Duyuru

***maturidi*** · 04 October 2021, 14:55

APOE genotipli Alzheimer hastalığı hastalarında sitikolin ile çift kör, plasebo kontrollü çalışma. Bilişsel performans, beyin biyoelektrik aktivitesi ve serebral perfüzyon üzerindeki etkiler

XA Alvarez¹, R Mouzo , V Pichel , P Perez , M Laredo , L Fernandez-Novoa , L Corzo , R Za , M Alcaraz , JJ Secades , R Lozano , R Kabalo

PMID: 10669911

Soyut

Sitidin 5'-difosfokolin (sitikolin), yapısal membran fosfolipidlerinin ve beyin asetilkolinin biyosentezinde endojen bir ara maddedir. Sitikolin, kafa travması, felç, beyin yaşlanması, serebrovasküler patoloji ve Alzheimer hastalığı ile ilişkili nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada, Alzheimer hastalığı olan hastalarda sitikolin tedavisinin plaseboya karşı etkinliğini ve güvenliğini araştırdık. Alzheimer tipi hafif ila orta derecede senil demansı (GDS: evre 3-6) olan otuz hasta (yaş = 73.0 +/- 8.5 yıl; aralık = 57-87 yıl) çift kör, randomize ve plasebo kontrollü bir çalışmaya dahil edildi. klinik çalışma. 2 haftalık ilaç arınma döneminden sonra, hastalar i) plasebo (n = 17; yaş = 73 +/- 5 yıl) veya ii) 1, 12 hafta (84 gün) boyunca 000 mg/gün sitikolin (n = 13; yaş = 76 +/- 9 yıl). Muayeneler başlangıçta (T0) ve 12 haftalık tedaviden sonra (T12) yapıldı. Plasebo ile karşılaştırıldığında, sitikolin, APOE E4'lü Alzheimer hastalarında bilişsel performansı iyileştirdi (ADAS: gruplar arası fark = -3.2 +/- 1.8 puan, p < 0.05; ADAS-cog: gruplar arası fark = -2.3 +/- 1.5, ns); ve biliş üzerindeki bu iyileşme hafif demansı olan hastalarda (GDS < 5) daha belirgindi (ADAS, p < 0.01; ADAS-cog: gruplar arası fark = -2.8 +/- 1.3, p < 0.06). Sitikolin ayrıca, her iki hemisferden alınan transkraniyal Doppler kayıtları birlikte değerlendirildiğinde, plaseboya kıyasla serebral kan akış hızlarını ve ayrıca sol orta serebral arterdeki diyastolik hızı arttırdı (p < 0.05). Sitikolin ile tedavi edilen hastalar, alfa (oksipital elektrotlar) ve teta tipinin (sol yan elektrotlar) beyin biyoelektrik aktivite yüzdesinde bir artış gösterdi, buna özellikle sol temporal lobda belirgin olan nispi delta aktivitesinde bir azalma eşlik etti. Sol yarıkürenin birkaç fronto-parieto-temporal elektrotunda teta aktivitesi için plaseboya göre önemli farklılıklar (p < 0.05) gözlendi. Sitikolin ile tedavi, modifiye kan histamin içeriği olmaksızın, esas olarak 4 haftalık uygulamadan sonra serum IL-1 beta seviyelerini düşürme eğilimindeydi. Ek olarak, sitikolin ne olumsuz yan etkiler ne de biyolojik ve hematolojik parametrelerde değişiklik indüklememiştir. Mevcut veriler sitikolin'in (1.000 mg/gün) iyi tolere edildiğini ve bilişsel performansı iyileştirdiğini göstermektedir. AD hastalarında serebral kan perfüzyonu ve beyin biyoelektrik aktivite paterni. Sonuçlarımıza göre, sitikolin Alzheimer hastalığında yararlı bir tedavi olabilir ve bu bileşiğin etkinliğinin hafif zihinsel bozukluğu olan ve/veya APOE'nin epsilon 4 alelini taşıyan hastalarda daha fazla olduğu görülmektedir.

***maturidi*** · 08 October 2021, 09:40

Citicoline: farmakolojik ve klinik inceleme, 2006 güncellemesi

Julio J Secades¹, Jose Luis Lorenzo

PMID: 17171187

Soyut

Sitidin 5'-difosfokolin, CDP-kolin veya sitikolin, hücre zarlarındaki yapısal fosfolipidlerin, özellikle fosfatidilkolinin biyosentetik yolunda önemli bir ara maddedir. Hem oral hem de parenteral yollardan uygulamayı takiben, sitikolin iki ana bileşeni olan sitidin ve kolin salgılar. Oral yolla absorpsiyon hemen hemen tamamlanmıştır ve bu nedenle oral yolla biyoyararlanım intravenöz yolla yaklaşık olarak aynıdır. Bir kez emildiğinde, sitikolin vücutta geniş çapta dağılır, kan-beyin bariyerini geçer ve zar ve mikrozomal fosfolipid fraksiyonuna dahil olduğu merkezi sinir sistemine (CNS) ulaşır. Sitikolin, nöronal membranların yapısal fosfolipidlerinin biyosentezini aktive eder, beyin metabolizmasını arttırır, ve farklı nörotransmiterlerin seviyeleri üzerinde hareket eder. Bu nedenle, sitikolin'in CNS'deki norepinefrin ve dopamin seviyelerini arttırdığı deneysel olarak gösterilmiştir. Bu farmakolojik mekanizmalar sayesinde, sitikolin hipoksik ve iskemik koşullarda nöroprotektif bir etkiye sahiptir, iskemik lezyonun hacmini azaltır ve ayrıca beyin yaşlanmasının hayvan modellerinde öğrenme ve hafıza performansını iyileştirir. Ek olarak, sitikolinin, çeşitli deneysel modellerde mitokondriyal ATPaz ve membran Na+/K+ATPase aktivitesini geri kazandırdığı, belirli fosfolipazların aktivasyonunu inhibe ettiği ve serebral ödemin yeniden emilimini hızlandırdığı gösterilmiştir. Sitikolin'in ayrıca serebral iskemi ve bazı nörodejenerasyon modellerinde ilişkili apoptoz mekanizmalarını inhibe edebildiği ve nöroplastisite mekanizmalarını güçlendirdiği gösterilmiştir. Sitikolin, yapılan toksikolojik testlerin gösterdiği gibi, önemli sistemik kolinerjik etkileri olmayan ve iyi tolere edilen bir ürün olan güvenli bir ilaçtır. Sitikolin'in bu farmakolojik özellikleri ve etki mekanizmaları, bu ürünün serebral vasküler hastalık, değişen şiddette kafa travması (HT) ve farklı nedenlere bağlı bilişsel bozuklukların tedavisi için endike olabileceğini düşündürmektedir. HT'li hastaların tedavisinde yürütülen çalışmalarda, sitikolin travma sonrası koma ve nörolojik defisitlerden iyileşmeyi hızlandırarak, daha iyi bir nihai fonksiyonel sonuç elde etmeyi ve bu hastalarda hastanede kalış süresini kısaltmayı başardı. Citicoline ayrıca, beyin sarsıntısı sonrası sendromu olarak adlandırılan hafif şiddette HT'den sonra görülen mnezik ve bilişsel bozuklukları da iyileştirdi. Akut iskemik serebral vasküler hastalığı olan hastaların tedavisinde sitikolin, bilinç ve motor eksikliğin iyileşmesini hızlandırır, daha iyi bir sonuç elde eder ve bu hastaların rehabilitasyonunu kolaylaştırır. Sitikolin'in diğer önemli endikasyonu, ya dejeneratif hastalıklara (örn. Alzheimer hastalığı) ya da kronik serebral vasküler hastalığa ikincil senil bilişsel bozukluğun tedavisi içindir. Kronik serebral iskemisi olan hastalarda, sitikolin bilişsel derecelendirme ölçeklerinde puanları artırırken, Alzheimer tipi senil demansı olan hastalarda hastalığın seyrini durdurur ve nöroendokrin, nöroimmünomodülatör ve nörofizyolojik faydalar bildirilmiştir. Citicoline'ın ayrıca Parkinson hastalığı, uyuşturucu bağımlılığı ve alkolizm ile ambliyopi ve glokomda da etkili olduğu gösterilmiştir.

***maturidi*** · 08 October 2021, 09:47

Sitikolin'in Nörolojik Bozukluklarda Uygulanması: Sistematik Bir İnceleme

Patryk Jasielski , ^*Faustyna Piędel , Mikołaj Piwek , Agata Rocka , Véronique Petit ve Konrad Rejdak
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Soyut
Sitikolin, hücre zarlarının sentezinde yer alan kimyasal bir bileşiktir. Ayrıca henüz açıklanmamış başka işlevleri de vardır. Sitikolin kullanımına ilişkin araştırmalar nöroloji, oftalmoloji ve psikiyatride yürütülmektedir. Citicoline, bir diyet takviyesi olarak yaygın olarak bulunur. Genellikle bilişsel işlevleri geliştirmek için kullanılır. Makalemizde nörolojik hastalıklarda sitikolin kullanımı ile ilgili makaleler için erişilebilir veri tabanları taranmıştır. Bu makalenin sistemik bir inceleme formu vardır. Uygun olmayan raporların reddedilmesinin ardından kalan 47 makale incelendi. İnceleme, sitikolin'in demansın ilerlemesini önlemede yararlı bir bileşik olduğu kanıtlanmıştır. Aynı zamanda sağlıklı bireyler arasında bilişsel işlevleri geliştirir ve inme sonrası prognozu iyileştirir. Sinir hasarı ve nöropatinin bir hayvan modelinde, sitikolin rejenerasyonu uyardı ve ağrıyı azalttı. Beyin travması geçiren hastalar arasında sitikolin belirsiz bir klinik etkiye sahiptir. Sitikolin çok çeşitli etkilere sahiptir ve birçok nörolojik hastalığın tedavisinde önemli bir madde olabilir. Sağlıklı popülasyonda öğrenme ve bilişsel işlevler üzerindeki olumlu etkisi de kayda değerdir.

Anahtar Kelimeler: sitikolin, nöroloji, takviye, tedavi
1. Giriş
Sitikolin, sitidin-5'-difosfokolin'in (CDP-kolin) bir kısaltmasıdır. Endojen bir kimyasal bileşiktir. Citicoline, dünya çapında bir diyet takviyesi olarak ve birçok ülkede bir ilaç olarak mevcuttur. Bir tablet veya enjeksiyon olarak satın alınabilir. İnsan vücudunda sitikolin, hidroliz ve defosforilasyon sırasında sitidin ve koline parçalanır. Daha sonra, sitidin ve kolin, nöronlarda fosfatidilkolin ve CDP-kolin sentezi için substratlardır. Bununla birlikte, sitikolin işlevinin ayrıntılı mekanizması iyi anlaşılmamıştır [ 1 , 2 ]. Sitikolin minimum toksisiteye sahiptir ve hızla metabolize edilir. Metabolizasyon ürünleri karbondioksit olarak elimine edilir. Sitikolin güvenliği, hayvanlara dayalı araştırmalarda defalarca kanıtlanmıştır [ 3 ].

Citicoline kapsamlı nöroprotektif özelliklere sahiptir. Bu tür mekanizmalardan biri sirtuin-1 seviyesindeki bir artıştır (sessiz bilgi düzenleyici 1, SIRT1). SIRT1, histon deasetilaz ailesine aittir. SIRT1, metabolik homeostazı ve nöronal yaşlanmayı düzenler [ 4 ]. Ayrıca nöroprotektif etkileri olabilir ve Parkinson ve Alzheimer hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar üzerinde faydalı bir etkiye sahip olabilir [ 5 , 6 , 7 ]. Sitikolin, sıçan beyninde, kültürlenmiş nöronlarda ve periferik kan mononükleer hücrelerinde seviyeyi yükseltir ve SIRT1 aktivitesini arttırır [ 8 ].

Diğer bir mekanizma, sinapslardaki nörotransmiterlerin seviyeleri üzerindeki etki ile ilgilidir. Sitikolin, merkezi sinir sistemindeki dopamin ve norepinefrin seviyesini arttırır, bu da hipokside nöroproteksiyona katkıda bulunur [ 9 ]. Sitikolin'in parçalanma ürünlerinden biri olan kolin, asetilkolin sentezi için bir substrat görevi görür. Bu nörotransmitter ayrıca nöroprotektif bir etkiye sahiptir [ 10 , 11 ]. Sitikolin, nöroprotektif etkileri de teşvik ettiği varsayılan serotonin seviyesini yükseltir [ 12 ]. Sitikolin glutamat seviyelerini düşürür. Bu nörotransmiter, esas olarak N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünün etkisi yoluyla, iskemi sırasında beyindeki hasardan sorumludur [ 13].]. Sitikolin, nöronal hücre zarından oluşan fosfatidilkolin sentezi için bir aracıdır. Bu nedenle, nöroprotektif özelliklere sahiptir, çünkü daha fazla fosfatidilkolin mevcudiyeti, nöronların hasarlı hücre zarlarının onarımını ve yenilenmesini uyarabilir [ 12 , 14 , 15 ]. Ayrıca, kolin tükendiğinde, kolin seviyelerini eski haline getirmek için fosfolipidler hidrolize edilir. Mevcut kolin miktarı sınırlı olduğunda asetilkolin sentezi tercih edilir. Bu nedenle sitikolin, fosfatidilkolin hidrolizinden kaçınarak kolin kaynağıdır [ 16 ].

Bir başka olası etki mekanizması, fosfolipaz A2'yi inhibe ederek iltihabı (örneğin iskeminin neden olduğu) bloke etmektir. Bu enzim, membran fosfolipidlerinin araşidonik aside parçalanmasında rol oynar. Araşidonik asidin oksidatif metabolizması, nöroinflamasyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna katkıda bulunur. Sitikolin, fosfolipaz A2'yi bloke ederek inflamasyonun, ROS oluşumunun ve nöronal hasarın azalmasına katkıda bulunabilir [ 17 ]. Sitikolin ayrıca anti-apoptotik etkiler gösterebilir [ 18 ]. Sitikolin ayrıca glokom ve ambliyopide de faydalıdır [ 1 , 2 ]. Hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sitikolin'in beyin fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve bilişsel eksiklikleri engellediğini göstermiştir [ 19 ].

Sonuç olarak, hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, sitikolin'in nöronların yenilenmesinde faydalı olduğu, nörotransmitter seviyelerini artırabildiği ve bilişsel işlevler üzerinde olumlu bir etkisi olduğu kanıtlandı. Ayrıca, depresyon tedavisinde ve duygudurum düzenlemesinde ek bir ilaç olabilir.

2. Malzemeler ve Yöntemler
Sitikolin'in nörolojik bozuklukların tedavisinde kullanımı ile ilgili makaleler için arama yapıldı. Aşağıdaki veri tabanları analiz edildi: PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library ve Clinicaltrials.gov. Arama Nisan 2020'de yapıldı. Makaleleri bulmak için şu anahtar kelimeler kullanıldı: "sitikolin", "nöroloji bozuklukları", "CDP-kolin" ve "sitidin-5'-difosfokolin". Bulunan makalelerin üç aşamalı bir analizi -başlık, özet ve tüm metin- gerçekleştirilmiştir. Analizi iki bağımsız bilim adamı yürütmüştür. Dahil etme ve hariç tutma kriterleri tabloda özetlenmiştir (tablo 1). Hayvanlara dayalı araştırmalar, nöropatik ağrı ve nöronal rejenerasyon ile ilgili sadece bir alt bölümde yer almaktadır. tablo 1

Makalelerin dahil edilme ve hariç tutulma kriterleri.

İngilizce yazılmış	İngilizce dışında bir dilde yazılmış makaleler
Klinik araştırma, çok merkezli çalışma, meta-analiz	İnceleme, vaka raporu
Hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar	Hayvanlar ve insanlar dışındaki çalışmalar

Analiz edilen makalelerin özeti, Sistematik İncelemeler ve Meta-Analizler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri (PRISMA) akış şemasında sunulur (Şekil 1).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı besindir-12-03113-g001.jpg

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 1
Sistematik İncelemeler ve Meta-Analizler (PRISMA) akış şeması için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri.

3. Sonuçlar
Dahil etme kriterlerinin uygulanmasından sonra toplam 504 kayıt tarandı. Uygunluk değerlendirmesinden sonra, nitel senteze 47 çalışma dahil edildi.

3.1. Beyin Felcinde Citicoline Uygulaması
İnme en yaygın nörolojik durumlardan biridir. Konumuna ve boyutuna bağlı olarak ciddi nörolojik bozukluklara yol açabilir veya pratik olarak asemptomatik olabilir. Uygun rehabilitasyon, destek ve nöroprotektif tedavinin uygulanması, zararlı etkilerini azaltabilir ve iyileşmeyi kolaylaştırabilir veya en azından hastanın işleyişini değiştirebilir [ 20 ]. Uygulanan tedavinin etkinliğini değerlendirmek için aşağıdaki ölçekler kullanılır: Barthel indeksi (BI), Ulusal Sağlık Enstitüsü İnme Ölçeği (NIHSS) ve modifiye Rankin Skalası (mRS). NIHSS ve mRS ölçekleri, felç geçirmiş hastalarda vücut fonksiyon bozukluğunu değerlendirmek için kullanılır. Her iki ölçekte de puan ne kadar yüksekse, değerlendirilen organizma disfonksiyonu ve daha kötü işlevsellik o kadar yüksek olur [ 21 , 22 ]]. BI ölçeği, günlük işleyişi ve temel görevlerle (yemek yeme, giyinme, hijyene dikkat etme dahil) baş etme becerisini değerlendirmek için kullanılır. BI ölçeğindeki sonuç ne kadar yüksek olursa, katılımcının işleyişi o kadar iyi olur [ 23 ].

Mehta et al. orta serebral arter iskemik inmeli hastalarda uygulanan nöroprotektif ilaçlar (sitikolin, edaravone, minosiklin ve serebrolizin). Sitikolin grubunda NIHSS skoru başlangıçta 14.00 ± 4.34 iken, 11 gün sonra 8.90 ve 90 gün sonra 3.53 idi. Her iki ölçümde de bu sonuçlar kontrol grubuna göre anlamlıydı ( p < 0,001). BI ölçeğinde de önemli sonuçlar elde edildi ( p < 0,001): tedavinin başlangıcında değer 36.0 idi; 11. günde 64.0 idi; ve 90 günde 86.0 [ 24]. Diğer araştırmacılar, sitikolin için benzer olumlu sonuçlar elde ettiler. 3 aylık takipte inme hastaları sitikolin grubu ve kontrol grubu olarak ayrıldı. Sitikolin ile tedavi edilen hastalar hem 1. hem de 3. ayda anlamlı olarak daha yüksek BI skorları elde ettiler ( 1. ayda p < 0.001 , 3. ayda p = 0.002). Elde edilen sonuçlar hem iskemik hem de hemorajik inme sonrası hastalarda çalışma grubunda daha olumluydu [ 25].]. Aşağıdaki çalışmanın avantajı, daha uzun süreli inme hastası gözlemidir. Hastalar, teşhis edilen inmeden 6 hafta sonra bir yıl boyunca sitikolin aldı. Klinik değerlendirmede, hem 6 hem de 12 ay sonra, kontrol grubu ve sitikolin alan grubun mRS skalasında elde edilen sonuçlarda anlamlı bir fark görülmedi ( p = 0.186). Bununla birlikte, sitikolin alan hastalar bilişsel işlevler açısından daha iyi sonuçlar elde etti: dikkat-yürütme işlevleri (olasılık oranı (OR) 1.721, %95 güven aralığı (GA) 1.065-2.781, p = 0.027 6 ayda; VEYA 2.379, %95 GA 1.269–4.462, 12 ayda p = 0.007) ve zamansal yönelim (OR 1.780, %95 GA 1.020–3.104, p= 0.042 6 ayda; OR 2.155, %95 CI 1.017–4.566, p = 0.045 12 ayda), risk faktörleri ve inmenin ciddiyeti hesaba katılsa bile [ 26 ]. Klinik iyileşmeye ek olarak, başka bir çalışmada sitikolin'in felçten 90 gün sonra ölüm riski üzerindeki etkisi incelendi. Hastanede yatış sırasında nörolojik olmayan komplikasyonların görülme sıklığı da analiz edildi. mRS değerlendirmesinde, 30 gün sonra sitikolin alan hastalarda anlamlı olarak daha düşük ortalama puanlar ve daha düşük medyan puanlar vardı ( p= her ikisi için 0.03). 90 gün sonra, gruplar arasındaki fark artık istatistiksel olarak anlamlı değildi, sitikolin grubunda daha iyi sonuçların eğilimi devam etti. Yaş, cinsiyet, hastaneye yatışta NIHSS, <24 saat içinde hastaneye varış ve ilgili risk faktörleri için düzeltme yapıldığında, sitikolin tedavisi bağımsız olarak daha düşük 30 ve 90 günlük mortalite riski ile ilişkilendirildi (OR 0,30, %95 GA 0,10-0,88, p = 0.03; OR 0.33, %95 CI 0.12-0.87, p = 0.03, sırasıyla) ve hastanede yatış sırasında elde edilen nörolojik olmayan komplikasyon oranı daha düşük (OR 0.20, %95 GA 0.08-0.22, p = 0.001) [ 27 ]. Alvarez-Sabín ve ark. [ 28], bilim adamları, sitikolin'in iskemik inme sonrası insanların yaşam kalitesi üzerindeki etkisini inceledi. Yaşam kalitesini değerlendirmek için EuroQoL-5D ölçeği kullanıldı. Sitikolin alan hastalar, kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede daha iyi bir yaşam kalitesine sahipti ( p = 0.041). Sitikolin kullanımı, katılımcıların yaşı ne olursa olsun, yaşam kalitesini artıran bağımsız bir faktördü ve inme sonrası hastalar için faydalıydı. Ayrıca sitikolin tedavisinin olmaması (OR 2.321, %95 GA 1.057-5.100, p= 0.036), kötü veya çok düşük yaşam kalitesinin bağımsız bir göstergesiydi. Ayrıca hastaların bilişsel işlevleri 1 ay, 6 ay, 1 yıl ve 2 yılda incelendi. 2 yıl sonra, sitikolin alan hastalarda daha az bilişsel bozukluk vardı, ancak bu istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Ancak bu grup bilişsel işlevlerde önemli bir gelişme sağladı ( p = 0,005). Kontrol grubu önemli bir değişiklik elde etmemiştir.

Cho et al. [ 29 ] 4191 kişilik bir grup üzerinde bir araştırma yaptı. Toplam 3736 hasta inme sonrası 24 saate kadar sitikolin aldı (erken grup) ve 455 hasta 24 saatten sonra tedavi aldı (geç grup). Klinik değerlendirme için National Institute of Health Stroke Scale'in (s-NIHSS) kısa formu, Barthel Index'in (s-BI) kısa formu ve mRS kullanıldı. Sitikolin uygulamasının 6. haftasındaki S-NIHSS ve s-BI, başlangıca göre önemli ölçüde daha iyiydi. S-NIHSS başlangıçta 9,8 ± 2,9'dan 6 haftada 6,9 ± 2,4'e yükseldi ( p < 0,001) ve s-BI 6,0 ± 1,9'dan 4,2 ± 1,7'ye ( p < 0,001) iyileşti . 12 haftadan uzun süre sitikolin alan 125 hastada, tedavinin sonunda s-NIHSS'de 6. haftaya kıyasla daha fazla iyileşme kaydedildi (6,4 ± 1,6,p < 0,001). Erken grup, 6. haftada s-NIHSS ve s-BI'de anlamlı ölçüde daha fazla gelişme gösterdi (başlangıç ve 6 hafta arasında ortalama s-NIHSS değişiklikleri: erken grup, 3.0 ± 2.2; geç grup, 2.1 ± 2.4; p < 0.001). Yaş, cinsiyet ve risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra, bu sonuçlar 6. haftada s-NIHSS için anlamlıydı ( p < 0.001). Tedavinin etkinliği doza bağımlıydı. İyileştirmeler daha yüksek doz grubunda (≥2000 mg/gün) daha belirgindi ( p < 0.001).

Başka bir çalışma, ortak değişken olarak kullanılan temel NIHSS skoru ile lojistik regresyon analizini kullanarak farklı sitikolin dozlarının BI skorundaki değişiklikler üzerindeki etkisini analiz etti. 12 haftada sitikolin tedavilerini plasebo ile karşılaştıran lojistik regresyon analizi ile görülen önemli bir tedavi etkisi vardı ( p ≤ 0.05). Sitikolin 500 mg tedavisinde BI'da iyileşme için OR 2.0 ve 2000 mg'da 2.1 idi. Dört grup için 12 haftada toplam ortalama BI skorları plasebo için 56, 500 mg için 71, 1000 mg için 55 ve 2000 mg için 65 idi. Toplam BI puanlarındaki ortalama farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı ( p≤ 0.05) plasebo grubuyla karşılaştırıldığında 500 mg grubu için. 12 hafta sonra tam iyileşme (BI ≥ 95), plasebo grubundaki hastaların %33'ünde, 500 mg'dan %53'ünde, 1000 mg'dan %29'unda ve 2000 mg grubundan hastaların %45'inde tamamlandı. Plasebo ve 500 mg grupları arasında anlamlı bir fark vardı ( p = 0.01). Dört grup için ortalama mRS skorları plasebo için 3.1, 500 mg sitikolin grubu için 2.5, 1000 mg sitikolin grubu için 3.1 ve 2000 mg sitikolin grubu için 2.6 idi [ 30 ].

Sonraki çalışma, hemorajik inme sonrası kişilerde mRS (mRS skoru ≤ 2 olduğunda bağımsız) ölçeğini kullanarak sitikolin'in bağımsız hastaların yüzdesi üzerindeki etkisini 3 ayda değerlendirdi. İkincil etkinlik son noktaları, NIHSS ile değerlendirilen nörolojik eksikliklerin gelişimini içeriyordu. 3 ay sonra, sitikolin grubundan 5 hasta mRS ≤ 2'ye ulaştı; kontrol grubunda sadece 1 hasta bu standarda ulaştı (OR 5,38, %95 GA 0,55-52,4). NIHSS skorlarının başlangıçtan 12 haftaya kadar evrimi benzerdi ve her iki grupta da istatistiksel anlamlılığa ulaştı ( p < 0.01) [ 31 ].

Analiz edilen başka bir çalışmada, sitikolin alan ve almayan hastalarda nörolojik defisitleri değerlendirmek için İskandinav İnme Ölçeği (SSS) kullanıldı. Bu ölçek hem prognostik skoru (diğer yönlerin yanı sıra farkındalığı değerlendirir) hem de uzun vadeli skoru (diğer faktörlerin yanı sıra uzuv kas gücünü, konuşmayı ve yürümeyi belirleyen) içerir. Bu ölçekte daha yüksek bir puan, daha düşük nörolojik defisitleri gösterir. Yapılan çalışmada sitikolin tedavisine başladıktan sonraki 3. günde farklılıklar fark edildi. Yönlendirme ve farkındalık açısından, sitikolin alan katılımcıların %90,1'i tamamen bilinçli ve yönelimlidir; kontrol grubunda ise sadece %74.5'i tamamen farkında ve oryante idi (OR 3.12, %95 GA 1.12-8.77, p= 0.026). Sitikolin ile tedavi edilen hastalar da konuşmada daha hızlı iyileşme gösterdi. 7. günde, SSS skalasında gruplar arasında nörolojik defisit açısından anlamlı bir fark görülmedi (sonuçlar çalışma grubunda 41.1 ve kontrol grubunda 39.1). Ancak takibin 21. gününde sitikolin grubundaki hastalar anlamlı olarak daha iyi SSS skorları elde etti (sırasıyla 49.2 ve 44.7 puan, p = 0.017). İyileşme, özellikle alt uzuvların hareketliliği ( p = 0.036) ve yürüyüş ( p = 0.002) açısından fark edilirdi . Hastaneden taburcu olduğu gün (21-24. gün) BI ve mRS skalasında elde edilen sonuçlar da araştırma grubunda daha iyiydi. BI ölçeği üzerindeki etkiler 89.9, kontrol grubundaki hastalar 82.3,p = 0.039. Ayrıca, sitikolin ile tedavi edilen grupta, hastaların önemli ölçüde daha yüksek bir yüzdesi, günlük aktiviteleri gerçekleştirme kabiliyetine tam olarak geri dönüş sonucunu elde etmiştir (BI > 90) (OR 4.01, %95 GA 1.73-9.37, p = 0.006). Referans grubu, tatmin edici olmayan iyileşme, yani toplam puan skorları ≤60 olan daha fazla hastayı içeriyordu (OR 3.48, %95 GA 1.37-8.95, p = 0.013). Ek olarak, mRS ölçeğinde, araştırma grubundaki hastalar daha iyi sonuçlar elde etti: 54'ü belirgin semptomlara sahip değildi ve günlük görevleri yerine getirebiliyordu, oysa kontrol grubundan 17 kişi böyle bir sonuç elde etti (OR 4.01, %95). CI 1,73–9,37, p = 0,0006 ) [ 32 ].

Iranmanesh et al. [ 33 ] hemorajik inme sonrası hastalarda sitikolin'in kas gücü üzerindeki etkisini değerlendirdi. Lovett skalası kullanılarak kas gücü değerlendirildi. Tüm hastalarda müdahale öncesi ortalama kas gücü 2.5 (1-4) idi. Tedaviden sonra sitikolin grubunda ortalama kas kuvveti 4'e (1-5), plasebo grubunda ise 3.12'ye (1.5-5) yükseldi (Mann-Whitney testi, p = 0.019). Citicoline, kas gücünü plasebodan daha büyük ölçüde geri kazanmaya yardımcı oldu.

Başka bir çalışmada Japon Koma Ölçeği (JCS) ve Global İyileştirme Derecelendirmesi (GIR) kullanılmıştır. GIR, bilinç düzeyindeki değişikliklere, bireysel nörolojik belirtilere ve hastanın genel durumuna göre altı kategoride değerlendirildi. Bilinç düzeyindeki iyileşmeler 1, 2 ve 3. günlerde gruplar arasında benzerdi, ancak 7 ve 14. günlerde sitikolin grubu için önemli ölçüde iyileşti. İyileşme oranları son değerlendirmede hesaplandı: sitikolin için %51 kontrol grubundaki %33 ile karşılaştırıldığında grup ( p< 0.05). 2., 7. ve 14. günlerde, sitikolin grubunun GIR'si, plasebo grubundan önemli ölçüde daha iyiydi. Sitikolin ve plasebo grupları için 7. günde %32 ve %18 ve 14. günde %54 ve %29 iyileşme kaydedildi. Nihai değerlendirmede iyileşme oranları sitikolin alan hastalar için %52 ve plasebo alanlar için %26 idi ( p < 0.01) [ 34 ].

Sobrino ve ark. [ 35 ], sitikolin'in dolaşımdaki endotelyal progenitör hücrelerin (EPC'ler) sayısı üzerindeki etkisi, NIHSS ve mRS skalaları ile değerlendirilen sağlığın iyileştirilmesi ile bağlantılı olarak değerlendirildi. EPC'lerin seviyesi kardiyovasküler risk ile ilişkilidir. Bu hücrelerin daha yüksek konsantrasyonları daha iyi bir prognozu gösterir. Sitikolin alan hastaların bir kısmı aynı zamanda rekombinant plazminojen aktivatörü ile tedavi edildi (14 hasta, 12 hasta böyle bir tedavi görmedi). Tedavinin başlamasından 1 hafta sonra koloni oluşturan birim-endotel hücre (CFU-EC) birimlerinin sayısındaki artış, iyi tedavi sonuçlarının yüksek olasılığının bir göstergesi olarak kabul edildi. Böyle bir artış önemli ölçüde daha sıktı ( p<0.0001), trombolitik tedavi ile kombinasyona kıyasla tek başına sitikolin alanlar arasında. Modelde, inmenin boyutu ve inme başlangıcından itibaren geçen süre dikkate alındıktan sonra, sitikolin (OR 17.6, %95 GA 2.3-137.5, p = 0.006) ve trombolitik ilaçlarla birlikte sitikolin (OR 108.5, %95 CI 2,9–1094.2, p = 0,001) CFU-EC ≥ 4'teki artışla bağımsız olarak ilişkiliydi. 3 ay sonra, NIHSS ( p = 0,003) ve mRS ( p = 0,012) ölçeklerinde elde edilen sonuçlar önemli ölçüde daha iyiydi. hem tek başına hem de trombolitik bir ilaçla sitikolin alan grupta. Ayrıca bu grupta 3 ay sonra CFU-EC miktarı kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (p < 0.0001).

Başka bir çalışma, atriyal fibrilasyon ile ilişkili iskemik inme sonrası insanlarda sitikolin uygulamasının anjiyostatin, nörofilamentler ve asit fibril proteini seviyeleri üzerindeki etkisini araştırdı. Asit fibril proteini, beyin dokusu hasarının ve nöroproteksiyonun etkinliğinin hassas bir belirtecidir. İnsanlarda, bu proteinin konsantrasyonu, travma veya felçten sonra astrositik skar oluşumu ile ilişkilidir. Nörofilamentler, nöronal ölümün bir belirteci olarak kabul edilir ve inme sonrası prognozu belirlemede faydalı olabilir. Test edilecek son madde, bir anti-anjiyojenik madde olan anjiyostatindi. Bununla birlikte, bu maddenin iskemik inmedeki rolü hala belirsizdir. Sitikolin grubunda hem nörofilamentlerin hem de asit fibril proteininin seviyeleri önemli ölçüde düşüktü ( psırasıyla < 0.05 ve p < 0.01). Ek olarak, anjiyostatin düzeyi önemli ölçüde azaldı (başlangıç değerine göre %40 oranında) ( p < 0.05). Kontrol grubunda, baz konsantrasyonuna göre test edilen maddelerin seviyesinde herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bu temelde, yazarlar sitikolin'in astrositler ve nöronlar üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğu sonucuna varmışlardır. Ayrıca, iskimyasal olarak hasar görmüş bir beyinde anjiyogenezin düzenlenmesi üzerinde faydalı bir etkisi vardır [ 36 ].

Bir sonraki çalışmada, hemorajik inmeli hastalar yer aldı. Sitikolin'in asit fibril protein seviyesi ve kopeptin seviyesi üzerindeki etkisi de değerlendirildi. Copeptin, felçte prognostik bir faktör olduğu düşünülen bir glikoproteindir. 28 günlük tedaviden sonra, sitikolin grubunda hem fibril asit hem de kopeptin seviyeleri kontrol grubundan önemli ölçüde düşüktü (her ikisi de p < 0.05). Hastalar ayrıca NIHSS ve BI ölçekleri kullanılarak değerlendirildi. 28 gün sonra NIHSS sonucu araştırma grubunda 9.43, kontrol grubunda ise 14.56 ( p < 0.05) idi. Benzer şekilde, BI ölçeğinde, araştırma grubundaki kişiler daha iyi sonuçlar elde etti (69.28'e karşı 51.57) ( p< 0.05). Her iki grupta da test edilen tüm parametreler deneyin başında benzer bir değere sahipti [ 37 ].

Sitikolin'in iskemik inmedeki bir başka potansiyel etkisi, serebral perfüzyon üzerindeki etkisi olabilir. Tedavinin başlangıcında hastalara serebral dolaşımın transkraniyal ve ekstrakraniyal Doppler ultrason incelemeleri yapıldı. Aşağıdaki arterlerdeki akış değerlendirildi: ortak karotis, iç karotis, ön, orta ve arka beyin, oküler, vertebral ve baziler arterler. Gruplar arasında maksimum sistolik hız ve ortalama akış hızında önemli farklılıklar vardı. Maksimum sistolik hız şu arterlerde önemli ölçüde farklılık gösterdi: sağ ortak karotis ( p = 0.008), iç karotis ( p = 0.031), sağ ( p = 0.008) ve sol ( p= 0.002) vertebral arterler; bu arterlerin tümünde ölçülen hızlar sitikolin grubunda daha düşüktü. Ortalama akış hızı, sağ internal karotis ( p = 0.031) ve sol anterior serebral arter grupları ( p = 0.033) arasında önemli ölçüde farklıydı ; ölçülen hızlar da sitikolin grubunda daha düşüktü. Çalışma grupları, sitikolin temini dışında, klinik özelliklerde farklılık göstermedi. Bu çalışma, sitikolinin serebral perfüzyon üzerindeki etkilerini araştıran türünün ilk örneğiydi. Bu farklılıkların klinik önemi tam olarak anlaşılamamıştır. Daha fazla araştırma önerilir [ 38 ].

Secades ve ark. [ 39 ], toplam 4420 hastanın katıldığı on çalışma dahil edildi. Birincil etkinlik ölçüsü, planlı takip sonunda hastanın bağımsızlığıydı. Bu amaçla mRS skalası kullanıldı (mRS 0-2 skoru hastanın bağımsızlığını gösterir). mRS'nin bulunmadığı çalışmalarda, denemeden elde edilen en kapsamlı sakatlık ölçüsü kullanılmıştır. Sitikolin uygulaması, değerlendirme yönteminden bağımsız olarak önemli ölçüde daha yüksek bir bağımsızlık oranı ile ilişkilendirilmiştir (rastgele etkiler altında OR 1.56, %95 GA 1.12-2.16; sabit etkiler altında OR 1.20, %95 GA 1.06-1.36). Çalışmalar arasındaki zaman farkı 32 yıldır. Dolayısıyla, önemli düzeyde heterojenlik gözlendi ( p = 0.0002).

Şimdiye kadar belirtilen analiz edilen makalelerin tümü, sitikolin'in inme sonrası hastaların klinik durumlarının iyileştirilmesinde etkili bir ilaç olduğunu göstermiştir. Ancak sonraki makalelere dayanarak, sitikolin'in belirleyici rolünün belirsiz olduğu sonucuna varılabilir.

2000'den fazla hastanın katıldığı ICTUS adlı çok merkezli bir çalışmada, bir iskemik inme olayından sonra 6 hafta boyunca 1000'den fazla kişi sitikolin aldı. Protokole toplam 873 kişi dahil edildi (geri kalanı öldü veya gereksinimleri karşılamadı). Tedavinin başlamasından doksan gün sonra protokole kayıtlı hastalar NIHSS, mRS ve BI ölçekleri kullanılarak yeniden değerlendirildi. Bu dönemden sonra, genel sağlık durumu her iki grupta da benzerdi (OR 1.03, %95 GA 0.86-1.25; p= 0.364). 90 gün sonra, sitikolin grubunda 169 (%19.4) denek ve plasebo grubunda 163 (%19.2) denek tarafından mRS ≤ 1 elde edilmiştir (OR 1.04, %95 GA 0.79-1.36). NIHSS ölçeğinde, çalışma grubunda 209 (%24.1) hasta ≤1 sonucunu elde ederken, kontrol grubunda 190 hasta (%22.3) ≤1 sonucunu elde etmiştir (OR 1.17, %95). CI 0.91–1.51). BI'da sitikolin alan grupta hastaların 250'si (%28,8), kontrol grubunda ise 246 hasta (%28,9) ≥95 sonucunu elde etmiştir (OR 1,01, %95 GA 0,79– 1.28). Elde edilen mRS sonuçları her iki grup için benzerdi. Protokol kapsamındaki grupta, araştırma grubunda NIHSS ölçeğindeki ortalama ham iyileşme 2.18, kontrol grubunda ise 0.91 ( p= 0.051). Bununla birlikte, 70 yaş üstü insan grubunda sitikolin, genç hasta grubuna göre işlevsellik açısından daha yararlı özelliklere sahip bulunmuştur (OR 1.17, %95 CI 0.92-1.50, p = 0.001). NIHSS skoru <14 olan hastalar (OR 1.08, %95 CI 0.86-1.35, p = 0.021) ve trombolitik tedavi almayan hastalar için (OR 1.11, %95 CI 0.85-1.46, p= 0.041). Yazarlar, çalışmalarının bir yorumunu ve altı klinik araştırmadan oluşan güncellenmiş bir meta-analizi dahil ettiler. En iyi tedavi uygulandığında sitikolin herhangi bir klinik düzelme göstermedi. Bununla birlikte, güncellenmiş bir sabit etkiler meta-analizine dayanan ilacın etkisi önemli olmaya devam etmektedir (OR 1.14, %95 GA 1.00–1.30). Ayrıca meta-analizde, önceki çalışmalar ve ICTUS çalışması arasında önemli bir etki heterojenliği ( p = 0.0029) gözlemlendi. Sitikolin'in 70 yaş üstü, trombolitik tedavi almamış ve NIHSS skoru <14 olan hastalar için faydalı özellikleri ve diğer gruplarda bu olumlu sonuçların olmaması, daha fazla analiz gerektirir. Mortalite ve yan etkilerin sıklığı her iki grupta da benzerdi [ 40]]. Başka bir çalışma, iskemik inme sonrası hastalarda sitikolin ve edaravonun etkinliğini test etti. Tedaviye başladıktan üç ay sonra hastaların durumu NIHSS ve mRS ölçekleri kullanılarak değerlendirildi. Sitikolin alan hastalar, mRS ölçeğinde (1.95'e karşı 2.08) ve ayrıca NIHSS ölçeğinde (6.41'e karşı 7.08) kontrol grubuna göre biraz daha iyi sonuçlara sahipti. Ancak bu farklılıklar anlamlı değildi [ 41 ].

Daha önce bahsedilen meta-analizler [ 39 , 40 ] Yu ve ark. [ 42 ]. Yazarlar meta-analizlerin parametrik bir analizini, maksimum olabilirlik tahminini (MLE) kullandılar; bu, bir büzülme ile etki büyüklüğünün çalışmaya özgü tahmininin ağırlıklı ortalaması olarak yorumlanabilir ve standartlaştırılmış ortalama fark için Bayes tahmincisi olarak yorumlanabilir. Yazarlar ayrıca yayın yanlılığını hesaba katan bir yöntem sunmuşlardır. Araştırmacılar, yöntemlerini kullanarak önceki meta-analizlere göre biraz daha düşük OR değerleri elde ettiler. Bununla birlikte, elde edilen OR değerleri hala istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır. VEYA Secades ve ark. 1.10, %95 CI, 1.02-1.17 ve ICTUS çalışması için OR 1.08, %95 GA, 1.01-1.16 idi.

Clark ve ark. [ 43 ] sitikolin etkinliğini değerlendirmek için BI ve NIHSS'yi kullandı. Ne yazık ki, 12 hafta sonra kontrol ve sitikolin grubu arasında anlamlı bir fark gözlenmedi ( p > 0.05). Hafif başlangıç felçli hastalarda (NIHSS < 8) gruplar arasında fark görülmedi. Ancak orta-şiddetli inme (NIHSS ≥ 8) olan hastalarda sitikolin tedavisi faydalı olmuştur. Bu grupta BI ≥ 95, kontrolde %33'e karşı %21 ( p = 0.05), mRS ≤ 1; %19'a karşı %11 ( p = 0.07) ve NIHSS ≤ 1; %19'a karşı %11 ( p = 0.08). Bu grupta sitikolin tedavisi genel bir fayda gibi görünmektedir (OR 1.9, p= 0.04). Ayrıca, 12. haftada NIHSS skorlarında (≥7) başlangıca kıyasla büyük iyileşmeler gösteren hastaların yüzdesi değerlendirildi. Sitikolin ile tedavi edilen hastaların daha yüksek bir yüzdesi (%42), plasebo alan hastalarla (%30) karşılaştırıldığında iyileşme gösterdi ( p = 0.01). Bir sonraki çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir [ 44 ]. 90 gün sonra, sitikolin ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark gözlenmedi (%52'ye karşılık %51 hasta NIHSS ≥ 7'ye ulaştı). Ayrıca, mortalitede gruplar arasında fark yoktu.

Başka bir çalışma, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak iskemik lezyonların hacmindeki değişiklikleri ve klinik durumdaki değişiklikleri değerlendirdi. Başlangıçtan 12. haftaya kadar plasebo ve sitikolin grupları arasındaki lezyon hacmindeki değişikliklerin dağılımındaki farkın Smirnov testi ile birincil istatistiksel analizi anlamlı değildi ( p= 0.18). İnme başlangıcından 12 saat veya daha kısa süre içinde tedavi edilen hastalarda, plasebo grubunda sitikolin grubuna göre (30.3 ± 11.4 kraniyokaudal (cc) vs.) başlangıç ve 12. hafta arasında lezyonda daha büyük bir büyüme (ortalama ± SE) gözlendi. Sırasıyla 10.5 ± 6.0 cc uçak). Bununla birlikte, klinik sonuç ölçütlerinin hiçbirinde tedavi grupları arasında anlamlı bir fark yoktu. Sitikolin, MRG'de ne klinik sonucu ne de beyin lezyonunu önemli ölçüde iyileştirmedi [ 45 ].

Yukarıdaki analize dayanarak, sitikolin'in inme sonrası insanların klinik durumunu iyileştiren etkili bir ilaç olup olmadığını kesin olarak söylemek mümkün değildir. Çalışmaların büyük çoğunluğunda, sitikolin hem klinik durum hem de moleküler değişiklikler üzerinde önemli bir faydalı etkiye sahipti. Bununla birlikte, büyük bir çok merkezli çalışma, sitikolin etkinliğini zayıflattı ve belirsiz etkinliğini gösterdi. Sitikolin etkisinin etkinliğini ve potansiyel mekanizmalarını belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Yukarıda belirtilen araştırmanın en önemli özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo 2). Tablo 2

Araştırmanın en önemli özelliği bir inme olayı sonrası hastaları temel alan araştırmalardır.

Mehta et al. [ 24 ]	20	59.5	500 × 2	42	NIHSS, BI	0, 11, 90
Ghosh et al. [ 25 ]	50	64.02	1000 × 2500 × 2	5 ve 25	BI	30, 90
Alvarez-Sabín et al. [ 26 ]	172	67.2	1000	365	Bayan	30, 180, 365
Jimenez et al. [ 27 ]	86	68.6	1000, 500	9	NIHSS, mRS	30, 90
Alvarez-Sabín et al. [ 28 ]	86	67.5	1000	365	EuroQol-5D	30, 180, 365, 2 yıl
Cho et al. [ 29 ]	4191	67.04	500–2000	42 ve 84	s-NIHSS, s-BI, mRS	42, 84
Clark ve ark. [ 30 ]	195	67.5	500, 1000, 2000	42	BI, NIHSS, mRS	7, 21, 42, 84
Secades ve ark. [ 31 ]	19	74.5	2000	14	mRS, NIHSS	14, 90
Martinov ve ark. [ 32 ]	89	62.7	1000	21	SSS, BI, mRS	1, 7 ve 21 (SSS); 21–24 (BI, mRS)
Iranmanesh et al. [ 33 ]	16	61.15	500	14	Lovett ölçeği	90
Tazaki et al. [ 34 ]	133	-	1000	14	JCS, GİR	1, 2, 3, 7, 14
Sobrino et al. [ 35 ]	26	71.4	2000	42	NIHSS, mRS	7, 90
Tykhomyrov ve ark. [ 36 ]	33	76	1000	14	-	-
Zang et al. [ 37 ]	52	57.53	500	28	NIHSS, BI	28
Seifaddini et al. [ 38 ]	32	-	500	7	-	-
Dávalos ve ark. [ 40 ]	1148	72.9	2000 × 21.000 × 2	3 ve 39 (toplam 42)	NIHSS, BI, mRS	90
Mittal et al. [ 41 ]	24	54.83	500 × 2	42	NIHSS, mRS	90
Clark ve ark. [ 43 ]	267	70	500	42	NIHSS, BI, mRS	7, 21, 42, 84
Clark ve ark. [ 44 ]	453	68	2000	42	NIHSS, mRS	90
Warach et al. [ 45 ]	41	68.5	500	42	BI, NIHSS, mRS, MRI	7, 42, 84

Ayrı bir pencerede aç
Barthel İndeksi (BI); Ulusal Sağlık İnme Ölçeği Enstitüsü (NIHSS); modifiye Rankin Skalası (mRS); İskandinav İnme Ölçeği (SSS); Japon Koma Skalası (JCS); Küresel İyileştirme Derecelendirmesi (GIR); manyetik rezonans görüntüleme (MRI).

3.2. Bilişsel İşlevlerin İyileştirilmesinde Sitikolin Kullanımı, Demans Önleme ve Tedavi
Bilişsel işlevler, bellek, dikkat, konuşma, farkındalık ve diğer daha karmaşık işlevler, örneğin soyut düşünme, yargılama ve hesaplama olarak anlaşılır. Bunlar günlük durumlarda gerekli işlevlerdir. Yaşlanma, bunama veya beyin hasarı nedeniyle bu becerilerin azalması, işte artan engeller ve kendine güvenen bir yaşam ile bağlantılıdır. Yaşlanan bir toplum nedeniyle, bunama sorunu giderek yaygınlaşacak ve toplumu ve maliyesini etkilemeye başlayacaktır. Bu nedenle, bu tür süreçlerin olumsuz etkilerini engelleyebilecek maddeleri araştırmak çok önemlidir. Bir diğer önemli husus, bu tür bileşiklerin okulda ve işte doğal yetenekleri geliştirmek için kullanılmasıdır. Öğrenmeyi ve çalışma yeteneğini geliştirebilecek güvenli ilaçların uygulanması, toplumu potansiyel olarak etkileyebilir ve gelişimine katkıda bulunabilir.

Bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi sırasında birçok ölçek ve anket kullanılmaktadır. Mini-Zihinsel Durum Muayenesi (MMSE), zihinsel işlevleri ve bunamayı değerlendirmek için bir ekran testidir: puan ne kadar yüksekse, bilişsel işlevler o kadar iyi korunur. Doğru sonuçlar 27 ile 30 arasındadır. Sonraki ölçekler, Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) ve Enstrümantal Günlük Yaşam Aktivitesidir (IADL). ADL, hijyen ve beslenme gibi hayatta kalmak için çok önemli olan günlük aktiviteleri değerlendirmek için kullanılır. IADL, hayatta kalmak için gerekli olmayan faaliyetleri (finans, ulaşım) kapsar, ancak bireylerin kendine güvenini büyük ölçüde artırır ve yaşam kalitesini yükseltir. Her iki ölçekte de daha yüksek bir puan, bir kişinin daha iyi çalıştığını doğrular. Nöropsikiyatrik Envanter (NPI), tipik nöropsikiyatrik semptomların değerlendirilmesinde kullanılır, ruh hali ve davranış değişikliği ve uyaran algısı gibi. Bu ölçekte daha yüksek puanlar, daha yüksek bir semptom yoğunluğu ile bağlantılıdır. Depresyon değerlendirmesinde Geriatrik Depresyon Ölçeği (GDS) kullanılmaktadır. Skor ne kadar yüksekse, depresyon o kadar şiddetlidir.

İlk alıntı yapılan makalede sitikolin, rivastigmin ile birleştirildi ve kombinasyonun etkisi, karma demans (MD) ve Alzheimer hastalığı (AH) hastaları arasında ölçüldü. Hastalar birçok ölçek kullanılarak çalışmanın başlangıcında ve 3. ve 9. ayında test edildi: MMSE, ADL, IADL, NPI ve GDS. Çalışmanın başında, her ölçekte gruplar arasında gözle görülür bir fark yoktu. 3. ( p = 0.001) ve 9. ( p = 0.000) ayda, sitikolin kullanıcılarının MMSE sonuçları kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha iyiydi (ortalama 2 puan). NPI sonuçlarının araştırma grubunda daha iyi olduğu kanıtlandı (7,12'ye karşı 9,51; p = 0,000). ADL, IADL ve GDS'de elde edilen sonuçlar, kontrol ve araştırma grupları arasında belirgin şekilde farklı değildi [46 ]. Benzer bir araştırma Controneo ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. [ 47 ]. Bu araştırmada hastalarda hafif vasküler demans (MMSE ≥ 21) vardı. MMSE'de gruplar arasında önemli farklılıklar gözlenmedi. Bununla birlikte, çalışmanın 3. ve 9. ayında kontrol grubunda sitikolin kullananlara kıyasla keskin bir düşüş oldu (her ikisinde de, p = 0.0001). Test grubunda MMSE sonuçlarında düşüş olmadı; kontrol grubu önemli bir düşüş fark etti. ADL ve IADL sonuçları her iki grupta da benzerdi. Bununla birlikte, sitikolin kullanıcıları arasında GDS sonuçları biraz daha iyiydi, ancak bu sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı değildi ( p = 0.06). Citicoline, bu araştırmada bilişsel işlevleri artırmamasına rağmen demans gelişimini engellemiştir.

Başka bir çalışmada, sitikolin, Alzheimer hastalığı olan hastalarda bir asetilkolinesteraz inhibitörü ile birleştirildi. Bu çalışmada, sitikolin alan grup, tedavinin hem 3. ayında (16.88'e karşı 17.62; p = 0.000) hem de 9. ayda (17.62'ye karşı 17.89; p = 0.000) MMSE'de daha yüksek sonuçlar elde etti . Bu araştırma ayrıca gruplar arasında ADL, IADL, NPI ve GDS'de önemli farklılıklar kaydetmedi [ 48]]. Bir sonraki analiz edilen araştırma, Parkinson hastalığında hafif bilişsel bozulma üzerindeki sitikolin etkisini ele aldı. Hastaların fonksiyon düzeyini değerlendirmek için iki ölçek kullanıldı: Montreal Bilişsel Değerlendirme (MoCA) ve Parkinson Hastalığı-Bilişinde Sonuçlar için Ölçekler (SCOPA-COG). Hafif bilişsel işlev bozukluğu tanısında kullanılan ölçekler şunlardır; puan ne kadar yüksekse, bireyin işleyişi o kadar iyidir. Çalışmanın başlangıcında, kontrol ve araştırma grupları arasında MoCA ve SCOPA-COG puanlarında fark yoktu. 12 aylık çalışmadan sonra, sitikolin grubunun sonuçları kontrol grubundan önemli ölçüde daha iyi değildi (23.65'e karşı 22.53; p > 0.05). Ancak 18. ayda sonuçlar arasındaki fark daha büyüktü (23.12'ye karşı 21.49; p< 0.05). SCOPA-COG ölçeğinde, sitikolin kullanıcıları tarafından elde edilen sonuçlar, çalışmanın hem 12. ayında (21.55'e karşı 20.73, p < 0.05) hem de 18. ayda (21.09'a karşı 19.25, p < 0.01) gözle görülür şekilde daha iyiydi . Citicoline, her iki ölçekte de sonuçları iyileştirmedi. MoCA ve SCOPA-COG'daki başlangıç sonuçları sırasıyla 24.03 ve 23.79 idi. Ancak sitikolin, bilişsel işlev bozukluğunun ilerlemesini engelledi [ 49 ].

Sitikolin'in pro-bilişsel etkileri ve yaşa bağlı beyin lezyonlarının gelişimini yavaşlatması, beyindeki fosfodiester (PDE) seviyelerinin artması üzerindeki etkisinden kaynaklanıyor olabilir. Çalışmaya sağlıklı yaşlı hastalar katıldı. İlacın alınmasından 6 hafta sonra, beyin PDE'sinde (gliserofosfokolin (GPC) ve gliserofosfoetanolamin (GPE) dahil) ortalama %7.3'lük bir artış gözlendi ( p = 0.008). 12 hafta sonra, sitikolin alanlara kıyasla PDE seviyelerinde önemli bir artış gözlenmedi. İlginç bir şekilde, PDE seviyelerindeki artış, California Verbal Learning Test (CVLT) ölçeğinde sözel öğrenmedeki gelişme ile ilişkiliydi [ 15 ].

Alvarez et al. [ 50 ], Alzheimer hastalığı olan hastalarda sitikolin'in orta serebral arterdeki (MCA) bilişsel işlevler ve serebral akış üzerindeki etkisini değerlendirdi. Bilişsel işlevleri değerlendirmek için Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (ADAS) ve Klinik Görüşmeye Dayalı Değişim İzlenimi (CIBIC) kullanıldı. ADAS, temel bilişsel işlevleri değerlendirir; puan ne kadar yüksekse, işlevsellik o kadar kötü olur. 12 hafta sonra, CIBIS puanlarındaki gruplar arasındaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. ADAS ölçeğinin aksine, sitikolin grubu önemli ölçüde daha iyi sonuçlar elde etti (gruplar arasındaki fark 3.23 ± 1.8, p< 0.05). Sitikolin grubundaki serebral akışlarda, plasebo grubuna kıyasla MCA'da ortalama sistolik ve diyastolik hızlarda önemli bir artış gözlendi ( p < 0.05)

Spiers ve ark. [ 51 ], ilacın hafıza üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde değerlendirildi. Belleği değerlendirmek için Wechsler Bellek Ölçeği (WMS) ve Wechsler Bellek Ölçeği-Revize Edilmiş (WMSR) Mantıksal Bellek alt test öyküleri kullanıldı. 3 ay sonra, nispeten verimsiz anıları olan sitikolin grubundan hastalar, başlangıç sonuçlarına kıyasla gecikmeli mantıksal bellek testinde önemli ölçüde daha iyi sonuçlara sahipti ( p < 0.05). Citicoline'ın verimli hafızaya sahip kişilerde hafızayı iyileştirdiği gösterilmemiştir.

Cohen et al. [ 52 ] vasküler demansı olan kişilerde sitikolin etkinliğini değerlendirdi. İlaç bir yıl boyunca alındı. Nöropsikolojik işleyişi değerlendirmek için çeşitli bilişsel işlevleri değerlendiren bir dizi testten oluşan bir dizi nöropsikolojik test kullanıldı. Katılımcılar ayrıca MR çektirdi. Plasebo ve sitikolin grubu arasındaki bilişsel alanların herhangi birinde başlangıç ve 6- veya 12 aylık değerlendirmeler arasında nörobilişsel değişiklik skorlarında anlamlı fark yoktu (tüm testlerde p > 0.05). MRG'de gözlenen değişiklikler de gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi ( p = 0.17). Sitikolin bu çalışmada başarısız oldu.

Başka bir çalışma, motor fonksiyonlar üzerindeki sitikolin etkisine ve gençler (13-18 yaş) arasındaki dikkat üzerine odaklandı. Motor fonksiyonları değerlendirmek için Parmakla Dokunma Testi yapıldı. Parmakla Dokunma Testi (FTT), Parmakla Dokunma Toplam Baskın Elden (FTDH) ve Parmakla Dokunma Toplam Baskın Olmayan Elden (FTNDH) oluşur. Bu testte, denek, belirli bir süre boyunca, seçilen parmağıyla mümkün olduğunca hızlı bir şekilde düğmeye basmalıdır. Dikkat değerlendirmesinde, RSAT hızı ve RSAT doğruluğundan oluşan Ruff 2&7 Seçici Dikkat Testi (RSAT), CPT-II algılanabilirliğine bölünmüş Bilgisayarlı Performans Testi, İkinci Baskı (CPT-II) (bilgisayar görevlerine odaklanma yeteneği) ve CPT-II komisyon hataları (dürtüsellik testi) dikkati değerlendirmek için kullanılmıştır. Çalışmanın başlangıcında FTT, RSAT, ve kontrol ve test grupları arasında CPT-II. FTDH'deki sonuçlar, 28 günlük sitikolin takviyesi sonrasında kontrol grubuna kıyasla test grubunda daha yüksekti (p = 0.03); ancak FTNDH'deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değerlere ulaşmadı ( p = 0.62). RSAT hız testinde sitikolin verilen grup da kontrol grubuna göre daha yüksek puanlara ulaştı ( p = 0.02), ancak RSAT doğruluğunda fark küçüktü ( p = 0.86). Araştırmanın başlangıcına kıyasla, sitikolin kullanıcıları hem CPT-II algılanabilirliği hem de CPT-II komisyon hatasında önemli ölçüde daha iyi sonuçlar elde etti ( sırasıyla p = 0.03 ve p = 0.01). Sitikolin takviyesi, test denekleri arasında motor fonksiyon geliştirme, dikkat iyileştirme ve dürtüsellik azalması ile bağlantılıydı [ 53 ].

Bir sonraki çalışma, içmenin davranış kontrolü ve yürütücü işlevler üzerindeki etkisiyle birlikte sitikolin üzerine odaklandı. Çalışmada konsantrasyon, hafıza ve dürtü kontrolünün değerlendirilmesinde kullanılan Sürekli Performans Görevi (SPT) kullanılmıştır. Kullanılan diğer muayeneler Austin Labirenti (el-göz koordinasyonu ve hafıza), Go/No-Go görevi (konsantrasyon, davranışsal engelleme) ve Rakam Sembolü Değiştirme testi (dikkat, uzamsal koordinasyon ve bilgi işleme) idi. En son yapılan test, bilgi işleme hızını, beyin plastisitesini ve yürütücü işlevleri değerlendiren İz Sürme Testi idi. Deneklere, dinlenme ve muayene sırasında bir elektroensefalografi (EEG) yapıldı. İçki tüketildikten otuz dakika sonra EEG sonuçları alındı.p = 0,008) ve nasıl çözüleceğini daha hızlı öğrendi ( p = 0,008) (test grubundaki kişiler labirenti ortalama 134 saniyede çözdüler, kontrol grubu ise ortalama 186 s). Testi mükemmel bir şekilde çözmek için gereken deneme sayısı da test grubunda önemli ölçüde daha düşüktü ( p = 0.028). CPT'de sitikolin etkisi altındaki kişilerin plasebo grubuna kıyasla daha hızlı tepki verme süresi ( p = 0,001) ve daha az hata ( p = 0,001) vardı. Rakam Sembolü Değiştirme testlerinde, destek alan kişiler tarafından çözülenler daha fazla olumlu yanıt aldı ( p = 0,008) ve Devam Et/Yok Et önemli ölçüde daha az hata verdi ( p= 0.006) kontrol grubundan daha fazla. Ancak İz Sürme Testinde gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu. Bu sonuçlar, sitikolin'in hatırlama yeteneğini artırdığını ve konsantrasyon ve algıyı geliştirdiğini göstermektedir. Olayla ilgili potansiyeller (P450) ile ölçülen EEG'de frontal lob ve prefrontal kortekste artan beyin aktivitesi vardı ( p < 0.05). Sitikolin alan hastalarda amplitüdle ölçülen potansiyeller daha yüksekti [ 54 ].

Bruce, sitikolin içeren bir içeceğin dinlenme ve zihinsel bir görevi yerine getirme (olayla ilgili potansiyeller, ERP'ler) sırasında EEG'de kaydedilen potansiyellerdeki değişiklikler üzerindeki etkisini değerlendirdi. EEG'de görünen alfa ve gama dalgalarının dikkatle değiştirilebilir olduğu kabul edildi ve bu nedenle ölçüldü. İşitsel Oddball testi, deneklerin düşük perdeli sesleri (500 Hz) görmezden gelmeleri ve yüksek perdeli seslere (1000 Hz) yanıt vermeleri gereken farkındalığı değerlendirmek için bir görev olarak kullanıldı. Test, sitikolin içeceği içildikten 30 dakika sonra yapıldı. ERP'lerde iki potansiyele sahip dalgalar ayırt edildi: N100 ve N200. N100 dalgaları odaklanma ve uyarılma ile ilgiliyken, N200 dalgalarının bilişsel süreçlerle ilgili olduğu düşünülür. Sitikolin içeceği alan kişilerde önemli ölçüde daha yüksek alfa dalgası genlikleri vardı ( p< 0.05). Gama dalgaları açısından önemli bir fark bulunmadı. Olayla ilgili potansiyelde (ERP), plaseboya kıyasla N100 dalgalarında önemli bir artış kaydedildi ( p < 0.05). N200 dalga aralığında önemli farklılıklar yoktu. Citicoline, bu çalışmada, sağlıklı insanlar arasında ilgi uyandırmıştır [ 55 ].

Başka bir çalışma, sitikolin'in CogState Bataryası ile biliş üzerindeki etkilerini değerlendirdi. Bu test, diğerlerinin yanı sıra hafıza, dikkat ve karar verme yeteneklerini değerlendirir. Elde edilen sonuçlara göre 24 gönüllü, her biri sekiz kişiden oluşan, düşük sonuçlar, ortalama sonuçlar ve yüksek başarılar olmak üzere üç gruba ayrıldı. Daha sonra, her grupta bazı insanlar 500 veya 1000 mg dozlarda plasebo aldı ve bazıları sitikolin aldı. Psikomotor beceriler açısından sonuçları düşük olan grupta hem 500 mg ( p < 0,006) hem de 1000 mg ( p< 0,001) sitikolin, plasebo alanlara kıyasla sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi. Citicoline diğer gruplar tarafından elde edilen sonuçları etkilemedi. Dikkat açısından, sitikolin hiçbir grupta sonuçları önemli ölçüde iyileştirmedi. Çalışma belleği, hem 500 mg ( p < 0,008) hem de 1000 mg ( p < 0,021) olmak üzere düşük puan grubunda önemli ölçüde gelişmiştir ; sitikolin diğer grupları etkilemedi. Problem çözme açısından, sitikolin ayrıca düşük puan grubunda hem 500 mg ( p < 0.005) hem de 1000 mg ( p < 0.037) olarak önemli ölçüde faydalı olduğunu kanıtladı . Gecikmiş hafıza açısından, sadece düşük sonuçları olan grupta sitikolin, 1000 mg dozunda elde edilen sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi ( p< 0.042). Sözlü ezberlemede, 1000 mg'lık doz, düşük bir başlangıç sonucu ( p < 0.0001) olan grubun sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirdi . Gecikmiş oral ezberlemede, hem 500 hem de 1000 mg'lık dozlarda sitikolin, düşük başlangıç puanları olan grubun sonuçlarını da iyileştirdi ( sırasıyla, p < 0.033 ve p < 0.042). İlginç bir şekilde, sitikolin, yüksek başlangıç puanlarına sahip grup tarafından elde edilen sonuçları , incelenen tüm yönlerde önemli ölçüde ( p < 0.05) azalttı . Bu çalışma, sitikolin'in başlangıçtaki düşük işlevsellik düzeyine sahip kişilerde bilişsel işlevleri iyileştirdiğini, ancak işlevsellik düzeyi yüksek olan kişilerde bu işlevleri azalttığını göstermiştir [ 56 ].

Başka bir çalışma, sitikolin'in somatoform bozukluğu olan kişilerde bilişsel işlevler üzerindeki etkisini inceledi. Bilişsel işlevler, Bilişsel Duygusal Düzenleme Anketi (CERQ) kullanılarak değerlendirildi ve dürtüsellik ve dikkat, Dikkat Değişkenleri Testi (TOVA) kullanılarak değerlendirildi. Testler başlangıçta, 30 gün sonra (sitikolin uygulamasının sonunda) ve 60 gün sonra yapıldı. Tedavi başlangıcının 60. gününde, sitikolin alan hastalar, plasebo alanlara göre anlamlı derecede daha iyi TOVA skorları ( p < 0.05) elde etti . Ayrıca taban çizgisinden daha iyi performans gösterdiler ( p < 0.05).

Benzer şekilde, CERQ ölçeğinde, test grubunun sonuçları , uzun vadeli düşünme, planlama ve odaklanma yeteneği açısından kontrol grubuna göre ( p < 0.05) anlamlı derecede daha iyiydi . İncelenen yönlerin çoğu, tedavinin başlangıcına kıyasla önemli bir gelişme gösterdi ( p < 0.05). Özetlemek gerekirse, sitikolin'in somatoform bozukluğu olan hastaların bilişsel becerilerini ve işleyişini geliştirmenin bir aracı olarak yararlı olduğu kanıtlanmıştır [ 57 ].

Sitikolin, çalışmaların hemen hemen hepsinde bilişsel işlevler üzerindeki etkisi açısından etkili bir ilaç olarak bulunmuştur. Çeşitli kökenlerden demansı olan hastalarda, gözlem sırasında hastalığın ilerlemesini engelledi ve günlük işleyişini iyileştirdi. Sağlıklı insanlarda bilişsel işlevleri değerlendiren testlerde elde edilen sonuçların iyileştirilmesinde de yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Yukarıda belirtilen araştırmaların en önemli özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo 3). Tablo 3

Demans hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmaların temel klinik özellikleri.

Castagna et al. [ 46 ]	92	81.3	1000	270	MMSE, ADL, IADL, NPI, GDS	90, 270
Cotroneo ve ark. [ 47 ]	265	79.9	500 × 2	270	MMSE, ADL, IADL, GDS	90, 270
Gareri et al. [ 48 ]	251	-	1000	270	MMSE, ADL, IADL, NPI, GDS	90, 270
Zhenguang et al. [ 49 ]	41	61.7	200 × 3	18 ay	MoCA, SCOPA-COG	12, 18 ay
Alvarez et al. [ 50 ]	13	73	1000	84	ADAS	84
Bab et al. [ 15 ]	19	70.3	500	42, 84	CVLT	42, 84
Spiers et al. [ 51 ]	46	67.2	1000	90	WMS, WMSR	30, 90
Cohen et al. [ 52 ]	15	78.1	1000			180, 360
McGlade et al. [ 53 ]	51	15.41	250/500	28	FTT, RSAT, CPT-II	28
Bruce et al. [ 54 ]	30	24.2	250	-		30 dk
Bruce et al. [ 55 ]	10	28.1	250	-	EEG	30 dk
Knott ve ark. [ 56 ]	24	21.3	500/1000	-	Cogstate	12-14
Chutko et al. [ 57 ]	46	32.3	1000	30	TOVA, CERQ,	30, 60

Ayrı bir pencerede aç
Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE); Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL); Günlük Yaşamın Enstrümental Aktivitesi (IADL); Nöropsikiyatrik Envanter (NPI); Geriatrik Depresyon Ölçeği (GDS); Montreal Bilişsel Değerlendirme (MoCA); Parkinson Hastalığı-Bilişinde Sonuç Ölçekleri (SCOPA-COG); Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (ADAS); California Sözlü Öğrenme Testi (CVLT); Wechsler Bellek Ölçeği (WMS); Wechsler Bellek Ölçeği-Revize Edilmiş (WMSR); Parmakla Dokunma Testi (FTT); Ruff 2&7 Seçici Dikkat Testi (RSAT); Bilgisayarlı Performans Testi, İkinci Baskı (CPT-II); elektroensefalografi (EEG); Dikkat Değişkenleri Testi (TOVA); Bilişsel Duygusal Düzenleme Anketi (CERQ).

3.3. Travmatik Beyin Hasarı (TBI) Sonrası Hastalarda Citicoline Uygulaması
Kafa yaralanmaları önemli bir sakatlık ve ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 45 yaşın altındaki kişilerde önde gelen sakatlık nedenidir ve yaralanmaya bağlı tüm ölümlerin %30,5'ini oluşturur [ 58 ]. Beyin yaralanmalarının olumsuz sonuçlarını azaltacak bir tedavi arayışı önemli bir sorun teşkil etmektedir.

Trimmel ve ark. [ 59 ], beyin travmalı 67 hastaya yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) kaldıkları süre boyunca sitikolin uygulandı. Rotterdam CT skoru, Glasgow Koma Skalası (GCS) ve Yaralanma Şiddet Skoru (ISS) başlangıçta hastaların travma sonrası durumunu değerlendirmek için kullanıldı. Tedavinin başlangıcındaki hastaların durumu iki grupta anlamlı farklılık göstermedi ( p > 0.05). Yoğun bakımda kalış sırasındaki mortalite araştırma grubu için %5 ve kontrol grubu için %24 (OR 6.7, p < 0.01) ve hastanede yatış sırasındaki mortalite sırasıyla %9 ve %24 ( p = 0.035) idi. Sitikolin grubunda 6 aylık mortalite %13, plasebo grubunda ise %28 idi ( p= 0.031). Çalışma grubundaki hastaların %34'ü 6 ay sonra olumsuz sonuç alırken, kontrol grubundaki hastaların %57'si 6 ay sonra olumsuz sonuç aldı ( p = 0.015). Sitikolin grubundaki hastalarda, YBÜ sağkalım (OR 6.7, p < 0.01), hastanede sağkalım (OR 3.2, p = 0.024), 6 ay sonra olumlu sonuç (OR 2.5, p < 0.01) ve 6 aydan sonra sağkalım oranları anlamlı olarak daha yüksekti. ay (VEYA 2.6, p = 0.037). Yaş için ayarlamadan sonra, ilk mevcut GCS ve ISS, düzeltilmiş ameliyathaneler, YBÜ sağkalımları için hala önemli ölçüde daha iyi oranlar (OR 6,7, %95 GA 1,6-28,8, p = 0,014) ve 6 ay sonra olumlu sonuç (OR 2,6, %95) açıkladı. CI 1.1–6.0, s= 0.022) sitikolin grubunda. Citicoline, hem kaza başına hem de uzun vadeli mortalitenin azalmasına katkıda bulunmuştur. Ayrıca, daha olumlu uzun vadeli tedavi sonuçları elde edilmesine yardımcı oldu.

Başka bir çalışmada sitikolin'in GCS skoru üzerindeki etkisi günlük olarak değerlendirilmiş ve fetuin-A ve Matrix Gla proteini (MGP) seviyeleri incelenmiştir. Fetuin-A, proinflamatuar sitokinlerin üretimini ve ateroskleroz gelişimini engelleyen bir anti-inflamatuar proteindir. MGP ayrıca ateroskleroz oluşumunu da engeller. Gözlem sırasında, GCS'de elde edilen sonuçlarda gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi ( p > 0.05). Fetuin-A düzeyi gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi ( çalışmanın 6. ve 12. günlerinde p =0.08). Çalışma grubunda anlamlı olarak daha yüksek bir MGP seviyesi gözlendi ( p= 0.01) gözlemin 12. gününde. Bu çalışmada sitikolin orta derecede etkililik gösterdi - GCS üzerinde önemli bir etkisi yoktu. Yalnızca MGP [ 60 ] düzeyini etkilemiştir .

Çok merkezli çalışmada, Citicoline Brain Injury Tedavi Denemesi (COBRIT), 607 hastaya 90 gün boyunca sitikolin uygulandı. Hasta işlevini değerlendirmek için TBI Clinical Trials Network Core Battery kullanıldı. Bu, zeka ve hafıza dahil olmak üzere genel işlev seviyesinin belirlendiği dokuz bileşenden oluşan karmaşık bir testtir. İki grup, TBI Clinical Trials Network Core Battery (OR 0.98, %95 GA 0.83–1.15) açısından 90 günlük değerlendirmede farklılık göstermedi. Ayrıca, çalışmaya kafa travması mağdurlarının iyileşme derecesini değerlendirmek için Glasgow Sonuç Ölçeği-Genişletilmiş (GOS-E) dahildir. Tedavinin başlangıcından 90 gün sonra, araştırma grubundaki GOS-E skorundaki ortalama iyileşme %35.4, kontrol grubunda ise %35.6 idi. Diğer ölçeklerde, iyileşme %37.3 ile %86 arasında değişmektedir.p > 0.05 tümü için). Sitikolin sonuçları, kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde farklı değildi. Benzer şekilde, tedavinin başlamasından 180 gün sonra yapılan çalışmada, her iki gruptaki sonuçlar önemli ölçüde farklılık göstermedi (OR 0.87, %95 GA 0.72–1.04, p = 0.13). Ayrıca, komplike hafif beyin travması olan hastalar arasında, plasebo grubundaki hastalar, çalışmalarda araştırma grubuna göre önemli ölçüde daha iyi sonuçlar elde etti (OR 0.72, %95 CI 0.56-0.91, p = 0.004). Orta/şiddetli TBI olan hastalarda, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (OR 1.26, %95 CI 0.92-1.70, p = 0.14). Ayrıca ilk 30 gündeki sağkalım oranları gruplar arasında farklılık göstermedi ( p = 0.17) [61 ].

Secades [ 62] tarafından gerçekleştirilen meta-analize on iki kontrollü çalışmadan toplam 2706 hasta dahil edildi.]. Çalışmaların dahil edilmesi için, TBI'nin akut fazında sitikolin etkisini değerlendirmeli, karşılaştırmalı çalışmalar olmalı ve Glasgow Sonuç Skalası (GOS) veya benzer skalalarla değerlendirilmiş bağımsızlık sonuçları olmalıdır. Son kırk yıla ait makaleler analiz edildi. Birincil etkinlik ölçüsü, bir takip süresinin sonunda hasta bağımsızlığıydı ve bu, mükemmel bir sonucu veya hafif sekelleri gösteren GOS 4-5 skoru olarak değerlendirildi. Rastgele etkiler modeline dayanan resmi meta-analize göre, sitikolin kullanımı 1.815 OR (%95 CI 1.302-2.530) ile bağımsızlık oranlarında önemli bir artış ile ilişkilidir. Çalışmalar arasındaki 34 yıllık zaman farkı nedeniyle, önemli bir heterojenlik ( p= 0,001) algılandı. Sabit etkiler modeli altında, meta-analiz, elde edilen sonuçları güçlendirerek 1.451 (%95 GA 1.224–1.721) OR'ye ulaşır. Daha da önemlisi, sağlık hizmetlerinin genel kalitesindeki gelişmeler nedeniyle sitikolin etkinliği yıllar içinde azalmıştır. Ancak yine de TBI sonrası kişilerde tedaviye sitikolin eklenmelidir.

Sitikolin'in TBI tedavisindeki etkinliği tam olarak açık değildir. Büyük, çok merkezli bir çalışmada, etkinliği bir plaseboyla karşılaştırılabilirdi. Bununla birlikte, sitikolin'in klinik etkinliği, yapılan meta-analizlerde kanıtlanmıştır. Bu nedenle, beyin travmasının tedavisinde sitikolin ve diğer ilaçların kullanımının sürekli araştırılması tavsiye edilir. Yukarıda belirtilen araştırmanın en önemli özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo 4). Tablo 4

Travmatik beyin hasarı (TBH) sonrası hastalarda yapılan çalışmaların temel klinik özellikleri.

Trimmel ve ark. [ 59 ]	67	54.6	3000	Yoğun bakımda tedavi, maksimum 21 gün	Mortalite, olumsuz sonuç	Hastaneden taburcu ve 180 gün
Shokouhi et al. [ 60 ]	29	30.94	2000	15	GCS, fetuin-A seviyesi, MGP	6, 12, 15
Zafonte et al. [ 61 ]	607	-	2000	90	TBI Klinik Araştırmalar Ağ Çekirdek Pili	30, 90, 180

Glasgow Koma Skalası (GCS); Matriks Gla proteini (MGP).

3.4. Yaralanma Sonrası Periferik Sinirlerin Yenilenmesinde Sitikolin Uygulaması ve Nöropatik Ağrı Tedavisi: Hayvan Modelleri
Çeşitli patolojik durumlar periferik sinirlerde hasara ve nöropatik ağrı oluşumuna neden olabilir. En yaygın nedenlerden biri, örneğin siyatik sinir, diyabetle ilişkili nöropati ve ilaca bağlı sinir hasarı gibi yaralanmaya yol açan dejeneratif değişikliklerdir. Çeşitli etiyolojilerin birçok polinöropatisi de sinir hasarına yol açar. Nüfusun yaşlanmasıyla birlikte sinir hasarı sorunu daha sık hale gelecek ve yeni tedaviler gerektirecektir. Bugüne kadar, sitikolin kullanımı bu nörolojik durumda sadece hayvan modellerinde incelenmiştir.

Emril ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, çeşitli konsantrasyonlarda sitikolin ile ıslatılmış jelatin süngerin hasarlı siyatik sinirin yenilenmesi üzerindeki etkisi araştırılmıştır. İki grupta farklı miktarlarda sitikolin (100 µmol/L) kullanıldı: 0.4 ve 0.8 mL. Sinirin motor fonksiyonlarını değerlendirmek için Siyatik Fonksiyonel İndeks (SFI) ve Ekstansör Postural Thrust (EPT) kullanıldı. Nöropatik ağrıyı değerlendirmek için Von Frey filamentleri (eşik 100 g) kullanıldı. 4 hafta sonra, 0.4 mL sitikolin grubunda 10 sıçandan sadece 2'sinde ve kontrol grubunda 8/10'da nöropatik ağrı meydana geldi ( p < 0.05). 0.8 mL grubunda 4/10 sıçan nöropatik ağrıdan mustaripti ( p = 0.18). SFI testinde gruplar arasında anlamlı fark yoktu ( p= 0,26). EPT testinde, sitikolin alan gruplar kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha düşük bir motor kusur yüzdesine sahipti: sırasıyla 0,4 ve 0,8 mL için, %14,28 ve %20,6 ( p = 0,00). Bu testteki sitikolin, nöropatik ağrıyı hafifletmede ve motor açığı azaltmada etkiliydi [ 63 ].

Başka bir çalışmada, siyatik sinirleri yaralanmış sıçanlara üç farklı dozda sitikolin verildi: 300, 600 ve 900 mmol/kg. SFI, fonksiyondaki iyileşmeyi değerlendirmek için kullanıldı ve değerlendirme 4, 8 ve 12. haftalarda yapıldı. 12. haftada ayrıca bir elektromiyografik inceleme (EMG) yapıldı. Daha sonra sinirler histolojik olarak analiz edildi. SFI testinde, 900 mmol/kg dozunda sitikolin, siyatik sinirin fonksiyonunda hem 8. hem de 12. haftalarda kontrol grubuna göre ve 8. haftada diğer çalışma gruplarına göre anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır ( p < 0.05). 600 mmol/kg dozundaki sitikolin, 12 haftalık takipte önemli bir iyileşmeye neden oldu ( p< 0.05). Ek olarak, 12. haftada EMG'de 600 ve 900 mmol/kg dozlarında sitikolin, kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde daha küçük bir gecikmeye neden olmuştur. Mikroskobik incelemede, 900 mmol/kg sitikolin grubundaki sıçanlar, diğer gruplara kıyasla oldukça yoğun bir akson ağına ve anlamlı derecede daha fazla miyelinli aksona sahipti ( p < 0.001). Çalışma gruplarında, yaralanma sonrası yara izi, kontrol grubundan önemli ölçüde daha küçüktü ( p < 0.05) [ 64 ].

Bir sonraki çalışmada, siyatik sinir hasarı sonrası sıçanlar beş gruba ayrıldı: kontrol, sitikolin, sitidin, kolin ve sitidin + kolin. Her gruptaki sıçanların bir kısmı, kesim sonrası 1. günde ve bazılarında 3. günde sinirleri dikti. SFI muayenesi operasyondan 4, 8 ve 12 hafta sonra yapıldı. 12 hafta sonra sinirin makro ve mikroskobik incelemesi yapıldı. 4, 8 ve 12. haftalardaki sitikolin grubu, SFI testinde kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha iyi sonuçlara sahipti ve sonuçlar sitidin + kolin grubuyla karşılaştırılabilirdi ( p< 0,001). Makroskopik incelemede, sitikolin alan 1. günde sinir onarımı yapılan sıçanlarda önemli ölçüde daha iyi sinir rejenerasyonu görüldü. Siniri onarılan sıçanlar, 3 gün sonra tüm gruplarda benzer sonuçlar elde etti. Histolojide, sitikolin alan sıçanlar, kontrol grubundaki sıçanlara göre daha iyi organize edilmiş ve çap olarak daha büyük olan aksonları önemli ölçüde daha fazlaydı. Histolojik gözlemler SFI skoru ile ilişkiliydi ( p < 0.01) [ 65 ]. Caner ve ark.'nın aynı maddelerin test edildiği bir çalışmada, SFI testi ile siyatik sinirin makro ve mikroskobik incelemesinde benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca bu deneyde EMG yapıldı. Sitikolin grubu, kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek bir kas tepkisine sahipti ( p < 0.001) [ 66 ].

Özay ve ark. [ 67 ], sitikolin'in hasarlı siyatik sinirin rejenerasyonunu hızlandırmadaki etkinliği de değerlendirildi. Bu amaçla SFI ve EMG kullanılarak sinirin makro ve mikroskobik değerlendirmesi yapıldı. Sıçanlar, 0.4 mL (100 umol/L) sitikolin veya 0.4 mL plasebo aldı. Fonksiyonel iyileşmenin bir göstergesi olarak SFI değerleri, sitikolin ile tedavi edilen sıçanlarda, salin ile tedavi edilen sıçanlardan önemli ölçüde daha iyiydi. İki grup arasındaki istatistiksel fark (4 hafta ameliyat sonrasında başlamak üzere, her değerlendirmede bulunmuştur 4, 8 ve 12 hafta içinde p< 0,001). EMG'de ameliyattan 4 hafta sonra gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmedi. Ancak 12 hafta sonra sitikolin grubundaki sinir aksiyon potansiyelleri anlamlı olarak daha yüksekti ( p < 0.05). Mikroskobik değerlendirmede, sitikolin ile tedavi edilen sinirler, salin ile tedavi edilen sinirlere göre önemli ölçüde daha yüksek akson sayılarına ve ortalama akson çaplarına sahipti ( p< 0.05). Bu çalışmada Citicoline ayrıca sinir rejenerasyonunu da iyileştirdi. Kanat et al. oksaliplatin (OXA) tarafından indüklenen nöropatik ağrı oluşumunda sitikolin etkisini inceledi. Nöropatik ağrı eşiğini değerlendirmek için, hayvanın pençesini artan ağırlıkla sıkıştırmayı içeren Randall-Sellito testi kullanıldı. OXA uygulamasından sonra, ağrı eşiği uygulamadan sonraki ilk gün 144.3'ten 66 gr'a ve ikinci gün 47.5 gr'a düşmüştür. 2 µmol dozundaki sitikolin, ağrı eşiğini 150 g'a yükseltti ve bu etki birkaç saat sürdü ( p < 0,001). Daha düşük dozlar da ağrı eşiğini artırdı ancak daha kısa bir etki süresi gösterdi [ 68 ].

Başka bir deneyde, sitikolin'in Carrageenan enjeksiyonunun neden olduğu inflamatuar ağrı süreci ve siyatik sinire verilen hasarın neden olduğu nöropatik ağrı üzerindeki etkisi araştırıldı. Ağrı eşiğini değerlendirmek için Randall-Sellito testi kullanıldı. Enflamatuar ağrıda, 2 µmol dozu duyusal eşik ağrısını 50'den 300 g'a yükseltmiştir ( p < 0.001). Nöropatik ağrıda, ağrı eşiği 75'ten 250 g'a değişti ( p < 0.001) [ 69 ].

Başka bir deney, siyatik sinir yaralanmasından sonra sitikolin'in metalloproteinaz seviyesi üzerindeki etkisini araştırdı. Metalloproteinazlar, sinir hasarından sonra nöronal aksonların yenilenmesinden sorumlu olan Schwann hücrelerinin yok edilmesinden sorumlu enzimlerdir. Seviyeleri, hasarlı sinirleri yenileme yeteneği ile ilişkilidir. Metalloproteinaz tip 2 ve 9'un seviyesini test etmek için siyatik sinir örnekleri, sinir yaralanmasından sonra 1, 3 ve 7. günlerde alındı. Ameliyattan sonraki 1. günde, metalloproteinaz 2 ve 9'un aktivitesinin, kontrol grubunda ve sitikolin alan grupta benzer ölçüde arttığı gözlendi. Ancak ameliyattan sonraki 3. ve 7. günde sitikolin alan grupta metalloproteinaz 2 ve 9 aktivitesi sırasıyla %36 ve %23, kontrol grubunda ise %15 ve %12 azalmış, sırasıyla. Ayrıca, histolojik inceleme, sitikolin grubunda kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha fazla miyelinli akson gösterdi: 1., 3. ve 7. günlerde sırasıyla %34.5, %36 ve %90.4 daha fazla (p < 0,001). Sitikolin grubundaki toplam miyelinli akson sayısı 1, 3 ve 7. günlerde sırasıyla %75, %183 ve %146 daha fazlaydı ( p < 0.001). Sitikolin'in metalloproteinaz seviyesi üzerindeki etkisi, zarar görmüş periferik sinirlerin rejenerasyonundaki yararlı etkisini açıklayabilir [ 70 ].

Sitikolin, yukarıda belirtilen çalışmaların çoğunda sinir rejenerasyonunda ve nöropatik ve inflamatuar ağrının azaltılmasında faydalıdır. Hem makroskopik hem de mikroskobik görüntülerde görülebilen daha hızlı ve daha yoğun sinir rejenerasyonu ile sonuçlandı. Ayrıca aksonal ağın yoğunluğunu da arttırdı. Yararlı etkisi, metalloproteinazların konsantrasyonunun ve aktivitesinin azaltılmasını içermesiyle ilgili olabilir.

4. Güçlü Yönler ve Sınırlamalar
Bu makalenin ana gücü, nörolojide sitikolin kullanımına kapsamlı bir bakıştır. Çeşitli nörolojik durumlarda sitikolin kullanımını araştıran makaleler dahil edildi. Farklı yıllara ve veri tabanlarına ait makaleler incelendi. İncelememizin ana sınırlaması/önyargısı, yalnızca İngilizce dilindeki makaleleri dahil etmektir. Diğer bir sınırlama, bazı makalelerin tam içeriğine erişimin olmamasıdır.

5. Sonuçlar
Bu sistematik derleme, sitikolin'in nörolojik durumlarda geniş bir kullanım alanına sahip olduğunu göstermiştir. Demansta, öncelikle hastalığın ilerlemesini engellemede ve bazı çalışmaların sonuçlarına göre olumsuz değişiklikleri tersine çevirmede faydalıdır. Citicoline ayrıca sağlıklı gönüllüler arasında hafıza ve diğer bilişsel işlevleri iyileştirdi. Bu amaçla çeşitli testlerle değerlendirilmiş ve bu çalışmalara inandırıcılık katmıştır. Sitikolin ayrıca nöropatik ağrıyı azaltmada ve sinir rejenerasyonunu hızlandırmada umut verici bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Ne yazık ki, bu çalışmalar sadece hayvan modellerinde yapılmıştır. Sitikolin, inme tedavisinde potansiyel olarak faydalı bir yardımcı olabilir. Bununla birlikte, sitikolin beyin yaralanmalarının tedavisinde belirsiz etkilere sahiptir. Citicoline, uygulamasına bağlı olarak, Hem diyet takviyesi hem de ilaç olarak kabul edilebilir. Diğer nörolojik ve nörolojik olmayan hastalıklar da dahil olmak üzere bu madde hakkında daha fazla araştırma yapılmalıdır.

Yazar Katkıları
Kavramsallaştırma, PJ ve VP; metodoloji PJ ve FP; yazılım, PJ; doğrulama, PJ, FP, MP ve AR; biçimsel analiz, MP ve AR; soruşturma, PJ ve FP; kaynaklar, FP ve PJ; veri küratörlüğü, PJ ve FP; yazma—orijinal taslak hazırlama, PJ ve AR; yazma—inceleme ve düzenleme, PJ, VP ve KR; görselleştirme, MP; denetim, KR; proje yönetimi, KR; fon alımı, KR Tüm yazarlar makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti, lütfen terim açıklaması için CRedit sınıflandırmasına bakın.

Finansman
Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

Çıkar çatışmaları
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Iulia C., Ruxandra T., Costin L.-B., Liliana-Mary V., Chitu I., Tudosescu R., Leasu-Branet C., Voinea L.-M. Citicoline—Glokomatöz hastalık üzerinde kanıtlanmış etkileri olan bir nöroprotektör. Rumen J. Oftalmol. 2017; 61 :152–158. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Roohi-Azizi M., Arabzadeh S., Amidfar M., Salimi S., Zarindast MR, Talaei A., Akhondzadeh S. Majör Depresif Bozukluk için Sitikolin Kombinasyon Tedavisi. Klinik. Nörofarmakol. 2017; 40 :1–5. doi: 10.1097/WNF.00000000000000185. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Grieb P. Sitikolin nöroprotektif özellikleri: Gerçekler, şüpheler ve çözülmemiş sorunlar. Cns İlaçları. 2014; 28 :185–193. doi: 10.1007/s40263-014-0144-8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Nörogelişim ve Beyin Yaşlanmasında Herskovits AZ, Guarente LP SIRT1. Nöron. 2014; 81 :471-483. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.028. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Xu J., Jackson CW, Khoury N., Escobar I., Perez-Pinzon MA Beyin SIRT1 Metabolik Homeostaz ve Nöroproteksiyona Aracılık Eder. Ön. endokrinol. 2018; 9 :702. doi: 10.3389/fendo.2018.00702. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Bonda DJ, Lee H.-G., Camins A., Pallàs M., Casadesus G., Smith MA, Zhu X. Yaşlanma ve Alzheimer hastalığında sirtuin yolu: Mekanistik ve terapötik düşünceler. Lancet Nörol. 2011; 10 :275–279. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70013-8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Donmez G., Arun A., Chung C.-Y., McLean PJ, Lindquist S., Guarente L. SIRT1, moleküler şaperonları aktive ederek a-sinüklein agregasyonuna karşı koruma sağlar. J. Neurosci. 2012; 32 :124–132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3442-11.2012. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ] Geri çekildi
8. Hurtado O., Hernández-Jiménez M., Zarruk JG, Cuartero MI, Ballesteros I., Camarero G., Moraga A., Pradillo JM, Moro MA, Lizasoain I. Citicoline (CDP-choline), Sirtuin1 ekspresyonunu eşzamanlı olarak artırır deneysel inmede nöroproteksiyon. J. Neurochem. 2013; 126 :819-826. doi: 10.1111/jnc.12269. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Secades JJ Citicoline: Farmakolojik ve klinik inceleme, 2016 güncellemesi. Rev. De Neurol. 2016; 63 :S1–S73. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Synoradzki K., Grieb P. Citicoline: Üstün Bir Kolin Formu? Besinler. 2019; 11 :1569. doi: 10.3390/nu11071569. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Blusztajn JK, Slack BE, Mellott TJ Diyet Kolinin Nöroprotektif Eylemleri. Besinler. 2017; 9 :815. doi: 10.3390/nu9080815. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Roohi-Azizi M., Torkaman-Boutorabi A., Akhondzadeh S., Nejatisafa A.-A., Sadat-Shirazi M.-S., Zarrindast M.-R. Erkek farelerde depresif benzeri semptomlarda sitalopram kaynaklı antidepresan aktivite üzerine sitikolin etkisi. Fizyol. Davran. 2018; 195 :151–157. doi: 10.1016/j.physbeh.2018.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Hurtado O., Moro MA, Cárdenas A., Sanchez V., Fernández-Tomé P., Leza JC, Lorenzo P., Secades JJ, Lozano R., Dávalos A., et al. Deneysel beyin iskemisinde önceki sitikolin uygulamasının sağladığı nöroproteksiyon: Glutamat taşınması üzerindeki etkiler. Nörobiyol. Dis. 2005; 18 :336–345. doi: 10.1016/j.nbd.2004.10.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. D'Orlando KJ, Sandage BW Citicoline (CDP-Choline): İskemik beyin hasarında etki mekanizmaları ve etkileri. Nörol. Araş. 1995; 17 :281–284. doi: 10.1080/01616412.1995.1740327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Babb S., Wald L., Cohen B., Villafuerte R., Yurgelun-Todd D., Renshaw P. Kronik sitikolin, sağlıklı yaşlı deneklerin beyinlerindeki fosfodiesterleri arttırır: Bir in vivo fosfor manyetik rezonans spektroskopisi çalışması. Psikofarmakol. 2002; 161 :248–254. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Adibhatla RM, Dempsey RJ, Hatcher JF Citicoline: Serebral iskemide nöroprotektif mekanizmalar. J. Neurochem. 2002; 80 :12–23. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Adibhatla RM, Hatcher JF Citicoline, geçici serebral iskemide fosfolipaz A2 stimülasyonunu ve hidroksil radikal oluşumunu azaltır. J. Neurosci. Araş. 2003; 73 :308–315. doi: 10.1002/jnr.10672. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Gandolfi SA, Marchini G., Caporossi A., Scuderi G., Tomasso L., Brunoro A. Cytidine 5′-Difosfokolin (Sitikolin): Glokomda Nöroprotektif Rol için Kanıt. Besinler. 2020; 12 :793. doi: 10.3390/nu12030793. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Mosharrof AH, Petkov VD Sitikolin ve sitikolin + pirasetam kombinasyonunun bellek üzerindeki etkileri (fareler üzerinde deneyler) Acta Physiol. Et Eczanesi. Bulgu. 1990; 16 :25–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Moskowitz MA, Lo EH, Iadecola C. İnme bilimi: Tedavi arayışında mekanizmalar. Nöron. 2010; 67 :181–198. doi: 10.1016/j.neuron.2010.07.002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Brott T., Adams HP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J., Spilker J., Holleran R., Eberle R., Hertzberg V. Akut serebral enfarktüs ölçümleri: Bir klinik muayene ölçeği. Felç. 1989; 20 :864-870. doi: 10.1161/01.STR.20.7.864. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Broderick JP, Adeoye O., Elm J. Modifiye Rankin Ölçeğinin Evrimi ve Gelecekteki İnme Denemelerinde Kullanımı. Felç. 2017; 48 :2007–2012. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017866. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Hobart J., Thompson AJ Beş maddelik Barthel indeksi. J. Neurol. Nöroşirürji. Psikiyatri. 2001; 71 :225–230. doi: 10.1136/jnnp.71.2.225. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Mehta A., Mahale R., Buddaraju K., Javali M., Acharya P., Srinivasa R. Akut İskemik İnmede Nöroprotektif İlaçların Etkinliği: Yararlı mı? J. Neurosci. Kırsal. pr. 2019; 10 :576-581. doi: 10.1055/s-0039-170790. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Das SK, Ghosh S., Nath T., Ghosh KC, Bhattacharyya R., Mondal GP Sitikolin'in felç üzerindeki etkisi: Hindistan'ın doğusundan karşılaştırmalı bir çalışma. Nörol. Hindistan. 2015; 63 :697-701. doi: 10.4103/0028-3886.166538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Álvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C., Santamarina E., Maisterra O., Ribo M., Molina C., Quintana M., Román GC Uzun Süreli Tedavi Citicoline ile İnme Sonrası Vasküler Bilişsel Bozukluğu İyileştirebilir . Cereb. Dis. 2013; 35 :146–154. doi: 10.1159/000346602. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Leon-Jimenez C., Chiquete E., Cantu C., Miramontes-Saldana MJ, A Andrade-Ramos M., Ruiz-Sandoval JL Meksika hastanelerinde akut iskemik inme için Citicoline: Retrospektif bir pazarlama sonrası analizi. Yöntemler Bul. Tecrübe. Klinik. Eczacılık 2010; 32 :325–330. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Álvarez-Sabín J., Santamarina E., Maisterra O., Jacas C., Molina C., Quintana M. Citicoline ile Uzun Süreli Tedavi Bilişsel Gerilemeyi Önler ve İlk İskemik İnmeden Sonra Daha İyi Bir Yaşam Kalitesini Öngörür. Int. J. Mol. bilim 2016; 17 :390. doi: 10.3390/ijms17030390. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Cho H.-J., Kim Y. Akut iskemik inmede oral sitikolinin etkinliği ve güvenliği: 4,191 vakada ilaç gözetim çalışması. Yöntemler Bul. Tecrübe. Klinik. Eczacılık 2009; 31 :171. doi: 10.1358/mf.2009.31.3.1364241. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA Akut iskemik inme hastalarında sitikolin için randomize bir doz-yanıt denemesi. Nöroloji. 1997; 49 :671–678. doi: 10.1212/WNL.49.3.671. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Secades J., Alvarez-Sabín J., Rubio F., Lozano R., Dávalos A., Castillo J. Citicoline in Intraserebral Hemorrhage: A Double-Blind, Randomize, Plasebo-Controlled, Multi-Centre Pilot Study. Cereb. Dis. 2006; 21 :380–385. doi: 10.1159/000091547. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Martynov MY, Boiko AN, Kamchatnov PR, Kabanov AA, Yasamanova AN, Shchukin IA, Kolesnikova TI, Chubykin VI, Glukhareva AP, Gusev EI İskemik İnmeli Hastalarda Citicoline (Ceraxon) ile Nöroprotektif Terapi. Nörobilim. Davran. Fizyol. 2013; 43 :706–711. doi: 10.1007/s11055-013-9797-x. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Iranmanesh F., Vakilian A. Travmatik Olmayan Beyin Kanaması Olan Hastaların Kas Gücünü Artırmada Sitikolin Etkinliği: Çift-kör Randomize Klinik Çalışma. J. İnme Cereb. Dis. 2008; 17 :153–155. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.01.06. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E., Kutsuzawa T., Kameyama M., Omae T., Fujishima M., Sakuma A. Akut serebral enfarktüsün kolin öncüsü ile çok merkezli çift kör plasebo- kontrollü çalışma. Felç. 1988; 19 :211–216. doi: 10.1161/01.STR.19.2.211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Sobrino T., Rodríguez-González R., Blanco M., Brea D., Pérez-Mato M., Rodríguez-Yáñez M., Leira R., Castillo J. CDP-kolin tedavisi, akut dönemde dolaşımdaki endotel progenitör hücrelerini artırır. iskemik inme. Nörol. Araş. 2011; 33 :572–577. doi: 10.1179/016164110X12807570510176. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Tykhomyrov AA, Kushnir YS, Nedzvetsky VS, Grinenko TV, Kuryata OV Citicoline, atriyal fibrilasyon ve iskemik inme hastalarında serum anjiyostatin ve nörospesifik protein seviyelerini etkiler. Ukr. Biyokimya. J. 2019; 91 :34-45. doi: 10.15407/ubj91.05.034. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Zang J., Liu A.-X., Qi L. Sitikolin ile hipertansif serebral kanama tedavisinin serum GFAP ve kopeptin düzeyi üzerindeki sitolojik mekanizması ve etkileri. Avro. J. İltihap. 2019; 17 :1–8. doi: 10.1177/2058739219867244. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Seifaddini R., Hamze MA, Iranmanesh F., Arvan H., Naghibzadeh-Tahami A. Sitikolin'in İskemik İnme Hastalarında Serebrovasküler Hemodinamik Durum Üzerindeki Etkileri. J. Kerman Üniv. Med. bilim 2017; 24 :480–486. [ Google Akademik ]
39. Secades JJ, Alvarez-Sabín J., Castillo J., Díez-Tejedor E., Martínez-Vila E., Ríos J., Oudovenko N. Citicoline for Acute İskemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized , Çift Kör ve Plasebo Kontrollü Denemeler. J. İnme Cereb. Dis. 2016; 25 :1984–1996. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Dávalos A., Alvarez-Sabín J., Castillo J., Díez-Tejedor E., Ferro JM, Martinez-Vila E., Serena J., Segura T., Cruz VT, Masjuan J. Citicoline tedavisinde akut iskemik inme: Uluslararası, randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü bir çalışma (ICTUS çalışması) Lancet. 2012; 380 :349–357. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60813-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Mitta M., Goel D., Bansal KK, Puri P. Edaravone—akut iskemik inmede sitikolin karşılaştırmalı çalışma (ECCS-AIS) J. Doç. Doktorlar Hindistan. 2012; 60 :36-38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Yu C., Zelterman D. Parametrik bir meta-analiz. Durum. Med. 2019; 38 :4013–4025. doi: 10.1002/sim.8278. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE Akut iskemik inmeli hastalarda sitikolinin randomize bir etkinlik denemesi. Felç. 1999; 30 :2592–2597. doi: 10.1161/01.STR.30.12.2592. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE Akut iskemik inme hastalarında 2000 mg sitikolinin bir faz III randomize etkililik denemesi. Nöroloji. 2001; 57 :1595-1602. doi: 10.1212/WNL.57.9.1595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Warach S., Pettigrew LC, Dashe JF, Pullicino P., Lefkowitz DM, Sabounjian L., Harnett K., Schwiderski U., Gammans R. Difüzyon ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme ile ölçüldüğü üzere sitikolinin iskemik lezyonlar üzerindeki etkisi. Citicoline 010 Müfettişleri. Anne. Nörol. 2000; 48 :713–722. doi: 10.1002/1531-8249(200011)48:5<713::AID-ANA4>3.0.CO;2-#. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Castagna A., Cotroneo AM, Ruotolo G., Gareri P. CITIRIVAD Çalışması: Demans Çalışmasından Etkilenen Yaşlı Hastalarda CITIcoline plus RIVAstigmine. Klinik. Uyuşturucu Araştırması. 2016; 36 :1059–1065. doi: 10.1007/s40261-016-0454-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Gareri P., Cotroneo AM, Castagna A., Putignano S., Lacava R., Monteleone F., Rocca F., Malara A., Fanto F. Hafif vasküler bilişsel bozuklukta sitikolin etkinliği ve güvenliği: IDEALE çalışması . Klinik. Ara yaşlanma 2013; 8 :131-137. doi: 10.2147/CIA.S38420. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Gareri P., Castagna A., Cotroneo AM, Putignano D., Conforti R., Santamaria F., Marino S., Putignano S. Citicholinage Study: Citicoline Plus Kolinesteraz İnhibitörleri, Alzheimer Hastalığı Çalışmasından Etkilenen Yaşlı Hastalarda. J. Alzheimer Dis. 2017; 56 :557–565. doi: 10.3233/JAD-160808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Zhenguang L., Pengfei W., Zhancai Y., Sun H., Zhang J., Zhang J., Cong Y., Sun C., Zhang Y., Ju X. Sitikolin adjuvan tedavisinin hafif bilişsel bozukluk üzerindeki etkisi Parkinson hastalığında. Int. J. Clin. Tecrübe. Med. 2016; 9 :4593–4598. [ Google Akademik ]
50. Alvarez XA, Mouzo R., Pichel V., Pérez P., Laredo M., Fernández-Novoa L., Corzo L., Alcaraz M., Secades JJ, Lozano R., et al. APOE genotipli Alzheimer hastalığı hastalarında sitikolin ile çift kör, plasebo kontrollü çalışma. Bilişsel performans, beyin biyoelektrik aktivitesi ve serebral perfüzyon üzerindeki etkiler. Yöntemler Exp bulun. Klinik. Eczacılık 1999; 21 :633-644. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
51. Spiers PA, Myers D., Hochanadel GS, Lieberman HR, Wurtman RJ Citicoline Yaşlanmada Sözel Belleği İyileştirir. Kemer Nörol. 1996; 53 :441–448. doi: 10.1001/archneur.1996.00550050071026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Cohen RA, Browndyke JN, Moser DJ, Paul RH, Gordon N., Sweet L. Uzun Vadeli Citicoline (Sitidin Difosfat Kolin) Vasküler Demanslı Hastalarda Kullanımı: Nörogörüntüleme ve Nöropsikolojik Sonuçlar. Cereb. Dis. 2003; 16 :199–204. doi: 10.1159/000071116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
53. McGlade E., Agoston AM, DiMuzio J., Kizaki M., Nakazaki E., Kamiya T., Yurgelun-Todd D. Citicoline Supplementasyonunun Ergen Erkeklerde Motor Hızı ve Dikkati Üzerindeki Etkisi. J. Dikkat. Bozukluk. 2015; 23 :121-134. doi: 10.1177/1087054715593633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Bruce SE, Werner K., Preston BF, Baker LM Doğal bir sitikolin-kafein içeceği tüketiminin ardından konsantrasyon, işleyen bellek ve sürekli dikkatteki gelişmeler. Int. J. Gıda Bilimi. Nutr. 2014; 65 :1003–1007. doi: 10.3109/09637486.2014.940286. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
55. Bruce SE Doğal sitikolinle zenginleştirilmiş içeceğin tüketimini takiben nicel EEG'deki gelişmeler. Int. J. Gıda Bilimi. Nutr. 2011; 63 :421–425. doi: 10.3109/09637486.2011.632623. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Knott V., De La Salle S., Choueiry J., Impey D., Smith D., Smith M., Beaudry E., Saghir S., Ilivitsky V., Labelle A. Akut kolin takviyesinin nörobilişsel etkileri düşük, orta ve yüksek performanslı sağlıklı gönüllüler. Eczacılık Biyokimya. Davran. 2015; 131 :119–129. doi: 10.1016/j.pbb.2015.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Chutko LS, Surushkina SY, Yakovenko EA, Anisimova TI, Karpovskaya EB, Vasilenko VV, Didur MD, Volov MB Somatoform Bozuklukları Olan Hastalarda Bilişsel Kontrol Bozuklukları ve Tedavisi. Nörobilim. Davran. Fizyol. 2019; 50 :162–167. doi: 10.1007/s11055-019-00883-0. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Nguyen R., Fiest KM, McChesney J., Kwon C.-S., Jette N., Frolkis AD, Atta C., Mah S., Dhaliwal H., Reid A., et al. Uluslararası Travmatik Beyin Hasarı İnsidansı: Sistematik Bir İnceleme ve Meta-Analiz. Yapabilmek. J. Neurol. bilim J. Can. Des Sci. Nörol. 2016; 43 :774–785. doi: 10.1017/cjn.2016.290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Trimmel H., Majdan M., Wodak A., Herzer Z., Csomor D., Brazinova A. Şiddetli Travmatik Beyin Hasarında Citicoline: İyileştirilmiş Sonuç Endikasyonları: 14 Avusturya Travma Merkezinden Retrospektif Eşleştirilmiş Çift Analizi. Wien Klin Wochenschr. 2018; 130 :37-44. doi: 10.1007/s00508-017-1240-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
60. Shokouhi G., Haghjoo AG, Sattarnezhad N., Asghari M., Sattarnezhad A., Asghari A., Pezeshki A. Sitikolin'in Bilinç Düzeyine Etkileri, Fetuin-A Serum Düzeyi ve Matrix Gla-Protein (MGP) Diffüz Aksonal Yaralanma (DAI) ve GCS ≤ 8. Turk. J. Travma Ortaya Çıktı. cerrah. 2014; 20 :410–416. doi: 10.5505/tjtes.2014.05769. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Zafonte R., Bagiella E., Ansel BM, Novack TA, Friedewald WT, Hesdorffer DC, Timmons SD, Jallo JI, Eisenberg H., Hart T., et al. Travmatik Beyin Hasarı Olan Hastalarda Sitikolin'in Fonksiyonel ve Bilişsel Durum Üzerine Etkisi. JAMA. 2012; 308 :1993–2000. doi: 10.1001/jama.2012.13256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Kafa Yaralanmasının Tedavisi için Secades JJ Citicoline: Kontrollü Klinik Araştırmaların Sistematik Bir İncelemesi ve Meta-analizi. J. Travma Tedavisi. 2014; 4 :227. doi: 10.4172/2167-1222.1000227. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
63. Emril DR, Wibowo S., Meliala L., Susilowati R. Cytidine 5′-difosfokolin uygulaması, sıçanlarda siyatik sinir ezilme yaralanmasından sonra periferik nöropatik ağrıyı önler. J. Ağrı Araş. 2016; 9 :287–291. doi: 10.2147/JPR.S70481. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. Kaplan T., Kafa IM, Cansev M., Bekar A., Karlı N., Taşkapılıoğlu MO, Kanar F. Siyatik sinir yaralanmasının sıçan modelinde sitikolin etkilerinin sinir rejenerasyonu ve fonksiyonel iyileşme üzerindeki doza bağımlılığının araştırılması . Türk. Nöroşirürji. 2013; 24 :54-62. doi: 10.5137/1019-5149.JTN.8451-13.0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Aslan E., Kocaeli H., Bekar A., Tolunay S., Ulus IH CDP-kolin ve endojen metabolitleri, sitidin ve kolin, sinir rejenerasyonunu destekler ve yaralı sıçan siyatik sinirlerinin fonksiyonel iyileşmesini iyileştirir. Nörol. Araş. 2011; 33 :766–773. doi: 10.1179/1743132811Y.0000000004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Caner B., Kafa MI, Bekar A., Kurt MA, Karli N., Cansev M., Ulus IH İntraperitoneal CDP-kolin veya sitidin artı kolin kombinasyonunun sıçan modelinde sinir rejenerasyonunu ve fonksiyonel iyileşmeyi iyileştirdiği siyatik sinir yaralanması. Nörol. Araş. 2012; 34 :238–245. doi: 10.1179/1743132812Y.0000000003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Özay R., Bekar A., Kocaeli H., Karlı N., Filiz G., Ulus İ.H. Citicoline, fonksiyonel iyileşmeyi iyileştirir, sinir rejenerasyonunu destekler ve sıçanlarda periferik sinir cerrahisinden sonra postoperatif skar oluşumunu azaltır. cerrah. Nörol. 2007; 68 :615-622. doi: 10.1016/j.surneu.2006.12.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Kanat O., Kanat D., Bagdaş D., Özboluk HY, Gürün MS Okzaliplatin kaynaklı nöropatik ağrıda CDP-kolinin antihiperaljezik aktivitesi için klinik öncesi kanıt. J. Buon. J. Balk. Birlik Oncol. 2013; 18 :1012–1018. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Bagdaş D., Sonat FA, Hamurtekin E., Sonal S., Gürün MS Nöropatik ve inflamatuar ağrı modellerinde sitidin-5′-difosfat-kolinin antihiperaljezik etkisi. Davran. Eczacılık 2011; 22 :589–598. doi: 10.1097/FBP.0b013e32834a1efb. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Gündoğdu EB, Bekar A., Türkyılmaz M., Gümüş A., Kafa IM, Cansev M. CDP-kolin, sıçan siyatik yaralanmasında matris metalloproteinazları modüle eder. J. Surg. Araş. 2016; 200 :655–663. doi: 10.1016/j.jss.2015.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

Duyuru

CİTİCOLİNE, Sitikolin, CDP-Kolin

CİTİCOLİNE, Sitikolin, CDP-Kolin

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap