Defne, Lorbeer, Laurus nobilis

[igokcek]

DEFNE




Ağaç | 2-10m | 3-4 Aylar | Yaprakları,Meyveleri,Meyve yağı

Defne Lorbeer Laurus nobilis
Tehnel

Familyası: Defnegillerden, Lorbeergewâchse, Lauraceae

Drugları: Defneyaprağı; Lauri folium
Defne meyvesi; Lauri fructus
Defne yağı; Lauri oleum

Defneyaprağı çayı, tentür ve natürel ilaç yapımında yağı ise merhem yapımında kullanılır.

Botanik: Vatanı Türkiye olan Defne zamanla Akdeniz ülkeleri Karadeniz ülkeleri, Türkistan, Orta ve Batı Avrupa, Güney ve Orta Amerika ile ABD'nin Batı ve Güneyine kadar geniş bir alana yayılmıştır. Boyu oldukça değişkendir. Bazen bir funda gibi küçük bazen de 10m boyunda bir ağaç gibi büyük, yapraklarını kışın dahi dökmeyen ve siyah kabuklu bitkilerdir. Yaprakları 3-5cm genişliğinde, 5-15cm uzunluğunda enelikle mızrak şeklinde, nadiren yumurta şeklinde veya oval olup kenarları bütün fakat dalgalı, üst yüzeyi parlak yeşil, alt yüzeyi donuk yeşil, kısa saplı ve deri gibi derttir. Çiçekleri yapraklarının hemen dibinden çıkar ve topluca bir arada bulunur. Dişi çiçekleri küçük, beyazımsı sarı veya krem rengi, taç yaprakları ve erkek çiçekleri 8-12 döllenme tozluklarına sahiptir. Meyveleri önce yeşil sonra siyah bir renk alır. Takriben 1cm çapında zeytin çekirdeği gibi yüzeyi parlak, etli, içinde bir tane çekirdeği vardır. Türkiye'de genellikle Akdeniz, Ege ve Karadeniz bölgelerinde yetiştirilir. Yaprağı ve meyvesinin yağı bir ilaç ürünüdür.

Yetiştirilmesi: Türkiye'nin iç ve doğu bölgeleri hariç hemen her yerinde yetişir. Almanya'da dahi kış aylarında serada ve diğer aylar bahçeye konarak yetiştirilmektedir.

Hasat zamanı: Yapraklarını kışın da dökmediği için hemen her ay yapraklarını toplamak mümkündür. Fakat en tesirli olduğu zaman Ma-yıs'tan Ekim ayına kadar olan sürede toplanan yapraklarıdır. Meyvelerini Temmuz'dan Ekim'e kadar toplamak mümkündür ve toplanan meyveler soğuk baskı ile veya kaynatılarak yağı elde edilir.
Malesef şifalı bitkiler toplama, kurutma, paketleme ve depolama işlemleri sırasında çok yanlışlar yapılmaktadır. Bitkinin şifalı kısmı yaprak veya çiçekleri ise asla Güneş altında kurutulmaz ve mutlaka gölgede kuru-tulmalıdır. Ayrıca örneğin bitki 5 günde kurudu ise, 2 gün daha kurumada bırakmak mahzurludur, çünkü birleşimindeki eterik yağları kaybettiğinden kalitesi düşer. Sadece bitki kökleri Güneş'te kurutulur ve kurur kurumaz hemen paketlenip depolanması gerekir. Şifalı bitkilerin Aktarlar'da açıkta satılması kalitesini kısa sürede düşürür ve etkisini oldukca azaltır.

Birleşimi:
a) Yapraklarının birleşimindeki en önemli madde eter yağı türevleri (Uçucu yağ türevleri)%1-5 arasında olup bunlardan en önemlisi Cineol (Sineol, Okaliptus'a bak.) olup %35-50 arasında bulunur. Onu eugenol, graniol ve az miktarda pinenler takipeder..
b) Meyvelerinden elde edilen ve kısaca defne yağı diye anılan yağın birleşiminde ise %30 oranında Eter yağı (Uçucu yağ)'dan meydana gelir ve bunun da %40-50'sini Dehidrocostulakton, %20-30 Costunolid ve az miktarda Eremanthin içerir.
c) Sabit yağ türevleri; Laurinasit, Palmitinasit, Linolasit ve Oleikasit
d) Ayrıca Trigliseridi, ayrıca Myricial alkol ve Nişasta içerir.

Tesir şekli:
a) Yaprakları; antiseptik (mikropları öldürücü), iltihapları önleyici, hazmettirici, idrar artırıcı, kan dolaşımı artırıcı ve deriyi tahriş edici özelliklere sahiptir.
b) Defne yağı; antiseptik, iltihapları önleyici, deriyi yumuşatıcı ve yaraları iyileştiricidir.

Klinik Araştırmalar;
Porto Portekiz Onkoloji Enstitüsü Araştırma Merkezi tarafından yapılan araştırmalarda Penil ve Testis kanserini özeliklede HPV virüslerinin tetiklediği ve bu Penil (Penis) Kanseri ve Testis Kanserine karışı Defne yaprağı ekstraktının iyi gelebileceği bir çok klinik araştırma ile belgelenmiştir. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33530343/

Kullanılması:
a) Klinik araştırmalara göre Penil ve Testis kanserine karşı defne yaprağı ekstraktının etkili olabileceği iddaa edilmektedir.
a) Halk arasında; defneyaprakları çay şeklinde içilir ise iştah açar, sindirimi kolaylaştırır ve mideyi kuvvetlendirir. Halka arasında baş ağrıları ve sinirsel rahatsızlıklarda(nevralji) karşı çayı içilirken basura karşı hazırlanan demi taharet yapılacak su ile karıştırılarak, bu karışım ile taharet yapılır ise basurları iyileştirir. Defneyaprağı genellikle baharat olarak kullanılır ve etli yemeklere çorbalara ve patatesli yemeklere katılır ayrıca birçok turşu türevlerinin; beyaz lahana, kırmızı lahana, pancar, biber turşularına veya karışık turşulara katılır.
b) Halk arasında defne yağı; genellikle hayvanların derilerinde meydana gelen iltihaplı-iltihapsız yaraların, çatlak ve sertliklere karşı kullanılır. Özellikle ineklerin sertleşen ve iltihaplanan memelerini iyileştirmek için kullanılır.
c) Merhemi; Defne meyveleri soğuk baskı ile yağı çıkarılır veya meyvelerin yarısı kadar suyla 2-3saat kaynatıldıktan sonra süzülür ve soğumaya bırakılır. Soğuyan defne yağı daha ağır olduğundan dibe çöker ve su üst kısımda kalır. Böylece yağı ve suyu ayırmak kolaylaşır. Koyun kuyruk yağı veya iç yağı yoksa parafin ve yahut ta vazelin önce ocakta ısıtılarak eritilir ve içine 1/10 oranında (100gr Parafin veya vazeline 10gr Defne yağı) Defne yağı ilave edilir. Soğuduktan sonra buzdolabına konur. Defne yağı ile Hatay yöresinde sabun yapılır.

Homeopati'de: Defneyaprakları bir şişeye konur ve üzerine %70'lik Alkol (Etanol) ilave edilir. Güneşten uzakta 4-6 hafta ekletildikten sonra süzülerek Homeopati'de <> adı ile anılan tentür elde edilir.

Yan tesirleri: Defne yağının alerjiye sebep olması nedeniyle kullanılırken dikkat etmek gerekir. Defne yerine daha etkili şifalı bitkiler olduğundan mümkünse kullanılmaması daha uygundur.

[maturidi]

HPV-Pozitif ve HPV-Negatif Penil Kanseri Çalışmak İçin Deneysel Modeller: Eski Bir Hastalık için Yeni Araçlar

Beatriz Medeiros-Fonseca , ¹ Antonio Cubilla , ² Haissa Brito , ³ Tânia Martins , ^{1, 4} Rui Medeiros , ^{5, 6, 7, 8} Paula Oliveira , ^{1, 4} ve Rui M. Gil da Costa ^{1, 3, 5, 9 , *}
Giuseppe Di Lorenzo, Akademik Editör
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
Git: Soyut

Basit Özet


Penis kanseri, gelişmekte olan ülkelerde en sık teşhis edilen, nadir görülen ve üzerinde yeterince çalışılmamış bir malignitedir. Kısmen klinik deneyler yapmadan önce yeni ilaçları test etmek için in vitro ve in vivo modellerin olmaması nedeniyle terapötik ilerlemeler yavaş olmuştur. Son zamanlarda, bu zorluk kısmen aşılmış ve birçok yeni klinik öncesi model rapor edilmiştir. Bu önemli gelişmeler, penis kanseri hastaları için yeni tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Bu derleme, penis kanserinin klinik öncesi modelleri ve kullanımları ile ilgili mevcut verileri özetlemekte ve tartışmaktadır. Farklı modeller arasında karşılaştırmalar yapılır, bu da araştırmacıların deneyleri için en uygun ortamı seçmelerine olanak tanır. Bu penis kanseri modelleri dizisindeki kalan boşluklar da tartışılmaktadır, Soyut


Penis kanseri, gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen nadir bir malignitedir. Penil karsinogenez için şu anda iki yol bilinmektedir: biri insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu tarafından yönlendirilir ve diğeri kronik inflamasyon ile ilişkili HPV'den bağımsız bir yol. Bu hastalığın klinik yönetiminde ilerleme, kısmen translasyon araştırmaları için klinik öncesi modellerin eksikliğinden dolayı yavaş olmuştur. Bununla birlikte, heyecan verici son gelişmeler, yeni in vitro ve in vivo modellerin kullanıma sunulmasıyla bu manzarayı değiştirmektedir. Bunlar, HPV ⁺ ve HPV için fare modellerini içerir ^- penis kanseri ve HPV'yi temsil eden çoklu hücre çizgileri ^-lezyonlar. Mevcut inceleme, mevcut modelleri özetleyerek, özelliklerini ve potansiyel kullanımlarını karşılaştırarak ve daha fazla iyileştirme gerektiren alanları tartışarak bu yeni gelişmeleri ele almaktadır. Bu modeller kullanılarak elde edilen son atılımlar, özellikle HPV'ye bağlı kansere ilişkin gelişmeler de tartışılmaktadır. Hala iyileştirilmesi gereken iki önemli husus, HPV ⁺ penil karsinomları temsil edebilen hücre hatlarının oluşturulması ve metastatik hastalığı incelemek için fare modellerinin geliştirilmesidir. Genel olarak, penis kanseri için artan in vitro ve in vivo modeller dizisi, bu alandaki araştırmacılar için yeni ve faydalı araçlar sağlar ve bu hastalıkla ilgili klinik öncesi araştırmaları hızlandırması beklenir.

Anahtar Kelimeler: penis kanseri, HPV, hayvan modeli, fare modeli, hücre dizisi
Git: 1. Giriş


Penis kanseri, tüm kanserlerin sadece %0.4 ila %0.6'sını oluşturduğu Avrupa ve Kuzey Amerika'da nadir görülen bir hastalıktır [ 1 ]. Son verilere göre, 100.000'de 6.15 yeni vakaya ulaşabildiği az gelişmiş ülkelerde insidans daha yüksektir [ 2 ]. Toplamda, 2020'de dünya çapında 36.068 yeni vakanın meydana geldiği tahmin edilmiştir [ 3 ]. Penis kanseri ağırlıklı olarak 50 ila 70 yaş arasındaki erkeklerde görülür, ancak daha genç bireyler de etkilenebilir. Bu hastalık, insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, fimozis, düşük sosyoekonomik durum, kötü hijyen ve sigara kullanımı gibi risk faktörleri ile ilişkilendirilmiştir [ 1]. HPV enfeksiyonu majör bir risk faktörüdür ve şu anda penis karsinogenezine yol açan iki yol bilinmektedir: biri HPV enfeksiyonu ile ilişkilidir, diğeri ise HPV'den bağımsızdır ve fimozisin neden olduğu kronik balanopostit gibi kronik inflamatuar durumlarla bağlantılıdır [ 4 , 5 ]. Fimozis, penisin kişisel hijyenini bozan dar bir sünnet derisi nedeniyle penis başının açığa çıkmasındaki zorluktur. Sünnet derisinin sağlam olmasının tek başına penis kanseri için bir risk faktörü olduğu ve sünnetin bu riski azalttığı unutulmamalıdır [ 6 , 7 ]. Yenidoğan sünneti, daha düşük penis kanseri oranlarıyla ilişkilidir (örneğin, Yahudi topluluklarında) [ 7 , 8 ,9 , 10 ], smegma birikiminde bir azalmaya atfedilir [ 6 , 7 , 11 , 12 ]. Pul pul dökülmüş epitel hücreleri, sıvı ve katı yağlardan oluşan smegma birikimi, genital iltihaplanmaya yol açar ve yetersiz hijyen nedeniyle ağırlaşabilir [ 6 , 7 , 11 , 13 ]. Sigara içmek başka bir önemli risk faktörüdür ve sigara içenlerin içmeyenlere kıyasla penis kanseri geliştirme olasılığı üç ila dört kat daha fazladır [ 7 , 9 ]. Tütünün mutajenik kimyasalları smegmada bulunur ve DNA hasarını ve penil epitel hücre dönüşümünü desteklediğine inanılır [ 7]., 12 , 14 ]. Penil karsinogenez, penil glans veya sünnet derisinde histolojik olarak penil intraepitelyal neoplazi (PeIN) olarak sınıflandırılan küçük lezyonlarla başlar. Tedavi edilmezse, PeIN aşırı cerrahi yaklaşımlar gerektirebilecek invaziv skuamöz hücreli karsinomlara dönüşebilir [ 15 ]. İnsan penil karsinomlarının çoğu skuamöz hücreli karsinomlardır ve bunlar arasında bir dizi özel alt tip tanınır [ 16 ]. HPV'ye bağımlı veya HPV'ye bağımlı olmayan bimodal karsinojenik yol, grubumuzun önceki ufuk açıcı çalışmalarında tanındı [ 17 , 18 ]. HPV ile ilişkili olmayan penil karsinomlar, tüm insan penil karsinomlarının yaklaşık yarısını oluşturur [ 19]. Morfolojik olarak bunlar, keratinize olmayan ve yüksek bir histolojik derece gösteren sarkomatoid karsinomlar dışında keratinize edici düşük dereceli neoplazmlardır. Olağan veya konvansiyonel skuamöz hücreli karsinom en yaygın alt tiptir. Uzun süredir liken sklerozlu yaşlı hastalarda ortaya çıkan psödohiperplastik karsinom [ 20 ] ve adenokarsinomları simüle eden agresif bir varyant olan psödoglandüler karsinom [ 21 ] gibi klinik ve morfolojik olarak farklı başka varyantlar da vardır . Verrüköz karsinom, saf versiyonunda metastaz yapmayan düşük dereceli bir neoplazmdır, ancak olağan skuamöz hücreli karsinom ile karıştırıldığında hibrit verrüköz karsinom olarak sınıflandırılır ve metastatik potansiyele sahiptir [ 16 , 22 ]]. Carcinoma cuniculatum, labirent büyüme paterni olan ve verrüköz karsinomun bir varyantı olarak kabul edilen metastatik potansiyeli olmayan, nadir, düşük dereceli, derin invaziv bir tümördür [ 23 ]. Genellikle HPV ile ilişkili olmayan diğer tümör tipleri , iyi prognozlu, başka türlü tanımlanmamış papiller (NOS) [ 24 ], adenoskuamöz karsinom [ 25 ] ve sarkomatoid karsinomlardır [ 26 ], bunlardan ikincisi tüm peniller arasında en kötü prognoza sahiptir. karsinomlar. Aynı örnekte birden fazla türün bulunduğu karışık karsinomlar vardır [ 16]. HPV ile ilişkili penil skuamöz hücreli karsinom, sıklıkla rutin patolojik boyalarla tanınabilen farklı morfolojik özelliklere sahiptir. Bunlar, tüm penil karsinomların %30 ila %50'sini oluşturur ve HPV ile ilişkili olmayan neoplazmaları olan hastalardan yaklaşık 10 yaş daha genç hastalarda ortaya çıkar [ 15 ]. En yaygın penil karsinomlar bazaloid [ 27 ] ve kondilomatöz (siğil) karsinomlardır [ 28 ]. Birincisi verrüsiform olmayan ve endofitiktir, yüksek oranda nodal metastaz ile birlikte ikincisi nadiren bölgesel yayılım ile ilişkili olan verrüsiform ekzofitik bir tümördür. Siğil-bazaloid karsinom gibi başka varyantlar da vardır [ 29], genellikle eşit miktarda bazaloid ve siğilli karsinom ve daha az yaygın olan papiller-bazaloid [ 30 ] ve berrak hücreli karsinomlar [ 31 ] gösterir. HPV ile ilişkili çok sıra dışı tümör varyantları, lenfoepitelyoma benzeri [ 32 ] ve medüller karsinomdur [ 33 ]. Penil sarkomlar son derece nadirdir ve genellikle corpora cavernosa'yı etkiler. Leiomyosarkom en sık görülen tiptir [ 34]]. Penisi etkileyen metastatik tümörler nadirdir ve 2016'ya kadar yalnızca 529 vaka bildirilmiştir. Prostat ve mesane karsinomları en sık görülen birincil bölgelerdir (%71), bunu gastrointestinal sistem (%19), akciğerler (%5) ve kemik ( %1). Corpora cavernosa, peniste metastatik karsinomlardan en sık etkilenen bölgedir, ancak korpus spongiozum, penil fasya veya sünnet derisi gibi diğer alanlar da tutulabilir [ 16 ].

Penil tümörler, penis gövdesinin yanı sıra erektil corpora spongiosa ve cavernosa'yı istila etmeden önce önce glansı ve/veya sünnet derisini kaplayarak, penis mukozası ve derisinin yüzeyi boyunca yavaşça büyüyecektir. Ülseratif lezyonların, bölgesel lenf düğümlerine ekzofitik lezyonlardan daha kolay metastaz yaptığı bulunmuştur [ 7 ]. Buck fasyası corpora cavernosa'yı ve süngerimsi gövdeyi kaplar ve bu yapı bozulduğunda metastaz olasılığı artar [ 7 ]. Önemli olarak, penis kanserinin metastatik ilerlemesi için öngörülebilir ve kademeli bir model vardır [ 35]. Lenfatik drenaj öncelikle yüzeyel inguinal lenf nodları için, daha sonra derin inguinal lenf nodları ve pelvisteki dış iliak lenf nodları için meydana gelir ve bu sırada metastazlar gelişir [ 9 , 35 , 36 , 37 ]. Daha sonra diğer (örneğin para-aortik, mediastinal) lenf düğümleri etkilenir ve pubis ve kasık derisine bölgesel yayılımın yanı sıra prostat, skrotum ve testise doğrudan invazyon meydana gelebilir. Daha sonraki aşamalarda, tercihen karaciğer, akciğerler ve kalbe ve son olarak da birden çok bölgeye metastazlar meydana gelir [ 35 ]. Lenfadenektomi, radyoterapi ve perioperatif kemoterapi, bölgesel lenf nodu metastazı olan hastalar için tedavi seçenekleridir.10 ]. İlerlemiş penis kanseri olan birçok hasta için cerrahi tedavi hala penektomi ve üretrostomidir, ancak bu tekniklerin yıkıcı psikolojik etkileri vardır [ 38 , 39 ]. Spesifik durumlarda penisin tedavisine ve korunmasına izin veren organ koruyucu teknikler geliştirilmiştir [ 38 , 39 ]. Biyomühendislik yaklaşımları kullanılarak penis rekonstrüksiyonu için bir dizi model de rapor edilmiştir [ 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47] ve cerrahi sonrası penis anatomisini ve fizyolojisini restore etmek için umut verici alternatiflerdir. İlerlemiş hastalığın prognozu iç karartıcıdır ve metastatik penil kanserli hastalarda platin bazlı kemoterapi yalnızca 6 ila 12 aylık medyan genel sağkalım sağlar [ 48 ], bu nedenle acil iyileştirmeler gerektirir. Yakın zamanda gözden geçirildiği gibi [ 49 ], devam eden bir dizi klinik çalışma, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri gibi yenilikçi ilaç sınıflarına ait ilaçlar da dahil olmak üzere, penis kanseri için yeni tedavilerin güvenliğini ve etkinliğini test etmeye çalışmaktadır. Bu, penis kanseri tedavisine olan ilgiyi yeniledi ve penis kanseri için ilk fare modellerinin son zamanlardaki gelişimi [ 50 , 51]] bu alandaki araştırmacılara umut veriyor, çünkü bu yeni araçlar, translasyonel araştırmaları hızlandırmaya ve penil kanser hastaları için daha etkili tedaviler elde etmeye yardımcı olmalıdır. İn vitro ilaç taramaları için yeni hücre hatları da mevcuttur [ 52 ]. Bu derleme, penil kanserin in vivo ve in vitro modellerini ve potansiyel uygulamalarını tartışarak bu son gelişmeleri bir araya getiriyor.

Git: 2. Penil Kanserde HPV'nin Rolü


Penis kanseri insidansı, az gelişmiş ülkelerde (100.000 kişi başına 1-4 vaka) gelişmiş ülkelere göre (100.000 kişi başına 0.5-1) daha yüksektir ve bu malignite Afrika'nın bazı bölgelerinde erkek kanserlerinin %10'una kadar sorumlu olabilir. , Güney Amerika ve Asya [ 53 , 54 ]]. PeIN, penis kanseri insidansının düşük olduğu ülkelerde en yaygın klinik prezentasyondur; bunun tersi, invaziv penil karsinomun tipik bir sunum olduğu, penis kanseri insidansının yüksek olduğu ülkelerde ortaya çıkar. Bu coğrafi varyasyonun en olası nedeni, gelişmiş ülkelerde prekanseröz lezyonların hastalara göre daha erken tanı ve tedavisi, daha az gelişmiş ülkelerde ise klinik ihmal ve geç tanıdır. İnvaziv penil karsinomların yaklaşık yarısı HPV ile ilişkilidir. HPV doğrudan temas yoluyla bulaşır ve derinin tabakalı skuamöz epitelinin (epidermis) bazal tabakasındaki keratinositleri ve penil mukoza gibi müköz membranların yanı sıra uterin serviks gibi diğer iyi karakterize ano-genital bölgeleri enfekte eder. ve oral ve orofaringeal mukoza [55 ]. Rahim ağzı ve diğer ano-genital kanserler ve büyüyen bir orofaringeal kanser alt grubu ile ilişkili HPV16 ve HPV18 gibi yüksek riskli HPV'ler, yakın zamanda gözden geçirildiği gibi kritik hücre dönüştürme işlevleri uygulayan E6 ve E7 onkogenlerini sunar [ 56 ]. Kısaca, E6 ve E7 genleri, iki anahtar tümör baskılayıcı proteini hedef alan E6 ve E7 onkoproteinlerini kodlar: p53 ve retinoblastoma proteini (pRb). Yüksek riskli HPV'lerin E6 ve E7 onkoproteinleri, kontrolsüz hücre proliferasyonuna, hücre farklılaşmasının kaybına ve apoptotik uyaranlara karşı dirence yol açarak ilgili hedeflerinin bozulmasını indükler [ 7 , 8 , 56 ]]. Yüksek riskli HPV'lerin E5 onkogeni de hücre transformasyonuna katkıda bulunur, ancak HPV'nin yönlendirdiği karsinojenezdeki rolü daha az anlaşılmıştır [ 56 ]. Bu viral onkoproteinlerin aktivitesi, kanserin başlıca ayırt edici özelliklerinin gelişimini desteklerken, hücresel epigenetik düzenlemedeki [ 57 ] ve yerel doku mikroçevresindeki [ 58 ] değişikliklerin yanı sıra HPV'nin neden olduğu karsinogenezde başka faktörler de rol oynar . kimyasal ortak kanserojenlere çevresel maruziyet [ 59 ]. Penis kanserinin nedenleri tam olarak anlaşılmasa da, HPV ile ilişkili veya HPV ile ilişkili olmayan iki nedensel patognetik yol önerilmiştir [ 17 , 18 .]. Bu, 2016 sonuçlandı WHO bağımlı HPV bağımlı olmayan HPV penis karsinomların patolojik sınıflandırma [ 60 ], histolojik özelliklerine göre (örneğin, koilositler varlığı) ve moleküler özellikleri (örneğin, HPV DNA ve aşırı ifadesinin varlığı p16 ^INK4A ) [ 15 ]. HPV 16, penis kanserinde açık ara en yaygın genotiptir [ 19 ]. İki büyük çalışma, HPV ile ilişkili ve HPV'den bağımsız penil kanserlerin oranıyla ilgili tahminler bildirmiştir [ 4 , 5 ]. Alemany et al. (2016), 25 ülkeden 1000'den fazla örnek kullanarak uluslararası bir çalışma yürüttü ve vakaların %33'ünde HPV DNA'sını tanımladı [ 4]. Olesen et al. (2018), HPV DNA prevalansını ve ^pRb'nin E7 onkoprotein [ 5 ] tarafından inaktive edildiği hücrelerde aşırı eksprese edilen vekil markör p16 ^INK4A'nın prevalansını bildiren çalışmaların bir meta-analizini gerçekleştirmiştir . Bu yazarlar, vakaların %50'sinin HPV DNA gösterdiğini ve % ^42'sinin p16 ^INK4A için pozitif olduğunu ^{tahmin etmiştir} . Yazarlar ayrıca PeIN vakalarının %80'inden fazlasının HPV için pozitif olduğunu bildirmiştir. İlginç bir şekilde, endemik bir bölgede (Paraguay) ve endemik olmayan bir bölgede (Fransa) PeIN'de HPV ve penis kanseri insidansını karşılaştıran bir çalışma, HPV ile ilişkili PeIN'in endemik olmayan bölgede daha yaygın olduğunu bulmuştur [ 61].]. HPV pozitif vakaların oranındaki tutarsızlıklar, coğrafi farklılıklar ve HPV DNA'nın varlığını ve p16 ^INK4A ekspresyonunu incelemek için farklı yöntemlerin kullanılmasıyla ^{açıklanabilir} . HPV enfeksiyonu aşılama yoluyla önlenebilir olduğundan ve etkili aşılama stratejileri bu penis kanseri alt kümesini önleyebileceğinden, HPV ile ilişkili penis kanserlerinin oranını tahmin etmek önemli bir önceliktir [ 62 , 63 , 64 ]. Ek olarak, HPV'nin varlığı, CD70, HN1, FZD5, FSCN1 ve PRR16 gibi genlerin hipermetilasyonu dahil olmak üzere spesifik moleküler imzalarla ilişkilidir [ 65 ] ve penil malignitenin biyolojik davranışı üzerinde bir etkisi olabilir [ 66 , 67 ]] ve malign öncesi lezyonlar [ 68 ] ve kanser hastalarının prognozu hakkında [ 66 ], ancak klinik önemi hala ek açıklama gerektiriyor [ 69 ].

Git: 3. Penis Kanserinin Hücre Tabanlı Modelleri


Primer penil skuamöz hücreli karsinomları ve lenf nodu metastazlarını temsil eden bir dizi hücre çizgisi rapor edilmiş ve şurada özetlenmiştir: tablo 1. Penis kanseri hücrelerinin in vitro kültürü için ilk başarılı çabalar 1960'larda rapor edildi [ 70 ] ve 2010'dan beri, bazıları moleküler ve morfolojik seviyelerde kapsamlı bir şekilde karakterize edilen artan sayıda hücre dizisi tanımlandı. Bunların hepsi farelerde ksenograft olarak büyüyebilir (bkz.tablo 1), araştırmacıların bu hücreleri in vivo uygulamalar için kullanmalarına izin verir. 2000 öncesi çalışmalar, hücre hatlarının veya orijinal tümörlerinin HPV durumunu rapor etmese de, tanımlanmış HPV statüsüne sahip tüm hücre hatlarının HPV-negatif olması dikkat çekicidir. HPV-pozitif hastalığın bu temsil eksikliği, mevcut hücre bazlı modeller dizisinde büyük bir boşluk oluşturur ve HPV-pozitif tümörleri temsil eden hücre dizilerini geliştirmek için ek çabalara ihtiyaç vardır. Sun Yat-Sen Üniversitesi Kanser Merkezinde Çinli araştırmacılar tarafından geliştirilen hücre dizilerinin kullanımını bildiren çok sayıda yayınla birlikte, temel ve translasyonel araştırmalar için bu hücre tabanlı modellerin kullanımı son yıllarda arttı. Zhou et al. (2018), beş hücre hattından oluşan bir panel kullanarak,EGFR amplifikasyonu [ 52 ]. Penl1 hücre çizgisi ayrıca, tümör ilerlemesini teşvik ettiği bulunan DNA bağlama 1'in (ID1) aşırı eksprese edici inhibitörünün etkilerini incelemek için kullanıldı [ 40 ]. Aynı yıl ve aynı hücre hattını kullanarak, karsinoembriyonik antijenle ilişkili hücre yapışma molekülü 19'un (CEACAM19) aşırı ekspresyonunun, küçük annelerin dekapentaplejik (Smad) 2 ve 3'e ve artan metalloproteinaz (MMP)'ye karşı aktivasyonu yoluyla tümörijenezi teşvik ettiği bulundu. 2 ve 9 salgı [ 41 ]. Tersine, insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 2'nin (IGFBP2) yıkılması hücre büyümesini, klonogenezi ve göçü baskıladı [ 42 , 71]. Penl1, Penl2, 149RCa ve LM156 hücre dizilerinde kemokin CXC motif ligandı 13'ün (CXCL13) yıkılması, azaltılmış MMP2/9 salgılanması yoluyla hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını, klonogenezi, göçü ve istilayı baskıladı [ 43 ]. Bunlar, bu tür iyi karakterize edilmiş hücre hatlarının, penis kanserinin biyopatolojisini araştırmak veya in vitro ortamlar veya ksenograft modelleri kullanarak potansiyel yeni tedavileri test etmek isteyen araştırmacılar için nasıl faydalı olabileceğinin son örnekleridir. Aynı zamanda, ilk fare genetik hücre temelli modellerin yakın zamanda rapor edildiğini belirtmekte fayda var [ 50].]. Bu singeneik modeller, tamamen bağışıklığı yeterli bir murin konakçıda penil kanser hücrelerini incelemek için bir fırsat sunar ve in vitro veya ksenograflı insan hücreleri ile yapılan çalışmaları tamamlayabilir. Yazarlar, Smad4 / Apc null (SA1 hücreleri) veya Smad4 / Apc / Pten null (SAP1 hücreleri) olan C57Bl/6 farelerinde meydana gelen murin penil karsinomlarından iki hücre çizgisi oluşturdular ( bu fare modellerinin aşağıdaki bölümlerde ele alındığı Bölüm 4.2'ye bakınız) . detay). Bu hücrelerin sisplatine duyarlılığı ve önceki proteomik analize dayalı olarak seçilen 42 küçük molekülden oluşan bir panel de test edildi [ 50].]. Bu büyüyen insan ve fare hücre tabanlı sistemler dizisi, penis kanserinin temel ve translasyonel yönlerini keşfetme fırsatları sunuyor ve önümüzdeki yıllarda klinik öncesi araştırmaları yönlendirmek için gerekli olacak. tablo 1


Penis kanseri hücre dizileri ve özellikleri.

İlk bildirilen penil kanser hücre hattı	Birincil tümör	Rapor edilmemiş	epitelyal	Sitogenetik karakterizasyon bildirildi	[ 70 ] 1966
TSUS-1	Olumsuz	Rapor edilmemiş	epitelyal	Epitel morfolojisi, sitogenetik karakterizasyon bildirildi, ortalama iki katına çıkma süresi 38 saat	[ 72 ] 1983
PCA-5	Olumsuz	Bildirilmedi, insan herpes virüsü tespit edildi	epitelyal	Epitel morfolojisi, sitogenetik karakterizasyon	[ 73 ] 1987
KU-8	Lenf düğümü metastazı	Rapor edilmemiş	epitelyal	Epitel morfolojisi, bildirilen sitogenetik karakterizasyon, ortalama iki katına çıkma süresi 20 saat, EGFR pozitif	[ 74 ] 1989
Ki-PeCa-L1, Ki-PeCa-P1	Primer tümör (Ki-PeCa-P1), lenf nodu metastazı (Ki-PeCa-L1)	Bildirilmedi, p16INK4A için pozitif	epitelyal	Kemokin profilleri mevcut	[ 75 ] 2012
P5	Olumsuz	Olumsuz	Epitel morfolojisi ancak in vivo kültürlendiğinde sarkomatoid	Genomik ve transkriptomik karakterizasyon	[ 76 ] 2016
Penl1, Penl2, 149RM, 149RCa, LM156	lenf nodu metastazları (Penl1, Penl2, LM156), lokal olarak tekrarlayan lezyon (149RM) skrotal invazyon lezyonu (149RCa)	Olumsuz	epitelyal	penl2 ikiye katlama süresi: 28 saat, 149RM 26 saat, 149RM ve 149RCa 26 saat, LM156 34 saat. Tüm hücre hatları: genomik karakterizasyon mevcut, sisplatine duyarlı, anti-EGFR tedavisine dirençli	[ 52 , 77 ] 2016, 2018
SA1	C57Bl/6 fare primer tümörü	Olumsuz	epitelyal	Smad4 ve Apc null, sisplatine duyarlı. Genomik, metilasyon ve transkriptomik karakterizasyon	[ 50 ] 2020
SAP1	C57Bl/6 fare primer tümörü	Olumsuz	epitelyal	Smad4, Apc ve Pten null, sisplatine dayanıklı. Genomik, metilasyon ve transkriptomik karakterizasyon	[ 50 ] 2020

Ayrı bir pencerede aç
Git: 4. Canlı Hayvan Modelleri


Penil kanser için ilk fare modelleri, yakın zamanda ya HPV16 için transgenik fareler [ 51 ] ya da tümör baskılayıcı genler Smad4 ve Adenomatous polipozis koli (Apc) için nakavt fareler kullanılarak, Fosfataz ve tensin homologu (Pten) silinmiş veya silinmemiş [ 50] olarak rapor edilmiştir. , 78 ]. Bu modeller, penis kanseri üzerine klinik öncesi araştırmalar için büyük ilerlemeleri temsil eder ve sonraki paragraflarda ayrıntılı olarak tartışılacaktır.Tablo 2 Şimdiye kadar bildirilen penis kanserini incelemek için in vivo modellerin ana özelliklerini özetler. Tablo 2


HPV-pozitif ve HPV-negatif penis kanseri için in vivo modeller.

Atış	HPV durumu: negatif ama çoğu EcPV2 pozitif.	Hiçbiri.	Spontane model. Atlarda nadiren görülür. İntraepitelyal ve malign öncesi lezyonlar: papillomatöz lezyonlar. Metastaz: evet, lenf düğümlerine.	[ 79 ] 2014
C57Bl/6 fare	HPV durumu: negatif.	Pten silmeli veya silmesiz Apc/Smad4'ün hedeflenen silinmesine dayalıdır .	%100 SCC insidansı. Pten silinmesi sisplatin direnci sağlar. İntraepitelyal ve malign öncesi lezyonlar: tanımlanmamıştır. Metastaz: hayır.	[ 50 ] 2020
FVB/N fare	HPV durumu: HPV16 için pozitif.	Tüm HPV16 erken bölgesinin hedeflenen ifadesine dayalıdır.	DMBA.29.6% SCC insidansına maruz kalmayı gerektirir. İntraepitelyal ve premalign lezyonlar: evet, kondilomlar ve penil intraepitelyal neoplazi. Metastaz: hayır.	[ 51 ] 2020

4.1. Fare Penisi: Anatomi ve Histoloji


Bir hayvan modelinin seçimi, insan anatomisi, fizyolojisi ve patolojisi ile benzerliklere dayanmaktadır. Fare penis kanseri modellerini incelerken, bu hayvanlar ve insanlar arasındaki benzerlikleri ve farklılıkları göz önünde bulundurmak gerekir. Bunu akılda tutarak, sonraki paragraflar veŞekil 1A–D, yeni fare penis kanseri modellerini tartışmadan önce, insan ve fare penisi arasında kısa bir karşılaştırma sunar. Erkeklerde olduğu gibi, farelerin penisi de idrara çıkma, çiftleşme ve spermin dişi üreme sistemine yerleştirilmesi gibi temel işlevlere sahiptir. Farelerde, sonuçta erkek penisi ve dişi klitorisini oluşturan ilkel tüberkül, gebeliğin 12. ve 16. günleri arasında oluşur ve dişi ve erkek organların farklılaşması 16. günden itibaren gerçekleşir [ 80 ]. Doğumdan sonra, dişi ve erkek dış genital organlarının morfolojik ayrımı yaklaşık 4 haftalıkken mümkün hale gelir [ 80 ]. Fare penisi, dik açılı bir eğriyle bağlanan proksimal bir gövdeden ve distal glanstan oluşur [ 80].]. Penis gövdesi, üretranın dik açıyla büküldüğü pelvik çıkışın yakınında başlar. Bu noktada, corpora cavernosa penis gövdesini terk eder ve kasık kemiğine bağlanmak için yanal olarak ayrılır. Böylece penis gövdesi üretra ile orta hatta birleşecek olan sağ ve sol kavernöz gövdeyi içerir. Penis gövdesi, penis gövdesinin glansla birleştiği dik açılı bir eğride distal olarak sona erer. Glans, glandüler spongioza ve cavernosa gövdelerini, üretral spongioz gövdesini ve kemik içeren enine bir element ve hiyalin kıkırdaktan oluşan bir büyüme plakası ve yine ergenlikten sonra kemikleşen fibrokartilajdan oluşan bir distal element dahil olmak üzere iskelet elementlerini içerir. Bu iskelet elemanları, başarılı bir çiftleşme için gerekli sertliği sağlar ve insan penisiyle karşılaştırıldığında büyük bir anatomik farklılığı hesaba katar.54 ]. Penis başının yüzeyi, histolojik olarak çoğu penil skuamöz hücreli karsinomun ortaya çıktığı insan penisininkine benzeyen, hafif keratinizasyon gösteren tabakalı bir skuamöz epitel ile kaplıdır. Fare modellerinde skuamöz hücreli karsinomu indüklemeyi amaçlayan genetik modifikasyonların tümü bu epitel tabakasına yönlendirildiğinden, bu önemli bir benzerliktir. Ancak bu epitel, insan penil mukozası ile karşılaştırıldığında başka bir morfolojik farklılık oluşturan epitel dikenleri içerir. Penis başının distal kısmı Erkek Ürogenital Çiftleşme Şişkinliği (MUMP) olarak adlandırılır [ 81]. MUMP'nin merkezi elemanı 1,7 mm uzunluğunda fibro-kıkırdaklı bir parçadır. Merkezi olarak, penis kemiği, penisin dik açılı eğrisinden MUMP'a kadar uzanır ve yaklaşık 3,8 mm uzunluğundadır. Distal kısmında kemik, MUMP fibrokartilaj tarafından dorsal olarak örtüşür (Şekil 1AC). Glandüler kavernöz cisim çevresel iken üretral spongioza cisimciği lineerdir, üretranın ventralinde uzanır ve insanlarda korpus spongiozuma homolog gibi görünür.Şekil 1C–D) [ 80 ]. İnsanlardan farklı olarak, farelerin 2 prepisyal anatomik bölmesi vardır, iç kısım pürüzsüz, tüysüz mukoza ve dış kısım tüylü deri ile kaplanmıştır.Şekil 1A–B). İnsan iç sünnet derisi, iç fare üst derisinin bir eşdeğeri olarak kabul edilebilir ve insan dış dermal ve epidermal üst derisi, fare dış tüylü üst derisine eşdeğer olabilir. Farelerde penisin dışsallaştırılması, glansın dış sünnet derisini terk etmesine ve proksimal gövdeden uzağa uzanmasına izin veren hafif karın basıncı uygulanarak elde edilebilir. Glans uzadıkça, iç sünnet derisi onun yanında çıkıntı yapar, glansı, iç sünnet derisi (tamamen keratinize edici bir mukoza ile kaplıdır) ve dış sünnet derisi (dış yüzeyde saçlı deri ile kaplıdır) bireyselleştirir [ 80].]. Patologlar tarafından karmaşık kabul edilen insan penis anatomisi, deneysel farelerinkinden daha basittir. Glans ve iç sünnet derisi yüzeyleri, PeIN'in geliştiği çok katlı bir skuamöz epitel ile kaplıdır. Aşağıda lamina propria, korpus spongiosum veya dartos ve corpora cavernosa bulunur. Tümörler bu anatomik seviyeler boyunca dikey olarak ilerler. Sünnet derisinde tümörler epitelden lamina propriaya, dartosa, dermise ve epidermise doğru ilerler [ 54 ].

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 1
Yetişkin murin ( A , C ) ve insan ( B , D ) penisinin anatomisi . Erkek Ürogenital Çiftleşme Şişkinliği (MUMP)-erkek ürogenital çiftleşme şişkinliği, p-prepus, ep-dış prepus, ip-iç prepus, ca-MUMP kıkırdak, cc-korpus kavernozum, cs-korpus spongiozum, d-dartos, op-os penis , u-üretra. 4.2. SMAD4/APC Çift Nakavt Farelerde HPV-Negatif Penil Kanser


Penil skuamöz hücreli karsinomlar, C57Bl/6 farelerinde, penil epitelyum üzerindeki Smad4 ve Apc tümör baskılayıcı genlerin hedeflenen silinmesiyle elde edildi. Bu modelle ilgili bir ön rapor 2017'de yayınlandı [ 78 ] ve yakın zamanda tam bir karakterizasyon yayınlandı ve bu modelin klinik öncesi araştırma için büyük potansiyelini ortaya koydu [ 50 ]. Bu model, penil epitel AR için pozitif olduğundan [ 50 ] fare prostat kanseri modellerinde yaygın olarak kullanılan androjen reseptörüne (AR) yanıt veren probasin gen promotörü kullanılarak geliştirilmiştir [ 82 ]. Probasin gen promotörü, bir Cre rekombinaz ekspresyonunu yönlendirmek ve PB-Cre4+ Smad4 ^L/L ve/veya Apc ^L/L'de Smad4 ve Apc'yi silmek için kullanıldı.fareler. Her bir genin tek tek silinmesi kanseri indüklemek için yetersizdi, ancak bunların birlikte silinmesinin %100 penetrasyonda (ortalama yaş 17.2 haftalık) penisin skuamöz hücreli karsinomunu indüklediği bulundu. Tümörler başlangıçta AR güdümlü mutajenez yoluyla indüklense de, AR'den bağımsız oldukları bulundu ve tümör ilerlemesi hadımdan etkilenmedi. Bu lezyonların transkriptomik analizi, Wnt/β-katenin ve genetik değişiklikleri tarafından indüklenen fibroblast büyüme faktörü (FGF) yollarının düzensizliğini doğruladı. Önemli olarak, penil tümörler transkriptom ayrıca siklooksijenaz-2 (COX-2) tarafından döndürülen belirgin pro-inflamatuar sinyalleme ve immünosupresif miyeloid hücreler tarafından büyük infiltrasyon ortaya çıkardı. Bu hayvan modeli, seçici COX-2 inhibitörü selekoksib veya çok hedefli tirozin kinaz inhibitörü cabozantinib ile birleştirilen bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine (anti-PD1/anti-CTLA4 antikorları) dayalı rasyonel ilaç kombinasyonlarının etkinliğini test etmek için kullanıldı. İlaç kombinasyonlarının, tek başına her ilaçtan önemli ölçüde daha etkili olduğu kanıtlandı ve bunların anti-tümör etkileri, miyeloid hücrelerin ve düzenleyici T lenfositlerin infiltrasyonunun azalmasıyla ilişkilendirildi. Bu sonuçlar, özellikle bağışıklık kontrol noktalarının bloke edilmesini içerenler olmak üzere yenilikçi kombinasyon tedavileri geliştirmek için bu modelin potansiyelini vurgulamaktadır. İlginç bir şekilde selekoksibin, HPV16 tarafından indüklenen farklı bir epitelyal karsinogenez modelinde sitotoksik T lenfositlerin aktivasyonunu arttırdığı da gösterilmiştir.83 ]. Penil kanserin platin bazlı tedaviye direncinde Pten'in rolü göz önüne alındığında, yazarlar ayrıca üçlü bir nakavt, Smad4/Apc/Pten null fare modeli geliştirdiler. Çift nakavt tümörler sisplatine duyarlı kalırken, üçlü nakavt lezyonlar büyük ölçüde dirençliydi ve Pten kaybının insan hastalarda platin bazlı tedavilere direnç sağlamadaki rolünü doğruladı. Bu bulgular, sisplatin direncinin üstesinden gelmek için stratejiler üzerinde çalışmak için bu fare modellerini doğrular. Hem ikili hem de üçlü devre dışı bırakma modellerinden geliştirilen singeneik hücre hatları (önceki Bölüm 3'e bakınız).hücre tabanlı modellerle ilgilenmek), çeviri çalışmaları için eşit derecede güçlü araçlardır. Önemli olarak, yazarlar bu hücre hatlarının ortotopik enjeksiyonunun penil skuamöz hücreli karsinomu çoğaltabildiğini bildirdi. Bu, hücre temelli modellerin heterotopik olarak (çoğunlukla subkutan olarak) implante edilmesinden daha gerçekçidir ve ilaç geliştirmenin yanı sıra penil yapıların istilasında yer alan anahtar mekanizmaların belirlenmesine de izin vermelidir. Bu alanda çalışan araştırmacılar için önemli bir uyarı, bu modellerin HPV-negatif hastalığı temsil etmek için HPV-pozitif hastalıktan daha yeterli görünmesidir. Yazarlar fare modellerini HPV-pozitif penis kanseri bağlamında sunsalar ve HPV-pozitif hastalıkla benzerlikleri vurgulasalar da, birkaç önemli farklılık mevcuttur: (1) bu fare modellerinde HPV onkogenlerinin olmaması; (2) bir anahtar HPV hedefi olan pRb, mevcut kalır ve yüksek seviyelerde fosforile olur; ve (3) bu fare modellerini oluşturmak için kullanılan gen mutasyonları, HPV-pozitif ve negatif tümörlerde ve diğer birçok epitelyal neoplazmada bulunur [84 , 85 ]. Genel olarak, Huang ve ark. (2020), HPV-negatif hastalığı incelemek için çok umut verici araçlardır ve HPV-pozitif lezyonları yeterince taklit edebilen diğer modellerle birlikte kullanılmalıdır [ 50 ]. 4.3. HPV-Pozitif Penis Kanseri İçin İn Vivo Modeller


HPV-pozitif penis kanserini incelemek için ideal bir model, yüksek riskli HPV'lerden (örneğin, HPV16 E6 ve E7) gelen anahtar onkogenler tarafından yönlendirilecek, spesifik olarak peniste lezyonlar geliştirecek ve HPV'nin neden olduğu ana morfolojik ve moleküler özellikleri yeniden üretecektir. karsinogenez (örn., bazaloid PeIN, HPV ile ilişkili SCC alt tipleri ve ardından lenf nodu metastazı) [ 15 ]. Bu amaçların bir kısmı yakın zamanda farklı araştırma ekipleri tarafından tamamlayıcı modeller kullanılarak başarılmıştır (Tablo 2). HPV-pozitif penis kanseri için yakın zamanda bildirilen bir fare modelinde, bir FVB/N genetik arka planında tüm HPV16 erken bölgesini (ana onkogen E5, E6 ve E7'yi içeren) taşıyan fareler kullanılır [ 51 ]. Bu modelde, HPV onkogenlerinin ekspresyonu sitokeratin 14 (Krt14) gen promotörü [ 86 , 87 ] tarafından bazal keratinositlere hedeflenir ve fare suşu genellikle K14-HPV16 olarak adlandırılır. Bu fare suşu ilk olarak 1990'larda [ 86 , 87 ] geliştirildi ve sadece E6 ve/veya E7 onkogenlerini taşıyan diğer ilgili suşlar, rahim ağzı kanseri [ 86 ] anal kanser [ 88 dahil olmak üzere HPV'nin neden olduğu bir dizi kanseri incelemek için kullanıldı [ 88 ].] oral, özofagus ve orofaringeal kanserler [ 89 , 90 ]. Bu fareler aynı zamanda HPV ile bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimlerin (tamamen bağışık olduklarından) yanı sıra hormonal ve diğer mikro-çevresel faktörler ve potansiyel kimyasal ortak kanserojenler (örneğin tütün toksinleri) ile etkileşimleri incelemek için de faydalıdır [ 83 , 91 , 92 ] . Bu model sistemin bir sınırlaması, HPV onkogenlerinin ekspresyonunun viral uzun kontrol bölgesi veya normalde doğal olarak enfekte olmuş hastalarda yer alan hücresel mekanizmalar tarafından düzenlenmemesi, bunun yerine Krt14 gen promotörü tarafından yönlendiriliyor olmasıdır [ 86 , 87]]. Diğer bir sınırlama, deri ve keratinize edici mukoza boyunca yaygın olarak intraepitelyal hiperplastik ve displastik lezyonların ortaya çıkmasıdır ve bu, yalnızca penil kansere yönelik modellerin özgüllüğünü azaltabilir [ 51 ]. Bu zorluk, eşleştirilmiş FVB/N HPV-negatif farelere ortotopik veya heterotopik olarak enjekte edilebilen singeneik hücre çizgileri elde edilerek kısmen aşılabilir. Son olarak, HPV-transgenik fareler, HPV hücre girişi ve enfeksiyon mekanizmalarını incelemek için iyi modeller değildir. Murin papilloma virüsü (MmuPV1) tarafından doğal enfeksiyona dayalı modeller bu açıdan umut verici bir alternatiftir, ancak şu ana kadar mmuPV1'in neden olduğu hiçbir penil lezyon bildirilmemiştir [ 71 , 93 ]]. HPV16-transgenik farelerin 30 haftalıkken PeIN ve kondilom geliştirdiği, ancak skuamöz hücreli karsinom olmadığı bulundu [ 51 ]. Bunlar, HPV16-transgenik farelerin, 16 hafta boyunca haftalık olarak penil mukozada tütünle ilişkili kanserojen dimetilbenz(a)antrasen'e (DMBA) topik olarak maruz bırakılmasıyla %29.6'lık bir insidansta elde edildi. Önemli olarak, proliferatif hücreler için bir belirteç olan Ki-67 kullanılarak immünohistokimyasal olarak değerlendirildiği gibi, HPV onkogenlerinin varlığı düzensiz hücre proliferasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu protein hücre döngüsünün G1, S, G2 ve mitotik fazlarında bulunur ve belirli bir hücre popülasyonunun büyüme fraksiyonunu çıkarmak için kullanılır [ 94 , 95 , 96]. Bu hayvan modelinde gözlenen intraepitelyal ve invaziv lezyonlar, insan hastalarda HPV pozitif penil lezyonların histolojik özelliklerini yakından taklit etti. PeIN lezyonları baskın olarak HPV'nin neden olduğu patolojinin tipik özelliği olan bazaloid morfolojisi ve koilositoz gösterdi. İnvaziv skuamöz hücreli karsinomlar ayrıca bazaloid, siğil-bazaloid ve katı medüller benzeri tümörler gibi genellikle HPV pozitifliği ile ilişkili histolojik alt tiplere karşılık gelir [ 15 , 31 , 35 , 97]. Bu modelde DMBA uygulaması, mikronükleus ve kuyruklu yıldız tahlillerini kullanan taramalara göre, histolojik olarak değerlendirildiği gibi kutanöz lokasyonlarda artan SCC insidansı veya sistemik genotoksisite ile ilişkili değildi. Önemli olarak, bu gözlemler, HPV16'nın penis kanserindeki etiyolojik rolünün ilk deneysel gösterimini sağlamıştır. Ek olarak, bu çalışma aynı zamanda tütün toksinlerinin penil karsinogenezin önemli destekleyicileri olarak rolünü de desteklemektedir. Bu model, HPV'nin neden olduğu penil lezyonların tüm spektrumunu yeniden üretirken, hiçbir metastaz gözlenmedi, bu da hastalığın daha ileri evrelerini incelemek için kullanışlılığını sınırladı. Papillomavirüslerin neden olduğu penis kanserini incelemek için başka bir ilginç model atlarda bulunabilir. Bu hayvanlar penis papillomları geliştirir,79 , 98 , 99 , 100 ]. Önemli olarak, bazı at penil skuamöz hücreli karsinomlar bölgesel lenf düğümlerine metastaz yapabilirler ki bu, yeni mevcut fare modelleri incelenirken henüz gözlemlenmemiş bir şeydir [ 79 ]. İlginç bir şekilde, bu tümörlerin karakterizasyonu, insan hastalarda gözlemlenenlere benzer bazı belirteçler verdi [ 49 , 101 ]. Suárez–Bonnet et al. (2018), COX-2'nin vakaların %86'sında neo-eksprese edildiğini ve ekspresyonun skuamöz hücreli karsinomlarda papillomlara göre daha yüksek olduğunu buldu [ 49]. Skuamöz hücreli karsinomlarda, E-cadherin vakaların %65'inde mevcuttu ve vimentin, kötü diferansiye vakaların %65'inde neo-eksprese edildi [ 49 ]. 14-3-3σ proteininin sitoplazmik ekspresyonu, skuamöz hücreli karsinomların %42'sinde gözlendi [ 49 ]. Pten ekspresyonu , daha önce tartışıldığı gibi [ 50 ] insan hastalarda ve başka bir hayvan modelinde sisplatin direnci ile korelasyon gösteren skuamöz hücreli karsinomlarda [ 49 ] azalma veya kaybolma eğilimindeydi . MMP1 ayrıca insan ve murin penisinde bildirilen MMP'lerin ekspresyonu ile uyumlu olan at penil lezyonlarında [ 100 ] eksprese edilir [ 50 ].]. Bu lezyonlar ayrıca immünohistokimyasal tekniklerle ortaya konan nükleer p53 birikimini de gösterir ve bu, papillomaviral bir etiyolojiye rağmen p53 gen mutasyonlarının yaygın olduğunu düşündürür [ 79 ]. Bu, at modelinin bir özelliği olabilir ve daha fazla açıklamayı hak ediyor. Birlikte ele alındığında, bu gözlemler, at penil lezyonlarının, öğrenilecek çok şey olan, penil neoplazi için yararlı bir spontan model olabileceğini düşündürmektedir.

Git: 5. Sonuçlar


Yeni hücre dizileri ile birlikte penis kanserini in vivo incelemek için ilk modellerin son gelişimi, translasyon araştırmalarının yolunu açıyor. Bunlar, klinik öncesi çalışmalar için güçlü araçlardır ve kanser hastaları için yeni tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olmalıdır. Kalan ana boşluklar, HPV-pozitif penis kanserini temsil eden hücre hatlarına duyulan ihtiyaç ve genomik ve transkriptomik karakterizasyonları ve ilaç testleri için singeneik hücre bazlı modeller dahil olmak üzere HPV-pozitif in vivo modellerin daha fazla rafine edilmesidir. Klinik ortamda, yakın zamanda gözden geçirildiği gibi, penis kanseri için yeni tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini belirlemeyi amaçlayan önemli sayıda devam eden çalışma bulunmaktadır [ 101].]. Klinik öncesi ve klinik düzeylerde çalışan araştırmacıların ortak çabaları, bu ölümcül hastalıktan muzdarip hastalar için yeni umut ufukları açacaktır.

Git: Yazar Katkıları


Yazma—orijinal taslak hazırlama, BM-F.; yazma—inceleme ve düzenleme, AC, HB, RM, PO, RMGdC ve TM; denetim, PO, RM ve RMGdC; fon alımı, PO, RMGdC, HB ve RM Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okumuş ve kabul etmiştir.

Git: Finansman


Bu araştırma Porto Portekiz Onkoloji Enstitüsü Araştırma Merkezi tarafından, hibe numarası PI86-CI-IPOP-66-2017 ve PI127-CI-IPOP-118-2019 tarafından, Laboratuvarın Temel Finansmanı—UIDB/00511/2020 tarafından finanse edilmiştir. Proses Mühendisliği, Çevre, Biyoteknoloji ve Enerji için—LEPABE—FCT/MCTES (PIDDAC) aracılığıyla ulusal fonlar tarafından, FEDER/COMPETE/POCI tarafından sağlanan Avrupa Yatırım Fonları—Operasyonel Rekabet Edebilirlik ve Uluslararasılaştırma Programı ve FCT—Portekizce Ulusal Fonları tarafından finanse edilmektedir. Bilim ve Teknoloji Vakfı, UID/AGR/04033/2019 projesi kapsamında ve FAPEMA tarafından IECT CÂNCER 05 796/18 aracılığıyla. Bu çalışma, UIDB/04033/2020 projesi kapsamında FCT-Portekiz Bilim ve Teknoloji Vakfı tarafından Ulusal Fonlar tarafından desteklenmektedir. BMF, 2020.07675.BD numaralı hibe aracılığıyla FCT tarafından desteklenmektedir.

Git: Çıkar çatışmaları


Tüm yazarlar, makalenin tarafsızlığına halel getirecek hiçbir gerçek, potansiyel veya algılanan çıkar çatışması beyan etmez.

Git: Dipnotlar




Yayıncının Notu: MDPI, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.



Git: Referanslar

1. Douglawi A., Masterson TA Penil kanser için epidemiyoloji ve risk faktörleri ile ilgili güncellemeler. Tercüme Androl. Urol. 2017; 6 :785–790. doi: 10.21037/tau.2017.05.19. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Coelho RWP, Pinho JD, Moreno JS, Garbis D., do Nascimento AMT, Larges JS, Calixto JRR, Ramalho LNZ, da Silva AAM, Nogueira LR, et al. Kuzeydoğu Brezilya, Maranhao'da penis kanseri: Küresel olarak en yüksek insidans mı? BMC Urol. 2018; 18 : 50. doi: 10.1186/s12894-018-0365-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Küresel Kanser Gözlemevi. [(3 Ocak 2021'de erişildi)];Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continent s&population=900&populations=900&key=asr&sex=1&c an cer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_ group=0&ages_group%5B%5D =0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nms c =1&include_nmsc_other=1 .
4. Alemany L., Cubilla A., Halec G., Kasamatsu E., Quiros B., Masferrer E., Tous S., Lloveras B., Hernandez-Suarez G., Lonsdale R., et al. Dünya Çapında Penil Karsinomlarda İnsan Papilloma Virüsünün Rolü. Avro. Urol. 2016; 69 :953-961. doi: 10.1016/j.eururo.2015.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Olesen TB, Sand FL, Rasmussen CL, Albieri V., Toft BG, Norrild B., Munk C., Kjaer SK Penil kanser ve penil intraepitelyal neoplazide insan papilloma virüsü DNA ve p16(INK4a) prevalansı: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Lancet Oncol. 2019; 20 :145-158. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30682-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Pow-Sang MR, Benavente V., Pow-Sang JE, Morante C., Meza L., Baker M., Pow-Sang JM Penis kanseri. Kanser Kontrolü. 2002; 9 :305–314. doi: 10.1177/107327480200900405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Pompeo A., Heyns C., Abrams P. Penis Kanseri. Société Internationale d'Urologie (SIU); Montréal, QC, Kanada: 2009. [ Google Akademik ]
8. Dillner J., von Krogh G., Horenblas S., Meijer CJ Penisin skuamöz hücreli karsinomunun etiyolojisi. Tarama. J. Urol. nefrol. ek 2000:189–193. doi: 10.1080/00365590050509913. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Hakenberg OW, Comperat EM, Minhas S., Necchi A., Protzel C., Watkin N. EAU penis kanseri kılavuzları: 2014 Güncellemesi. Avro. Urol. 2015; 67 :142–150. doi: 10.1016/j.eururo.2014.10.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Clark PE, Spiess PE, Agarwal N., Biagioli MC, Eisenberger MA, Greenberg RE, Herr HW, Inman BA, Kuban DA, Kuzel TM, ve diğerleri. Penis kanseri: Onkolojide Klinik Uygulama Kılavuzları. J. Natl. Komp. Kank. ağ 2013; 11 :594-615. doi: 10.6004/jnccn.2013.0075. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Marieb E., Wilhelm PB, Mallatt J. İnsan Anatomisi. 7. baskı. Pearson Education, Inc.; Londra, Birleşik Krallık: 2014. [ Google Akademik ]
12. Hellberg D., Valentin J., Eklund T., Nilsson S. Penis kanseri: Sigara içme ve cinsel davranış için epidemiyolojik bir rol var mı? Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1987; 295 :1306-1308. doi: 10.1136/bmj.295.6609.1306. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Marchionne E., Perez C., Hui A., Khachemoune A. Penil skuamöz hücreli karsinom: Mohs mikrografik cerrahisi ile tedavi edilen literatür ve vaka sunumunun gözden geçirilmesi. Bir. sutyen Dermatol. 2017; 92 :95-99. doi: 10.1590/abd1806-4841.20175009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Harish K., Ravi R. Tütünün penis kanserindeki rolü. Br. J. Urol. 1995; 75 :375–377. doi: 10.1111/j.1464-410X.1995.tb07352.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Cubilla AL, Velazquez EF, Amin MB, Epstein J., Berney DM, Corbishley CM, ISUP Penil Tumor Panel Üyeleri Dünya Sağlık Örgütü 2016 penil karsinom sınıflandırması: International Society of Urological Pathology uzmanından bir inceleme ve güncelleme - güdümlü öneriler. Histopatoloji. 2018; 72 :893–904. doi: 10.1111/his.13429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Epstein JI, Maggi-Galluzzi C., Cubilla AL Prostat Bezi, Seminal Veziküller, Penis ve Skrotumun Tümörleri. Amerikan Patoloji Kayıt Defteri ve AFIP; Washington, DC, ABD: 2020. [ Google Akademik ]
17. Gregoire L., Cubilla AL, Reuter VE, Haas GP, Lancaster WD İnsan papilloma virüsünün penil invaziv skuamöz hücreli karsinomun yüksek dereceli histolojik varyantları ile tercihli ilişkisi. J. Natl. Kanser Enst. 1995; 87 :1705-1709. doi: 10.1093/jnci/87.22.1705. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Rubin MA, Kleter B., Zhou M., Ayala G., Cubilla AL, Quint WGV, Pirog EC Detection and Typeping of Human Papillomavirus DNA in Penil Carcinoma: Kanıt for Multiple Independent Pathways of Penil Carcinogenesis. NS. J. Pathol. 2001; 159 :1211–1218. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62506-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
19. Miralles-Guri C., Bruni L., Cubilla AL, Castellsague X., Bosch FX, de Sanjose S. Penil karsinomda insan papilloma virüsü prevalansı ve tip dağılımı. J. Clin. Patol. 2009; 62 :870-878. doi: 10.1136/jcp.2008.063149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Cubilla AL, Velazquez EF, Liken skleroz ile ilişkili penisin Young RH Psödohiperplastik skuamöz hücreli karsinomu. Tercihen sünnet derisini etkileyen ve sıklıkla yanlış teşhis edilen son derece iyi diferansiye, verrüsiform olmayan bir neoplazm: Ayırt edici bir klinikopatolojik antitenin 10 vakasının bir raporu. NS. J. Surg. Patol. 2004; 28 :895–900. doi: 10.1097/00000478-200407000-00008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
21. Cunha IW, Guimaraes GC, Soares F., Velazquez E., Torres JJ, Chaux A., Ayala G., Cubilla AL Pseudoglandular (adenoid, akantolitik) penil skuamöz hücreli karsinom: 7 hastanın klinikopatolojik ve sonuç çalışması. NS. J. Surg. Patol. 2009; 33 :551–555. doi: 10.1097/PAS.0b013e31818a01d8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Kraus FT, Perezmesa C. Verrucous karsinom. Ağız boşluğu, gırtlak ve cinsel organları içeren 105 olgunun klinik ve patolojik çalışması. Yengeç Burcu. 1966; 19 :26-38. doi: 10.1002/1097-0142(196601)19:1<26::AID-CNCR2820190103>3.0.CO;2-L. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Barreto JE, Velazquez EF, Ayala E., Torres J., Cubilla AL Carcinoma cuniculatum: Penil skuamöz hücreli karsinomun ayırt edici bir çeşidi: 7 vaka raporu. NS. J. Surg. Patol. 2007; 31 :71–75. doi: 10.1097/01.pas.0000213401.72569.22. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Chaux A., Soares F., Rodriguez I., Barreto J., Lezcano C., Torres J., Velazquez EF, Cubilla AL Papiller skuamöz hücreli karsinom, penisin başka türlü tanımlanmamış (NOS): Klinikopatolojik özellikler, ayırıcı 35 vakanın tanı ve sonuçları. NS. J. Surg. Patol. 2010; 34 :223–230. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181c7666e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Cubilla AL, Ayala MT, Barreto JE, Bellasai JG, Noel JC Penisin yüzey adenoskuamöz karsinomu. Üç vaka raporu. NS. J. Surg. Patol. 1996; 20 :156–160. doi: 10.1097/00000478-199602000-00003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Velazquez EF, Melamed J., Barreto JE, Aguero F., Cubilla AL Penisin Sarkomatoid karsinomu: 15 vakanın klinikopatolojik çalışması. NS. J. Surg. Patol. 2005; 29 :1152–1158. doi: 10.1097/01.pas.0000160440.46394.a8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Cubilla AL, Reuter VE, Gregoire L., Ayala G., Ocampos S., Lancaster WD, Fair W. Bazaloid skuamöz hücreli karsinom: Ayırt edici bir insan papilloma virüsü ile ilişkili penil neoplazm: 20 vaka raporu. NS. J. Surg. Patol. 1998; 22 :755–761. doi: 10.1097/00000478-199806000-00014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Cubilla AL, Velazques EF, Reuter VE, Oliva E., Mihm MC, Jr., Young RH Warty (kondilomatöz) penisin skuamöz hücreli karsinomu: 11 vakalık bir rapor ve 'verrüsiform' penil tümörlerin önerilen sınıflandırması. NS. J. Surg. Patol. 2000; 24 :505–512. doi: 10.1097/00000478-200004000-00004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Chaux A., Tamboli P., Ayala A., Soares F., Rodriguez I., Barreto J., Cubilla AL Warty-bazaloid karsinom: Ayırt edici bir penil neoplazmın klinikopatolojik özellikleri. 45 vaka raporu. Mod. Patol. 2010; 23 :896–904. doi: 10.1038/modpathol.2010.69. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Cubilla AL, Lloveras B., Alemany L., Alejo M., Vidal A., Kasamatsu E., Clavero O., Alvarado-Cabrero I., Lynch C., Velasco-Alonso J., et al. Papiller özelliklere sahip penisin bazaloid skuamöz hücreli karsinomu: 12 vakanın klinikopatolojik bir çalışması. NS. J. Surg. Patol. 2012; 36 :869-875. doi: 10.1097/PAS.0b013e318249c6f3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Sanchez DF, Rodriguez IM, Piris A., Canete S., Lezcano C., Velazquez EF, Fernandez-Nestosa MJ, Mendez-Pena JE, Hoang MP, Cubilla AL Clear Cell Carcinoma of the Penis: An HPV ile ilgili Variant Skuamöz Hücreli Karsinom: 3 Vaka Raporu. NS. J. Surg. Patol. 2016; 40 :917-922. doi: 10.1097/PAS.0000000000000607. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Mentrikoski MJ, Frierson HF, Jr., Stelow EB, Cathro HP Lenfoepitelyoma benzeri penis karsinomu: İnsan papilloma virüsü enfeksiyonu ile ilişki. Histopatoloji. 2014; 64 :312–315. doi: 10.1111/his.12248. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Canete-Portillo S., Clavero O., Sanchez DF, Silvero A., Abed F., Rodriguez IM, Ayala G., Alemany L., Munoz N., de Sanjose S., et al. Penisin Medüller Karsinomu: Ayırt Edici Bir HPV ile İlişkili Neoplazm: 12 Vaka Raporu. NS. J. Surg. Patol. 2017; 41 :535–540. doi: 10.1097/PAS.0000000000000779. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Fetsch JF, Davis CJ, Jr., Miettinen M., Sesterhenn IA Penisin Leiomyosarkomu: Literatürün gözden geçirilmesi ve ayırıcı tanının tartışıldığı 14 vakanın klinikopatolojik bir çalışması. NS. J. Surg. Patol. 2004; 28 :115-125. doi: 10.1097/00000478-200401000-00014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Chaux A., Reuter V., Lezcano C., Velazquez E., Codas R., Cubilla AL Penil skuamöz hücreli karsinomlu 14 hastada otopsi bulguları. Int. J. Surg. Patol. 2011; 19 :164–169. doi: 10.1177/1066896909333781. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Wen S., Ren W., Xue B., Fan Y., Jiang Y., Zeng C., Li Y., Zu X. Cerrahi tedaviden sonra penis kanserli hastalarda prognostik faktörler. Dünya J. Urol. 2018; 36 :435–440. doi: 10.1007/s00345-017-2167-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Srinivas V., Morse MJ, Herr HW, Sogani PC, Whitmore WF, Jr. Penil kanser: Nodal metastaz derecesinin hayatta kalma ile ilişkisi. J. Urol. 1987; 137 :880-882. doi: 10.1016/S0022-5347(17)44281-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Kamel MH, Bissada N., Warford R., Farias J., Davis R. Penis Kanseri için Organ Koruyucu Cerrahi: Sistematik Bir İnceleme. J. Urol. 2017; 198 :770–779. doi: 10.1016/j.juro.2017.01.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Kieffer JM, Djajadiningrat RS, van Muilekom EA, Graafland NM, Horenblas S., Aaronson NK Penis kanseri tedavisi gören hastalar için yaşam kalitesi. J. Urol. 2014; 192 :1105-1110. doi: 10.1016/j.juro.2014.04.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Hu X., Chen M., Li Y., Wang Y., Wen S., Jun F. ID1'in aşırı ekspresyonu, penil skuamöz hücreli karsinomda tümör ilerlemesini destekler. Onkol. Rep. 2019; 41 :1091–1100. doi: 10.3892/veya.2018.6912. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Hu X., Chen M., Li Y., Wang Y., Wen S., Jun F. Aberrant CEACAM19 ifadesi, penil kanserde metastatik fenotip ile ilişkilidir. Yengeç Yrd. Araş. 2019; 11 :715–725. doi: 10.2147/CMAR.S192385. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Hu X., Chen M., Liu W., Li Y., Fu J. Preoperatif plazma IGFBP2, penil skuamöz hücreli karsinomalı hastalarda nodal metastaz ile ilişkilidir. Urol. Onkol. 2019; 37 :452-461. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.04.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Mo M., Tong S., Li T., Zu X., Hu X. Serum CXCL13 Düzeyi, Penil Kanserde Tümör İlerlemesi ve Olumsuz Prognoz ile İlişkilidir. OncoTargets Ther. 2020; 13 :8757-8769. doi: 10.2147/OTT.S263980. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Chen KL, Eberli D., Yoo JJ, Atala A. Penisin yapısal ve fonksiyonel restorasyonu için biyomühendislik ürünü vücut dokusu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2010; 107 :3346-3350. doi: 10.1073/pnas.0909367106. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Tan Y., Landford WN, Garza M., Suarez A., Zhou Z., Coon D. Kompozit Doku Mühendisliği için Komple İnsan Penil İskelesi: Organ Hücresizleştirme ve Karakterizasyon. bilim Rep. 2019; 9 :16368. doi: 10.1038/s41598-019-51794-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Kajbafzadeh AM, Abbasioun R., Sabetkish N., Sabetkish S., Habibi AA, Tavakkolitabassi K. In vivo insan korpus kavernozum rejenerasyonu: Vücudu doğal bir biyoreaktör olarak kullanarak sıçanda doku mühendisliği ile üretilmiş korpus kavernozum üretimi. Int. Urol. nefrol. 2017; 49 :1193–1199. doi: 10.1007/s11255-017-1582-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Xie X., Du X., Li K., Chen Y., Guan Y., Zhao X., Niu G., Luan Y., Zhang D., Sun C., et al. In vitro birincil mezenkimal kök hücrelerle tasarlanmış korpus kavernozum inşaatı. bilim Rep. 2017; 7 :18053. doi: 10.1038/s41598-017-18129-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Buonerba C., Di Lorenzo G., Pond G., Carteni G., Scagliarini S., Rozzi A., Quevedo FJ, Dorff T., Nappi L., Lanzetta G., et al. Kurtarılan İleri Düzey Penil Kanserli Hastalarda (2. veya Sonraki Hat) Sistemik Tedavide Prognostik ve Prediktif Faktörler: Retrospektif, Çok Merkezli Bir Çalışma. Ön. farmakol. 2016; 7 :487. doi: 10.3389/fphar.2016.00487. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Suarez-Bonnet A., Willis C., Pittaway R., Smith K., Mair T., Priestnall SL At penis kanserinde moleküler karsinogenez: İnsan penis kanseri için potansiyel bir hayvan modeli. Urol. Onkol. 2018; 36 :532.e9–532.e18. doi: 10.1016/j.urolonc.2018.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Huang T., Cheng X., Chahoud J., Sarhan A., Tamboli P., Rao P., Guo M., Manyam G., Zhang L., Xiang Y., et al. Penil skuamöz hücreli karsinom için etkili kombinatoryal immünoterapi. Nat. Komün. 2020; 11 :2124. doi: 10.1038/s41467-020-15980-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
51. Medeiros-Fonseca B., Mestre VF, Estevao D., Sanchez DF, Canete-Portillo S., Fernandez-Nestosa MJ, Casaca F., Silva S., Brito H., Felix A., et al. HPV16, transgenik farelerde penil intraepitelyal neoplazi ve skuamöz hücreli karsinomu indükler: HPV ile ilişkili penis kanseri için ilk fare modeli J. Pathol. 2020; 251 :411–419. doi: 10.1002/path.5475. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Zhou QH, Deng CZ, Li ZS, Chen JP, Yao K., Huang KB, Liu TY, Liu ZW, Qin ZK, Zhou FJ, ve diğerleri. Yeni kurulan penil kanser hücre hatları panelinin moleküler karakterizasyonu ve bütünleştirici genomik analizi. Hücre Ölümü Dis. 2018; 9 :684. doi: 10.1038/s41419-018-0736-1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
53. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, Horenblas S., Dillner J., Meijer CJ Penis kanseri: Epidemiyoloji, patogenez ve önleme. Dünya J. Urol. 2009; 27 :141–150. doi: 10.1007/s00345-008-0302-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
54. Cubilla AL, Lloveras B., Alejo M., Clavero O., Chaux A., Kasamatsu E., Monfulleda N., Tous S., Alemany L., Klaustermeier J., et al. İnvaziv penil skuamöz hücreli karsinom patolojisinde p16(INK)(4)(a)'nın değeri: 202 vaka raporu. NS. J. Surg. Patol. 2011; 35 :253–261. doi: 10.1097/PAS.0b013e318203cdba. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
55. Bravo IG, Felez-Sanchez M. Papillomavirüsler: Viral evrim, kanser ve evrimsel tıp. Evrim. Med. Halk Sağlığı. 2015; 2015 :32–51. doi: 10.1093/emph/eov003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
56. Estevao D., Costa NR, Gil da Costa RM, Medeiros R. HPV karsinogenezinin ayırt edici özellikleri: E6, E7 ve E5 onkoproteinlerinin hücresel malignitedeki rolü. Biyokimya. Biyofiz. Acta Gen Regul. makine 2019; 1862 :153-162. doi: 10.1016/j.bbagrm.2019.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
57. Santos JMO, Peixoto da Silva S., Costa NR, Gil da Costa RM, Medeiros R. Yüksek Riskli HPV ile İndüklenen Kanserlerin Metastatik Sürecinde MikroRNA'ların Rolü. Kanserler. 2018; 10 :493. doi: 10.3390/kanserler10120493. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
58. Arbeit JM, Howley PM, Hanahan D. İnsan papilloma virüsü tip 16 transgenik farelerde kronik östrojen kaynaklı servikal ve vajinal skuamöz karsinogenez. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :2930–2935. doi: 10.1073/pnas.93.7.2930. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
59. Gil da Costa RM, Neto T., Estevao D., Moutinho M., Felix A., Medeiros R., Lopes C., Bastos M., Oliveira PA Ptaquiloside from bracken (Pteridium spp.) tarafından başlatılan oral karsinojenezi teşvik eder. Transgenik farelerde HPV16. Gıda Fonksiyonu. 2020; 11 :3298–3305. doi: 10.1039/D0FO00207K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
60. Moch H., Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM 2016 WHO Tümörlerinin Üriner Sistem ve Erkek Genital Organları Sınıflandırması-Bölüm A: Renal, Penil ve Testis Tümörleri. Avro. Urol. 2016; 70 :93–105. doi: 10.1016/j.eururo.2016.02.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
61. Soskin A., Vieillefond A., Carlotti A., Plantier F., Chaux A., Ayala G., Velazquez EF, Cubilla AL Warty/bazaloid penil intraepitelyal neoplazi, penil için endemik olmayan bölgelerde farklılaşmış penil intraepitelyal neoplaziden daha yaygındır. Endemik bölgelerle karşılaştırıldığında kanser: Paris ve Paraguay'dan patolojik seriler arasında karşılaştırmalı bir çalışma. Hımm. Patol. 2012; 43 :190–196. doi: 10.1016/j.humpath.2011.04.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
62. Widdice LE, Bernstein DI, Franco EL, Ding L., Brown DR, Ermel AC, Higgins L., Kahn JA Altı yıl boyunca Amerika Birleşik Devletleri'nin Ortabatı metropol bölgesinden genç erkeklerde aşı tipi insan papilloma virüsü prevalansında düşüş aşının piyasaya sürülmesinden yıllar sonra. Aşı. 2019; 37 :6832–6841. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.08.052. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
63. Lei J., Ploner A., Elfstrom KM, Wang J., Roth A., Fang F., Sundstrom K., Dillner J., Sparen P. HPV Aşılama ve İnvaziv Servikal Kanser Riski. N. İngilizce J. Med. 2020; 383 :1340-1348. doi: 10.1056/NEJMoa1917338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
64. da Costa Nunes JF, Pires S., Chade DC İnsan papilloma virüsü aşılaması ve intraepitelyal neoplazi ve penis kanserinin önlenmesi: Gözden geçirme makalesi. Kör. Görüş. Urol. 2020; 30 :208–212. doi: 10.1097/MOU.0000000000000730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
65. Kuasne H., Colus IM, Busso AF, Hernandez-Vargas H., Barros-Filho MC, Marchi FA, Scapulatempo-Neto C., Faria EF, Lopes A., Guimaraes GC, et al. Penil karsinomda genom çapında metilasyon ve transkriptome analizi: Yeni moleküler belirteçlerin ortaya çıkarılması. klinik. Epigenetik. 2015; 7 : 46. doi: 10.1186/s13148-015-0082-4. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
66. Ottenhof SR, Djajadiningrat RS, de Jong J., Thygesen HH, Horenblas S., Jordanova ES Penil Kanserde Programlanmış Ölüm Ligand 1'in İfadesi Prognostik Değere Sahiptir ve HPV Durumu ile İlişkilidir. J. Urol. 2017; 197 :690-697. doi: 10.1016/j.juro.2016.09.088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
67. Ottenhof SR, Djajadiningrat RS, Thygesen HH, Jakobs PJ, Jozwiak K., Heeren AM, de Jong J., Sanders J., Horenblas S., Jordanova ES The Prognostic Value of Immune Factor in the Prognostic Value in the Immune Factor in the Prognostic Value of the Immune Factor in the Penil Squamous Cell Karsinom. Ön. immünol. 2018; 9 :1253. doi: 10.3389/fimmu.2018.01253. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
68. Ashley S., Shanks JH, Oliveira P., Lucky M., Parnham A., Lau M., Sangar V. Human Papilloma Virus (HPV) durumu, kanser öncesi penil lezyonları (bir eUROGEN) olan hastalarda tedavi sonuçlarını etkileyebilir. Çalışma) Int. J. Impot. Araş. 2020 doi: 10.1038/s41443-020-0327-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
69. Chu C., Yao K., Lu J., Zhang Y., Chen K., Lu J., Zhang CZ, Cao Y. Tümör Bağışıklık Mikro-ortamına Dayalı İmmünofenotipler, Denetimsiz Penil Kanser Hastası Sınıflandırmasına İzin Verir. Kanserler. 2020; 12 :1796. doi: 10.3390/kanserler12071796. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
70. Yamane I., Tsuda T. Klinik bir penis kankroidi vakasının lezyonundan in vitro bir hücre hattının oluşturulması. Tohoku J. Uzm. Med. 1966; 88 :9–20. doi: 10.1620/tjem.88.9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
71. Ingle A., Ghim S., Joh J., Chepkoech I., Bennett Jenson A., Sundberg JP Novel laboratuvar fare papilloma virüsü (MusPV) enfeksiyonu. Veteriner. Patol. 2011; 48 :500–505. doi: 10.1177/0300985810377186. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
72. Ishikawa S., Kanoh S., Nemoto S. Penisin insan skuamöz hücreli karsinomundan türetilen bir hücre hattının (TSUS-1) oluşturulması. Hinyokika Kiyo. 1983; 29 :373–376. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
73. Gentile G., Giraldo G., Stabile M., Beth-Giraldo E., Lonardo F., Kyalwazi SK, Perone L., Ventruto V. İnsan penil kanserinin bir hücre hattının sitogenetik çalışması. Anne. Genet. 1987; 30 :164–169. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
74. Tsukamoto T. Penisin skuamöz hücreli karsinomundan bir hücre çizgisinin (KU-8) oluşturulması ve karakterizasyonu. Keio J. Med. 1989; 38 :277–293. doi: 10.2302/kjm.38.277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
75. Naumann CM, Sperveslage J., Hamann MF, Leuschner I., Weder L., Al-Najar AA, Lemke J., Sipos B., Junemann KP, Kalthoff H. Skuamöz hücreli karsinomun birincil hücre hatlarının kurulması ve karakterizasyonu penis ve metastazı. J. Urol. 2012; 187 :2236–2242. doi: 10.1016/j.juro.2012.01.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
76. Munoz JJ, Drigo SA, Kuasne H., Villacis RA, Marchi FA, Domingues MA, Lopes A., Santos TG, Rogatto SR Bir insan verrüköz penil karsinomdan türetilen hücre kültürlerinin ve ksenograftların kapsamlı bir karakterizasyonu. Tümör Biol. 2016; 37 :11375–11384. doi: 10.1007/s13277-016-4951-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
77. Chen J., Yao K., Li Z., Deng C., Wang L., Yu X., Liang P., Xie Q., Chen P., Qin Z., et al. HPV-negatif penil karsinogenez paradigması olarak zararlı bir TP53 mutasyonuna sahip penil kanser hücre çizgisi penl1'in oluşturulması ve karakterizasyonu. Oncotarget. 2016; 7 :51687–51698. doi: 10.18632/oncotarget.10098. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
78. Sarhan A., Shang X., Tamboli P., Rao P., Pettaway C., Wang A., DePinho R., Lu X. MP81-07 penil carcinoma: Yeni terapötik tanımlama için genetik olarak tasarlanmış modeller. J. Urol. 2017; 197 :e1091. doi: 10.1016/j.juro.2017.02.2533. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
79. van den Top JG, Harkema L., Lange C., Ensink JM, van de Lest CH, Barneveld A., van Weeren PR, Grone A., Martens A. Expression of p53, Ki67, EcPV2- ve EcPV3 DNA, ve at penil ve preputial skuamöz hücreli karsinomda metastaz ve sonuçla ilgili viral genler. At Veterineri. J. 2015; 47 :188–195. doi: 10.1111/evj.12245. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
80. Rodriguez E., Jr., Weiss DA, Yang JH, Menshenina J., Ferretti M., Cunha TJ, Barcellos D., Chan LY, Risbridger G., Cunha GR, et al. Yetişkin fare penisinin morfolojisi üzerine yeni görüşler. Biol. tekrar. 2011; 85 :1216–1221. doi: 10.1095/biolreprod.111.091504. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
81. Phillips TR, Wright DK, Gradie PE, Johnston LA, Pask AJ A Comprehensive Atlas of the Adult Mouse Penis. Seks. geliştirici 2015; 9 :162-172. doi: 10.1159/000431010. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
82. Grabowska MM, DeGraff DJ, Yu X., Jin RJ, Chen Z., Borowsky AD, Matusik RJ Fare prostat kanseri modelleri: Soru için en iyi modeli seçme. Kanser Metastazı Rev. 2014; 33 :377–397. doi: 10.1007/s10555-013-9487-8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
83. Santos C., Neto T., Ferreirinha P., Sousa H., Ribeiro J., Bastos M., Faustino-Rocha AI, Oliveira PA, Medeiros R., Vilanova M., et al. Celecoxib, K14-HPV16 transgenik farelerin HPV ile indüklenen lezyonlarında CD8(+) T hücrelerinin degranülasyonunu destekler. Hayat Bilimi. 2016; 157 :67-73. doi: 10.1016/j.lfs.2016.05.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
84. Polakis P. Kanserde Wnt'nin birçok yolu. Kör. Görüş. Genet. geliştirici 2007; 17 :45-51. doi: 10.1016/j.gde.2006.12.07. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
85. Arya M., Thrasivoulou C., Henrique R., Millar M., Hamblin R., Davda R., Aare K., Masters JR, Thomson C., Muneer A., et al. Penil karsinomda Wnt/ss-katenin transkripsiyonunun hedefleri. PLoS BİR. 2015; 10 :e0124395. doi: 10.1371/journal.pone.0124395. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
86. Arbeit JM, Munger K., Howley PM, Hanahan D. K14-insan papilloma virüsü tip 16 transgenik farelerde progresif skuamöz epitelyal neoplazi. J. Virol. 1994; 68 :4358-4368. doi: 10.1128/JVI.68.7.4358-4368.1994. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
87. Coussens LM, Hanahan D., Arbeit JM Genetik yatkınlık ve K14-HPV16 transgenik farelerde habis ilerleme parametreleri. NS. J. Pathol. 1996; 149 :1899–1917. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
88. Stelzer MK, Pitot HC, Liem A., Schweizer J., Mahoney C., Lambert PF İnsan anal kanseri için bir fare modeli. Kanser Önceki. Araş. (Fila.) 2010; 3 :1534–1541. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0086. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
89. Strati K., Pitot HC, Lambert PF Bir fare modelinde insan papilloma virüsü (HPV) pozitif ve HPV negatif baş ve boyun kanserlerini ayırt eden biyolojik belirteçlerin tanımlanması. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2006; 103 :14152–14157. doi: 10.1073/pnas.0606698103. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
90. Mestre VF, Medeiros-Fonseca B., Estevao D., Casaca F., Silva S., Felix A., Silva F., Colaco B., Seixas F., Bastos MM, et al. HPV16, transgenik farelerde özellikle dil tabanında skuamöz hücreli karsinomu indüklemek için yeterlidir. J. Pathol. 2020; 251 :4–11. doi: 10.1002/path.5387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
91. Paiva I., Gil da Costa RM, Ribeiro J., Sousa H., Bastos MM, Faustino-Rocha A., Lopes C., Oliveira PA, Medeiros R. MicroRNA-21 ekspresyonu ve HPV ile indüklenen karsinojenez duyarlılığı— K14-HPV16 fare modelinde mikro ortamın rolü. Hayat Bilimi. 2015; 128 :8–14. doi: 10.1016/j.lfs.2015.02.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
92. Santos C, Ferreirinha P., Sousa H., Ribeiro, J., Bastos AA Neto T., Oliveira PA, Medeiros R., Vilanova M., eğreltiotu Gil da Costa RM Ptaquiloside ( Pteridium spp.) İnhibe eden tümör - HPV-16 transgenik farelerde infiltre edici CD8(+) T hücreleri. Gıda Kimyası Toksikol. 2016; 97 :277–285. doi: 10.1016/j.fct.2016.09.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
93. Cladel NM, Budgeon LR, Balogh KK, Cooper TK, Hu J., Christensen ND Mouse papillomavirus MmuPV1 oral mukozayı enfekte eder ve tercihen dilin tabanını hedefler. Viroloji. 2016; 488 :73-80. doi: 10.1016/j.virol.2015.10.030. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
94. Diorio GJ, Leone AR, Spiess PE Penis Kanseri Yönetimi. Üroloji. 2016; 96 :15–21. doi: 10.1016/j.urology.2015.12.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
95. Scholzen T., Gerdes J. Ki-67 proteini: Bilinen ve bilinmeyenden. J. Hücre. Fizol. 2000; 182 :311-322. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<311::AID-JCP1>3.0.CO;2-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
96. Berdjis N., Meye A., Nippgen J., Dittert D., Hakenberg O., Baretton GB, Wirth MP Penisin skuamöz hücreli karsinomunda Ki-67'nin ifadesi. BJU Int. 2005; 96 :146–148. doi: 10.1111/j.1464-410X.2005.05584.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
97. Knight CG, Munday JS, Peters J., Dunowska M. Equine penil skuamöz hücreli karsinomlar, at papilloma virüsü tip 2 DNA dizilerinin varlığı ile ilişkilidir. Veteriner. Patol. 2011; 48 :1190–1194. doi: 10.1177/0300985810396516. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
98. Arthurs C., Suarez-Bonnet A., Willis C., Xie B., Machulla N., Mair TS, Cao K., Millar M., Thrasivoulou C., Priestnall SL, et al. At penil skuamöz hücreli karsinom: Biyobelirteç proteinlerin ve EcPV2'nin ifadesi. bilim Rep. 2020; 10 :7863. doi: 10.1038/s41598-020-64014-3. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
99. Sykora S., Jindra C., Hofer M., Steinborn R., Brandt S. At papilloma virüsü tip 2: İnsan papilloma virüsü 16'ya eşdeğer bir at mı? Veteriner. J. 2017; 225 :3–8. doi: 10.1016/j.tvjl.2017.04.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
100. Ramsauer AS, Kubacki J., Favrot C., Ackermann M., Fraefel C., Tobler K. at papillomavirüs tip 2-pozitif karsinomlarda RNA-seq analizi, viral gen ekspresyonunun yanı sıra etkilenen yolları ve potansiyel kanser belirteçlerini tanımlar ve splays olayları. J. Gen. Virol. 2019; 100 :985-998. doi: 10.1099/jgv.0.001267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
101. Aydın AM, Chahoud J., Adashek JJ, Azizi M., Magliocco A., Ross JS, Necchi A., Spiess PE Tedaviyi iyileştirmek için penis kanserinin genomik ve bağışıklık ortamını anlamak. Nat. Rev. Urol. 2020; 17 :555-570. doi: 10.1038/s41585-020-0359-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]