Duyuru

**igokcek** · 02 July 2012, 22:21

Ayı üzümü, Baerentraube, Arctostaphylos uva-ursi SPRENGEL.

**igokcek** · 02 July 2012, 22:22

SİSTİT, İnterstisyel Sistitin (Ağrılı Mesane Sendromu) ve İdrar yolları enfek. Ayı Üzümü ile Tedavi

AĞRILI Mesane Sendromu, İnterstisyel, Kronik Sistit, İdrar yolu ve Akut Sistitin Ayı Üzümü Tedavisi

2 AY AYI ÜZÜMÜ SETİ ve KÜKÜRT Kullanarak CANDİDA MANTARINDAN, ŞİŞKİNLİKTEN KURTULDU.

Genital Siğil Nasıl Geçer Genital Herpes Rahatsızğı hakkında Yanlış bilinenler.

Ayı Üzümü Hakkında Bilinen Yanlışlar, Kanseri Tedavi Ederim Diyen Prof

Ayı Üzümü İdrar Yolları Enfeksiyonun Tedavisi, İdrar Yolları Enfeksiyonu Tedavisi, İdrar Yolları

Ayı Üzümü ile İntersistiyel Sistit Tedavisi, Ayı Üzümü ile Sistit Tedavisi,

AYI ÜZÜMÜ İle Protein Kaçağı

**igokcek** · 17 July 2012, 10:22

AĞRILI MESANE SENDROMU ( İnterstisyel Sistit) Ayı Üzümü seti ile tedavisi

AYI ÜZÜMÜ İle Sistit Ve İdrar Yolları Enfeksiyonu

Uva-ursi (REGATTA) ile tedavi yoluyla genel pratikte komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu için antibiyotik kullanımının azaltılması – çift kör, randomize, kontrollü karşılaştırmalı etkinlik çalışması

Kambiz Afshar , ^#¹Nina Fleischmann , ^#²Guido Schmiemann , ³Jutta Bleidorn , ¹Eva Hummers- Pradier , ²Tim Friede , ⁴Karl Wegscheider , ⁵Michael Moore , ⁶ ve Ildikó Gágyor ⁷
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .

İlişkili Veriler
Soyut
Arka plan
Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları (İYE) genel uygulamada yaygındır ve genellikle antibiyotiklerle tedavi edilir. Bu, üropatojenik bakterilerin direnç oranlarının artmasına katkıda bulunur. Önceki bir deneme, ibuprofen ile ilk semptomatik tedavi ile İYE'li kadınlarda antibiyotik kullanımının azaldığını gösterdi. Ancak bu tedavi stratejisi tüm kadınlar için eşit derecede uygun değildir. Arctostaphylos uva-ursi (UU, yabanmersini özü arbutin) potansiyel bir alternatif tedavidir. Bu çalışma, İYE'li kadınlarda ÜÜ ile başlangıç tedavisinin, semptom yükünü veya komplikasyon oranını önemli ölçüde artırmadan antibiyotik kullanımını azaltıp azaltamayacağını araştırmayı amaçlamaktadır.

yöntemler
Bu, çift kör, randomize ve kontrollü bir karşılaştırmalı etkinlik denemesidir. İYE şüphesi olan ve dizüri, aciliyet, sıklık veya alt karın ağrısı semptomlarından en az ikisi olan 18 ila 75 yaş arasındaki kadınlar, genel uygulamada uygunluk açısından değerlendirilecek ve araştırmaya dahil edilecektir. Katılımcılar ya 5 gün boyunca (müdahale) günlük 3 × 2 arbutin 105 mg'lık tanımlanmış bir günlük doz ya da bir kez 3 g fosfomisin (kontrol) alacaklardır. Antibiyotik tedavisi, müdahale grubunda yalnızca gerekirse, yani semptomları kötüleşen veya inatçı olan kadınlar için sağlanacaktır. İki ortak birincil sonuç, 0-28. günlerdeki tıbbi endikasyondan bağımsız olarak tüm antibiyotik kürlerinin sayısı ve 0-7. günlerden günlük toplam semptom skorlarının ağırlıklı toplamı olarak tanımlanan semptom yüküdür.

Tartışma
Araştırmanın amacı, ÜSİ olan kadınlarda ÜÜ ile başlangıç tedavisinin güvenli ve etkili bir alternatif tedavi stratejisi olup olmadığını araştırmaktır. Bu durumda, sonuçlar, antibiyotiklerin gecikmeli reçete edilmesini teşvik ederek ve birinci basamakta antibiyotik kullanımının azaltılmasını teşvik ederek genel uygulamada mevcut tedavi stratejisini değiştirebilir.

deneme kaydı
EudraCT: 2016–000477-21 . Clinical trial.gov: NCT03151603 (kayıtlı: 10 Mayıs 2017).

Anahtar Kelimeler: Karşılaştırmalı etkinlik tasarımı, Arctostaphylos uva-ursi , Antibiyotik reçetesi, Genel uygulama, Bitkisel ilaç
Git: Arka plan
Akut idrar yolu enfeksiyonları (İYE) genel pratikte yaygın bir durumu temsil eder ve genellikle antibiyotiklerle tedavi edilir. Çoğu durumda kendi kendini sınırladığı bilinmesine rağmen [ 1 – 5 ], İYE önemli sayıda antibiyotik reçetesinden sorumludur [ 6 ]. Bu, İYE üropatojenik bakterilerde artan direnç oranlarına katkıda bulunur ve eleştirel olarak tartışılmaktadır [ 7 ].

Antibiyotik reçeteleri direnç oranları, yan etkiler ve maliyetler açısından sorunlu olabilir [ 8 ]. Ayrıca, birkaç çalışma, komplikasyonsuz İYE'si olan kadınların, olası yan etkilerin farkında oldukları için antibiyotik tedavisini ertelemeye ve hatta reddetmeye genellikle istekli olduklarını göstermektedir [ 5 , 9 ]. Bu faktörler göz önüne alındığında, komplike olmayan İYE'li kadınlarda alternatif tedavi stratejilerinin kanıtlarına ihtiyaç vardır.

Yakın tarihli bir çalışmada, ibuprofen ile başlangıç semptomatik tedavi stratejisinin, komplike olmayan İYE olan ve hafif ila orta derecede semptom yükü olan kadınlarda etkili olduğu kanıtlanmıştır [ 10 ]. Şu anda, Vik ve meslektaşları tarafından komplike olmayan sistit için ibuprofen ile mecillinam'ı karşılaştıran başka bir randomize kontrollü çalışma yürütülmektedir [ 11 ]. İbuprofen tüm kadınlar için eşit derecede uygun olmadığından alternatif olarak başka tedavi stratejileri de araştırılmalıdır. Arctostaphylos uva-ursi (UU, yabanmersini özü arbutin) geleneksel olarak İYE semptomlarını tedavi etmek için kullanılmıştır. Eski araştırmalar hidrokinonlar ve tanen [atfedilir UU antiseptik ve antimikrobiyal özellikler göstermiştir, 12]. UU idrarda konsantredir ve İYE'ye neden olan bakterilere karşı etkinlik göstermiştir [ 13 ]. Güvenlidir, daha önce sadece hafif yan etkiler (AE) tanımlanmıştır (yani gastrointestinal şikayetler) ve ayrıntılı araştırmalar UU'nun yutulmasıyla ilgili herhangi bir toksisite ortaya çıkarmamıştır [ 14 , 15 ]. Reçetesiz kullanımda hastalara önerilen doz ve süreye uymaları tavsiye edilmelidir [ 16 ]. Bitkisel bir preparat olduğundan, hastalar tarafından genel olarak yüksek oranda UU kabulü olduğu varsayılabilir [ 17 ]. Küçük çalışmalardan elde edilen sınırlı klinik veriler, UÜ'nin yüksek riskli hastalarda bile İYE'yi önlemede etkili olduğunu düşündürmektedir [ 15 , 18 ]]. Bununla birlikte, akut komplike olmayan İYE tedavisindeki klinik etkinliği ve antibiyotik kullanımını azaltma potansiyeli henüz tam olarak güçlendirilmiş randomize kontrollü bir çalışmanın konusu olmamıştır.

Bu çalışmanın ana araştırma soruları şunlardır:

Komplike olmayan İYE'li kadınlarda ÜÜ ile başlangıç tedavisi (ÜÜ ile tedaviye başlamak ve sadece semptomlar devam ederse antibiyotik reçete etmek), semptom yükünü önemli ölçüde artırmadan antibiyotik kürlerinin sayısını azaltır mı?
Önerilen strateji komplikasyonlar ve nüksler açısından güvenli midir?

Git: yöntemler
REGATTA'nın çalışma protokolü, “Kadınlarda komplike olmayan üriner sistem enfeksiyonu için fosfomisine karşı ibuprofen: randomize kontrollü çalışma” (ICUTI) önceki çalışmasına dayanmaktadır [ 10 ].

Çalışma tasarımı
REGATTA, komplike olmayan İYE'nin ilk bitkisel tedavisini hemen antibiyotik tedavisi ile karşılaştıran aktif kontrol ve paralel gruplarla çift kör, randomize, kontrollü karşılaştırmalı bir etkinlik çalışmasıdır.

deneme hedefleri
Eş-birincil uç noktalar
İki yardımcı birincil sonlanım noktası şunlardır: 1) 0-28. günlerde antibiyotik kürlerinin sayısı ve 2) 0-7. günlerde semptom yükü (EAA) eğrinin altındaki alan olarak ölçülen günlük toplam semptom skorlarının ağırlıklı toplamı olarak tanımlanır ( AUC) toplam semptom skoru. UU ile başlangıç tedavisinin üstünlüğü antibiyotik kürlerinin eş-birincil sonuç sayısına ve eş-birincil sonuç semptom yüküne göre ÜÜ ile başlangıç tedavisinin aşağı olmadığına atıfta bulunularak gösterilirse, deneme sonucu pozitif olarak kabul edilir. UU altındaki semptom yükü, aktif kontrole kıyasla %25'ten daha az artarsa, aşağı olmadığını varsayıyoruz.

Anahtar ikincil uç noktalar
Etkililiğe ilişkin olarak: ilk semptomun çözülmesinden sonra 14. güne kadar tekrarlayan semptomlar olarak tanımlanan erken relapsların sayısı, ilk semptomun çözülmesinden sonra tekrarlayan UTI semptomları olarak tanımlanan, 15-28. günlerde tekrarlayan UTI olan hastaların sayısı, gün içinde semptomların düzeldiği hasta sayısı 4 ve 7, ortalama günlük semptom toplamı skorları 0-7 gün, bireysel semptomlar (dizüri, aciliyet, sıklık, alt karın ağrısı) için semptom yükü (EAA), 0-7. günler, semptom yükü (EAA) 0-7. günler pozitif ve negatif idrar kültürü olan hastalar, 0-7. günler (EAA), ağrı kesici kullanımı (tanımlanmış günlük doz, DDD) 0-7. günler, ağrı kesici alan hasta sayısı, antibiyotik kullanımı (DDD) 0- gün 28, İYE ile ilgili ziyaretlerin sayısı 0-28, İYE ile ilgili hastalık izni günlerinin sayısı 0-28.

Güvenlikle ilgili olarak: 0-7 gün içinde sıcaklığı > 38 °C olan hasta sayısı, semptomları kötüleşen hasta sayısı, uzamış semptomları olan hasta sayısı (dahil edildikten sonra > 7 gün), genele göre 0-28 gün arası piyelonefrit atakları pratisyen hekimin (GP) teşhisi, sistem organ sınıfı gün 0-28'e göre AE ve SAE sayısı, en az 1 AE / 2 AE olan hastaların oranı. Tüm hastalar semptomlar düzelene kadar takip edilecektir. Belirti çözünürlüğü maks. Her semptom ölçeğinde bir puan.

Örnek boyut
Eş-birincil son nokta semptom yükü ile ilgili olarak aşağı olmadığını göstermek, örneklem büyüklüğünü yönlendirir. ICUTI çalışmasının verilerine dayanarak [ 10], semptom yükünün varyasyon katsayısının %70 olacağı varsayılmıştır. Bu varyasyon katsayısı ile, %90'lık bir güçle %2,5'lik tek taraflı anlamlılık düzeyinde yukarıda tanımlandığı gibi aşağılık olmadığını göstermek için gereken örneklem büyüklüğü, grup başına 170 hasta olacaktır, yani toplamda üç yüz kırk hasta hiçbir fark vermeyecektir. gruplar arasındaki semptom yükünde İki tedavi grubunu, antibiyotik kürlerinin ortak sonlanım noktası sayısına göre karşılaştıran bir Wilcoxon sıra toplamı testi, grup başına 170 hastadan oluşan örneklem büyüklüğü göz önüne alındığında en az %90'lık bir güce ve bir hastanın müdahale grubundaki bir hasta, kontrol grubundaki bir hastadan daha az antibiyotik dersi alır. Bu olasılığın ICUTI çalışmasındaki verilerden %80'den fazla olduğu tahmin edildiğinden, bu muhafazakar bir varsayımdır [10 ]. %20'lik bir bırakma oranı için ayarlandığında, 430 hasta randomize edilmelidir. Numune boyutları, nQuery Advisor® Sürüm 7.0 kullanılarak hesaplanmıştır.

deneme popülasyonu
Kurulum ve işe alım
Almanya'daki genel uygulamalar (Aşağı Saksonya, Hessen, Kuzey Ren Vestfalya, Thüringen ve Bremen) denemeye katılacak ve 16 aylık bir işe alım süresi boyunca 430 hastayı işe alacak. Göttingen ve Hannover'deki akademik çalışma merkezleri, haber bültenleri, telefon görüşmeleri ve teşviklerle hasta alımını optimize etmek için yapılandırılmış uygulama desteği sağlayacaktır. Kaynak verilerinin doğrulanması ve doğru prosedürlerin ve dokümantasyonun sağlanması için çalışmanın başında ve sırasında yerinde izleme ziyaretleri planlanır.

Ekleme ve hariç tutma ölçütleri
Genel pratisyene şu semptomlardan en az ikisiyle başvuran şüpheli idrar yolu enfeksiyonu olan 18 ila 75 yaş arasındaki kadınlardan: dizüri, aciliyet, sıklık ve alt karın ağrısı katılım istenecek, uygunluk açısından değerlendirilecek ve yazılı bilgilendirilmiş olur alındıktan sonra dahil edilecektir.

Anahtar hariç tutma kriterleri, herhangi bir komplike İYE belirtisini (yani sıcaklık > 38 °C, bel hassasiyeti), komplike enfeksiyonlara yol açabilecek herhangi bir durumu (yani böbrek hastalıkları, üriner kateterli hastalar), hamilelik veya emzirmeyi, UU ile mevcut kendi kendine tedaviyi içerir. hazırlıklar, son 7 gün içinde antibiyotik kullanımı, son 2 hafta içinde geçirilmiş İYE, piyelonefrit öyküsü, deneme ilaçları için kontrendikasyonlar, ciddi hastalıklar (yani ciddi enfeksiyon, multipl skleroz), araştırma bilgilerini anlayamama ve başka bir kliniğe halihazırda katılım duruşma.

Deneme ilacı ve müdahaleler
UU, susuz arbutin (spektrofotometri) olarak hesaplanan hidrokinon türevlerinin %20-28'ini içeren bir kuru ekstrakt (kuru ekstrakt oranı 2.5–4.5:1), ekstraksiyon solventi suyudur. UU için dozaj, tüm tabletler tamamlanana kadar 5-6 gün boyunca 3 × 2 105 mg arbutin olacaktır. Bu, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından tavsiye edilen maksimum 840 mg dozun altında olan günlük toplam 630 mg arbutin verecektir. Aenova Group Üyesi Haupt Pharma Wülfing GmbH, UU tabletlerinin (Arctuvan®) üretimi ve tabletlerin yeni blisterlerde yeniden paketlenmesinden sorumludur. Altı tablet bir blisterde paketlenecek ve 5 blister bir kutuda paketlenecektir. Kabarcıklar, ilacı bir klinik deneme ürünü olarak hazırlayacak olan Schleswig-Holstein Üniversite Hastanesi'nin (UKSH) Hastane Eczanesi tarafından etiketlenecektir.

Yazılı bilgilendirilmiş onamdan sonra, hastalara ya fosfomisin 1 × 3 g ile antibiyotik tedavisi ya da 5 gün boyunca UU tabletleri (3 × 2 105 mg arbutin) ile başlangıç tedavisi verilir. Semptomların devam etmesi veya kötüleşmesi durumunda, pratisyen hekimin kararına göre idrar kültürü sonucuna göre spesifik antibiyotik tedavisine başlanabilir. Fosfomisin sadece ağızdan granül olarak temin edilebildiği için çift dummy tasarımı planlanmaktadır. Müdahale grubu, UU tabletlere (3x2 105 mg arbutin) ek olarak bir kez plasebo granül poşetleri alırken, kontrol grubu fosfomisine ek olarak 5 gün boyunca 3x2 plasebo tabletleri alır. Hastalara önceden var olan eş ilaçları her zamanki gibi almaları talimatı verilecektir. Eş zamanlı ilaçlar ve herhangi bir analjezik veya diğer ek ilaçlar elektronik vaka raporu formunda (eCRF) belgelenecektir. Randomizasyon hasta düzeyinde yapılacaktır. İlaç birimleri, bilgisayar tarafından oluşturulan rastgele bir listeden alınan kod numaralarıyla etiketlenecektir. Dahil edildiğinde, hastalara bir ilaç ünitesi verilir ve ilaç ünitesinden gelen kod numarası hastaya atanır.

Klinik deneme prosedürleri
Dahil edildiğinde (0. gün), hastalar bilgilendirilmiş onam alındıktan sonra bir semptom anketi doldurur. Ayrıca, hastalar ölçüm çubuğu, kültür ve gebelik testi için idrar örneği verir ve vücut ısısı kulaktan veya ağızdan alınır. Doktorlar ilaç ünitesini teslim eder ve semptomlar devam ederse veya kötüleşirse veya ateş oluşursa hastalara tekrar ziyaret etmelerini önerir. Hastaların geri dönüş tedavisi, doktorun takdirine bağlı olarak ve Alman İYE kılavuzuna göre [ 19 ] değiştirilecekse, mikrobiyolojik testlerin sonuçları 4-5 gün sonra hazır olacaktır. Doğal idrar örnekleri buzdolabında max. Laboratuvara alınmasına kadar 24 saat. Tüm idrar kültürleri tek bir merkezi laboratuvarda yapılacaktır.

Veri toplama ve yönetimi
Kayıt, müdahaleler, değerlendirmeler ve ziyaretler için program hakkında bilgi içeren REGATTA'daki katılımcı zaman çizelgesi Tabloda verilmiştir. 1. tablo 1

REGATTA'da katılımcı zaman çizelgesi

Gün	0	1	2	3	4	5	6	7	28
Ziyaret Numarası	ben								II
Tarama	x
Bilgilendirilmiş Onam	x
Dahil etme / Hariç tutma kriterleri	x
Tıbbi Öykü, Muayene	x
İdrar Testleri ^a	x
Hamilelik testi	x
İlaç Alımı ^b	x	x	x	x	x	x
Belirti Değerlendirmesi ve Aktivite Bozukluğu (Günlük)	x	x	x	x	x	x	x	x
Ek Antibiyotik Kursları		x	x	x	x	x	x	x	x
Ağrı kesici Alımı		x	x	x	x	x	x	x	x
Advers Olaylar ve Komplikasyonlar		x	x	x	x	x	x	x	x
Tekrarlayan UTI (Anket)									x
İlaç Paketlerinin İadesi									x
Hastaları Hatırlatmak İçin Telefon Görüşmeleri (Günlük, İlaç İadesi, Anket)		x						x	x

^Bir bünyesindeki dipstiklerle (lökositler, nitrit, alyuvarlar) ve idrar kültürü için için orta akım idrar (patojenler ve direnişler)

^b 30 tabletin tamamı bitene kadar ilaç alımı (= 5 gün boyunca günde 3 × 2 tablet uva-ursi) Kapsama alınan bilgiler: Belirti anketi

Hastalar, önceki İYE çalışmalarında kullanılmış olan ancak henüz valide edilmemiş bir semptom anketini dolduracaktır [ 4 , 10 ]. Semptomların süresi ve şiddeti ve aktivite bozukluğu belgelenecektir. Semptom değerlendirmesi, her biri 0 (yok) ile 4 (çok güçlü) arasında puanlanan dizüri, aciliyet, sıklık ve alt karın ağrısı semptomlarını kapsayacaktır. UTI ile ilişkili aktivite bozukluğu, 0 (hiç) ile 4 (çok güçlü) arasında puanlanan her bir semptomdaki (yukarıya bakınız) bozulmayı kapsar [ 20 ]. Veriler, uygulama personeli tarafından web tabanlı eCRF'ye aktarılacaktır.

Takip et
Hastalardan en az 7 gün boyunca günlük semptom şiddetini ve aktivite bozukluğunu hasta günlüğüne kaydetmeleri istenecektir. Ek olarak, ağrı kesici alımı ve 0-7. günler arasında herhangi bir antibiyotik tedavisi belgelenecektir. Günlükler hastalar tarafından pratisyen hekime geri gönderilecektir. 28. günde, hastaların antibiyotik alımı, nüksler ve tekrarlayan İYE, AE'ler/SAE'ler, İYE ile ilgili konsültasyonlar ve hastalık izni günleri dahil olmak üzere takip anketini tamamlayacakları bir takip dokümantasyonu olacaktır. Çalışma hemşireleri bu verileri web tabanlı eCRF'ye aktaracaktır.

İstatistiksel analiz ve raporlama
Birincil analiz, iki ortak birincil son noktaya karşılık gelen iki istatistiksel testin sonuçlarına dayanacaktır. İlk test, aşağıdaki iki hipotez H0 (H1) üzerinde olacaktır: UU grubunda 0-28 gün aralığında hasta başına antibiyotik kürlerinin oranı, fosfomisin grubundaki orandan daha büyük veya ona eşittir (düşük). İkinci test aşağıdaki iki hipotez üzerinde olacaktır: H0 (H1): UU grubunda 0-7 gün aralığındaki semptom yükü, fosfomisin grubunda karşılık gelen semptom yükünün %125'inden büyük veya ona eşittir (düşük). Çalışmanın pozitif olması için her iki kriterin de karşılanması gerektiğinden, her iki hipotez de tek taraflı %2,5 düzeyinde test edilir ve genel tip I hata oranı yine tek taraflı %2,5 düzeyinde kontrol edilir (kesişim- birleştirme yöntemi).

0-28 gün aralığındaki antibiyotik kürlerinin sayısı, bir Wilcoxon sıralama toplamı testi kullanılarak tedavi grupları arasında karşılaştırılacaktır. Tedavi etkisi, %95 güven aralığı [ 21 ] ile sözde nispi etki (veya olasılık indeksi) cinsinden rapor edilecektir . Destekleyici analizler olarak, antibiyotik kurslarının sayısı, faktör olarak tedavi grubu ve çalışma merkezi ile negatif binom regresyonları ve ortak değişken olarak temel semptom skoru gibi uygun parametrik modeller kullanılarak modellenecektir.

Günlük semptom yükünün bir kovaryans analizi (ANCOVA), faktör olarak tedavi grubu ve ortak değişken olarak semptom skorlarının 0. gün (dahil) log toplamı ile yapılacaktır. Bu modelden, koşullu antibiyotik kullanımının beklenen toplam semptom yükünün acil kullanıma karşı oranı için iki taraflı %95'lik bir güven aralığı türetilecek ve %125'lik aşağı olmama marjı ile karşılaştırılacaktır.

İkincil uç noktalar, çokluk için düzeltme yapılmadan, ölçek tipine uygun regresyon modelleri kullanılarak araştırılacaktır.

hasta güvenliği
Dahil edildiğinde, semptomların devam etmesi veya kötüleşmesi durumunda hastalara herhangi bir zamanda pratisyen hekimlerine danışmaları tavsiye edilecektir. Bu durumda inklüzyonda alınan idrar kültürünün rezistogramı hazır olur olmaz spesifik antibiyotik tedavisi verilebilir. İstişareye yol açan advers olaylar (AE), GP tarafından eCRF'de belgelenecektir. Ciddi AE (SAE), haberdar olduktan sonra 24 saat içinde faksla bildirilmelidir. Emniyetle ilgili verilere dayalı emniyet risklerini düzenli olarak değerlendirmek için bağımsız bir Veri ve Emniyet İzleme Kurulu (DSMB) oluşturulacaktır. SAE veya piyelonefritin kümülatif olarak ortaya çıkması durumunda, DSMB araştırmaya devam edip etmemeye karar verecektir.

Etik düşünceler
Etik onay Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi Bağımsız Etik Kurulu tarafından alınmıştır (No. 16/11/16). Çalışma İyi Klinik Uygulama (GCP) ilkelerine göre yapılacaktır. Hasta bilgi formu güncel etik kurul standartlarına göre geliştirilmiştir. Dahil edildiğinde, pratisyen hekimler riskler, faydalar ve çalışma prosedürleri hakkında eksiksiz sözlü bilgi sağlar ve hastaların bilgilendirilmiş onayını alır. Hastalar, mevcut veri koruma düzenlemelerine dayalı olarak takma adlı verilerin ifşa edilmesini kabul ettiklerini beyan ederler. Hastayla ilgili tüm veriler gizli tutulacaktır. Hastalar, araştırma için verdikleri onamları istedikleri zaman geri çekebilirler.

Durumun iyi prognozu ve sadece 5 günlük bir süre için bilinen ve izin verilen ilaçların kullanımı nedeniyle zarar olasılığı düşük olduğundan, bu deneme etik olarak haklıdır. Ayrıca hastalara semptomlarının devam etmesi veya tekrarlaması durumunda diledikleri zaman pratiğe dönebilecekleri ve gerekirse spesifik antibiyotik tedavisine başlanabilecekleri anlatılacaktır.

Bireylere faydası, hastaları gereksiz antibiyotik tedavisinden ve olası antibiyotik yan etkilerinden kurtarmaktır. Genel olarak gereksiz antibiyotik reçetelerinin azaltılması direnç gelişiminin azalmasına yardımcı olur.

Hasta katılımı
Bu araştırmanın tasarımına ve yürütülmesine hastaların bakış açılarını dahil etmek için farklı yaklaşımlar kullanıyoruz.

hasta kurulu
Daha önce İYE geçirmiş 10 hastayı içeren bir hasta kurulu tüm çalışma prosedürlerine eşlik edecektir, bazı kurul üyeleri İYE ile ilgili önceki denemeye zaten katılmıştır [ 10 ]. Hasta kurulu düzenli olarak toplanır ve çalışma belgeleri ve materyalleri üzerindeki tartışmalara katılır. Ayrıca hastaların işe alınmasına yardımcı olmak, sonuçları tartışmak ve sonuçların uygulanmasını desteklemek için kendi bakış açılarına katkıda bulunacaklardır.

Hasta temsilcilerinin katılımı
İYE ile ilgili Alman kılavuzunun güncellenmesinde yer alan hasta temsilcisi [ 19 ], REGATTA çalışmasını, tasarımını, son noktalarını ve hastayla ilgili yönlerini onayladı. Protokolde başka bir değişiklik talep edilmedi.

Önceki deneyimler
Önceki ICUTI çalışmasının hastalarıyla çalışmaya katılımdan sonra görüşme yapılmıştır [ 22 ]. Semptomların güvenilir bir şekilde giderilmesi açısından denemede “güvenli” hissetmenin önemine dikkat çektiler. Bu sonuçlar REGATTA'nın planlanmasında dikkate alındı. Sonuç olarak, bir plasebo kolumuz yok, ancak iki aktif tedavi tasarımıyla kalıyoruz. Ayrıca, ICUTI'de hastaların takdir ettiği gibi, pratisyen hekimler semptomların kalıcı olduğu durumlarda konsültasyon önerecektir.

Antibiyotik tedavisini geciktirme konsepti, farklı uluslararası çalışmalar tarafından desteklenmektedir [ 5 , 23 ]. Örneğin Hollanda'da yapılan bir kohort çalışmasında [ 5 ] İYE'den şüphelenilen kadınların üçte biri antibiyotik tedavisini ertelemeye istekliydi - ancak bu çalışmada dikkatli beklemekten başka alternatif bir tedavi sağlanmamıştı.

Kayıt
Bu çalışma, REGATTA kısaltması ile klinik trial.gov ( NCT03151603 ) adresinde kayıtlıdır .

Git: Tartışma
Bu çalışma, komplike olmayan İYE için antibiyotik kullanımının bu alternatif tedavi ile azaltılıp azaltılamayacağını gösterecektir. Komplike olmayan ÜSİ olan kadınlarda ÜÜ ile başlangıç tedavisinin güvenli ve etkili bir alternatif tedavi stratejisi olup olmadığını araştırmak istiyoruz. Karşılaştırmalı bir etkililik tasarımı seçerek, sadece ilaç etkinliğini değil, iki terapötik stratejinin etkinliğini kanıtlayabileceğiz.

REGATTA, İYE'de alternatif bir tedavi seçeneği için kanıt oluşturmak ve klinik etkinlik ve antibiyotik kullanımını azaltma potansiyeli hakkında bilgi sağlamak üzere tasarlanmıştır. Çalışma sonuçları, antibiyotik tedavisinden kaçınmaya istekli kadınlar için alternatif bir tedaviye işaret edebilir ve muhtemelen birinci basamak bakımın günlük rutinlerine mükemmel şekilde uyan bu yaklaşımla İYE yönetimini değiştirebilir. Mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış İYE olan hastalara odaklanan birçok İYE çalışmasının aksine, bu çalışma, önceki ICUTI çalışmasına benzer şekilde, tipik semptomlarla başvuran hastaları dahil ederek daha pragmatik bir yaklaşım izlemektedir. Komplike olmayan İYE'si olan ve başka türlü sağlıklı olan hastaların çalışma örneği, tipik bir uygulama popülasyonunu temsil etmektedir. Böylece,

Bakteri sayısını ve türlerini değerlendirmek için, yalnızca deneme amacıyla dahil edildiğinde idrar kültürleri sağlanacaktır. Sonuçlar, analizde bakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hastalar arasında ayrım yapılmasına izin verecek ve ikincil bir antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyulması durumunda direnç hakkında veri sağlayacaktır. Yine, bu pragmatik bir yaklaşımı temsil eder, çünkü komplike olmayan İYE için tedavi kararları genel uygulamada genellikle mikrobiyolojik spesifikasyon olmadan verilir.

deneme hedefleri
Bu çalışmada, İYE'de iki farklı tedavi stratejisinin yararlarını ve potansiyel risklerini araştırmayı amaçladık. Fayda, direnç oranlarının, yan etkilerin ve maliyetlerin azalması anlamına gelen azaltılmış sayıda antibiyotik reçetesinden oluşacaktır. Aynı zamanda, daha yüksek semptom yükü riski çok dikkatli bir şekilde değerlendirilecektir. Bu nedenle, her iki yönü de yansıtmak için iki ortak birincil uç nokta seçildi. Ek olarak, güvenlik kriterleri, kötü sonuçları olan hastalar, İYE nüksleri ve komplikasyonları, piyelonefrit ve 28. güne kadar AE ve SAE sayısı gibi çeşitli güvenlik son noktaları tarafından değerlendirilecektir.

deneme ilacı
UU, hidrokinonlara ve tanenlere atfedilen antiseptik ve antimikrobiyal özelliklere sahiptir [ 12 ]. UU idrarda konsantredir ve İYE'ye neden olan bakterilere karşı etkinlik göstermiştir [ 13 ]. Komplike olmayan İYE'de UU'nun güvenliği ve etkinliği hakkında çok az veri olduğundan daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Benzer bir araştırma, UU'nun plaseboya kıyasla ve ibuprofen alma tavsiyesinin, hiçbir tavsiyeye kıyasla, komplike olmayan İYE'li kadınlarda üriner semptomlardan kurtulma sağlayıp sağlamadığını araştırır. Bu çalışmanın ve REGATTA'nın sonuçları, antibiyotik kullanımını azaltmak için stratejiler için kanıt sağlayacaktır [ 24 ].

REGATTA'daki kontrol grubu, komplike olmayan İYE'de ilk basamak tedavi seçeneklerinden biri olarak Alman İYE kılavuzunun önerdiği şekilde fosfomisin ile tedavi edilecektir [ 19 ]. Fosfomisin'in E. coli'ye karşı direnç oranları düşüktür [ 5 ] ve semptomların tedavisi etkilidir. Ürün bilgilerine ve kılavuz tavsiyelerine göre İYE'de tek doz tedavi yeterlidir [ 25 – 27 ].

İYE spontan olarak düzelebileceğinden, sadece gözlemli üçüncü bir grup izle ve bekle tedavi stratejisinin etkileri hakkında daha fazla veri üretebilir. Ancak, bu aynı zamanda daha az katılım oranına da yol açabilir. Bu çalışmadaki hastalar, hangi gruba randomize edildiklerine bakılmaksızın bir aktif madde alacaktır.

deneme prosedürleri
Komplike olmayan İYE'ler iyi bir prognoza sahiptir ve genellikle takip konsültasyonları gerektirmez. Bu pragmatik yaklaşımı takip etmek ve semptomların seyrini mümkün olduğunca az etkilemek için, bu çalışmada 28. günde GP teması olmadan sadece bir son ziyaret planlanmıştır. Semptomlar devam ederse veya tekrar ortaya çıkarsa, herhangi bir zamanda tekrar ziyaretler mümkündür.

Dış geçerliliği optimize etmek için olağan GP prosedürlerinde çalışmayla ilgili değişiklikler en aza indirilir. Bununla birlikte, pratisyen hekimler, örneğin kalıcı veya kötüleşen semptomları olan hastalarda daha ileri tanı prosedürlerinin veya ilk tedavi stratejisinin değiştirilmesinin gerekli olup olmadığına karar verebilirler. Bu çalışmada pratisyen hekimlerin ve hastaların çabalarını olabildiğince basit ve makul tutmaya çalıştık. Hekimlerin bir klinik deneyle ilgili deneyimlerine ilişkin kalitatif bir çalışmanın sonuçları, aile hekimliğinde bir klinik deneyi başarılı bir şekilde uygulamak için deney prosedürlerinin mümkün olduğunca basit olması gerektiğini doğrulamaktadır [ 28 ]. Bu nedenle ek prosedürler (yani sıvı alımının ölçümü veya artık idrar veya böbrek taşları için ultrason) değerlendirilmemiştir.

hasta güvenliği
Araştırmayla ilgili hiçbir invaziv prosedür planlanmamıştır. İnklüzyon sırasında bir idrar kültürü yapılacaktır, böylece kalıcı veya tekrarlayan semptomlar durumunda gerekirse spesifik antibiyotik tedavisi başlatılabilir.

Antibiyotik tedavisine kıyasla ÜÜ ile advers ilaç olaylarının daha az sıklıkla meydana geleceğini tahmin ediyoruz ve İYE iyi huylu bir durum olduğu için karmaşık hastalık seyri beklemiyoruz. Ayrıca her iki grupta da tedavi kursları çok kısadır.

Sadece birkaç veri mevcut olmasına rağmen, İYE'nin antibiyotik dışı tedavisinden sonra piyelonefrit riskinden sıklıkla bahsedilmektedir [ 3 , 29 ]. ICUTI'de komplike olmayan İYE için ibuprofen ile fosfomisini karşılaştırırken, ibuprofen ile tedavi edilen 241 hastanın sadece 5'inde piyelonefrit olduğundan şüphelenilmiştir [ 10]. Antibiyotik olmayan tedavinin başarısızlığından sonra bazı hastaların antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyacağını umuyoruz, ancak bu, antibiyotiksiz semptom çözünürlüğü olan hastaların yararları tarafından baskın olacaktır. Sonunda, nüks oranı artabilir - bu, deneme içinde değerlendirilecektir. Her iki grupta da piyelonefrit/ateşli İYE insidansı ve kötü sonuçlar izlenecektir. Bir takip çalışmasında, 3 ay sonra tekrarlayan İYE veya piyelonefriti olan hasta sayısını değerlendireceğiz.

Git: Sonuçlar
Deneme hipotezinin doğrulanması, komplike olmayan İYE için önerilen tedavinin revizyonuna yol açabilir. UU'nun birinci basamak tedavi seçeneği olarak kullanılmasının, İYE semptomlarının giderilmesinde ve antibiyotik kullanımının azaltılmasında etkili olduğu kanıtlanabilir. Direnç oranları üzerinde de olumlu etki sağlayabilir.

Git: Teşekkür
Yazarlar, bu çalışmaya katıldıkları için tüm pratisyen hekimlere ve uygulama personeline teşekkür eder. Klinik Çalışma Yönetimine (KSM), Göttingen'e, denemeyi (düzenleme işleri ve proje yönetimi), Schleswig-Holstein Üniversite Hastanesinin Hastane Eczanesi'ne (UKSH), Haupt Pharma Wülfing GmbH, Aenova Group Üyesi, Gronau için teşekkür ederiz. , ve Göttingen Laboratuvarı Amedes Medizinische Dienstleistungen GmbH işbirliğinden dolayı. Finansman

Almanya Federal Eğitim ve Araştırma Bakanlığı bu çalışmayı finanse ediyor (No. 01KG1601). Fon verenin araştırma tasarımında hiçbir rolü yoktur ve veri toplama, analiz veya raporlama üzerinde hiçbir etkisi olmayacaktır.

Veri ve materyallerin mevcudiyeti
Mevcut çalışma sırasında kullanılan ve/veya analiz edilen veri setleri, makul talep üzerine ilgili yazardan temin edilebilir.

Git: Kısaltmalar

AE	advers olay
AUC	Eğrinin altındaki alan
DDD	Tanımlanmış günlük doz
eCRF	Elektronik vaka raporu formu
doktor	Pratisyen
ITT	Tedavi niyeti
PP	Protokol başına
SAE	Ciddi advers olay
İYE	İdrar yolu enfeksiyonu
UU	Ayı üzümü

Git: Yazar katkıları

IG, EHP, GS, JB ve MM, çalışma için orijinal fikre sahipti. Tüm yazarlar, çalışmanın uygulanmasına önemli ölçüde katkıda bulundu ve ilgili entelektüel girdileri verdi. IG, JB ve GS, uygulamaları denetleyecek ve denemeyi günlük olarak yönetecektir. KA, NF, IG, JB ve EHP makaleyi yazdı. TF ve KW, istatistiksel analize önemli katkılarda bulunmuştur. Tüm yazarlar son makaleyi okudu ve onayladı.

Git: Notlar
Git: Etik onay ve katılım onayı
Etik onay, Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi'nin Bağımsız Etik Kurulları tarafından alınmıştır (No. 16/11/16). Araştırmayla ilgili herhangi bir prosedürden önce tüm katılımcılardan bilgilendirilmiş yazılı onay alınacaktır.

Git: Yayın izni
Uygulanamaz.

Git: rekabet eden çıkarlar
Yazarların beyan edecekleri herhangi bir çıkar çatışması yoktur. Haupt Pharma Wulfing GmbH, deneme ilacını (Arctuvan®) üretmek ve yeniden paketlemek için sözleşme imzaladı. Şirketin çalışma tasarımı üzerinde etkisi yoktur ve ne klinik proje yönetimine ne de verilerin toplanmasına, analizine ve yorumlanmasına katılacaktır.

Git: Yayıncının Notu
Springer Nature, yayınlanan haritalardaki ve kurumsal bağlantılardaki yargı iddiaları konusunda tarafsız kalır.

Git: Dipnotlar
Kambiz Afshar ve Nina Fleischmann bu çalışmaya eşit derecede katkıda bulundular.

Git: Katılımcı Bilgileri
Kambiz Afshar, E-posta: ed.revonnah-hm@zibmak.rahsfa .

Nina Fleischmann, E-posta: ed.negnitteog-inu.dem@nnamhcsielf.anin .

Guido Schmiemann, E-posta: ed.nemerb-inu@ameimhcs .

Jutta Bleidorn, E-posta: ed.revonnah-hm@attuj.nrodielb .

Eva Hummers- Pradier , E - posta: ed.negnitteog-inu.dem@reidarP-sremmuH.avE .

Tim Friede, E-posta: ed.negnitteog-inu.dem@edeirf.mit .

Karl Wegscheider, E-posta: ed.eku@rediehcsgew.k .

Michael Moore, E-posta: ku.ca.notos@891mvm .

Ildikó Gágyor, E-posta: ed.wku@i_roygag .

Git: Referanslar

1. Little P, Merriman R, Turner S, Rumsby K, Warner G, Lowes JA, et al. Birinci basamakta komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonu şüphesiyle başvuran hastalarda şiddetli semptomların sunumu, paterni ve doğal seyri ve antibiyotik ve antibiyotik direncinin rolü: gözlemsel çalışma. BMJ. 2010; 340 :b5633. doi: 10.1136/bmj.b5633. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Little P, Moore MV, Turner S, Rumsby K, Warner G, Lowes JA, et al. İdrar yolu enfeksiyonu yönetiminde beş farklı yaklaşımın etkinliği: randomize kontrollü çalışma. BMJ. 2010; 340 :c199. doi: 10.1136/bmj.c199. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Christiaens TCM, De Meyere M, Verschraegen G, Peersman W, Heytens S, De Maeseneer JM. Yetişkin kadınlarda komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu tedavisinde plaseboya karşı nitrofurantoinin randomize kontrollü çalışması. Br J Gen Uygulaması. 2002; 52 :729-734. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Bleidorn J, Gagyor I, Kochen MM, Wegscheider K, Hummers-Pradier E. Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu için semptomatik tedavi (ibuprofen) veya antibiyotikler (siprofloksasin)? - randomize kontrollü pilot çalışmanın sonuçları. BMC Med. 2010; 8 : 30. doi: 10.1186/1741-7015-8-30. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Knottnerus BJ, Geerlings SE, van Charante EP, ter Riet G. Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu semptomları olan kadınlar genellikle antibiyotik tedavisini ertelemeye isteklidir: ileriye dönük bir kohort çalışması. BMC Fam Uygulaması. 2013; 14 : 71. doi: 10.1186/1471-2296-14-71. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Ong DSY, Kuyvenhoven MM, van Dijk L, Verheij TJM. Solunum, kulak ve idrar yolu rahatsızlıkları için antibiyotikler ve pratisyen hekimler arasında tutarlılık. J Antimicrob Chemother. 2008; 62 :587–592. doi: 10.1093/jac/dkn230. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Hollis A, Ahmed Z. Antibiyotikleri akılcı bir şekilde korumak. N Engl J Med. 2013; 369 :2474–2476. doi: 10.1056/NEJMp1311479. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Foxman B, Barlow R, D'Arcy H, Gillespie B, Sobel JD. İdrar yolu enfeksiyonu: kendi kendine bildirilen insidans ve ilişkili maliyetler. Anne Epidemiol. 2000; 10 :509–515. doi: 10.1016/S1047-2797(00)00072-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Leydon GM, Turner S, Smith H, Little P. Kadınların idrar yolu enfeksiyonunun yönetimi ve nedeni hakkındaki görüşleri: nitel görüşme çalışması. BMJ. 2010; 340 :c279. doi: 10.1136/bmj.c279. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Gágyor I, Bleidorn J, Kochen MM, Schmiemann G, Wegscheider K, Hummers-Pradier E. Kadınlarda komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu için fosfomisine karşı ibuprofen: randomize kontrollü çalışma. BMJ. 2015; 351 :h6544. doi: 10.1136/bmj.h6544. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Vik I, Bollestad M, Grude N, Baerheim A, Molstad S, Bjerrum L, Lindbaek M. Komplike olmayan sistit için mecillinam'a karşı Ibuprofen – randomize kontrollü bir çalışma protokolü. BMC Enfeksiyon Dis. 2014; 14 :693. doi: 10.1186/s12879-014-0693-y. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Bitkisel ilaç için Gruenwald J, Brendler T, Jaenicke C. PDR. 4. Montvale, NJ: Thompson Healthcare Inc.; 2007. [ Google Akademik ]
13. Kedzia B, Wrociński T, Mrugasiewicz K, Gorecki P, Grzewińska H. Przeciwbakteryjne działanie moczu zawierajacego produkty metabolismu arbutyny. Med Dosw Mikrobiol. 1975; 27 :305–314. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Avrupa İlaç Ajansı, Bitkisel Tıbbi Ürünler Komitesi (HMPC) Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng, folium hakkında Topluluk bitkisel monografisi. 2012. s. 1–6. [ Google Akademik ]
15. Albrecht J, Kreyes G. Langzeitbehandlung von Dauerkatheter Patienten: Kemoprofilaks veya Fitoterapi? Ekstra urol. 1988; 11 (5):277–280. [ Google Akademik ]
16. Çiçek A, Wang L, Lewith G, Liu JP, Li Q. Kadınlarda tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisi için Çin bitkisel ilacı. Cochrane Veritabanı Syst Rev. 2015;(6):CD010446. 10.1002/14651858.CD010446.pub2. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]
17. Joos S, Glassen K, Musselmann B. Almanya'da birinci basamak sağlık hizmetlerinde bitkisel ilaç: Hastanın bakış açısı. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternatif Med. 2012; 2012 :294638. doi: 10.1155/2012/294638. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Larsson B, Jonasson A, Fianu S. Tekrarlayan sistitli kadınlarda UVA-E'nin profilaktik etkisi: bir ön rapor. Curr Ther Res. 1993; 53 :441–443. doi: 10.1016/S0011-393X(05)80204-8. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Kranz J, Schmidt S, Lebert C, et al. Erişkin hastalarda komplike olmayan bakteriyel ayaktan edinilmiş idrar yolu enfeksiyonlarının epidemiyolojisi, teşhisi, tedavisi, önlenmesi ve yönetimi: disiplinlerarası AWMF S3 kılavuzunun 2017 güncellemesi (Almanca makale) Urologe A. 2017; 56 (6):746–758. doi: 10.1007/s00120-017-0389-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Wild DJ, Clayson DJ, Keating K, Gondek K. Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu olan kadınların yaşadığı aktivite bozukluğunu ölçmek için hasta tarafından uygulanan bir anketin doğrulanması: aktivite bozukluğu değerlendirmesi (AIA) Health Quality Life Outcomes. 2005; 3 : 42. doi: 10.1186/1477-7525-3-42. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Kieser M, Friede T, Gondan M. İstatistiksel anlamlılığın ve klinik uygunluğun değerlendirilmesi. Stat Med. 2013; 32 :1707-1719. doi: 10.1002/sim.5634. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Bleidorn J, Bucak S, Gágyor I, Hummers-Pradier E, Dierks M. İdrar yolu enfeksiyonu olan hastalar bir klinik araştırmaya neden katılırlar veya katılmazlar? Alman aile hekimliğinde nitel bir çalışma. Ger Med Sci. 2015; 13 : Belge17. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Butler CC, Hawking MK, Quigley A, McNulty CA. Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu insidansı, şiddeti, yardım arama ve yönetimi: popülasyona dayalı bir anket. Br J Gen Uygulaması. 2015; 65 (639):e702–e707. doi: 10.3399/bjgp15X686965. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Trill J, Simpson C, Webley F, et al. Yetişkin kadın idrar yolu enfeksiyonunun (ATAFUTI) alternatif tedavileri olarak Uva-ursi özü ve ibuprofen: randomize kontrollü bir deneme için çalışma protokolü. Denemeler. 2017; 18 :421. doi: 10.1186/s13063-017-2145-7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay D, Bovill B, Duckworth GJ, Williams JD. Kadınlarda komplike olmayan alt idrar yolu enfeksiyonu tedavisinde tek doz fosfomisin trometamol (Monuril) ile 5 günlük trimetoprim kürü arasında bir karşılaştırma. Int J Antimicrob Ajanlar. 1998; 10 :39-47. doi: 10.1016/S0924-8579(98)00021-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Lobel B. Günümüzde komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu için kısa süreli tedavi. Klinik sonuç teorileri destekler. Int J Antimicrob Ajanlar. 2003; 22 (Ek 2):85–87. doi: 10.1016/S0924-8579(03)00237-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Stein GE. Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu olan kadın hastalarda tek doz fosfomisin ile 7 günlük nitrofurantoinin karşılaştırılması. Klinik Ther. 1999; 21 :1864–1872. doi: 10.1016/S0149-2918(00)86734-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Bleidorn J, Költzsch C, Hummers-Pradier E, Gágyor I, Theile G. Klinik araştırma araştırmacıları olarak aile hekimleri? - çift kör bir klinik deneyle doktorların deneyimlerinin nitel bir çalışması. Fam Med Med Sci Arş. 2014; 3 :122. [ Google Akademik ]
29. Richards D, Toop L, Chambers S, Fletcher L. İdrar yolu enfeksiyonu semptomları olan ancak negatif ölçüm çubuğu idrar testi sonuçları olan kadınların antibiyotiklere yanıtı: çift kör randomize kontrollü çalışma. BMJ. 2005; 331 (7509):143. doi: 10.1136/bmj.38496.452581.8F. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

**igokcek** · 17 July 2012, 10:23

AYI ÜZÜMÜ İle Sistit Ve Mesane İltihaplanması

Arctostaphylos Uva-ursi folium Bitkisel Müstahzarlardan Elde Edilen Serbest Hidrokinonun Risk Değerlendirmesi

Susana Garcia de Arriba, Belal Naser , Klaus-Ulrich Nolte İlk Yayınlandı 2 Aralık 2013 Araştırma Makalesi PubMed'de Bulun https://doi.org/10.1177/1091581813507721

Soyut

Uva-ursi folium (ayı yaprağı) geleneksel olarak alt idrar yolu enfeksiyonlarının semptomlarını tedavi etmek için kullanılmıştır. Bu bitkisel ilacın en temsili bileşeni, ince bağırsakta hızla emilen ve hidrokinon (HQ) konjugatları oluşturmak üzere hepatik konjugasyona giren arbutindir. Serbest HQ, bitkisel preparatın güvenliği için çok önemli olduğundan, bazı eski varsayımları netleştirmek ve Uva-ursi folium'un terapötik günlük dozlarının güvenliğini desteklemek için yayınlanmış ve yayınlanmamış deneysel ve insan çalışmalarını gözden geçirdik.Ayıkla. Spesifik olarak, arbutin ve HQ'nun farmakokinetiği ve insan maruziyetine ilişkin veriler gözden geçirilmiştir. Terapötik olarak tavsiye edilen insan günlük yabanmersini yaprağı ekstresi dozu (susuz arbutin olarak hesaplanan 420 mg hidrokinon türevleri), maksimum 11 µg/kg vücut ağırlığı (bw)/gün maruziyet seviyesinde idrarda serbest HQ serbest bırakır. Etkisi gözlemlenmeyen deneysel bir seviye değeri aracılığıyla, serbest HQ (100 µg/kg vücut ağırlığı/gün) için insan sağlığı için ihmal edilebilir bir riskin altında izin verilen bir günlük maruziyet dozu tahmin edilmiştir. İnsanlar tarafından uzun vadede düzenli olarak tüketilen diyetsel arbutin/HQ kaynakları, karşılaştırılabilir serbest HQ maruziyet seviyeleri oluşturur. Serbest HQ'nun insanlarda konvülsiyona, hepatotoksisiteye, nefrotoksisiteye veya tümör oluşumuna neden olduğu gerçeğini destekleyen insan verileriyle ilgili doğrudan bir kanıt yoktur. Özgür Karargâhın pankreası teşvik eden hiçbir faaliyeti yoktu, mesane, mide veya karaciğer karsinogenezi. Sonuç olarak, önerilen kullanım koşulları altındaUva-ursi folium , alt idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisi için güvenli bir tedavi seçeneğidir.

anahtar kelimeler
Hidrokinon , yabanmersini yaprağı , Arctostaphylos Uvae ursi folium , arbutin , kanserojen potansiyel , hepatotoksisite , nefrotoksisite
giriiş

Arctostaphylos Uva-ursi folium (ayı üzümü yaprağı), geleneksel olarak Avrupa ve Amerika'da tıbbi amaçlar için, özellikle alt idrar yolu enfeksiyonlarının semptomlarının tedavisinde kullanılmıştır. Bitkisel Tıbbi Ürünler Komitesi'nin (HMPC) ¹ bir monografisi yakın zamanda bu geleneksel kullanımı doğrulamıştır.

Uva-ursi'nin kurutulmuş yaprağının en temsili bileşenleri fenolik glikozit arbutin ve türev hidrokinondur (HQ; Şekil 1). Yapraklardaki arbutin içeriği mevsime ve coğrafi dağılıma bağlıdır ve çeşitli yazarlara göre %5 ila %15 ve %10'a kadar değişir. ^{1– 3} Ayı üzümü yapraklarının bitkisel tıbbi müstahzarları, arbutin içeriğine göre standartlaştırılmış veya nicelleştirilmiştir. ^{1– 4}

Şekil 1. Arbutin (A) ve hidrokinonun (B) kimyasal yapısı.

Arbutin, yabanmersini yaprağı ekstraktının başlıca farmakolojik aktif bileşeni olmasına rağmen, deneysel çalışmalar, ekstraktın tamamının global farmakolojik etkiden sorumlu olduğunu ortaya koydu. Uva-ursi yaprakları aynı zamanda az miktarda serbest HQ (<%0,3), başka bir HQ türevi olan glikozit metilarbutin (%4'e kadar), ^{2 , 3} ve hiperosid gibi flavonoidler (%0,8-%1,5) içerir.

Arbutin, serbest HQ ve glikoz verecek şekilde parçalandığından, ücretsiz HQ'nun güvenliği ile ilgili endişeler, yabanmersini yapraklarının bitkisel müstahzarlarının güvenliği hakkında soruları gündeme getirdi. ^{1 , 5– 8} Öncelikle hepatotoksisite, nefrotoksisite ve diğer organ toksisitesinin yanı sıra genotoksisiteyi indüklediğinden şüphelenildi.

Bu derlemede, bu endişeyi açıklığa kavuşturmak için yabanmersini yaprağı içeren bitkisel müstahzarlar üreticisinin yayınlanmamış verilerinin yanı sıra uluslararası yayınlanmış verileri de araştırdık. Arbutinin farmakokinetiğine ve metabolizmasına ve küçük metabolitinin, özellikle serbest HQ'nun nefrotoksik, hepatotoksik veya karsinojenik potansiyele sahip olup olmadığına özel atıfta bulunulur.

Farmakoloji ve toksikoloji verileri için aşağıdaki veri tabanları arandı: DIMDI, Medline, TOXLINE, ToxNet, HSDB, GENETOX, CCRIS, CHEMIDplus, CAS ve RTECS.

Ulusal toksikoloji Programı (NTP) teknik rapor serisi, C Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IAR), Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı (IPCS) ve Ekonomik İşbirliği ve Gelişmeler Örgütü / Tarama Bilgileri Verilerinden (OECD/ SIDS).

Avrupa Fitoterapi Bilimsel Kooperatifi (ESCOP), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Arctostaphylos Uva-ursi folium ile ilgili HMPC monograflarına özel atıfta bulunulmuştur .

Arbutin ve HQ Farmakokinetiği

Geçmişte, bağırsak bakterilerinin, doğrudan bağırsak lümeninde serbest HQ üreten ana arbutin yıkımından sorumlu olduğu düşünülüyordu. Emilimden sonra, serbest HQ karaciğerde metabolize edilir ve HQ konjugatlarını oluşturur ve bunlar idrarla daha da elimine edilir ( Şekil 2B ).). Bununla birlikte, bakterilerin bağırsakta arbutin hidrolizine katkısı çok küçüktür - ince insan bağırsağında bakteri yoğunluğu çok düşük olduğundan, daha yüksek bir yoğunluk bulmak için bağırsak yolunun daha uzak kısmına, kolona ulaşması gerekir. bakteri. ¹⁰ Ayrıca, hayvan deneylerinde HQ sadece dışkı bulamaçlarında eser miktarda bulunmuştur. ¹¹ Bu nedenle, bağırsak bakterileri majör arbutin metabolizmasından sorumlu olamaz.

Şekil 2. Arbutin ve hidrokinon (HQ) için farmakokinetik profilin şematik gösterimi. HQ-Glu, HQ-glukuronidi belirtir; HQ-Sülfat, HQ-sülfat. Her iki HQ-konjugatları idrarda yüksek konsantrasyonda ve serbest HQ sadece çok küçük konsantrasyonda veya eser miktarda bulundu. ⁹

Arbutin, midenin asidik ortamında hidrolize uğramaz ve bu nedenle in vivo olarak ince bağırsağa bozulmadan ulaşır. Sıçanlarda ve farelerde yapılan in vivo çalışmaların yanı sıra deneysel in vitro veriler, arbutinin insanlarda olduğu gibi ince bağırsakta Na ^{+ /glukoz taşıyıcısı yoluyla emildiğini göstermektedir.}^{9 , 13 , 14}

Arbutin ( Şekil 1A) bir insan organizmasında ince bağırsakta hızla emilir ve daha sonra karaciğerde metabolize edilir ( Şekil 2). Böylece, arbutin önce karaciğerde deglikosilasyona uğrar ve glukuronik asit veya sülfat ile konjugasyon yoluyla hemen metabolize edilir. Toplam arbutin metabolitleri (serbest HQ veya HQ konjuge) hem böbrekler hem de idrar yoluyla elimine edilir. ^{15– 19} Arbutinin %85'e kadarı idrarda HQ metaboliti (HQ glukuronid ve HQ sülfat) olarak elimine edilir ve dozun sadece %0,6'sı serbest HQ olarak elimine edilir. İnsanlarda, arbutin türevi için test edilen sağlıklı gönüllülerin çoğu, idrarda saptanabilir miktarda serbest HQ ortadan kaldırmadı. ^{15– 19} Ancak Arbutinin kendisi insan idrarında tanımlanmamıştır. ¹² Deneysel ¹¹ ve klinik ¹² çalışmanın yanı sıra Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı ^{20 , 21} ve NTP tarafından ücretsiz HQ ²² için yapılan toksikolojik değerlendirme , HQ'nun birikme potansiyelinden yoksun olduğunu doğruladı. Dokularda, organlarda, kemiklerde ve benzerlerinde tespit edilen serbest HQ miktarı, uygulanan toplam arbutin/HQ dozunun %2'sinden azdı. Kapsamlı konjugasyon ve öncelikle idrar yoluyla hızlı atılım, serbest HQ'nun etkili bir şekilde detoksifiye edildiğini gösterir. ^{1 , 12 , 20}

Bu nedenle, alınan Uva-ursi özütünün günlük dozunun tamamından , yalnızca karaciğer metabolizmasından sonra oluşan ve idrarla atıldıktan sonra oluşan serbest HQ kısmı güvenlik endişeleri için dikkate alınmalıdır, çünkü yalnızca metabolize edilmemiş HQ kısmı serbest olarak kabul edilir. insan organizması ile reaksiyona girdiği için. Yaprakların Uva ursi özütünün oral insan uygulamasından sonra oluşan ana arbutin metabolitleri olan konjugatlar HQ glukuronid ve sülfat toksik değildir. ¹

Genel Merkez ve Arbutin'e İnsanların Maruz Kalması

Bitkisel Tıbbi Ürünler

Tıbbi kullanım için Uva-ursi folium'un bitkisel preparatları şu anda susuz arbutin olarak hesaplanan HQ türevlerinin %23.5 ila %29.3'ü olarak ölçülmektedir. ¹ Önerilen yetişkin günlük dozu, susuz arbutin olarak hesaplanan günlük 200 ila 840 mg HQ türevi arasında değişir. Komisyon E, WHO ve ESCOP monografları, maksimum 1 veya 2 haftalık tedavi süresi boyunca sırasıyla 2, 3 veya 4 doza bölünmüş, günde 400 ila 800 mg arbutin arasında değişen bir günlük doz talep etmektedir. ^{2– 4} DSÖ monografisi de bu dozla aynı fikirdedir, ancak tedavi süresini belirtmemektedir. ²

Bir farmakokinetik çalışma , susuz arbutin olarak hesaplanan 420 mg HQ türevlerinin günlük dozunda 12 sağlıklı gönüllüde HMPC uyumlu bir Uva-ursi özütü test etti. ¹⁶ Bu çalışma, alınan arbutinin %70'inin (n=11) 36 saat sonra idrar yoluyla glukuronid ve sülfat konjugatları şeklinde elimine edildiğini bildirdi. 36 saat sonra toplanan idrarda ortalama 0.99 mg serbest HQ geri kazanıldı. ¹⁶11 gönüllüden 6'sı idrarda serbest HQ elimine etmedi. Bu çalışmada ortalama idrar hacminin 1500 mL/36 saate kadar olduğu göz önüne alındığında, serbest HQ'nun karaciğer, böbrek, mesane ve diğer organlara maruz kalma düzeyi yaklaşık 0.66 µg/mL idrar olarak tahmin edilmiştir. Buna göre, susuz arbutin olarak hesaplanan 420 mg HQ türevlerinin terapötik dozundan, yalnızca 0.99 mg serbest HQ dolaşımda olacak ve idrarda mevcut olacak ve dolayısıyla insan organizması ile temas halinde olacaktır. Bu serbest HQ miktarı, 11 µg/kg vücut ağırlığı (vw)/d serbest HQ maruziyet düzeyine karşılık gelir (ortalama insan vücut ağırlığı 60 kg olarak kabul edilir). Gıda Kaynakları

HQ gıda kaynaklarının analizi, insanların tükettiği çok sayıda üründe önemli miktarlarda arbutin ve serbest HQ ortaya çıkardı. ¹² En yüksek serbest HQ (0.02-0.05 µg/g) düzeyi armutlarda bulundu. Diyet alımından en sık serbest HQ maruziyeti, öğünlerin çoğunda bulunan buğday türevi gıdaların (0,2 µg/g) tüketiminden kaynaklanmaktadır.

Bir bardak (200-300 mL) kahve ve çay 20 ila 90 µg içerir ve 1 bardak kırmızı şarap (250 mL) 562 µg serbest HQ içerir. ^{12 , 21} Günde ortalama 60 kg vücut ağırlığına sahip bir kişi için 2 ila 3 bardak kahve/çay ve 1 bardak kırmızı şarap tüketildiği düşünüldüğünde, serbest HQ maruziyet düzeyi 0,66 ile 4,5 µg/kg vücut ağırlığı arasında değişecektir. /d ila 9.3 µg serbest HQ/kg vücut ağırlığı/gün, sırasıyla.

Filtrelenmemiş 1 sigaradan çıkan duman 110 ila 300 µg serbest HQ içerir. ²² Avrupa'da günde ortalama içilen sigara sayısının 18 olduğu düşünülürse, yetişkinler 33 ile 90 µg/kg vücut ağırlığı/gün arasında değişen serbest HQ seviyelerine maruz kalacaklardır.

Düşük HQ veya yüksek HQ içeren bir diyet (4 mg/kg doz serbest HQ) tüketildikten sonra HQ ürünlerinin idrar yoluyla eliminasyonu, 4 sağlıklı gönüllüden oluşan 2 grupla yapılan bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Yüksek HQ diyetinin ardından HQ ürünlerinin daha yüksek oranda idrarla atılımı tespit edildi ve yüksek HQ öğününün alınmasını takip eden 8 saat içinde 2.5 ila 5.5 mg toplam HQ atıldı. Bu nedenle, bu grubun insan organları 125 ila 275 µg/kg vücut ağırlığı/gün aralığındaki seviyelere maruz bırakıldı. Tüm gönüllülerde herhangi bir advers reaksiyon gözlenmedi. ¹²

Unutulmamalıdır ki bu gıdalar, güvenlik endişesi yaratmadan, herhangi bir özel kontrol veya düzenleme gerektirmeden, günde birkaç kez ve çoğu zaman ömür boyu tüketilmektedir.

İzin Verilen Günlük Maruziyet ve Toksikolojik Endişe Eşikleri İle İlgili Olarak Serbest Merkeze Güvenli İnsan Maruziyeti

İzin verilen günlük maruziyet (PDE), altında insan sağlığı için ihmal edilebilir bir riskin olduğu dozu tahmin eder. Bu değer, riski tahmin etmek için daha doğrudur. Hayvan deneylerinde tekrarlanan serbest HQ uygulamasından elde edilen birkaç gözlemlenmeyen etki seviyesi (NOEL'ler) subakut, kronik ve diğer toksisite çalışmalarında belirlenir ve PDE hesaplaması için kullanılır ( Tablo 1 ).
Tablo 1. Serbest Hidrokinonun (HQ) Toksikolojik Parametreleri. ^{20– 24}

Daha büyük sürümü görüntüle
Sıçanlarda (<25 mg/kg vücut ağırlığı/gün) ^{21 , 22} ve Avrupa İlaç Ajansı'nın insan PDE tahmini kılavuzuna göre 13 haftalık bir oral kronik toksisite çalışmasında belirlenen NOEL'e göre, ²⁵ sıçanlardan insanlara ekstrapolasyon, bireyler arasındaki değişkenlik için 10 ve kemirgenlerde 3 aylık bir toksisite çalışması için 5, serbest HQ için bir PDE ([25 mg/kg vücut ağırlığı/dx 50 kg] / [5 × 10 × 5]) 50 kg'lık bir kişi için 5 mg/gün veya 100 µg/kg vücut ağırlığı/gün olarak tahmin edilebilir. Bu değer, bir bitkisel tıbbın terapötik insan günlük dozunun (HDD; 420 mg arbutin) alınmasından sonra en kötü durum senaryosunda (11 µg/kg vücut ağırlığı/gün) serbest HQ'ya maksimum maruziyet seviyesinden 9 kat daha yüksektir. Uva-ursi folium içeren ürün .

Buna göre, önerilen günlük Uva-ursi folium dozunun (RDD) uygulanmasıyla üretilen serbest HQ seviyesi, insan sağlığı için herhangi bir toksikolojik riskin ihmal edilebilir bir olasılığına sahiptir.

Bu düşük insan maruziyet seviyesini destekleyen Uva-ursi folium üzerindeki HMPC, monograflı Uva-ursi folium ürünleri tarafından insan vücudunda ulaşılan konsantrasyonların , 1 mg/mL olan en muhafazakar toksikolojik endişe (TTC) eşiklerinin altında olduğu sonucuna varmıştır. ¹

Yukarıda belirtilen ifadeyle uyumlu olarak, Uva-ursi folium özütünün tıbbi kullanımının fayda-risk oranı, Alman Komisyonu E, HMPC, ESCOP ve Uva ile ilgili WHO monografları tarafından talep edilen endikasyon ve dozaj için uygun olarak kabul edilmiştir. -ursi yaprağı . ^{1– 4}

Amerika Birleşik Devletleri'nde, yabanmersini yaprağı ekstresi, çok çeşitli diyet takviyelerinde idrar antiseptiği ve idrar söktürücü olarak kullanılır. ^{26 , 27} Bununla birlikte, Amerika Birleşik Devletleri'nde veriler önerilen kullanım için onaylanmak için yeterince sağlam değildir. ²⁸

Ücretsiz Genel Merkezin Güvenlik Farmakolojisi

Bugüne kadar, 3, 4, 6 veya 12 ay boyunca Uva-ursi folium özütleri içeren bitkisel ürünler uygulanan ve hepatotoksisite, nefrotoksisite veya diğerleri ( Tablo 2 ). Bu çalışmalar , İnsan Kullanımına Yönelik İlaçların Kaydı (ICH) için Teknik Gereksinimlerin Uyumlaştırılmasına İlişkin Uluslararası Konferansa uymadı , farklı bir dozaj kullandı ve HMPC monografında önerilenlerden daha uzun tedavi periyotlarına sahipti. ¹ Bununla birlikte, bu çalışmalar insan güvenliği hakkında bilgi vermektedir ( Tablo 2 ).
Tablo 2. Farklı Ürolojik Endikasyonlarda Tek Başına (Ekstre) veya Kombinasyon (tarak) halinde Uva-ursi folium Preparatlarına ilişkin Güvenlik Verileri .

Daha büyük sürümü görüntüle
12 haftalık bir tedavi sırasında, 30 hastadan 3'ünde, hastayı tedaviyi bırakmaya zorlamayan hafif gastrointestinal şikayetler gelişti. ³⁰ Toplamda, idrar yolu enfeksiyonu olan 46 hasta, 3 hafta boyunca yabanmersini yaprağı ekstresi de dahil olmak üzere bitkisel ürünlerin bir kombinasyonunu aldı ve sadece 1 hastada gastrointestinal problemler vardı. ²⁹ Bu nedenle, insanlarda yapılan çalışmalardan yalnızca gastrointestinal şikayetler rapor edilmiştir ve diğer AE'lerin oluşumunu destekleyen insanlarla yapılan çalışmalardan elde edilen herhangi bir veri bulunmamaktadır. ³³

Lenau ve ark.32 ^aşırı aktif mesanesi olan (sıkıntı inkontinansı olan veya olmayan) yaklaşık 924 hasta bildirmiş ve bunları sırasıyla 300 ve 150 mg Uva-ursi folium özütü ile 1 ve 5 hafta boyunca tedavi etmiştir. Hastaların sadece %3.4'ü gastrointestinal şikayetler bildirmiştir (32 AE).

^{HMPC monografı 1'e} eşlik eden mevcut değerlendirme raporu, birkaç kitapta yabanmersini yaprağı ekstresinin uzun süreli denetimsiz kullanımının güvenlik endişelerini tanımlamasına rağmen, ^{7 , 34 , 35} bu endişeleri destekleyen hiçbir vaka raporu bulunmadığını bildirdi. Hayvanlarda, HQ toksisitesi sadece çok yüksek dozlarda gösterilmiştir. Serbest Merkezin Karaciğer Üzerindeki Etkisi

26 hafta süreyle 16 mg/kg canlı ağırlık, 49 hafta süreyle 40 mg/kg canlı ağırlık veya 80 hafta süreyle 16 mg/kg canlı ağırlık oral dozları alan köpeklerde hiçbir AE gözlenmemiştir. ³⁶

13 hafta boyunca günde 25 ve 100 mg/kg canlı ağırlık serbest HQ'ya maruz bırakılan sıçanlar hepatotoksisite göstermedi. ²³ Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı (IPCS) ²⁰ , HQ'nun karaciğerdeki etkisini destekleyen deneysel veya klinik verileri rapor etmemiştir. HQ'nun, bir karaciğer odak testinde tümör teşvik edici aktivite için test edildiğinde, sıçan karaciğerinde enzimle değiştirilmiş odakların nispeten zayıf bir indükleyicisi olduğu düşünülmüştür. ²⁰

Oküler ve dermal etkiler dışında, insanlarda açıkça kanıtlanmış uzun süreli HQ maruziyeti vakası yoktur. ³⁷ 2 ay boyunca günlük 500 mg/d HQ doz alan 2 erkek gönüllüde veya 5 ay boyunca 300 mg/d HQ alan 17 erkek ve kadın gönüllüde hematolojik veya üriner değişiklik gözlenmedi. ^{22 , 37}

İzole vaka raporları, herhangi bir spesifik kanıt olmaksızın sağlık etkilerinin meydana geldiğini öne sürdü. Örneğin, Nowak ^5'ten bir rapor, bir karanlık oda çalışanındaki hepatotoksisiteyi tanımladı ve bu bulguyu HQ "dumanları" veya "toz" solumasına bağladı. Editöre yazılan iki mektup bu varsayımı eleştirdi ve serbest HQ'nun neredeyse hiç mevcut olmadığını, uçucu olmadığını ve HQ'yu daha fazla organik çözücüyle birlikte gelişen sıvıdaki varlığından başka hiçbir verinin kaydedilmediğini açıkladı. ^{38 , 39} Bu nedenle, HQ bildirilen hepatotoksisiteye dahil edilememiştir.

Toplam ölüm oranını ve kansere bağlı ölümleri değerlendirmek için, genel merkezin üretimi ve kullanımına katılan 858 erkek ve 21 kadından oluşan bir kohort çalışması yapılmıştır. Bu kişiler, genel merkezin imalatını veya kullanımını içeren işlerde ortalama 13.7 yıl çalıştı. Bu süre zarfında karaciğer kanseri veya lösemiden ölüm meydana gelmedi. ⁴⁰

Merkeze inhalasyon veya deri teması yoluyla maruz kalan işçiler üzerinde yapılan çeşitli mesleki epidemiyolojik çalışmalar, Karargah ^{22 , 37 , 41'e} uzun süreli mesleki maruziyetten kaynaklanan hepatotoksisite dahil sistemik toksik etkiler için hiçbir kanıt sağlamadı ( Tablo 3 ).
Tablo 3. Serbest Merkeze Maruz Kalmayla İlgili Mesleki Epidemiyolojik Çalışmalar. ^{37 , 4}¹

Daha büyük sürümü görüntüle
Bu nedenle, hepatotoksisiteyi arbutin veya diyet veya bitkisel ürün tüketiminden kaynaklanan serbest HQ ile ilişkilendiren hiçbir klinik veri yok gibi görünmektedir. HQ hepatotoksisitesi ile ilgili yayınların çoğu eski, modası geçmiş veya yanlış yorumlanmıştır. ^{1 , 22 , 37 , 47}Serbest Karargahın Merkezi Sinir Sistemine Etkisi

Merkezi sinir sistemi (CNS) üzerindeki etkiler yalnızca akut insan zehirlenmesi vakalarında görülmüştür. ^{20 , 21} Akut toksik maruziyetle ilişkili semptomlar arasında tremor, konvülsiyonlar, hipereksitabilite ve dispne bulunur.

İnsanlarda ölüm, diğer organik toksik çözücülerle birlikte %0.5 ila %10 arasında değişen konsantrasyonlarda HQ içeren 3 ila 12 g fotoğrafik geliştirici ajanın yutulmasından sonra rapor edilmiştir. ^{21 , 24 , 37} Buna karşılık, insan gönüllüler üzerinde yapılan kontrollü bir çalışma, 3 ila 5 ay boyunca günde 300 ila 500 mg HQ (5 ila 8,3 mg/kg vücut ağırlığı/gün) alımının kanda gözlemlenebilir herhangi bir patolojik değişiklik üretmediğini bildirdi ve idrar. ^{20 , 21} Bu doz, Uva-ursi içeren bir tıbbi ürünün terapötik HDD'sinden sonra ulaşılan HQ maruziyet seviyesinden 500 kat daha yüksektir .

_{Deneysel çalışmalarda, öldürücü doz olan % 50'ye} (LDso) yakın HQ oral dozlarda CNS semptomları gözlendi . Sıçan ve fare çalışmalarında tekrarlanan dozlama, ≥64 mg/kg dozlarda titremelere ve aktivitede azalmaya ve ≥400 mg/kg dozlarda konvülsiyonlara neden olmuştur. ^{22 , 27 , 41 , 50} Bu etkiler, maruz kalma durdurulduğunda geri döndürülebilirdi. Topping ve arkadaşları ⁴⁸ , 13 hafta boyunca, nöropatolojik değişiklikler olmaksızın 64 ila 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunu takiben 1 saat içinde titreme meydana geldiğini buldu.

Tüm CNS etkileri için bir NOEL deneysel olarak 20 mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak tahmin edilmiştir. ^{20 , 21 , 24}

Serbest HQ'ya düşük insan maruziyet seviyesini destekleyen Uva-ursi folium üzerindeki HMPC monografı, monograflı Uva-ursi folium- bitkisel tıbbi ürünler tarafından insan vücudunda ulaşılan konsantrasyonların en muhafazakar TTC değeri olan 1 mg/mL'nin altında olduğu sonucuna varmıştır. ¹Serbest Karargahın Böbrek Aparatı Üzerindeki Etkisi

Hidrokinon nefrotoksisitesi, hayvanlarda intraperitoneal (ip)/subkütan (sc) serbest HQ yolundan sonra ve oral yoldan sonra çok daha düşük derecede (verilen dozun %4'ü) tespit edilen ⁴⁷ HQ-glutatyon konjugatlarının varlığı ile bağlantılıdır. yönetim. Ancak bugüne kadar, oral uygulamadan sonra insanların plazma/idrarında HQ-glutatyon konjugatının varlığı bildirilmemiştir. ^{1 , 11 , 22 , 37 , 47}

DeCaprio ³⁷ , alınan serbest HQ dozunun arttırılmasından sonra, idrarla HQ metaboliti atılım oranlarının beklenenden daha yüksek olduğunu doğruladı. Ek olarak, insan plazması ve idrarındaki HQ seviyeleri, 1000 mg asetaminofen alımından etkilenmedi ve bu, insanlarda HQ türevlerinin önemli detoksifikasyon sürecini doğruladı. Kontrolde, maruz kalmayan katılımcılarda, ortalama idrar hızı 115,4 µg/saat idi ve diğer çalışmalarda toplam HQ konsantrasyonunun arka planı 1,2 mg/kg olarak rapor edildi, bu da 0,6 µg/mL veya 4,2 µg/ gibi değerlere benzer. ml. ³⁷

Peters ve arkadaşları ⁴⁹ , tert-butil-hidrokinonun glutatyon konjugatlarının böbrek ve mesane üzerindeki toksisitesini destekleyen bir in vitro sistemden veri sağlar, ancak oral arbutinden sonra insan idrarında veya plazmasında HQ-glutatyon konjugatlarının varlığına dair kanıt sağlamaz. ne de insanlarda serbest HQ'nun toksisite riski için.

Ayı üzümü özlerinin kullanımı birkaç on yıldan uzun sürse de, nefrotoksisite ile ilgili hiçbir vaka raporu bildirilmemiştir. ^{22 , 37 , 41 , 47}

Deneysel çalışmalarda, serbest HQ oral doz uygulamasından sonra, sıçan böbreklerinde HQ toksisitesi, özellikle renal proksimal tübüllerde, dış medullanın (OSOM) dış şeridinde yoğunlaşmıştır. ^{22 , 50 , 51} Uzman literatür incelemeleri, böbreğin bu bölgesindeki nefrotoksisitenin odağını yeniden değerlendirdi ve HQ'nun, insanlarda bilinen bir karşılığı olmayan, esas olarak erkek sıçanlarda meydana gelen spontan, yaşa bağlı bir hastalık olan kronik ilerleyici nefropatiyi (CPN) alevlendirdiği sonucuna vardı. . ^{22 , 37 , 41 , 47}

^{Bu hipotezi destekleyen 1989 NTP 50'den} alınan histolojik verilerin yeniden değerlendirilmesi, erkek F344 sıçanlarında CPN derecesinin HQ tedavisi ile arttığını buldu. ²² Atipik tübül hiperplazileri veya adenomları yalnızca şiddetli veya son dönem CPN alanlarında bulundu ve bunların CPN derecesi ile ilişkileri istatistiksel olarak anlamlıydı. ²²

Ek olarak, 2 yıllık bir beslenme çalışmasında (diyette %0.8 hidrokinon), erkek F344 sıçanlarında renal tübüler hiperplazi ve CPN ile ilişkili adenomlar da bulundu. ⁵² CPN'nin şiddeti dişi sıçanlarda sadece biraz arttı.

6 hafta boyunca 50 mg/kg canlı ağırlıkta erkek F344 sıçanlarına gavaj yoluyla uygulanan hidrokinon, böbrek hasarına özgü enzimlerin atılım hızındaki artışlarla desteklendiği gibi, proksimal tübüler hasara neden olmuştur. ⁵³ Bu tür renal toksisite dişi sıçanlarda gözlenmemiştir. Bu çalışmada, Sprague-Dawley erkek ve dişi sıçanlarda nefrotoksisite gözlenmemiştir.

Topping ve diğerleri ⁴⁸ , 50 mg/kg/gün'e kadar doz seviyelerinde 6 haftaya kadar gavaj yoluyla tekrarlanan oral uygulamadan sonra HQ renal toksisiteye duyarlılıktaki suş farklılıklarını doğruladı. Erkek F344, renal toksisite için orta derecede artan göstergeler gösterirken, dişi F344 ve Sprague-Dawley sıçanları, 200 mg/kg/d'ye kadar doz seviyesinde nefrotoksisite veya histolojik sinyaller göstermedi. ⁴⁸

Uzman değerlendirmeleri ^{22 , 37 , 41 , 47} , birkaç glutatyon bileşiğinin böbreğin çok özel bir bölgesini - dış medullanın dış şeridini - hedeflediği sonucuna varmıştır. Bu, kendiliğinden ortaya çıkan bir kemirgen böbrek hastalığı olan CPN'nin alevlenmesini içeren genotoksik olmayan bir etki tarzının en geçerli neden gibi göründüğünü düşündürmektedir.

Bu hastalık özellikle erkek sıçanlarda belirgindir, bu nedenle türe özgüdür ve kanıtlar herhangi bir insan vakasının olmamasıyla tutarlıdır. Bu nedenle, HQ dozlu erkek sıçanlarda artan renal tübül adenom insidansı, insanlarla ilgili değildir.

Serbest Karargahın Kanserojen Potansiyeli

Deneysel Çalışmalardan Elde Edilen Veriler

F344/N sıçanlara (25 veya 50 mg/kg) ve B6C3F1 farelere (50 veya 100 mg/kg) suda serbest HQ'nun uygulandığı 2 yıllık bir gavaj çalışmasında, hayatta kalma oranları kontrollerinkinden daha düşüktü. ve erkek fareler hariç tüm gruplarda bazı kanserojen aktivite kanıtları gözlendi. ^{50 , 51} Erkek sıçanlar, 25 mg/kg (55'in 4'ü) ve 50 mg/kg'ın (55'in 8'i) verildiğinde renal tübüler hücre adenomları geliştirdi; dişi sıçanlar, 25 mg/kg (15/55), 50 mg/kg (22/55) ve kontroller (55/55) verildiğinde mononükleer hücreli lösemi geliştirdi; dişi fareler, 50 mg/kg (16/55), 100 mg/kg (55/13) ve kontrollere (55/55) verildiğinde hepatosellüler adenom veya karsinom geliştirdi. ⁵¹

1995'te Whysner ve diğerleri ⁵⁴ , erkek F344 sıçanlarında renal adenomların analizi ve bunun spontan ilerleyici nefropati alanlarıyla ilişkisi dahil olmak üzere HQ'nun karsinojenik potansiyeline ilişkin bu yayınlanmış verileri analiz etti. Yazarlar, HQ benzenin metabolik bir ürünü olmasına rağmen, birkaç kanıt dizisinin, HQ oral maruziyetin etkilerinin benzenden önemli ölçüde farklı olduğunu öne sürdüğü sonucuna vardılar. HQ'nun erkek sıçanlarda böbrek tümörleri oluşturabileceği makul mekanizmalara dayanarak, HQ'nun mesleki maruziyet düzeylerinin insanlar için bir kanser riski oluşturmasının beklenmediğini düşündüler.

Hard ve arkadaşları ^{55 1989 NTP}⁵⁰ çalışmasından ⁵¹ böbrek kesitlerini yeniden değerlendirdiler ve serbest HQ'nun doğrudan renal tümör gelişimine neden olmadığını, bunun yerine yüksek doz erkek sıçanlarda mevcut CPN'yi alevlendirdiğini ve ileri evrelerde renal tübüler hücrelerin proliferasyonunu uyardığını belirlediler. NKP. ⁵⁵ Yazarlar, değerlendirmelerinde, sırasıyla 25 ve 50 mg/kg serbest HQ verilen 55 erkek sıçandan 3'ünün ve 7'sinin iyi huylu renal adenom geliştirdiğini bulmuşlardır. Ek olarak, 55 erkek sıçandan 2'sinin ve 55 erkek sıçanın 11'inin (sırasıyla 25 ve 50 mg/kg alan) böbreklerinde 1 veya 2 atipik tübül hiperplazisi odağı vardı. ⁵⁵Yazarlar, düşük doz erkek sıçanların, CPN'de bir artış ile ilişkili olmayan bazı atipik hiperplazi ve iyi huylu adenomlar sergilediğini kaydetti. ⁵⁵

CPN, çeşitli sıçan suşlarını etkileyen, ancak insanlarda karşılığı olmayan spontan, yaşa bağlı bir böbrek hastalığı olduğundan, yazarlar, bu HQ toksisite mekanizmasının insanlarla çok az ilgisi olduğunu öne sürüyorlar. ^{55 , 56} HQ kanserojenlik potansiyeli ve insanlar için risk ile ilgili olarak, Whysner ⁵⁴ ve McGregor ⁴⁷ , HQ'nun yalnızca insanlarla ilgisi olmayan son aşama CPN bağlamında kanserojen olduğu sonucuna varmıştır. ^{47 , 54} Shibata ve arkadaşları ⁵² , erkek ve dişi B6C3F1 farelerini, 96 hafta boyunca %0 ila %0.8 konsantrasyonlarında diyet yoluyla HQ'ya maruz bıraktı. Günlük dozlar, Kari ve ark. tarafından kullanılandan 10 kat ve 15 kat daha yüksekti. ⁵¹Hepatoselüler adenom insidansı, kontrol erkeklerinde %21'den maruz kalan erkeklerde %47'ye yükselirken ( P < .05), hepatoselüler karsinomların insidansı tedaviden etkilenmedi. Dişi farelerde, kontrol grubunda sıfır hepatoselüler adenom ve karsinom vakası tedaviden etkilenmedi.

Serbest HQ'nun mutajenik ve genotoksisite kapasitesi, doğrudan maruz kalma yolu ile ilgilidir. ²² İn vitro çalışmaların çoğu mutajenik pozitif olmasına rağmen, in vivo çalışmalar genellikle parenteral uygulamanın kullanıldığı durumlar dışında, çoğunlukla hızlı detoksifikasyon nedeniyle negatiftir. Bir dizi çalışma, serbest HQ'ya maruz kalmayı takiben DNA eklentilerinin in vitro oluşumunu göstermiştir. Benzer ekleme in vivo oluşmaz ve HQ toksisitesine dahil olması muhtemel değildir. ²² NTP'ye göre, HQ maruziyetinin ip veya sc yolları uygunsuz olarak kabul edilir. ²²

Beş çalışma, HQ uygulaması için bir oral yol kullandı: 80 mg/kg vücut ağırlığının tek bir oral dozunu takiben zayıf, marjinal olarak pozitif bir yanıtın elde edildiği bir fare kemik iliği hücresi mikronükleus testi. Kalan oral yol çalışmaları önemli bir etki göstermedi. 6 gün boyunca %0.8 serbest HQ içeren bir diyete maruz kaldıktan sonra genotoksik aktivitenin olmadığı bir fare kemik iliği hücresi mikronükleus testi; Biri Sprague-Dawley sıçanlarında Zymbal bezi, karaciğer ve dalak hedeflerine sahip ve diğeri F344 sıçanlarında hedef olarak böbrek olan 2 (32)P-sonrası etiketleme tahlili; ve son oral tahlil, F344 sıçan böbrek DNA'sındaki 8-hidroksideoksiguanozin eklentileri içindi. Bu nedenle, in vivo herhangi bir genotoksik etki için kanıt azdır ve böbrekte hiçbiri gözlenmemiştir. ⁴⁷

HQ'nun böbrekte kovalent DNA eklentilerini indükleme potansiyeli, 6 hafta boyunca gavaj yoluyla 0, 2.5, 25 veya 50 mg/kg HQ uygulamasından sonra erkek ve dişi F344 sıçanlarında araştırıldı. ⁵³ Böbreklerden izole edilen nükleer DNA, 32P etiketleme sonrası tahlili ile analiz edildi. 50 mg/kg'da erkekler, ancak dişiler değil , proksimal tübüler hasarın göstergesi olan N-asetil-β- d -glukozaminidaz atılım hızında bir artış gösterdi . Etiketleme sonrası tahlil ile nükleer DNA preparasyonlarının analizi, HQ'nun erkek ve dişi sıçanların böbreklerinde kovalent DNA eklentileri üretmediğini gösterdi. English ve arkadaşları ⁵³ , HQ'nun erkek F344 sıçanlarında böbreklerde genotoksik olmayan bir mekanizma yoluyla iyi huylu tümörler ürettiği sonucuna varmıştır.

Sonuç olarak, kemirgenlerle yapılan uzun süreli HQ oral maruziyet deneylerinde birkaç tümör daha yüksek bir insidansta rapor edilmiştir. Tedaviye yanıt olarak sadece sıçan renal tübül hücreli adenomları açıkça artmıştır. Bu nedenle, önerilmiştir:

HQ, erkek F344 sıçanlarında renal adenom üretti ve bu tümörler, spontan CPN alanlarından ortaya çıkıyor; nefropatinin kendisinin HQ tarafından arttığı bulunmuştur. Diğer tümör türlerinin, bildirilen biyo-tahliller arasında HQ ile nedensel olarak ilişkili olduğu doğrulanmadı. Erkek F344 sıçanında, tek başına uygulanan HQ, DNA reaktif değildi. HQ, muhtemelen glutatyon konjugat oluşumunu içeren toksisite yoluyla, renal tübüler epitelyumun artan proliferasyonunu üretti.
Glutatyon konjugatları, tümör indüksiyonundan sorumlu olabilir ve dikkatli histoloji, test edilen birkaç glutatyon bileşiğinin en aktif toksik olanının, 2,3,5-triglutatyon-S-il hidrokinonun böbreğin çok özel bir bölgesini, dış şeridi hedef aldığını gösterir. HQ ile ilişkili adenomlar daha rastgele dağılır ve medullanın yanı sıra kortekste de meydana gelir.
Genotoksik olmayan karsinojenik etki modu, kendiliğinden ortaya çıkan bir kemirgen böbrek hastalığı olan CPN'nin alevlenmesini içerir: bu hastalık özellikle erkek sıçanlarda belirgindir ve kanıtlar, herhangi bir insan karşılaştırmasının olmamasıyla tutarlıdır.
HQ benzenin metabolik bir ürünü olmasına rağmen, çeşitli kanıtlar HQ oral maruziyetin etkilerinin benzeninkinden önemli ölçüde farklı olduğunu göstermektedir. HQ'nun erkek sıçanlarda böbrek tümörleri oluşturabileceği makul mekanizmalara dayanarak, tüm incelemeler ve değerlendirme raporları, HQ'nun mesleki maruziyet düzeylerinin insanlar için bir kanser riski oluşturmadığı sonucuna varmıştır.

Bu nedenle, HQ karsinogenezin bu etki şeklinin insanlarla çok az ilgisi vardır. ^{55 , 56} HQ, yalnızca sıçanlarda insanlarla ilgili olmayan son aşama CPN bağlamında kanserojendir. ^{22 , 47} Bu nedenle, HQ dozlu erkek sıçanlarda artan renal tübül adenom insidansı insan sağlığına uygulanamaz. ^{22 , 47 , 54}İnsan Çalışmalarından elde edilen veriler

^{IARC 41} tarafından yapılan HQ kanserojen risk değerlendirmesi, HQ'nun insanlar için kanserojenliği açısından sınıflandırılamaz olduğu sonucuna varmıştır (grup 3).

HQ'nun karsinojenisitesine ilişkin insanlarda yetersiz, deney hayvanlarında ise sınırlı kanıt olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, bir tartışma ve bazı özel incelemeler gerekliydi. ⁴⁷

Epidemiyolojik bilgiler, mesleki maruziyetleri içeren 4 kohort çalışmasından gelmektedir ( Tablo 3 ). ^{40 , 44– 46} HQ ile çalışan 200'ü litografçılardan oluşan bir kohortta, 5 vakaya dayalı olarak aşırı malign melanom vardı, ancak bunlardan sadece 2'si HQ'ya maruz kaldığını bildirdi. ⁴⁵

Fotoğraf işlemcileri üzerine yapılan bir çalışmada, maruz kalan bireylerin sayısı belirsizdi ve tek tek kanser bölgelerinin vakalarının sayısı azdı. Kanserlerin bireysel tanı kategorileri için bu çalışmaların istatistiksel sınırlamaları göz önüne alındığında, HQ'nun karsinojenisitesine ilişkin kanıt olarak kabul edilmezler. Üretimi veya kullanımı sırasında genel merkeze doğrulanmış ve uzun süre maruz kalan bir işçi grubu, 2 karşılaştırma popülasyonuna kıyasla düşük kanser oranlarına sahipti. Beklenenden daha düşük oranların nedeni belirsizdir. ⁴⁰ Bir sinema filmi işleme grubunda, diğer kimyasalların yanı sıra HQ'ya da maruz kalınan gelişme ile uğraşan işçiler arasında solunum sisteminde önemli aşırı maligniteler vardı. ⁴⁶

10 000'den fazla insanı içeren Tablo 3'teki çalışmalar , serbest HQ'ya maruz kalma nedeniyle kansere yakalanma riskinin arttığına dair kanıt sağlamadı. ^{40 , 42– 46} Tüm standart rölatif risk değerleri 1'in altında veya en kötü ihtimalle = 1 idi. Bu, HQ'ya maruz kalan popülasyonda kanserin ortaya çıkma olasılığının, maruz kalmayanlara göre daha az olduğu veya en kötü olası sonuçta, riskin aynı olduğu anlamına gelir. her iki grupta da ^{40 , 42– 46}Ücretsiz Genel Merkez Bilinen Kanserojenlere Karşı Koruyucu Etkiler Sağlar

Dokuz deneysel çalışma, tek başına veya tümörlerin deneyin son noktası olduğu bilinen kanserojenlerle kombinasyon halinde HQ'nun karsinojenik potansiyelini araştırmıştır ( Tablo 4 ). Bu çalışmalarda, HQ 6 ila 51 hafta arasında değişen bir süre boyunca uygulandı. Tedavi grubu başına hayvan sayısı (sıçan veya hamster) 10 ila 20 arasında değişmektedir.
Tablo 4. Çalışmalar ^{20 , 22 , 41 , 47} Karsinojenle Birleştirilmiş HQ ile. ^a

Daha büyük sürümü görüntüle
Hidrokinon tek başına incelenen organlardaki tümör insidansını artırmadı ( Tablo 4 ). Shibata ve arkadaşları ⁶⁵ , HQ'nun mide tümörlerini indüklemediği önermesini de destekledi.

^{Başlangıç dozundan sonra verilen hidrokinon, sıçanlarda N-nitrosobutil-N-(-4hidroksibutil)amin 57 , 62} ile indüklenen mesane tümörlerinin insidansını artırmadı ; sıçanlarda N-nitroso-bis(2-hidroksipropil)amin tarafından indüklenen tiroid, akciğer, böbrek veya idrar kesesi tümörleri ⁶¹ ; sıçanlarda N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidin ⁵⁸ ile indüklenen ön mide tümörleri ; veya N-nitrosobis(2-oksopropil)amin tarafından indüklenen Suriye hamsterlerinde pankreas tümörleri. ⁶⁴

HQ'nun etkileri, değiştirilmiş hepatositler üzerinde de değerlendirilmiştir. ⁵⁹ Tek başına uygulanan HQ'nun, kısmen heapektomize edilmiş sıçanların karaciğerindeki y-glutamiltranspeptidaz odakları üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. N-nitrosodietilamin ile kombinasyon halinde, alan ve hacimde artışlar olmasına rağmen odakların çoğalması artmadı. Böylece, HQ, kısmi hepatotektomi ile birlikte dietinitrozamin maruziyetini takiben karaciğer tarafından değiştirilmiş odakların indüksiyonu üzerinde koruyucu bir etki göstermiştir. ⁵⁹

Williams ve arkadaşları ²³ , 25 ve 100 mg/kg vücut ağırlığı/gün arasında değişen dozlarda DNA-reaktif kanserojen 2-asetilaminoflorenin (AAF) sıçan karaciğerindeki başlatıcı etkileri üzerinde HQ'nun koruyucu etkisini doğruladı.

Erkek Fischer 344 sıçanları, AAF ile tedavi edildi ve AAF uygulamasının başlamasından 1 hafta önce başlayarak, 13 hafta boyunca yaklaşık 25 ve 100 mg/kg vücut ağırlığı/gün HQ ad libitum ile günlük olarak beslendi. Sıçanlar günlük olarak gözlendi ve ilk dozlamadan önce ve sonrasında haftalık aralıklarla canlı ağırlıkları alındı. Zamanla vücut ağırlığı artışı, vücut ağırlığı ve mutlak (mg) ve bağıl karaciğer ağırlıkları ölçüldü. 13 haftanın sonunda, DNA eklentileri ([32]P-post-etiketleme), hücre proliferasyonu (proliferatif hücre nükleer antijen immünohistokimyası) ve preneoplastik hepatoselüler değiştirilmiş odaklar (HAF; glutatyon S-transferaz-plasental tip immünohistokimya) ölçüldü. Vücut ağırlığı veya karaciğer ağırlıklarında önemli bir fark gözlenmedi. AAF, karaciğer DNA eklentileri üretti ve düşük dozda HQ eklenti seviyeleri, tek başına AAF için olanın %90'ıydı,P < .05). AAF'ye maruz kalma, hepatoselüler proliferasyonda yaklaşık %50'lik bir artış sağladı ve her iki HQ dozu, proliferasyonda AAF'nin neden olduğu artışları yaklaşık %25 oranında azalttı. ^{Benzer şekilde, karaciğer dokusunun cm2'si} başına AAF ile indüklenen Glutatyon S-transferaz-plasental form (GST-P)-pozitif hepatoselüler değiştirilmiş odaklar (HAF) , HQ'nun her iki dozunda da yaklaşık %50 oranında azalmıştır. Bu nedenle, bu deneyin koşulları altında, diyette hem 25 hem de 100 mg/kg vücut ağırlığı/gün'deki HQ, sıçan karaciğerinde AAF'nin neden olduğu kanser başlatıcı etkileri azalttı. ²³

Ek olarak, in vitro çalışmalar, HQ'nun karsinogenetik potansiyelinin olmaması ve arbutinin antiproliferatif etkileri hakkında da bilgi sağlamıştır. ⁶⁶Bu durumda, deneysel çalışma, arbutinin TCCSUP insan mesane karsinomu hücre proliferasyonu üzerindeki etkilerini test etti. Arbutin, ≤500 µg/mL konsantrasyonlarda TCCSUP hücrelerinde herhangi bir sitotoksik etki göstermedi. Ek olarak, arbutin, konsantrasyona ve zamana bağlı bir şekilde (0-500 µg/mL) TCCSUP hücre proliferasyonunu önemli ölçüde azalttı. Ayrıca, hücre döngüsü analizi, arbutinin hücre döngüsünü zamana bağlı bir şekilde güçlü bir şekilde bozduğunu ortaya çıkardı. Western blot analizi, arbutinin, hücre proliferasyonunu kritik olarak düzenlediği bilinen hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazın (ERK) inaktivasyonuna yol açtığını gösterdi. Ek olarak, arbutin, hücre döngüsü düzenlemesinde yüksek oranda yer aldığı bilinen p21WAF1/CIP1 (p21) ekspresyonunu belirgin şekilde arttırdı. Öyleyse,⁶⁶

Arbutinin tümörijenez üzerindeki etkisi ve A375 insan malign melanom hücreleri ile insan derisinin gen ekspresyon seviyesi de yakın zamanda değerlendirilmiştir. ⁶⁷ DNA mikrodizi analizi, 88 yukarı regüle edilmiş gen ve 236 aşağı regüle edilmiş gen içeren 324 diferansiyel olarak eksprese edilmiş gende önemli değişikliklerle birlikte arbutin ile tedavi edilen A375 hücrelerinin diferansiyel gen ekspresyon modelini sağladı. Diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin gen ontolojisi, hücresel bileşene, moleküler fonksiyona ve biyolojik sürece ait olarak sınıflandırıldı. Ek olarak, AKT1, CLECSF7, FGFR3 ve LRP6'nın 4 aşağı regüle edilmiş geniaday genler olarak görev yaptı ve kanser progresyonunun hücre döngüsündeki biyolojik süreçleri ve melanositik tümörijenezin malignitesinin aşağı akış sinyal yollarındaki biyolojik süreçleri baskılamak için ilişkilendirildi. ⁶⁷

Özetle, HQ, çalışmaların çoğunda pankreas, mesane, mide ve karaciğer karsinogenezi üzerinde hiçbir teşvik edici aktiviteye sahip değildi. HQ ile yapılan çalışmaların hiçbirinde tedaviye bağlı malign neoplazm insidansında artış saptanmamıştır. Tek tutarlı neoplazm, erkek F344 sıçanlarında hücre adenomunda renal tübülde gözlenmiştir. Bu tümör indüksiyon mekanizmasının insanlar için hiçbir sonucu yoktur.

Sonuçlar: Uva-ursi Folium Ekstraktının Terapötik HDD'sinin Kanıta Dayalı Güvenliği, İnsan Sağlığına Etkileri

Uva-ursi folium ekstrelerinin terapötik maruziyet seviyesinden serbest kalan serbest HQ'nun insanlarda hepatotoksisite, karsinojenez oluşturabileceği veya konvülsiyonları indükleyebileceğine dair hiçbir kanıt yoktur. Serbest HQ maruziyetine ilişkin güvenlik sorunları, mevcut bilimsel bilgilerle doğrulanmayan, arburtin içeren bitkisel tıbbi ürünlerin terapötik kullanımı ile tekrar tekrar ilişkilendirilmiştir.

Alınan arbutin ve serbest HQ geniş ölçüde metabolize edilir ve sadece çok düşük bir yüzde serbest HQ olarak elimine edilir. Bu nedenle, toplam arbutinin yalnızca metabolize edilmemiş ve reaktif kısmı karaciğer, böbrek, mesane ve diğer insan organları ile etkileşime girebildiğinden, güvenlik endişelerinin tartışılması için yalnızca bu serbest HQ miktarı dikkate alınmalıdır. HQ konjugatı reaktif değildir, toksik değildir ve herhangi bir organ veya doku ile etkileşime girmeden idrarda elimine edilir.

HQ/arbutinin diyet kaynaklarının yanı sıra birçok insan tarafından günlük tüketilen sigaralar gibi diğer ürünlerin , HMPC monografı tarafından önerilen Uva-ursi folium özütünün HDD'sine kıyasla serbest HQ'ya karşılaştırılabilir veya hatta daha yüksek maruziyet seviyeleri oluşturduğu gösterilmiştir . Bu ürünlerin, genel nüfusun tüm kesimleri tarafından bir ömür boyunca günde birçok kez tüketildiği belirtilmelidir.

Terapötik bir HDD'nin uygulanmasıyla üretilen serbest HQ seviyesinin, 11 ug/kg vücut ağırlığı/gün düzeyinde olduğu tahmin edildi. Bu maruziyet seviyesi, altında insan sağlığı için ihmal edilebilir bir riskin olduğu PDE dozunun %11'ini temsil eder.

Merkezi sinir sistemi uyarımı sadece öldürücü veya zehirleyici dozlara yakın dozlarda gösterilmiştir. İnsan verileriyle ilgili herhangi bir vaka raporu bulunamadı.

Renal aparat üzerindeki toksisite, nefrotoksisite, sadece sıçanlarda rapor edilmiştir ve bu çalışmaların çeşitli değerlendirmeleri, sıçanlarda gösterilen nefrotoksisitenin insanlarla ilgili olmadığı sonucuna varmıştır.

Hepatotoksisite, daha sonra kanıt eksikliği nedeniyle aktif olarak eleştirilen eski yayınlarda serbest HQ ile ilişkilendirilmiştir. Bugüne kadar insanlarda hepatotoksisite ile ilgili herhangi bir rapor bulunmamıştır. 15 yıldan uzun süredir serbest HQ ve diğer organik çözücülere maruz kalan 10.000'den fazla işçiyi içeren çeşitli mesleki epidemiyolojik çalışmalar, nefrotoksisite veya hepatotoksisitede herhangi bir artış insidansı göstermedi. Bu çalışmalar, serbest HQ maruziyetine bağlı olarak kansere yakalanma riskinin arttığına dair herhangi bir kanıt sağlamamıştır, standart rölatif risk değerleri 1'den az veya en kötü durumda 1'e eşittir. Merkeze maruz kalan nüfus, maruz kalmayanlara göre veya en kötü senaryoda, risk her iki grupta da aynıdır.

Dokuz deneysel çalışma, serbest HQ'nun tek başına, bilinen bir kanserojenin başlangıç dozundan sonra bile mesane, tiroid, akciğer, karaciğer, böbrek, ön mide ve pankreastaki tümörlerin insidansını artırmadığına dair kanıt verdi. Bazı durumlarda, önemli bir koruyucu etkiye sahip olduğu gözlemlenmiştir.

Diğer şifalı bitkilerde olduğu gibi, yabanmersini özlerinin de uluslararası uzmanların kalite gerekliliklerine ve dozaj kılavuzlarına uyması önerilir.

Özetle, önerilen kullanım koşulları altında, Uva-ursi folium özleri , alt idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisi için güvenli bir tedavi seçeneğidir. Uva-ursi foliumunun bitkisel tıbbi ürünlerde kullanımı tarihi bir geleneğe sahiptir . Uva-ursi folium özleri ile uzun süreli deneyime rağmen, bugüne kadar karaciğerde veya böbreklerde toksisite ile ilgili hiçbir vaka raporu yayınlanmadı ve insanlarda tümörlerle bağlantılı olmadı. Ek olarak, HQ pankreas, mesane, mide veya karaciğer karsinogenezi üzerinde hiçbir teşvik edici aktivite göstermedi. Serbest HQ ile yapılan deneysel çalışmaların hiçbirinde tedaviye bağlı malign neoplazm insidansında artış saptanmamıştır.

Bununla birlikte, en alakalı monograflar, serbest HQ'nun tüm toksikolojik profili hala tam olarak bilinmediğinden, bir düzeyde güvenlik endişelerini saklı tutmayı düşünmektedir. Bu nedenle, bu alanda daha fazla araştırma yapılması garanti edilmektedir.

Çatışan Çıkar Bildirgesi
Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması ile ilgili olarak aşağıdaki potansiyel çıkar çatışmalarını beyan etmiştir: yazarlar ilaç şirketi Schaper ve Brümmer GmbH & Co KG için çalışmaktadır.

Finansman
Yazar(lar) bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması için herhangi bir mali destek almamıştır.

Referanslar

1.	Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng, folium üzerine HMPC Topluluğu bitkisel monografisi. 3.03.2011. EMA/HMPC/573460/2009, Son güncelleme 28.02.2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/...C500108750.pdf . HMPC. Uvae ursi folium hakkında değerlendirme raporu. EMA/HMPC/573462/2009. Erişim tarihi 28 Şubat 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/...C500108750.pdf . Google Akademik
2.	DSÖ . Folium Uva ursi Monografisi . 2004 ; cilt 2: 342 – 351 . Erişim tarihi: 21 Aralık 2011. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4927e/s4927e.pdf . Google Akademik
3.	ESCOP. Arctostaphylos Uvae ursi folium, yabanmersini yaprağı . Exeter, Birleşik Krallık : ESCOP-Monographs; çevrimiçi dizi . www.escop.com.ISSN 2221 – 9021 . 2012 : 1 – 6 . Google Akademik
4.	Komisyon, E : Monograf. Uvae ursi folium. Alman Federal Gazetesi (Bundesanzeiger) Nr. 109, Köln 15.06.1994 . Google Akademik
5.	Nowak, AK, Shilkin, KB, Jeffrey, GP. Hidrokinona maruz kaldıktan sonra karanlık oda hepatiti . Lancet. 1995 ;345(8958): 1187 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
6.	Murray, MT. Antibiyotik aşırı kullanımının ortaya çıkan sorunları . Ben J Nat Med. 1997 ;4(5): 5 – 12 . Google Akademik
7.	Barnes, J, Anderson, L, Phillipson, D. Bitkisel İlaçlar: Sağlık uzmanları için bir rehber. 3. baskı. Londra : Pharmaceutical Press ; 2002 : 577 – 579 . Google Akademik
8.	Adesunloye, BA. Bitkisel ilaç CKLS nedeniyle akut böbrek yetmezliği . J Med'im. 2003 ;9343(3): 427 – 423 . Google Akademik
9.	Garcia de Arriba, S, Stammwitz, U, Pickartz, S, Goclik, V, Bodinet, C, Nolte, KU. İdrar pH'ındaki değişikliklerin Uvae ursi folium'un etkinliği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. [Änderungen des Urin-pH-Werts haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Uvae ursi folium] Z Phytother. 2010 ;31(2): 95 – 97 . Google Akademik \| çapraz referans
10.	Williamson, G, Day, AJ, Plumb, GW, Couteau, D. Diyet flavonoidleri ve sinnamatların insan metabolik yolları . Biochem Soc Trans. 2000 ;28(2): 16 – 22 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
11.	İngilizce, JC, Deisinger, PJ. Oral veya dermal uygulamadan sonra Fischer 344 sıçanlarında hidrokinon metabolizması ve düzeni . Gıda Kimyasal Toksikol. 2005 ;43(3): 483 – 493 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
12.	Deisinger, PJ, Hill, TS, English, JC. Doğal olarak oluşan hidrokinona insan maruziyeti . J Toksikol Çevre Sağlığı. 1996 ;47(1): 31 – 46 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
13.	Burke, V, Gracey, M. Gastrointestinal kandidiyazisin deneysel bir modeli . J Med Mikrobiyol. 1980 ;13(1): 103 – 110 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
14.	Lostao, MP, Hirayama, BA, Loo, DDF, Wright, EM. Fenilglukozitler ve Na+/Glikoz Ortak Taşıyıcı (SGLT1): Etkileşimlerin analizi . J Membran Biol. 1994 ;142(2): 161 – 170 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
15.	Paper, DH, Koehler, J, Franz, G. Arctostaphylos uva-ursi (L.) sprengl yaprak ekstresi içeren ilaç müstahzarlarının biyoyararlanımı . (Uvae ursi folium) . Pharm Pharmacol Lett. 1993 ;3: 63 – 66 . Google Akademik
16.	Siegers, CP, Siegers, JP, Pentz, R, Bodinet, C, Freudenstein, J. İnsanlarda Uva ursi özlerinden arbutin metabolizmasıPharm . Farmakol Lett. 1997 ;7 (2/3): 90 – 92 . Google Akademik
17.	Schindler, G, Patzak, U, Brinkhaus, B. Sağlıklı insanlarda film kaplı tabletler ve sulu çözelti olarak arctostaphylos uva ursi özütünün oral yoldan verilmesinden sonra arbutinin idrarla atılımı ve metabolizması . J Clin Pharmacol. 2002 ;42(8): 920 – 927 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
18.	Quintus, J, Kovar, KA, Link, P, Hamacher, H. Ayı yaprağı ekstrelerinin oral yoldan verilmesinden sonra arbutin metabolitlerinin idrarla atılımı . Bitki Med. 2005 ;71(2): 147 – 152 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
19.	Blaut, M, Braune, A, Wunderlich, Sauer, P, Schneider, H, Glatt, H. İnsan bağırsak bakterileri tarafından aktivasyondan sonra memeli hücrelerinde arbutinin mutajenitesi . Gıda Kimyasal Toksikol. 2006 ;44(11): 1940 – 1947 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
20.	IPCS . Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı. Çevre Sağlığı Kriterleri 157: Hidrokinon. Cenevre : Dünya Sağlık Örgütü ; 1994 . Google Akademik
21.	IPCS . Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı. Sağlık ve Güvenlik Kılavuzu 101: Hidrokinon. Cenevre : Dünya Sağlık Örgütü ; 1996 Erişim tarihi 21 Aralık 2011. http://www.inchem.org/documents/hsg/...tionNumber:2.5 . ISBN 92 4 151101 X. Google Akademik
22.	Hidrokinon için Ulusal Toksikoloji Programı tarafından Toksikolojik Değerlendirme için NTP Destekleyici Bilgi, 2009 [CAS 123-31-9] Erişim tarihi 21 Aralık 2011. http://ntp.niehs.nih.gov/NTP/Noms/Su...ne_may2009.pdf . Google Akademik
23.	Williams, GM, Iatropoulos, MJ, Jeffrey, AM, Duan, JD. Sıçan karaciğer karsinogenezinin başlatılmasının asetilaminofloren indüksiyonunun diyet hidrokinonu ile inhibisyonu . Gıda Kimyasal Toksikol. 2007 ;45(9): 1620 – 1625 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
24.	OECD/SIDS Ekonomik İşbirliği ve Gelişmeler Örgütü/ Tarama Bilgileri Verileri (2002) . Hidrokinon (CAS No. 123319) UNEP Yayınları, Haziran 2002'de yayınlandı . Google Akademik
25.	EMEA. ICH Konusu Q3C (R4) Safsızlıklar: Artık Çözücüler için Kılavuz. Londra : EMEA ; 23 Şubat 2009. CPMP/ICH/283/95. Google Akademik
26.	Amerikan Botanik Konseyi (ABC) . 2000 . Uva Ursi yaprağı. Bitkisel Tıptan Alıntı: Genişletilmiş Komisyon E Monografları (1994'te yayınlandı) . İnternet adresi: http://www.herbalgram.org/iherb/expa...ione/he098.asp . 7 Mayıs 2012'de erişildi. Google Akademik
27.	NTP Teknik raporu : Arbutin için Kimyasal Bilgi İnceleme Belgesi (CAS N0.497-76-7) ve Arctostaphylos uva-ursi'den Özler . Washington DC, Sağlık ve İnsan Hizmetleri Departmanı, Halk Sağlığı Servisi, Ulusal Sağlık Enstitüleri, 2006 (Ulusal toksikoloji programı Teknik Rapor serisi). Erişim tarihi: 21 Aralık 2011. http://ntp.niehs.nih.gov/ . Google Akademik
28.	Federal Düzenlemeler Kodu . Başlık 21, Cilt. 5. Başlık 21--Gıda ve İlaçlar.Bölüm I-Gıda ve İlaç İdaresi . Sağlık ve insan hizmetleri bölümü. Alt Bölüm D-İnsan Kullanımına Yönelik İlaçlar . KAYIT: 21CFR310.545. Erişim tarihi 1 Nisan 2013. http://www.accessdata.fda.gov/script...cfm?fr=310.545 . Son Güncelleme: 04/01/2013. Google Akademik
29.	Beeko, R, Schneider, E.-M, Schneeberger, W, Hesse, A. Häufige Harnwegsinfekte: nur im Akutstadium Antibiotika . Ärztl Praxis. 1983 ;35: 2196 – 2197 . Google Akademik
30.	Albrecht, J, Kreyes, G. Langzeitbehandlung von Dauerkatheter Patienten: Kemoprofilaks veya Fitoterapi? Ekstra Urol. 1988 ;11(5): 277 – 280 . Google Akademik
31.	Larsson, B, Jonasson, A, Fianu, S. Tekrarlayan sistitli kadınlarda Uva-E'nin profilaktik etkisi: bir ön rapor . Curr Ther Res. 1993 ;53(4): 441 – 443 . Google Akademik \| çapraz referans \| ISI
32.	Lenau, H, Höxter, G, Müller, A, Maier-Lenz, H. Wirksamkeit ve Verträglichkeit von Cysto-Fink ^® ve Patienten mit Reizblase und/oder Harnininenz Therapiew . 1984 ;34: 6054 – 59 . Google Akademik
33.	Newall, CA, Anderson, LA, Phillipson, JD. Bitkisel ilaçlar. Londra : Pharmaceutical Press ; 1996 ; 258 – 259 . Google Akademik
34.	Hänsel, R, Keller, K, Rimpler, H, Schneider, G, eds. Arctostaphylos . İçinde: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. baskı. Berlin : Springer-Verlag ; 1993 ;42(4): 328 – 338 , Drogen AD. Google Akademik
35.	Schilcher, H, Kammerer, S, Wegener, T. Leitfaden Phytotherapie, 4. baskı. Münih : Kentsel Fischer ; 2010 : 70 – 72 . Google Akademik
36.	Carlson, AJ, Brewer, NR. Hidrokinon üzerinde toksisite çalışmaları . Proc Soc Exp Biol Med. 1953 ;84(3): 684 – 688 . Google Akademik \| SAGE Dergileri \| ISI
37.	DeCaprio, AP. Hidrokinonun toksikolojisi – mesleki ve çevresel maruziyetle ilgisi .Crit Rev Toxicol. 1999 ;29(3): 283 – 330 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
38.	O'Donaghue, JL, Richardson, DP, Dyer, WM. Hidrokinon ve hepatit . Lancet. 1995 ;346(8987): 1427 – 836 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
39.	Bakım, GL. Hidrokinona karanlık oda maruziyeti . Lancet. 1996 ; 47(8994): 121 . Google Akademik \| çapraz referans \| ISI
40.	Pifer, JW, Hearne, FT, Swanson, FA, O'Donoghue, JL. Hidrokinon üretimi ve kullanımı ile uğraşan çalışanların ölüm oranı çalışması . Int Arch Occup Environ Health. 1995 ;67(4): 267 – 280 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
41.	IARC. Hidrokinon. Dünya Sağlık Örgütü, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı 1999 ; 71 nokta 2, 691 – 719 . Erişim tarihi: 21 Aralık 2011. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monogr...ol71/index.php . Google Akademik
42.	Sterner, JH, Oglesby, FL, Anderson, B. Quinone buharları ve zararlı etkileri . J Ind Hyg Toksikol. 1947 ;29(2): 60 – 73 . Google Akademik \| Medline
43.	Friedlander, BR, Hearne, FT, Newman, BJ. Fotoğraf işlemcilerinde ölüm oranı, kanser insidansı ve hastalık yokluğu: epidemiyolojik bir çalışma . J Occup Med. 1982 ;24(8): 605 – 613 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
44.	Pifer, JW, Hearne, FT, Friedlander, BR, McDonough, JR. 1972'den 1982'ye kadar büyük bir kimya fabrikasında çalışan erkeklerin ölüm oranı çalışması . J Occup Med. 1986 ;28(6): 438 – 444 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
45.	Nielsen, H, Henriksen, L, Olsen, JH. Litografçılar arasında malign melanom . Scand J Çalışma Ortamı Sağlığı. 1996 ;22(4): 108 – 111 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
46.	Fryzek, JP, Çadda, BK, Cohen, SS. Sinema filmi işlemede çalışan işçilerin retrospektif çalışması . J Occ Çevre Med. 2005 ;47(3): 278 – 286 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
47.	McGregor, D. Hidrokinon: kanserojen ve mutajenik özelliklerinden kaynaklanan insan risklerinin değerlendirilmesi .Crit Rev Toxicol. 2007 ;37(10): 887 – 914 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
48.	Topping, DC, Bernard, LG, O'Donoghue, JL, İngilizce, JC. Hidrokinon: nörodavranışsal ve nefrotoksik etkilere vurgu yapan akut ve subkronik toksisite çalışmaları . Gıda Kimyasal Toksikol. 2007 ;45(1): 70 – 78 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
49.	Peters, MM, Jones, TW, Monks, TJ, Lau, SS. Nefrokarsinojen hidrokinon ve onun nefrotoksik metaboliti 2,3,5-(tris-glutatyon-S-yl)hidrokinon tarafından indüklenen sitotoksisite ve hücre çoğalması . Karsinojenez. 1997 ;18(12): 2393 – 2401 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
50.	NTP . Teknik rapor: F344/n sıçanlarında ve B6C3f1 farelerinde hidrokinonun (cas no. 123-31-9) toksikolojisi ve karsinojenez çalışmaları (gavaj çalışmaları) . Washington DC, Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health , 1989 (Ulusal toksikoloji programı Teknik Rapor serisi, No. 366). 42 . Google Akademik
51.	Ulusal Toksikoloji Programı . Hidrokinonun (CAS No. 123-31-9) F344/N Sıçanlarında ve B6C3F1 Farelerinde NTP Toksikolojisi ve Karsinojenez Çalışmaları (Gavaj Çalışmaları) . Natl Toksikol Programı Teknik Temsilci Ser. 1989 ;366: 1 – 248 . Google Akademik \| Medline
52.	Shibata, MA, Hirose, M, Tanaka, H, Asakawa, E, Shirai, T, Ito N. Sıçanlarda ve farelerde renal hücreli tümörlerin uyarılması ve uzun süreli hidrokinon tedavisinden sonra farelerde hepatoselüler tümör gelişiminin arttırılması . Jpn J Kanser Arş. 1991 ;82(11): 1211 – 1219 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
53.	İngilizce, JC, Hill, T, O'Donoghue, JL, Reddy, MV. Çoklu gavaj hidrokinon dozlarından sonra erkek ve dişi Fischer 344 sıçanlarının böbreklerinde 32P-son etiketleme ile nükleer DNA modifikasyonunun ölçümü . Fundam Appl Toksikol. 1994 ;23(3): 391 – 396 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
54.	Whysner, J, Verna, L, İngilizce, JC, Williams, GM. Hidrokinon tarafından indüklenen tümörijenite ile ilgili çalışmaların analizi . Regül Toksikol İlaç. 1995 ;21(1): 158 – 176 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
55.	Zor, GC, Whysner, J, İngilizce, JC, Zang, E, Williams, GM. Hidrokinon ile ilişkili sıçan böbrek tümörlerinin spontan kronik ilerleyici nefropati ile ilişkisi . Toksikol Patol. 1997 ;25(2): 132 – 143 . Google Akademik \| SAGE Dergileri \| ISI
56.	Sert, GC. Laboratuvar kemirgenlerinde kimyasal olarak indüklenen renal karsinojenez mekanizmaları . Toksikol Patol. 1998 ;26(1): 104 – 112 . Google Akademik \| SAGE Dergileri \| ISI
57.	Miyata, Y, Fukushima, S, Hirose, M, Masui, T, Ito, N. N-butil-N-(4-hidroksibutil)nitrozamin ile başlatılan, tek taraflı üreter-bağlı sıçanlarda mesane karsinogenezinin promotörlerinin kısa süreli taraması . Jpn J Cancer Res (Gann). 1985 ;76(9): 828 – 834 . Google Akademik \| Medline
58.	Hirose, M, Yamaguchi, S, Fukushima, S, Hasegawa, R, Takahashi, S, Ito, N. N-metil-N′-nitro-N-nitrosoguanidin kaynaklı F344 sıçan ön mide ve glandüler mide karsinojenezinin dihidroksibenzen türevi ile teşvik . Kanser Araş. 1989 ;49(18): 5143 – 5147 . Google Akademik \| Medline \| ISI
59.	Stenius, U, Warholm, M, Rannug, A, Walles, S, Lundberg, I, Högberg, J. Enzimle değiştirilmiş odakların hidrokinon kaynaklı gelişiminde GSH tükenmesinin ve toksisitenin rolü . Karsinojenez. 1989 ;10(3): 595 – 599 . Google Akademik \| çapraz referans \| ISI
60.	Yamaguchi, S, Hirose, M, Fukushima, S, Hasegawa, R, Ito, N. Metil-n-amilnitrozamin ile tedavi edilen sıçanlarda üst sindirim sistemi karsinojenezinin katekol ve resorsinol ile modifikasyonu . Kanser Araş. 1989 ;49(21): 6015 – 5018 . Google Akademik \| Medline \| ISI
61.	Hasegawa, R, Furukawa, F, Toyoda, K. Antioksidanların sıçanlarda N-bis (2-hidroksipropil) nitrozamin kaynaklı akciğer karsinojenezi üzerindeki önleyici etkileri . Jpn J Kanser Arş. 1990 ;81(9): 871 – 877 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
62.	Kurata, Y, Fukushima, S, Hasegawa, R. Fenolik antioksidanlar tarafından sıçan idrar kesesi karsinogenezinin desteklenmesinde yapı-aktivite ilişkileri . Jpn J Cancer Res (Gann). 1990 ;81(8): 754 – 759 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
63.	Okazaki, S, Hoshiya, T, Takahashi, S, Futakuchi, M, Saito, K, Hirose, M. N-etil-N-hidroksietilnitrozamin ile ön işleme tabi tutulmuş sıçanlarda katekol ve izomerleri ile hepato ve renal karsinogenezin modifikasyonu . Teratog Kanserojen Mutajen. 1993 ;13(3): 127 – 137 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline
64.	Maruyama, H, Amanuma, T, Nakae, D. Katekol ve analoglarının Suriye hamsterlerinde N-nitrosobis(2-oksopropil)amin tarafından başlatılan pankreas karsinojenezi üzerindeki etkileri . Karsinojenez. 1991 ;12(7): 1331 – 1334 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
65.	Shibata, MA, Yamada, M, Hirose, M, Asakawa, E, Tatematsu, M, Ito, N. Beş farklı fenolik antioksidan ile tedavi edilen sıçanların ön mide ve glandüler midesinin erken proliferatif tepkileri . Karsinojenez. 1990 ;11(3): 425 – 429 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI
66.	Li, H, Jeong, YM, Kim, SY, Kim, MK, Kim, DS. Arbutin, p21'in yukarı regülasyonu yoluyla TCCSUP insan mesane kanseri hücre proliferasyonunu inhibe eder . Eczane. 2011 ;66(4): 306 – 309 . Google Akademik \| Medline \| ISI
67.	Cheng, SL, Liu, RH, Sheu, JN, Chen, ST, Sinchaikul, S, Tsay, GJ. Arbutin ile tedavi edilen A375 insan malign melanom hücrelerinin toksikogenomikleri . J Biomed Sci. 2007 ;14(1): 87 – 105 . Google Akademik \| çapraz referans \| Medline \| ISI

Özeti Görüntüle

**igokcek** · 17 July 2012, 10:23

SİNÜZİT, Alerjik Rinit, Sinüzit Ağrısı, Geniz Eti ve Burun Konkalar (Burun Eti) Afrika Sardunyası

İnterstisyel, Kronik Sistit (AĞRILI Mesane Sendromu), İdrar yol. ve Akut Sistitin Ayı Üzümü Tedavisi

AYI ÜZÜMÜ İle İntersistiyel Sistit Ve Mesane İltihaplanması

**igokcek** · 17 July 2012, 10:29

AYI ÜZÜMÜ İle Aktif Mesane, Sistit Ve İntersistiyel Sistite

**igokcek** · 17 July 2012, 10:29

AYI ÜZÜMÜ İle Sistit

**igokcek** · 17 July 2012, 10:30

AYI ÜZÜMÜ İle Aktif Mesane, Mesane İltihabı, Sistit Ve İntersistiyel Sistite

**igokcek** · 17 July 2012, 10:30

AYI ÜZÜMÜ İle Aktif Mesane, Sistit Ve İntersistiyel Sistit

**igokcek** · 17 July 2012, 10:30

AYI ÜZÜMÜ İle Kronik Böbrek İltihaplanması, Prostat, Sistit, Nefrit, Tansiyon Ve İdrar Kaçırma

**igokcek** · 05 August 2012, 11:03

AYI ÜZÜMÜ İle İntersistiyel Sistit, Genital Herpes Ve Genital Siğil

**igokcek** · 01 September 2012, 17:14

AYI ÜZÜMÜ İle İntersistiyel Sistit, Böbrek Yetmezliği, Artoz Ve Artrit

**igokcek** · 19 October 2012, 17:25

AYI ÜZÜMÜ İle Kronik Böbrek Yetmezliği

**igokcek** · 10 November 2012, 09:43

AYI ÜZÜMÜ İle Mesane Taşı

Duyuru

Ayi Üzümü

Ayi Üzümü

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap