NITRIC OXIDE: PHYSIOLOGY AND CLINICAL IMPORTANCE
Atilla GÜRAY*, Nedim SAMANCI**, Fahri OVALI**, Türkan DAĞOĞLU***
* Arş.Gör.Dr.İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD,
** Uzm.Dr.İ.Ü. istanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Yenidoğan Ünitesi,
*** Prof.Dr.İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD, Yenidoğan Ünitesi, İSTANBUL
ÖZET
Nitrik oksit kardiyovasküler, nörolojik, immunolojik ve diger pek çok sistemde farklı rolleri olan biyolojik bir düzenleyicidir. Damar düz kası üzerinde gevşetici etkisi yanında endotel ve sinir hücrelerinde haberci bir molekül, aktiflenmiş immün hücre- lerde ise öldürücü bir molekül olarak görev yapar. Nitrik oksit agonist ve antagonistlerinin impotans, septik şok, idrar inkonti- nansı, tip 1 diyabet gibi hastalıklarda kullanımı söz konusudur. Fakat bunlardan en detaylı araştırılmış olanı inhale nitrik oksidin spesifik pulmoner vazodilatör olarak kullanımıdır. Pulmoner hi- pertansiyon tedavisinde, ventilasyon-perfüzyon dengesizliginin düzenlenmesinde oldukça yararlıdır. Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlar, konjeni- tal kalp hastalıklı çocuklar, pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde ve adült respiratuar distress sendromunda selektif pul- moner vazodilatör olarak başarılı bir şekilde kullanılmaktadır.
SUMMARY
Nitric Oxide is a multifunctional biological mediator with di- verse roles in the cardiovascular, neurological, immunological and many other systems. Besides its vasodilator effects on vas- cular smooth muscle cells, it acts as a signalling molecule in en- dothelial and nerve cells and as a killer molecule by activated immune cells. Agonists and antagonists of nitric oxide have been used in conditions such as importence, septic shock, uri- nary incontinence, type 1 Diabetes Mellitus. However, inhaled nitric oxide as a specific pulmonary vasodilator has been inves- tigated in detail and it is potentially usefil in the treatment of pul- monary hypertension and ventilation-perfusion mismatch. Nitric oxide is used succesfully as a selective pulmonary vasodilator in neonates with persistent pulmonary hypertension, children with congenital heart disease, and in adults with pul- monary hypertension or with adult respiratory distress syn- drome.
1980 yılında Furchgott ve Zawadski asetil kolin uyarısıyla endotel hücrelerince yapılan damar düz kasını gevşetici bir madde bildirdiler. Bu maddeye endotel kay- naklı gevşetici faktör (EDRF: Endotel Derived Relaxing Factor) adı verildi. 1987 yılında Palmer ve arkadaşları EDRF’nin bilinen biyolojik etkilerinde nitrik oksid (NO) adlı bir gazın sorumlu oldugunu buldular (1-4). Geçen son on yılda NO ile ilgili yapılan çalışmalar eskiden sadece hava kirliligi yaptıgı zannedilen bu gazın aslında pek çok biyolojik işlemde önemli rolü oldugunu göstermiştir (5,6). Bu derlemede NO’in bu işlemlerdeki fonksiyonları patofizyolojik ve tedavi edici etkinligi yönün- den incelenmiştir.
NITRIK OKSITIN BIYOSENTEZI
Asetil kolin, bradikinin, glutamat, adenozin difosfat (ADP) gibi fizyolojik uyarılar endotel hücrelerinde nitrik oksit sentetazı (NOS) aktifleştirirler. Kalsiyum- Kalmoduline bagımlı olan bu enzim aktifleşince L-Arjinin ve oksijenin reaksiyona girerek L-Sitrullin ve NO’e dönüşümünü saglar (1-5). NOS enzimini yarışmalı yol in- hibe eden L-Arjinin anologlarının bulunması ve çalış- malarda kullanılması sayesinde NO’in geniş biyolojik rolünü araştırma imkânı bulunmuştur. Bu reaksiyon sonucu oluşan NO damar düz kası hücrelerine diffüze olur ve guanilat siklaz enziminin hem grubuna bagla- narak enzimi aktif hale getirir. Aktifleşen guanilat siklaz enzimi guanozin trifosfatı siklik guanozin monofosfata (cGMP) dönüştürür. cGMP’da kas gevşemesine neden olur (1) (Şekil 1). Nitrik oksit renksiz bir gaz olup oksijen yoklugunda oldukça stabildir. Fakat hava ile temas durumunda hızla oksijenle reaksiyona girerek nitrojen diokside (NO2) dönüşür. Nitrojen Dioksit doku hasarı yapabilecek toksik bir gazdır (7). Pnömoni, pulmoner ödem ve amfizeme neden olabilir (8). Hemoglobin NO’in çok etkili bir inaktif- leştiricisidir (5). Nitrik oksit hem içeren proteinlerle özellikle hemoglobinle reaksiyona girerek nitrata (NO3-)dönüşüp idrarla atılır (9). NO metabolitleri böbrek yoluyla 5-8 saatte atılır (1).

KARDIYOVASKÜLER VE PULMONER SISTEMDE NITRIK OKSIT
Vasküler endotelin esas görevi trombosit ve diger kan hücrelerinin adezyon ve agregasyonunu engelle- mek, kan damarlarını yeterli akımı saglayacak kadar di- late tutmaktır. Bunu saglamak için sentezledigi madde- lerden biri de NO’dir. NO sentez inhibitörlerinin sistemik kullanımları küçük arter ve arteryollerde kan basıncını arttırır (10). Bu durum damar endotelinde yapılan nitrik oksitin kan basıncı ve kan akımını düzenlemedeki önemi- ne işaret eder. Nitekim endotelteki genetik (Diyabetes mellitus, homosistinemi, ailevi hiperlipidemi) veya edinsel (sigara içimi, sedanter yaşam, aterojenik diyet) herhangi bir fonksiyonel bozukluk hipertansiyona yol açmaktadır (10,11). Örnegin ateroskleroz, ailevi hiperkolesterolemi ve sigara içen hastalarda koroner kan akımındaki azalma asetil kolin verilerek arttırılamaz. Çünkü endotelin asetil koline dilatör cevabı azalmıştır (10,12,13). Esansiyel hipertansiyon ve hayvanlarda deneysel olarak oluşturul- muş hipertansiyonda endotele bagımlı dilatasyon azalmış olup bunun L-Arginin-NO sistemindeki bir anor- mallige baglı oldugu yönünde açık deliller vardır (10). Persistan pulmoner hipertansiyon primer olarak oluşabilecegi gibi perinatal asfiksi, sepsis, mekonyum as- pirasyonu, diyafragma hernisi, dogumsal kalp hastalıgı, şiddetli respiratuar distress sendromu veya polisitemi du- rumlarında sekonder olarak da oluşabilir (14). Oluş mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte dogumda artmış endojen NO aktivitesinin akciger damar direncinde normalde görülen düşüşe katkıda bulundugu gösterilmiştir (15). Persistan pulmoner hipertansiyonda (PPH) dogum sonrası akciger damarlarında normalde görülen direnç düşüklügünün saglanamaması düşük en- dojen NO üretimi ile ilgili olabilir. Ayrıca NO sentezinin öncül maddesi olan L-Arjinin aminoasidi PPH’lı çocuklar- da yetersiz olabilir (16). Persistan pulmoner hipertansiyonda spesifik tedavi olarak intravenöz vazodilatörler, hiperventilasyon, yüksek frekanslı osilatuar ventilasyon ve ekstrakorporal mem- bran oksijenasyonu kullanılmaktadır. Intravenöz vazodi- latörler, prostasiklin ve magnezyum sülfat tedavileri ile is- tenen düzeyde cevap alınamamakta ve sistemik hipotan- siyona neden olabilmektedirler (17-19). Pulmoner hiper- tansiyonda NO seçici olarak akciger damarlarında va- zodilatör etki göstermektedir. Inhalasyon yoluyla verilen NO sistemik damar direncini düşürmeden pulmoner damar direncini düşürür ve kan dolaşımına geçer geçmez hemoglobin tarafından hızla etkisiz hale getiril- digi için sistemik damar yatagında vazodilatör etki yapa- maz (3,20,22,24,25). Aynı zamanda inhale NO tedavisi sırasında methemoglobin konsantrasyonu nadiren %1- 2’nin üzerine çıkar (27). Pulmoner hipertansiyonda venti- lasyon perfüzyon uyumlulugunu arttırır. Bunun yanında kardiak debi, pulmoner kan akımı ve oksijenizasyonu art- tırır. Ideal bir pulmoner vazodilatörün tüm özelliklerine sahiptir (1,21,23). Aynı zamanda ventile olmayan akciger alanlarındaki damarları da genişleterek ventilasyon-per- füzyon uyumunu bozabilirler. Bu özellikleri nedeniyle NO pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlarda konjenital kalp hastalıklı çocuklarda pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde, süt çocugu ve yetişkin respiratuar distress sendro- munda (ARDS), bronkopulmoner displazide inhalasyon yoluyla kullanılmaya başlanılmıştır (27). Bugün NO’in en popüler kullanım alanı pulmoner hipertansiyonda in- halasyon yoluyla kullanımıdır.
Pulmoner damar hastalıkları dogumsal kalp hastalıklarının ciddi bir komplikasyonudur. Dogumsal kalp hastalıklarında hipertansif kriz özellikle açık kalp ameliyatlarını takiben görülür. Pulmoner arter basıncı sis- temik arter basıncını geçebilir. Sonuçta sol atriuma kanın dönüşü azalır. Kardiak debi hızla düşer (28). Pulmoner hipertansiyonun geri dönüşü oldukça zordur ve ameliyat sonrası mortalite ve morbidite hipertansif kriz önemli bir yer tutar (29). Pulmoner hipertansiyon tedavisinde hiper- oksik hiperventilasyon ve intravenöz vazodilatörler geniş ölçüde kullanılmaktadır (30). Nitrik oksit inhalasyonu et- kili bir alternatif tedavi olarak görülmektedir. Pulmoner hipertansif kriz tedavisinde 1 ppm (parts per million) dozunda kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir (31-33).
Pulmoner hipertansiyon gelişen dogumsal kalp hastalıklı süt çocuklarında inhale NO’in 20-80 ppm kul- lanımı pulmoner arter basıncını düşürmede etkilidir (34). Kardiyo respiratuar sorunu olan hastaların inhale NO’ten yeterince faydalanmaları için NO’i yüksek oksijen konsantrasyonunda almaları gerekir. Ancak yüksek oksi- jen konsantrasyonunda inhale NO verilirken toksik NO2 üretimi arttıgı için NO’in verilişi ve izleminin dikkatli yapıl- ması gerekir (35,36). Önerilen en yüksek NO2 miktarı 8 saatlik süre için 5 ppm’dir. Miller ve arkadaşlarının inhale NO’in verilişinin standardize etmek ve NO2’in akciger hasarı yapıcı etkisini önlemek için yaptıkları bir çalışma- da NO düzeyinin 80 ppm’i aşmayacak ve oksijen kon- santrasyonunun %90’ı geçmeyecek şekilde verilmesi du- rumunda hem etkili NO inhalasyonu saglanmış hem de NO2 için tehlikeli sınırlara ulaşılmadıgı saptanmıştır. Çalışmanın önerdigi NO ve NO2 degerlerinin üzerine çıkılmadıgı durumda inhale NO verilişinde herhangi bir tehlike bulunmamıştır (37-40).
SINIR SISTEMINDE NITRIK OKSITIN ETKILERI
1988 yılında beyinde NO benzeri bir maddenin bu- lunması yeni bir nöronal medyatör olarak NO’i gündeme getirmiştir (40). Insan ve hayvan beyninin tüm böl- gelerinde degişen miktarlarda nitrik oksit sentetaz sap- tanmıştır (41). Hayvan deneylerinde NO sentezinin invi- vo engellenmesi ögrenme yetenegini azalttıgı için hafızanın oluşumunda NO’in rol oynadıgı düşünülmekte- dir. NO aynı zamanda görme, koklama, agrı ve açlık duy- gusunu algılamada rol oynuyor olabilir (5). Huntington hastalıgı gibi nörodejeneratif hastalıklarda, serebral iske- mi ve eksitotoksik lezyonlarda NADPH diaforaz adlı enzi- mi içeren nöronların korundugu saptanmıştır (10-40). Bu enzim serebral kortekste nöronların %2’sinde yer almak- ta olup gerek MSS gerek periferik sinir sisteminde NOS enzimi ile aynı bölgelerde saptanmıştır (10-40). Hatta NOS ile NADPH diaforazın aslında aynı enzimler oldugu düşünülmektedir. Bu veriler NOS aktivitesinin nöron ko- ruyucu özelligi oldugunu gösterir. Aslında bu durum nitrik oksit düzeyine göre degişir. Örnegin NO düşük düzeylerde beyinde faydalı, arttırıcı, düzenleyici ve nöronal aktiviteyi koruyucu etkiler gösterirken yüksek düzeylerde beyin hücrelerinin tümünde öldürücü bir etki gösterir (10). NO bazı periferik sinir liflerinde iletici veya düzenleyici bir rolü oldugu düşünülmektedir (5). Nitrik ok- sit sentetaz, gastro intestinal sistemde myenterik plek- sus, mide ve bagırsaklardaki sinir hücrelerinde yer al- maktadır (10). Hipertrofik pilor stenozu olan sütçocuk- larında ve akalazyalı yetişkinlerden alınan biyopsi örnek- lerinde pilorik ve gastroözefajial dokuda NOS eksikligi saptanmıştır. Pilor kaslarında NO lokal olarak gevşetici etkiye sahip oldugundan, yoklugunda pilor kaslarında kasılmaya neden olur (42). Tıpkı kardiyovasküler sis- temde oldugu gibi gastro intestinal sistemin de fizyolojik fonksiyonlarını devam ettirmek için NO’ya bagımlı gevşetici tonusa ihtiyacı oldugu gerçegi yavaş yavaş gün ışıgına çıkmaktadır. Yakın zamana kadar penil ereksiyonun saglan- masında vazoaktif intestinal polipeptit ve P maddesinin esa medyatörler oldugu düşünülmekte idi. Oysa son çalışmalarla NO’nun penil ereksiyonda esas fizyolojik medyatör oldugu ispatlanmıştır. Impotans sorunu olan erkeklerde gliseril trinitratın penise lokal uygulanmasıyla penil ereksiyonun saglanabilmesi bu gerçegi dogrulamakta olup impotans tedavisinde yeni umutlar dogurmuştur (10).
IMMÜNITE VE INFLAMASYONDA NITRIK OKSIT
Fehleisen adlı araştırmacı günümüzden 100 yıl önce bazı bakteriyel ürünlerin nonspesifik bir yolla kansere karşı direnci arttırdıgını göstermiştir (5). Daha sonra bu fenomen makrofajların aktifleşmesine baglan- mıştır. Son çalışmalar bu nonspesifik immünitenin NOS etkinligine baglı oldugunu göstermiştir (5). NO’ya baglı nonspesifik immünite sadece retikülo-endotelyal sistem (RES) degil, bunun yanında RES dışı hücrelerde de yer alır (Hepatosit, damar düz kası, damar endoteli gibi). Vücudumuzda immünolojik bir filtre gibi görev yapan ak- ciger ve karaciger gibi kan akımının fazla oldugu organ- larda NO’e bagımlı nonspesifik bagışıklıgın çok önemli yeri vardır. Akut ve kronik iltihapta NO’in önemli bir rol oy- nadıgı düşünülmektedir. NO iltihabi olay esnasında bazı proinflamatuar maddelerin (eikonosoidlerin) üretimini uyarır ve siklooksijenaz 1 ve 2’nin etkilerini arttırır (1). NOS inhibitörleri kullanılarak akut inflamasyonda infla- masyon derecesini azaltmak mümkündür (5). Sitokinlerce aktif hele getirilen makrofajlar tümör hücreleri, bakteri, mantar, helmint ve virusları öldürmek için NO kullanır. Iltihap olayında yer alan NO’in nötrofil, makrofaj ve kan damarlarında yapıldıgı düşünülmektedir.
NITRIK OKSIDIN DIŠER ETKILERI
Akciger hasarından sonra alveoler aralıga albumin sızmasını azaltır. Trombosit ve lökositlerin adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. Endotelin-1 ve diger va- zoaktif ajanların akciger damarları üzerindeki etkisini an- tagonize eder. DNA sentezinde yer alan ribonüklesidodi- fosfat redüktaz enzimi üzerinde hız kısıtlayıcı etki yapar ve aynı zamanda gen transkripsiyonu ve post-transkrip- siyon işlemini düzenler.
SONUÇLAR
Nitrik oksit homeostaz işleminde ve konak savunma mekanizmasında önemli bir medyatördür (5). NO kay- nagı olarak L-Arjinin amino asidinin kullanılması aterosklerozda intimal kalınlaşmayı azaltmaktadır (5). Hipertansiyonda L-Arjinin nitrik oksit üretimini artırarak kan basıncını düşürür ve damar düz kası hücrelerinde proliferasyonu azaltır.
Pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlarda, süt çocugu ve yetişkin respiratuar distress sendromunda in- hale NO kullanımının sonuçları cesaret vericidir. Düşük dozlarda inhalasyonu (50-80 ppm) seçici pulmoner va- zodilatasyon saglamakta ve arteryal oksijenizasyonu art- tırmaktadır. NO üretiminin seçici inhalasyonuyla, teda- vide yeni uygulama alanları açılmıştır. Bunlara akut ve kronik iltihap durumunda kullanımı, sitokin tedavisi veya şoka baglı hipotansiyon tedavisi örnek olarak gösteri- lebilir.
L-Arjinin NO yolunun keşfi sadece NO’in biyolojisini anlamamızı saglamakla kalmayıp aynı zamanda pek çok hastalıgın tanı ve tedavisinde yeni yaklaşımların gelişimine katkıda bulunmuştur. L-Arjinin-NO yolu ürün- lerinin (nitrat, nitrit, L-Sitrülin) biyolojik sıvılardaki düzey- leri bazı patolojik durumların tanınmasında ve tedavisini degerlendirmede gelecekte klinik marker olarak kullanılabilir.
KAYNAKLAR
Edwards AD. The pharmacology of inhaled Nitric oxide. Arch Dis Child 1995; 72:F127-130
Furchgott RF, Zawadski JV. The Obligatory Role of Endothelial Cells in the Relaxation of Arterial Smooth Muscle by Acetylcholine. Nature 1980; 288:373-6.
Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium-Derived Relaxing Factor. Nature 1987; 327:524-6.
Palmer RM, Ashton DS, Moncada J. Vascular Endothelial Cells Synthesize Nitric Oxide from L-Arginin. Nature 1988; 333:664-6.
Moncada S, Higgs A. The L-Arginin Nitric Oxide Pathway. N Engl J Med 1993; 329:2002-12.
Nathan CF, Hibbs JB JR. Role of Nitric Oxide Synthesis in Macrophage Antimicrobial Activity. Curr Opin Immunol 1991; 3:65-70.
Borland CDR, Higenbottam TW. A Simultaneous Single Breath Measurement of Pulmonary Diffusing Capacity with Nitric Oxide and Carbonmonoxide. Eur Respir J 1989; 2:56- 63.
Scott EG, Hunt WB. Silo Fillers Disease. Chest 1973; 63:701- 6.
Miller O, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ. Guidelines for the Safe Administration of Inhaled Nitric Oxide. Arch Dis Child 1994; 70:f47-49.
Anggard E. Nitric Oxide: Mediator, Murderer and Medicine.
The Lancet 1994; 343:1199-206.
Vane JR, Anggard E, Botting RM. Regulatory Functions of the Vascular Endothelium. N Engl J Med 1990; 323:27-36.
Cox DA, Vita JA, Tresure CB, et al. Atherosclerosis Impairs Flow Mediated Dilation of Coronary Arteries in Human. Circulation 1989; 80:458-65.
Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Noninvasive Detection of Endothelial Function in Children an Adults at Risk of Atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-5.
Greenough A, Morley CJ, Roberton NRC. Acute respiratory disorders in the newborn. In: Roberton NRC, ed. Textbook of Neonatology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992:432-51.
Abman SH, Chatfied BA, Hall SL, MC Murty IF. Role of Endothelium-Derived Relaxing Factor During Transition of Pulmonary Circulation at Birth. Am J Physiol 1990; 259:H1921-7.
Vosatka RJ, Kashyap S, Trifiletti RR. Arginine Deficiency Accompanies Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Biol Neonate 1994; 66:65-70.
Benitz WB, Stevenson DK. Refractory Neonatal Hypoxaemia, Diagnostic Evaluation and Pharmacologic Management. Resuscitation 1988; 16:49-64.
Kaapa P, Kopp M, Ylikorkala O, Kouvalainen K. Prostacyclin in the Treatment of Neonatal Pulmonary Hlpertension. J Pediatr 1985; 107:951-3.
Abu-Osba YK, Galal O, Manasra K, Rejial A. Treatment of Severe Pulmonary Hypertension of the Newborn with Magnesium Sulphate. Arch Dis Child 1992; 67:31-5.
Ryan AC, Finer NN, Barrington KJ. Effects of Magnesium Sulfate and Nitric Oxide in Pulmonary Hypertension Induced by Hypoxia in Newborn Piglets. Arch Dis Child 1994; 71:F151-5.
Mupanemunda RH, Edwards AD. Treatment of Newborn Infants With Inhaled NO. Arch Dis Child 1995; 72:F131-4.
Frostell C, Frattacci MD, Wain JC, Jones R, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide. A Selective Pulmonary Vasodilator Reversing Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction. Circulation 1991; 83:2038-47.
Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide for the Adult Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 1993; 328:399-405.
Abman SH, Griebel JL, Parken DK, Schmidt JM, Swanton D, Kinsella JP. Effects of Inhaled Nitric Oxide in Children with Severe Hypoxemic Respiratory Failure. J Pediatr 1994; 124:881-8.
Pepke-Zabe J, Higenbottam TW, Dinhzuan AT, Stone D, Walwork J. Inhaled Nitric Oxide Causes Selective Pulmonary Vasodilation in Patients With Pulmonary Hypertension. Lancet 1991; 338:1173-4.
Frostell CG, Blomquist H, Hedenstierna G, Lundberg J, Zapol WN. Inhaled Nitric Oxide Selectively Reverses Human Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction Withoud Causing Systemic Vasodilation. Anesthesiology 1993; 78:427-35.
Kinsella JP, Abman SH. Methaemoglobin During Nitric Oxide Therapy With High Frequency Ventilation. Lancet 1993; 342:615.
Jones ODH, Shore DF, Rigloy ML. The use of Tolazoline Hydrochloride as a Pulmonary Vasodilation in Potentially Fatal Episodes of Pulmonary Vasoconstriction after Cardiac Surgery in Children. Circulation 1981; 64(Suppl II):134-9.
Hopkins RA, Bull C, Hawonth SG, De Laval MR, Stark J. Pulmonary Hypertensive Crises Following Surgery for Congenital Heart Defects in Young Children. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5:628-34.
Schranz D, Zepp F, Iversen J, Wippenman C, Huth R, Zimmen B, et al. Effects of Tolazoline and Prostacyclin on Pulmonary Hypertension in Infants after Cardiac Surgery. Crit Care Med 1992; 1420:1243-9.
Wessel DL, Adatia J, Thompson J, Kulih TJ. Inhaled Nitric Oxide for the Treatment of Pulmonary Hypertension before and after Cardio Pulmonary Bypass (CPB). Circulation 1992; 86(Suppl):776A.
Schranz D, Huth R, Wippermann C, Ritzerfelds S, Schmitt FS, Delent H. Nitric Oxide and Prostacyclin Lower Suprasystemic Pulmonary Hypertension after Cardio Pulmonary Bypass. Eur J Pediatr 1993; 152:793-6.
Sellden H, Winbery P, Gustafsson LE, Lundell B, Book K, Fnestell CG. Inhalation of Nitric Oxide Reduced Pulmonary Hypertension after Cardiac Surgery in 3.2 kg Infant. Anesthesiology 1993; 78:577-80.
Roberts JDJ, Lang P, Bigertello LM, Clahakes GJ, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide in Congenital Heart Disease. Circulation 1993; 87:447-53.
Foubert L, Fleming B, Latimer R, et al. Safety Guidelines for Use of Nitric Oxide. Lancet 1992; 339:1615-6.
Bauchet M, Renaudin V. Safety Requirements for Use of Inhaled Nitric Oxide in Neonates. Lancet 1993; 341:968-9.
Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH. Low-Dose Inhalational Nitric Oxide in Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Lancet 1992; 340:1545.
Miller OI, James J, Elliott MJ. Intra-operative Use of Inhaled Low Dose Nitric Oxide. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:550-1.
Haydar A, Malhere T, Mauriat P, et al. Inhaled Nitric Oxide for Postoperative Pulmonary Hypertension in Patients with Congenital Heart Disease. Lancet 1992; 340:1545.
Berner M, Beghetti M, Ricou B, Rauge JC, Pretne R, Friedli
B. Relief of Severe Pulmonary Hypertension after Clousure of a Large Ventricular Septal Defect Using Low Dose Inhaled Nitric Oxide Synthase Indicating a Neural Role for Nitric Oxide. Nature 1990; 347:768-70.
42.Vanderwinden JM, Mailleux P, Schiffmann SN, Vanderhaeghen JJ, De Iaet MH. Nitric Oxide Synthase Activity in Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis. N Engl J Med 1992; 327:511-5.
Atilla GÜRAY*, Nedim SAMANCI**, Fahri OVALI**, Türkan DAĞOĞLU***
* Arş.Gör.Dr.İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD,
** Uzm.Dr.İ.Ü. istanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Yenidoğan Ünitesi,
*** Prof.Dr.İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD, Yenidoğan Ünitesi, İSTANBUL
ÖZET
Nitrik oksit kardiyovasküler, nörolojik, immunolojik ve diger pek çok sistemde farklı rolleri olan biyolojik bir düzenleyicidir. Damar düz kası üzerinde gevşetici etkisi yanında endotel ve sinir hücrelerinde haberci bir molekül, aktiflenmiş immün hücre- lerde ise öldürücü bir molekül olarak görev yapar. Nitrik oksit agonist ve antagonistlerinin impotans, septik şok, idrar inkonti- nansı, tip 1 diyabet gibi hastalıklarda kullanımı söz konusudur. Fakat bunlardan en detaylı araştırılmış olanı inhale nitrik oksidin spesifik pulmoner vazodilatör olarak kullanımıdır. Pulmoner hi- pertansiyon tedavisinde, ventilasyon-perfüzyon dengesizliginin düzenlenmesinde oldukça yararlıdır. Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlar, konjeni- tal kalp hastalıklı çocuklar, pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde ve adült respiratuar distress sendromunda selektif pul- moner vazodilatör olarak başarılı bir şekilde kullanılmaktadır.
SUMMARY
Nitric Oxide is a multifunctional biological mediator with di- verse roles in the cardiovascular, neurological, immunological and many other systems. Besides its vasodilator effects on vas- cular smooth muscle cells, it acts as a signalling molecule in en- dothelial and nerve cells and as a killer molecule by activated immune cells. Agonists and antagonists of nitric oxide have been used in conditions such as importence, septic shock, uri- nary incontinence, type 1 Diabetes Mellitus. However, inhaled nitric oxide as a specific pulmonary vasodilator has been inves- tigated in detail and it is potentially usefil in the treatment of pul- monary hypertension and ventilation-perfusion mismatch. Nitric oxide is used succesfully as a selective pulmonary vasodilator in neonates with persistent pulmonary hypertension, children with congenital heart disease, and in adults with pul- monary hypertension or with adult respiratory distress syn- drome.
1980 yılında Furchgott ve Zawadski asetil kolin uyarısıyla endotel hücrelerince yapılan damar düz kasını gevşetici bir madde bildirdiler. Bu maddeye endotel kay- naklı gevşetici faktör (EDRF: Endotel Derived Relaxing Factor) adı verildi. 1987 yılında Palmer ve arkadaşları EDRF’nin bilinen biyolojik etkilerinde nitrik oksid (NO) adlı bir gazın sorumlu oldugunu buldular (1-4). Geçen son on yılda NO ile ilgili yapılan çalışmalar eskiden sadece hava kirliligi yaptıgı zannedilen bu gazın aslında pek çok biyolojik işlemde önemli rolü oldugunu göstermiştir (5,6). Bu derlemede NO’in bu işlemlerdeki fonksiyonları patofizyolojik ve tedavi edici etkinligi yönün- den incelenmiştir.
NITRIK OKSITIN BIYOSENTEZI
Asetil kolin, bradikinin, glutamat, adenozin difosfat (ADP) gibi fizyolojik uyarılar endotel hücrelerinde nitrik oksit sentetazı (NOS) aktifleştirirler. Kalsiyum- Kalmoduline bagımlı olan bu enzim aktifleşince L-Arjinin ve oksijenin reaksiyona girerek L-Sitrullin ve NO’e dönüşümünü saglar (1-5). NOS enzimini yarışmalı yol in- hibe eden L-Arjinin anologlarının bulunması ve çalış- malarda kullanılması sayesinde NO’in geniş biyolojik rolünü araştırma imkânı bulunmuştur. Bu reaksiyon sonucu oluşan NO damar düz kası hücrelerine diffüze olur ve guanilat siklaz enziminin hem grubuna bagla- narak enzimi aktif hale getirir. Aktifleşen guanilat siklaz enzimi guanozin trifosfatı siklik guanozin monofosfata (cGMP) dönüştürür. cGMP’da kas gevşemesine neden olur (1) (Şekil 1). Nitrik oksit renksiz bir gaz olup oksijen yoklugunda oldukça stabildir. Fakat hava ile temas durumunda hızla oksijenle reaksiyona girerek nitrojen diokside (NO2) dönüşür. Nitrojen Dioksit doku hasarı yapabilecek toksik bir gazdır (7). Pnömoni, pulmoner ödem ve amfizeme neden olabilir (8). Hemoglobin NO’in çok etkili bir inaktif- leştiricisidir (5). Nitrik oksit hem içeren proteinlerle özellikle hemoglobinle reaksiyona girerek nitrata (NO3-)dönüşüp idrarla atılır (9). NO metabolitleri böbrek yoluyla 5-8 saatte atılır (1).
KARDIYOVASKÜLER VE PULMONER SISTEMDE NITRIK OKSIT
Vasküler endotelin esas görevi trombosit ve diger kan hücrelerinin adezyon ve agregasyonunu engelle- mek, kan damarlarını yeterli akımı saglayacak kadar di- late tutmaktır. Bunu saglamak için sentezledigi madde- lerden biri de NO’dir. NO sentez inhibitörlerinin sistemik kullanımları küçük arter ve arteryollerde kan basıncını arttırır (10). Bu durum damar endotelinde yapılan nitrik oksitin kan basıncı ve kan akımını düzenlemedeki önemi- ne işaret eder. Nitekim endotelteki genetik (Diyabetes mellitus, homosistinemi, ailevi hiperlipidemi) veya edinsel (sigara içimi, sedanter yaşam, aterojenik diyet) herhangi bir fonksiyonel bozukluk hipertansiyona yol açmaktadır (10,11). Örnegin ateroskleroz, ailevi hiperkolesterolemi ve sigara içen hastalarda koroner kan akımındaki azalma asetil kolin verilerek arttırılamaz. Çünkü endotelin asetil koline dilatör cevabı azalmıştır (10,12,13). Esansiyel hipertansiyon ve hayvanlarda deneysel olarak oluşturul- muş hipertansiyonda endotele bagımlı dilatasyon azalmış olup bunun L-Arginin-NO sistemindeki bir anor- mallige baglı oldugu yönünde açık deliller vardır (10). Persistan pulmoner hipertansiyon primer olarak oluşabilecegi gibi perinatal asfiksi, sepsis, mekonyum as- pirasyonu, diyafragma hernisi, dogumsal kalp hastalıgı, şiddetli respiratuar distress sendromu veya polisitemi du- rumlarında sekonder olarak da oluşabilir (14). Oluş mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte dogumda artmış endojen NO aktivitesinin akciger damar direncinde normalde görülen düşüşe katkıda bulundugu gösterilmiştir (15). Persistan pulmoner hipertansiyonda (PPH) dogum sonrası akciger damarlarında normalde görülen direnç düşüklügünün saglanamaması düşük en- dojen NO üretimi ile ilgili olabilir. Ayrıca NO sentezinin öncül maddesi olan L-Arjinin aminoasidi PPH’lı çocuklar- da yetersiz olabilir (16). Persistan pulmoner hipertansiyonda spesifik tedavi olarak intravenöz vazodilatörler, hiperventilasyon, yüksek frekanslı osilatuar ventilasyon ve ekstrakorporal mem- bran oksijenasyonu kullanılmaktadır. Intravenöz vazodi- latörler, prostasiklin ve magnezyum sülfat tedavileri ile is- tenen düzeyde cevap alınamamakta ve sistemik hipotan- siyona neden olabilmektedirler (17-19). Pulmoner hiper- tansiyonda NO seçici olarak akciger damarlarında va- zodilatör etki göstermektedir. Inhalasyon yoluyla verilen NO sistemik damar direncini düşürmeden pulmoner damar direncini düşürür ve kan dolaşımına geçer geçmez hemoglobin tarafından hızla etkisiz hale getiril- digi için sistemik damar yatagında vazodilatör etki yapa- maz (3,20,22,24,25). Aynı zamanda inhale NO tedavisi sırasında methemoglobin konsantrasyonu nadiren %1- 2’nin üzerine çıkar (27). Pulmoner hipertansiyonda venti- lasyon perfüzyon uyumlulugunu arttırır. Bunun yanında kardiak debi, pulmoner kan akımı ve oksijenizasyonu art- tırır. Ideal bir pulmoner vazodilatörün tüm özelliklerine sahiptir (1,21,23). Aynı zamanda ventile olmayan akciger alanlarındaki damarları da genişleterek ventilasyon-per- füzyon uyumunu bozabilirler. Bu özellikleri nedeniyle NO pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlarda konjenital kalp hastalıklı çocuklarda pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde, süt çocugu ve yetişkin respiratuar distress sendro- munda (ARDS), bronkopulmoner displazide inhalasyon yoluyla kullanılmaya başlanılmıştır (27). Bugün NO’in en popüler kullanım alanı pulmoner hipertansiyonda in- halasyon yoluyla kullanımıdır.
Pulmoner damar hastalıkları dogumsal kalp hastalıklarının ciddi bir komplikasyonudur. Dogumsal kalp hastalıklarında hipertansif kriz özellikle açık kalp ameliyatlarını takiben görülür. Pulmoner arter basıncı sis- temik arter basıncını geçebilir. Sonuçta sol atriuma kanın dönüşü azalır. Kardiak debi hızla düşer (28). Pulmoner hipertansiyonun geri dönüşü oldukça zordur ve ameliyat sonrası mortalite ve morbidite hipertansif kriz önemli bir yer tutar (29). Pulmoner hipertansiyon tedavisinde hiper- oksik hiperventilasyon ve intravenöz vazodilatörler geniş ölçüde kullanılmaktadır (30). Nitrik oksit inhalasyonu et- kili bir alternatif tedavi olarak görülmektedir. Pulmoner hipertansif kriz tedavisinde 1 ppm (parts per million) dozunda kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir (31-33).
Pulmoner hipertansiyon gelişen dogumsal kalp hastalıklı süt çocuklarında inhale NO’in 20-80 ppm kul- lanımı pulmoner arter basıncını düşürmede etkilidir (34). Kardiyo respiratuar sorunu olan hastaların inhale NO’ten yeterince faydalanmaları için NO’i yüksek oksijen konsantrasyonunda almaları gerekir. Ancak yüksek oksi- jen konsantrasyonunda inhale NO verilirken toksik NO2 üretimi arttıgı için NO’in verilişi ve izleminin dikkatli yapıl- ması gerekir (35,36). Önerilen en yüksek NO2 miktarı 8 saatlik süre için 5 ppm’dir. Miller ve arkadaşlarının inhale NO’in verilişinin standardize etmek ve NO2’in akciger hasarı yapıcı etkisini önlemek için yaptıkları bir çalışma- da NO düzeyinin 80 ppm’i aşmayacak ve oksijen kon- santrasyonunun %90’ı geçmeyecek şekilde verilmesi du- rumunda hem etkili NO inhalasyonu saglanmış hem de NO2 için tehlikeli sınırlara ulaşılmadıgı saptanmıştır. Çalışmanın önerdigi NO ve NO2 degerlerinin üzerine çıkılmadıgı durumda inhale NO verilişinde herhangi bir tehlike bulunmamıştır (37-40).
SINIR SISTEMINDE NITRIK OKSITIN ETKILERI
1988 yılında beyinde NO benzeri bir maddenin bu- lunması yeni bir nöronal medyatör olarak NO’i gündeme getirmiştir (40). Insan ve hayvan beyninin tüm böl- gelerinde degişen miktarlarda nitrik oksit sentetaz sap- tanmıştır (41). Hayvan deneylerinde NO sentezinin invi- vo engellenmesi ögrenme yetenegini azalttıgı için hafızanın oluşumunda NO’in rol oynadıgı düşünülmekte- dir. NO aynı zamanda görme, koklama, agrı ve açlık duy- gusunu algılamada rol oynuyor olabilir (5). Huntington hastalıgı gibi nörodejeneratif hastalıklarda, serebral iske- mi ve eksitotoksik lezyonlarda NADPH diaforaz adlı enzi- mi içeren nöronların korundugu saptanmıştır (10-40). Bu enzim serebral kortekste nöronların %2’sinde yer almak- ta olup gerek MSS gerek periferik sinir sisteminde NOS enzimi ile aynı bölgelerde saptanmıştır (10-40). Hatta NOS ile NADPH diaforazın aslında aynı enzimler oldugu düşünülmektedir. Bu veriler NOS aktivitesinin nöron ko- ruyucu özelligi oldugunu gösterir. Aslında bu durum nitrik oksit düzeyine göre degişir. Örnegin NO düşük düzeylerde beyinde faydalı, arttırıcı, düzenleyici ve nöronal aktiviteyi koruyucu etkiler gösterirken yüksek düzeylerde beyin hücrelerinin tümünde öldürücü bir etki gösterir (10). NO bazı periferik sinir liflerinde iletici veya düzenleyici bir rolü oldugu düşünülmektedir (5). Nitrik ok- sit sentetaz, gastro intestinal sistemde myenterik plek- sus, mide ve bagırsaklardaki sinir hücrelerinde yer al- maktadır (10). Hipertrofik pilor stenozu olan sütçocuk- larında ve akalazyalı yetişkinlerden alınan biyopsi örnek- lerinde pilorik ve gastroözefajial dokuda NOS eksikligi saptanmıştır. Pilor kaslarında NO lokal olarak gevşetici etkiye sahip oldugundan, yoklugunda pilor kaslarında kasılmaya neden olur (42). Tıpkı kardiyovasküler sis- temde oldugu gibi gastro intestinal sistemin de fizyolojik fonksiyonlarını devam ettirmek için NO’ya bagımlı gevşetici tonusa ihtiyacı oldugu gerçegi yavaş yavaş gün ışıgına çıkmaktadır. Yakın zamana kadar penil ereksiyonun saglan- masında vazoaktif intestinal polipeptit ve P maddesinin esa medyatörler oldugu düşünülmekte idi. Oysa son çalışmalarla NO’nun penil ereksiyonda esas fizyolojik medyatör oldugu ispatlanmıştır. Impotans sorunu olan erkeklerde gliseril trinitratın penise lokal uygulanmasıyla penil ereksiyonun saglanabilmesi bu gerçegi dogrulamakta olup impotans tedavisinde yeni umutlar dogurmuştur (10).
IMMÜNITE VE INFLAMASYONDA NITRIK OKSIT
Fehleisen adlı araştırmacı günümüzden 100 yıl önce bazı bakteriyel ürünlerin nonspesifik bir yolla kansere karşı direnci arttırdıgını göstermiştir (5). Daha sonra bu fenomen makrofajların aktifleşmesine baglan- mıştır. Son çalışmalar bu nonspesifik immünitenin NOS etkinligine baglı oldugunu göstermiştir (5). NO’ya baglı nonspesifik immünite sadece retikülo-endotelyal sistem (RES) degil, bunun yanında RES dışı hücrelerde de yer alır (Hepatosit, damar düz kası, damar endoteli gibi). Vücudumuzda immünolojik bir filtre gibi görev yapan ak- ciger ve karaciger gibi kan akımının fazla oldugu organ- larda NO’e bagımlı nonspesifik bagışıklıgın çok önemli yeri vardır. Akut ve kronik iltihapta NO’in önemli bir rol oy- nadıgı düşünülmektedir. NO iltihabi olay esnasında bazı proinflamatuar maddelerin (eikonosoidlerin) üretimini uyarır ve siklooksijenaz 1 ve 2’nin etkilerini arttırır (1). NOS inhibitörleri kullanılarak akut inflamasyonda infla- masyon derecesini azaltmak mümkündür (5). Sitokinlerce aktif hele getirilen makrofajlar tümör hücreleri, bakteri, mantar, helmint ve virusları öldürmek için NO kullanır. Iltihap olayında yer alan NO’in nötrofil, makrofaj ve kan damarlarında yapıldıgı düşünülmektedir.
NITRIK OKSIDIN DIŠER ETKILERI
Akciger hasarından sonra alveoler aralıga albumin sızmasını azaltır. Trombosit ve lökositlerin adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. Endotelin-1 ve diger va- zoaktif ajanların akciger damarları üzerindeki etkisini an- tagonize eder. DNA sentezinde yer alan ribonüklesidodi- fosfat redüktaz enzimi üzerinde hız kısıtlayıcı etki yapar ve aynı zamanda gen transkripsiyonu ve post-transkrip- siyon işlemini düzenler.
SONUÇLAR
Nitrik oksit homeostaz işleminde ve konak savunma mekanizmasında önemli bir medyatördür (5). NO kay- nagı olarak L-Arjinin amino asidinin kullanılması aterosklerozda intimal kalınlaşmayı azaltmaktadır (5). Hipertansiyonda L-Arjinin nitrik oksit üretimini artırarak kan basıncını düşürür ve damar düz kası hücrelerinde proliferasyonu azaltır.
Pulmoner hipertansiyonlu yenidoganlarda, süt çocugu ve yetişkin respiratuar distress sendromunda in- hale NO kullanımının sonuçları cesaret vericidir. Düşük dozlarda inhalasyonu (50-80 ppm) seçici pulmoner va- zodilatasyon saglamakta ve arteryal oksijenizasyonu art- tırmaktadır. NO üretiminin seçici inhalasyonuyla, teda- vide yeni uygulama alanları açılmıştır. Bunlara akut ve kronik iltihap durumunda kullanımı, sitokin tedavisi veya şoka baglı hipotansiyon tedavisi örnek olarak gösteri- lebilir.
L-Arjinin NO yolunun keşfi sadece NO’in biyolojisini anlamamızı saglamakla kalmayıp aynı zamanda pek çok hastalıgın tanı ve tedavisinde yeni yaklaşımların gelişimine katkıda bulunmuştur. L-Arjinin-NO yolu ürün- lerinin (nitrat, nitrit, L-Sitrülin) biyolojik sıvılardaki düzey- leri bazı patolojik durumların tanınmasında ve tedavisini degerlendirmede gelecekte klinik marker olarak kullanılabilir.
KAYNAKLAR
Edwards AD. The pharmacology of inhaled Nitric oxide. Arch Dis Child 1995; 72:F127-130
Furchgott RF, Zawadski JV. The Obligatory Role of Endothelial Cells in the Relaxation of Arterial Smooth Muscle by Acetylcholine. Nature 1980; 288:373-6.
Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium-Derived Relaxing Factor. Nature 1987; 327:524-6.
Palmer RM, Ashton DS, Moncada J. Vascular Endothelial Cells Synthesize Nitric Oxide from L-Arginin. Nature 1988; 333:664-6.
Moncada S, Higgs A. The L-Arginin Nitric Oxide Pathway. N Engl J Med 1993; 329:2002-12.
Nathan CF, Hibbs JB JR. Role of Nitric Oxide Synthesis in Macrophage Antimicrobial Activity. Curr Opin Immunol 1991; 3:65-70.
Borland CDR, Higenbottam TW. A Simultaneous Single Breath Measurement of Pulmonary Diffusing Capacity with Nitric Oxide and Carbonmonoxide. Eur Respir J 1989; 2:56- 63.
Scott EG, Hunt WB. Silo Fillers Disease. Chest 1973; 63:701- 6.
Miller O, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ. Guidelines for the Safe Administration of Inhaled Nitric Oxide. Arch Dis Child 1994; 70:f47-49.
Anggard E. Nitric Oxide: Mediator, Murderer and Medicine.
The Lancet 1994; 343:1199-206.
Vane JR, Anggard E, Botting RM. Regulatory Functions of the Vascular Endothelium. N Engl J Med 1990; 323:27-36.
Cox DA, Vita JA, Tresure CB, et al. Atherosclerosis Impairs Flow Mediated Dilation of Coronary Arteries in Human. Circulation 1989; 80:458-65.
Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Noninvasive Detection of Endothelial Function in Children an Adults at Risk of Atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-5.
Greenough A, Morley CJ, Roberton NRC. Acute respiratory disorders in the newborn. In: Roberton NRC, ed. Textbook of Neonatology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992:432-51.
Abman SH, Chatfied BA, Hall SL, MC Murty IF. Role of Endothelium-Derived Relaxing Factor During Transition of Pulmonary Circulation at Birth. Am J Physiol 1990; 259:H1921-7.
Vosatka RJ, Kashyap S, Trifiletti RR. Arginine Deficiency Accompanies Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Biol Neonate 1994; 66:65-70.
Benitz WB, Stevenson DK. Refractory Neonatal Hypoxaemia, Diagnostic Evaluation and Pharmacologic Management. Resuscitation 1988; 16:49-64.
Kaapa P, Kopp M, Ylikorkala O, Kouvalainen K. Prostacyclin in the Treatment of Neonatal Pulmonary Hlpertension. J Pediatr 1985; 107:951-3.
Abu-Osba YK, Galal O, Manasra K, Rejial A. Treatment of Severe Pulmonary Hypertension of the Newborn with Magnesium Sulphate. Arch Dis Child 1992; 67:31-5.
Ryan AC, Finer NN, Barrington KJ. Effects of Magnesium Sulfate and Nitric Oxide in Pulmonary Hypertension Induced by Hypoxia in Newborn Piglets. Arch Dis Child 1994; 71:F151-5.
Mupanemunda RH, Edwards AD. Treatment of Newborn Infants With Inhaled NO. Arch Dis Child 1995; 72:F131-4.
Frostell C, Frattacci MD, Wain JC, Jones R, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide. A Selective Pulmonary Vasodilator Reversing Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction. Circulation 1991; 83:2038-47.
Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide for the Adult Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 1993; 328:399-405.
Abman SH, Griebel JL, Parken DK, Schmidt JM, Swanton D, Kinsella JP. Effects of Inhaled Nitric Oxide in Children with Severe Hypoxemic Respiratory Failure. J Pediatr 1994; 124:881-8.
Pepke-Zabe J, Higenbottam TW, Dinhzuan AT, Stone D, Walwork J. Inhaled Nitric Oxide Causes Selective Pulmonary Vasodilation in Patients With Pulmonary Hypertension. Lancet 1991; 338:1173-4.
Frostell CG, Blomquist H, Hedenstierna G, Lundberg J, Zapol WN. Inhaled Nitric Oxide Selectively Reverses Human Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction Withoud Causing Systemic Vasodilation. Anesthesiology 1993; 78:427-35.
Kinsella JP, Abman SH. Methaemoglobin During Nitric Oxide Therapy With High Frequency Ventilation. Lancet 1993; 342:615.
Jones ODH, Shore DF, Rigloy ML. The use of Tolazoline Hydrochloride as a Pulmonary Vasodilation in Potentially Fatal Episodes of Pulmonary Vasoconstriction after Cardiac Surgery in Children. Circulation 1981; 64(Suppl II):134-9.
Hopkins RA, Bull C, Hawonth SG, De Laval MR, Stark J. Pulmonary Hypertensive Crises Following Surgery for Congenital Heart Defects in Young Children. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5:628-34.
Schranz D, Zepp F, Iversen J, Wippenman C, Huth R, Zimmen B, et al. Effects of Tolazoline and Prostacyclin on Pulmonary Hypertension in Infants after Cardiac Surgery. Crit Care Med 1992; 1420:1243-9.
Wessel DL, Adatia J, Thompson J, Kulih TJ. Inhaled Nitric Oxide for the Treatment of Pulmonary Hypertension before and after Cardio Pulmonary Bypass (CPB). Circulation 1992; 86(Suppl):776A.
Schranz D, Huth R, Wippermann C, Ritzerfelds S, Schmitt FS, Delent H. Nitric Oxide and Prostacyclin Lower Suprasystemic Pulmonary Hypertension after Cardio Pulmonary Bypass. Eur J Pediatr 1993; 152:793-6.
Sellden H, Winbery P, Gustafsson LE, Lundell B, Book K, Fnestell CG. Inhalation of Nitric Oxide Reduced Pulmonary Hypertension after Cardiac Surgery in 3.2 kg Infant. Anesthesiology 1993; 78:577-80.
Roberts JDJ, Lang P, Bigertello LM, Clahakes GJ, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide in Congenital Heart Disease. Circulation 1993; 87:447-53.
Foubert L, Fleming B, Latimer R, et al. Safety Guidelines for Use of Nitric Oxide. Lancet 1992; 339:1615-6.
Bauchet M, Renaudin V. Safety Requirements for Use of Inhaled Nitric Oxide in Neonates. Lancet 1993; 341:968-9.
Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH. Low-Dose Inhalational Nitric Oxide in Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Lancet 1992; 340:1545.
Miller OI, James J, Elliott MJ. Intra-operative Use of Inhaled Low Dose Nitric Oxide. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:550-1.
Haydar A, Malhere T, Mauriat P, et al. Inhaled Nitric Oxide for Postoperative Pulmonary Hypertension in Patients with Congenital Heart Disease. Lancet 1992; 340:1545.
Berner M, Beghetti M, Ricou B, Rauge JC, Pretne R, Friedli
B. Relief of Severe Pulmonary Hypertension after Clousure of a Large Ventricular Septal Defect Using Low Dose Inhaled Nitric Oxide Synthase Indicating a Neural Role for Nitric Oxide. Nature 1990; 347:768-70.
42.Vanderwinden JM, Mailleux P, Schiffmann SN, Vanderhaeghen JJ, De Iaet MH. Nitric Oxide Synthase Activity in Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis. N Engl J Med 1992; 327:511-5.



Yorum yap