Serbest Radikaller, Biberiye Forte, Düşük Tansiyon, Kansızlık,Zakkum

[igokcek]

[maturidi]

Kalp hastalıklarındaoksidatif stresin rolü

The role of oxidativestress in heart diseases

Günnur Demircan,1 Dr. Emine Dıraman,1 Dr. Sabri Demircan2

Hücresel düzeyde ciddi miktarda üretilen serbestoksijen radikallerinin yol açtığı toksik etkiler vücuttaki antioksidan savunmasistemiyle yok edilmeye çalışılır. Antioksidan savunmanın yetersiz kaldığıdurumlarda ortaya çıkan oksidatif stres, yaşlanma ve birçok hastalığın oluşumsürecinde önemli rol oynar. Bu yazıda, oksidatif stresin endotel disfonksiyonu,ateroskleroz, hipertansiyon, kalp yetersizliği ve reperfüzyon hasarı gibibirçok önemli kalp hastalığının oluşumu ve ilerlemesindeki rolü irdelendi.
Anahtar sözcükler: Serbest radikal; kalphastalıkları/etyoloji/metabolizma; oksidatif stres.

Oksijenin kısmi indirgenmesiyle oluşan singlet oksijen, süperoksit radikali,hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi aktive olmuş oksijen türlerioldukça reaktiftir ve kalp gibi organlarda toksik etkilere yol açar.[1] Serbestoksijen radikalleri, (i) hücre membranı proteinlerini yıkarak hücreleriöldürür; (ii) membran lipid ve proteinlerini yok ederek hücre membranınısertleştirip hücre fonksiyonunu engeller; (iii) çekirdek membranını yararakçekirdekteki genetik materyale etki edip DNA’yı kırılma ve mutasyonlara açıkhale getirir; (iv) immün sistemdeki hücreleri yok ederek immün sistemi bozar.Sonuçta, oksidatif stres DNA mutasyonları, hücre ölümleri ve hastalıkları gibihasarlara neden olur.
Moleküler, hücresel ve doku düzeyindeki oksidatif hasarın en aza inebilmesiiçin oksidanlar ve antioksidanlar arasında bir denge sağlanmalıdır. Kalphastalıklarına karşı miyokardiyal savunma bu açıdan birkaç aşama gösterir.Birincil savunma hücre içi antioksidanlardan [süperoksit dismutaz (SOD),katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve glutatyon redüktaz(GSH-redüktaz), vb.] oluşur. İkincil savunma lipolitik ve proteolitik enzimleri(proteaz, fosfolipaz, vb.) içerir. Üçüncül savunma da, oksidatif stressonucunda artan reaktif oksijen türleriyle başa çıkabilmek amacıyla, kalptekigen ve proteinlerden (redoks duyarlı transkripsiyon faktörü olan) nükleerfaktör kB (NF-kB) ve aktivatör protein I (AP-I) ile Bcl-2 geni sayesinde hücreiçi antioksidanların üretiminin artırılmasıdır.[2]
İzole edilmiş kalplerde yapılan çalışmalarda, oksijen radikali oluşumuna yolaçan her olayın, yüksek enerjili fosfatlarda azalmaya, kontraktil fonksiyonkaybına ve yapısal anormalliklere neden olduğu gösterilmiştir (Tablo 1).


[3-7] Katekolaminerjik stresin indüklediği kalp hastalığını araştıran in vitroçalışmalarda, katekolaminlerin otooksidasyonunun serbest radikal üretiminibaşlatarak kardiyak disfonksiyona yol açtığına dair bulgular eldeedilmiştir.[8] Bunun yanında, miyokard infarktüsü sırasında iskemi-reperfüzyonhasarında serbest radikallerin rolü ortaya konmuş ve bunun sarkoplazmikretikulumdaki Ca2+ transportunda azalmayla oluştuğu gösterilmiştir.[9] Bu invitro ve in vivo çalışmalarda, önemli birçok kalp hastalığının patogenezindeserbest oksijen radikallerinin artmasının önemi ortaya konmuştur.
Endotel disfonksiyonu
Endotel, vasküler tonus, trombosit adezyonu, inflamasyon, fibrinoliz vevasküler proliferasyonu düzenleyen lokal medyatörler sağlayarak vaskülerhomeostazı korur. Endotel fonksiyonunun bozulması bu olayları olumsuzetkileyerek kardiyovasküler risk oluşturur.[10] Bu alandaki gelişmeler,oksidatif stresin vasküler disfonksiyon mekanizmalarını kolaylaştırdığınıdüşündürmektedir.
Oksidatif stres durumunda endotel hücreleri koruyucu fenotiplerini kaybeder veproinflamatuvar moleküller sentezler.[11] Bunlar arasında vasküler hücreadezyon molekülü-1 (VCAM-1), hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) vemonosit kemotaktik protein-1 yer almaktadır. Reaktif oksijen türleri, nitrikoksit (NO) inaktivasyonunu hızlandırarak vazomotor fonksiyonu bozar.[12]Endotel hücrelerinden büyüme faktörlerinin sekresyonunu hızlandırarak endotelhücre proliferasyonuna yol açar. Ayrıca, apoptotik sinyal aktivasyonuylaendotel hücre kaybına neden olur (Şekil 1).[13]


Ateroskleroz
Ateroskleroz için risk faktörleri olan hiperlipidemi, diyabet, hipertansiyon,sigara ve yaşlanma gibi etkenler, endotel, vasküler düz kas hücresi veadventisyal hücrelerden reaktif oksijen türlerinin salınmasına yol açar.[14] Bureaktif oksijen türleri de aterogenez sürecinde rol alan birçok önemli olayıbaşlatır. Bunlar arasında, adezyon molekülü ekspresyonu, vasküler düz kas hücreproliferasyonu ve migrasyonu, endotelde apoptoz, lipidlerin oksidasyonu (oksideLDL), proteolitik matriks metalloproteinazların (MMP) aktivasyonu ve vazomotoraktivitede değişiklikler yer almaktadır. Bu süreçte, ksantin oksidaz, NAD(P)Hoksidaz, nitrik oksit sentetaz (NOS) ve mitokondriyal enzimler önemli roloynar.[15,16] Erken dönemde endotel disfonksiyonuyla başlayan süreç, oksidanuyarının devamı ve antioksidan enzim aktivitesindeki yetersizlik devam ederse,hızla aterosklerotik plaktan aşikar koroner arter hastalığına kadarilerleyebilir.[7,17] İnsan koroner arterlerinden elde edilen örneklerde SODgibi antioksidan enzim aktivitesinde azalmanın gösterilmiş olması, oksidatifstres ve ateroskleroz ilişkisinin güçlü bir kanıtıdır.[18]
Hipertansiyon
Dolaşımdaki homeostaz kontrolü, vasküler endotelin kimyasal, hormonal vehemodinamik değişikliklere olan yanıtına bağlıdır. Hipertansiyonda, endotelleilişkili (prostaglandinler, endotelden salınan hiperpolarize edici faktör ve nitrikoksit) vazodilatör sistemlerdeki bozukluk endotel disfonksiyonuna nedenolmaktadır.[19]
Birçok çalışmada, hipertansiyonda oksidatif stresin mikrovasküler düzeydearttığı gösterilmiştir.[20,21] Hipertansiyonda, serbest radikallerin yol açtığınitrik oksit yıkımı kritik rol oynar.[19] Yine, NAD(P)H oksidaz ve ksantinoksidaz gibi süperoksit üreten enzimlerin hipertansiflerde yükseldiğigösterilmiştir.[22,23]

Hipertansif hastalarda kan SOD aktivitesinin düşük olduğugösterilmiştir.[24,25] Süperoksit dismutazın, in vitro olarak endoteldisfonksiyonunu düzeltebildiği ve SOD mimetiklerin (tempol) deney hayvanlarındakan basıncını düşürebildiği bilinmektedir.[26,27] Ayrıca, süperoksit anyonlarhipertansiyonla ilişkili kardiyak hipertrofi, inme ve böbrek hasarınıngelişmesinde rol oynamaktadır.[19] Kan basıncı normal olan sıçanlarda, tuzyüklemesinin dirençli damarlarda reaktif oksijen türlerinin üretimini artırdığıortaya konmuştur.[28] Ayrıca, hipertansiyonda vazokonstriktör siklooksijenazürünlerinin arttığı ve ksantin oksidaz yolundan oluşan O2-. ve OH-.radikallerinin bu olayı olumsuz etkilediği gösterilmiştir.[29] Tüm bunlar,reaktif oksijen türlerinin hipertansiyondaki önemini ortaya koymaktadır.
Kalp yetersizliği
Oksidatif stresin etkilediği en önemli hastalıklardan biri kalpyetersizliğidir. Kalp yetersizliği gelişen hastalarda SOD, CAT, GSH-Px ve Evitamini gibi miyokardiyal antioksidanlar azalırken, serbest oksijenradikallerinin ve oksidatif stresin arttığı gösterilmiştir.[30] İlaçtedavisiyle hemodinamik fonksiyonu düzelen hastalarda antioksidan rezervdeartma, oksidatif streste azalma sağlanabilmektedir.[31]
Son dönem kalp yetersizliği olan hastalarda olduğu gibi, miyokard infarktüsügeçiren hastalarda da miyokardın infarkt bölgelerinde miyositlerin apoptozu sözkonusudur.[1] Ayrıca, in vitro çalışmalar ve hayvan modellerinde,iskemi/reperfüzyon, miyokard infarktüsü ve kronik basınç yüklenmesi(hipertansiyon) gibi durumların oksidatif stres oluşturarak apoptoz yoluylamiyosit kaybına neden olduğu gösterilmiştir.[5,6,32] Oksidatif stresinapoptozdaki rolü birçok hücre tipinde ortaya konmuştur. Adriamisin, UVradyasyon ve tümör nekroz faktörü (TNF) serbest radikal oluşturarak apoptozuhızlandırır. Öte yandan, SOD, E vitamini ve troloks gibi antioksidanlarınapoptozu engellediği gösterilmiştir (Şekil 3).[1]




Reperfüzyon hasarı
Serbest oksijen radikallerinin rolünün doğrudan gösterildiği kardiyaksorunların başında reperfüzyon hasarı gelmektedir. Reperfüzyon hasarı, tıkanmışkoroner arterin açılmasından sonra iskemik olan alana oksijenli kanıngelmesinin yarattığı olaylar zincirini takiben paradoksik olarak miyokard hücrehasarının artmasıdır. Bu olay kalpte geri dönüşebilir (miyokardiyal stunning)olabileceği gibi, geri dönülemez (miyokard infarktüsü) olayların başlangıcı daolabilir. Hasar oluşumunda hücresel mekanizma olarak, koroner endotelhücreleri, dolaşımdaki kan hücreleri ve kardiyak miyositlerden artmış serbestoksijen radikali oluşumu sorumlu tutulmaktadır (Şekil 2).[33,34] Bunudestekleyen birinci bulgu, postiskemik miyokardda serbest oksijenradikallerinin artmış olduğunun gösterilmesidir. Hayvan deneylerinde, serbestoksijen radikal oluşumunun reperfüzyonun başlamasından 10-30 saniye sonra ortayaçıktığı, hakim radikalin endotelden kaynaklanan süperoksit tip olduğu ve bazılipid radikallerin üç saate kadar oluşmaya devam edebildiği görülmüştür.[35]Koroner baypas sonrası reperfüzyonda da serbest oksijen radikali oluşumundaartışın direkt ve indirekt bulguları gösterilmiştir.[36]
Diğer bir kanıt, dışarıdan serbest oksijen radikali verilmesininiskemi/reperfüzyon hasarına benzer hasar yaratabilmesidir. Dışarıdan H2O2perfüzyonunun, reperfüzyon hasarının özellikleri olan hücresel K+ kaybı, yüksekenerjili fosfat bileşiklerinin azalması, intraselüler Ca+2 artışı, miyositkasılma gücünün zayıflayıp gevşemenin giderek azalması, metabolik fonksiyonunyavaşlaması ve aritmiler gibi bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir.[37-39]Öne sürülen mekanizma, serbest oksijen radikallerinin mitokondri, sarkoplazmikretikulumdaki iyon transport proteinleri ve enzimleri inaktive etmesi; lipidperoksidasyonuyla bu yapıları hasara uğratması ve bunun Ca+2 homeostazınıbozmasıdır.
Son olarak da, hayvan deneylerinde antioksidan enzim/ilaçlarla profilaksininiskemi/reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir. Bunudestekleyen çalışmalarda, SOD ve CAT gibi enzimlerin koruyucu olup olmadığıincelenmiştir. Bazı çalışmalarda bu enzimler koruyucu,[40] bazılarında erkendönemde koruyucu, bazılarında ise faydasız bulunmuş;[41] ancak, farklılıklarınkullanılan yöntem ve enzim dozlarıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir.Süperoksit dismutazın enzim yarıömrü ve hücre içine girişi, polietilenglikolebağlanarak artırılmışsa da, yine çelişkili sonuçlar alınmıştır. Bu enzimkompleksinin büyük olduğu için endotele girişinin yetersiz olduğu düşünülerek,daha küçük SOD-mimetikler ve başka uzun etkili SOD formları üretilmiş vekoruyucu oldukları gösterilmiştir.[42] Ayrıca, daha az spesifik antioksidanilaçların (sülhfidrilli aminoasit deriveleri, N-2 merkaptopropionil glisin,N-asetil sistein, dimetiltioüre, desferroksamin) da yararlı olduğugözlenmiştir.[43]
Sonuç
Oksidatif stresin birçok kalp hastalığının oluşum ve ilerlemesi sürecindekiönemi çalışmalarla ortaya konmuştur. Oksidatif stresin bu hastalıklarınpatofizyolojisindeki öneminin bilinmesi, hastalığın oluşmadan önce hücreseldüzeyde tanınmasına veya antioksidan yaklaşımların klinik uygulamada yeralmasına imkan verebilir.
KAYNAKLAR
1. Singal PK, Khaper N, Palace V, Kumar D. The role of oxidative stress in thegenesis of heart disease. Cardiovasc Res 1998;40:426-32.
2. Aral H, Türkmen S. Oksidatif stres ve hastalıklarla ilişkisi. Folia2002;4:1-5.
3. Burton KP, McCord JM, Ghai G. Myocardial alterations due to free-radicalgeneration. Am J Physiol 1984;246(6 Pt 2):H776-83.
4. Gupta M, Singal PK. Time course of structure, function, and metabolicchanges due to an exogenous source of oxygen metabolites in rat heart. Can JPhysiol Pharmacol 1989;67:1549-59.
5. Benjamin IJ, Schneider MD. Learning from failure: congestive heart failurein the postgenomic age. J Clin Invest 2005;115:495-9.
6. Giordano FJ. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J ClinInvest 2005;115:500-8.
7. Luft FC. Somatic DNA oxidative damage and coronary disease. J Mol Med2005;83:241-3.
8. Singal PK, Beamish RE, Dhalla NS. Potential oxidative pathways ofcatecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heartdisease. Adv Exp Med Biol 1983;161:391-401.
9. Hess ML, Krause S, Kontos HA. Mediation of sarcoplasmic reticulum disruptionin the ischemic myocardium: proposed mechanism by the interaction of hydrogenions and oxygen free radicals. Adv Exp Med Biol 1983;161:377-89.
10. Nedeljkovic ZS, Gokce N, Loscalzo J. Mechanisms of oxidative stress andvascular dysfunction. Postgrad Med J 2003;79:195--200.
11. Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression inthe vasculature. Circ Res 1999;85: 753-66.
12. Piatti P, Monti LD. Insulin resistance, hyperleptinemia and endothelialdysfunction in coronary restenosis. Curr Opin Pharmacol 2005;5:160-4.
13. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: areview of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelialcell mitogenic and apoptotic signaling. Circ Res 2000;87:179-83.
14. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Role ofoxidative stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(3A):7A-11A.
15. Houston M, Estevez A, Chumley P, Aslan M, Marklund S, Parks DA, et al.Binding of xanthine oxidase to vascular endothelium. Kinetic characterizationand oxidative impairment of nitric oxide-dependent signaling. J Biol Chem1999;274:4985-94.
16. Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role incardiovascular biology and disease. Circ Res 2000;86:494-501.
17. Heinecke JW. Oxidative stress: new approaches to diagnosis and prognosis inatherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(3A):12A-16A.
18. West N, Guzik T, Black E, Channon K. Enhanced superoxide production inexperimental venous bypass graft intimal hyperplasia: role of NAD(P)H oxidase.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:189-94.
19. Rathaus M, Bernheim J. Oxygen species in the microvascular environment:regulation of vascular tone and the development of hypertension. Nephrol DialTransplant 2002;17:216-21.
20. Suzuki H, Swei A, Zweifach BW, Schmid-Schonbein GW. In vivo evidence formicrovascular oxidative stress in spontaneously hypertensive rats.Hydroethidine microfluorography. Hypertension 1995;25:1083-9.
21. Swei A, Lacy F, DeLano FA, Schmid-Schonbein GW. Oxidative stress in theDahl hypertensive rat. Hypertension 1997;30:1628-33.
22. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, Tarpey M, Freeman BA, Griendling KK, etal. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascularsuperoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contributionto alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23.
23. Beswick RA, Dorrance AM, Leite R, Webb RC. NADH/NADPH oxidase and enhancedsuperoxide production in the mineralocorticoid hypertensive rat. Hypertension2001;38:1107-11.
24. Jun T, Ke-yan F, Catalano M. Increased superoxide anion production inhumans: a possible mechanism for the pathogenesis of hypertension. J HumHypertens 1996;10:305-9.
25. Ulker S, McMaster D, McKeown PP, Bayraktutan U. Impaired activities ofantioxidant enzymes elicit endothelial dysfunction in spontaneous hypertensiverats despite enhanced vascular nitric oxide generation. Cardiovasc Res2003;59:488-500.
26. Nakazono K, Watanabe N, Matsuno K, Sasaki J, Sato T, Inoue M. Does superoxideunderlie the pathogenesis of hypertension? Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:10045-8.
27. Schnackenberg CG, Welch WJ, Wilcox CS. Normalization of blood pressure andrenal vascular resistance in SHR with a membrane-permeable superoxide dismutasemimetic: role of nitric oxide. Hypertension 1998;32:59-64.
28. Lenda DM, Sauls BA, Boegehold MA. Reactive oxygen species may contribute toreduced endothelium-dependent dilation in rats fed high salt. Am J PhysiolHeart Circ Physiol 2000;279:H7-H14.
29. Vanhoutte PM. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better.J Clin Invest 2001;107:23-5.
30. Hill MF, Singal PK. Antioxidant and oxidative stress changes during heartfailure subsequent to myocardial infarction in rats. Am J Pathol 1996;148:291-300.
31. Khaper N, Singal PK. Effects of afterload-reducing drugs on pathogenesis ofantioxidant changes and congestive heart failure in rats. J Am Coll Cardiol1997; 29:856-61.
32. Kaul N, Siveski-Iliskovic N, Hill M, Slezak J, Singal P. Free radicals andthe heart. J Pharmacol Toxicol Methods 1993;30:55-67.
33. Lucchesi BR. Modulation of leukocyte-mediated myocardial reperfusioninjury. Annu Rev Physiol 1990; 52:561-76.
34. Ku DD. Coronary vascular reactivity after acute myocardial ischemia.Science 1982;218:576-8.
35. Zweier JL, Kuppusamy P, Lutty GA. Measurement of endothelial cell freeradical generation: evidence for a central mechanism of free radical injury inpostischemic tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85:4046-50.
36. Flitter WD. Free radicals and myocardial reperfusion injury. Br Med Bull1993;49:545-55.
37. Bolli R. Mechanism of myocardial “stunning”. Circulation 1990;82:723-38.
38. Weiss JN, Goldhaber JI, Sen J. Oxygen free radicals in the pathophysiologyof myocardial ischemia/reperfusion. In: Tarr M, Samson F, editors. Oxygen freeradicals in tissue damage. Boston: Brinkhauser; 1993. p. 250-66.
39. Tarr M, Valenzeno DP. Reactive oxygen-induced modification of cardiacelectrophysiology: a comparison of the effects of Rose Bengal and otherreactive oxygen generators. In: Tarr M, Samson F, editors. Oxygen free radicalsin tissue damage. Boston: Brinkhauser; 1993. p. 267-84.
40. Mehta JL, Nichols WW, Donnelly WH, Lawson DL, Thompson L, ter Riet M, etal. Protection by superoxide dismutase from myocardial dysfunction andattenuation of vasodilator reserve after coronary occlusion and reperfusion indog. Circ Res 1989;65:1283-95.
41. Engler R, Gilpin E. Can superoxide dismutase alter myocardial infarct size?Circulation 1989;79:1137-42.
42. Kilgore KS, Friedrichs GS, Johnson CR, Schasteen CS, Riley DP, Weiss RH, etal. Protective effects of the SOD-mimetic SC-52608 against ischemia/reperfusiondamage in the rabbit isolated heart. J Mol Cell Cardiol 1994;26:995-1006.
43. Keleş İ. Serbest oksijen radikalleri ve kardiyovasküler sistem. İ.Ü.Kardiyoloji Enstitüsü Dergisi 2002;2:38-43.

[igokcek]