Duyuru

***maturidi*** · 29 October 2021, 08:06

Manolya Kabuğu: Faydaları, Kullanımı ve Yan Etkileri

Dünya çapında 200'den fazla manolya ağacı türü bulunmaktadır.

Bir tür - Magnolia officinalis - genellikle houpo manolya veya bazen sadece "manolya kabuğu" olarak adlandırılır.

Hupo manolya ağacı, binlerce yıldır geleneksel Çin tıbbında ek olarak kullanıldığı Çin'e özgüdür.

Geleneksel Çin tıbbında manolya kabuğu kullanımı yaygın olsa da, ağaç kabuğu hakkında güncel araştırmaların ne söylediğini merak edebilirsiniz.

Bu makale, manolya kabuğunun bilim destekli faydalarını ve yan etkilerini gözden geçirmektedir.

Pinterest'te paylaşın
Tipik olarak, manolya kabuğu, dallarından sıyrılan ve takviye yapmak için saplanan houpo manolya ağacının kabuğudur.

Bazen ağacın yaprakları ve çiçekleri de kullanılır.

Kabuk, özellikle tıbbi özelliklerinden sorumlu olduğuna inanılan iki neolignan bakımından zengindir - magnolol ve honokiol (1Güvenilir Kaynak, 2Güvenilir Kaynak).

Neolignanlar, bitkilerde bulunan bir tür polifenol mikro besindir . Polifenoller, antioksidan seviyeleri için oldukça değerlidir ve birçok sağlık yararı sağladığına inanılmaktadır.

Manolya kabuğunun geleneksel olarak tedavi etmek için kullanıldığı bazı durumlar arasında astım, anksiyete, depresyon, mide rahatsızlıkları ve iltihaplanma yer alır.3Güvenilir Kaynak, 4Güvenilir Kaynak).

ÖZET
Hupo manolya ağacının kabuğu, yaprakları ve çiçekleri, geleneksel tıpta anksiyete, depresyon ve daha fazlasını tedavi etmek için kullanılır. Manolya kabuğunun birçok faydası, iki güçlü polifenole atfedilebilir - magnolol ve honokiol.

Potansiyel faydalar
Neolignanların yanı sıra, ağaçtan 200'den fazla kimyasal bileşik izole edilmiştir (5Güvenilir Kaynak).

Magnolol ve honokiol dahil olmak üzere bu bileşikler, anti-inflamatuar, antikanser, antimikrobiyal ve antioksidan yararları için son yıllarda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.1Güvenilir Kaynak, 2Güvenilir Kaynak, 4Güvenilir Kaynak, 6Güvenilir Kaynak, 7Güvenilir Kaynak, 8Güvenilir Kaynak).

İzole edilmiş bileşiklerin bu etkilere katkıda bulunduğu kesin mekanizmaların hala araştırıldığını belirtmek önemlidir.

Manolya kabuğunun bazı potansiyel faydalarına daha yakından bir bakış. Oksidatif stres ve inflamasyonun etkilerine karşı koruma sağlayabilir

Oksidatif stres ve ardından gelen iltihaplanma, diyabet, kanser, kalp hastalığı ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar gibi kronik durumların bir nedenidir.9Güvenilir Kaynak, 10Güvenilir Kaynak).

Oksidatif stres, yaşlanmaya eşlik eden beden ve zihindeki birçok değişiklikte de önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir.11Güvenilir Kaynak).

Manolya kabuğunda bulunanlar gibi polifenoller, oksidatif stres ve iltihaplanmanın yan etkileriyle mücadele etmek için potansiyel bir tedavi olarak önerilmiştir.12Güvenilir Kaynak).

Farelerde yapılan araştırmalara dayanarak, bazı bilim adamları, honokiolün antioksidan enzimleri artırarak ve metan dikarboksilik aldehit seviyelerini azaltarak yaşlanmayla mücadeleye yardımcı olabileceğine inanıyorlar.13Güvenilir Kaynak).

Araştırmada, metan dikarboksilik aldehit seviyelerindeki değişiklikler genellikle antioksidan aktivitenin bir işareti olarak yorumlanır.

Honokiol üzerine yapılan araştırmalar , kısmen kan-beyin bariyerini geçme yeteneğinden dolayı özellikle beyin ve omurilikteki iltihabı azaltabildiğini bulmuştur.14Güvenilir Kaynak).

Bu, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar için terapötik bir ajan olarak potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, oksidatif stresin diyabete ve buna bağlı komplikasyonlara katkıda bulunduğuna yaygın olarak inanılmaktadır. 2016 yılında yapılan bir incelemede, manolya kabuğunun hayvanlarda yüksek kan şekeri düzeylerini ve diyabetik komplikasyonları iyileştirdiği bulundu (15Güvenilir Kaynak).

Bununla birlikte, insanlarda ek araştırmalara ihtiyaç vardır. antikanser özellikleri olabilir

Honokiol üzerine yapılan çeşitli çalışmalar, bu polifenolün manolya kabuğunda kanser tedavisi ve önlenmesi için bir tedavi olarak kullanımını desteklemektedir.

Honokiol'ün kanserle savaşmasının bir yolu, hücre sinyal yollarının düzenlenmesine yardımcı olmaktır. Kanserin anormal hücre bölünmesi ve büyümesi ile karakterize bir hastalık olduğu göz önüne alındığında, hücresel yolları düzenleme yeteneği faydalıdır (16Güvenilir Kaynak).

2019'da yapılan bir inceleme çalışması, honokiol'ün diğer organların yanı sıra beyinde, memede, kolonda, karaciğerde ve deride tümör büyümesini önleme potansiyeli gösterdiğini buldu (17Güvenilir Kaynak).

Ayrıca, honokiol yalnızca antikanser özelliklere sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda diğer antikanser ve radyasyon ilaç tedavilerinin etkinliğinin artmasına da yardımcı olabilir.18Güvenilir Kaynak, 19Güvenilir Kaynak).

Daha titiz insan çalışmalarına ihtiyaç duyulmasına rağmen, polifenol insanlarda antikanser tedavisi olarak umut vaat ediyor (20Güvenilir Kaynak).

Dahası, magnolol de aynı şekilde antikanser özelliklere sahip görünüyor.

Honokiol'e benzer şekilde, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, magnololün çeşitli organlarda tümör büyümesini kontrol etmeye ve bastırmaya yardımcı olabileceğini göstermiştir. Ek olarak, bir test tüpü çalışması, magnololün akciğer kanseri hücrelerinin büyümesini engellediğini buldu (21Güvenilir Kaynak, 22Güvenilir Kaynak).

Yine, insanlarda klinik çalışmaların yapılması gerekmektedir. Stres ve kaygıyı hafifletebilir

Belirtildiği gibi, manolya kabuğu ekstresinin birçok nörolojik duruma karşı koruyucu etkileri olduğu görülmektedir.

Bu, yalnızca Alzheimer hastalığı gibi beyin bozukluklarını değil, aynı zamanda stres , kaygı, duygudurum bozuklukları ve depresyon gibi durumları da içerir (23Güvenilir Kaynak).

20-50 yaş arası 40 kadında yapılan bir araştırma, günde 3 kez 250 mg manolya ve phellodendron kabuğu ekstresi almanın, plasebo almaktan daha kısa süreli ve geçici kaygıyı daha fazla azalttığını buldu.24Güvenilir Kaynak).

56 yetişkinde aynı manolya ve phellodendron kabuğu özütüyle ilgili ikinci bir çalışma, günde 500 mg özüt tüketmenin önemli ölçüde daha düşük kortizol seviyeleri ve daha iyi bir ruh hali ile sonuçlandığını gözlemledi (25Güvenilir Kaynak).

Kortizol, vücudunuzdaki birincil stres hormonudur. Ne zaman kortizol seviyeleri azaltmak , genel stres de azaldığını göstermektedir.

Bununla birlikte, bu çalışmalarda kullanılan takviye, manolya kabuğundan başka bileşikler içeriyordu. Bu nedenle, etkiler yalnızca ağaç kabuğuna atfedilemez.

Son olarak, kemirgenlerde yapılan bir araştırma, honokiol ve magnolol karışımının, beyindeki serotonin seviyelerinde iyileşmeler ve kandaki kortikosteron seviyelerinde azalmalar dahil olmak üzere antidepresan benzeri etkilere neden olduğunu kaydetti.26Güvenilir Kaynak).

Kortikosteron ve serotoninin her biri kaygı, ruh hali ve depresyonun düzenlenmesinde rol oynar. Uykuyu iyileştirebilir

Manolya kabuğundaki polifenollerin - honokiol ve magnolol - uykuyu indüklemeye ve iyileştirmeye yardımcı olduğu bulunmuştur .

Bu nedenle, manolya kabuğu uykusuzluk için bir çare olarak veya genel olarak daha iyi uykuyu teşvik etmek için kullanılabilir.

Farelerde yapılan bir araştırma, vücut ağırlığının kilogramı başına 2.3-0.9 mg (kg başına 5-25 mg) bir magnolol dozunun uyku gecikmesini veya uykuya dalma süresini önemli ölçüde azalttığını buldu.27Güvenilir Kaynak).

Aynı çalışma, aynı dozun REM (hızlı göz hareketi) ve REM dışı uykuyu arttırdığını gözlemledi.

Ek olarak, magnolol, farelerin uyku sırasında uyanma sayısını artırdı, ancak uyanık oldukları süreyi azalttı.

Farelerde yapılan ikinci bir çalışmada, honokiol verildikten sonra benzer sonuçlar gözlemlendi, bu da farelerin uykuya dalması ve REM dışı uykuya geçişi için geçen süreyi azalttı (28Güvenilir Kaynak).

Manolya kabuğunun uyku üzerindeki etkileri, merkezi sinir sistemindeki GABA(A) reseptörlerinin aktivitesiyle yakından bağlantılı görünmektedir. GABA(A) reseptör aktivitesinin uyku ile yakından ilişkili olduğu bilindiği için bu mantıklıdır (29Güvenilir Kaynak). Menopoz semptomlarını iyileştirebilir

Böyle gelişmiş uyku ve ruh olarak manolya kabuğu faydaları, bazıları sırasında kadınlar için özellikle yararlı olabilir menopoz (30Güvenilir Kaynak).

Uyku semptomları ve duygudurum değişiklikleri yaşayan 89 menopozal kadında yapılan 24 haftalık bir çalışmada, günde 60 mg manolya kabuğu özü ve 50 mg magnezyum içeren bir takviye verildi.

Kadınlar uykusuzluk, kaygı, ruh hali ve sinirlilik konusunda önemli gelişmeler yaşadılar.31Güvenilir Kaynak).

Yine de manolya kabuğu özü bu çalışmada incelenen tek bileşik değildi. Bu nedenle, etkilerin yalnızca manolya kabuğundan kaynaklandığı kesin olarak söylenemez.

600'den fazla menopozal kadında yapılan benzer bir çalışma, 12 hafta boyunca günlük bir manolya kabuğu takviyesi tüketmenin uykusuzluk, sinirlilik ve kaygı semptomlarını hafiflettiğini buldu.32Güvenilir Kaynak).

180 menopozal kadında yapılan bir başka çalışma, manolya kabuğu, soya izoflavonları ve laktobasil içeren bir takviyenin, tek başına soya izoflavonlarını içeren bir takviyeden daha etkili bir şekilde ateş basmalarının şiddetini ve sıklığını azalttığını belirledi.33Güvenilir Kaynak).

Yine, bu çalışmada verilen tek takviyenin manolya kabuğu özü olmadığını unutmayın.

Bununla birlikte, manolya kabuğu, menopoz semptomlarının tedavisine yardımcı olabilecek güvenli bir tedavi gibi görünmektedir.

ÖZET
Manolya kabuğunun antikanser özellikleri, gelişmiş uyku, menopoz semptomlarının tedavisi, stres ve kaygının giderilmesi ve oksidasyon ve iltihaplanmaya karşı koruma dahil olmak üzere birçok potansiyel faydası olduğu görülmektedir.

Manolya kabuğu nasıl alınır
Geleneksel Çin tıbbında, manolya kabuğu genellikle ağaçtan soyularak veya kesilerek hasat edilir. Kabuk daha sonra oral tüketim için bir tentür haline getirilmeden önce bir kurutma ve kaynama sürecinden geçer.

Bugün, manolya kabuğu özü, hap şeklinde kolayca temin edilebilir. Ek, birçok çevrimiçi ve perakende mağazada bulunabilir.

Şu anda, manolya kabuğu dozu için resmi bir tavsiye bulunmamaktadır.

Manolya kabuğu almaya karar verirseniz, ne kadar ve ne sıklıkta alacağınızı öğrenmek için üreticinin talimatlarını dikkatlice okuyun.

Ayrıca, özellikle şu anda başka takviyeler veya ilaçlar kullanıyorsanız, manolya kabuğu takviyeleri almadan önce sağlık uzmanınızla konuşmak en iyisidir.

ÖZET
Manolya kabuğu özü, hap şeklinde kolayca temin edilebilir. Manolya kabuğu ile takviye etmeye karar verirseniz, ne kadar ve ne sıklıkta alacağınız konusunda üreticinin talimatlarını dikkatlice izleyin.

Manolya kabuğunun yan etkileri var mı?
Manolya kabuğundaki honokiol ve magnolol bileşiklerinin güvenliği ve toksisitesine ilişkin 44 makalenin 2018 tarihli bir incelemesi, maddelerin insan tüketimi için güvenli olduğunu belirledi (1Güvenilir Kaynak).

Bazı çalışmalar, herhangi bir olumsuz etki gözlemi olmaksızın 1 yıla kadar konsantre manolya kabuğu özleri reçete etmiştir (1Güvenilir Kaynak).

Ayrıca, hem test tüplerinde hem de canlı organizmalarda yapılan çalışmalar, manolya kabuğu özütünün mutajenik veya genotoksik özelliklere sahip olmadığını, yani manolya kabuğunun genetik mutasyonlara neden olma riskinin düşük olduğunu göstermiştir (1Güvenilir Kaynak).

Bu nedenle, manolya kabuğu sorumlu bir şekilde kullanıldığı sürece, kullanımıyla ilişkili pek çok risk görünmüyor.

Olası bir endişe, diğer takviyeler veya ilaçlarla etkileşime girme potansiyelidir.

Örneğin, manolya kabuğu takviyeleri bazı kişilerde uykuyu teşvik edebileceğinden, takviyeleri başka herhangi bir yatıştırıcı veya uyku hapı türüyle birlikte almamak muhtemelen en iyisidir.

Bu nedenle, manolya kabuğunu tek başına veya diğer takviyeler ve ilaçlarla birlikte almadan önce sağlık uzmanınızla konuşmanız en iyisidir.

ÖZET
Manolya kabuğu, insan tüketimi için güvenli bir ek olarak kabul edilir. Manolya kabuğu veya içerdiği bileşiklerle ilgili herhangi bir yan etki gözlemlenmemiştir.

REKLAM

Alt çizgi
Manolya kabuğu, houpo manolya ağacının kabuğu, yaprakları ve çiçeklerinden hazırlanan güçlü bir takviyedir.

Ek, geleneksel Çin tıbbında binlerce yıldır kullanılmaktadır ve mevcut araştırmalar, manolya kabuğunun insanlar için birçok potansiyel faydası olduğunu doğrulamıştır.

Ek, yalnızca uyku, stres, kaygı ve menopoz semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda antikanser ve antioksidan özelliklere de sahip olabilir .

Manolya kabuğu özü çoğu ek perakendecide bulunabilir.

Manolya kabuğu ile takviye etmeden önce, uygun dozaj seviyelerini tartışmak için tıbbi sağlayıcınıza danışın ve aldığınız herhangi bir ilaçla potansiyel etkileşim riski olmadığından emin olun.

***maturidi*** · 29 October 2021, 08:09

Magnolol ve Honokiol'ün Güvenliği ve Toksikolojisi

Andrea Sarrica¹, Natalya Kirika¹, Margarita Romeo², mario somon balığı², Luisa Diomede²
Bağlantılar genişletmek

PMID: 29925102
DOI: 10.1055/a-0642-1966

Ücretsiz makaleSoyut

Manolya officinalis ve Manolya obovata kabuğu özleri, Çin ve Japon geleneksel ilaçlarında binlerce yıldır kullanılmaktadır ve yatıştırıcı, antioksidan, anti-inflamatuar, antibiyotik ve antispastik etkileri için bitkisel preparatlar olarak hala yaygın olarak kullanılmaktadır. Neolignanlar, özellikle magnolol ve honokiol, manolya kabuğu ekstresinin (MBE) faydalı özelliklerinden sorumlu ana maddelerdir. MBE'deki magnolol ve honokiol içeriği, Manolya da dahil olmak üzere farklı faktörlere bağlıdır.bitki türleri, menşe alanı, bitkinin kullanılan kısmı ve özü hazırlamak için kullanılan yöntem. Magnolol ve honokiolün biyolojik ve farmakolojik aktiviteleri kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Burada, oral alımdan sonra insanlarda potansiyel yan etkiler de dahil olmak üzere, saf maddeler veya konsantre MBE bileşenleri olarak magnolol ve honokiolün güvenlik ve toksikolojik özelliklerini gözden geçiriyoruz. in vitro ve in vivogenotoksisite çalışmaları, konsantre MBE'nin mutajenik ve genotoksik potansiyele sahip olmadığını gösterirken, OECD (Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Teşkilatı) yönergelerine göre gerçekleştirilen bir subkronik çalışma, konsantre MBE > 240 mg/kg vücut ağırlığı/gün için hiçbir olumsuz etki düzeyi tespit etmemiştir. Diğer diyet polifenollerine benzer şekilde, magnolol ve honokiol glukuronidasyona tabidir ve nispeten hızlı bir şekilde temizlenmesine rağmen, farmasötik aktif maddeler veya diğer bitkisel bileşenler ile etkileşim göz ardı edilemez. Bununla birlikte, 1 yıla kadar konsantre MBE kullanan müdahale denemeleri, olumsuz etkiler bildirmedi. Sonuç olarak, son yıllarda farklı gıda güvenliği otoriteleri magnolol ve honokiol'ü değerlendirdi ve onları güvenli olarak değerlendirdi.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.

***maturidi*** · 29 October 2021, 08:16

Çin bitkisi Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson (Houpo) ve bileşenlerinin biyolojik aktivitesi ve toksisitesi

Mélanie Poivre ve Pierre Duez ^†^‡
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: SOYUT

Geleneksel Çin bitkisel ilaçları, Çin farmakopesinde binlerce yıldır kullanılmaktadır. "Houpo" pinyin adıyla bilinen Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson'ın kabuğu, geleneksel olarak Çin ve Japon ilaçlarında anksiyete, astım, depresyon, gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı ve daha fazlasının tedavisi için kullanılmıştır. Ayrıca, ManolyaKabuk özü, şu anda pazarlanan diyet takviyeleri ve kozmetik ürünlerin önemli bir bileşenidir. Bu bitki ve ana bileşikleri için, özellikle antioksidan, antienflamatuar, antibiyotik ve antispazmodik etkiler için birçok farmakolojik aktivite rapor edilmiştir. Bununla birlikte, bunun altında yatan mekanizmalar açıklığa kavuşturulmamıştır ve yalnızca çok az sayıda klinik çalışma yayınlanmıştır. In vitro ve in vivo toksisite çalışmaları da yayınlanmıştır ve bazı ilgi çekici özelliklere işaret etmektedir. Bu derleme, M. officinalis kabuğu bileşimi, kullanımı, farmakolojisi ve güvenliği ile ilgili literatürü özetlemeyi amaçlamaktadır .

Anahtar Kelimeler: Manolya kabuğu, Houpo, Çin otu, Geleneksel Çin tıbbı
Git: 1. GİRİŞ

Geleneksel Çin tıbbı (TCM) 2500 yıldan fazla bir geçmişe sahiptir ve nesiller boyu uygulayıcılar ve araştırmacılar tarafından yürütülen başlıca teorilerin ve klinik araştırmaların geliştirilmesinden oluşur (Fazel, 1995 ; Unschuld, 1999 ; Wang ve Li, 2005 ; Tang ve ark. diğerleri, 2008 ; Xu ve diğerleri, 2013 ). Farklı Manolya geleneksel olarak Çin ve Japon tıbbında binlerce yıldır kullanılmaktadır (Liu ve diğerleri, 2007 ) ve şimdi uluslararası alanda yaygın olarak kullanılmaktadır. Çin farmakopesi 2010'da (CPC, 2010 ) açıklanan ve sık uygulanan üç temel materyal vardır : Magnolia officinalis'in kabuğuÇince'de "Houpo" veya "Houpu" olarak adlandırılan Rehder & E. Wilson (Houpu, bitkinin süslenmemiş ("pu") kısmı olan kalın ("hou") kabuğunu ifade eder. Bitki bazen "Chuan" olarak da adlandırılır. “(tu houpu özgün Çin. Tuhoupu Sichuan bölgesinden geldiği için,‘’özellikle Guangxi Eyaleti, Çin kullanılır) bazen yerine kullanılır (Dharmananda, 2002 ), bir çiçek tomurcuğu M . officinalis denilen,“ Houpohua” ve “Xinyi” veya “Xinyihua” olarak adlandırılan Magnolia biondii Pamp., Magnolia denudate Desr. veya Magnolia sprengeri Pamp.'ın çiçek tomurcuğu . Resmi olmayan bir tür olan Magnolia obovata Thunb., bazen kaynak materyal olarak tanımlanır.Manolya kabuğu (Liu ve diğerleri, 2007 ). Bazı literatürde, çiçek yanlışlıkla Manolya lactiflora olarak adlandırılan botanik olarak tanımlanmamış bir türe atanır .

Manolya ağaçları çoğunlukla Doğu ve Güneydoğu Asya'da yayılış gösterir (Cui ve diğerleri, 2013 ) ve kokulu ve göz kamaştırıcı çiçekleri sayesinde genellikle çok çekicidir (Lee ve diğerleri, 2011 ). Kök ve dal kabuğu nisandan hazirana kadar toplanır ve gölgede kurutulur; gövde kabuğu kaynar suda hafifçe kaynatılır ve ıslak bir yerde iç yüzeyi morumsu-kahverengi veya koyu kahverengi oluncaya kadar istiflenir, buharla yumuşatılır ve yuvarlanır ve kurutulur (CPC, 2010 ). Kurutulmuş kabuk, uzunlamasına bir çizgi halinde oval mercimeklerle gri-kahverengi renktedir (Şek.(Şek.1)1) ve kokulu bir kokuya, keskin bir tada sahiptir ve hafif acıdır (EPCNF, 2009 ). Bitkinin mevcut taksonomik tanımı aşağıda özetlenmiştir:

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı JZUSB18-0194-fig01.jpg

1
Manolya officinalis cortex ( Manolya kabuğu)

Krallık: Viridiplantae;

Filum: Streotophyta;

Sınıf: Ökaryot;

Sipariş: Manolyalar;

Aile: Manolyagiller;

Cins: Manolya

Tür: Magnolia officinalis , Magnolia obovata ;

Farmasötik adı: Magnoliae cortex, Magnolia officinalis cortex, Magnolia officinalis kabuğu;

TCM adı: Hou Po veya Houpo.

Manolya kabuğu, “Banxia Houpo Tang” (Tablo) gibi çeşitli geleneksel Çin formüllerinin bir bileşeni olarak kullanılmıştır.(Tablo 1),1), “Xiao Zhengai Tang”, “Ping Wei San” ve “Shenmi Tang”. Çin'de Houpo içeren bir dizi reçete modern klinik uygulamada hala kullanılmaktadır (Yu ve ark., 2012 ). Japonya'da, Manolya kabuğu içeren iki reçete , Hange-Koboku-To (Banxia Houpo Tang'ın Japonca adı) (Iwasaki ve diğerleri, 2000 ) ve Saiboku-To (Tablo)(Tablo 1),1), halen modern klinik uygulamada kullanılmaktadır (Li N. ve diğerleri, 2007 ; Lee ve diğerleri, 2011 ). tablo 1

Manolya içeren geleneksel Çin ve Japon formüllerinin örnekleri

Geleneksel Çin ve Japon formülleri	Bitkiler
Banxia Houpo Tang (Çince) (Iwasaki ve diğerleri, 2000 )	Pinellia ^a ( Pinellia ternate Thunb.): 6.
	Hoelen ^a ( Poria cocos Kurt): 3.0 g
	Manolya ( Manolya obovata Thunb.): 3.0 g
	Perilla ( Perilla frutescens Britton var. acuta Kudo): 2,0 g
	Zencefil ^a ( Zingiber officinale Roscoe): 1.0 g
Saiboku-To (Japonca) (Bielory ve diğerleri, 2004 )	Bupleuri ^a ( Bupleurum falcatum L.): 7.0 g
	Pinellia ^a ( Pinellia ternata Thunb.): 5.0 g
	Hoelen ^a ( Poria cocos Kurt): 5.0 g
	Scutellaria ^a ( Sculellaria baicalensis Georgi): 3.0 g
	Manolya ( Manolya obovata Thunb.): 3.0 g
	Zizyphi ^bir ( Zizyphus jujuba . Miller var inermis Rehder): 3.0 g
	Ginseng ^a ( Panax ginseng CA Meyer): 3.0 g
	Glycyrrhiza ^a ( Glycyrrhiza uralensis Fisch.): 2.0 g
	Perilla ( Perilla frutescens Britton var. acuta Kudo): 2,0 g
	Zingiberis ^a ( Zingiber officinale Roscoe): 1.0 g

^a Bu otlar, hepatotoksisitelerde rol oynayan bitkisel formüllerin bir parçası olsa da (Teschke ve diğerleri, 2014 ; 2015 ; 2016 ; Zhu ve diğerleri, 2016 ), nedensellik değerlendirmesi çoğunlukla eksiktir.
Manolya kabuğu içeren bitkisel müstahzarlar , tipik olarak, kişi başına 3 ila 10 g arasında değişen alımlarla kaynatma olarak kullanılır. Çeşitli Manolya kabuğu özleri (MBE'ler) piyasada hem diyet takviyelerinin, hem de kişi başına 200 ila 800 mg/d arasında değişen tipik önerilen kullanım seviyeleri (EPCNF, 2009 ) ve kozmetik ürünlerin (Liu ve diğerleri., 2007 ). Çiçek tomurcuğu neredeyse sadece sinüs tıkanıklığı ve sinüs baş ağrılarının tedavisi için kullanılır ve ağızdan alınır veya topikal olarak uygulanır. Manolyabark ise bu incelemede detaylandırılacağı gibi çok geniş bir uygulama alanına sahiptir; Çin ve Japon geleneksel ilaçlarında gastrointestinal (GI) rahatsızlıkların, anksiyetenin, depresyonun, sinir bozukluklarının, astımın ve alerjik hastalıkların tedavisinde ve ayrıca baş ağrılarının, kas ağrısının ve ateşin hafifletilmesinde kullanılmıştır (Dharmananda, 2002). ; Amblard ve diğerleri, 2007 ; Li N. ve diğerleri, 2007 ; Liu ve diğerleri, 2007 ; Lee ve diğerleri, 2011 ).

Git: 2. MANOLYADAN İZOLE EDİLEN FİTOKİMYASALLAR

Şimdiye kadar, Magnolia cinsinin kozalaklarından, kabuğundan, çiçeklerinden ve yapraklarından 250'den fazla çeşit içerik izole edilmiştir (Cui ve diğerleri, 2013 ). M. officinalis ve M. obovata'nın korteksinin kimyasal araştırmaları, birkaç ana fenolik bileşiğin, özellikle neolignan türevleri magnolol (5,5'-diallil-2,2'-dihidroksibifenil) ve honokiol (5,3') izolasyonuna yol açtı. -diallil-2,4'-dihidroksibifenil) (Tablo(Tablo 2),2), kabuktaki iki ana fenolik bileşik ve ana aktif bileşenler olarak kabul edilir (Dharmananda, 2002 ; Li N. ve diğerleri, 2007 ; EPCNF, 2009 ). Tablo 2

Manolya kabuğunun ana bileşenleri (Dharmananda, 2002 )

Bileşen	Bulunan parçalar
Esans	Kabuk (3000–10 000 ppm) ^*
Bornil-asetat	Uçucu yağ (terpen)
kamphen	Uçucu yağ (terpen)
karyofillen epoksit	Uçucu yağ (terpen)
eudesmoller	Havlamak
α-Eudesmol	Uçucu yağ (terpen)
β-Eudesmol	Uçucu yağ (terpen)
y-Eudesmol	Uçucu yağ (terpen)
kriptomeridiol	Uçucu yağ (terpen)
α-Pinen	Bütün bitki (terpen)
β-Pinen	Bütün bitki (terpen)
polifenol
Bornil-magnoliol	Bütün bitki (lignan)
kafeik asit	Bütün bitki
siyanidin	Bütün bitki (antosiyanidin)
Honokiol	Bütün bitki (lignan)
kuersetin	Bütün bitki (flavonoid)
kaempferol	Bütün bitki (flavonoid)
manolol	Kabuk (lignan)
alkoloid	Kabuğun yaklaşık% 1'i
anonain	Bütün bitki (aporfin)
Liriodenin	Bütün bitki (aporfin)
Magnokürarin	Bütün bitki (benziltetrahidroisokinolin)
Magnoflorin	Bütün bitki (benziltetrahidroisokinolin)
Michelalbin	Bütün bitki (aporfin)
salisifolin	Bütün bitki (fenetilamin)
Mineral
Bakır	Kabuk (8 ppm)
Kalsiyum	Kabuk (6350 ppm)
Demir	Kabuk (120 ppm)
Magnezyum	Kabuk (690 ppm)
Manganez	Kabuk (120 ppm)
Potasyum	Kabuk (2560 ppm)
Sodyum	Kabuk (27 ppm)
Çinko	Kabuk (9 ppm)

Ayrı bir pencerede aç
^* ppm: 1 ppm=1 mg/L
Bu iyi bilinen lignanlar magnolol ve honokiolün yanı sıra alkaloidler, bu türün başlıca izokinolin tipi alkaloidler üreten, çoğunluğu aporfin ve benzilizokinolin türevleri olan ilginç ikincil metabolitlerin bir grubudur (Yan ve diğerleri, 2013 ). Manolya kabuğu ayrıca, ana bileşenleri seskiterpenoid alkoller, α-, β- ve γ-eudesmol (uçucu yağın yaklaşık %95'i) olan uçucu yağlar içerir. Kabuktaki belirli bileşenler ve bu bileşenlerin oranları, hasat alanlarına ve döneme bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterir (EPCNF, 2009 ). 2.1. lignanlar

M. officinalis veya M. obovata'nın kabuğundan izole edilen başlıca önemli biyoaktif bileşenler , polifenolik neolignanlar, magnolol ve honokiol gibi görünmektedir (Kong ve diğerleri, 2005 ; Amblard ve diğerleri, 2007 ; Lin ve diğerleri, 2011 ). Magnolol, adını kaynağı olan Magnolia bitkilerinden almıştır ve honokiol, M. obovata Thunb'nin Japonca adı olan “Honoki”den almıştır . (Maruyama ve Kuribara, 2000 ). Magnolol ve honokiol iki hidroksillenmiş biphenolic izomerleri (neolignans, Cı olan ₁₈ H ₁₈ O ₂ ) (Lin et al., 2007 ), orto -4-allil-fenolün sırasıyla orto -CC ve orto - para -CC dimerleri (Kong ve diğerleri, 2005 ) (Tablo(Tablo 33).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı JZUSB18-0194-Table3.jpg

Ayrı bir pencerede aç
Tablo 3
Magnolol, honokiol ve obovatol lignanlarının kimyasal özellikleri (NCBI, 2016 )

Ticari olarak temin edilebilen Manolya kabuğu özleri, toplam polifenollerin %40 ila %90'ı arasında değişen magnolol ve honokiol ile yüksek fenolik içerikleri temelinde pazarlanıyor gibi görünmektedir; Ticari Houpo numunelerinin kalitesinin bölgeye, hasat ve işlemeye göre değerlendirilmesi, etkili bir şekilde, kabuktaki magnolol ve honokiol seviyelerinin nicel olarak belirlenmesine dayanır (EPCNF, 2009 ). Çin (CPC, 2010 ) ve Avrupa farmakopesi (Avrupa Konseyi, 2013 ), kurutulmuş ilaca ilişkin olarak toplam honokiol ve magnolol miktarının en az %2.0'ını gerektirir. Diğer neolignans 4- içerir O içinde -methylhonokiol (% 0.012 M obovata ve 0.0003% olarakM. officinalis kabuğu) ve obovatol (sadece M. obovata'da %0.33 oranında bulunur) (Lee ve diğerleri, 2011 ). 2.2. alkaloidler

Manolya kabuğundan elde edilen diğer biyoaktif polar bileşikler , öncü amino asitler tirozin ve dopa'ya dayanan alkaloitler (kabuğun yaklaşık %1'i), esas olarak benziltetrahidroizokinolin ve aporfin türleridir (Yu ve diğerleri, 2012 ). Bir izokinolin iskeletine sahip olan alkaloidler, tüm alkaloidlerin en yaygınları arasındadır. M. officinalis'in kabuğundan, (1) aporfin alkaloitleri N- metilkoksilonin , ( S )-magnoflorin, magnofficine, ( R ) dahil olmak üzere farklı üçüncül ve dördüncül alkaloidler izole edilmiş ve yapısal olarak aydınlatılmıştır (Yan ve diğerleri, 2013 ) . -asimilobin, corytubérine, anonaine, liriodenin ve (2) benziltetrahidroizokinolin alkaloidleri ( R)-magnocurarine, ( S )-tembetarine, lotusine, ( R )-oblongine, reticuline (Guo ve diğerleri, 2011 ; Yan ve diğerleri, 2013 ). Magnoflorine ve magnocurarine, Manolya kabuğu alkaloidlerinin başlıca ve en güçlüsü olarak kabul edilir (Dharmananda, 2002 ) (Tablolar).(Tablolar44 ve ve55).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı JZUSB18-0194-Table4.jpg

Ayrı bir pencerede aç
Tablo 4
Magnoflorine ve magnocurarine alkaloidlerinin kimyasal özellikleri (NCBI, 2016 ) Tablo 5

Magnolia officinalis kabuğundaki magnocurarine içeriği (Dharmananda, 2002 )

Türler	Koleksiyon sitesi	Magnocurarine (kabukta (w/w) %)
Manolya officinalis	Zhenping, Şaansi	0.150
Manolya officinalis	Hanzhong, Şaansi	0.103
Manolya officinalis	Ansi, Hubei	0.127
Manolya officinalis	Nanjiang, Siçuan	0.060
Manolya officinalis var. biloba	Jingangşan, Jiangsi	0.060
Manolya officinalis var. biloba	Guilin, Guangxi	0.025
Manolya officinalis var. biloba	Lishui, Zhejiang	0,201

Alkaloidler, Manolya türlerinin yapraklarında (tam olgunlaşmada veya sonbaharın başlangıcında), dallarında ve kabuğunda bulunur (Ziyaev ve diğerleri, 1999 ). Bu alkaloidler, üçüncül ve son derece polar kuaterner amonyumları içerir.

Git: 3. BİYOLOJİK AKTİVİTE

Manolya kabuğu, tarihsel olarak yalnızca geleneksel Çin ve Japon tıbbında değil, aynı zamanda Amerikan ve Hint tıbbında da kullanılmıştır; kabuk, Amerikan Farmakopesinde acı tonik ve antimalaryal olarak listelenmiştir (Davis, 1981 ; Li N. ve diğerleri, 2007 ). Daha yakın zamanlarda, Manolya kabuğu, diyet takviyelerinin ve topikal olarak uygulanan kozmetiklerin bir bileşeni olarak kullanılmıştır (Li N. ve diğerleri, 2007 ; Liu ve diğerleri, 2007 ).

Manolya kabuğu ve bileşenleri için çeşitli farmakolojik aktiviteler (anti-kanser, anti-stres, anti-anksiyete, antidepresan, antioksidan, anti-inflamatuar ve hepatoprotektif) araştırılmıştır . Bununla birlikte, çoğu zaman bu farmakolojik etkilerin altında yatan mekanizmalar açıklanmamıştır (Lee ve diğerleri, 2011 ) (Şek.(İncir. 22).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: JZUSB18-0194-fig02.jpg

Ayrı bir pencerede aç
İncir. 2
Manolya'nın terapötik ilgisi : biyolojik aktivitelerle ilişkili bildirilen ekstreler ve bileşikler 3.1. Sitotoksik aktivite: kanserde nihai terapötik uygulama

Kanser, dünya çapında önemli bir sağlık sorununu temsil etmektedir. 2012 yılında, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 14 milyon yeni kanser vakası ve 8,2 milyon kansere bağlı ölüm kaydetti ve bunların 4,3 milyonu 70 yaşın altındaydı (WHO, 2016 ). Kansere karşı mücadelede önemli ilerleme, hala hem kanser teşhisinde ilerlemeler hem de önleyici ve tedavi edici stratejilerin geliştirilmesini gerektirmektedir (Arora ve ark., 2012 ). Alternatif ve tamamlayıcı ilaçlardan elde edilen bitkisel tedaviler, bu tür ilerlemelerin anahtarı olabilir; örneğin, TCM kanserleri tedavi etmek için müstahzarlar önerir, ancak etkili bileşen(ler) veya bunların hücresel ve moleküler seviyelerdeki etki biçimleri büyük ölçüde bilinmemektedir (Yang ve diğerleri, 2003 ).

In vitro ve hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, Magnolia bileşenlerinin, özellikle neolignans honokiol ve magnolol'ün, patolojik olarak ilgili birçok yolu hedefleyebildiğini göstermiştir (Arora ve diğerleri, 2012 ). Bu bulgular, neolignaların olası yeni kemoterapötik ajanlar olarak kullanılmasına olan ilgiyi artırmıştır; özellikle, yeni sentetik analogların geliştirilmesine yardımcı olmak ve geleneksel kemo-veya radyoterapi ile rasyonel kombinasyonlar için ipuçları sağlamak için honokiol üzerinde mekanik çalışmalar yapılmıştır (Fried ve Arbiser, 2009 ).

3.1.1 Eylem mekanizmaları

Arora et al. ( 2012 ), yeniden özetlendiğinde, kanser, büyüme, habis davranış ve terapi direnci ile ilgili anahtar hücre sinyal yollarının düzensizliğine yol açan bir dizi genetik ve epigenetik sapma yoluyla ilerlemektedir. Honokiol ve analogları, nükleer faktör kappa B (NF-κB), sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü (STAT3), epidermal büyüme faktörü (EGFR, ErbB1 olarak da adlandırılır), rapamisinin memeli hedefi (mTOR, a hücre metabolizmasının, büyümesinin ve çoğalmasının kontrolünde merkezi olarak yer alan protein kinaz) ve kanser başlangıcını ve ilerlemesini modüle eden kaspaz aracılı ortak yol (Kumar ve diğerleri, 2013 ). Ayrıca, kanserle savaşmak için lignanların neden olduğu apoptoz önemli bir özellik gibi görünmektedir (Lee ve ark., 2011).).

Her yerde bulunan transkripsiyon faktörleri, NF-κB ve STAT3, özellikle gelişim, hücre büyümesi ve farklılaşması, bağışıklık, metabolizma, iltihaplanma ve kanserde yer alan geniş bir gen dizisinin ekspresyonunu kontrol eder (Grivennikov ve Karin, 2010 ). Bu transkripsiyon faktörlerinin anormal aktivasyonu, hem erken hem de geç gelişim basamaklarında (Arora ve diğerleri, 2012 ) birçok malignitede yaygın değildir , aynı zamanda malign dönüşüme katılan genlerin indüklenmesi yoluyla tümörijenez, metastaz ve anjiyogenezde de yaygındır. tümör promosyonu (Lee ve diğerleri, 2011). Birçok tümörde, NF-KB'nin yapıcı bir aktivasyonu, anti-apoptotik (yukarı regülasyon) ve pro-apoptotik (aşağı regülasyon) genlerin ekspresyonunu modüle eder ve hücre döngüsü ve proliferasyonunu aktive eder (Garg ve Aggarwal, 2002 ; Karin, 2006 ; Lee ve ark. , 2011 ; Arora ve diğerleri, 2012 ). STAT'ler, apoptoz inhibitörlerini ve hücre döngüsü düzenleyicilerini kodlayan genlerin yukarı regülasyonu yoluyla onkogeneze özellikle katılır (Yu ve diğerleri, 1995 ; Buettner ve diğerleri, 2002 ). Lignanların, özellikle honokiolün, NF-κB-DNA bağlanması üzerinde doğrudan bir etki yoluyla değil, κB (IκB) kinaz inhibitörü IKK düzeyinde NF-κB aktivasyonunun yukarı akışı yoluyla NF-κB sinyalini etkilediği gösterilmiştir. (Kızarmış ve Arbiser,2009 ). IKK aktivasyonunu, IκBa fosforilasyonunu ve NF-κB nükleer translokasyonunu önleyen protein kinaz B'nin (AKT) baskılanması yoluyla NF-KB aktivasyonunu inhibe ederler. STAT3, ekspresyonunu modüle eden birçok büyüme faktöründen biri olan interlökin-6 (IL-6) aracılığıyla lignanlarla ve yukarı akış protein tirozin kinazların, hücresel sarkomun (c-Src), Janus kinaz 1 (JAK1) baskılanmasıyla inhibe edilebilir. ) ve JAK2 (Fried ve Arbiser, 2009 ; Arora ve diğerleri, 2012 ).

EGFR, çeşitli kanser türlerinde sıklıkla aşırı eksprese edilen ve/veya amplifiye edilen tirozin kinaz aktivitesine sahip bir glikoprotein olan bir membran reseptörüdür. Aberrant EGFR sinyalinin hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını desteklediği gösterilmiştir (Arora ve diğerleri, 2012 ). Reseptör aşağı regülasyonu ile reseptör sinyallemesinin azaltılamaması da hücresel dönüşüme yol açabilir; EGFR'nin onkojenik hale geldiği mekanizmalar çoktur ve genellikle her kanser tipine özgüdür (Zandi ve diğerleri, 2007 ). Göğüs kanseri, melanom ve baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomdan elde edilen birkaç insan hücresinde yapılan çalışmalar, lignanların büyümeyi inhibe edici etkisinin, EGFR sinyalleme ve fosforilasyonun aşağı modülasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir (Fried ve Arbiser, 2009 ; Arora ve ark. .,2012 ; Kaushik ve diğerleri, 2012 ).

Çoğu kanser hücresinde, aynı zamanda karsinojenik süreçte, mTOR'un anormal bir aktivasyonuna öncelikle fosfatidil-inositol 3-kinaz (PI3K)-AKT yolunun aktivasyonu neden olur (Guertin ve Sabatini, 2007 ). Lignanların ve özellikle honokiolün, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar (ERK) ve AKT yollarını inhibe ederek veya fosfataz ve tensin homologunu (PTEN) yukarı regüle ederek apoptoz indüksiyonuyla sonuçlanan mTOR aktivasyonunu ve aşağı akış sinyallemesini baskılayabildiği öne sürülmektedir. (Liu ve diğerleri, 2008 ; Fried ve Arbiser, 2009 ; Lee ve diğerleri, 2011 ; Arora ve diğerleri, 2012 ; Kaushik ve diğerleri, 2012 ).

3.1.2 Manolya lignanlarının sitotoksik aktivitesi

M. officinalis'in çeşitli bileşenlerinin , özellikle lignanların, yeni anti-kanser bileşikleri için olası bir ipucu olan sitotoksik olduğu yaygın olarak rapor edilmiştir (Lee ve diğerleri, 2011 ). Düşük konsantrasyonlarda (3 umol/L'ye kadar), insan kanser hücre dizilerinde apoptozu indükleyebilirler, oysa insan dönüştürülmemiş hücrelerinin büyümesini engellemezler (Kong ve diğerleri, 2005 ). Honokiol'ün apoptoz indüksiyonunda magnololden daha yüksek aktiviteye sahip olduğu rapor edilmiştir (Kong ve diğerleri, 2005 ). Obovatol, 5 µmol/L civarında düşük konsantrasyonlarda kemoterapötik ajanlara duyarlılığı arttırdı (Lee SY ve diğerleri, 2009 ) (Tablo(Tablo66). Tablo 6

Manolya bileşiklerinin sitotoksik aktiviteleri (Lee ve diğerleri, 2011 )

Birleştirmek	Hücre hattı veya hayvan modeli	IC ₅₀ (μ mol / L)	Referans
manolol	COLO-205 (insan kolon kanseri hücre dizisi)	50-100	Lin ve diğerleri, 2001
	HCT116 (insan kolorektal karsinom hücre dizisi)	60	Lee DH ve diğerleri, 2009
	HeLa (insan serviks adenokarsinom hücre dizisi)	12.4–49.9	Syu ve diğerleri, 2004
	HepG2 (insan karaciğer kanseri hücre dizisi)	100	Lin ve diğerleri, 2001
	RKO (insan rektal karsinomu hücre dizisi)	47.8	Chen ve diğerleri, 2004
	H460 (insan akciğer kanseri hücre dizisi)	20-40	Li HB ve diğerleri, 2007
	OVCAR-3 (insan yumurtalık karsinomu hücre dizisi)	12.4–49.9	Syu ve diğerleri, 2004
	PC-3 (insan prostat metastatik hücre dizisi)	60	Lee DH ve diğerleri, 2009
Honokiol	RKO (insan rektal karsinomu hücre dizisi)	38.8	Wang ve diğerleri, 2004
	H460 (insan akciğer kanseri hücre dizisi)	41.1	Yang ve diğerleri, 2002
	SW480 (insan kolorektal karsinom hücre dizisi)	48.7	Yang ve diğerleri, 2002
	LS180 (bağırsak insan kolon adenokarsinom hücre dizisi)	41.9	Yang ve diğerleri, 2002
	CH27 (insan akciğer skuamöz karsinomu)	40.9	Yang ve diğerleri, 2003
	PC-3 (insan prostat metastatik hücre dizisi)	20-40	Hahm ve Singh, 2007
	MCF-7 (insan meme adenokarsinomu hücre dizisi)	15-20	Li L. ve diğerleri, 2007
	SCC4 (insan dili skuamöz hücreli karsinomu)	25	Ahn ve diğerleri, 2006
	MKN45 (insan mide kanseri hücre dizisi)	20-40	Sheu ve diğerleri, 2007
obovatol	SW620 (insan kolon metastatik hücre dizisi)	5	Lee SY ve diğerleri, 2009
	HCT116 (insan kolorektal karsinom hücre dizisi)	5	Lee SY ve diğerleri, 2009
	LNCaP (androjene duyarlı insan prostat adenokarsinom hücre dizisi)	5	Lee SY ve diğerleri, 2009
	PC-3 (insan prostat metastatik hücre dizisi)	5	Lee SY ve diğerleri, 2009
	HT1080 (fibrosarkom hücre hattı)	20	Lee ve diğerleri, 2007
Magnoflorin	HepG2 (insan karaciğer kanseri hücre dizisi)	1.2	Mohamed ve diğerleri, 2010

Ayrı bir pencerede aç
IC ₅₀ : hücre büyümesi% 50 engellenmesi için konsantrasyonlar 3.2. Anti-inflamatuar aktivite

Bağışıklık hücrelerini, kan damarlarını ve moleküler aracıları içeren koruyucu bir tepki olan iltihaplanma, vücut dokularının patojenler, hasarlı hücreler veya tahriş edici maddeler gibi zararlı uyaranlara karşı karmaşık biyolojik tepkisinin bir parçasıdır (Ferrero-Miliani ve diğerleri, 2007 ). Genel olarak, inflamatuar moleküllerin üretimi, lipopolisakkaritler (LPS) gibi çeşitli bakteriyel ürünlerle mitojenik stimülasyon tarafından tetiklenir.

Örüntü tanıma reseptörlerinden (örn. Toll-like reseptör 4 (TLR4)), reseptör olmayan tipte tirozin kinazlar (örn. Src ve Syk), serin/treonin kinazlardan (protein kinaz C (PKC), PKA, PI3K, ve AKT), MAPK ve NF-KB gibi çeşitli redoksa duyarlı transkripsiyon faktörleri sürece katılan kritik bileşenler olarak kabul edilir (Kim ve Cho, 2008 ; Simmonds ve Foxwell, 2008 ).

Endotelyal hücre gevşemesinin fizyolojik bir aracısı olan nitrik oksit (NO·), inflamatuar yolda da önemli bir rol oynar. Pro-inflamatuar sitokinlere ve bakteriyel LPS'ye yanıt olarak indüklenebilir NO· sentazı (iNOS) yoluyla bağışıklık ve iltihaplanma ile ilgili birçok hücre tipi tarafından sentezlenen NO·, bulaşıcı organizmalara karşı toksik olan önemli bir savunma molekülüdür ve kilit bir oyuncudur. çeşitli inflamatuar hastalıkların patogenezinde (Lee ve ark., 2011 ). NO, makrofajlar, T lenfositler, antijen sunan hücreler, mast hücreleri, nötrofiller ve doğal öldürücü hücreler dahil olmak üzere birçok immün ve enflamatuar hücre tipinin fonksiyonel aktivitesini, büyümesini ve ölümünü önemli ölçüde düzenler (Coleman, 2001 ; Ricciardolo ve diğerleri, 2004 ; Garcia ve Stein, 2006; Tripathi ve diğerleri, 2007 ).

NF-κB faktörü (Bölüm 3.1), proinflamatuar yanıtlarda yer alan genlerin transkripsiyonunu destekler. Makrofajlarda NF-κB, LPS, IL-1 ve tümör nekroz faktörü α (TNF-α) gibi inflamatuar hücre dışı sinyaller tarafından aktive edilir ve NO ve sitokinler (Zhang) dahil olmak üzere daha fazla inflamatuar aracıları indükleyen bir dizi inflamatuar geni düzenler. ve diğerleri, 2013 ). İkinci bir ana transkripsiyon faktörü olan aktivatör protein 1 (AP-1), Jun ve Fos alt ailelerinden oluşan her yerde bulunan bir dimerik protein kompleksi (Curran ve Franza, 1988).), ayrıca LPS, reaktif oksijen türleri (ROS), mitojenik büyüme faktörleri, inflamatuar sitokinler, dönüştürücü büyüme faktörü-β'nın büyüme faktörleri (TGF-β ailesi, ultraviyole (UV) ve iyonlaştırıcı ışınlama dahil olmak üzere birçok patofizyolojik uyaran tarafından aktive edilir, hücresel stres, antijen bağlanması ve neoplastik dönüşüm Farklı uyaranlara yanıt olarak, AP-1 farklılaşma, çoğalma, apoptoz (Wisdom, 1999 ) ve iltihaplanma (Newton ve Dixit, 2012 ) yanıtları için farklı gen setlerini aktive edebilir .

Protein kinaz kaskad ağlarının repertuarı içinde, MAPK ailesi, çok işlevli bir MAP kinazın aktivasyonu ile sonuçlanan seri halinde en az 3 protein kinazı içerir (Pearson ve diğerleri, 2001 ). MAP kinazlar, embriyogenezi, hücre farklılaşmasını, hücre çoğalmasını ve hücre ölümünü kontrol eden yolların ana bileşenleridir (Pearson ve diğerleri, 2001 ) ve karsinojenezde ve lökositlerin iltihaplanma bölgelerine alınmasında önemli bir rol oynar (Herlaar ve Brown, 1999 ) . AP-1'e gelince, MAPK'ler, uyaranlara ve hücre tiplerine bağlı olarak enflamatuar yolları farklı şekilde aktive eder (Lee ve diğerleri, 2011 ).

Proinflamatuar sitokinler ve büyüme faktörleri tarafından hücrelerde indüklenen siklooksijenaz 2 (COX2) de bazı inflamatuar durumlarda artar. COX2, proinflamatuar eikosanoidlerin (prostaglandinler (PG'ler), tromboksanlar (TBX'ler), lökotrienler, vb.) sentezinde anahtar bir enzimdir.

Önceki bölümde tartışıldığı gibi, MAPK'lerin aktivasyon seviyelerine ek olarak NO üretimi, iNOS, IL-1β, TNF-α ve COX ifadeleri ve eikosanoidlerin üretimi, AP-1 ve NF-KB yolakları , inflamasyon derecesini yansıtabilir ve inflamatuar ve antiinflamatuar süreçleri değerlendirmek için önemli göstergeler haline gelmiştir (Lee ve ark., 2011 ). Etkileyici bir dizi çalışma, tüm bu ana göstergelerin , tam anti-inflamatuar mekanizmalar henüz açıklığa kavuşturulmamış olsa bile, Magnolia lignans tarafından olumlu bir şekilde etkilendiğini göstermiştir (Choi ve diğerleri, 2007 ; Lin ve diğerleri, 2007 ; Munroe ve diğerleri). diğerleri, 2007 ; Kang ve diğerleri, 2008 ; Lee ve diğerleri, 2011). Ras, Raf ve MAPK'dan oluşan sinyal kaskadlarını yukarı regüle etmenin, NF-κB aktivasyonunu aşağı regüle etmenin ve CD40 ve latent membran protein 1'in aracılık ettiği NF-KB aktivasyonunu bloke etmenin Manolya lignanlarının etki mekanizması olduğu tahmin edilmektedir (Lin ve ark., 2007 ; Kim ve Cho, 2008 ; Lee ve diğerleri, 2011 ).

Liganlar arasında (Tablo (Tablo7),7), honokiol ve magnololün, muhtemelen fosfolipaz A2, COX, 5- inhibisyonu yoluyla eikosanoidlerin (prostaglandin D2 (PGD2), PGE2, lökotrien C4 (LTC4), LTB4 ve tromboksan B2 (TXB2)) oluşumunu önemli ölçüde engellediği gösterilmiştir. lipoksijenaz, LTC4 sentaz ve LTA4 hidrolaz aktiviteleri (Lin ve diğerleri, 2007 ). Tablo 7

Magnolia'dan anti-inflamatuar lignanlar (Lee ve diğerleri, 2011 )

Birleştirmek	Hücre çizgisi	canlılarda	Konsantrasyon/doz	Referans
4-Metoksihonokiol		fareler	20-100 mg/kg	Zhou ve diğerleri, 2008
Honokiol		fareler	3 mg/fare	Munroe ve diğerleri, 2007
manolol		fareler	10 mg/kg	Wang ve diğerleri, 1992
4-Metoksihonokiol	RAW (fare makrofaj hücre hattı)		1–30 μmol/L	Zhou ve diğerleri, 2008
obovatol	RAW (fare makrofaj hücre hattı)		1–5 μ mol/L	Choi ve diğerleri, 2007

3.3. Astımda terapötik aktivite

Astım, kişiden kişiye şiddeti ve sıklığı değişen, tekrarlayan nefes darlığı ve hırıltı atakları ile karakterize kronik bir hastalıktır (WHO, 2016 ). DSÖ tahminlerine göre, 235 milyon insan astımdan muzdariptir ve prevalansları ülkeler arasında %1 ile %18 arasında değişmektedir. Ayrıca, çocuklar arasında en yaygın kronik durumlardan birini temsil eder. Astım, büyük mali yüklerin yanı sıra ciddi sağlık sonuçlarına da yol açmakta ve yaşam kalitesini bozmaktadır (Lin ve ark., 2015 ).

Astımın nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır ve patoloji tedavi edilemez, ancak uygun yönetim bozukluğu kontrol edebilir (WHO, 2016 ). Çin'de olduğu kadar Asya'da da Batı tıbbı ve kortikosteroidler hakkındaki mitler ve yanlış anlamalar yaygın olup, bu da geleneksel tedavilere uyulmaması ve geleneksel bitkisel ilaçlara başvurulmasına neden olmaktadır (Hon ve ark., 2015 ). Örneğin, on farklı bitki özünün bir Japon karışımı olan Saiboku-To (Tablo(Tablo 1)1M. officinalis içeren ), kortikosteroidlerin idame dozlarını azaltmak için kortikosteroide bağımlı şiddetli astım için araştırılmıştır. Bu bitkisel kompleks ilaç aynı zamanda genel bronşiyal astımda kullanımı ile bilinir (Lee ve diğerleri, 2011 ) ve TCM bitkisi "Houpo" ( M. obovata ve/veya M. officinalis'in kabuğu ) tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. göğüste sıkışma ve astım (Ko ve diğerleri, 2003 ). Homma et al. ( 1993 ), 11p-hidroksisteroid dehidrojenaz ve T-lenfosit proliferasyonunun bir inhibitörü olarak magnolol'ün, Saiboku-To'nun kortikosteroid tasarrufu ile sonuçlanan terapötik etkisinden sorumlu olabileceğini öne sürdü.

Magnolia'nın astım üzerindeki etkileri iki türdendir : (1) M. officinalis (ve ayrıca Saiboku-To) insan lenfosit blastogenezini in vitro olarak doza bağlı bir şekilde inhibe eder. Tip IV (lenfosit aracılı) alerjik reaksiyonun baskılanması yoluyla anti-astmatik etkiye sahip gibi görünmektedir (Lee ve ark., 2011 ); (2) Manolya özleri , muhtemelen magnolol ve honokiol nedeniyle Ca2 ⁺ antagonist etkisi ile bağlantılı bir kas gevşemesi ile bronkodilatasyonu indükler . Ayrıca, ( R )-koklaurin ve ( S )-retikülin gibi alkaloidler, asetilkolin (ACH) kaynaklı kas kasılmasını engeller (Ko ve diğerleri, 2003 ; Lee ve diğerleri, 2011).). Honokiol ve magnololün kas kasılma tepkileri ve hücre içi Ca2 ⁺ mobilizasyonu üzerindeki etkileri gebe olmayan sıçan uterusunda araştırıldı; her iki lignan (1-100 μ mol/L konsantrasyonlarında) spontan ve uterotonik agonistleri (karbakol,

PGF-2α ve oksitosin) ve konsantrasyona bağlı bir şekilde deneysel bir Ca2 ⁺ kanal aktivatörü. Honokiolün spontan kasılmalar üzerindeki inhibisyon hızı, magnolol ile indüklenen tepkilerinkinden daha yavaş göründü (Lu ve diğerleri, 2003 ) (Tablo(Tablo88). Tablo 8

Astım tedavisinde aktif olan Manolya bileşiklerinin in vitro etkileri (Lee ve diğerleri, 2011 )

Birleştirmek	Doz	Etki	Referans
Magnolol ve 8,9-dihidroksidihidromagnolol	11,26-26,29 μ mol / L (IC ₅₀ )	Lenfosit blastogenezinin inhibisyonu	Taniguchi ve diğerleri, 2000
Magnolol ve honokiol	0.1–100.0 μmol/L	Kas gevşemesi (Ca ²⁺ kanalları aracılığıyla )	Ko ve diğerleri, 2003
( R )-koklaurin ve ( S )-retikülin	0,25-0,50 mmol/L	Kas gevşemesi (Ca ²⁺ kanalları aracılığıyla )	Kimura ve diğerleri, 1989

IC ₅₀ : hücre büyümesi% 50 engellenmesi için konsantrasyonlar 3.4. Gastrointestinal bozuklukların tedavisi

İrritabl bağırsak sendromu, fonksiyonel dispepsi, karın ağrısı, karın şişkinliği, bulantı, kusma, ishal, kabızlık vb. dahil olmak üzere yaşam kalitesi ve sağlık bakım maliyetleri üzerinde önemli bir etkiye sahip olan gastrointestinal sistem hastalıkları oldukça yaygın ve çeşitlidir. (Hu ve diğerleri, 2009 ). M. officinalis , muhtemelen GI yolu düz kaslarının gevşemesi ile sonuçlanan bir antispazmodik etki yoluyla, bu tür GI bozukluklarının tedavisi için TCM'de yaygın olarak kullanılmaktadır (Chan ve diğerleri, 2008 ; Lee ve diğerleri, 2011 ).

GI kanallarında düz kas motilitesini modüle eden çeşitli düzenleyici faktörler arasında, ACH ve serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), GI motilitesini düzenleyen başlıca nörotransmiterler olarak kabul edilir. Magnolol ve honokiol önemli ACH veya serotonin, ve ACH veya CaCl ile muamele kobay izole ileum tedavi edilen sıçanların izole Mide fundus şeritlerin kontraktilitesini inhibe ₂ ; her ikisi de rekabetçi olmayan muskarinik antagonistler gibi davranır. Magnolol ve honokiol, ACH (Ca2 ⁺ içermeyen ortamda) tarafından uyarılan kasılmaları ve ACH tarafından uyarılan hücre dışı Ca2 ⁺ bağımlı kasılmaları inhibe etti; bu Ca2 ⁺ blokaj etkisi ayrıca Bölüm 3.3'te anti-astmatik etkiler için tartışılmıştır (Lu ve ark., 2003).; Chan ve diğerleri, 2008 ; Jeong ve diğerleri, 2009 ; Lee ve diğerleri, 2011 ; Herrmann ve diğerleri, 2014 ).

Alkaloidler, bronşiyol spazmlarını ve bağırsak spazmlarını hafifletmek için yüksek doz kaynatmalarda kullanıldığında Manolya kabuğunun antispazmodik etkisinin bir kısmını da verebilir . Magnocurarine, Japonya'da potansiyel bir kas gevşetici ilaç olarak araştırılmıştır (Dharmananda, 2002 ) (Tablo(Tablo99). Tablo 9

GI bozukluklarında aktif olan manolya bileşikleri (Lee ve ark., 2011 )

Birleştirmek	Doz	Etki	Referans
Magnolol ve honokiol	0.1–100.0 μ mol/L (insan prostat stromal hücreleri WPMY-1 ve domuz trakea); 1–1000 μ mol/L (kobay)	Kas gevşemesi (Ca2 ⁺ voltajla çalışan kanallar aracılığıyla)	Ko ve diğerleri, 2003 ; Herrmann ve diğerleri, 2014
( R )-koklaurin ve ( S )-retikülin	0,25-0,50 mmol/L (izole kobay papiller kası)	Kas gevşemesi (Ca2 ⁺ voltajla çalışan kanallar aracılığıyla)	Kimura ve diğerleri, 1989
Magnokürarin	13,8 mg/kg (tavşan)	Kas gevşemesi (Ca2 ⁺ voltajla çalışan kanallar aracılığıyla)	Chang ve Ama, 1987

3.5. diyabet tedavisi

Manolya bitkileri, diyabet ve diyabet komplikasyonlarının tedavisi için Kore ve Brezilya tamamlayıcı ve alternatif ilaçları olarak kullanılmıştır; uzun süreli honokiol ve magnolol takviyesinin, yüksek yağlı beslenen farelerde vücut yağ birikimini, insülin direncini ve yağ iltihabını iyileştirdiği gösterilmiştir (Kim ve diğerleri, 2013 ). Honokiol ve magnolol, vücut ağırlığını değiştirmeden tip 2 diyabetik sıçanlarda açlık kan şekeri ve plazma insülin seviyelerini düşürür ve adipositlerde glikoz alımını indükler. Honokiol ayrıca Ras/ERK1/2 ve fosfoinositid-3-kinaz/AKT sinyal yolları gibi insülin sinyal yollarını geliştirir ve sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1c (SREBP1c) tarafından düzenlenen yağ asidi sentezini bloke ederek alkolik steatozu iyileştirir (Kim et al. al.,2013 ). Manolya korteksinin etanolik özütü , diyabetik komplikasyonların gelişiminde önemli bir rol oynayan gelişmiş glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) oluşumu üzerinde in vitro inhibitör etki göstermiştir. Ayrıca, magnolol, streptozotosin ile indüklenen diyabetik sıçanlarda AGE oluşumunu ve sorbitol birikimini inhibe eder (Sohn ve ark., 2007).). Honokiol ve magnolol ayrıca hem glikoz hem de lipid metabolizmalarını iyileştirir ve kolesterol ve uzun zincirli yağlı açil-CoA'dan kolesteril esterlerinin oluşumunu katalize eden açil-CoA kolesterol açiltransferazı (ACAT) inhibe eder. Magnolol, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör y'yi (PPARy) bir ligand olarak aktive edebilir, adiposit farklılaşmasını indükleyebilir ve hayvan modellerinde insülin ile uyarılan glikoz alımını artırabilir (Lee ve diğerleri, 2015 ). 3.6. Nöronal hastalık üzerindeki etkiler

M. officinalis'in kabuğu, Çin ve Japonya'da klinik depresyon ve anksiyete ile ilişkili bozuklukları tedavi etmek için kullanılan en önemli geleneksel bitkisel ilaçlardan biridir (Nakazawa ve ark., 2003 ). Bilinen en eski TCM kitabı olan Shennong Bencao Jing bile bu sakinleştirici eylemden bahseder (Tachikawa ve diğerleri, 2000 ). Hange-Koboku-To, Yoku-Kan-san, Saiboku-To ve Kami-Kihi-To gibi Kampo müstahzarları, tarihsel olarak klinik depresyon, anksiyete ile ilgili bozukluklar, örneğin anksiyete nevrozu, uykusuzluk gibi durumlar için reçete edilmiştir. ve anksiyete histerisinin yanı sıra trombotik inme ve GI şikayetleri için (Maruyama ve ark., 1998)). Sinir sistemleri üzerinde farmakolojik etkilere sahip olduğu bildirilen bileşenler, uçucu yağlar olarak β-eudesmol, α- ve β-pinenler ve bornil asetattır; difenil bileşikleri olarak magnolol ve honokiol; ve alkaloidler olarak magnocurarine ve magnoflorine (Tachikawa ve diğerleri, 2000 ). Bağırsak florası tarafından oluşturulan metabolitler, gerçek aktif maddeler olarak önerilmiştir (Nakazawa ve diğerleri, 2003 ).

3.6.1 Anksiyete tedavisi

Anksiyete bozuklukları, genel popülasyonun %10 ila %30'unu etkileyen en yaygın psikiyatrik tanı olarak kabul edilir. Aşırı kaygı, zayıflatıcı olabilir ve yaşam kalitesini düşürebilir (Wittchen ve Hoyer, 2001 ; Lee ve diğerleri, 2011 ). Sedasyon, kas gevşemesi, amnezi ve bağımlılık gibi iyi bilinen yan etkilere rağmen, benzodiazepinler, çeşitli anksiyete biçimlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (Wittchen ve Hoyer, 2001 ). Geleneksel olarak sakinleştirici etkiler için kullanılan çeşitli bitkisel ilaçlar, şimdi M. officinalis'in kabuğu da dahil olmak üzere anksiyolitik ilaçlar olarak araştırılmaktadır (Lee ve diğerleri, 2011 ).

Lignanların merkezi depresan etkileri, sadece bir antikonvülsan etkiye değil, aynı zamanda düşük dozlarda bir anksiyolitik aktiviteye de katkıda bulunabilir. Bu kısmen , benzodiazepinler ve diğer anksiyolitikler için bilinen bir hedef olan y-aminobütirik asit reseptörü A (GABA _A ) ile etkileşimlerine atfedilebilir . GABA sentezinde yer alan bir enzim olan hipokampal glutamik asit dekarboksilazın (GAD) aktivitesi, honokiol ile tedavi edilen farelerde önemli ölçüde artar, bu da honokiolün beynin GABA sentezini değiştirebileceğini düşündürür. GABA _A reseptörleri, işlevlerini etkileyen alt birim heterojenliğine sahiptir; magnolol ve honokiolün alt birimlerinden bağımsız olarak tüm reseptörleri modüle ettiği bulundu, ancak δ-alt birimine sahip reseptörler 2 ila 3 kat daha duyarlıydı (Alexeev ve diğerleri, 2012).; Chen ve diğerleri, 2012 ; Woodbury ve diğerleri, 2013 ).

3.6.2 Depresyon tedavisi

Depresyon, enerjiyi, uykuyu, iştahı, libidoyu ve işlev yeteneğini etkileyen ruh halini değiştiren bir hastalıktır. Depresyon belirtileri arasında yoğun bir üzüntü, umutsuzluk, umutsuzluk hissi ve olağan aktivitelerden zevk alamama sayılabilir (Lee ve ark., 2011).). En yaygın antidepresan ilaçlar (trisiklik/polisiklik antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörü, monoamin oksidaz inhibitörleri, serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri, lityum) beyindeki monoaminlerin (norepinefrin, dopamin ve serotonin) etkisini güçlendirir. depresyon ve monoamin tükenmesi arasında bir ilişki olduğunu varsayan "monoaminler teorisi" olarak adlandırılan. Son araştırmalar, depresif hastaların yaklaşık %30'unun antidepresan tedaviye tatmin edici bir şekilde yanıt vermediğini gösterdiğinden, bu alandaki çabalara hala şiddetle ihtiyaç duyulmaktadır.

In vitro radyoligand bağlama ve hücresel fonksiyonel analizler, Manolya kabuğu süperkritik karbon dioksit ekstraktlarının adenosin A1 reseptörü, dopamin taşıyıcı ve dopamin D5 reseptörü (antagonist aktivite), serotonin reseptörleri (5-HT1B ve 5-HT6, antagonist aktivite) ile etkileşime girdiğini ortaya çıkardı ve 100 ug/ml veya daha düşük bir konsantrasyonda GABA benzodiazepin reseptörü (Koetter ve diğerleri, 2009 ). Honokiol ve magnolol, hipokampal ACH salınımını artırarak nörotrofik fonksiyon sergiler ve magnolol, merkezi serotonerjik aktiviteyi modüle eder (Nakazawa ve ark., 2003).). Biyojenik amin nörotransmitterlerinin (dopamin, noradrenalin, serotonin ve histamin) ana reseptörleri, adenilat siklazı aktive eden veya inhibe eden G-proteinleri ile birleştirilir. Honokiol ve magnolol, siklik adenosin monofosfat yolunu yukarı regüle ederek beyin serotonin ve metabolitleri, serum kortikosteron seviyeleri ve trombosit adenilat siklaz aktivitesindeki biyokimyasal anormallikleri normalleştirebilir (Waymire, 1997 ; Lee ve diğerleri, 2011 ).

3.6.3 Alzheimer hastalığı üzerindeki etkiler

Alzheimer hastalığı (AH), demansın en yaygın şeklidir. İlerledikçe kötüleşen ve sonunda ölüme yol açan hastalığın ilerlemesini durduran veya tersine çeviren mevcut tedaviler yoktur (WHO, 2016 ). AD'li hastalarda yapılan çalışmalar, ACH'den yoksun beyin bölgelerini ortaya çıkarmıştır; merkezi etkili kolinerjik ilaçların, AD'den etkilenen bu beyin bölgelerinde ACH seviyelerini arttırdığı ve biliş ve hafızayı iyileştirdiği bildirilmiştir. ACH'yi parçalayan enzim olan asetilkolinesterazın (ACHE) aktivitesini antagonize ederek beyindeki ACH seviyelerini korumak, AD hastalarında hastalığın alevlenmesini geciktirmek için önemli olabilecek birkaç terapötik seçenekten biridir (Lee ve ark., 2011). Bununla birlikte, ACHE inhibitörlerinin kısa yarı ömürleri, periferik kolinerjik yan etkileri ve kayda değer hepatotoksisiteyi içeren sınırlamaları vardır (Lee ve diğerleri, 2011 ). ACH tükenmesinin yanı sıra, protein tau'nun anormal fosforilasyonu, oksidatif stres ve anormal β-amiloid peptit (Aβ) birikimi ile sonuçlanan değişmiş protein işleme, nöronal hücre ölümüne yol açan AD'nin ilerleyici gelişimi ile ilişkilidir (Zaki ve diğerleri, 2014). ).

M. officinalis ve 4- O- metilhonokiol'ün etanol özütlerinin, farelerin korteksinde ve hipokampüsündeki ACHE aktivitesinde skopolamin kaynaklı artışı doza bağlı olarak azalttığı ve in vitro ACHE aktivitesini inhibe ettiği bulundu (Lee ve diğerleri, 2010 ). ACH tükenmesinin yanı sıra, AD'nin ilerleyici gelişiminde oksidatif hasarlar da ilişkilidir. Aslında, Aβ birikimi ile oksidatif stres kaynaklı nöronal hücre ölümü AD'de kritik bir patolojik mekanizmadır. Antioksidanlar honokiol, magnolol ve 4- O-metilhonokiol, Ap'nin neden olduğu hücre ölümünü önemli ölçüde azaltır; bu nöroprotektif etkilere muhtemelen azaltılmış ROS üretiminin yanı sıra hücre içi kalsiyum yükselmesinin baskılanması ve kaspaz-3 aktivitesinin inhibisyonu aracılığıyla aracılık edilir (Hoi ve diğerleri, 2010 ; Woodbury ve diğerleri, 2013 ). Lignanlar ayrıca amiloid öncü proteinden (APP) Aβ salınımını önleyerek β-sekretaz aktivitesini azaltabilirler (Lee ve diğerleri, 2010 ). 3.7. Kardiyovasküler hastalıklarda terapötik aktivite

Kalp ve kan damarlarının bir grup bozukluğu olan kardiyovasküler hastalıklar (KVH), dünya çapında başlıca ölüm nedenidir (WHO, 2016 ). M. officinalis'in antioksidan bileşenleri nedeniyle kardiyovasküler koruma potansiyeli 1990'larda tarif edilmiştir (Lo ve diğerleri, 1994 ). ROS, inflamasyonu teşvik ederek, vazomotionu değiştirerek, hücre ölümünü indükleyerek, trombosit agregasyonuna neden olarak ve vasküler düz kas hücresi (VSMC) proliferasyonunu uyararak kardiyovasküler lezyonlara katkıda bulunduğundan, birçok CVD'de oksidatif stresin bir rolü olduğu varsayılmıştır; indüklenen vasküler stenoz, hücre ölümü ve inflamasyon, kardiyovasküler disfonksiyonlarda majör ilerleyici faktörlerdir (Lee ve ark., 2011 ). M. officinalis'in potansiyelikardiyovasküler koruma sağlamak, lignanlar ve özellikle honokiol ve magnolol dahil olmak üzere antioksidan bileşenlerine bağlandı. Bu etkiler doza bağlıdır ve farklı moleküler mekanizmaların düzenlenmesinin sonucudur (Ho ve Hong, 2012 ).

3.7.1 Aterosklerozdaki etkiler

Ateroskleroz, kolesterol, yağlı maddeler, hücresel atık ürünler, kalsiyum ve fibrinden oluşan plakların arterlerin içinde biriktiği bir durumdur (AHA, 2016 ). Oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), arter duvar hücrelerini kemotaktik faktörler, adezyon molekülleri, sitokinler ve bu plakların gelişiminde rol oynayan büyüme faktörleri üretmeye teşvik eder (Young ve Woodside, 2001 ; Lee ve diğerleri, 2011).). Honokiol'ün oksitlenmiş LDL'nin zararlı etkilerini hafiflettiği, endotelyal iNOS ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azalttığı ve indüklenen sitotoksisiteyi, apoptozu, ROS oluşumunu, hücre içi kalsiyum birikimini, müteakip mitokondriyal membran potansiyeli çökmesini, sitokrom c salınımını ve aktivasyonu azalttığı gösterilmiştir. insan göbek damarı endotelyal hücrelerinde (HUVEC'ler) kaspaz-3'ün oranı (Ou ve diğerleri, 2006 ). Ayrıca, manolol etkileri, ROS üretimine müdahale ederek kardiyovasküler sistemin korunmasını içerir (Lee ve diğerleri, 2011 ). Ateroskleroz önleyici etkiye sahip manolya bileşikleri Tablo'da listelenmiştir.Tablo1010(Lee ve diğerleri, 2011 ). Tablo 10

Magnolia lignans'ın anti-ateroskleroz etkileri (Lee ve diğerleri, 2011 )

Birleştirmek	Doz (μ mol/L)	Ders	Referans
Honokiol	2.5–20.0	HUVEC (insan göbek damarı endotel hücresi)	Ou ve diğerleri, 2006
25–150	HASMC (insan aort düz kas hücresi)	Lee ve diğerleri, 2006
manolol	1-10	Sıçan kardiyak fibroblastları	Chen ve diğerleri, 2006
obovatol	1-5	Sıçan VSMC (vasküler düz kas hücresi)	Lim ve diğerleri, 2010

3.7.2 Trombosit önleyici aktivite

Manolya bileşiklerinin 20 yıldan fazla bir süredir trombosit aktivasyonunun/inhibisyonunun bazı ana yollarına müdahale ettiği bilinmektedir: (1) TBX'ler, trombosit aktivasyonu için en güçlü agonistlerden bazıları ve trombüs oluşumuna başlıca katkı sağlayanlar; Kollajen, araşidonik asit veya trombin tarafından indüklenen TXB2, magnolol ve honokiol tarafından inhibe edilir; ayrıca M. obovata , N- asetilanonain , N- asetilksilopin, N- formilanonain, liriodenin ve lanuginosinin yapraklarından izole edilen beş aporfin alkaloidi , muhtemelen TXA2 üretimine ve/veya bağlanmasına müdahale ederek güçlü antiplatelet aktiviteler gösterir (Teng ve ark., 1988 ; Pyo ve diğerleri, 2003 ; Ho ve Hong, 2012); (2) trombosit agregasyonunu inhibe ettiği bilinen bir yol olan PPAR izoformlarının (α, β/δ ve y) aktivasyonu; magnolol (20–60 μmol/L) doza bağlı olarak trombositlerdeki PPAR-β/γ aktivitesini ve hücre içi seviyesini artırır (Shih ve Chou, 2012 ); ve (3) çeşitli agonistlere trombosit yanıtlarında çok önemli bir rol oynayan hücre içi depolardan sitozolik Ca2 ⁺ akışı ve/veya mobilizasyonu (Lee ve diğerleri, 2011 ); araşidonik asit veya kollajenin neden olduğu hücre içi kalsiyum artışı hem magnolol hem de honokiol tarafından baskılanır (Teng ve diğerleri, 1988 ; Pyo ve diğerleri, 2003 ; Lee ve diğerleri, 2011 ). 3.8. Antimikrobiyal aktiviteler

Antibiyotik tedavileri insan sağlığı için bir mihenk taşı haline gelmiştir; ancak antibakteriyel ajanların klinik dışında çeşitli alanlarda tedavilerde uzun, geniş ve irrasyonel uygulamaları nedeniyle dirençli suşlar sorunlu patojenler olarak evrimleşmiş ve artık ciddi bir zorluk teşkil etmektedir. Bu dirençli patojenlere karşı mücadelede, farklı medeniyetlerde yoğun olarak kullanılan bitki özleri (Amblard ve diğerleri, 2007 ; Zuo ve diğerleri, 2015 ), yeni terapötik seçeneklere dair ipuçları verebilir (Okusa ve diğerleri, 2014 ; Rasamiravaka ve diğerleri, 2014 ; Ngezahayo ve diğerleri, 2015 ; Ngezahayo ve diğerleri, 2016 ).

M. officinalis'in ana bileşenleri olan honokiol ve magnolol'ün antimikrobiyal aktiviteleri, Streptococcus mutans (Bang ve diğerleri, 2000 ), Staphylococcus aureus , Listeria monocytogenes , Streptococcus faecalis , Escherichia coli , Salmonella gibi Gram pozitif bakterilere karşı etkiliydi . typhimurium , Bacillus anthracis , Actinobacillus actinomycetemcomitans , Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia , Micrococcus luteus , Bacillus subtilis ,Capnocytophaga gingivalis , Veillonella disper , aynı zamanda kandidiyazis için temsili bir mantar olarak Candida albicans , yüzeysel dermatomikoz için Trichophyton mentagrophytes ve derin dermatomikoz için Cryptococcus neoformans gibi mantar suşlarına karşı . Liganlar, 10-240 µmol/L arasında değişen minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC'ler) ile bu mikroorganizmalara karşı önemli bir antimikrobiyal aktivite göstermiştir (Chang ve diğerleri, 1998 ; Bang ve diğerleri, 2000 ; Ho ve diğerleri, 2001 ; Hu ve diğerleri). ., 2011 ).

Başta honokiol ve magnolol olmak üzere lignanlar, belirgin doza bağlı antimikrobiyal etkilere sahiptir (Tablo (Tablo11)11) (Kim ve diğerleri, 2015 ). Önceki çalışmalar, fenolik bileşiklerin, mikrobiyal hücre geçirgenliğini değiştirerek ve makromoleküllerin kaybına izin vererek mikrobiyal büyümeyi etkileyebileceğini göstermiştir. Fenolik bileşikler hücre zarını geçtikten sonra, zar enzimleri ve proteinlerle etkileşimler, hücresel aktiviteyi etkileyen zıt bir proton akışına neden olur. Fenollerin öncelikle hücre zarının fosfolipid bileşenleri ile reaksiyona girerek geçirgenlikte bir artışa neden olduğu öne sürülmüştür (Hu ve diğerleri, 2011 ; Zuo ve diğerleri, 2015 ). Aporfin alkaloitlerinin antiviral aktivitesi için viral replikasyon döngüsüne müdahale ettikleri gösterilmiştir. DNA sentezi azaltılmış olsa da, bunların kesin hedefleri açıklığa kavuşturulmamıştır (Boustie ve ark.,1998 ). Tablo 11

Magnolia officinalis bileşiklerinin antimikrobiyal etkisi

Birleştirmek	konsantrasyon	mikroorganizmalar	Referans
Honokiol	94–188 μmol/L	C. albicans , T. mentagrophytes ve C. neoformans Funga suşları	Bang ve diğerleri, 2000
11–15 μmol/L	Propionibacterium acnes bakteri suşu (Gram+)	Zuo ve diğerleri, 2015
60–240 μmol/L	Staphylococcus aureus bakteri suşu (Gram +)	Zuo ve diğerleri, 2015
manolol	94–188 μmol/L	C. albicans , T. mentagrophytes ve C. neoformans mantar suşları	Bang ve diğerleri, 2000
34 μmol/L	Propionibacterium acnes bakteri suşu (Gram+)	Park ve diğerleri, 2004
60–240 μmol/L	Staphylococcus aureus bakteri suşu (Gram+)	Zuo ve diğerleri, 2015
aporfin alkaloidleri	1.1 μg/ml	Herpes simpleks virüsü (HSV-1) Poliovirüs	Mohamed ve diğerleri, 2010

Git: 4. TOKSİSİTE

Tüm etkili ilaçlar, advers ilaç reaksiyonlarına neden olabilir ve bitkisel ilaçlar da bir istisna değildir. Geleneksel ilaçlar olarak uzun süreli kullanımları muhtemelen en toksik ilaçların ortadan kaldırılmasına izin vermiştir, ancak genotoksisite, kanserojenite ve gelişimsel toksisite dahil olmak üzere gelenekçiler veya farmakovijilans tarafından kolayca tespit edilemeyen sinsi toksisitelere özel dikkat gösterilmelidir (Ouédraogo et al. , 2012 ; Zhang ve diğerleri, 2012 ; Williamson ve diğerleri, 2015 ). Bitkisel ürünlerin kullanımındaki mevcut dünya çapındaki artışla birlikte, bazıları çok ciddi olan artan sayıda yan etki ortaya çıkmakta ve bitkisel ürünlerin genel güvenliği hakkında endişeler uyandırmaktadır (Liu ve ark., 2014 ).

Manolya toksisitesi in vitro ve in vivo olarak incelenmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar Tablolarda özetlenmiştir.Tablolar1212,,1313,,1414(Li N. ve diğerleri, 2007 ). Tablo 12

Manolya kabuğu özleri (MBE'ler) in vitro genotoksisite

tahlil	Ders	Etkileri	Referans
Ames testi	S9 fraksiyonu olan ve olmayan Salmonella typhimurium suşları (TA98, TA100, TA1535, TA1537)	MBE her ikisi için de, ya da metabolik aktivasyon revertantlar ortalama sayısı artmamıştır S. thyphimirium ve E.coli 18.75 300 μ g / plaka konsantrasyonlarda negatif kontrol spontan geri döndürme hızı ile karşılaştırıldığında, suşları	Li N. ve diğerleri, 2007
	S9 fraksiyonu olan ve olmayan triptofan gerektiren Escherichia coli mutant WP2 uvrA	Revertantlar sayısı sayılır edilemeyen S. typhimurium aşırı sitotoksisiteye 150 ve 300 μ g / plaka konsantrasyonlarda suşları TA1535 ve TA1537'nin
Kromozomal sapma deneyleri	CHO (Çin hamsteri yumurtalık hücresi)	Metabolik aktivasyon sisteminin (S9) yokluğunda 0-30 μg/ml konsantrasyonlarda ve S9 ile 0-7 μg/ml MBE'ye 3 saat süreyle maruz kalma kromozomal anormallikleri indüklemezken, daha yüksek konsantrasyonlar sitotoksikti ve yaptı sapmaların analizine izin vermez. 15 μg/ml'ye kadar olan konsantrasyonlarda metabolik aktivasyon olmadan 18 saat süreyle uzun süreli maruz kalma da olumsuz bir yanıtla sonuçlandı	Zhang ve diğerleri, 2008
V79 hücresi (Çin hamsteri akciğer dokusundan türetilmiştir)	S9'un yokluğunda ve varlığında 52 ve 59 μg/ml'ye kadar konsantrasyonlarla 6 ve 24 saatlik tedavi, negatif kontrollere kıyasla kromozomal anormalliklerin insidansını artırmadı
H2AX histon fosforilasyonunun ölçümü (DNA çift sarmal kopma tespiti)	FHs 74 Int (insan bağırsak epitel hücreleri)	Magnolia officinalis sulu özütü (1 mg/ml), immünofloresan ile tespit edilen ancak tam hücre ELISA testi ile tespit edilmeyen DNA hasarlarına neden oldu	Nachtergael ve diğerleri, 2015
DNA bozulmasının ölçümü (DNA'nın PI ile boyanması ve nicelendirilmesi yoluyla)	HK-2 (insan proksimal tübül epitel hücresi)	HK-2 hücrelerinin 10 μ mol/L magnolol veya tek başına honokiol ile tedavileri DNA bozulmasını artırdı	Bünel ve diğerleri, 2016

Ayrı bir pencerede aç Tablo 13

Manolya kabuğu özleri (MBE'ler) in vivo toksisite değerlendirmesi

tahlil	Ders	Etkileri	Referans
Genotoksisite değerlendirmesi (mikronükleus testi)	İsviçre Albino (CD-1) fareler	Her iki zaman noktasında da MBE ile tedavi edilen grupların hiçbirinde negatif kontrol grubuna kıyasla mikronükleer polikromatik eritrositlerin sayısında istatistiksel olarak anlamlı bir artış yok	Li N. ve diğerleri, 2007
Akut toksisite	fareler	MBE'nin Oral LD _50'si >50 g/kg	Liu ve diğerleri, 2007
İsviçre Albino (CD-1) fareler	2500 mg MBE/kg vücut ağırlığı (BW) verilen hayvanlarda hiçbir ölüm ve klinik toksisite belirtisi gözlenmemiştir.	Li N. ve diğerleri, 2007
Köpekler (1 g/kg iv)	ölüm yok	Chang ve Ama, 1986
Kısa süreli toksisite	Sprague-Dawley sıçanları (hayvanlar 21 gün boyunca günde 0, 60, 120 veya 240 mg/kg BW seviyelerinde oral MBE aldı)	Yüksek doz grubundaki kadınlarda kendi kontrollerine kıyasla mutlak ve nispi tiroid ağırlığında artış ve nispi böbrek ağırlığında artış Günlük 240 mg/kg vücut ağırlığı grubunun 5/10'unda karaciğerde hafif yağlı dejenerasyon (4 kadın ve 1 erkek) Yüksek doz grubundaki kadınlarda 3. Haftada gıda tüketimi önemli ölçüde azaldı Günde 480 mg/kg BW'ye kadar dozlarda MBE'nin diyetle uygulanmasını takiben toksisite eksikliği	Liu ve diğerleri, 2007
subkronik toksisite	Sprague-Dawley sıçanları (hayvanlar, 90 gün boyunca günde 0, 60, 120 veya 240 mg/kg BW seviyelerinde oral olarak MBE aldı)	Mortalite yok, oftalmik anormallikler bulunamadı Erkeklerde, 120 ve 240 mg/kg vücut ağırlığı gruplarında önemli ölçüde daha yüksek kilo alımı gözlendi Kontrol grubuna kıyasla tüm gruplarda kan total bilirubin ve sodyum değerlerinde önemli artış Hafif yağlı dejenerasyon ve sporadik fokal nekroz 240 mg/kg vücut ağırlığı grubunda 11/40 hayvanın (4 dişi ve 7 erkek) karaciğerinde Günde 240 mg/kg vücut ağırlığına kadar dozlarda diyetle MBE uygulamasını takiben toksisite eksikliği	Liu ve diğerleri, 2007

Tablo 14

İnsan deneklerde manolya kabuğu toksisitesi

Manolya hazırlığı	Ders	Gözlem	Referans
M. officinalis ve Phellodendron amurense özleri içeren diyet takviyesi (kilo kontrolü için)	22 konu	Yalnızca 1/22 denek mide ekşimesi, el sıkışma, perilabiyal uyuşma, cinsel işlev bozukluğu ve tiroid işlev bozukluğu gibi yan etkiler bildirdi. Bu etkilerin muhtemelen tedaviyle ilgili olarak değerlendirilmesine ilişkin bir açıklama yapılmamıştır.	Garnizon ve Chambliss, 2006b
60 mg Manolya kabuğu özü ve 50 mg magnezyum içeren müstahzar (24 haftalık süre)	89 menopozdaki kadın	Hazırlık, deneklerin %94'ü tarafından iyi tolere edildi	Mucci ve diğerleri, 2006
Çin çok bitkisel müstahzarlar		Manolya içeren bazı karışımların hepatotoksik olduğu bildirilmektedir.	Teschke ve diğerleri, 2014 ; 2015 ; 2016

Git: 5. MANOLYA ÜZERİNE KLİNİK ARAŞTIRMA

Manolya'nın TCM'de iyi belgelenmiş kullanımına ve çok sayıda in vitro ve in vivo farmakolojik çalışmaya rağmen, İngilizce olarak yayınlanan pratikte hiçbir klinik çalışma yoktur. “Manolya” [MESH] VE “Klinik Çalışma” [Yayın Türü] terimleriyle bir PubMed veritabanı araması yalnızca 10 makale verir (Şubat 2017'de). Bunların çoğu, diş macunu (Hellstrom ve Ramberg, 2014 ), tabletler (Porciani ve diğerleri, 2014 ) olarak Manolya kabuğu özlerinin ağız boşluğu uygulamaları ile ilgilidir . veya sakız (Porciani ve Grandini, 2012 ). Menopoz kadınlarda, eklenmesi Manolya izoflavonlar, laktobasiller, kalsiyum ve D vitamini kabuğu özütü ₃uykusuzluk, sinirlilik, anksiyete, depresif ruh hali, asteni ve libido kaybı üzerinde indüklenmiş olumlu etkiler; advers olaylar tedavi edilen (334 kadın) ve kontrol (300 kadın) gruplarında karşılaştırılabilirdi (Agosta ve diğerleri, 2011 ). Benzer bir kadın grubunda, Manolya özü ve magnezyum, psiko-duygusal ve uyku bozukluklarını hafifletti (Mucci ve diğerleri, 2006 ). (34.9 kg / m BMI 25 26 sağlıklı, fazla kilolu üzerinde ² , menopoz öncesi bir kadın yetişkin), özlerinin özel bir karışımdır M. officinalis ve Phellodendron Amurense geçici, geçici anksiyete azaltmış, fakat anksiyete uzun süreli duygu azaltılmasında etkili değildir ya da depresyon; herhangi bir yan etki gözlenmedi (Kalman ve ark.,2008 ). Bu karışım, kilo yönetimi için benzer bir kadın grubunda araştırıldı (Garrison ve Chambliss, 2006 ). Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, hafif ila orta şiddette astımı olan 148 hastada inhale kortikosteroid kullanan ek tedavi olarak, bir Magnoliae flos özütü astım kontrolü üzerinde faydalı bir etkiye sahipti (Park ve ark., 2012 ).

Manolya bileşenlerinin iyi kanıtlanmış farmakolojik özellikleri muhtemelen daha fazla klinik çalışmayı garanti eder; bununla birlikte lignanların sitotoksisiteleri ve hücre döngüsü aktiviteleri bir dikkat noktasını temsil eder. Özellikle güvenlik açısından, çalışma tasarımları ve sonuçları için Çin literatürünü değerlendirmek ilginç olacaktır.

Git: 6. SONUÇLAR

Geleneksel Çin bitkisel ilaçları, binlerce yıllık Çin tarihi boyunca kullanılmıştır. Halen, Batı tıbbi tedavisi ile birlikte reçete edilen mevcut en önemli sağlık kaynaklarından biri olarak hizmet etmektedirler. Genel olarak, TCM'nin yerleşik kombinasyon reçetelerinden elde edilen terapötik faydaları, zaman testinden geçmiştir (Yang ve Chen, 1997 ).

Manolya kabuğu, tarihsel olarak, geleneksel Asya ilaçlarında, güvenlikle ilgili herhangi bir belirgin belirti olmaksızın binlerce yıldır kullanılmaktadır. Manolya kabuğundan elde edilen çeşitli özler , diyet takviyesi ürünlerinde kişi başına önerilen 200 ila 800 mg/gün dozlarında da yaygın olarak bulunur. Manolya bileşenleri, tartışmasız çok çeşitli farmasötik özelliklere sahiptir. Artık bileşenleri belirlemek, olası mekanizmaları betimlemek ve yolları ve formülasyonları doğrulamak gereklidir (Lee ve diğerleri, 2011 ).

Manolya kabuğu ekstresi toksisitesi ile ilgili önceki çalışmalar göz önüne alındığında , güvenliği garanti edilmiş gibi görünüyor. Bununla birlikte, M. officinalis tarafından aristoloşik asit (AA) genotoksisitesinin yüksek potansiyasyonu yakın zamanda gösterilmiştir. Magnolia ve Aristolochia'nın bu birlikte genotoksisitesi , 1990'larda özellikle Belçika'da gözlenen “Çin bitki nefropatisi” vakaları, hızlı başlangıçlı ve trajik zehirlenmeler için açıklayıcı bir faktöre yol açabilir (Vanherweghem ve diğerleri, 1993 ). AA'ların yüksek nefrotoksisitesi ve kanserojenliğinin tanınmasından bu yana, Aristolochia türleri insan kanserojenleri olarak sınıflandırılmıştır (Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı, 2002).); birçok marketten yasaklandı, artık kullanılmamalı. Bununla birlikte, bu güçlendirme, düzenleyici makamları güvenlik değerlendirme planlarında dolaylı genotoksisiteleri hesaba katmaya getirebileceği için daha fazla çalışmayı garanti eder (Nachtergael ve diğerleri, 2015 ; Bunel ve diğerleri, 2016 ).

Artık bu tür bitkisel ürünlerin güvenliğini tek başına ve birlikte değerlendirmek için uygun modern standartların, tekniklerin ve yöntemlerin oluşturulması gerekmektedir. Bitkisel müstahzarlar böylece daha güvenli ve etkili bir şekilde kullanılacaktır.

Git: DİPNOTLAR

Etik yönergelere uygunluk: Mélanie POIVRE ve Pierre DUEZ, çıkar çatışması olmadığını beyan eder.

Bu makale, yazarlardan herhangi biri tarafından gerçekleştirilen insan veya hayvan deneklerle yapılan herhangi bir çalışmayı içermemektedir.

Git: REFERANSLAR

1. Agosta C, Atlante M, Benvenuti C. Menopozda doğal bir anksiyolitik ajanla ilişkili olan veya olmayan izoflavon artı Lactobacillus sporogenes'in klinik etkinliği üzerine randomize kontrollü çalışma . Minerva Ginecol. 2011; 63 (1):11–17. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. AHA. Amerikan kalp derneği. http://www.heart.org/HEARTORG; 2016. [ Google Akademik ]
3. Ahn KS, Sethi G, Shishodia S, et al. Honokiol apoptozu güçlendirir, osteoklastogenezi baskılar ve nükleer faktör-κB aktivasyon yolunun modülasyonu yoluyla istilayı engeller. Mol Kanser Arş. 2006; 4 (9):621-633. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-06-0076 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Alexeev M, Grosenbaugh DK, Mott DD, et al. Doğal ürünler olan magnolol ve honokiol, hem sinaptik hem de ekstra sinaptik GABA _A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörleridir . Nörofarmakoloji. 2012; 62 (8):2507–2514. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.03.002 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
5. Amblard F, Govindarajan B, Lefkove B, et al. Honokiol ve magnolol ile ilgili yeni neolignanların sentezi, sitotoksisitesi ve antiviral aktiviteleri. Bioorg Med Kimya Lett. 2007; 17 (16):4428–4431. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2007.06.024 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
6. Arora S, Singh S, Piazza GA, et al. Honokiol: kanser önleme ve tedavisi için yeni bir doğal ajan. Curr Mol Med. 2012; 12 (10):1244-1252. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.2174/156652412803833508 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
7. Bang KH, Kim YK, Min BS, et al. Magnolol ve honokiolün antifungal aktivitesi. Arch Ecz. 2000; 23 (1):46–49. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1007/BF02976465 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
8. Bielory L, Russin J, Zuckerman G. Astım için tamamlayıcı ve alternatif tıp tedavilerinin klinik etkinliği, etki mekanizmaları ve yan etkileri. Alerji Astım Proc. 2004; 5 (5):283-291. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
9. Boustie J, Stigliani J, Montanha J, et al. Bazı aporfin alkaloitlerinin antipoliovirüs yapı-aktivite ilişkileri. J Nat Prod. 1998; 61 (4):480-484. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1021/np970382v ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Buettner R, Mora LB, Jove R. İnsan tümörlerinde aktive edilmiş STAT sinyali, terapötik müdahale için yeni moleküler hedefler sağlar. Klinik Kanser Arş. 2002; 8 (4):945–954. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Bunel V, Antoine MH, Stévigny C, et al. Aristoloşik asit tübülotoksisitesinde magnolol ve honokiol tarafından indüklenen bir hücre ölüm yolu hakkında yeni in vitro bilgiler. Gıda Kimyasal Toksikol. 2016; 87 :77-87. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2015.11.200 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Chan S, Zhao M, Lao L, et al. Magnolol ve honokiol, Magnolia officinalis'in izole kobay ileumunda spazm önleyici etkisini açıklar . Bitki Med. 2008; 74 (4):381–384. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1055/s-2008-1034320 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Chang B, Lee Y, Ku Y, et al. Magnolol ve honokiolün periodontopatik mikroorganizmalara karşı antimikrobiyal aktivitesi. Bitki Med. 1998; 64 (4):367–369. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1055/s-2006-957453 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Chang HM, Ama PPH. Çin Materia-Medica'nın Farmakolojisi ve Uygulamaları (Cilt I) Philadelphia : Word Scientific Philadelphia ; 1986. (Kullanılabilir: http://dx.doi.org/10.1142/0284 ) [ Google Akademik ]
15. Chang HM, Ama PPH. Chinese Materia Medica'nın Farmakolojisi ve Uygulamaları (Cilt II) Philadelphia : Word Scientific; 1987. (Kullanılabilir: http://dx.doi.org/10.1142/0377 ) [ Google Akademik ]
16. Chen CR, Zhou XZ, Luo YJ, et al. Magnolia officinalis kabuğunun önemli bir biyoaktif bileşeni olan Magnolol, farelerde GABA _A reseptörünün benzodiazepin bölgesi aracılığıyla uykuyu indükler . Nörofarmakoloji. 2012; 63 (6):1191–1199. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.06.031 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Chen F, Wang T, Wu YF, et al. Honokiol: insan kolorektal karsinomu için güçlü bir kemoterapi adayı. Dünya J Gastroenterol. 2004; 10 (23):3459–3463. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v10.i23.3459 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Chen YH, Lin SJ, Chen YL, et al. Adezyon moleküllerinin endotelyal ekspresyonu üzerine antioksidan özelliğe sahip farklı ilaç/ajanlar antiinflamatuar etkileri. Kardiyovask Hematol Bozukluğu. 2006; 6 (4):279–304. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.2174/187152906779010737 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Choi MS, Lee SH, Cho HS, et al. Obovatolün lipopolisakkarit ile muamele edilmiş RAW 264.7 hücrelerinde nitrik oksit üretimi ve NF-κB/MAP kinazların aktivasyonu üzerindeki inhibitör etkisi. Eur J Pharmacol. 2007; 556 (1-3):181–189. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.10.054 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Coleman JW. Bağışıklık ve inflamasyonda nitrik oksit. Int İmmünofarmakol. 2001; 1 (8):1397–1406. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S1567-5769(01)00086-8 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Avrupa Konseyi. Avrupa Farmakopesi 8.1. Strazburg: Avrupa Konseyi; 2013. s. 3949-3950. [ Google Akademik ]
22. CPC (Çin Farmakopesi Komisyonu) Çin Halk Cumhuriyeti Farmakopesi (İngilizce Baskı) Pekin, Çin: China Medical Science Press; 2010. [ Google Akademik ]
23. Cui W, Wang Y, Chen Q, et al. Manolya özü (BL153), yüksek yağlı diyete bağlı obezite fare modelinde böbrek hasarını iyileştirir. Oksit Med Hücre Longev. 2013; 2013 :367040. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1155/2013/367040 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Curran T, Franza BJ. Fos ve Jun: AP-1 bağlantısı. Hücre. 1988; 55 (3):395–397. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(88)90024-4 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Davis TL. Magnolia grandiflora L. Florida Üniversitesi Kimyası ; 1981. [ Google Akademik ]
26. Dharmananda S. Çin Bitkilerini Etkileyen Güvenlik Sorunları: Manolya alkaloidleri . Geleneksel Tıp Enstitüsü, Oregon. http://www.itmonline.org/arts/magsafe.htm; 2002. [ Google Akademik ]
27. EPCNF (Yeni Gıdalar ve Yeni Gıda Bileşenleri İle İlgili Avrupa Parlamentosu ) Magnolia officinalis'ten Manolya Kabuğu Süperkritik Karbon Dioksit Ekstraktının (MBSE) Onayı İçin Başvurusu . Chicago: William Wrigley Jr. Şirketi; 2009. [ Google Akademik ]
28. Fazel M. Şimdi bana dilini göster: Çin'de bir ilaç tadı. Lancet. 1995; 346 (8991-8992):1687-1688. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(95)92847-2 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, et al. Kronik inflamasyon: interlökin-1β oluşumunda NOD2 ve NALP3'ün önemi. Clin Exp İmmünol. 2007; 147 (2):227–235. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2006.03261.x ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Kızarmış LE, Arbiser JL. Honokiol, çok işlevli bir antianjiyogenik ve antitümör ajandır. Antioksit Redoks Sinyali. 2009; 11 (5):1139–1148. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1089/ars.2009.2440 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Garcia X, Stein F. Nitrik oksit. Semin Pediatr Enfeksiyon Dis. 2006; 17 (2):55–57. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1053/j.spid.2006.04.002 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Garg A, Aggarwal BB. Kanser ilacı geliştirme hedefi olarak nükleer transkripsiyon faktörü-κB. Lösemi. 2002; 16 (6):1053-1068. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1038/sj.leu.2402482 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Garnizon R, Chambliss WG. Tescilli bir Manolya ve Phellodendron özütünün kilo yönetimi üzerindeki etkisi : pilot, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma. Alternatif Ther Sağlık Med. 2006; 12 (1):50–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Grivennikov S, Karin M. Tehlikeli ilişkiler: STAT3 ve NF-KB işbirliği ve karışma kanseri. Sitokin Büyüme Faktörü Rev. 2010; 21 (1):11–19. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2009.11.005 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Guertin DA, Sabatini DM. mTOR'un kanserdeki rolünün tanımlanması. Kanser hücresi. 2007; 12 (1):9–22. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2007.05.008 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Guo Z, Wang XB, Luo JG, et al. Magnolia officinalis'ten yeni bir aporfin alkaloid . Fitoterapi. 2011; 82 (4):637-641. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2011.01.021 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
37. Hahm ER, Singh SV. Honokiol G neden ₀ -G ₁ retinoblastoma protein seviyesi / fosforilasyonu ve E2F1 transkripsiyonel aktivitesinin inhibisyon bastırılması ile bağlantılı olarak, insan prostat kanseri hücrelerinde, Faz hücre siklüs hapsine. Mol Kanseri Ther. 2007; 6 (10):2686–2695. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0217 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
38. Hellstrom MK, Ramberg P. Manolya özü içeren bir diş macununun insanda yerleşik plak ve diş eti iltihabı üzerindeki etkisi : altı aylık bir klinik çalışma. Int J Dent Hyg. 2014; 12 (2):96–102. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/idh.12047 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Herlaar E, Brown Z. p38 MAPK, inflamatuar hastalıkta zincirleme sinyalleşme. Bugün Mol Med. 1999; 5 (10):439–447. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S1357-4310(99)01544-0 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
40. Herrmann D, Schreiber A, Ciotkowska A, et al. Magnolia türlerinin bir bileşeni olan Honokiol, insan prostat şeritlerinin adrenerjik kasılmasını engeller ve stromal hücre ölümüne neden olur. Prostat İnt. 2014; 2 (3):140–146. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.12954/PI.14055 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
41. Ho JHC, Hong CY. Magnololün kardiyovasküler koruması: hücre tipi özgüllük ve doza bağlı etkiler. J Biomed Sci. 2012; 19 : 70. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1186/1423-0127-19-70 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Ho KY, Tsai CC, Chen CP, et al. Magnolia officinalis'ten izole edilen honokiol ve magnololün antimikrobiyal aktivitesi . Fitoter Araş. 2001; 15 (2):139–141. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1002/ptr.736 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
43. Hoi CP, Ho YP, Baum L, et al. Honokiol ve magnololün, Magnolia officinalis'ten elde edilen bileşiklerin, PC12 hücrelerinde beta-amiloid kaynaklı toksisite üzerindeki nöroprotektif etkisi . Fitoter Araş. 2010; 24 (10):1538–1542. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1002/ptr.3178 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Homma M, Oka K, Kobayashi H, et al. Bir Çin bitkisel ilacı olan Saiboku-To'ya iyi yanıt veren astımlı hastalarda serbest manolol atılımlarının etkisi. J Pharm Pharmacol. 1993; 45 (9):844-846. ( Http://dx.doi.org/10.1111/j.2042-7158.1993.tb05699.x adresinden ulaşılabilir ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Hon KL, Fung CK, Leung AK, et al. Çocukluk çağı astımı için tamamlayıcı ve alternatif tıp: kanıt ve patentlere genel bakış. En Son Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2015; 9 (1):66–79. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.2174/1872213X09666150302105225 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46. Hu J, Gao WY, Ling NS, et al. Wei-Chang-An-Wan özütünün ishal önleyici ve bağırsak modülatör aktiviteleri. J Etnofarmakol. 2009; 125 (3):450–455. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2009.07.027 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Hu Y, Qiao J, Zhang X, et al. Magnolia officinalis ekstraktının Staphylococcus aureus'a karşı antimikrobiyal etkisi . J Sci Gıda Tarım. 2011; 91 (6):1050–1056. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1002/jsfa.4280 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı. Bazı geleneksel bitkisel ilaçlar, bazı mikotoksinler, naftalin ve stiren. IARC Monogr Değerlendirme Kanserojen Riskler Hum. 2002; 82 :1–556. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
49. Iwasaki K, Wang Q, Seki H, et al. Geleneksel Çin tıbbı Banxia Houpo Tang'ın Parkinson hastalığında yutma refleksi üzerine etkileri. Bitkisel ilaç. 2000; 7 (4):259–263. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S0944-7113(00)80042-2 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Jeong SI, Kim YS, Lee MY, et al. Sıçan izole gastrointestinal kanallarında magnolol ile kasılma aktivitesinin düzenlenmesi. İlaç Arş. 2009; 59 (3):183–188. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2008.11.008 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
51. Kalman DS, Feldman S, Feldman R, et al. Tescilli bir Manolya ve Phellodendron özütünün sağlıklı kadınlarda stres seviyelerine etkisi : pilot, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma. Nutr J. 2008; 7 : 11. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1186/1475-2891-7-11 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Kang JS, Lee KH, Han MH, et al. Magnolia kobus'un kök kabuğundan izole edilen metanol özütünün antiinflamatuar aktivitesi . Fitoter Araş. 2008; 22 (7):883-888. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1002/ptr.2386 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Karin M. NF-KB ve kanser: mekanizmalar ve hedefler. Mol Carcinog. 2006; 45 (6):355–361. ( http://dx.doi.org/10.1002/mc.20217 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Kaushik G, Ramalingam S, Subramaniam D, et al. Honokiol, malign melanom kanser hücrelerinde sitotoksik ve sitostatik etkilere neden olur. Ben J Surg. 2012; 204 (6):868-873. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjsurg.2012.09.001 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Kim BH, Cho JY. Honokiol'ün anti-inflamatuar etkisine PI3K/Akt yolu baskılanması aracılık eder. Acta Pharmol Sin. 2008; 29 (1):113–122. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/j.1745-7254.2008.00725.x ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
56. Kim SY, Kim J, Jeong SI, et al. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus üzerinde antimikrobiyal etkiler ve magnolol ve honokiolün dirençli düzenlenmesi . Biomed Arş. 2015; 2015 :283630. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1155/2015/283630 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
57. Kim YJ, Choi MS, Cha BY, et al. Honokiol ve magnolol'ün uzun süreli takviyesi, yüksek yağlı beslenen farelerde vücut yağ birikimini, insülin direncini ve yağ iltihabını iyileştirir. Mol Nutr Gıda Arş. 2013; 57 (11): 1988–1998. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.201300113 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
58. Kimura I, Chui LH, Fujitani K, et al. (±)-higenamin ve kimyasal olarak ilgili bileşenlerinin inotropik etkileri, (+)- R -koklaurin ve (+)- S -retikülin, izole gine'de geleneksel Çin-Japon ilaçları “Bushi” ve “Shin-i”de bulunur domuz papiller kası. Jpn J Pharmacol. 1989; 50 (1):75–78. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1254/jjp.50.75 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Ko CH, Chen HH, Lin YR, et al. Domuz trakeasında magnolol ve honokiol tarafından düz kas kasılmasının inhibisyonu. Bitki Med. 2003; 69 (6):532–536. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1055/s-2003-40654 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
60. Koetter U, Barrett M, Lacher S, et al. Manolya ve Ziziphus özlerinin seçilmiş merkezi sinir sistemi reseptörleri ile etkileşimleri . J Etnofarmakol. 2009; 124 (3):421–425. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2009.05.400 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
61. Kong ZL, Tzeng SC, Liu YC. Sitotoksik neolignanlar: bir SAR çalışması. Bioorg Med Kimya Lett. 2005; 15 (1):163–166. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2004.10.011 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
62. Kumar A, Singh UK, Chaudhary A. Honokiol analogları: hücre sinyal yollarını ve diğer biyoaktiviteleri hedef alan yeni bir antikanser ajan sınıfı. Geleceğin Med Kimya. 2013; 5 (7):809-829. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.4155/fmc.13.32 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
63. Lee B, Kim CH, Ay SK. Honokiol, vasküler düz kas hücrelerinde p38 mitojenle aktive olan protein kinazı indükleyerek hücre döngüsünün p21WAF1 aracılı G(1)-fazı durdurmasına neden olur. FEBS Lett. 2006; 580 (22):5177–5184. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2006.08.064 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
64. Lee DH, Szczepanski MJ, Lee YJ. Magnolol, insan prostat kanseri hücrelerinde EGFR/PI3K/Akt sinyal yolunu inhibe ederek apoptozu indükler. J Hücre Biyokimyası. 2009; 106 (6):1113–1122. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1002/jcb.22098 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
65. Lee JW, Lee YK, Lee BJ, et al. Magnolia officinalis etanol ekstraktının ve 4- O- metilhonokiolün beta-amiloid tarafından indüklenen hafıza bozukluğu ve nöronal toksisite üzerindeki inhibitör etkisi . Pharmacol Biochem Davranışı. 2010; 95 (1):31–40. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2009.12.003 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
66. Lee SK, Chun HK, Yang JY, et al. Obovatalın MMP-2'nin inhibisyonu yoluyla HT1080 hücrelerinin göçü ve istilası üzerindeki inhibe edici etkisi. Bioorg Med Chem. 2007; 15 (12):4085–4090. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2007.03.081 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
67. Lee SY, Cho JS, Yuk DY, et al. Obovatol, nükleer transkripsiyon faktörü-κB'nin etkisizleştirilmesi yoluyla dosetaksel kaynaklı prostat ve kolon kanseri hücre ölümünü arttırır. J Pharm Sci. 2009; 111 (2):124–136. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1254/jphs.09048FP ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
68. Lee YJ, Lee YM, Lee CK, et al. Manolya ailesindeki bileşiklerin terapötik uygulamaları . Farmakol Ter. 2011; 130 (2):157–176. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2011.01.010 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
69. Lee YS, Choi SS, Yonezawa T, et al. Honokiol, magnolol ve her iki bileşiğin bir kombinasyonu, yüksek yağlı diyetle indüklenen obez farelerde glikoz metabolizmasını geliştirir. Gıda SciBiotechnol. 2015; 24 (4):1467–1474. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1007/s10068-015-0189-6 ) [ Google Akademik ]
70. Li HB, Yi X, Gao JM, et al. Magnolol kaynaklı H460 hücreleri, otofaji yoluyla ölür, ancak apoptoz değil. Arch Ecz. 2007; 30 (12):1566–1574. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1007/BF02977326 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
71. Li L, Han W, Gu Y, et al. Honokiol, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenek yoluyla nekrotik bir hücre ölümüne neden olur. Kanser Araş. 2007; 67 (10):4894-4903. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-3818 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
72. Li N, Song Y, Zhang W, et al. Manolya kabuğu ekstresinin in vitro ve in vivo genotoksisitesinin değerlendirilmesi. Regül Toksikol İlaç. 2007; 49 (3):154–159. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2007.06.05 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
73. Lim Y, Kwon JS, Kim DW, et al. Magnolia obovata kaynaklı Obovatol, p21Cip1'i indükleyerek vasküler düz kas hücresi proliferasyonunu ve intimal hiperplaziyi inhibe eder. Ateroskleroz. 2010; 210 (2):372–380. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.11.037 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
74. Lin SI, Tsai TH, Chou YJ, et al. Tayvan'daki astımlı çocuklar arasında astımla ilgili geleneksel Çin tıbbı hizmetlerinin kullanımıyla ilişkili özellikler: ülke çapında bir kohort çalışması. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternatif Med. 2015; 2015 : 108961. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1155/2015/108961 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
75. Lin SP, Tsai SY, Chao PDL, et al. Sıçanlara tek ve tekrarlanan magnolol dozunu takiben magnololün farmakokinetiği, biyoyararlanımı ve doku dağılımı. Bitki Med. 2011; 77 (16)::1800–1805. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1271159 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
76. Lin SY, Chang YT, Liu JD, et al. Kolon ve karaciğer kanseri hücrelerinde magnolol tarafından indüklenen apoptozun moleküler mekanizmaları. Mol Carcinog. 2001; 32 (2):73–83. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1002/mc.1066 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
77. Lin YR, Chen HH, Ko CH, et al. Honokiol ve magnololün farelerde akut ve inflamatuar ağrı modelleri üzerindeki etkileri. Hayat Bilimi. 2007; 81 (13):1071–1078. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2007.08.014 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
78. Liu H, Zang C, Emde A, et al. Honokiolün tek başına ve diğer kanser önleyici maddelerle kombinasyon halinde meme kanserinde anti-tümör etkisi. Eur J Pharmacol. 2008; 591 (1-3):43–51. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.06.026 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
79. Liu X, Wang Q, Song G, et al. Toksik Çin materia medica'nın sınıflandırılması ve uygulanması. Fitoter Araş. 2014; 28 (3):334–347. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1002/ptr.5006 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
80. Liu Z, Zhang X, Cui W, et al. Sıçanlarda manolya kabuğu ekstresinin kısa süreli ve subkronik toksisitesinin değerlendirilmesi. Regül Toksikol İlaç. 2007; 49 (3):160-171. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2007.06.006 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
81. Lo YC, Teng CM, Chen CF, et al. Magnolia officinalis'ten izole edilen Magnolol ve honokiol, sıçan kalp mitokondrilerini lipid peroksidasyonuna karşı korur. Biochem Pharmacol. 1994; 47 (3):549-553. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/0006-2952(94)90187-2 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
82. Lu YC, Chen HH, Ko CH, et al. Sıçan uterusunda kas kasılması ve Ca2 ⁺ mobilizasyonu üzerindeki honokiol ile indüklenen ve magnolol ile indüklenen inhibisyon mekanizması . Naunyn-Schmiedeberg'in Arch Pharmacol. 2003; 368 (4):262-269. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1007/s00210-003-0802-8 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
83. Maruyama Y, Kuribara H. Honokiolün farmakolojik özelliklerine genel bakış. CNS İlaç Rev. 2000; 6 (1):35–44. (Bu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/j.1527-3458.2000.tb00136.x ) [ Google Akademik ]
84. Maruyama Y, Kuribara H, Morita M, et al. Oryantal bir bitkisel ilaç olan Saiboku-To'nun ekstraktlarında anksiyolitik ajanlar olarak magnolol ve honokiolün tanımlanması. J Nat Prod. 1998; 61 (1):135–138. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1021/np9702446 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
85. Mohamed SM, Hassan EM, İbrahim NA. Sitotoksik ve aporphine alkaloidlerinin antiviral etkinlikleri Magnolia grandiflora L. Alan kulüp Prod Res. 2010; 24 (15):1395–1402. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1080/14786410902906959 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
86. Mucci M, Carraro C, Mancino P, et al. Soya izoflavonları, laktobasiller, Manolya kabuğu özü, D3 vitamini ve kalsiyum. Menopozda kontrollü klinik çalışma. Minerva Ginecol. 2006; 58 (4):323–334. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
87. Munroe ME, Arbiser JL, Piskopos GA. Doğal bir bitki ürünü olan Honokiol, inflamatuar sinyalleri engeller ve inflamatuar artriti hafifletir. J İmmünol. 2007; 179 (2):753–763. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.179.2.753 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
88. Nachtergael A, Poivre M, Belayew A, et al. In vitro genotoksisite testleri, bir Manolya ve Aristolochia birlikteliğinin beklenmedik ve zararlı bir etkisine işaret etmektedir . J Etnofarmakol. 2015; 174 :178–186. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2015.07.045 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
89. Nakazawa T, Yasuda T, Ohsawa K. Farelerde ve insanlarda oral olarak uygulanan Magnolia officinalis özütünün metabolitleri ve farelerde antidepresan benzeri etkileri. J Pharm Pharmacol. 2003; 55 (11):1583–1591. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1211/0022357022188 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
90. NCBI (Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi) PubChem Bileşik Veritabanı. http://pubchem.ncbi.nlm. nih.gov; 2016. [ Google Akademik ]
91. Newton K, Dixit VM. Doğuştan gelen bağışıklık ve iltihaplanmada sinyal. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012; 4 (3):a006049. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/0.1101/cshperspect.a006049 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
92. Ngezahayo J, Havyarimana F, Hari L, et al. Burundili geleneksel şifacılar tarafından mikrobiyal hastalıkların tedavisi için kullanılan şifalı bitkiler. J Etnofarmakol. 2015; 173 :338–351. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2015.07.028 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
93. Ngezahayo J, Pottier L, Ribeiro SO, et al. Plastotoma rotundifolium hava dokusu özütü antibakteriyel aktivitelere sahiptir. Sanayi Mahsulleri Prod. 2016; 86 :301–310. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.indcrop.2016.04.004 ) [ Google Akademik ]
94. Okusa PN, Stévigny C, Névraumont M, et al. Cordia gilletii (Boraginaceae) kök kabuklarından doğrudan ve dolaylı antimikrobiyal bileşikler olarak ferulaldehit ve lupeol . Nat Prod Commun. 2014; 9 (5):619-622. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
95. Ou HC, Chou FP, Lin TM, et al. Honokiol'ün endotel hücrelerinde oksitlenmiş LDL kaynaklı sitotoksisite ve yapışma molekülü ekspresyonuna karşı koruyucu etkileri. Chem-Biol Interact. 2006; 161 (1):1–13. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2006.02.006 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
96. Ouédraogo M, Baudoux T, Stévigny C, et al. Bitkisel ilaçların ve mantarların toksisitesini (genotoksisite, teratojenisite ve nefrotoksisite) değerlendirmek için mevcut ve “omik” yöntemlerin gözden geçirilmesi. J Etnofarmakol. 2012; 140 (3):492–512. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2012.01.059 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
97. Park CS, Kim TB, Lee JY, et al. İnhale kortikosteroid alan yetişkin astımlı hastalarda Magnolia e flos'tan bir ekstrakt olan NDC-052 ile ilave tedavinin etkileri . Koreli J Stajyer Med. 2012; 27 (1):84-90. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.3904/kjim.2012.27.1.84 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
98. Park J, Lee J, Jung E, et al. Honokiol ve magnololün Propionibacterium sp.'ye karşı in vitro antibakteriyel ve antienflamatuar etkileri . Eur J Pharmacol. 2004; 496 (1-3)::189–195. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2004.05.047 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
99. Pearson G, Robinson F, Gibson TB, et al. Mitojenle aktive olan protein (MAP) kinaz yolakları: düzenleme ve fizyolojik fonksiyonlar. Endocr Rev 2001; 22 (2):153–183. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1210/er.22.2.153 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
100. Porciani PF, Grandini S. Sakıza eklenen çinko asetat ve manolya kabuğu ekstresinin ağız boşluğundaki uçucu kükürt içeren bileşikler üzerindeki etkisi. J Clin Dent. 2012; 23 (3):76-79. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
101. Porciani PF, Grandini S, Chazine M. Çinko laktat ve manolya kabuğu ekstresi eklenen tabletlerin ağız boşluğundaki uçucu kükürt içeren bileşikler üzerindeki etkisi. J Clin Dent. 2014; 25 (3):53–56. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
102. Pyo MK, Yun-Choi HS, Hong YJ. Magnolia obovata'nın yapraklarından izole edilen aporfin alkaloitlerinin antiplatelet aktiviteleri . Bitki Med. 2003; 69 (3):267–269. ( http://dx.doi.org/10.1055/s-2003-38493 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
103. Rasamiravaka T, Vandeputte OM, Pottier L, et al. Pseudomonas aeruginosa biyofilm oluşumu ve kalıcılığı, çekirdek algılama bağımlı virülans faktörlerinin üretimi ile birlikte, tropikal bir baklagil olan Dalbergia trichocarpa'dan izole edilen bir triterpenoid kumarat ester tarafından bozulur . PLoS BİR. 2014; 10 (7):e0132791. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0132791 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
104. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, et al. Sağlık ve solunum sistemi hastalıklarında nitrik oksit. Physiol Rev 2004; 84 (3):731–765. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2003 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
105. Sheu ML, Liu SH, Lan KH. Honokiol, insan mide kanseri hücrelerinde kalpain aracılı glikoz regüle protein-94 bölünmesini ve apoptozu indükler ve tümör büyümesini azaltır. PLoS BİR. 2007; 2 (10):e1096. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0001096 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
106. Shih CY, Chou TC. Magnololün antiplatelet aktivitesine PPAR-β/γ Biochem Pharmacol aracılık eder . 2012; 84 (6):793-803. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2012.06.022 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
107. Simmonds RE, Foxwell BM. Sinyal verme, iltihaplanma ve artrit: NF-κB ve artrit ve iltihaplanma ile ilgisi. Romatoloji (Oxford) 2008; 47 (5):584-590. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kem298 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
108. Sohn EJ, Kim CS, Kim YS, et al. Tip 2 diyabetik Goto-Kakizaki sıçanlarında magnololün (5,5'-diallil-2,2'-dihidroksibifenil) diyabetik nefropati üzerindeki etkileri. Hayat Bilimi. 2007; 80 (5):468–475. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2006.09.037 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
109. Syu WJ, Shen CC, Lu JJ, et al. Magnolia officinalis kaynaklı neolignaların antimikrobiyal ve sitotoksik aktiviteleri . Kimyasal Biyodiverler. 2004; 1 (3):530–537. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1002/cbdv.200490046 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
110. Tachikawa E, Takahashi M, Kashimoto T. Magnolia obovata Thunberg'den izole edilen ekstrakt ve bileşenlerin sığır adrenal kromaffin hücrelerinden katekolamin salgılanması üzerindeki etkileri . Biochem Pharmacol. 2000; 60 (3):433–440. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/S0006-2952(00)00343-9 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
111. Tang JL, Liu BY, Ma KW. Geleneksel Çin Tıbbı. Lancet. 2008; 372 (9654):1938–1940. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61354-9 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
112. Taniguchi C, Homma M, Takano O, et al. Bronşiyal astım için bitkisel bir ilaç olan saibokuto ile tedaviden sonra elde edilen idrar ürünlerinin tip IV alerjik reaksiyon üzerindeki farmakolojik etkileri. Bitki Med. 2000; 66 (7):607-611. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1055/s-2000-8626 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
113. Teng CM, Chen CC, Ko FN, et al. Magnolia officinalis'ten iki antiplatelet ajan . Tromb Res. 1988; 50 (6):757–765. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/0049-3848(88)90336-2 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
114. Teschke R, Wolff A, Frenzel C, et al. İnceleme makalesi: bitkisel hepatotoksisite – geleneksel Çin tıbbı hazırlıkları üzerine bir güncelleme. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40 (1):32–50. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/apt.12798 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
115. Teschke R, Zhang L, Long H, et al. Geleneksel Çin tıbbı ve bitkisel hepatotoksisite: bildirilen vakaların tablo halinde bir derlemesi. Anne Hepatol. 2015; 14 (1):7–19. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
116. Teschke R, Larrey D, Melchart D, et al. Geleneksel Çin tıbbı (TCM) ve bitkisel hepatotoksisite: RUCAM ve mikroRNA'lar gibi yeni tanısal biyobelirteçlerin rolü. İlaçlar. 2016; 3 (3):18. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.3390/medicines3030018 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
117. Tripathi P, Kashyap L, Singh V. Nitrik oksitin inflamatuar reaksiyonlardaki rolü. FEMS İmmünol Med Mikrobiol. 2007; 51 (3):443–452. (Bu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/j.1574-695X.2007.00329.x ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
118. Unschuld PU. Çin tıbbının son 1000 yılı. Lancet. 1999; 354 :SIV9. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)90352-5 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
119. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Genç kadınlarda hızla ilerleyen interstisyel renal fibroz: Çin otları da dahil olmak üzere zayıflama rejimi ile ilişki. Lancet. 1993; 341 (8842):387-391. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(93)92984-2 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
120. Wang JP, Hsu MF, Raung SL, et al. Magnololün antiinflamatuar ve analjezik etkileri. Naunyn-Schmiedeberg ' Arch Pharmacol. 1992; 346 (6):707-712. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1007/BF00168746 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
121. Wang S, Li Y. Geleneksel Çin tıbbı. İçinde: Devinsky O, Pacia S, Shachter S, editörler. Epilepsi için Tamamlayıcı ve Alternatif Tedaviler. New York: Demos Medikal Yayıncılık; 2005. s. 177-182. [ Google Akademik ]
122. Wang T, Chen F, Chen Z, et al. Honokiol, insan kolorektal hücre hattı RKO'da p53'ten bağımsız yol yoluyla apoptozu indükler Dünya J Gastroenterol. 2004; 10 (15):2205–2208. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
123. Waymire JC. Bölüm 12: Biyojenik Amin Nörotransmitterleri. Houston'daki Texas Üniversitesi Tıp Fakültesi. 1997. ( Http://neuroscience.uth.tmc.edu/s1/chapter12.html adresinden ulaşılabilir )
124. WHO (Dünya Sağlık Örgütü) Dünya Sağlık İstatistikleri 2016: SKH'ler için Sağlığı İzleme. Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü, Cenevre; 2016. [ Google Akademik ]
125. Williamson EM, Chan K, Xu Q, et al. Bitkisel tıbbın güvenliğini değerlendirmek için entegre toksikolojik yaklaşımlar. Bilim. 2015; 347 (6219 Ek):S47–S49. [ Google Akademik ]
126. Bilgelik R. AP-1: birçok sinyal için tek bir anahtar. Exp Cell Res. 1999; 253 (1):180–185. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1006/excr.1999.4685 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
127. Wittchen HU, Hoyer J. Genelleştirilmiş anksiyete bozukluğu: doğa ve seyir. J Clin Psikiyatri. 2001; 62 (Ek 11):15–21. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
128. Woodbury A, Yu SP, Wei L, et al. Honokiol'ün nöro-modülatör etkileri: bir inceleme. Ön Nörol. 2013; 4 :130. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.3389/fneur.2013.00130 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
129. Xu Q, Bauer R, Hendry BM, et al. Geleneksel Çin tıbbının modernizasyon arayışı. BMC Tamamlayıcı Alter Med. 2013; 13 :132. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1186/1472-6882-13-1332 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
130. Yan R, Wang W, Guo J, et al. Magnolia officinalis bBark'ın alkaloidleri üzerine çalışmalar : HPLC-ESI-MS ile izolasyon ve çevrimiçi analiz ⁿ . Moleküller. 2013; 18 (7):7739-7750. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.3390/molecules18077739 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
131. Yang HY, Chen CF. Yaygın olarak kullanılan 15 Çin ilacının subakut toksisitesi (II) J Food Drug Anal. 1997; 5 (4):355–380. [ Google Akademik ]
132. Yang SE, Hsieh MT, Tsai TH, et al. İnsan skuamöz akciğer kanseri CH27 hücrelerinde honokiol kaynaklı apoptoz sırasında Bcl-XL'in aşağı modülasyonu, sitokrom c salınımı ve kaspazların sıralı aktivasyonu. Biochem Pharmacol. 2002; 63 (9):1641-1651. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/S0006-2952(02)00894-8 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
133. Yang SE, Hsieh MT, Tsai TH, et al. İnsan akciğer skuamöz karsinomu CH27 hücrelerinde manolol kaynaklı apoptozun efektör mekanizması. Br J Pharmacol. 2003; 138 (1):193–201. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0705024 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
134. Young IS, Woodside JV. Sağlık ve hastalıkta antioksidanlar. J Clin Pathol. 2001; 54 (3):176–186. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1136/jcp.54.3.176 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
135. Yu C, Meyer D, Campbell G, et al. Src onkoproteini tarafından dönüştürülen hücrelerde Stat3 ile ilgili bir proteinin gelişmiş DNA bağlama aktivitesi. Bilim. 1995; 269 (5220):81-83. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1126/science.7541555 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
136. Yu SX, Yan RY, Liang RX, et al. Magnolia officinalis'in kök kabuğundan elde edilen biyoaktif polar bileşikler . Fitoterapi. 2012; 83 (2):356–361. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2011.11.020 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
137. Zaki HF, Abd-El-Fattah MA, Amina SA. Naringenin, sıçanlarda skopolamin kaynaklı bunamaya karşı koruma sağlar. Bull Fac Ecz Kahire Üniv. 2014; 52 (1):15–25. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2013.11.001 ) [ Google Akademik ]
138. Zandi R, Larsen AB, Andersen P, et al. Epidermal büyüme faktörü reseptörünün onkojenik aktivasyonu için mekanizmalar. Hücre Sinyali. 2007; 19 (10):2013–2023. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2007.06.023 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
139. Zhang B, Maniatis T, Song Y, et al. Kromozomal sapma deneylerinde manolya kabuğu ekstresinin değerlendirilmesi. Mutat Res-Genet Toxicol Environ Mutag. 2008; 654 (2):133–137. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.mrgentox.2008.05.009 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
140. Zhang L, Yan J, Liu X, et al. Çin'de farmakovijilans uygulaması ve TCM'nin risk kontrolü. J Etnofarmakol. 2012; 140 (3):519–525. (Mevcut: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2012.01.058 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
141. Zhang P, Liu X, Zhu Y, et al. Honokiol, NF-κB aktivasyonunu ve glial hücrelerin sitokin üretimini baskılayarak serebral iskemi reperfüzyonu sırasında inflamatuar reaksiyonu inhibe eder. Neurosci Lett. 2013; 534 :123–127. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2012.11.052 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
142. Zhou HY, Shin EM, Guo LY, et al. 4-methoxyhonokiol'ün antiinflamatuar aktivitesi, NF-KB, JNK ve p38 MAPK inaktivasyonu yoluyla RAW 264.7 makrofajlarında iNOS ve COX-2 ekspresyonunun inhibisyonunun bir fonksiyonudur. Eur J Pharmacol. 2008; 586 (1-3):340–349. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.02.044 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
143. Zhu Y, Niu M, Chen J, et al. Hepatobiliyer ve pankreas: Çin bitkisel tıbbı ile 1985 hastanın Batı tıbbının neden olduğu karaciğer hasarı arasındaki karşılaştırma. J Gastroenterol Hepatol. 2016; 31 (8):1476-1482. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1111/jgh.13323 ) [ PubMed ] [ Google Akademik ]
144. Ziyaev R, Shtonda NI, Sturua MD, et al. Bazı Manolya türlerinin alkaloidleri . Hayat Bilimi. 1999; 35 (3):366–367. [ Google Akademik ]
145. Zuo GY, Zhang XJ, Han J, et al. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) klinik izolatlarına karşı antibakteriyel ajanlarla kombinasyon halinde magnolol ve honokiolün in vitro sinerjizmi BMC Complement Altern Med. 2015; 15 (1):425. (Şu adresten edinilebilir: http://dx.doi.org/10.1186/s12906-015-0938-3 ) [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

***maturidi*** · 29 October 2021, 08:33

Oral Karsinomaya Karşı Önleme İçin Diyet Takviyesi Magnolia officinalis Ekstraktının Anahtar Aktif Bileşenlerinin Farmakokinetik ve Metabolik Profili

Dinh Bui , ¹Li Li , ¹Taijun Yin , ¹Xinli Wang , ^1,²Song Gao , ³Ming You , ⁴Rashim Singh , ^1,^* ve Ming Hu ^1,^*
Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu J Agric Food Chem'de mevcuttur. İlişkili Veriler

Ek Malzemeler
Git: Soyut

Magnolia officinalis kabuğu ekstresinin (ME), 4O-metilhonokiol (MHNK) ve honokiolün (HNK) üç ana aktif bileşeni (KAC'ler ) arasında oral skuamöz kanser hücre dizilerinde (Cal- 27, SCC-9 ve SCC-4). ME-KAC'lerin oral biyoyararlanımları, öncelikle kapsamlı ilk geçiş faz II metabolizmaları ve zayıf çözünürlükleri nedeniyle C57BL/6 farelerinde zayıftı (<%0,2). Oral uygulama üzerine yüksek plazma glukuronid konsantrasyonu ve bağırsak mikrozomları tarafından daha hızlı glukuronidasyon oranı, bağırsağın ME-KAC'ler için ana metabolik organlardan biri olduğunu gösterdi. Biyo-ME-KACs (~ 8-10 kat) artış ve rağmen AUC azalma _0-24ME çözünürlüğünün artması üzerine glukuronidlerin (~10 kat), ME-KAC'lerin sistemik maruziyeti anlamlı bir şekilde iyileştirilemedi. Sonuç olarak, ağız kanseri kemopreventif diyet takviyesi olarak ME kullanımı için en umut verici strateji olarak ağız boşluğunda yerel olarak verilen optimize edilmiş üç KAC oranı içeren kalite kontrollü ve kimyasal olarak tanımlanmış bir ME karışımı öneriyoruz.

Anahtar Kelimeler: İlk geçiş metabolizması, 4-O-metilhonokiol, Magnolol, Honokiol, Glucuronides, Magnolia officinalis, Oral skuamöz hücreli kanser, Houpo
Git: Grafik Soyut

Git: 1. Giriş

M agnolia E özü (ME) şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde anksiyete, depresyon, diyabet, iltihaplanma, baş ağrısı, kas ağrısı, kilo kaybı, astım, felç ve bakteriyel enfeksiyon vb. dahil olmak üzere çeşitli hastalıklar için genel bir sağlıklı yaşam besin takviyesi olarak kullanılmaktadır. ^{1 – 8} . Amerikan Bitkisel Ürünler Derneği'nin Otlar of Commerce ⁹ kitabında listelenmiştir . Ekstrakt, Magnolia officinalis Rehder & EHWilson veya M. officinalis var'dan hazırlanır . "Houpo" veya "Houpu" olarak da bilinen ve 2500 yıldan fazla bir süredir geleneksel Çin tıbbında anksiyete, astım, depresyon, mide-bağırsak bozuklukları ve baş ağrısı tedavisi için bir bitki olarak kullanılan ağaç kabuğu¹⁰ .

Yakın tarihli klinik öncesi çalışmalarda, ME ve/veya toplu bileşenleri, hem in vitro hem de in vivo modellerde meme, yumurtalık, prostat, kolon, mide, pankreas, mesane ve baş ve boyun kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanserlere karşı inhibisyon etkisi sergiledi ^{11 – 19} . Ağız kanseri, her yıl Amerikan onbinlerce etkiler baş ve boyun kanseri şeklidir ve rastlanma son yıllarda özellikle arttı ²⁰ . Ağız boşluğu karsinomları baş ve boyun kanserinin %30'undan sorumludur - üst sindirim sisteminden kaynaklanan bir kanser grubudur - ve ağız kanserinin %90'ı skuamöz hücreli karsinomlardır (SCC) ^{21 , 22}. Dünyanın altıncı en yaygın kanser gibi, yaklaşık 600.000 yeni vaka% 40-50 mortalite oranı ile dünyada her yıl teşhis edilir ²³ . Ancak, bu hastaların 5 yıllık sağkalım oranı son üç yılda belirgin değişmedi ²⁴ . Çoğu ağız kanseri, lökoplaki ve eritroplaki ²² gibi premalign epitelyal lezyon evrelerine sahiptir ve düzenli diş muayeneleri sırasında erken tespit edilebilir. Sonuç olarak, oral kavite SCC için etkili kemopreventif müdahalelerin geliştirilmesi umut vericidir ve acilen ihtiyaç duyulmaktadır.

ME'nin bilinen önemli aktif bileşenlerinden ikisi olan saf magnolol (MGN) ve honokiol'ün (HNK), ağız kanserine karşı anti-kanser özellikleri uyguladığı gösterilmiştir ^{15 , 25} . Ağız kanserini önlemek için, HNK'nin apoptotik hücre morfolojileri, hücre döngüsü durdurma ve otofaji ²⁶ mekanizmaları aracılığıyla transkripsiyon faktörü özgüllük proteini (Sp1) ²⁷ , JAK/STAT sinyal yolu ²⁸ ve Wnt/β-katenin sinyalleşmesinde inhibisyon yoluyla çalışması önerilmektedir. yol ²⁹ . MGN Ca indüklediği rapor edilmiştir ^{+ 2} protein vasıtasıyla tutucu Cı-duyarlı deposu çalışan Ca kinaz ^{2 +} giriş ve Ca neden ²⁺ağız kanseri ²⁵ bir fosfolipaz C ile ilişkili bir şekilde endoplazmik retikulumdan salınması . Bu arada, insan ağız kanseri hücrelerinde MHNK'nin antitümör aktivitesine ROS üretimi, mitokondriyal potansiyelin bozulması, hücre döngüsü durması ve Bcl-2/Bax proteinlerinin ³⁰ modülasyonu aracılık etti . Oral kanser hücreleri ve in vivo hayvan modelleri üzerinde çok sayıda çalışmaya rağmen , şimdiye kadar ME karışımının en etkili antikanser bileşenlerini veya ME bileşenlerinin hedef dokudaki (oral epitel) biyoyararlılıklarını tanımlayan sistematik bir çalışma rapor edilmemiştir.

Bu nedenle, ağız kanseri kemoprevensiyonu için ME diyet takviyesinin en iyi kullanımının anlaşılmasını ilerletmek için, bu çalışmada, 1) ağız kanserine karşı manolya özütünün (ME-KAC'ler) temel aktif bileşenlerini tanımlamayı; ve 2) farklı biyolojik matrislerde ME-KAC'leri ve metabolitlerini eşzamanlı olarak ölçmek için doğrulanmış bir UPLC-MS/MS kullanarak C57/BL6 farelerinde ME-KAC'lerin farmakokinetiğini karakterize eder.

Git: 2 - Gereç ve Yöntemler

2.1- Malzemeler

ME, SK Bioland Ltd'den (Chungnam, Kore) %14,3 ± %2,0 MGN, %20,6 ± %0,3 HNK ve %16,6 ± %0,9 w/w MHNK ile tedarik edildi. ME, üretici tarafından doğrulandı ve teknik veri sayfası sağlandı. Ek olarak, hücre ve hayvan çalışmalarından önce kapsamlı kurum içi LCMS/MS fitokimyasal karakterizasyonu ve aktif bileşenlerin miktar tayinini gerçekleştirdik. Bu malzeme kaynağı yayınlanmış literatürde hayvanlarda farklı hastalık endikasyonları farmakolojik etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir ^{31 - 33} . Baohuoside I, Chengdu Must Bio-technology Co. Ltd'den (Chengdu, Çin) satın alındı. Amonyum asetat, formik asit (LC-MS derecesi), Uridin-5'-difosfat- β, D-glukuronik asit ester (UDPGA), 3'-fosfoadenosin-5'-fosfosülfat (PAPS), D-saccharic-1,4-lakton monohidrat, magnezyum klorür, magnolol, honokiol Sigma'dan (St. Louis, MO) satın alındı. ). 4-0-metilhonokiol, LKT Laboratories Inc'den (Minnesota, ABD) satın alındı. Protein tahlil kiti BioRad, Hercules, CA'dan satın alındı. Diğer tüm malzemeler (tipik olarak analitik dereceli veya daha iyisi) alındığı gibi kullanıldı. 2.2- Analitik Yöntemler

UPLC-UV-

UPLC-UV, ME ve fraksiyonlarını, çözünürlük çalışmasından ve Caco-2 taşınım çalışmasından alınan örnekleri karakterize etmek için kullanıldı. Kullanılan koşullar şunlardı: sistem, diyot dizi dedektörlü (DAD) Waters Acquity™; kolon, BEH C18 kolonu (100 x 2.1 mm ID, 1.7 um, Waters, Milford, MA, ABD); mobil faz A (MPA), suda %0.1 formik asit; mobil faz B (MPB), %100 asetonitril; gradyan, 0 – 4.0 dak, %5 – %30 MPB, 4.0 – 7.0 dak, %30 – 45 MPB, 7.0 – 10.0 dak, %45 – 80 MPB, 10.0 – 12.5 dak, %80 – 95 MPB, 12.5 – 13.5 dak , %95 MPB, 13,5 – 13,6 dak, %95 – %5 MPB, 13,6 – 14,0 dak, %5 MPB; akış hızı, 0.4 mL/dak; kolon sıcaklığı, 45°C; enjeksiyon hacmi, 10 uL; analiz dalga boyu, 254 nm.

UPLC-MS/MS-

ME ana aktif bileşenlerinin yöntem doğrulamaları ve analizi için kullanılan UPLC koşulları şunlardı: sistem, Waters Acquity™; kolon, BEH C18 kolonu (50 x 2.1 mm ID, 1.7 um, Waters, Milford, MA, ABD); mobil faz A (MPA), su içinde 2 mM amonyum asetat; mobil faz B (MPB), %10 asetonitril; gradyan, 0 – 0,5 dak, %5 MPB, 0,5 –3,0 dak, %5 – %30 MPB, 3,0 – 8,0 dak, %30 – 35 MPB, 8,0 – 14,0 dak, %35 – 80 MPB, 14,0 – 16,0 dak, 80 – %95 MPB, 16,0 – 17,0 dak, %95 MPB, 17,0 – 17,5 dak, 95 – %5 MPB, 17,5 – 18,0 dak, %5 MPB. MS/MS analizi, bir ESI TurboIonSpray™ kaynağı ile donatılmış bir AB Sciex 5500 TripleQ kütle spektrometresi (Applied Biosystem/ MDS SCIEX, Foster City, CA, ABD) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Kütle spektrumu için alete bağlı parametreler şu şekilde ayarlandı: iyon püskürtme voltajı, -4,5 kV; iyon kaynağı sıcaklığı, 600°C; nebulizatör gazı (gaz 1), nitrojen, 50 psi; turbo gaz (gaz 2), nitrojen 50 psi; perde gazı, nitrojen, 20 psi. Birim kütle çözünürlüğü, hem Q1 hem de Q3 kütle çözme dörtlülerinde ayarlandı. Bileşik bağımlı parametreler şurada listelenmiştir:tablo 1. Tablo 1.

IC ₅₀ olarak tek başına anti-proliferasyon ME Faaliyetleri fraksiyonları ve anahtar Aktif Bileşenler (MGN, HNK, MHNK) 'in (ug / mL) ve Oral Kanseri Hücre Hatlarında (Cal-27 ve SCC-9) değişik oranlarda değerler Üç Çoğaltılan MTT Test Çalışmasına dayalıdır.

*Cal-27*
	ben ^{^bir}	36,3 ± 2,6	25,7 ± 2,3	14,2 ± 2,5	8,2 ± 1,9
	MGN	20,7 ± 1,8 ^*	11,9 ± 0,6 ^*	5,1 ± 0,6 ^*	4.0 ± 0.8 ^*
	HNK	20,8 ± 1,3 ^*	12,2 ± 1,0 ^*	6,6 ± 0,6 ^*	4,2 ± 0,4 ^*
	MHNK	14,5 ± 0,9 ^*	7,7 ± 0,8 ^*	5,6 ± 1,4 ^*	3,2 ± 0,3 ^*
	kesir 1			>100 ^*
	kesir 2			72,1 ± 2,3 ^*
	kesir 3			61,8 ± 9,4 ^*
	kesir A ^{^b}			22,5 ± 1,4
	1:1:1 (MGN:HNK:MHNK)			4,8 ± 0,2 ^*
	1:2:6 (MGN:HNK:MHNK)			3,8 ± 0,2 ^*
	1:2:3 (MGN:HNK:MHNK)			3,9 ± 0,3 ^*
	5-FU (pozitif kontrol)			0,4 ± 0,1 ^*

*SCC-9*
	ben ^{^bir}			14,4 ± 2,9
	MGN			7,9 ± 0,4 ^*
	HNK			5,5 ± 0,6 ^*
	MHNK			5,2 ± 1,3 ^*
	kesir 1			> 100 ^*
	kesir 2			> 100 ^*
	kesir 3			99,5 ± 0,6 ^*
	kesir A ^{^b}			19,6 ± 1,7
	5-FU (pozitif kontrol)			1,9 ± 0,4 ^*

Ayrı bir pencerede aç
^Bir 1.4: ME üç temel aktif bileşenlerin oranı 1.0 olan 1.2 (MGN: HNK: MHNK)
^b Fraksiyon A'daki bileşiklerin oranı 1.0 : 0.82 : 0.28 idi (MGN : HNK : MHNK)
^* İlgili IC ilgili olan anlamlı bir farklılık gösterir ₅₀ ME değeri. (p < 0.05). İstatistiksel analiz, Tukey benzerlik testi ile tek yönlü ANOVA kullanılarak yapıldı. 2.3- ME Anahtar Aktif Bileşenlerinin Tanımlanması

Aktivite Kılavuzlu Fraksiyonasyon-

Sütun kromatografisi üç hiçbiri veya eser miktarda ihtiva eden fraksiyonlar, 1, 2, 3 içine ME ayırmak için kullanılmıştır k ey m ajor c omponents veya KACs (HNK, MGN, MHKN) ve A Fraksiyonu üç ana bileşenden ihtiva etmektedir. Fraksiyon A'daki ME bileşenlerinin içeriği şu şekildeydi: MGN: %36.9 ± %12.8 (a/a), HNK: %30,4 ± %10,6 (a/a), MHNK %10,5 ± %0,9 (a/a). Elüsyon solventleri Fraksiyon 1, 2, A, 3 için sırasıyla %30, %50, %80, %100 MeOH idi. Her fraksiyonun anti-proliferasyon aktiviteleri, ME'nin temel aktif bileşenlerini belirlemek için oral kanser hücre hatları Cal-27, SCC-9 ve SCC-4'te MTT tahlili kullanılarak belirlendi.

Anti-proliferasyon Testi-

ME anti-kanser aktiviteleri, tek tek KACs ve ME fraksiyonlar MTT tayini kullanılarak Cal-27, SCC-9 ve SCC-4 (oral skuamöz hücre karsinomu hücre çizgileri) 'de belirlenen ve IC olarak rapor edildi ₅₀ değerleri. MTT tahlili hücre çalışmalarının ilk konsantrasyonları dozaj üzerine in vivo maruz seviyelerinde olasılığına göre, ve bir IC kadar tedricen artırılması seçildi ₅₀ değeri belirlenebilir. Hücreler CO,% 5 fetal sığır serumu,% 10 ile takviye edilmiş DMEM ortamı (Hyclone, ABD) içinde kültüre edildi ₂37°C'de. Deneyler, 96 oyuklu plakada MTT yöntemi izlenerek yapıldı. Kısaca, her bir kuyucuğa 6000 hücre ekildi ve tedaviden 24 saat önce yapışmasına izin verildi. Her kuyudaki büyüme ortamı, uygun konsantrasyonda test bileşiği(ler)/fraksiyonları içeren ortam ile değiştirildi. Hücre canlılığı, kolorimetri kullanılarak istenen son noktada ölçüldü ve hücre büyüme eğrisi çizildi. 2.4- Metot Geliştirme ve Validasyon

Standart Örnekler-

Kalibrasyon standart numuneleri, sırasıyla 10000.0, 5000.0, 2500.0, 1250.0, 625.0, 312.5, 156.3, 78.1, 39.1, 19.5, 9.8 ve 4.9 nM'lik nihai konsantrasyona kadar MGN, HNK ve MHKN stok solüsyonu seyreltilerek %80 MeOH içinde hazırlandı. Kalibrasyon standardı numuneleri, etil asetat içinde %80 MeOH (10 uL) ve 200 uL dahili standart (IS - Baohuoside I) içindeki numuneler ile 10 uL boş fare kanının eklenmesiyle hazırlandı.

Kalite Kontrol Örnekleri-

Her bir bileşik için kalite kontrol (QC) numuneleri, kalibrasyon için kan numunelerinin hazırlanmasıyla aynı şekilde üç farklı konsantrasyonda (yüksek, orta ve düşük) hazırlanmıştır. Analiz edilen tüm ve QC numuneleri, UPLC-MS/MS analizi ile aynı gün içinde hazırlandı.

Yöntem geçerliliği-

Yöntem doğrulama prosedürünün ayrıntıları, Ek Malzemenin yöntem bölümünde verilmiştir . Kısaca, kalibrasyon eğrileri hazırlandı ve lineerlik, alt tespit limiti (LLOD), alt miktar tayini limiti (LLOQ) ve diğer doğrulama parametreleri, ^34'ten önce yayınlandığı gibi kuruldu . Metabolitler için analitik standartların bulunmaması nedeniyle, metabolit miktar tayini için ilgili ana bileşiklerin standart eğrileri kullanıldı. 2.5- Çözünürlük Tayini

Her bir ortam için, cam tüplere yaklaşık 100 mg ME tartın. İlgili tüpüne her ortamdan 0,5 mL ekleyin. Tüpler daha sonra çalkalayıcıda gece boyunca 100 rpm'de çalkalandı. Numuneler daha sonra toplandı ve UPLC-UV ile analiz edildi. 2.6- Caco-2 Tek Katmanlı Taşıma Çalışması

Hücre kültürü:

Caco-2 TC7 hücreleri aslında INSERMU178'den (Villejuif, Fransa) Prof. Monique Rousset'in bir tür armağanıydı. Caco-2 hücreleri, şimdiye kadar ³⁵ yaklaşık otuz yıldır laboratuvarımızda büyütülmüş ve muhafaza edilmiştir . Hücrenin tek (Nunc, yüzey alanı = 4.2 cm uç başına 400.000 hücre tohumlama suretiyle hazırlandı ² , 3 um gözenek boyutu). Hücreler, 37 ° C'de muhafaza edildi ^O % 90 nem ve% 5 CO altındaki C'de ₂ . Tek tabakalar ekimden 19 ila 22 gün sonra kullanıldı. Her bir tek tabakanın bütünlüğü, deneyden önce transepitelyal elektrik direnci (Millicell ERS) ölçülerek kontrol edildi. Elde edilen normal TEER değerleri Q 500 ve 750 • cm ² . < 400 Ω·cm ² TEER değerlerine sahip hücre tek katmanlarıkullanılmadı. NaHCO ile takviye HBSS (9.8 gr / ml) ₃ pH, arzu edilen bir değere ayarlanmış sonra (0.37 g / L), HEPES (5.96 g / L), ve glikoz (3.5g / L), tüm deneylerde kullanılmıştır ( pH = 7.4).

Apikalden Bazolaterale Nakil: -

Deney protokolü, daha önce ³⁶ tarif edildiği gibi takip edildi . Kısaca, HBSS tamponundaki ME solüsyonu apikal (verici) tarafa yüklendi ve boş HBSS tamponu bazolateral (alıcı) tarafa yüklendi. Beş donör numunesi (400 uL) ve beş alıcı numune (400 uL) alındı, ardından donör tarafına 400 uL taze ME solüsyonu veya alıcı tarafına 400 uL taze boş tampon ilave edildi. Taşıma değerlerini hesaplamak için, apikalden bazolaterale doğru epitelyal taşıma aralığında 3-4 veri noktası elde etmek için 0, 1, 2, 3, 4 saatte örnekler toplandı. Hem ME solüsyonları hem de boş tampon, çalışma boyunca 37ºC'de tutulur. Her numuneye MeOH içinde 200 uL IS eklendi. Örnek, UPLC-UV kullanılarak analiz edilene kadar -80ºC'de saklandı. Görünen geçirgenlik katsayısı (P ) denklemi ile belirlendi
P= ( d Q / d t ) / ( A ×CÖ)
burada, d S / g t (mMol / s) ilaç penetrasyon hızı, olduğu bir (cm olarak epitel yüzey alanı ² ) ve C _O uMol 0 zamanında verici bölmedeki başlangıç konsantrasyonudur ( ). 2.7- İn vitro Metabolizma Çalışmaları

Fare Karaciğeri ve Bağırsak Mikrozomlarının Hazırlanması ve S9 -

Havuzlanmış erkek C57BL/6 (10 fareden, 25-30 gram, 12 haftalık) bağırsak S9 fraksiyonu, karaciğer mikrozomları ve karaciğer S9 fraksiyonları daha önce ³⁷ tarif edildiği gibi hazırlandı . Elde edilen mikrozom ve S9 fraksiyonu 250 mM sakaroz çözeltisi içinde süspanse edildi, mikrosantrifüj tüplerine ayrıldı ve kullanılıncaya kadar -80°C'de saklandı. Mikrozomların protein konsantrasyonları, standart olarak sığır serum albümini kullanılarak üreticinin talimatlarına göre belirlendi.

UGT Faaliyetlerinin Ölçümü-

Glukuronidasyon prosedürleri grubumuzdan daha önce yayınlanmış olanlar gibi kullanıldı ³⁸ . Genistein pozitif kontrol olarak kullanıldı. Glukuronidasyon prosedürü aşağıdaki gibidir: (1) Karaciğer S9 fraksiyonu/karaciğer mikrozomu/bağırsak S9 fraksiyonu (nihai konsantrasyon = 0.0053 mg protein/mL), magnezyum klorür (0.88 mM), sakarolakton (4.4 mM), alametisin (0.022 mg/ mL), 5.0/1.0/0.5 uM HNK/MGN/MHNK, 50 mM KPI tamponu (pH 7.4) ve UDPGA (3.5 mM, son ekle); (2) karışımı (nihai hacim = 200 uL) 37 ° C'de inkübe ^O 60 dakika boyunca C; (3) 200 uL metanol ilavesiyle reaksiyonu sonlandırın. Numuneler ekstre edildi ve UPLC-MS/MS kullanılarak analiz edildi.

CYP Faaliyetlerinin Ölçümü-

Karaciğer mikrozomları kullanılarak CYP reaksiyonu için kuluçka prosedürleri, laboratuarımız ³⁸ tarafından daha önce yayınlananlarla aynıydı . Kısaca, adımlar aşağıdaki gibidir: (1) mikrozomları karıştırın (son konsantrasyon ≈ 0.02 mg protein / ml), NADP (2.61 mM), 6-DP (6.6 mM), MgCI ₂ (6.6 mM), 5.0 / 1.0 / 0.5 uM MHNK 50 mM potasyum fosfat tamponunda (pH 7.4) ve 5 mM sodyum sitrat solüsyonunda (40 U/mL, en son ekleyin) 6-DPD; (2) karışımı (nihai hacim = 200 µl) 37°C'de 1 saat kuluçkaya yatırın; (3) reaksiyonu 200 uL MeOH ilavesiyle sonlandırın. Numuneler ekstre edildi ve analiz için UPLC-MS/MS sistemine tabi tutuldu. 1 μM testosterondan 6β-hidroksitestosteron oluşum oranları pozitif kontrol olarak kullanıldı. 2.8- Farmakokinetik Çalışması

Hayvanlar -

C57BL/6 fareleri (20–25 g, 8–10 haftalık) Taconic Biosciences, Inc.'den (New York, ABD) satın alındı ve çevre kontrollü bir odada iklimlendirildi (sıcaklık: 25 ± 2°C, nem: 50 ± %5, 12 saat karanlık-ışık döngüsü) deneyden en az bir hafta önce.

ME Nanosüspansiyon -

IV kuyruk damarı enjeksiyonu ve oral uygulama için ME formülasyonu, ME'yi %2 DMSO ve %2 EtOH içinde çözerek ve ardından sırayla %10 PEG 400 ve %10 Tween 80 ekleyerek Solvent anti-solvent çökeltme tekniği ³⁹ kullanılarak hazırlandı . İlaç çözeltisi dikkatlice vortekslendi ve istenen hacme kadar salin ile seyreltildi. Berrak ilaç çözeltisi, 0.2 uM membran filtreden aseptik olarak süzüldü. Partikül boyutu, Litesizer™ 500 Partikül analizörü, Anton Paar, Virginia, ABD kullanılarak ME formülasyonunun damıtılmış suda 500 kez seyreltilmesiyle belirlendi. ME formülasyonu parçacık boyutu 104.76 ± 27.24 nm idi.

Hayvan Dozajlama ve Numune Alma-

Farmakokinetik çalışmalar, Houston Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi (IACUC) tarafından onaylanan hayvan protokolüne göre gerçekleştirilmiştir. 60 kg'lık bir yetişkin için 276 mg'a eşdeğer olduğu için 60 mg/kg'lık bir doz kullanılmıştır ⁴⁰Bu, piyasada bulunan birçok ME takviyesinin önerilen günlük 200 – 400 mg dozlarına daha yakındır. Kuyruk damarı enjeksiyonu için 5 mg/kg'lık bir doz kullanıldı, çünkü ME zayıf bir şekilde çözünür ve hayvanlara 60 mg/kg'lık dozda güvenle uygulanamaz. Oral farmakokinetik çalışmalar için, formüle edilmemiş (mısır yağı içinde) veya nanosüspansiyon olarak formüle edilmiş ME, 60 mg/kg'lık bir dozda oral gavaj yoluyla uygulandı. Kan örnekleri (yaklaşık 20 uL) heparinize tüplerde sırasıyla 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 ve 1440. dakikalarda fare kuyruğu kesit yöntemi kullanılarak toplandı. Örnek toplanmadan önce tüpler heparinize edildi (% heparin solüsyonu ile muamele edildi ve havada kurutuldu). Yerleşik laboratuar prosedürü kullanılarak her zaman noktasında 20 ul kan örneği toplandı. Kan örnekleri analize kadar -80°C'de saklandı. Numuneler, işleme ve analiz için kan alınmadan önce dikkatlice çözüldü ve vortekslendi. -80'de depolandığında ya hiç kan pıhtılaşması bulunmadı ya da çok az kan pıhtılaşması bulundu.^o C.

Numune Analizi-

Tam kan numunesine (10 uL), etil asetat içinde 10 uL %80 MeOH ve 100 uL 100 nM dahili standart (IS - Baohuoside I) eklenmiştir. Karışım 1 dakika vortekslendi. 15.000 rpm'de 15 dakika santrifüj edildikten sonra süpernatan yeni bir tüpe aktarıldı ve bir hava akımı altında kuruyana kadar buharlaştırıldı. Tortu, 100 uL %80 metanol içinde yeniden oluşturuldu ve 15 dakika boyunca 15.000 rpm'de santrifüjlendi. Kantitatif analiz için UPLC-MS/MS sistemine 10 uL süpernatan enjekte edildi.

Farmakokinetik Modelleme-

MGN, HNK ve MHNK farmakokinetik parametreleri, WinNonlin 5.2 (Pharsight Corporation, Mountain View, California) kullanılarak bölmeli olmayan yöntemle hesaplandı. 2.9- İstatistiksel Analiz

Bu belgedeki tüm veriler, aksi belirtilmedikçe, ortalama ± RSD olarak sunuldu. Önem farklılıkları, eşleştirilmemiş Student t -testi ve Tukey benzerlik testi ile One-way ANOVA kullanılarak değerlendirildi . <0.05 P değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Git: 3. Sonuçlar

3.1- ME'nin Anahtar Aktif Bileşenlerinin Belirlenmesi-

ME'nin ana aktif bileşenlerinden (KAC'ler) hiçbirini içermeyen fitokimyasal fraksiyonları ayırarak aktif olmayan türlerin eliminasyonu yaklaşımını uyguladık: magnolol, honokiol ve 4-0-metilhonokiol. ME, üç KAC'den hiçbirini içermeyen iki Fraksiyon 1 ve 2'ye, eser miktarlarda ana bileşikler içeren Fraksiyon 3'e ve Fraksiyon A'nın üç bileşeni de (36.9 ± 12.8 MGN, 30.4 ± 10.6 HNK, 10.5 ± 0.9) içerdiğine ayrıldı. % MHNK ağ/ağ) (Şekil 1).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0002.jpg

Şekil 1.
ME fraksiyonu 1, 2, 3, A'nın UPLC-UV kromatogramları

Anti-proliferasyon aktiviteleri IC olarak belirlenmiştir ₅₀ ağız kanseri hücre çizgileri SCC-9 Cal-27 (kullanan MTT testi değerleritablo 1) ve SCC-4 ( Ek Materyal , Tablo S6 ). ME ile 72 ve 96 saatlik tedavi, hücre hatları üzerinde önemli ölçüde daha iyi inhibisyon etkisi gösterdi (p<0.05). ME ve bileşikleri, hücre çizgileri, karışım/tek bileşikler ile 48 ve 24 saate kıyasla 72 ve 96 saat boyunca muamele edildiğinde önemli ölçüde daha yüksek antiproliferasyon aktiviteleri gösterdi (p<0.05). Sonunda, 72 saatlik tedavi seçildi çünkü çeşitli hücre hatlarında farklı KAC oranlarının taranması amacıyla yeterli çözünürlük sağladı. Sonuçlar, A fraksiyonunun diğer fraksiyonlara ve tüm ekstrakta kıyasla en aktif fraksiyon olduğunu gösterdi (p < 0.05). Cal-27 hücre çizgisi olarak, fraksiyon A kendi IC göre üç kere kısım 1, 2 ve 3'e göre daha aktif olduğu ₅₀değerleri (sırasıyla 100 µg/mL, 72.1 µg/mL ve 61.8 µg/mL ile karşılaştırıldığında 22.5 µg/mL). A fraksiyonunda tanımlanan her bileşiğin (MGN, HNK ve MHNK) ağız kanseri hücre hatlarına karşı inhibisyon etkisini de belirledik. Her KAC iyi anti-kanser aktivitesi, ancak (IC göre farklı inhibisyon potansiyeli gösterdi ₅₀ değerleri).

ME bileşenleri arasında, HNK ve MHNK, SCC-9 hücrelerine karşı inhibisyon etkisinde MGN'den önemli ölçüde daha iyiydi (p < 0.05). Bununla birlikte, her üç bileşik de Cal-27 hücre hattına karşı farklı antiproliferasyon göstermedi. MHNK, şaşırtıcı bir şekilde, ağız kanseri hücrelerine karşı ME'nin en aktif bileşiklerinden biriydi.

Beklendiği gibi, üç bileşik farklı oranlarda karıştırıldığında, ağız kanseri hücre hattına karşı farklı seviyelerde inhibisyon aktiviteleri gözlendi. Hücre çalışmalarında kullanılan üç farklı KAC oranı arasında 1:1:1 oranı, ticari ME'deki MGN, HNK ve MHNK oranına (1:1.4:1.2) yakındı. Diğer iki oran 1:2:3 ve 1:2:6, MHNK'nin karışımdaki en aktif bileşenlerden biri olduğu tespit edildiğinden, ME'deki MHKN içeriğindeki artışın kanser kemopreventif özellikleri üzerindeki etkisinin olup olmadığını test etmek için kullanıldı. . İlginç bir şekilde, üç aktif bileşiğin 1:1:1 karışımının ME'den üç kat daha aktif olduğunu bulduk. Buna ek olarak, en iyi etkinlik (düşük IC ₅₀ MHNK içeriği karışımında arttırıldığı zaman) gözlendi. IC ₅₀ 1:2:6 (MGN: HNK: MHNK) karışımının (3.8 µg/mL) ve 1:2:3 karışımın (3.9 µg/mL) değeri 1:1:1 oranından (4.8 µg/mL) önemli ölçüde daha iyiydi. mL) (p < 0.05) (tablo 1). Sinerjiyi test etmek için CompuSyn yazılımı kullanıldı ve ME bileşikleri arasında ağız kanserine karşı hiçbir sinerjistik etki gözlemlenmedi (veriler gösterilmemiştir). 3.2- LC-MS/MS Analitik Metot Geliştirme ve Validasyon-

Biyolojik matriste HNK, MGN ve MHNK'nin eşzamanlı ölçümü için yöntem geliştirme ve doğrulama, son derece zorlu olmasına rağmen başarıyla gerçekleştirilmiştir. Yakın zamanda HNK'nin kütle spesifik dedektörü ⁴¹ ile tespit edilemediği bildirildi , ancak HNK dahil tüm bileşikler için iyi tepe şekilleri, kısa analiz süresi ve yüksek hassasiyet elde edebildik (şekil 2). Tüm bileşikler ve bunların faz II metabolitleri için iyi pik ayrımı gözlemlendi.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0003.jpg

Şekil 2.
(a) HNK ve faz II metabolitleri, (b) MGN ve faz II metabolitleri, (c) MHNK ve faz II metabolitleri, (d) ME KAC'ler ve bunun matrisindeki (fare kanı) UPLC-MS/MS kromatogramları dahili standart (Baohuoside I), (e) boş matris.

Yöntem Optimizasyonu-

Yöntem, en iyi duyarlılığı elde etmek için UPLC ve MS/MS koşulunu optimize ederek kuruldu. Metanol, asetonitril, 2 mM amonyum asetat (pH = 7.6), %0.1 formik asit (pH = 2.5) ve %100 su, potansiyel mobil fazlar olarak test edildi. Cihazda MGN, HNK ve MHNK iyonizasyonu, mobil fazlar olarak asetonitril ve 2 mM amonyum asetat ile en iyisiydi. Çapraz piklerden kaçınmak için bir gradyan elüsyonu kullanıldı. Keskin ve simetrik bir pik elde etmek için kolon sıcaklığı 45 ^o C'ye ayarlandı ve akış hızı 0.45 mL/dk. Bu optimize edilmiş elüsyon şeması altında, analiz özgüllüğünü geliştirmek için belirli bir MRM taraması kullanıldı. Bileşikler ve alete bağlı parametreler, bu üç analitin negatif tarama modunda ayarlanmasıyla optimize edildi ve sonuçlarEk Materyal , Tablo S1 .

Yöntem geliştirme sırasında bulduğumuz sorun, bu bileşiklerin (özellikle MHNK) sulu çözeltilerdeki düşük çözünürlükleriydi. Bu sorunu çözmek için numuneler etil asetat ile ekstre edildi ve UPLC-MS/MS ile analiz edilmeden önce %80 MeOH ile yeniden oluşturuldu. Ekstrakte edilmiş çözücüler olarak MeOH ve ACN'yi de denedik ve karşılaştırılabilir sonuçlar gösterdi (veriler dahil edilmedi). Etil asetat, daha temiz ekstrakte edilmiş süpernatan ve hava akışı altında çok hızlı buharlaşma nedeniyle seçilmiştir.

Yöntem geçerliliği-

Boş fare kanında MGN, HNK ve MHNK için oldukça spesifik, hassas, tekrarlanabilir ve sağlam bir LC-MS/MS yöntemi geliştirilmiştir. Yöntem doğrulama verileri , bu makalenin Ek Malzemesinde bildirilmiştir .

Özgüllük, doğrusallık ve duyarlılık-

Standart eğriler, MGN, HNK için 0.96 – 500 nM ve MHNK için 2.4 – 1000 nM konsantrasyon aralığında doğrusaldı. Alt miktar belirleme sınırı (LLOQ), MGN, HNK ve MHNK için 7.8 nM idi ( Ek Malzeme , Tablo S2 ).

Doğruluk ve hassasiyet -

Doğruluk, gün içi ve günler arası kesinlik, düşük, orta ve yüksek konsantrasyon seviyelerinde altı tekrarlı QC numunesi ölçülerek belirlendi: fare kanında sırasıyla 7.8 nM (LLOQ), 125 nM (MQC) ve 500 nM (HQC). . Hassasiyet ve doğruluk gösterildi ek materyal , Tablo S2 . MGN, HNK ve MHNK'nin gün içi doğruluğu %94,1 – 99,4, 98,4 – 110,2, 93,0 – 116,7 iken, kesinlik aralığı sırasıyla 5,0 – 7,6, 4,3 – 9,6, 8.4 – %10,6 idi. Günler arası doğruluk değerleri sırasıyla 94.5 – 105.4, 93.2 – 107.0, 90,6 – 11,3 ve kesinlik sırasıyla %7,1 – 10,1, 3,7 – 12,3, 1,1 – 12,9 idi. Bu sonuçlar, kesinlik ve doğruluk değerlerinin kabul aralığında olduğunu göstermiştir (MQC, HQC için ±%15 ve LLOQ için ±%20) ⁴² .

Kurtarma -

Fare kanında üç konsantrasyon seviyesinde (QC numunesi ile aynı konsantrasyonlarda) üç QC numunesi kopyası kullanılarak belirlenen ortalama ekstraksiyon geri kazanımları, Ek Malzeme , Tablo S2'de gösterilmiştir . Biyolojik numunelerde HNK, MGN ve MHNK'yi çıkarmak için etil asetat kullanıldı. HNK geri kazanımı düşük, orta ve yüksek konsantrasyon için sırasıyla 110,7 ± %11,0, %95,0 ± %7,5, %90.2 ± %12.8 idi. MGN'ninkiler 120,7 ± 4,2, 117,8 ± 23,0 ve 111,9 ± 7,4 idi. MHNK geri kazanım aralığı %84,9 ± %1,5, %79,6 ± %3,3, %76,0 ± %7,4 idi. Sonuç, düşük, orta ve yüksek konsantrasyonlarda bu üç analit için geri kazanımların %70'den az olmadığını gösterdi.

matris etkisi-

Bu üç analitin, üç konsantrasyon seviyesinde buharlaştırılmış kan numunelerinin eklenmesinden sonra nispi pik alanları, benzer şekilde hazırlanmış sulu standart çözeltilerle karşılaştırılabilirdi (%85 ila %115 arasında). Sonuçlar, fare kanında ME anahtar aktif bileşenlerinin belirlenmesine müdahale eden ölçülebilir bir matris etkisinin olmadığını gösterdi.

İstikrar-

Kan numunelerindeki ME KAC'lerin stabiliteleri, kısa süreli (25 ^o C, 4 saat), son işleme (20 ^o C, 8 saat), uzun süreli ve üç farklı konsantrasyonda kalite kontrol numunelerinin üç kopyası analiz edilerek değerlendirildi. soğuk depolama (-80 ^o C, 6 ay) ve üç donma-çözülme döngüsünden (-80 ila 25 ^o C) geçtikten sonra . Tüm numuneler, çeşitli stabilite testlerinden sonra %85-115 geri kazanım gösterdi ( Ek Malzeme , Tablo S3 ). 3.3- Emilim, Metabolizma ve Farmakokinetik Çalışmalar

ME-KAC'ler, Caco-2 hücreleri tek tabakasında iyi bir taşıma sergiledi.

ME KAC'lerin geçirgenlikleri, Caco-2 hücre tek katmanlı taşıma modeli kullanılarak araştırıldı. Vektörel nakil sonucu bazolateral geçirgenliği ötürü apikal (p gösterdi _ab ) MGN, HNK ve MHNK 9.0 ± 0.9 x 10 idi ^-6 , 13.4 ± 0.7 x 10 ^-6 ± 0.4 x 10 ve 7.7 ^-6 sırasıyla cm / sn . HNK'nın geçirgenliği, MGN ve MHNK'den önemli ölçüde daha iyiydi (p<0.05) (Figür 3).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0004.jpg

Figür 3.
ME'nin HBSS tamponu (pH 7.4) içinde 0.05 mg/mL konsantrasyonunda transwell membran üzerine ekilmiş Caco-2 hücre tek tabakasının apikalden bazolateral tarafına 37 ^o C'de 4 saat boyunca taşınması . Apikal tarafa ME solüsyonu ve bazolateral tarafa kör tampon eklendi. Her 60 dakikada bir numuneler toplandı ve sırasıyla apikal ve bazolateral tarafa eşit hacimde ME solüsyonu ve boş tampon eklendi. Deney n=3 kuyucukta yapıldı ve her bir veri noktası ortalama ± SD olarak sunuldu. Magnololün apikalden bazolaterale taşınma oranları, MGN; honokiol, HNK; ve 4-0-metilhonokiol, MHNK, ilk üç veri noktasının (doğrusal aralık) doğrusal regresyonu kullanılarak hesaplandı. Yıldız işareti (*) önemli bir fark olduğunu gösterir (p < 0.05, eşleştirilmemiş Student T-testi).

MHNK, CYP450 tarafından HNK'ye metabolize edildi.

MHNK'nin sıçan CYP450 ⁴³ tarafından HNK'ye dönüştüğü rapor edilmiştir . Fare karaciğer mikrozomlarında, karaciğer S9 fraksiyonunda ve bağırsak S9 fraksiyonunda farklı MHNK (5, 1 ve 0.5 uM) konsantrasyonları kullanarak farelerde bu metabolik yolu doğruladık. Reaksiyon karışımlarında zamana bağlı ve konsantrasyona bağlı bir şekilde MHNK konsantrasyonları azaldı ve HNK konsantrasyonları arttı (Şekil 4) (p < 0.05). Sonuçlar, MHNK'nin Sitokrom P450 tarafından metabolize edildiğini ve HNK'nin metabolitlerinden biri olduğunu gösterdi. 60 dakika sonra, MHNK'nin %51 ± 23.9'u, 0.5 uM substrat konsantrasyonunda karaciğer mikrozomları reaksiyon karışımında HNK'ye metabolize edildi (Şekil 4c). Bağırsak S9 fraksiyon reaksiyonunda HNK saptanmadı (Şekil 4a). MHNK ve HNK hem de daha önce gösterilmiştir diğer faz I metabolitleri, metabolize edilir, çünkü MHNK ve HNK toplamı% 100 eşit değildi ⁴³ . Bu sonuçlar, HNK ve MHNK'nin gözlenen in vivo PK profilleri tarafından da desteklenen, MHNK'nin metabolik eliminasyon yollarından biri olarak CYP enzimi tarafından HNK'ye dönüşümünü doğrulamaktadır.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0005.jpg

Şekil 4.
4-0-metilhonokiol, kalan MHNK (mavi) ve 0,02 mg'da C57BL/6 fare bağırsak S9 fraksiyonu (a), karaciğer S9 fraksiyonu (b) ve karaciğer mikrozomlarında (c) honokiol, HNK (yeşil)'e dönüştürülen yüzde fraksiyonu /mL nihai protein konsantrasyonu ve faz I CYP metabolizma reaksiyon karışımında (200 µL) üç MHNK konsantrasyonu (5, 1 ve 0.5 μM) 37 ^o C'de 60 dakika inkübe edildi . Her deney üç kopya halinde yürütüldü ve sonuçlar ortalama ± SD olarak sunuldu.

Farelerde ME KAC'lerin farmakokinetiği, düşük biyoyararlanım gösterdi.

C57/BL6 farelerinde ME KAC'lerin IV ve oral farmakokinetik davranışlarını inceledik. 5 mg ME/kg (0,72 mg/kg MGN, 1,03 mg/kg HNK ve 0,83 mg/kg MHNK'ye eşit) IV uygulamasından sonra MGN, HNK ve MHNK ve bunların faz-II metabolitlerinin ortalama kan konsantrasyonu-zaman eğrileri gösterilmiştir. içindeŞekil 6a ve ve6b.6b. MGN, HNK ve MHNK'nin AUC _0−∞ değerleri sırasıyla 1232.2 ± 649.6, 1150.6 ± 719.3 ve 623.2 ± 358.8 sa*µg/L idi (Tablo 2). ME'nin üç KAC'si sistemik dolaşımdan hızla elimine edildi. MGN, HNK ve MHNK'nin yarı ömürleri sırasıyla 1.0 ± 0.3, 0.7 ± 0.04 ve 2.9 ± 2.1 saattir (Tablo 2).

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0007.jpg

Şekil 6.
ME anahtar aktif bileşenlerinin (magnolol, MGN; honokiol, HNK; ve 4-0-metilhonokiol, MHNK) ve bunların faz-II metabolitlerinin (glukuronid, Glu; ve sülfat, Sülf) C57BL/6 farelerinin (n) tam kanındaki konsantrasyonları = 5) nanosüspansiyonda (a, b) 5 mg/kg ME'nin IV uygulamasından sonra, mısır yağında çözünmüş 60 mg/kg ME'nin oral uygulamasından (c, d) ve 60 mg/kg ME nanosüspansiyonunun (e) oral uygulamasından sonra , F). Her veri noktası, n=5 farenin ortalama ± SD'si olarak temsil edildi. Tablo 2.

5 mg ME/kg IV Uygulamasından Sonra MGN, HNK, MHNK ve İlgili Metabolitlerinin (Glukuronidler ve Sülfatlar) Farmakokinetik Parametreleri (n = 5)

MGN	-	2284.4 ± 700,5	1232.2 ± 649.6	1234.1 ± 651.2	1.0 ± 0.3	1.0 ± 0.4	0,8 ± 0,6	0,8 ± 0,5
MGN_Glukuronid	0,2 ± 0,1	137.0 ± 21.6	171.7 ± 39.4	173.3 ± 39.6	0,9 ± 0,2	-	-	1,1 ± 0,2
MGN_Sülfat	0.1 ± 0.1	17,4 ± 3,5	41,7 ± 12,1	49,0 ± 14,6	2,2 ± 0,7	-	-	2,1 ± 0,5
HNK	-	2400.5 ± 1041.4	1150.6 ± 719.3	1151.3 ± 719.1	0,7 ± 0,04	1.3 ± 1.0	1,2 ± 0,9	0,6 ± 0,1
HNK_Glukuronide1	0,2 ± 0,1	102.7 ± 17.5	156.9 ± 36.6	158.3 ± 37,1	0,8 ± 0,3	-	-	1,2 ± 0,3
HNK_Glukuronit2	0,3 ± 0,1	83,0 ± 15.7	164.2 ± 39.1	186.4 ± 57,3	2,7 ± 1,1	-	-	2,1 ± 0,3
HNK_Sülfat	0.1 ± 0.1	2,8 ± 1,2	2.3 ± 1.1	4.0 ± 2.3	2.0 ± 1.0	-	-	1.0 ± 0.4
MHNK	-	824.3 ± 309.5	623.2 ± 358.8	631.1 ± 360.0	2,9 ± 2,1	5.5 ± 1.7	2,0 ± 1,6	1,5 ± 0,6
MHNK_Glukuronid	0,2 ± 0,1	95,6 ± 17,4	180,5 ± 62.2	191.3 ± 63.7	1,4 ± 0,6	-	-	1,7 ± 0,6
MHNK_Sülfat	-	-	-	-	-	-	-	-

Mısır yağında (8.58 mg/kg MGN, 12.36 mg/kg HNK ve 9.95 mg/kg MHNK'ye eşdeğer) 60 mg/kg ME içeren oral PK çalışmalarında, ME aktif bileşenlerinin biyoyararlanımı çok düşüktü (< %0.2) (Şekil 6c ve Tablo 3). Bu bileşiklerin düşük çözünürlüğü ( Ek Malzeme , Tablo S4 ) ve/veya geniş metabolizmaları (Şekil 4 ve Şekil 5) zayıf biyoyararlanımlarına katkıda bulunan ana faktörler olarak bulundu.

Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1637197-f0006.jpg

Şekil 5.
Magnolol, MGN konsantrasyonları; honokiol, HNK; ve 4-0-metilhonokiol, MHNK ve fare bağırsak S9 fraksiyonu (a), karaciğer S9 fraksiyonu (b) ve karaciğer mikrozomunda (c) ilgili glukuronidler, faz II UGT metabolizma reaksiyon karışımında 0.0053 mg/mL nihai protein konsantrasyonunda (200 µL) 37 ^o C'de 60 dakika inkübe edildi . Her deney üç kopya halinde yürütüldü ve sonuçlar ortalama ± SD olarak sunuldu. Tablo 3.

Mısır Yağında 60 mg ME/kg dozda Oral Uygulama Sonrası MGN, HNK, MHNK ve İlgili Metabolitlerinin (Glukuronit ve Sülfatlar) Farmakokinetik Parametreleri (n = 5)

MGN	0,9 ± 0,7	9,4 ± 3,3	23,1 ± 5,3	37,8 ± 16.5	3,8 ± 2,3	2,3 ± 0,6
MGN_Glukuronid	0,9 ± 0,7	697,5 ± 79,0	1830.5 ± 352.4	2320.1 ± 959.5	4,6 ± 3,0	3,0 ± 0,6
MGN_Sülfat	0,6 ± 0,3	477,7 ± 169,5	789,3 ± 195,2	1039,3 ± 223.3	4,5 ± 2,2	2.3 ± 0.4
HNK	1.0 ± 0.7	9,3 ± 3,8	26,4 ± 6,7	41,5 ± 17,8	4.2 ± 2.1	2,7 ± 0,5
HNK_Glukuronide1	0,6 ± 0,3	80,4 ± 12,6	302,4 ± 90,8	338,6 ± 78,5	3,6 ± 1,4	4.0 ± 1.0
HNK_Glukuronit2	0,5 ± 0,3	368,9 ± 69,4	1242.8 ± 359,5	1268.3 ± 347.4	4,5 ± 2,2	4,8 ± 0,5
HNK_Sülfat	0,6 ± 0,3	113,5 ± 36,2	192,8 ± 64,8	260.8 ± 60,7	4,6 ± 1,3	2,6 ± 0,6
MHNK	1,3 ± 0,6	3,7 ± 0,9	9,6 ± 4,0	10.8 ± 3.0	1,4 ± 0,6	1.8 ± 0.3
MHNK_Glukuronid	1.0 ± 0.6	30,9 ± 8,1	96,4 ± 30,8	107.4 ± 44.9	2.3 ± 1.9	2,7 ± 0,4
MHNK_Sülfat	-	-	-	-	-	-

ME-KAC'ler, UGT'ler tarafından kapsamlı bir şekilde metabolize edildi.

ME'nin in vivo farmakokinetik çalışmalarında glukuronidlerin KAC'lerin ana metabolitleri olduğu bulundu (Şekil 6), UDP-glukuronosiltransferaz (UGT) ile metabolizmaları araştırıldı. Elde edilen sonuçlar, in vitro glukuronasyon reaksiyonu ME-KACs yoğun ve hızlı bir şekilde, fare karaciğer ve bağırsak mikrozomları / S9 fraksiyonları tarafından metabolize edildiğini göstermiştir. MHNK, HNK ve MGN konsantrasyonu, reaksiyon karışımlarında konsantrasyona bağlı ve zamana bağlı bir şekilde hızla azaldı (p < 0.05). Kofaktörün yokluğunda HNK, MGN veya MHNK konsantrasyonunda önemli bir değişiklik gözlenmedi (veriler gösterilmemiştir). ME KAC'lerin glukuronidasyon oranları karaciğer mikrozomlarında en yüksekti, bunu karaciğer S9 fraksiyonu ve bağırsak S9 fraksiyonu izledi (p < 0.05; Tukey benzerlik testi ile tek yönlü ANOVA) (Şekil 5).

ME nanosüspansiyonu, ME bileşenlerinin biyoyararlanımını önemli ölçüde arttırdı.

Çözünürlüğü artıran formülasyonda (PEG 400 ve Tween 80 kullanılarak) ME'nin (60 mg/kg'lık aynı dozda) oral farmakokinetiği gerçekleştirilmiştir. ME-KAC'lerin ve bunların faz-II metabolitlerinin kan konsantrasyonu-zaman profilleriŞekil 6e ve ve6f.6f. MGN, HNK ve MHNK'nin formüle edilmiş ME'deki farmakokinetik profilleri, formüle edilmemiş ME'dekilerden önemli ölçüde farklıydı (daha yüksek _Cmax , _Tmax ve daha uzun yarı ömür) (p < 0.05).Şekil 6c ve and6e6e).

Formülasyondaki ME-KAC'lerin biyoyararlanımı, mısır yağındaki ME-KAC'lere kıyasla önemli ölçüde artarken, metabolizma azaldı. Her üç KAC'nin de AUC'leri yaklaşık 8-10 kat arttı (Tablolar 3 ve ve4),4), glukronidleri ise yaklaşık 10 kat azalmıştır. Bununla birlikte, formülasyonun uygulanmasından sonra önemli çözünürlük artışı ve ebeveyn ve glukuronid sistemik maruziyetindeki değişiklik ile bile, MGN, HNK ve MHNK'nin mutlak biyoyararlanımı hala düşüktü (< %2). Tahmini biyoyararlanım değerleri MGN, HNK ve MHNK için sırasıyla %1.2, %1.8 ve %1.1 idi (Tablo 4). Tablo 4.

Nanosüspansiyonda 60 mg ME/kg Doz ile Oral Uygulama Sonrası MGN, HNK, MHNK ve İlgili Metabolitlerinin (Glukuronit ve Sülfatlar) Farmakokinetik Parametreleri (n = 5).

MGN	2,2 ± 1,5	29,1±10,4 ^*	176.4 ± 27,3 ^*	181.9±28.8 ^*	5.0 ± 1.5	5,1 ± 0,6 ^*
MGN_Glukuronid	0,4 ± 0,1	157.4±54,4 ^*	260.4 ± 69.4 ^*	283.4±74.6 ^*	2,2 ± 0,2	2,1 ± 0,3 ^*
MGN_Sülfat	0,3 ± 0,0	429,3 ± 138.0	803.8 ± 151.7	1041.3 ± 233.6	3,1 ± 0,8	2,8 ± 0,6
HNK	3.5 ± 1.8 ^*	42,5 ± 14,8 ^*	253,5 ± 45,4 ^*	263.4±46.9 ^*	5,3 ± 1,5	5,5 ± 0,6 ^*
HNK_Glukuronide1	0,3 ± 0,1	15.0 ± 6.7 ^*	34,5 ± 10,1 ^*	37,8 ± 11,2 ^*	2,1 ± 0,6	2,5 ± 0,4 ^*
HNK_Glukuronit2	0,3 ± 0,1	64,0 ± 19,7 ^*	130.5 ± 39,1 ^*	164.2±47.9 ^*	3,7 ± 1,4	2,6 ± 0,3 ^*
HNK_Sülfat	0,3 ± 0,0	39,8 ± 15.1 ^*	118,2 ± 25,3 ^*	121.4 ± 24,9 ^*	5.1 ± 0.7	5,2 ± 0,4 ^*
MHNK	3.0 ± 2.0	14,3 ± 6,6 ^*	79.9 ± 15.8 ^*	86,3 ± 15.7 ^*	7,1±2,5 ^*	5,9 ± 0,7 ^*
MHNK_Glukuronid	0,5 ± 0,3	57,1 ± 8,6 ^*	102,5 ± 31,5	106.2 ± 33.4	1,6 ± 0,4	1.8 ± 0.4 ^*
MHNK_Sülfat	0,5 ± 0,3	2,0 ± 1,6 ^*	1,1 ± 0,6	1,7 ± 0,9 ^*	-	0,7 ± 0,4 ^*

^* Mısır yağında ME'nin oral PK çalışmasından elde edilen ilgili parametre ile önemli farklılıkları gösterir (içindeTablo 3) (p < 0.05). İstatistiksel analiz Student t-testi kullanılarak yapıldı.
ME bileşenleri, kapsamlı faz II metabolizmasına ve enterik ve enterohepatik geri dönüşüme tabi tutuldu

ME'nin IV enjeksiyonunun yanı sıra oral uygulamadan sonra, ME faz II metabolitleri (glukuronid ve sülfat konjugatları) çok hızlı ortaya çıktı (IV'te 5 dakika ve oral gavajda 15 dakika) (Şekil 6). IV uygulamaya kıyasla mısır yağında ME'nin oral gavajında ölçülen daha yüksek miktarlarda ME metabolitleri vardı (Şekiller 6b ve ve6d).6d). Cı _maksimum Glukuronidlerin IV uygulamadan sonra 10 dakika, mısır yağı içinde oral uygulama sonrasında 40 dakika ve nanosüspansiyon gibi oral uygulamadan sonra 20 dakika için, yaklaşık olarak, hızlı bir şekilde elde edildi. T _maks Glukuronidlerin için (komşu bileşiklerle ilgili karşılaştırılabilir olduğu tespit edildiTablo 2, ,33 ve ve44).

Cı _maksimum oral uygulama sonrası KAC-Glukuronidlerin ME-KACs yoğun bağırsak hücreleri metabolize olduğunu düşündürmektedir anne çok daha yüksek olmuştur. Sülfat için AUC _0-24 , ME mısır yağına kıyasla nanosüspansiyon olarak oral yoldan uygulandığında glukuronidler için değişmedi ancak önemli ölçüde azaldı (~ 10 kat), ancak mutlak biyoyararlanımı önemli ölçüde artırmadı. ME KAC'lerin PK profilleri, yaklaşık 6-8 saatte MGN, HNK ve MHNK için geri dönüşüm zirvesini gösterdi (Şekil 6a ve ve6c)6c) IV veya oral (mısır yağı içinde) uygulamadan sonra ve yaklaşık 4 saat sonra (Şekil 6e) nanosüspansiyon olarak oral uygulamadan sonra.

Honokiol için iki monoglukuronid ve bir monosülfat, oysa magnolol için bir monoglukuronid ve bir monosülfat fare kanında ölçülen ana metabolitlerdi.Şekil 2b ve ve2c).2c). Öte yandan, 4-0-metilhonokiol için ölçülebilir konsantrasyonda sadece bir monoglukuronid bulundu (Şekil 2d). Fare kanında disülfat konjugatının diglukuronidi saptanmadı. İki HNK glukuronid için glukuronidasyon konumu yalnızca NMR kullanılarak doğrulanabilir.

HNK'nin yalnızca bir sülfatının saptanmasının iki olası nedeni olabilir. İlk olarak, en UGT izoformları önce yayınlanmış olan aynı alt-tabaka birden fazla glukuronidler oluşturabilen büyük alt-tabaka bağlanma cebe sahip ^{44 - 46} . Öte yandan, SULT enzimi çok daha küçük bağlama cebine sahiptir ve sterik engellemenin ⁴⁷ etkilerine daha yatkındır . İkincisi, oluşturulmuş olmasına rağmen diğer HNK sülfat miktarı çok küçüktü ve kullanılan LCMS yönteminin saptama sınırının altında olabilir.

Git: 4. Tartışma

Bu, Magnolia officinalis'in temel aktif bileşenlerinin (KAC'ler) ayrıntılı farmakokinetik profili ve tanımlanması ile ilk çalışmadır.İnsanlarda ağız sağlığından sorumlu ağaç kabuğu özü (ME). Magnolol (MGN), honokiol (HNK) ve 4-metilhonokiol (MHNK), ME'nin ağız kanserine karşı iyi antiproliferatif özellikler gösteren ve bu nedenle genel olarak ağız sağlığının geliştirilmesinden ve korunmasından sorumlu olabilecek üç ana KAC olduğu bulundu. Bununla birlikte, KAC'lerin zayıf çözünürlüğü ve kapsamlı ilk geçiş metabolizması nedeniyle ME'nin düşük oral biyoyararlanımı, oral kanser kemoprevensiyonu için diyet takviyesi olarak kullanılacak ME potansiyelini ciddi şekilde sınırlar. Tüm KAC'ler iyi membran geçirgenlikleri gösterdiğinden, ME ağız sağlığı yararlarını en üst düzeye çıkarmak için ağız boşluğunda yerel dağıtımın geliştirilmesi için iyi bir adaydır. Ayrıca ME'nin ağız kanserine karşı en aktif KAC'lerinden biri olan MHNK, ME ek ürünlerinin kalite kontrolüne dahil edilmelidir.

Çeşitli pazarlanan ME formülasyonlarında KAC'lerin standartlaştırılmamış oranı, nüfus arasında değişken faydalara yol açabilir. MGN, HNK ve MHNK, oral kanser hücre hatlarına karşı önemli aktiviteleri olan ME'nin üç KAC'si olarak bulundu (tablo 1) 3-5 belirgin olarak daha yüksek (p <0.01) anti-proliferasyon aktivitesinin (IC kıvrımlar ₅₀ KACs önemsiz miktarda (diğer fraksiyonlar kıyasla MGN, HNK ve MHNK) en içeren fraksiyon A değerleri) () (Şekil 1). MGN ve HNK genellikle yayınlanmış literatürde önde gelen bileşikler olarak rapor edilirken, MHNK şaşırtıcı bir şekilde HNK'ye benzer etkinlik gösterdi ve ME'deki içeriğinin arttırılması aktiviteyi önemli ölçüde iyileştirdi. En yüksek miktarda MHNK (1: 2: 3 :: MGN: HNK: MHNK) içeren karışım, ticari ME'den (1: 1.4: 1.2 :: MGN: HNK: MHNK) yaklaşık 5 kat daha aktifti (p < 0.01) (Tablo 2). Çoğu pazarlanan ME takviyesinin ürün etiketinde, yalnızca MGN, HNK veya her ikisinin içeriği genellikle MHNK'den söz edilmeden bulunabilir. Çalışmamız, KAC'lerin ağız kanseri kemopreventif aktivitelerindeki farklılıklar nedeniyle, 3 KAC'nin tümü için ME karışımının standardize edilmesi gerektiğini ve MHNK içeriğinin ürün etiketindeki MGN ve HNK içeriği ile birlikte ek bir kalite kontrol parametresi olması gerektiğini göstermiştir. .

Ağız kanserine karşı bir kemopreventif ajan olarak Magnolia Extract'ın (ME) geliştirilmesindeki en büyük zorluğun, muhtemelen zayıf hedef doku (oral) konsantrasyonu olduğunu bulduk. Sonuncusuna, kapsamlı ilk geçiş metabolizması ve oral uygulama üzerine düşük sistemik maruziyete yol açan zayıf çözünürlük neden olur. Caco-2 hücrelerinde KAC'lerin orta derecede etkili geçirgenlik değerleri (Figür 3) sıçanlarda ⁴³ bildirilenlerle karşılaştırılabilirdi ve bağırsak geçirgenliğinin ME'nin zayıf biyoyararlanımına katkıda bulunan faktör olmadığını öne sürdü. Öte yandan, yaygın karaciğer ve bağırsak glukuronidasyonu (Şekil 4-5), IV ME dozlamasından sonra MGN (1 saat), HNK (0.7 saat) ve MHNK'nin (3 saat) kısa yarı ömürleri ile açıkça görüldüğü gibi, farelerde ME-KAC'ler için birincil eliminasyon yoludur (Şekil 6a, Tablo 2).

İn vitro taşıma ve metabolizma çalışmaları ve in vivo farmakokinetik çalışmalar MGN ve HNK benzer özellikler ve profilleri sergilediğini göstermiştir. Sonuçlar Maruyama ve diğerleri tarafından bir inceleme yazısında belirtilen için bu sonuçlar benzerdir ⁴⁸ . T _1/2 , Cl, V _d eden IV ve ağız PK çalışmalarında gelen MGN, HNK ve MHNK değerleri, tek başına magnolol ve honokiol birlikte ile ve 4-O-methylhonookiol ait PK yayınlanmış çalışmalar için karşılaştırılabilir ^{43 , 49} . MGN ve HNK ile karşılaştırıldığında hem IV hem de oral farmakokinetik çalışmalarda MHNK'nin daha büyük hacim dağılımı, MHNK'nin daha geniş doku dağılımına sahip olabileceğini öne sürdü (Tablolar 2 ve ve33).

^{50 – 53} fenolik bileşiklerin düzenine ilişkin ayrıntılı ve geniş çalışma grubumuza dayanarak, kimyasal yapılarında fenolik gruplar bulunan ME-KAC'lerin enterik ve enterohepatik geri dönüşüme uğramasını güvenle bekleyebiliriz. ME-KAC'nin glukuronidlerinin ve sülfatlarının biliyer ve luminal atılımı, ardından ME-KAC'lerin kolonda hidrolizi ve yeniden emilmesi, gözlenen plazma çift tepe fenomenini ve KAC'lerin ve bunların glukuronidlerinin daha uzun yarı ömürlerini ME'nin oral uygulamasından sonra açıklayabilir. ; ayrıca oral uygulamadan daha düşük kan glukuronid düzeylerini hesaba katar.

Bu aşamada, ME kilo için oral diyet takviyesi olarak kullanıldığında, KAC'lerin sınırlı sistemik maruziyetine dair güçlü kanıtlar nedeniyle , ME-KAC'lerin GABA-erjik/kannabimimetik aktiviteleri ⁵⁴ nedeniyle sedatif/uyku yardımı olarak yanlış kullanım potansiyelleri düşüktür. kontrol veya diğer göstergeler. Bununla birlikte, daha güçlü KAC türevleri sentezlenirse veya daha yüksek miktarlarda KAC içeren ME ürünleri pazarlanırsa, farmakokinetik ve beyin maruziyet potansiyelinin yeniden değerlendirilmesi gerekecektir. Bu, farklı hedef organlarda değişken farmakolojik aktivitelerle sonuçlanabilecek aktif bileşen oranları bilinmeyen şu anda pazarlanan ürünleri kullanmak yerine, çeşitli endikasyonlar için diyet takviyesi olarak iyi standartlaştırılmış ve kimyasal olarak tanımlanmış ME geliştirme teklifimizi yine desteklemektedir.

Daha sonraki araştırmalar, belirgin AUC artırabilir ME çözünürlüğü arttırıcı formülasyonla KACs çözünürlüklerini iyileştirilmesi da göstermiştir _0-24 arasında ME-KACs (8-10 ile ilgili katlar), bununla birlikte genel olarak biyo-hala kalmıştır, çok düşük (<% 2) (Şekil 6e, Tablo 4). Bunun nedeni muhtemelen nanosüspansiyondaki gelişmiş çözünürlüklerden sonra bile KAC'lerin genel metabolizmasının önemli ölçüde yüksek kalmasıydı. Bu nedenle, çözünürlüğün arttırılmasının tek başına ME'nin zayıf biyoyararlanım sorununun üstesinden gelmek için yeterli olmayabileceği ve oral kavitede ME'nin mukoadhezif bukkal yama ^{55 , 56} veya sakız gibi farklı lokal dağıtım yaklaşımlarının farmakolojik olarak ilgili sağlamak için araştırılması gerektiği sonucuna vardık. eylem yerinde ME-KAC konsantrasyonları. Ağız kokusu bakterilerinin, çürüklerin ve diş eti iltihabının tedavisi için ME'yi sakıza dahil etmek için başarılı girişimler olmuştur ^{57 – 59} .

Yukarıdaki gözlemlere dayanarak, ME-KAC'lerin in vivo konsantrasyon oranının en etkili in vitro oranlarını taklit edebilecek şekilde ME'yi kimyasal olarak tanımlayan yeni bir yaklaşımın, istenen sağlık sonuçlarına ulaşmanın en etkili yolu olduğuna inanıyoruz . Ayrıca, etki yerinde hedeflenen ilaç dağıtımı, ilacın etki yerinde yerel olarak biyoyararlı hale getirilmesi için arzu edilen bir stratejidir, böylece ilk geçiş metabolizmasını ve istenmeyen sistemik maruziyeti ve organ dışı hedef yan etkileri önleyerek ve ilacı artırarak. azaltılmış bir giriş dozunda hedef organda maruz kalma. Bu iki yaklaşımı birleştirmek, ağız sağlığı için daha etkili bir besin takviyesinin geliştirilmesine de yol açabilir.

Bu makale, M agnolia officinalis e'nin farmakolojik etkilerinin daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.xtract (ME) ve oral kanser kemoprevensiyonu için kullanılacak optimize edilmiş bir ürün elde etmek için ME kompozisyonunu optimize etmek için yeni bir yaklaşım önermektedir. Kapsamlı farmakokinetik profilleme, ME-KAC'lerin ağızdan uygulama üzerine metabolik kararsızlığının, çözünürlüğü artıran formülasyon yaklaşımlarıyla bile ağız boşluğunda farmakolojik olarak ilgili doku konsantrasyonlarına ulaşmak için üstesinden gelinmesi gereken önemli bir engel olduğunu ortaya çıkardı. Bununla birlikte, ME'nin ağız kanserine karşı kemopreventif potansiyeli, ağız boşluğunun kendisini hedef alan bir lokal uygulama yaklaşımı ile arttırılmalıdır. Bu nedenle, gelecekte ağız sağlığının teşviki ve ağız kanseri kemoprevansiyonu için yerel olarak verilen kimyasal olarak tanımlanmış standart bir ME karışımı kullanma potansiyelini araştırmayı öneriyoruz.

Git: Ek materyal

Ek Malzemeler

yöntemler

S1. Yöntem geçerliliği

S1.1. Kalibrasyon eğrisi ve LLOD

S1.2. Hassasiyet ve doğruluk

S1.3. Ekstraksiyon kurtarma ve matris etkisi

S1.4. istikrar

Sonuçlar

Şekil S1. Magnolol (a), honokiol (b) ve 4-0-metilhonokiol (c)'nin MS/MS kromatogramları. Sonuçlar moleküler iyonu ve onun MS2 fragmanını MGN için sırasıyla m/Z 265 → 247, HNK için 265 → 224 ve MHKN için 279 → 249'da gösterdi.

Tablo S1. UPLC-MS Analizinde bileşiğe bağlı parametreler

Tablo S2. Magnolol, honokiol ve 4-O-methylhonokiol analizinde gün içi, günler arası doğruluk ve kesinlik

Tablo S3. Fare kanında düşük, orta ve yüksek konsantrasyonlarda MGN, HNK ve MHNK'nin geri kazanımı ve matris etkisi

Tablo S4. ME bileşenlerinin farklı koşullarda kararlılık sonuçları

Tablo S5. Farklı tamponda ME anahtar aktif bileşenlerinin çözünürlüğü (µg/mL)

Tablo S6. Anti-çoğalma (MTT) ME ve SCC4 hücre hattına karşı önemli aktif bileşenler analiz sonuçları (IC ₅₀ ug değeri / ml)
Görmek için buraya tıkla. ^{(190K, belge)}
Git: teşekkür

Manolya özü sağladığı için SK Bioland Ltd. Company'ye (Chungnam, Kore) teşekkür ederiz.

Finansman

Bu proje NIH Grant CA205633 ve GM070737 tarafından desteklenmektedir.

Git: Referanslar

1. Wang L ve diğerleri. Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gamasının (PPARy) doğal ürün agonistleri: bir inceleme . Biyokimya. Pharmacol 92 , 73-89 (2014). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
2. Xu Q et al. Magnolia officinalis'in kabuklarından elde edilen honokiol ve magnolol karışımının stresli kemirgenlerde antidepresan benzeri etkileri . prog. Nöro-Psikofarmakoloji Biol. Psikiyatri (2008). doi:10.1016/j.pnpbp.2007.11.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Hafta BS Gevşeme ve anksiyolitik etki için diyet takviyeleri ve bitkisel özler formülasyonları: Relarian™ . Tıp Bilimi Monitörü (2009). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
4. Sohn EJ ve ark. Tip 2 diyabetik Goto-Kakizaki sıçanlarında magnololün (5,5′-diallil-2,2′-dihidroksibifenil) diyabetik nefropati üzerindeki etkileri . Yaşam Bilimi (2007). doi:10.1016/j.lfs.2006.09.037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Geleneksel doğu tıbbında inme tedavisi için Kim H Nöroprotektif otlar . Nörolojik Araştırma (2005). doi:10.1179/016164105X25234 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Lu YC, Chen HH, Ko CH, Lin YR & Chan MH Sıçan uterusunda kas kasılması ve Ca2+ mobilizasyonunda honokiol ile indüklenen ve magnolol ile indüklenen inhibisyonun mekanizması . Naunyn. Schmiedeberg'ler. Kemer Pharmacol (2003). doi:10.1007/s00210-003-0802-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Yimam M et al. UP601, kilo kaybı için Morus alba, Yerba mate ve Magnolia officinalis'ten oluşan standart bir botanik kompozisyon . BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med (2017). doi:10.1186/s12906-017-1627-1 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Syu WJ, Shen CC, Lu JJ, Lee GH & Sun CM Magnolia officinalis kaynaklı neolignaların antimikrobiyal ve sitotoksik aktiviteleri . Kimya Biyodalgıçlar (2004). doi:10.1002/cbdv.200490046 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. McGuffin MME Ticaret Bitkileri . (Amerikan Bitkisel Ürünler Derneği, 2000). [ Google Akademik ]
10. Poivre M & Duez P Çin bitkisi Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson (Houpo) ve bileşenlerinin biyolojik aktivitesi ve toksisitesi . J. Zhejiang Üniv. B 18 , 194-214 (2017). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Cho JH ve ark. Honokiol'ün insan oral skuamöz kanser hücrelerinde ve ksenogreftte bir anti-inflamatuar ve anti-kanser ilacı olarak çok işlevli etkileri . Biyomalzemeler 53 , 274–284 (2015). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
12. Prasad R & Katiyar SK Honokiol, Manolya Bitkisinin Aktif Bir Bileşikidir, Farklı Organların Kanserlerinin Büyümesini ve İlerlemesini Engeller . Adv Exp Med Biol 928 , 245–265 (2016). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
13. Alonso-Castro AJ ve ark. Manolya Dealbata tohumları özü, MDA-MB231 meme kanseri hücreleri üzerinde sitotoksik ve kemopreventif etkiler gösterir . Pharm Biol 52 , 621–627 (2014). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Lee SJ ve ark. Magnolia officinalis'in sulu ekstraktının insan idrar kesesi kanseri 5637 hücrelerinin in vitro ve fare idrar kesesi tümörlerinin in vivo olarak N-butil-N-(4-hidroksibütil) nitrozamin tarafından indüklenen tepkileri üzerindeki inhibe edici etkileri . Bitki Res 23 , 20–27 (2009). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
15. Singh T ve diğerleri. Honokiol, epidermal büyüme faktörü reseptörünü hedefleyerek baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom büyümesini engeller . Oncotarget 6 , 21268–21282 (2015). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
16. Lee YJ ve ark. Manolya ailesindeki bileşiklerin terapötik uygulamaları . Pharmacol Ther 130 , 157–176 (2011). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
17. Biersack B Gelişmiş kanser tedavisi ve önlenmesi için kodlamayan RNA/mikroRNA modülatörleri olarak fenolik ve terpenoidal diyet faktörlerinin ve doğal ürünlerin mevcut durumu . Kodlamayan RNA Res 1 , 12–34 (2016). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
18. Chen X ve diğerleri. Honokiol: Oral skuamöz hücreli karsinom hücrelerinin büyüme inhibisyonu için umut verici bir küçük moleküler ağırlıklı doğal ajan . Int. J. Oral Sci 3 , 34-42 (2011). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Zhang Q ve diğerleri. Manolya özü, kompleks I'de mitokondriyal solunumu inhibe etme yeteneği sayesinde ağız kanserinin kemopreventionunda etkilidir . 2 , 1–14 (2020). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Amerikan Kanser Derneği. Kanser gerçekleri ve rakamları 2019 . Atlanta Am. Kanser Soc 20–21 (2019). [ Google Akademik ]
21. Masthan KM, Babu NA, Sankari SL & Priyadharsini C Lökoplaki: Malign potansiyel üzerine kısa bir inceleme . J Pharm Bioallied Sci 7 , S165–6 (2015). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Dionne KR, Warnakulasuriya S, Zain RB & Cheong SC Ağız boşluğunun potansiyel olarak kötü huylu bozuklukları: klinik ve laboratuvarda mevcut uygulama ve gelecekteki yönler . Int J Cancer 136 , 503–515 (2015). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
23. Ferlay J et al. Dünya çapında kanser insidansı ve mortalitesi: GLOBOCAN 2012'deki kaynaklar, yöntemler ve ana modeller . Int J Cancer 136 , E359-86 (2015). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
24. Gillison ML ve ark. Evre III ila IV Baş ve Boyun Karsinomu için Setuksimablı veya Setuksimabsız Eşzamanlı Hızlandırılmış Radyasyon Artı Sisplatinin Randomize Faz III Denemesi: RTOG 0522 . J. Clin. Oncol 32 , 2940–2950 (2014). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
25. Hsieh SF ve ark. Magnololün insan ağız kanseri hücrelerinde Ca2 + homeostazı ve ilgili fizyolojisi üzerindeki etkisi . Kemer Oral Biol 89 , 49-54 (2018). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
26. Huang KJ, Kuo CH, Chen SH, Lin CY ve Lee YR Honokiol, apoptoz, hücre döngüsü durması ve otofajinin indüklenmesi yoluyla oral skuamöz hücreli karsinomun in vitro ve in vivo büyümesini inhibe eder . J. Hücre. Mol. Med 22 , 1894–1908 (2018). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
27. Kim DW ve ark. Spesifik protein 1'in düzenlenmesi yoluyla oral skuamöz kanserde honokiolün anti-proliferatif etkisi . Int. J. Oncol 43 , 1103-1110 (2013). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
28. Huang JS ve diğerleri. Honokiol, JAK/STAT sinyal yolu baskılaması ve apoptoz indüksiyonu ile birlikte oral kanser yan popülasyon hücrelerinin küre oluşumunu ve ksenograft büyümesini inhibe eder . BMC Kanser 16 , 1-13 (2016). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
29. Yao CJ ve ark. Honokiol, Wnt / β -Catenin sinyalleme ve apoptoz indüksiyonunun baskılanmasıyla birlikte insan ağız kanseri kök benzeri hücrelerini ortadan kaldırır . Kanıta Dayalı Tamamlayıcı. Alternatif. Med 2013 , (2013). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
30. Xiao S, Chen F & Gao C 4-O-Metilhonokiol'ün insan ağız kanseri hücrelerindeki antitümör aktivitesine ROS üretimi, mitokondriyal potansiyelin bozulması, hücre döngüsü durması ve Bcl-2/Bax proteinlerinin modülasyonu aracılık eder . JBUON 22 , 1577–1581 (2017). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
31. Lee YK ve ark. Magnolia officinalis ve 4-0-metilhonokiol etanol ekstraktının skopolamin kaynaklı hafıza bozukluğu ve asetilkolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu üzerindeki koruyucu etkisi . J. Nat. Med 63 , 274–282 (2009). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
32. Lee YJ ve ark. Alzheimer hastalığının transgenik bir fare modelinde Magnolia officinalis'in ekstrakt ürünleri arasında hafıza bozukluğu ve amiloidogenez üzerine bir karşılaştırma . biyomol. Ther 20 , 332-339 (2012). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Lee JW ve ark. Magnolia officinalis etanol özütünün ve 4-0-metilhonokiolün beta-amiloid tarafından indüklenen hafıza bozukluğu ve nöronal toksisite üzerindeki inhibitör etkisi . farmakol. Biyokimya. Davranış 95 , 31-40 (2010). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
34. Gao S, Yang Z, Yin T, You M & Hu M Kanda maackiain ve sülfat ve glukuronid tayini için onaylanmış LC-MS/MS yöntemi: Farmakokinetik ve dispozisyon çalışmalarına uygulama . J. Ecz. Biyomedikal. Anal 55 , 288-293 (2011). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
35. Chen J, Zhu Y & Hu M Bir Bağırsak Epitel Modelinde (Caco-2) L-Metioninin Alım ve Çıkışının Mekanizmaları ve Kinetiği . J. Nutr (1994). doi:10.1093/jn/124.10.1907 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Hu M, Chen J & Lin H Enterik geri dönüşüm yoluyla flavonoidlerin metabolizması: Caco-2 hücre kültürü modelinde apigenin düzeninin mekanik çalışmaları . J Pharmacol Exp Ther 307 , 314–321 (2003). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
37. Doerge DR, Chang HC, Churchwell MI ve Holder CL Sıvı kromatografi-kütle spektrometrisi kullanılarak in vitro ve insan kanında soya izoflavon konjugasyonunun analizi . İlaç Metab Dispos 28 , 298-307 (2000). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
38. Zhu W, Xu H, Wang SWJ ve Hu M Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve Sülfotransferazlar, Fare Bağırsaklarında Genisteinin Düzenlenmesine Önemli Katkıda Bulunur . AAPS J 12 , 525–536 (2010). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Wais U, Jackson AW, He T & Zhang H Suda az çözünen ilaç nanoparçacıkları için nanoformülasyon ve kapsülleme yaklaşımları . Nano Ölçek 8 , 1746–1769 (2016). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
40. Nair A & Jacob S Hayvanlar ve insanlar arasında doz dönüşümü için basit bir uygulama kılavuzu . J. Temel Klinik. Eczacılık (2016). doi:10.4103/0976-0105.177703 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Liu Y, Wang D, Yang G, Shi Q & Feng F Magnolol ve honokiolün karşılaştırmalı farmakokinetiği ve beyin dağılımı, Magnolia officinalis cortex özütünün oral uygulamasından sonra ve Zhi-Zi-Hou-Po Kaynatmada diğer bitkisel ilaçlarla uyumluluğu sıçanlar . Biomed Chromatogr 30 , 369–375 (2016). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
42. Cder, FDA ABD Gıda ve İlaç İdaresi. Endüstri için kılavuz: endüstri biyoanalitik metot validasyonu için biyoanalitik metot doğrulama kılavuzu . 1-22 (2018).
43. Yu HE ve diğerleri. Sıçanlarda 4-0-metilhonokiolün farmakokinetiği ve metabolizması . Phytother Res 28 , 568–578 (2014). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
44. Singh R, Wu B, Tang L & Hu M Üridin difosfat glukuronosiltransferaz flavonoidlerin glukuronidasyonunun izoforma bağlı bölgesel özgüllüğü . J. Agric. Gıda Kimyası 59 , 7452-7464 (2011). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
45. Tang L, Singh R, Liu Z & Hu M Yapı ve konsantrasyon değişiklikleri, izoflavonların UGT izoformuna özgü metabolizmasının karakterizasyonunu etkiler . içinde Moleküler İlaç 6 , 1466-1482 (2009). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
46. Tang L ve diğerleri. Rekombinant UGT izoformları ve insan bağırsak ve karaciğer mikrozomları ile mono ve dihidroksiflavon metabolizmasını tanımlamak ve tahmin etmek için glukuronidasyon parmak izinin kullanılması . Mol. Pharm 7 , 664-679 (2010). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
47. Wu B, Basu S, Meng S, Wang X & Hu M Fenoliklerin Bölgesel Seçici Sülfasyonu ve Glukuronidasyonu: Yapısal Temele Bakış . Kör. İlaç Metab 12 , 900–916 (2012). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
48. Maruyama Y & Kuribara H Honokiol'ün Farmakolojik Özelliklerine Genel Bakış . CNS Uyuşturucu Rev 6 , 35-44 (2010). [ Google Akademik ]
49. Sheng YL ve ark. Sıçan plazmasında eş zamanlı magnolol ve honokiol tayini için UPLC-MS/MS-ESI testi: izomer emülsiyonunun uygulanmasından sonra farmakokinetik çalışmaya uygulama . J Ethnopharmacol 155 , 1568–1574 (2014). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
50. Yang Z, Kulkarni K, Zhu W & Hu M Genistein'ın Biyoyararlanımı ve Farmakokinetiği: ADME'de Mekanistik Çalışmalar . antikanser Ajanlar Med. Kimya (2012). doi:10.2174/187152012803833107 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Yang G et al. Glukuronidasyon: itici faktörler ve bunların glukuronid atılımı üzerindeki etkisi . İlaç Metabolizması İncelemeleri 49 , 105-138 (2017). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
52. Liu W, Kulkarni K & Hu M Üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferazdaki cinsiyete bağlı farklılıkların, ksenobiyotiklerin metabolizması ve klirensi üzerinde etkileri vardır . İlaç Metabolizması ve Toksikolojisi Üzerine Uzman Görüşü 9 , 1555–1569 (2013). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
53. Wu B, Kulkarni K, Basu S, Zhang S & Hu M UDP-glukuronosiltransferaz yoluyla ilk geçiş metabolizması: Fenoliklerin oral biyoyararlanımına bir engel . Eczacılık Bilimleri Dergisi 100 , 3655–3681 (2011). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
54. Schifano F ve ark. Magnolia officinalis bileşikleri/metabolitleri için yanlış kullanım potansiyeli var mı? Hımm. Psikofarmakol 32 , 1–7 (2017). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
55. Holpuch AS ve ark. Lokal intraoral uygulama için mukoadezif bir fenretinid yamasının değerlendirilmesi: Oral kanser kemoprevensiyonu için fenretinid'i yeniden uygulamaya yönelik bir strateji . Karsinogenez 33 , 1098–1105 (2012). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
56. Desai KGH, Mallery SR, Holpuch AS & Schwendeman SP Oral kanserin bölgeye özgü kemopreventyonu için fenretinid yüklü oral mukoadezif yamaların in vitro-in vivo değerlendirmesi ve geliştirilmesi . Eczacılık Ara (2011). doi:10.1007/s11095-011-0489-3 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Ağız kokusundan sorumlu bakterilere karşı etkili manolya kabuğu özü içeren Tian M & Greenberg M Şekerleme . içinde Lezzet Kimya & Biyoloji (8 Wartburg Sempozyumu) son zirveler 383-388 (2008).
58. Greenberg M, Urnezis P & Tian M Manolya kabuğu özü içeren sıkıştırılmış nane ve sakız ağız kokusundan sorumlu bakterilere karşı etkilidir . J. Agric. Food Chem 55 , 9465-9469 (2007). [ PubMed ] [ Google Akademik ]
59. Kampüs G et al. Manolya kabuğu özü içeren şekersiz bir sakızın çürük ve diş eti iltihabı ile ilgili farklı değişkenler üzerindeki etkisi: Randomize kontrollü bir müdahale denemesi . Çürük Res 45 , 393–399 (2011). [ PubMed ] [ Google Akademik ]

Duyuru

Manolya, Magnolia Officinalis

Manolya, Magnolia Officinalis

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap