleri (başlangıç, 6 hafta) izlendi. 1500 mg NA dozunu tolere etmeyen denekler için bir doz azaltma protokolü dahil edildi. WMER (n = 5) ve IHN (n = 5) gruplarından denekler üzerinde bir farmakokinetik alt çalışma yapılmıştır.

Sonuçlar: WMER, toplam kolesterol = -% 11, düşük yoğunluklu lipoprotein = -% 18, yüksek yoğunluklu lipoprotein = +% 12 ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein = -% 15 (P <.001), IHN ve plasebo ise lipidlerde önemli bir gelişme göstermedi. Tüm grupların iyi ilaç uyumu ve tedavi toleransı vardı ve kızarma sonucunda WMER grubunda sadece bir bırakma vardı. Kan kimyaları hepatik transaminazlarda küçük (% 24 -% 27) ortalama artışlar gösterdi; altı denek çalışmayı düşük doz protokolünde iyi lipid sonuçları ile tamamladı. Farmakokinetik, 6 saat boyunca WMER için bir ara salım ve absorpsiyon oranı gösterdi ve IHN, biyoyararlanıma dair hiçbir kanıt göstermedi.

Sonuç: WMER, iyi tolerans ve etkinlik ve uzatılmış salım kinetiği göstermiştir. IHN iyi tolere edildi, ancak lipit gelişiminde plasebodan daha iyi değildi ve biyoyararlanıma dair hiçbir kanıt göstermedi.

***maturidi*** · 05 May 2021, 08:12

Kolesterol bozuklukları nedir?

Kolesterol bozuklukları (Dislipidemi/Hiperlipidemi/Hiperkolesterolemi); lipoprotein adı verilen vücudumuzdaki yağ ve protein karışımı biyolojik bileşenlerin sayısal fazlalığı ya da eksikliği ile işlevsel bozukluklarını tanımlayan bir kavramdır. Muayene bulguları tamamen normal olabileceği gibi, deri, göz, kalp damar sistemive mide barsak sistem bulguları eşlik edebilir. Özellikle ailesel kolesterol yüksekliği vakalarında sistemik bulgular görülebilir. Kalp damar hastalıkları, inme ve periferik arter hastalığı (atardamar tıkanıklığı) gibi hastalıklara neden olabilir. Ayrıca trigliserid adı verilen kolesterol düzeylerinin 1000 mg/dl’den büyük olduğu durumlarda akut pankreatit denilen ciddi pankreas iltihabı gelişebilir. Yüksek LDL-Kolesterol düzeyleri arkus kornea denilen göz bebeği etrafı ile aşiltendonunda, el bileği, dirsek tendonlarında ve el parmak eklemlerinde ksantom denilen ciltten kabarık sarı renkli kolesterol birikimlerine neden olabilir. Ailevi hiperkolesterolemilerde ayrıca eklemlerin ön ve arka yüzlerinde düz veya hafif kabarık, ağrısız sarımsı kolesterol birikimleri görülebilir. Ciddi trigliserid yüksekliği bulunan hastalarda ise gövde, sırt, el-ayak, diz ve dirsek bölgelerinde çok sayıda milimetrik deriden kabarık sarımsı lezyonlar görülebilir. Çok ciddi trigiliserid yüksekliklerinde ise alınan kan örneklerinde kanın sıvı kısmı süt görünümünde olabilir ve böyle vakalarda vakalarda ayrıca uyuşma, nefes darlığı ve şuur bulanıklığı gelişebilir.

Tanısı için neler yapılmalıdır?
Öncelikle dislipidemi taraması kime, ne zaman yapılmalıdır? Kolesterol bozuklukları olanların çoğunda herhangi bir şikâyet ve muayene bulgusu olmadığından hastalık gözden kaçabilir. Bu sebeple aşağıdaki klinik durumlara sahip hastalarda dislipidemi taraması mutlaka yapılmalıdır:

Kalp damar hastalığı
Şeker hastalığı
Hipertansiyon
Romatizmal hastalık
Kronik böbrek hastalığı
Sigara kullanımı
Beden kitle indeksi (Vücut ağırlığı/BoyxBoy) 25 kg/m2’den büyük olanlar veya bel çevresi erkeklerde 90cm; kadınlarda 80 cm’den büyük olanlar.
Bilinen bir hastalığı ve şikâyeti olmayan kişilerin ailelerinin erkeklerinde 55yaş, kadınlarında 65 yaşından önce kalp damar hastalığı geçirmiş olanlar varsa veya ailelelerinde çok yüksek kolesterol düzeyleri tesbit edilenler varsa dislipidemi taraması gerekir.

Kanda kolesterol düzeylerini belirlemek için şu tahliller yapılır: Total Kolesterol, Trigliserid, HDL Kolesterol, LDL Kolesterol

Tedavisi için neler yapılmalıdır?

Hekim önerileri ve takibinde:
1-Tıbbi beslenme tedavisi (kolesterol düşürücü diyet)
2-Egzersiz (günde en az 30 dk. orta derecede fiziki aktivite)
3-İdeal kilonun sağlanması
4-Sigara ve alkol tüketiminin bırakılması
5-Tuz tüketiminin 5 gr. altında olması
6-İlaç tedavisi

Tedavisi sonrasında dikkat edilmesi gereken hususlar nelerdir?

Bir yaşam tarzı değişikliği olarak hekim önerilerinin özenle uygulanmaya devam edilmesi ve kontrollerinin düzenli yaptırılması.

***maturidi*** · 05 May 2021, 22:08

B3 Vitamini (B3 Vitamini) kaynaklı yıkamanın mekanizması ve azaltılması

VS Kamanna

SH Ganji

ML Kashyap
İlk yayınlandı: 10 Ağustos 2009

https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2009.02099.x
Alıntılar: 65
Moti L. Kashyap, MD,
Atherosclerosis Research Center, Department of Veterans Affairs Healthcare System, 5901 East Seventh Street (11/111-I), Long Beach, California 90822
Tel .: + 1 562-826-5844
Faks: + 1 562 ‐826-5515
E-posta: moti.kashyap@med.va.gov

Açıklamalar: MD Moti L. Kashyap, Abbott ve Merck'e danışmanlık yapmıştır ve Astra Zeneca, Abbott, Merck, Takeda, Aventis ve Roche'den araştırma desteği almıştır. Vaijinath S. Kamanna, Ph.D. Takeda ve Astra Zeneca'dan araştırma desteği almıştır. Shobha H. Ganji, Ph.D. Hiçbiri beyan edilmedi.

Bu makalenin yeniden kullanımına http://www3.interscience.wiley.com/a...nlineopen.html adresinde belirtilen Hüküm ve Koşullara uygun olarak izin verilmektedir.

Amaçlar: Kızarmaya yol açabilecek niasine metabolik tepkileri özetlemek ve kızarma azaltma araştırmalarını eleştirel olarak değerlendirmek.

Yöntemler ve sonuçlar: Niasin kaynaklı yıkamanın etki mekanizmasının bu kapsamlı incelemesi, yıkamayı azaltıcı formülasyonlar ve maddelerle ilgili araştırmaları kritik bir şekilde değerlendirir. Niasin, G protein bağlı reseptör 109A'nın (GPR109A) aktivasyonunun araşidonik asit ve prostaglandin D ₂ (PGD ₂ ) ve prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) gibi prostaglandinleri artırdığı ve ardından prostaglandin D ₂ reseptörünü aktive ettiği dermal Langerhans hücreleri yoluyla yıkamayı indükler. (DP ₁ ), prostaglandin E ₂ reseptörü (EP ₂ ) ve prostaglandin E reseptörü 4 (EP ₄) kılcal damarlarda ve kutanöz vazodilatasyona neden olur. Niasin emilim oranlarını kontrol etmek, prostaglandin üretimini engellemek veya DP ₁ , EP ₂ ve EP ₄ reseptörlerini bloke etmek kızarmayı engelleyebilir. Niasin uzatılmış salımlı (NER) formülasyonları, benzer lipid etkinliğine sahip kristalin ani salimli niasine göre kızarma insidansını, süresini ve şiddetini azaltmıştır. Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), özellikle de NER'den 30 dakika önce yatmadan önce verilen aspirin, kızarmayı daha da azaltır. DP bir antagonist ₁ yıkama azaltabilir formülasyon niasin, bir ER ile birlikte reseptör (laropiprant); bununla birlikte, klinik olarak uygun dozajlarda önemli kalıntı kızarma meydana gelir.

Sonuçlar: Niasin, dislipidemik hastaları tedavi etmek için çekici bir seçenektir ve niasin kaynaklı kızarmaya tolerans hızla gelişir. Sağlık uzmanları, özellikle niasin doz titrasyonu sırasında kızarmayı ele almalıdır.

İnceleme Kriterleri
B3 Vitamini'nin etki mekanizmasına ilişkin araştırmalar ve yıkamanın azaltılmasında kullanılan formülasyonlar ve maddeler sistematik olarak gözden geçirildi ve özetlendi. PubMed, 1960'dan 2008'e kadar niasin, kızarma, laropiprant, prostaglandinler ve aspirin terimleri kullanılarak arandı. Tüm isabetler, etki mekanizmasının dahil edilmesi için gözden geçirildi ve daha sonra kanıtlanmamış sonuçlar hariç olmak üzere ilgili makaleler dahil edildi.

Klinik için Mesaj
Dislipidemik hastaları tedavi etmek için çekici bir seçenek olan Niasin, ateroskleroz ile ilişkili çoğu lipid parametresini önemli ölçüde iyileştirir. Bununla birlikte, kızarma, ilaç uyumluluğunu azaltan, niasine karşı yaygın bir alerjenik olmayan tepkidir. Tolerans geliştirilmeden önce kızarma semptomlarını hafifletmek için çeşitli seçenekler tartışılmıştır. Klinik deneyler ve pratik deneyimler, sağlık hizmeti sağlayıcıları niasin tedavisine başlamadan önce hastalarına danışmanlık yapmaları halinde yüksek düzeyde ilaç uyumluluğunun sağlanabileceğini göstermektedir.

Giriş
Niasin, tek başına veya bir statin ile kombinasyon halinde, karışık dislipidemili hastalarda lipid anormalliklerinin çoğunu güvenli ve etkili bir şekilde giderir. 50 yıldan uzun süredir terapötik olarak kullanılan niasin, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyelerini artırmak için klinik olarak mevcut en etkili ajandır. Çoğu hastada,% 20-40 ile (niasin artar HDL-C 1 - 5 ). Niasin ayrıca düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C), HDL-C olmayanları ve trigliseridleri düşürmek dahil olmak üzere bilinen tüm pro-aterojenik lipid parametreleri üzerinde faydalı etkilere sahiptir. Ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olan Lp (a) 'yı azaltan mevcut tek lipid tedavisidir ( 2 , 6). Niasin ayrıca lipid partikül boyutu üzerinde olumlu etkilere sahiptir; partikül boyutu (HDL ₂ ) ( 8 ) veya apolipoprotein profili (apolipoprotein A ‐ II içermeyen HDL içeren apolipoprotein A ‐ I ) ile ölçülen kardiyo koruyucu HDL'yi artırırken küçük, yoğun LDL'yi ( 7 ) azaltır ( 9 ). Lipidlerdeki bu değişiklikler klinik olarak anlamlıdır, çünkü niasin ile tedavi kardiyovasküler olaylarda ve morbiditede önemli azalmalarla ( 10 ) ve statinlerle kombinasyon halinde aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın gerilemesi ile ilişkilendirilmiştir ( 11 ).

B3 Vitamini'nin sayısız yararlı lipid etkisine rağmen, hastanın uzun süreli tedaviye uyumu, niasinin ortak bir yan etkisi olan kızarma ile zorlanmaktadır. Niasinin kızarma üzerindeki etkilerinin önemli bir kısmı, dermal Langerhans hücrelerinde ( 12 , 13 ) niasin reseptörü G proteinine bağlı reseptör 109A'nın (GPR109A) aktivasyonundan kaynaklanır ve prostaglandin D ₂ (PGD ₂₎ dahil olmak üzere prostaglandinlerin üretimine yol açar. ) ve prostaglandin E ₂ (PGE ₂), kılcal damarlardaki reseptörlere etki eden. Kızarma, kutanöz vazodilatasyon ile karakterizedir ve kendini bazen karıncalanma veya kaşıntıyla birlikte ciltte kızarıklık veya sıcaklık olarak gösterir. Kızarma başlangıcı hızla meydana gelebilir ve genellikle yaklaşık 1 saat sürer. Geçici, alerjik olmayan bir tepkidir, ancak hastanın rahatsızlığına neden olabilir. Randomize bir doz artırma çalışmasında, kızarma epizotlarının ortalama insidansı 500 mg'lık bir dozla en yüksekten (hasta başına ayda 2,7) ve 2000 mg'lık bir dozla 1,1'e düşmüştür ( 14 ). Kızarma insidansı, 1 hafta kadar kısa bir sürede azalır ( 15 ), çünkü tolerans, tekrarlanan niasin dozları ile prostanoid (PGD2, kızarıklığın başlıca aracı) sekresyonu yoluyla gelişir ( 15).). Bu derleme, kızarmaya yol açabilecek niasine metabolik tepkileri özetlemekte ve hastalarda kızarıklığın etkilerini yönetmek için mevcut stratejileri incelemektedir.

Niasin: etki mekanizması
Fizyolojik olarak niasin, birden fazla yolla trigliserid sentezini azaltarak lipoprotein metabolizmasını etkiler. Adipositlerde, trigliseritlerin lipolizini inhibe eder ve serbest yağ asitlerinin (FFA'lar) plazmaya mobilizasyonunu geciktirir. Karaciğer, trigliserid oluşturmak için substratlar olarak plazma SYA'larını kullandığından, hepatik trigliserit üretimi azalır. Niasin ayrıca hücresel trigliserid sentezinde terminal reaksiyonu katalize eden enzimi, diaçilgliserol asiltransferaz 2'yi (DGAT2) inhibe ederek, karaciğerde trigliseridlerin de novo sentezini de azaltabilir ( 16). Karaciğer trigliserit sentezinde bir azalma, diğer lipoproteinler üzerinde önemli aşağı yönde etkilere sahiptir. Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerinin üretimi ve dolayısıyla VLDL ‐ C, karaciğerdeki trigliserit sentezine bağlıdır ve IDL ‐ C ve LDL ‐ C, VLDL ‐ C'den türetilir. Bu nedenle, hepatik trigliserid sentezini azaltarak, niasin VLDL sentezini bozar ve böylece dolaşımdaki VLDL-C düzeylerini ve ardından IDL-C ve LDL-C'yi azaltır.

B3 Vitamini'nin HDL-C'yi artırdığı mekanizma araştırılmaktadır. Niasin, hepatik HDL partikülünü veya apolipoprotein A-I (HDL'de en bol bulunan lipoprotein) sentezini doğrudan artırmıyor gibi görünmektedir. Bunun yerine, niasin muhtemelen çeşitli yollarla dolaşımdaki HDL katabolizmasını önler. Niasin, HDL ile ilişkili ApoA-I'in fraksiyonel klirensini azaltarak HDL katabolizmasını azaltır ( 17 ). Karaciğer hücreleri niasin ile tedavi edildiğinde, HDL alımları engellendi, ancak kolesteril esterinin alımı engellendi ( 9). Niasin, HDL'nin hepatik katabolizmasını önleyerek, ancak kolesteril esterin alımını önleyerek, dolaşımdaki fonksiyonel HDL miktarını artırabilir ve böylece ters kolesterol taşınmasını kolaylaştırabilir. Bu nedenle, HDL ‐ ApoA ‐ I içeren lipoprotein partiküllerinin miktarı, bu partiküllerin üretim hızı artırılmadan artırılacaktır. Son araştırmalar, niasinin, hepatik HDL holopartikül endositozuna aracılık ettiği bildirilen bir mitokondriyal protein olan beta zincir adenozin trifosfat (ATP) sentazın ( 18 ) hepatosit yüzey ekspresyonunu azalttığını göstermektedir ( 19). Bu bulgular, beta-zincir ATP sentazının hepatosit yüzey ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyerek, niasinin, holopartikül endositozu yoluyla HDL'nin hepatik uzaklaştırılmasını azalttığını ve böylece niasinin plazma HDL'yi yükseltmek için potansiyel bir hücresel reseptör bölgesini ima ettiğini göstermektedir.

SYA ile nacin'nin bazı etkileri nedeniyle, G-proteine akuple bir reseptör için yüksek afinite agonisti olarak özellikleri olabilir, GPR109A protein upregüle farelerde (interferon-y (Puma-G) makrofajlardan 20 - 22 ). İnsanlarda, GPR109A adipositlerde, dermal bağışıklık hücrelerinde (Langerhans) ve makrofajlarda eksprese edilir, ancak karaciğerde eksprese edilmez ( 23 ). PUMA ‐ G GPR109A reseptöründen yoksun fareler, niasin tedavisinden sonra lipit parametrelerinde iyileşme göstermez ( 21 ). Akut ilk redüksiyondan sonra ortaya çıkan ribaund lipoliz nedeniyle bu mekanizmanın insanlarda çalışıp çalışmadığı belirsizdir ( 24 ). GPR109A ( 12 ) reseptörünün Langerhans hücrelerinde (13 ), niasinin antilipolitik etkilerinin muhtemelen adipositlerdeki GPR109A reseptörleri aracılığıyla gerçekleşmesine rağmen, kızarmaya yol açar. PUMA ‐ G GPR109A reseptörüne sahip olmayan fareler, niasin uygulandığında kızarmaz, ancak normal farelerden bir kemik iliği naklinin ardından bağışıklık hücrelerinde reseptör geri yüklendikten sonra kızarabilir ( 12 ).

Lipit etkilerine ek olarak, son araştırmalar, niasinin aterojenezde yer alan vasküler enflamatuar süreçleri faydalı bir şekilde etkilediğini de ileri sürdü. Bu çalışmalardan elde edilen bulgular, ilk kez, niasinin endotelyal reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltarak vasküler inflamasyonu inhibe ettiğini ve bunun sonucunda redoksa duyarlı genlerin, vasküler hücre adezyon molekülü ‐ 1 (VCAM ‐ 1) ve monosit kemotaktiklerinin endotel ekspresyonunun azalmasına neden olduğunu göstermektedir protein ‐ 1 (MCP ‐ 1) ve monosit / makrofaj adezyonu ve birikimi, erken aterojenezdeki anahtar olaylar ( 25 ). Bu in vitro çalışmalar, bir lipid düzenleyici ajan olarak geleneksel rolünün ötesinde, aterosklerozu azaltmada niasinin yeni bir mekanik rolünü tanımlamaktadır.

Niasin kaynaklı yıkama: temel mekanizma ve aracılar
Kızarma semptomları, deri altındaki küçük kılcal damarların vazodilatasyonunu takiben ortaya çıkar; bu, histamin / bradikinin veya prostaglandinler yoluyla aracılık edilebilen bir yanıt olabilir. Kızarma, niasine özgü değildir; fosfodiesteraz inhibitörleri, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler), adenosin ve tretinoin alan hastalar tarafından da sık sık bildirilmiştir. Niasin topik ve oral uygulama bu niasin kaynaklı kızarma öne ya histamin veya bradikinin kan düzeylerinde artış ile ilişkili olmamıştır mast hücreleri (aracılık etmediği 26 , 27). Histamin veya bradikinin salınımı nitrik oksitte önemli bir artışa neden olur, bu da siklik guanozin monofosfatın (cGMP) hücre içi salınımının artmasına ve vazodilatasyona yol açar. NO üretimi için kritik bir enzim olan endotelyal nitrik oksit sentazın (eNOS) ortadan kaldırılması, farelerde niasin kaynaklı yıkamayı durdurmadı ( 12 ), bu da histamin / bradikinin yolunun niasinin neden olduğu kızarmada yer almadığına daha fazla destek sağladı.

Özellikle D ₂ ve E _2'yi oluşturan prostaglandinler (PG'ler), niasin kaynaklı kızarma yanıtının katılımcıları olarak tanımlanmıştır ( 28 , 29). Toplu olarak eikosanoidler olarak kabul edilen PG'ler, prostasilsinler, tromboksanlar ve lökotrienler, araşidonik asitten türetilen hormona benzer kimyasal habercilerdir. PG'ler, trombosit agregasyonu, nörotransmiter salınımı ve enflamatuar ve vazomotor yanıtlarda temel roller dahil olmak üzere çok sayıda biyolojik etkiye sahiptir. Bireysel prostaglandinler, konsantrasyonlarına, diğer prostaglandinlere göre oranlarına ve reseptör tiplerinin ekspresyonuna bağlı olarak hem pozitif hem de negatif etkilere (yani pro-inflamatuar veya anti-inflamatuar, vazodilatör veya vazokonstriktif) sahip olabilir. Prostaglandinler hızla metabolize edildiğinden ve kısa yarı ömürlere sahip olduğundan, metabolik etkileri tipik olarak lokalize olur ve vücudun farklı bölgelerinde değişken olabilir.

Araşidonik asit kaskad
GPR109A reseptörünün niasin tarafından aktivasyonu, sonuçta prostaglandinlerin üretimine ve dolayısıyla kızarıklığa neden olan bir sinyal silsilesi başlatır ( Şekil 1 ). Langerhans hücrelerinde, niasin, hücre içi Ca2 ^{+ '} yi artırmak için GPR109A'yı aktive edebilir ( 13 ). Bu Ca2 ⁺ artışı , hücresel lipid depolarından araşidonik asidi serbest bırakmak için fosfolipazları, özellikle Fosfolipaz A _2'yi (PLA ₂ ) tetikler ( 30 ). Serbest araşidonik asit, lipoksijenazlar, tromboksanlar ve prostaglandinler dahil olmak üzere eikosanoidlerin üretimine öncülük eder.

Şekil 1
Şekil görüntüleyicide açPriz
Niasin, vazodilatasyonu indüklemek için araşidonik asit zincirini aktive eder. Niasin, cAMP'yi artırmak ve hücre zarlarından araşidonik asit salmak için G-protein bağlı reseptör 109A'yı (GPR109A) aktive eder. Araşidonik asit, prostaglandinler, prostasiklin ve tromboksan üretmek üzere metabolize edilir. Prostaglandin D aktivasyonu, ₂ reseptörü (DP ₁ ), prostaglandin E ₂ alıcısı (EP ₂ ), EP4 ve IP reseptörleri yıkama katkıda bulunabilir vazodilatasyona neden olabilir. NSAID'ler araşidonik asit metabolizmasını bloke ederken LRP, DP _1'i bloke eder.Aracılı vazodilatasyon. cAMP, siklik AMP; PLA2, fosfolipaz A2; PG, Prostaglandin; CRTH2, kemoatraktan reseptör homolog - T yardımcı tip 2'de ifade edilen molekül; NA, nikotinik asit; NSAID'ler, steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar; LRP, laropiprant
Araşidonik asitten prostaglandin üretimi, karmaşık bir dizi enzim içerir. İlk adım, arakidonik asit metabolizma da prostaglandin H ₂ (PGH ₂ ) PGH sentaz, hem siklooksijenaz ve endoperoksidaz aktivitesi vardır, ama genel olarak COX olarak adlandırılan bir enzim tarafından. COX, arakidonik asidin ardışık metabolizması G prostaglandin üreten ₂ (PGG ₂ daha sonra PGH düşürülür), ₂ , dengesiz bir ara. Aspirin ve ilgili steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), her iki COX izoformunu (COX ‐ 1 ve COX ‐ 2) inhibe ederek prostaglandin sentezini önleyebilir. COX'un inhibisyonu, niasine kızarma tepkisini de ortadan kaldırır ( 28 , 31- 33 ). PGH kaynaktan ₂ , birden fazla prostaglandin sentaz enzimleri sentezlemek PGT ₂ PGE ₂ , prostaglandin I ₂ (PGI ₂ , prostasiklin), tromboksan ₂ (txa ₂ , tromboksan) ve prostaglandin F _2α (PGF _2α ).

Prostaglandinler sentezlendikten sonra etkilerini lokal olarak aşağı akım reseptörleri aracılığıyla gösterirler. Şu anda prostaglandinler tarafından aktive edilen bilinen beş prostaglandin reseptörü ailesi vardır: DP, prostaglandin E reseptörü (EP), prostasiklin reseptörü (IP), tromboksan A2 reseptörü (TP) ve F2a reseptörü (FP). EP reseptörleri ayrıca dört alt türe ayrılmıştır, prostaglandin E ₁ reseptörü (EP ₁ ), EP ₂ , EP ₃ ve EP ₄ ve iki DP reseptör alt tipi vardır, DP ₁ ve DP ₂ , aynı zamanda kemoatraktan reseptör homolog-molekül eksprese edilir. T yardımcı tip 2'de (CRTH2). Reseptörler, ilgili her prostaglandin agonisti için afinitelerine göre kategorize edilir. PGE₂ EP ailesine bağlanır , PGD ₂ DP'ye bağlanır, PGI ₂ IP'ye bağlanır vb. Her bir reseptörün aktivasyonunun aşağı yönde etkileri, reseptörün doku ekspresyonunun yanı sıra reseptörün bağlandığı G-proteine bağlı olabilir. Bu koşullar, bazı reseptörlerin aynı dokuda zıt etkilere sahip olmasına izin verir ve reseptör aktivasyonunun karmaşık tahminlerine yol açar. Genel olarak bu reseptörler, düz kas üzerindeki etkilerine göre 'gevşetici' veya 'uyarıcı' olarak iki gruba ayrılabilir. Gevşetici reseptörler DP, EP ₂ , EP ₄ ve IP'den oluşurken TP, EP ₁ ve FP uyarıcı olarak kategorize edilir ( 34). Bu sınıflandırmaya göre, gevşetici reseptörlerin kutanöz vazodilatasyonda bir rol oynaması beklenirken, uyarıcı reseptörlerin vazokonstriktör olarak hareket etmesi beklenir.

Vazodilatör PG'ler
Aşağı akım reseptörleri aracılığıyla PGD ₂ , PGE ₂ ve PGI _2'nin tümü, diğer etkilerin yanı sıra vaskülatürdeki düz kas hücreleri üzerinde vazodilatör etkiler sergileyebilir. DP ₁ reseptörü aracılığıyla PGD ₂ , trombosit agregasyonunu inhibe eder ve düz kas gevşemesine / kasılmasına aracılık eder. PGD _2'nin vasküler endotelde vazodilatör özelliklere sahip olduğu bilinmesine rağmen , daha yüksek konsantrasyonlarda ve ayrı dokularda vazokonstriktör olarak davranabilir ( 35 ). PGD ₂ ayrıca , biyolojik rolü enflamatuar alerjik ve astım yanıtlarını düzenlediği görülen kemoatraktan CRTH2 (DP ₂ ) reseptörü aracılığıyla da hareket edebilir (36 ). PGE₂ , belki de en yaygın olarak üretilen prostaglandindir ve EP reseptör ailesi için en yüksek afiniteli agonist olarak en çeşitli ve çok yönlü etkileri uygular ( 37 ). EP₂ reseptörleri trakea, GI yolu ve vasküler sistemdeki düz kasta lokalizedir. Bunlar, EP₄ reseptörleriile birliktegevşetici reseptörlerdir ve cAMP'yi artırarak çeşitli kan damarlarının damar genişlemesini indükler. PGE_2- EP₄ reseptör yolu ayrıca bazı anti-enflamatuar etkilere aracılık edebilir ve ciltteki Langerhans hücrelerinin mobilizasyonunu, göçünü ve olgunlaşmasını kolaylaştırabilir ( 38 ). Prostasiklin, vasküler dokulardaki başlıca araşidonik asit ürünüdür (39 ). PGI₂ , güçlü bir vazodilatör ve IP reseptörü yoluyla trombosit agregasyonunun inhibitörü olduğu kan damarlarında üretilir ( 34 ).

Vazokonstriktör PG'ler
Sırasıyla TP ve FP reseptörleri aracılığıyla hareket eden tromboksan ve PGF _2α , güçlü vazokonstriktörlerdir. Tromboksan A2 (TXA ₂ ), hemodinamik ve kardiyovasküler fonksiyonda geniş bir rol oynar. İn vivo olarak üretilen tromboksanın çoğu, PGI _2'ye zıt eylemler sergilediği trombositler tarafından yapılır . TXA ₂ trombosit agregasyonunu artırabilir ve bu nedenle TP reseptöründeki eksiklikler kanama bozukluklarına yol açabilir. TP reseptörleri timus, dalak ve akciğerlerde ifade edilir. Artmış TXA ₂ , akut miyokardiyal iskemi ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirilmiştir ( 40 ). İnsanlarda, PGF _2αpulmoner arter ve venlerin güçlü bir konstriktörüdür ( 41 , 42 ). Deney hayvanlarında kan basıncını yükseltir, ancak insanlarda değil. PGF _2α ve TXA ₂ , güçlü vazokonstriktörler olduğundan, kızarmayı indükleme olasılığı düşüktür, ancak vazodilatör prostaglandinlerin etkilerini köreltebilir.

Kızarma ile ilgili prostaglandinler
Vazodilatör özelliklere sahip birçok prostaglandin, niasinden etkilenir. Spesifik olarak, PGD ₂ , PGE ₂ , PGI ₂ ve bunların metabolitlerinin düzeylerinin, niasin tedavisinden 12-45 dakika sonra kadar hızlı bir şekilde arttığı gösterilmiştir ( 15 , 26 , 32 , 43 ). İlgili reseptörleri, DP, EP ₂ ve EP ₄ ve IP, kan damarlarının gevşemesine neden olabilir. Oral niasin tedavisinden sonra , cildi drene eden venöz kandaki PGD ₂ seviyeleri arteriyel kandaki seviyelerden 14–1200 kat daha yüksektir ( 44 ). PGI ₂ ve PGD _{2 üretimi}kızarma toleransının gelişmesine paralel olarak tekrarlayan niasin uygulamasından sonra azalır ( 15 ). Ayrıca, transdermal olarak niasin verebilen metilnikotinat, bir deneğin koluna uygulanan PGD _2'yi tedavi edilmeyen kolda hiçbir değişiklik olmaksızın sadece açıkta bırakan kolda serbest bırakır ( 44 ). Langerhans hücreleri, PGD eksprese ₂ ve PGE ₂ sentaz enzimleri ( 13 onlar PGD üretebilir gösteren) ₂ ve PGE ₂ vazodilatasyona kurşun ve yan etkileri yıkama katkı kan damarları üzerinde aktive reseptörlerine. PUMA ‐ G eksikliği olan fareler, PGD ₂ uygulandığında hala kızarır ( 12). Benzer şekilde, NSAID indometasin ile önceden tedavi edilen insanlar, PGE ile tehdit edildiğinde hala kızarmaktadır ( 28 ). Farelerde DP ₁ , EP ₂ ve EP _4'ün ayrı ayrı silinmesi, niasin uygulamasından sonra normal farelere göre kızarma tepkisinde sırasıyla% 40,% 20 ve% 40 azalma ile sonuçlanır ( 12 ). Karşılaştırıldığında, farelerde COX silinmesi, niasin tedavisinden sonra kızarmayı tamamen ortadan kaldırır ( 12 ). IP reseptörünü ifade etmeyen fareler, niasinden sonra hala kızarır ( 12 ). Bu deneyler, PGD ₂ ve PGE _2'nin DP ₁ , EP ₂ ve EP ₄ üzerinden sinyal verdiğini göstermektedir. reseptörler, muhtemelen niasinin kızaran yan etkilerinden sorumludur.

Diğer araşidonik asit ürünleri
COX'in yanı sıra, araşidonik asit, bir grup inflamatuar lipid aracıları olan lökotrienler (LT) üretmek için lipoksijenazlar adı verilen bir enzim ailesi tarafından metabolize edilebilir. Doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynamak için nötrofiller, eozinofiller, mast hücreleri ve makrofajlardan salınırlar ( 45 ). Lökotrienler astım etkilerine, mukus sekresyonuna ve bronkokonstriksiyon / bronkodilatasyona aracılık eder. Doğrudan cilde uygulanan lökotrien B ₄ (LTB ₄ ) COX inhibitörleri tarafından azaltılmayan vazodilatasyona neden olabilir, bu da vazodilatasyona prostaglandinlerin aracılık etmediğini gösterir ( 46 ). LTB _4'ün aşağı akış mekanizmasıAracılı vazodilatasyon şu anda bilinmemektedir. Niasin ile tedavi edilen hastalar, lökotrien E4'te (LTE ₄ ) artış kanıtı göstermiş, ancak LTB _4'te artış göstermemiştir ( 47 ). LTE _4'ün niasin kaynaklı kızarma üzerindeki herhangi bir potansiyel etkisi bildirilmemiştir ve vazodilatasyondaki rolü açık değildir.

Hastanın yıkanmasının yönetilmesi
B3 Vitamini'nin kardiyovasküler riskle ilişkili neredeyse tüm lipid parametreleri üzerindeki yararlı etkileri ve vasküler anti-inflamatuar özelliklerinin yakın zamanda gösterilmesi dikkate alındığında ( 25 ), kızarmayı en aza indirmeye veya ortadan kaldırmaya yönelik stratejiler, hastanın niasin tedavisine uyumunu artırmak için önemli kabul edilmelidir. Kızarıklığın azalması hızla geliştiğinden ( 28 ), hastalarda kızarmayı azaltmada doz titrasyonu önemlidir. B3 Vitamini'nin etki mekanizmasının bir sonucu olarak, yıkama üç şekilde yönetilebilir: (i) niasin emilim oranını kontrol ederek; (ii) prostaglandin üretimini önleyerek; veya (iii) DP ₁ , EP ₂ ve EP _4'ü aynı anda bloke ederekreseptörler. Hastaları niasin tedavisinin yararları konusunda eğitmek, hastaların kızarıklığın küçük rahatsız edici etkilerinden herhangi birini tolere etme olasılığını da artırabilir ( 48 ).

Yeni niasin formülasyonları
Flushing, plazma niasin seviyeleri yükseldiği sürece devam edebilir, ancak sabit plazma niasin seviyelerine ulaşıldığında azalır ( 49 ). Bu nedenle, kızarma aynı zamanda niasin emilim hızıyla da ilişkilidir, çünkü daha yüksek bir emilim oranı daha yüksek bir kızarma oranıyla ilişkilidir ( 50 , 51 ). Kristalin, anında salınan (IR) niasin vücut tarafından hızla emilir ve en yüksek kan seviyelerine 30-60 dakika kadar kısa bir sürede ulaşılabilir ( 52 ). IR, niasin alarak hastalar arasında böyle, ateş basması sıklığı% 100'e yakındır ve şöyle yıkama çeşitli çalışmalarda IR niasin kesilmesine (başlıca nedeni oldu 53 - 55). Kızarmayı azaltmak için birkaç alternatif niasin formülasyonu yapılmıştır. Tedavi sırasında niasin emilimini geciktirmek için sürekli salimli (SR) niasin formülasyonları oluşturuldu. SR niasin kızarmayı azaltmasına rağmen, hepatotoksisiteye de neden olabilir ve lipidler üzerinde tutarsız etkiler göstermiştir ( 55 , 56 ). İnositol heksanikotinat genellikle yıkanmayan niasin veya yıkama içermeyen niasin olarak adlandırılır, ancak bu diyet takviyesinin lipid parametreleri üzerinde herhangi bir yararlı etkisi olduğu gösterilmemiştir ( 57 , 58 ).

Daha yeni reçeteli niasin uzatılmış salımlı (NER) formülasyonları (Niaspan ^® , Abbott, Abbott Park, IL, ABD), lipid parametrelerini değiştirmek için eşdeğer etkinliğe sahipken IR niasine göre kızarma yan etkilerinin azaldığını göstermiştir ( 5 ). NER'in kaplanmış bir formülasyonundan tek bir 2000 mg doz alan sağlıklı denekler arasında, daha eski bir NER formülasyonuna göre medyan yıkama yoğunluğunda% 42 ve medyan yıkama süresinde% 43 azalma olmuştur ( 59 ). NER klinik araştırmalarında, deneklerin% 6'sından fazlası kızarma nedeniyle kesilmemiştir ( 60). Kızarma yan etkileri 1000 mg ile 2000 mg NER'den daha azdır ve yine de HDL-C'deki iyileşmenin yaklaşık% 70'ini korur. 59 haftalık bir çalışmada günde bir kez NER dozu, 723 kişiden yalnızca ikisinde aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN)> 3 katı olduğunu ve alanin aminotransferaz (ALT)> 3 kat ULN ( 1 ). NER ve bir statin kombinasyonunu içeren denemeler de çok az hepatotoksisite kanıtı göstermektedir ( 61 - 63 ).

NER, HDL-C'yi yükseltirken LDL-C'yi, trigliseridleri ve HDL-C'yi düşürmek için statinlerle güvenli bir şekilde birleştirilebilir. Bu kombinasyon terapisinin kızarıklık yan etkilerini kötüleştirdiği görülmemektedir ve NER'in statin kaynaklı miyopatileri güçlendirdiği gösterilmemiştir. NER'in ve simvastatin ile kombinasyon tedavisi, (ner / S, SIMCOR ^® , Abbott Laboratories) Son klinik çalışmalarda, bu ikili tedavi de (tolere gösterdi 64 - 66 ). Randomize bir çalışmada, NER / S kombinasyonunu tek başına simvastatin (SEACOAST I) ile karşılaştıran, 1000/20 mg / gün veya 2000/20 mg / gün NER / S alan deneklerin sadece% 7.5'i kızarma nedeniyle kesilmiştir ( 64). Benzer bir çalışmada (SEACOAST II), NER / S 1000/40 mg / gün (% 4,3) veya 2000/40 mg / gün (% 5,0) alan deneklerde, simvastatin monoterapisi alan deneklere göre kızarıklığın neden olduğu kesilmeler önemli ölçüde farklı değildi. ve 50 mg / gün IR niasin. Daha önce simvastatin ile tedavi edilen dislipidemili (OCEANS) deneklerde yapılan uzun vadeli açık etiketli bir çalışmada, 2000/40 mg / gün NER / S alan deneklerin tedaviyi bırakma oranı kızarma nedeniyle sadece% 7 idi ( 66 ). Tek başına niasine tolerans geliştikçe, tolerans NER / S'ye benzer şekilde gelişti, çünkü ilk 12 haftalık titrasyon fazında kızaran deneklerin>% 60'ı 41-52 . Haftalarda kızarmadı ( 66 ).

Steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar
NSAID'ler, kızarmayı azaltmak için niasin ile uygun birlikte terapilerdir. COX'in araşidonik asidi metabolize etmesini önleyerek çoklu prostaglandin üretimini azaltırlar. Flush-provokatif bir çalışmada, sağlıklı gönüllüler kullanılarak 2000 mg NER dozundan 30 dakika önce verilen aspirin, plasebo ön tedavisine kıyasla kızarma insidansını, süresini ve şiddetini azaltmıştır ( 67 ). Plasebo alan denekler arasında, deneklerin% 77'si daha yeni ER niasin formülasyonları ile kızarma bildirdi. Bununla birlikte, daha yeni bir ER niasin formülasyonundan 30 dakika önce aspirin alan deneklerin yalnızca% 53'ü temizlendi ( 67 ). NER ile eşzamanlı olarak verilen aspirin, plaseboya kıyasla kızarma insidansını, süresini ve şiddetini azaltmada etkiliydi, ancak aspirin 30 dakikalık ön tedavi kadar etkili değildi (67 ). İleriye dönük, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, bir NER dozundan 30 dakika önce verilen 325 mg aspirin, kızarma epizodlarının hem sayısını hem de yoğunluğunu azaltarak aspirin grubunda kızarma nedeniyle daha düşük bir kesilme oranına neden oldu. plasebo ile karşılaştırıldığında (% 1.8'e karşı% 9.4; p = 0.007) ( 68 ). Aspirin ile birlikte, indometasin ( 33 ), ibuprofen ( 69 ) ve naproksen ( 32 ) deneklerde IR niasinin kızarma etkilerini azalttığı gösterilmiştir. IR niasininde kızarmayı etkili bir şekilde azaltmak için kullanılan en yaygın aspirin dozu 325 mg'dır ve 650 mg başka bir fayda sağlamaz ( 70 ). Aspirin kullanımının, niasinin serbest yağ asitlerindeki azalması üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığı görülmektedir (33 ).

DP ₁ reseptör antagonistleri
Niasinin kızarma etkilerini azaltmaya yönelik son çabalar, kutanöz vazodilatasyonda rol oynayan prostaglandinlerin aşağı yönde etkilerini ortadan kaldırmaya odaklanmıştır. Oldukça seçici bir DP ₁ antagonisti olan laropiprant [LRP, Merck / Merck Sharp & Dohm (MSD)] şu anda NER'den uzatılmış salımlı niasinin alternatif bir formülasyonu ile birlikte kullanılmak üzere klinik deneylerde bulunmaktadır. Sağlıklı gönüllülerin kullanıldığı küçük bir klinik çalışmada, niasin ile birlikte uygulanan LRP, niasin artı plaseboya kıyasla kızarma semptomlarını azalttı ( 71 ). Bununla birlikte, 1500 mg niasin ile birlikte klinik olarak anlamlı bir dozda (30 mg) LRP alan deneklerin yaklaşık% 70'i hala kızarmıştır ( 71). Bu yüksek insidans, muhtemelen niasin kızarma tepkisinde yer alan diğer yollardan kaynaklanmaktadır. LRP, DP ₁ için oldukça seçicidir ve EP ₂ veya EP ₄ reseptörlerini inhibe etme eğilimi yoktur ( 72 ), bunlar da büyük olasılıkla yıkamayla ilgilidir ( 12 ). Bu durum, prostaglandinlerin farmakolojik etki için aşağı akış hareketlerinin modüle edilmesindeki zorluğun altını çizmektedir.

GPR109 antagonistleri ve diğer ajanlar
GPR109 reseptörünün engellenmesi, teorik olarak kızarma tepkisini hafifletecektir. Adiposit antilipolitik aktivitesini korurken kızarmayı azaltmak için GPR109 reseptörünün antagonizması, Langerhans'a özgü GPR109A reseptörünün hedeflenmesini gerektirecektir. Olası yan etkiler bilinmemektedir. Diğer bir potansiyel hedef, PLA _2'nin araşidonik asit üretme kabiliyetini inhibe etmek , böylece COX'in yukarı akışında prostaglandin üretimini ortadan kaldırmak olacaktır. Glukokortikoidler dolaylı olarak PLA _2'yi inhibe edebilir ( 73 , 74 ), ancak şu anda bu enzimi spesifik olarak hedefleyen onaylanmış tedavi yoktur.

Hasta eğitimi
Tıbbi personelin hastalarının niasin tedavisine uyumunu iyileştirmeye yardımcı olmasının en kolay yollarından biri, hastalarına niasinin klinik faydalarının yanı sıra ne bekleyecekleri ve kızarmayı nasıl yönetecekleri konusunda net bir anlayış sağlamaktır ( 48). Lipid profillerindeki gelişmeler hekimler için anlamlı olsa da, hastalar, B3 Vitamini'nin hem ölüm hem de kardiyovasküler olay oranlarıyla belirlendiği üzere kardiyovasküler riski azalttığını ve bu faydanın ötesine uzandığını fark ederlerse ortaya çıkabilecek geçici kızarma semptomlarını tolere etmeye daha istekli olabilirler. aktif tedavi süresi. Hastalara, atıştırmadan 30 dakika önce aspirin (325 mg) ve uzun süreli salınımlı niasin almaları önerilmelidir. Niasinin uzun süreli salınımının son günlük idame dozunu almaya devam etmenin önemi vurgulanmalıdır. Tedaviyi bırakma süresi varsa, titrasyon prosedürünün tekrar izlenmesi gerekir, ancak reçeteyi yazanın takdirine bağlı olarak hızlandırmak mümkün olabilir. Hastalara ayrıca niasin alırken sıcak içeceklerden, baharatlı yiyeceklerden ve sıcak duşlardan kaçınmaları tavsiye edilir.

Sonuçlar
B3 Vitamini'nin geniş bir lipid profili yelpazesindeki yararlı etkileri, kanıtlanmış güvenlik kaydı ve statinlerle güvenli bir şekilde kombine edilme yeteneği göz önüne alındığında, dislipidemi tedavisi için çekici bir seçenek olarak görülmelidir. B3 Vitamini'nin serbest yağ asitlerindeki azalmasından sorumlu olan aynı reseptör, aynı zamanda kızarma yan etkilerinden sorumlu olan aynı reseptördür. Bu nedenle, şu anda iki etkiyi ayırmak zordur, ancak kızarma hastalarda etkili bir şekilde yönetilebilir. Kızarmaya karşı tolerans hızla geliştiğinden, sağlık uzmanları özellikle niasin doz titrasyonu sırasında kızarmayı ele almalıdır. Klinik olarak, LRP'den farklı olarak, aspirin sadece kızarmayı azaltmak için yerleşik bir ajan değildir, aynı zamanda çoğu dislipidemik hastada aterotrombotik komplikasyonları azaltmak için kullanım için endikedir, bu da niasin reçete etmenin nedenidir. COX, PGD'nin yukarı akışı olduğundan₂ , NSAID'ler PGD ₂ , PGE ₂ ve PGI ₂ üretimini engelleme yeteneğine sahiptir . LRP'nin yalnızca PGD ₂ aracılı yıkamayı engelleme yeteneği vardır . İlk veriler, ayrı klinik çalışmaları doğrudan karşılaştırmak zor olsa da, aspirin veya LRP'nin, uzun süreli salınımlı niasin formülasyonları ile birlikte, hastalarda niasin kaynaklı kızarma üzerinde benzer etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Bu iki ajanın göreceli etkinliğini değerlendirmek için bir klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. En azından farelerde, COX enziminin silinmesi kızarmayı neredeyse% 100 azaltırken, DP _1'in ortadan kaldırılmasıreseptör, niasin tedavisinden sonra kızarmayı yalnızca% 40 azaltmıştır. Aspirinin iyi bilinen bir güvenlik profili vardır ve LRP'nin güvenliğiyle ilgili uzun vadeli veriler beklenmektedir. Yüz kızarmasını ortadan kaldırırken niasinin önemli lipid etkilerini koruyabilen veya hatta artırabilen gelecekteki tedaviler, dislipideminin tedavisinde muhtemelen önemli gelişmeler olacaktır.

Teşekkür
Yazarlar, Nathan A. Styles, Ph.D. ve Janet E. Horton, BGS, Abbott çalışanları, bu makalenin geliştirilmesinde tıbbi yazım ve düzenleme yardımı için teşekkür etmek istiyorlar.

Yazar Katkıları
Vaijinath S. Kamanna, Ph.D., Shobha H. Ganji, Ph.D. ve MD Moti L. Kashyap, bu incelemenin konseptini ve içeriğini geliştirdi ve özetlenen araştırmanın yorumunu, kritik revizyonunu ve bu makalenin son onayını sağladı.

1 Capuzzi DM , Guyton JR , Morgan JM ve diğerleri. Uzun süreli salınımlı bir niasinin (Niaspan) etkinliği ve güvenliği: uzun vadeli bir çalışma . Am J Cardiol 1998 ; 82 : 74U - 81U .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
2 Carlson LA , Hamsten A , Asplund A . Nikotinik asit ile tedavi edilen hiperlipidemik deneklerde serum lipoprotein Lp (a) seviyelerinde belirgin düşüş . J Intern Med 1989 ; 226 : 271 - 6 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı PubMed Web of Science®Google Scholar
3 Guyton JR , Goldberg AC , Kreisberg RA , Sprecher DL , Superko HR , O'Connor CM . Tek başına ve hiperkolesterolemi için kombinasyon halinde her gece bir kez uzun süreli salınımlı niasin dozunun etkinliği . Am J Cardiol 1998 ; 82 : 737 - 43 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
4 Guyton JR , Blazing MA , Hagar J ve diğerleri. Düşük seviyelerde yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün tedavisi için uzatılmış salımlı niasin ve gemfibrozil. Niaspan ‐ Gemfibrozil Çalışma Grubu . Arch Intern Med 2000 ; 160 : 1177 - 84 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
5 Knopp RH , Alagona P , Davidson M ve diğerleri. Hiperlipidemi yönetiminde gecede bir kez verilen zaman salınımlı bir niasin (Niaspan) formunun sade niasin ile eşdeğer etkinliği . Metabolism 1998 ; 47 : 1097 - 104 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
6 Berglund L , Ramakrishnan R . Lipoprotein (a): zor bir kardiyovasküler risk faktörü . Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 ; 24 : 2219 - 26 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
7 Superko İK , McGovern ME , Raul E , Garrett B . Düşük yoğunluklu lipoprotein patern A, B veya I olarak sınıflandırılan hastalarda iki nikotinik asit preparatının düşük yoğunluklu lipoprotein alt sınıf dağılımı üzerindeki farklı etkisi . Am J Cardiol 2004 ; 94 : 588 - 94 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
8 Wahlberg G , Walldius G , Olsson AG , Kirstein p . Nikotinik asidin hiperlipoproteinemide yüksek yoğunluklu lipoprotein alt fraksiyonları HDL2 ve HDL3'ün serum kolesterol konsantrasyonları üzerindeki etkileri . J Intern Med 1990 ; 228 : 151 - 7 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
9 Sakai T , Kamanna VS , Kashyap ML . Niasin, ancak gemfibrozil değil, düşük HDL kolesterolü olan hastalarda HDL'nin kardiyoprotektif bir alt fraksiyonu olan LP-AI'yi seçici olarak artırır . Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001 ; 21 : 1783 - 9 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
10 Koroner kalp hastalığında klofibrat ve niasin . JAMA 1975 ; 231 : 360 - 81 .
Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar
11 Taylor AJ , Sullenberger LE , Lee HJ , Lee JK , Grace KA . Kolesterolü Düşürmenin Tedavi Etkilerinin Araştırılması için Arter Biyolojisi (ARBITER) 2: statinlerle tedavi edilen ikincil korunma hastalarında ateroskleroz ilerlemesi üzerindeki uzatılmış salımlı niasinin çift kör, plasebo kontrollü bir çalışması . Circulation 2004 ; 110 : 3512 - 7 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
12 Benyó Z , Gille A , Kero J ve diğerleri. GPR109A (PUMA ‐ G / HM74A) nikotinik asit kaynaklı yıkamaya aracılık eder . J Clin Invest 2005 ; 115 : 3634 - 40 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
13 Benyo Z , Gille bir , Bennett CL , Clausen, BE , Offermanns S . Nikotinik asit kaynaklı yıkamaya epidermal langerhans hücrelerinin aktivasyonu aracılık eder . Mol Pharmacol 2006 ; 70 : 1844 - 9 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
14 Goldberg A , Alagona P Jr , Capuzzi DM ve diğerleri. Hiperlipidemi yönetiminde uzun süreli salınımlı bir niasin formunun çoklu doz etkinliği ve güvenliği . Am J Cardiol 2000 ; 85 : 1100 - 5 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
15 Stern RH , Spens JD , Freeman DJ , Parbtani bir . Nikotinik asit kızarmasına tolerans . Clin Pharmacol Ther 1991 ; 50 : 66 - 70 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
16 Ganji SH , Tavintharan S , Zhu D , Xing Y , Kamanna VS , Kashyap ML . Niasin, DGAT2'yi rekabetçi olmayan bir şekilde inhibe eder, ancak HepG2 hücrelerinde DGAT1 aktivitesini inhibe etmez . J Lipid Res 2004 ; 45 : 1835 - 45 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
17 Blum CB , Levy, RI , Eisenberg S , Hall M III , Goebel RH , Berman M . İnsanda yüksek yoğunluklu lipoprotein metabolizması . J Clin Invest 1977 ; 60 : 795 - 807 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
18 Zhang LH , Kamanna VS , Zhang MC , Kashyap ML . Niasin, HepG2 hücrelerinde ATP sentaz beta zincirinin yüzey ekspresyonunu inhibe eder: HDL'yi yükseltmek için çıkarımlar . J Lipid Res 2008 ; 49 : 1195 - 201 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
19 Martinez LO , Jacquet S , Esteve JP ve diğerleri. ATP sentazının ektopik beta zinciri, hepatik HDL endositozunda bir apolipoprotein A-I reseptörüdür . Nature 2003 ; 421 : 75 - 79 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
20 Lorenzen bir , Stannek Cı , Lang , Andrianov V , Kalvinsh I , Schwabe u . Nikotinik asit için G proteinine bağlı bir reseptörün karakterizasyonu . Mol Pharmacol 2001 ; 59 : 349 - 57 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
21 Tunaru S , Kero J , Schaub A ve diğerleri. PUMA ‐ G ve HM74, nikotinik asit reseptörleridir ve anti-lipolitik etkisine aracılık eder . Nat Med 2003 ; 9 : 352 - 5 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
22 Wise A , Foord SM , Fraser NJ vd. Nikotinik asit için yüksek ve düşük afiniteli reseptörlerin moleküler tanımlanması . J Biol Chem 2003 ; 278 : 9869 - 74 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
23 Lorenzen bir , Stannek Cı , Burmeister bir , Kalvinsh I , Schwabe u . Fare makrofajlarında nikotinik asit için G proteinine bağlı reseptör . Biochem Pharmacol 2002 ; 64 : 645 - 8 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
24 Kamanna VS , Kashyap ML . Nikotinik Asit (niasin) reseptör agonistleri: yararlı terapötik ajanlar olacaklar mı? Am J Cardiol 2007 ; 100 : S53 - 61 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
25 Ganji SH , Qin S , Zhang L , Kamanna VS , Kashyap ML . Niasin, vasküler oksidatif stresi, redoksa duyarlı genleri ve insan aortik endotel hücrelerine monosit yapışmasını inhibe eder . Atherosclerosis 2009 ; 202 : 68 - 75 . [Epub 2008 Mayıs 9] PMID: 18550065 [PubMed - yayıncı tarafından sağlandığı şekliyle].
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
26 Morrow JD , Parsons WG III , Roberts LJ II . İnsanlarda nikotinik asidin uygulanmasını takiben in vivo olarak önemli ölçüde artan miktarda prostaglandin D2 salımı . Prostaglandins 1989 ; 38 : 263 - 74 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
27 Plummer NA , Hensby CN , Black AK , Greaves MW . Aspirinden önce ve sonra insan derisinin sürekli iltihaplanmasında prostaglandin aktivitesi . Clin Sci Mol Med 1977 ; 52 : 615 - 20 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
28 Andersson RG , Aberg G , Brattsand R , Ericsson E , Lundholm L . Nikotinik asidin neden olduğu kızarıklık mekanizması üzerine çalışmalar . Açta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1977 ; 41 : 1 - 10 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
29 Morgan JM , Capuzzi DM , Guyton JR . Yeni bir uzatılmış salımlı niasin (Niaspan): hiperkolesterolemik hastalarda etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenlik . Am J Cardiol 1998 ; 82 : 29U - 34U .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
30 Lin LL , Lin AY , Knopf JL . Sitosolik fosfolipaz A2, hormonal olarak düzenlenmiş araşidonik asit salınımına bağlanır . Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89 : 6147 - 51 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
31 Svedmyr N , Heggelund bir , Aberg G . İndometasinin erkeklerde nikotinik asidin neden olduğu kızarıklık üzerindeki etkisi . Açta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1977 ; 41 : 397 - 400 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
32 Eklund B , Kaijser L , Nowak J , Wennmalm bir . Prostaglandinler, nikotinik asitin neden olduğu damar genişlemesine katkıda bulunur . Prostaglandins 1979 ; 17 : 821 - 30 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
33 Kaijser L , Eklund B , Olsson AG , Carlson LA . Nikotinik asidin erkeklerde bir prostaglandin sentez inhibitörü olan indometasin ile vazodilatasyon ve lipoliz üzerindeki etkilerinin ayrıştırılması . Med Biol 1979 ; 57 : 114 - 7 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
34 Coleman RA , Smith WL , Narumiya S . Prostanoid reseptörlerinin Uluslararası Farmakoloji Birliği sınıflandırması: reseptörlerin özellikleri, dağılımı ve yapısı ve alt tipleri . Pharmacol Rev 1994 ; 46 : 205 - 29 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
35 Lee SL , Levitsky S , Feinberg, H . Endojen vazokonstriktör prostanoidler: serotonin ve vazopressin kaynaklı koroner vazokonstriksiyondaki rol . J Pharmacol Exp Ther 1991 ; 258 : 292 - 8 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
36 Nagata K , Hirai, H . İkinci PGD (2) reseptörü CRTH2: lökositlerdeki yapı, özellikler ve fonksiyonlar . Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003 ; 69 : 169 - 77 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
37 Sugimoto, Y , Narumiya S . Prostaglandin E reseptörleri . J Biol Chem 2007 ; 282 : 11613 - 7 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
38 Kabashima K , Narumiya S . DP reseptörü, alerjik iltihaplanma ve astım . Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003 ; 69 : 187 - 94 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
39 Arehart D , Gleim S , Kasza Z , Fetalvero KM , Martin KA , Hwa J . Prostasiklin, aterotromboz ve kardiyovasküler hastalık . Curr Med Chem 2007 ; 14 : 2161 - 9 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
40 Hata AN , Breyer RM . Prostaglandin reseptörlerinin farmakolojisi ve sinyalizasyonu: inflamasyon ve immün modülasyonunda çoklu roller . Pharmacol Ther 2004 ; 103 : 147 - 66 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
41 Giles, H , Leff p . PGD2'nin biyolojisi ve farmakolojisi . Prostaglandins 1988 ; 35 : 277 - 300 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
42 Spannhake EW , Hyman AL , Kadowitz PJ . Araşidonik asidin bronkoaktif metabolitleri ve hava yolu fonksiyonundaki rolleri . Prostaglandins 1981 ; 22 : 1013 - 26 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
43 Nozaki S , Kihara S , Kubo M , Kameda K , Matsuzawa, Y , Tarui S . Nikeritrol tedavisine aspirin ilavesiyle artan uyum: prostaglandinlerde değişiklikler ve cilt kızarması arasındaki ilişki . Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1987 ; 25 : 643 - 7 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
44 Morrow JD , Awad JA , Oates JA , Roberts LJ II . İnsanlarda oral niasin uygulamasını takiben derinin prostaglandin D2 salımının ana bölgesi olarak tanımlanması . J Invest Dermatol 1992 ; 98 : 812 - 5 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
45 Whatling Cı , McPheat W , Herslof M . Ateroskleroz ve 5-lipoksigenaz yolu arasındaki potansiyel bağlantı: kardiyovasküler alan için yeni çıkarımları olan araştırma ajanları . Expert Opin Investig Drugs 2007 ; 16 : 1879 - 93 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
46 Larkin SW , Fraser L , Showell HJ , Williams TJ , Warren JB . İnsan derisinde lökotrien B4'ün neden olduğu uzun süreli mikrovasküler vazodilatasyon, siklooksijenazdan bağımsızdır . J Pharmacol Exp Ther 1995 ; 272 : 392 - 8 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
47 Saareks V , Mucha I , Sievi E , Riutta bir . Nikotinik asit ve piridoksin, insanda in vitro ve ex vivo olarak araşidonik asit metabolizmasını modüle eder . Pharmacol Toxicol 1999 ; 84 : 274 - 80 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
48 Davidson MH . Niasin tedavisi: karışık dislipidemi ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün yönetimi için gelişen bir paradigma . Am J Cardiol 2008 ; 101 ( Ek 1 ): S14 - 9 .
Crossref Web of Science®Google Scholar
49 Svedmyr N , Harthon L , Lundholm L . Serbest nikotinik asidin plazma konsantrasyonu ile insandaki bazı farmakolojik etkileri arasındaki ilişki . Clin Pharmacol Ther 1969 ; 10 : 559 - 70 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
50 Pieper JA . Niasin formülasyonlarını anlamak . Am J Manag Care 2002 ; 8 : S308 - 14 .
PubMed Web of Science®Google Scholar
51 Piepho RW . Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü yükselttiği kanıtlanmış ajanların farmakokinetiği ve farmakodinamiği . Am J Cardiol 2000 ; 86 : 35L - 40L .
Crossref CAS Google Scholar
52 McKenney J . Dislipidemi için Niasin: ürün seçiminde dikkat edilmesi gereken noktalar . Am J Health Syst Pharm 2003 ; 60 : 995 - 1005 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
53 Gibbons LW , Gonzalez V , Gordon, N , Grundy s . Düzenli ve sürekli salınan nikotinik asit ile yan etkilerin yaygınlığı . Am J Med 1995 ; 99 : 378 - 85 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
54 Knopp RH , Ginsberg J , Albers JJ ve diğerleri. Hiperlipidemik deneklerde modifiye edilmemiş ve zamanla salınan niasin formlarının lipoproteinler üzerindeki zıt etkileri: niasinin etki mekanizmasına dair ipuçları . Metabolism 1985 ; 34 : 642 - 50 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
55 McKenney JM , Proctor JD , Harris S , Chinchili VM . Hiperkolesterolemik hastalarda sürekli salımlı Niasinin etkinliği ve toksik etkilerinin karşılaştırması . JAMA 1994 ; 271 : 672 - 7 .
CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
56 Christensen NA , Achor RW , Berge KG , Mason HL . Hiperkolestereminin nikotinik asit tedavisi. Sade ve sürekli etkili hazırlıkların karşılaştırılması ve iki sarılık vakasının raporu . JAMA 1961 ; 177 : 546 - 50 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
57 Meyers CD , Carr MC , Park S , Brunzell JD . Dislipidemi için reçetesiz satılan niasin preparatlarında değişen maliyet ve serbest nikotinik asit içeriği . Ann Intern Med 2003 ; 139 : 996 - 1002 .
Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar
58 Norris RB . "Yıkama içermeyen niasin": diyet takviyesi "yararsız" olabilir . Prev Cardiol 2006 ; 9 : 64 - 65 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı PubMed Google Scholar
59 Cefali EA , Simmons PD , Stanek EJ , Shamp TR . Optimize edilmiş günde bir kez, uzatılmış salimli niasin formülasyonu kullanılarak niasin kaynaklı yıkamanın iyileştirilmiş kontrolü . Int J Clin Pharmacol Ther 2006 ; 44 : 633 - 40 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
60 NIASPAN® [prospektüs] . Abbott Park, IL: Abbott Laboratuvarları, 2007 .
Google Scholar
61 Hunninghake DB , McGovern ME , Koren M vd. Uzatılmış salınımlı niasin ve lovastatin içeren yeni, günde bir kez çift bileşenli ilaç ürününün doz aralığı belirleme çalışması . Clin Cardiol 2003 ; 26 : 112 - 8 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı PubMed Web of Science®Google Scholar
62 Kashyap ML , McGovern ME , Berra K ve diğerleri. Dislipidemili hastalar için günde bir kez niasin / lovastatin formülasyonunun uzun vadeli güvenliği ve etkinliği . Am J Cardiol 2002 ; 89 : 672 - 8 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
63 McKenney JM , Jones PH , Bays HE ve diğerleri. Bir statin ve uzatılmış salımlı niasin veya ezetimib ile kombinasyon terapisinin lipit seviyeleri üzerindeki tek başına statin ile karşılaştırmalı etkiler (COMPELL çalışması) . Atherosclerosis 2007 ; 192 : 432 - 7 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
64 Ballantyne CM , Davidson MH , McKenney J , Keller LH , Bajorunas DR , Karas RH . Artmış HDL olmayan kolesterolü olan hastalarda (SEACOAST I çalışmasından) niasin uzatılmış salımlı ve simvastatin kombinasyon tabletinin simvastatin monoterapisine karşı güvenlik ve etkililiğinin karşılaştırılması . Am J Cardiol 2008 ; 101 : 1428 - 36 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
65 Ballantyne CM , Davidson MH , McKenney JM , Keller LH , Bajorunas DR , Karas RH . Uzun süreli salınımlı niasin ve simvastatin kombinasyon tabletinin simvastatin 80 mg monoterapisi ile etkililiğinin ve güvenliğinin karşılaştırılması: SEACOAST II (yüksek doz) çalışması . J Clin Lipidol 2008 ; 2 : 79 - 90 .
Crossref Web of Science®Google Scholar
66 Karas RH , Kashyap ML , Knopp RH , Keller LH , Bajournas DR , Davidson MH . Dislipidemili hastalarda uzun süreli Niasin salımı ve simvastatin kombinasyonunun uzun vadeli güvenliği ve etkinliği . Am J Cardiovasc Drugs 2008 ; 8 : 69 - 81 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
67 Cefali EA , Simmons PD , Stanek EJ , McGovern ME , Kissling CJ . Aspirin, optimize edilmiş uzun süreli salınımlı niasin formülasyonunun uygulanmasından sonra kutanöz yıkamayı azaltır . Int J Clin Pharmacol Ther 2007 ; 45 : 78 - 88 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
68 Thakkar RB , Kashyap ML , Lewin AJ , Krause SL , Jiang P , Padley RJ . Asetilsalisilik asit, dislipidemili hastalarda niasin salgılanmasının neden olduğu kızarmayı azaltır . Am J Cardiovasc Drugs 2009 ; 9 : 69 - 79 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
69 Dunn RT , Ford MA , Rindone JP , Kwiecinski FA . Düşük doz aspirin ve ibuprofen, niasin uygulamasını takiben kutanöz reaksiyonları azaltır . Am J Ther 1995 ; 2 : 478 - 80 .
Crossref PubMed Google Scholar
70 Jungnickel PW , Maloley PA , Vander Tuin EL , Peddicord TE , Campbell JR . İki aspirin ön tedavi rejiminin niasin kaynaklı kutanöz reaksiyonlar üzerindeki etkisi . J Gen Intern Med 1997 ; 12 : 591 - 6 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
71 Lai E , De Lepeleire I , Crumley TM ve diğerleri. Prostaglandin D2 reseptör alt tipi 1'e bir antagonist ile niasin kaynaklı vazodilatasyonun baskılanması . Clin Pharmacol Ther 2007 ; 81 : 849 - 57 .
Wiley Çevrimiçi Kitaplığı CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
72 Cheng K , Wu TJ , Wu KK ve diğerleri. Prostaglandin D2 reseptörü 1'in antagonizması, farelerde ve insanlarda nikotinik asit kaynaklı vazodilasyonu baskılar . Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 6682 - 7 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
73 Hirata F , Schiffmann E , Venkatasubramanian K , Salomon D , Axelrod, J . Glukokortikoidler tarafından indüklenen tavşan nötrofillerinde bir fosfolipaz A2 inhibe edici protein . Proc Natl Acad Sci USA 1980 ; 77 : 2533 - 6 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar
74 Newton R , Kuitert LM , Slater DM , Adcock IM , Barnes PJ . Sitosolik fosfolipaz A2 ve siklooksijenaz-2 mRNA'nın sitokin indüksiyonu, insan epitel hücrelerinde glukokortikoidler tarafından baskılanır . Life Sci 1997 ; 60 : 67 - 78 .
Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

Duyuru

İnositol Hekzanikotinat (IHN), VitaminB3, (B3 vitamini) inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate)

İnositol Hekzanikotinat (IHN), VitaminB3, (B3 vitamini) inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate)

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap