KARAMUK, Amberbaris, Berberine, Berberitze, Berberis vulgaris

[igokcek]

AMBERBARİS



Funda | 1-3 m | 5-6 Aylar | Ca, Na | Kök kab. Meyvesi | Otu

KARAMAUK, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris
Sarı çalı
Sarı ağaç
Sarı odun

Familyası: Karamukgillerden, Berberitzengewâchse, Berberidaceae

Drugları: Amberbaris kökü; Berberidis radix
Amberbaris kök kabuğu; Berberidis radixis cortex
Amberbaris meyvesi; Berberidis fructus
Amberbaris gövde kabuğu; Berberidis cortex
Amberbarisin genellikle kök kabukları çay ve natürel ilaç yapımında, kökleri ise tentür yapımında kullanılır. Meyveleri olgunlaşınca yenir veya reçeli yapılabilir.

Giriş: Karamukgillerden olan bitkinin 500 alt türü mevcuttur ve bunlardan en önemlileri; Amberbaris; Berberis vulgaris, Karamuk; Berberis cerataegina, Türkistan Karamuğu; Berbens heteropoda ve Azeri Karamuğu; Berberis orientalis'i sayabiliriz. Amberbaris tarihte 1550'li yıllarda Paracersus tarafından kullanılmaya başlanmış ve onu diğer hekimlerin çalışmaları takip etmiştir. 1835 yılında birleşimindeki ana alkaloit Berberin keşfedilmiştir. Vatanı Avrupa'nın ılıman bölgeleri ve Asya'nın Balkanlar, Kafkaslar, Türkistan, Ukrayna, Rusya ve Türkiye'nin Kuzey ve Marmara bölgesidir. Günümüzde Amerika'da yetiştirilmektedir.

Botanik: Amberbaris 1-3m boyunda, dikine yükselen ve sonra şemsiye gibi yanlara sarkan bir çalıdır. Yaprakları ters yumurta şeklinde, ilkbaharda koyu yeşil renkli, yaz aylarında sarımsı yeşil renk alır. Yaprakları hafif kısa saplı, topluca bir arada ve kenarlarına narin dikenleri bulunur. Çiçekleri salkım gibi topluca bir arada, sarı renkli, saplı ve taç yaprakları 5 adet ve oval şekilde 5'i birden çanak gibi bir görüntü verir. Çiçeğin ortasında bir iğne ve onun etrafında 6-20adet döllenme tozluğu bulunur. Meyveleri Eylül-Ekim aylarında olgunlaşır. Kırmızı bir renk alır, 8-12mm uzunluğunda, kan kırmızımsı renkte silindir veya yumurta şeklindedir. Kök kabuklarının içi sarı, yeşilimsi sarı veya esmerimsi sarı, kök kabuklarının dışı grimsi esmer renktedir. Eskiden kök ve kök kabukları ile yün ve deriler boyanırdı.

Yetiştirilmesi: Amberbaris köklerinden ilkbaharda alınan bir parça uygun bir yere dikildiğinde orada kısa zamanda küme oluşturur.

Hasat zamanı: İlkbahar ayları Mart-Nisan veya sonbahar ayları Ekim-Kasım'da kökleri sökülerek çıkarılır, temizlenir, kabukları soyularak, güneşli ve havadar bir yerde kurutularak, ince ince kıyılarak kaldırılır.

Birleşimi: Birleşimindeki maddeleri önemine göre şöyle sıralayabiliriz;
a) Alkaloit türevleri %8-13 arasında olup önemlileri;
1) Izochinolitalkaloitler, Berberin %50-60, Columbamin, Palmitin, Jatrorrhizin, Berberrubin, Hidroksiberberin, Oksiberberin (Berlambin) ve Lambertin
2) Bisbenzylizochinolinalkaloitler; Berbamin (Oxyberbarin) ve Oxycanthin (Oksiakantin)
b) Reçineler, Taninler, Zamk ve eterik yağlar içerir.
c) Gövde kabukları da bu alkaloitleri içerir fakat oranı düşüktür. (%3-5 gibi)
Meyvelerinde; %0,01-0,015 Alkaloit, C-vitamini, Malik asit (elma asidi), Tartarik asit (Üzüm asidi), Sitrik asit (Limon asidi)

Araştırmalar: Homeopati uzmanları kliniklerde ve 1800-1950'li yıllar arasında bir dizi araştırma yapmışlardır.
1) Buchner ve WIBMER Amberbaris kök kabuklarından elde ettikleri Berberinle şişkinlik ve ishali olan hastalar üzerinde tedavi denemesi yapmışlar ve olumlu sonuçlar elde etmişlerdir. (LBH.I.698)
2) Amberbaris kök kabuklarından elde edilen Berberinden sentetik olarak kazanılan Berberin Hidrochloridden 0,05gr hapla bakterilere (dizanteri) karşı tedavi denemesi yapmışlar ve olumlu netice elde etmişlerdir. (LBH.1.698)
3) Kobaylar üzerinde yapılan deneylerde Amberbaris kök kabuğundan elde edilen ekstrenin safrayı artırdığı tespit edilmiştir. (IV.H.H.B.491)
4) En son yapılan araştırmalarda Karamuk kökünün birleşiminde ki BERBERİN in CANDİDAYA karşı etkili olduğu belgelenmiştir.

Tesir şekli: Safra söktürücü, idrar artırıcı, müshil yapıcı, kasları çalıştırıcı, ateş düşürücü, iştah açıcı ve iltihapları önleyici özelliklere sahiptir.

Kullanılması:
a) Araştırmalara göre başta; CANDİDA (Bağırsak Mantarı), Diyabet, Karaciğer Yağlanması, kanlı ishal, dizanteri ve şişkinliğe karşı safra artırıcı olarak kullanılır.
b) Komisyon E'ye göre Amberbaris meyvesi böbrek ve idrar yolları, mide-bağırsak rahatsızlıkları, karaciğer ağrıları, bronşitli ağrılar, dalak ağrısı, kramplar ve kan dolaşımı rahatsızlıklarına karşı kullanılır.
c) Homeopati'de başta; Gut hastalığı (nikris), artrit, romatizmalı ağrılar, böbrek kumları, böbrek ve safra sancısı, cinsel organlarda nevralji, bel ağrısı (böbrekten çevreye yayılır), lumbago ve sedef hastalıklarına karşı ayrıca idrar artırıcı olarak kullanılır.
d) Halk arasında; karaciğer, safra, böbrek ve mesane rahatsızlıkları, romatizma, nikris, ödem (vücudun su toplaması) akut ve kronik göz kapaklarındaki iltihaplara ve göz alerjisine karşı kullanılır. Tabi ki göz için kullanılacak miktar göz damlasında ki belirtilen oranıdır.

Açıklama: Amberbaris kök kabuğunun birleşimindeki en önemli alkaloit Berberin olup bu da dışarı atılırken %70'i karaciğer ve safra yoluyla ve %30'u böbrekler ve mesane yoluyla dışarı atılır. Berberin asetil-cholinesteraz'ın oluşumunu azaltır ve böylece düz kaslar aktifleşir. Bilindiği gibi asetilcholinesteraz asetilcholin'i parçalayarak asetik asit ve cholin'e ayıran bir enzim türüdür. Berberin bu nedenle hem karaciğer-safra rahatsızlıklarına hem de böbrek-mesane rahatsızlıklarına karşı etkilidir.

Çayı: Amberbaris kök kabuğundan iki kahve kaşığı demliğe konur ve üzerine 300-500ml kaynar su ilave edilerek 5-10dk demlenmeye bırakıldıktan sonra süzülerek içilir.

Çay Harmanları:

Gökçek Kalp çayı (kalp zafiyeti)
>30 gr Amberbaris kökü
>30 gr Alıç
>10 gr Biberiye yaprağı
>20 gr Civanperçemi otu
>10 gr Arnika çiçeği

Gökçek Karaciğer çayı (karaciğer tıkanmasına);
>30 gr Zerdeçal
>20 gr Kızıl ot
>20 gr Amberbaris kök kabuğu
>20 gr Şahtere
>10 gr Eğri kökü

Gökçek akut egzama çayı;
>20 gr Menekşe otu
>20 gr Ceviz yaprağı
>20 gr Hamamelis
>20 gr Amberbaris kökü kabuğu
>20 gr Pıtrak kökü

Gökçek kronik egzama çayı;
>25 gr Huş yaprağı
>25 gr Amberbaris kökü
>25 gr Hamamelis
>25 gr Ceviz yaprağı

Homeopati'de: Amberbaris kök kabuğundan 20gr ince kıyılarak bir şişeye konur ve üzerine 80ml %70'lik alkol ilave edilerek 4-6hafta güneş ışınlarından uzakta muhafaza edilir ve arada bir çalkalanır. Bu süre sonunda süzülerek elde edilen tentüre Homeopati'de<>adı verilir. Bu tentürden günde 3-5defa 10-15damla 4-6hafta süre ile kullanılır.

Hastalığın belirtileri (semptom):
1) Böbrek, bel ve sırttan ağrıların yayılması, gezmesi
2) İdrar sarı veya kırmızı, bulanık, karlı bir görünüm verirse
3) Sağ kasıktan mideye doğru ağrı
4) Ağrılar yer ve karakter değiştirebilir
5) Bel ağrısının bacaklara kadar yayılması
6) Hasta başının büyüdüğünü hisseder
7) Uyandıktan sonra yorgun hissetme
8) Aşırı idrar yapma isteği ve aynı zamanda böbreklerde, bel kalça ve bacaklara yanmanın yayılması

Bu gibi hallerde Amberbaris tentürü gerekir.

Yan tesirleri: Olgunlaşmış meyvelerinde yukarıda izah ettiğimiz gibi çok az miktarda alkaloit içerdiğinden zehirsizdir. Kök ve gövde kabuklarında ise çok miktarda alkaloit olduğundan dikkatli kullanmak gerekir.

[igokcek]

Flukonazole Dirençli Patojenik Mayalarda Berberin Antifungal Aktivitesi: Candida spp.

Anderson Ramos da Silva , ^bir João Batista de Andrade Neto , ^bir Cecília Rocha da Silva , ^bir Rosana de Sousa Campos , ^bir Rose Anny Costa Silva , ^bir Daniel Domingues Freitas , ^bir Francisca Bruna Stefany Aires do Nascimento , ^bir Larissa Nara Dantas de Andrade , ^a Letícia Serpa Sampaio , ^a Thalles Barbosa Grangeiro , ^b Hemerson Iury Ferreira Magalhães , ^c Bruno Coêlho Cavalcanti , ^d Manoel Odorico de Moraes ,^d ve Hélio Vitoriano Nobre Júnior ^a
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .

ÖZ
Mantar enfeksiyonlarının insidansı ve özellikle biyofilm oluşumu ile ilişkili mantar antibiyotik direnci insidansı, morbidite ve mortaliteye katkıda bulunarak önemli ölçüde artmıştır. Bu nedenle yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda, doğal ürünler, olası antifungal ajanların ana kaynağı olarak ortaya çıkmıştır. Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristata ve Hydrastis canadensis ve Phellodendron amurense gibi doğal bitkilerin köklerinden, rizomlarından ve gövde kabuğundan izole edilen protoberin tipi bir izokinolin alkaloididir.. Berberinin geniş antibakteriyel ve antifungal aktiviteye sahip olduğu kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına ve ayrıca Candida'nın biyofilm formuna karşı potansiyel antifungal etkisispp. değerlendirildi. Berberinin antifungal etkisi, bir sıvı mikrodilüsyon yöntemi (Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün M27-A3 yöntemi) ve bileşiğin olası etki mekanizmasının da değerlendirildiği akış sitometri teknikleriyle belirlendi. Biyofilm değerlendirmesi için, bir kolorimetrik 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT) deneyi, sabit hücrelerin duyarlılığını belirlemek için kullanıldı. Çalışmada kullanılan izolatlar, Federal Ceará Üniversitesi Biyoprospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'na (LABEL) aitti. 24 ve 72 saat sonra, flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformanssuşlar, sırasıyla 8 μg / ml ve 16 μg / ml'ye eşit berberin MIC'leri göstermiştir. Sitometrik analiz, berberin ile tedavinin plazma ve mitokondriyal membranların bütünlüğünde değişikliklere ve muhtemelen apoptoz nedeniyle hücre ölümüne yol açan DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Muameleden sonra biyofilm oluşturan izolatların değerlendirilmesi, biyofilm hücre aktivitesinde istatistiksel olarak önemli düşüşler gösterdi ( P <0.001).

GİRİŞ
Mayalar, özellikle bağışıklığı baskılanmış hastaları etkileyen fırsatçı mantar enfeksiyonlarında en yaygın etkenlerdir ( 1 ). Candida mayaları, nozokomiyal enfeksiyonlarda görülen patojenlerdir. Candida spp. hastanelerde edinilen mantar enfeksiyonlarının en sık izole edilen üçüncü etkenidir ( 2 ) ve farklı tıp merkezlerindeki önemli prevalansları ve neden oldukları komplikasyonlar nedeniyle belirtilmektedir. Ayrıca bu enfeksiyonların teşhis edilmesi zordur ve% 50 ölüm oranlarına yol açar ( 3 , 4 ).

Fırsatçı ve patojenik mantar Cryptococcus neoformans , yaşamı tehdit eden menenjite neden olabilir. Her yıl, dünya çapında yaklaşık 1 milyon yeni kriptokokal menenjit vakasının meydana geldiği tahmin edilmektedir ve bu da C. neoformans enfeksiyonunu küresel bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir ( 5 , 6 ). Kriptokokoz tedavisi için antifungal ilaçlar bulunmasına rağmen, özellikle C. neoformans'ın antifungal ajanlara direnci nedeniyle birçok nedenden dolayı sıklıkla başarısız olurlar ( 7 ).

Diğer bir güncel sorun, biyofilmlerle ilişkili hastane enfeksiyonlarıdır. Bu enfeksiyonların tedavisi zordur çünkü bu mikrobiyal yapılar hem geleneksel antimikrobiyal ajanların aktivitesine hem de savunma mekanizmalarını barındırmaya dirençlidir. Candida spp. başlıca implante tıbbi cihazlarla ilişkili olan bu enfeksiyonlardan sorumlu ana organizmalardandır ( 2 ).

Bu bağlamda bitkisel antifungal ajanlar doğal kökenlerinden dolayı önem kazanmıştır ( 8 ). Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristat a, Hydrastis canadensis , Phellodendron amurense , Coptis chinensis ve Tinospora cordifolia ( 9 , - 11 ). Bazı çalışmalarda berberin özütünün bakteri, virüs, protozoa, mantar ve mayalara karşı önemli antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir ( 12 ).

Çalışmalar ayrıca berberinin Candida albicans suşlarına karşı önemli bir antifungal etkiye sahip olduğunu göstermiştir ( 13 , - 15 ).

Bu çalışmanın amacı, berberinin farklı flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal potansiyelini değerlendirmektir . Ek olarak, berberinin C. albicans'a karşı etkisi ve Candida tropicalis tarafından üretilen biyofilmlere karşı aktivitesi , akış sitometri prosedürleri ve standart bir tek hücreli jel elektroforezi (kuyruklu yıldız) testi ile değerlendirildi.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER
İzole eder.
Merkezi Halk Sağlığı Laboratuvarı'nda (LACEN-CE) kan örneklerinden izole edilen ve Ceara Federal Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'ne bağlı Maya Biyoprospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'ndan Maya Koleksiyonunun bir parçası olan on bir Candida suşu ( LABEL / FF / UFC) ve iki ATCC suşu ( Candida parapsilosis ATCC 22019 ve Candida krusei ATCC 6258) kullanıldı. Suşlar, Sabouraud dekstroz agar (HiMedia, Mumbai, Hindistan) içinde aşılanmış ve 24 saat 37 ° C'de inkübe edilmiştir. Daha sonra suşlar , saflıklarını değerlendirmek için CHROMagar Candida (HiMedia) içinde büyütüldü .

Moleküler tanımlama.
Genomik DNA, daha önce tarif edildiği gibi ( 16 ) setiltrimetilamonyum bromür (CTAB) yüzey aktif maddesine dayanan bir protokol kullanılarak saflaştırıldı . Dahili kopyalanmış aralayıcı 1 (ITS1), ITS2 ve 5.8S rRNA genini içeren nükleer DNA bölgesi, ITS4 (5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3 ′) ve ITS5 (5′-GCAAGTAAAAGTCGTAACAAGA-3 ′) primerleri kullanılarak PCR ile amplifiye edildi. White ve ark. ( 17 ). Amplifikasyon reaksiyonları (300 ng ila 400), 1 x GoTaq reaksiyon tamponu (Promega, Madison, WI, ABD), 1.5 mM MgC! Genomik DNA ihtiva 25 ul, nihai hacim içinde gerçekleştirilmiştir ₂, Her biri 200 μM deoksinükleosit trifosfat (GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ, ABD), her bir primer için 0,5 μM ve 1,25 U GoTaq DNA polimeraz (Promega). Reaksiyonlar, bir başlangıç denatürasyon adımı (95 ° C'de 2 dakika) için programlanmış bir Mastercycler gradyan termosiklörde (Eppendorf, Hamburg, Almanya) gerçekleştirildi, ardından 95 ° C'de 1 dakikalık 35 döngü, 60 ° C'de 1 dakika, ve 72 ° C'de 3 dakika. Son döngüyü 72 ° C'de 10 dakikalık bir son inkübasyon izledi. DNA hariç reaksiyon karışımının tüm bileşenlerini içeren kontrol örnekleri, DNA kontaminasyonunun meydana gelmediğini test etmek için kullanıldı. Amplifikasyon özgüllüğü,% 1.0 agaroz jel elektroforezi ( 18). Kalan amplifiye ürünler, bir Illustra GFX PCR DNA ve jel bant saflaştırma kiti (GE Healthcare Life Sciences) kullanılarak saflaştırıldı. Saflaştırılmış amplikonların konsantrasyonları, 260 nm'de 10 kat seyreltme emilimi ölçülerek belirlendi. DNA dizilimi, Sanger zincir sonlandırma yöntemi kullanılarak Macrogen Inc.'de (Seul, Güney Kore) gerçekleştirildi. Her amplikonun her iki ipliği, ITS4 ve ITS5 primerleri kullanılarak sekanslandı. Daha sonra, diziler Phred / Phrap / Consed paketi ( 19 , - 21 ) kullanılarak birleştirildi. ITS1 ve ITS2 dizilerinin başlangıcı ve bitişi, ITSoneDB ( 22 ) ve ITS2'den ( 23) veritabanları, sırasıyla. ITS / 5.8S dizileri GenBank veri tabanına kaydedildi ve BLAST programı ( 24 ) kullanılarak kamuya açık DNA dizisi veri tabanlarında bulunanlarla karşılaştırıldı .

In vitro antifungal aktivite.
Et suyu mikrodilüsyon (BMD) duyarlılık testi, 0.165 M MOPS (morfolinpropansülfonik asit) ile tamponlanmış RPMI 1640 sıvı besi yeri (pH 7.0) kullanılarak Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün (CLSI) ( 25 ) M27-A3 dokümanındaki yönergelere göre gerçekleştirilmiştir. (Sigma Chemical, St. Louis, MO). Flukonazol (FLC; Merck Sharp & Dohme, São Paulo, Brezilya) damıtılmış su içinde çözüldü ve berberin klorür çözeltisi (Sigma Chemical) dimetil sülfoksit (DMSO; Sigma Chemical) içinde hazırlandı. FLC ve berberin, 0.125 ila 64 ug / ml arasında değişen konsantrasyonlarda test edilmiştir. Mayalar ve bileşikler, 96 oyuklu kültür plakalarında 35 ° C'de 24 saat inkübe edildi ve sonuçlar CLSI tarafından önerildiği gibi görsel olarak incelendi ( 26). Her bileşiğin MIC'si, mantar büyümesini% 50 inhibe eden konsantrasyon olarak belirlendi. Kesme noktaları, CLSI dokümanı M27-S4 ( 26 ) ' deki bilgilere göre belirlendi . C. parapsilosis ATCC 22019 ve C. krusei ATCC 6258 suşları kontrol olarak kullanılmıştır ( 25 ).

Etki mekanizması çalışmaları.
Hücre yoğunluğunu, membran bütünlüğünü, mitokondriyal transmembran potansiyelini (m) ve DNA hasarını (kuyruklu yıldız testi) değerlendirmek için, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşu, artan berberin konsantrasyonlarına (MIC, 2 × MIC, ve 4 × MIC). Tüm testler, üç bağımsız deneyde üç kez gerçekleştirildi.

Maya süspansiyonunun hazırlanması.
Hücre süspansiyonları, üslü büyüme fazındaki kültürlerden hazırlandı. Hücreler, santrifüjleme ile toplandı ( 4 ° C'de 10 dakika süreyle 1.600 x g ) ve 4 ° C'de 5 dakika süreyle 1.200 x g'de santrifüjleme yoluyla% 0.85 salin solüsyonu ile iki kez yıkandı . Daha sonra, bunlar (-10 yeniden süspansiyon haline getirildi ⁶ HEPES tampon içinde, hücre / ml),% 2 glikoz ile desteklenmiş (pH 7.2). Amfoterisin B (AMB; 4 μg / ml; Sigma Chemical), hücre ölümü kontrolü olarak kullanıldı ( 27 , 28 ).

Hücre yoğunluğu ve zar bütünlüğünün belirlenmesi.
Fungal suş hücre yoğunluğu ve membran bütünlüğü, 2 mg / litre propidyum iyodür (PI) dışlanarak değerlendirildi. Berberin, FLC ve AMB ile 24 saat inkübe edilen mayalardan alınan alikotlar, akış sitometrisi kullanılarak analiz edildi. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı. Hücre floresansı, bir Guava EasyCyte minisystem sitometresi (Guava Technologies Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak akış sitometrisi ile belirlendi ve sonuçlar CytoSoft (sürüm 4.1) yazılımı ( 29 , 30 ) kullanılarak analiz edildi .

Δψm ölçümü.
Um, 24 saatlik maruziyetten sonra maya hücrelerinin mitokondrileri tarafından rodamin 123 boya tutulmasının ölçülmesiyle belirlendi. Hücreler fosfat tamponlu salin (PBS) ile yıkandı, 5 mg / litre rodamin 123 ile 37 ° C'de karanlıkta 30 dakika süreyle inkübe edildi ve sonra iki kez PBS ile yıkandı. Floresans, akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile ölçüldü. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı ( 27 , 30 ).

Maya alkali kuyruklu yıldız deneyi.
Bir alkalin kuyruklu yıldız deneyi, esasen Miloshev ve ark. ( 31 ). Her lam üzerine 200 ul'ye kadar% 0.5 agaroz yayıldı ve bu destekleyici agaroz tabakası, hücre süspansiyonunun uygulanmasından önce havayla kurutuldu. C. albicans 2 hücreleri, 5 dakika boyunca bir Eppendorf mikrosantrifüjünde santrifüj yoluyla toplandı. Daha sonra, hücreler, damıtılmış su ile yıkanmış ve S tampon maddesi (1 M sorbitol, 25 mM KH içerisinde yeniden süspanse edildi ₂ PO ₄ , pH 6.5). Yaklaşık 5 alikotları x 10 ⁴hücreler, 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) içeren% 0.7 düşük erime noktalı agaroz ile karıştırıldı ve ardından hücreler, slaytlar üzerine yayıldı. Slaytlar daha sonra lameller ile kapatıldı ve 20 dakika 30 ° C'de inkübe edildi. Endojen hücre enzim aktivitesini en aza indirmek için, tüm diğer prosedürler soğuk bir odada 8 ila 10 ° C'de gerçekleştirildi. Lameller çıkarıldı ve sferoplastları lize etmek için lamlar 30 mM NaOH, 1 M NaCl,% 0.1 laurilsarkosin ve 50 mM EDTA (pH 12.3) içinde 1 saat inkübe edildi. Lamlar, DNA'yı çözmek için 30 mM NaOH ve 10 mM EDTA (pH 12.4) içinde her seferinde 20 dakika boyunca üç kez durulanmıştır. Daha sonra, slaytlar aynı tamponda elektroforeze tabi tutuldu. Elektroforez, 0.5 V / cm ve 24 mA'da 20 dakika süreyle yapıldı. Elektroforezden sonra, jeller, slaytların 10 dakika boyunca 10 mM Tris-HCl, pH 7.5 içine daldırılmasıyla, ardından% 76 ve% 96 etanol içinde arka arkaya 10 dakikalık inkübasyonlar yoluyla nötralize edildi. Son olarak, slaytlar havada kurumaya bırakıldı, etidyum bromür (1 mg / ml) ile boyandı ve floresan mikroskobu (32 ). Ek DNA hasarını önlemek için yukarıda bahsedilen tüm adımlar karanlıkta gerçekleştirildi. Rasgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) her deney grubu için analiz edildi. Hücreler görsel olarak puanlandı ve kuyruk boyutuna göre beş sınıftan birine atandı (hasarsız [sınıf 0] 'dan azami hasarlı [sınıf 4]' e) ve her hücre örneği için bir hasar indeksi değeri hesaplandı. Bu nedenle hasar indeksi değerleri 0 (tamamen hasar görmemiş, 100 hücre × 0) ile 400 (maksimum hasar, 100 hücre × 4) ( 33 ) arasında değişiyordu . DNA hasarının bir göstergesi olarak kabul edilen kuyruklu hücrelerin sıklığı, kuyruklu hücre sayısı (DNA ipliği kopmaları) ve kuyruksuz hücre sayısı ( 28 ,29 ).

Maya DNA'sının oksitlenmiş pürin ve pirimidin bazlarının analizi.
Alkalin kuyruklu yıldız deneyi yukarıda tarif edildiği gibi yapıldı. Lamlar, liziz çözeltisinden çıkarıldı ve üç kez bir enzim tamponunda (40 mM HEPES, 100 mM KCl, 0.5 mM EDTA, 0.2 mg / ml bovin serum albümini, pH 8.0) yıkandı. Daha sonra drene edildiler ve 70 μl formamidopirimidin DNA-glikosilaz (FPG) ile 30 dakika 37 ° C'de inkübe edildi. Grup başına rastgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) görsel olarak analiz edildi. Oksitlenmiş pürinlerin (FPG'ye duyarlı bölgeler) sayısı, kontrol örneklerinde (sadece tamponla inkübe edilen örnekler) gözlenen iplik kopuşlarının miktarı, FPG inkübasyonundan sonra elde edilen toplam kırılma miktarından çıkarılarak belirlendi ( 27 , 29 ).

Annexin V boyama.
İşlemden geçirilmiş ve işlem görmemiş C. albicans hücreleri, santrifüjleme ile toplandı ve 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) ile potasyum fosfat tamponu (PPB) artı 1 M sorbitol (pH 6.0) ile 2 saat 30 ° C'de sindirildi. C. albicans protoplastları, bir FITC-anneksin V apoptoz saptama kiti (Guava Nexin kiti; Guava Technologies, Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak floresein izotiyosiyanat (FITC) etiketli annexin V ve PI ile boyandı. Daha sonra hücreler, PPB ile yıkandı ve 5 ul / ml FITC-anneksin V ve 5 ul PI içeren bir anneksin bağlama tamponunda 20 dakika süreyle inkübe edildi. Hücreler daha sonra akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile analiz edildi. Her deney için ( n = 2), 10.000 olay değerlendirildi ve hücre döküntüsü analizden çıkarıldı (29 , 30 ).

Biyofilm canlılığı.
Biyofilm oluşumu, Pierce ve ark. ( 34 ), mikrotitre plakaları kullanarak modifikasyonlarla. Bu test için, Candida tropicalis suşu 2 (bkz.tablo 1) maya ekstraktı içinde inkübe edilmiş-pepton-dekstroz 35 ° C'de 20 ila 24 saat kullanıldı. Daha sonra hücreler, 3,000 x g'de 5 dakika süreyle santrifüjlenerek toplandı ve iki kez PBS tampon çözeltisi ile yıkandı. Peletler bir kez daha süspansiyon haline getirilmiş ve hücre yoğunluğu 1.0 x 10 'a ayarlanmıştır ⁶RPMI 1640 (Cultilab, São Paulo, Brezilya) içinde hücre / ml. 24 saat sonra oyuklar üç kez PBS ile yıkandı. Berberine, 4,68 ila 600 μg / ml arasındaki konsantrasyonlarda test edilmiştir. 24 saatlik canlı bir biyofilm içeren her kuyuya 200 ul ilaç solüsyonu eklenmiştir. Plakalar 24 saat 35 ° C'de inkübe edildi. Biyofilm hücrelerinin metabolik aktivitesinin ölçümü, 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT; 1 mg / ml) kolorimetrik deney kullanılarak değerlendirildi. Sonuçların okunması bir mikroplaka okuyucusunda 540 nm'de ( 35 , 36 ) yapıldı.

TABLO 1
Berberinin FLC'ye dirençli Candida spp. ve C. neoformans , Brezilya, Ceara'da izole edilmiştir.

Candida tropicalis 1	Kan	KJ740185	32	8
Candida tropicalis 2	Kan	KJ740181	16	8
Candida albicans 1	Kan	KJ740176	16	8
Candida albicans 2	Kan	KJ740174	32	8
Candida albicans 3	Kan	KJ740179	32	8
Candida parapsilosis 1	Kan	KJ740191	32	8
Candida parapsilosis 2	Kan	KJ740188	16	8
Cryptococcus neoformans 1	Kan	KJ740165	64	16
Cryptococcus neoformans 2	Kan	KJ740167	64	16
Cryptococcus neoformans 3	Kan	KJ740166	64	16
Cryptococcus neoformans 4	İdrar	KJ740168	64	16
Candida krusei ATCC 6258			16	4
Candida parapsilosis ATTC 22019			1	16

L929 hücre yetiştiriciliği.
L929 hücreleri, Earle tuzları ile minimum temel ortamda standart koşullar altında yetiştirildi. Tüm kültür ortamı,% 10 fetal bovin serumu, 2 mM glutamin, 100 ug / ml penisilin, ve 100 ug / ml streptomisin ile takviye edilmiş ve hücreler,% 5 CO ile 37 ° C 'de kültürlenmiştir ₂ . Sitotoksik etkilerin değerlendirilmesi için hücreler, test maddeleriyle tedaviden 2 gün önce büyütüldü. Daha sonra ortam, kontrol olarak test maddesini veya dimetil sülfoksit (DMSO) çözeltisini içeren taze ortam ile değiştirildi. Kültür ortamındaki nihai DMSO konsantrasyonu,% 0.1'den (hacim / hacim) daha düşük bir seviyede sabit tutuldu.

MTT testi kullanılarak L929 hücre proliferasyon inhibisyonu.
Hücre büyümesi, canlı hücrelerin sarı boya MTT'yi (Sigma-Aldrich) mor formazan ürününe indirgeme kapasitesi temelinde ölçüldü. V79 Hücreler, 96 gözlü levhalar (0.3 x 10 ekildi ⁶hücre / oyuk) ve% 0.1 DMSO içerisinde çözündürülmüş test bileşikleri (0.039 ila 25 ug / ml), her oyuğa ilave edildi, ardından standart yetiştirme koşulları altında 24 saat inkübasyon yapıldı. Daha sonra plakalar santrifüjlendi ve ortam 0.5 mg / ml MTT içeren taze ortam (150 ul) ile değiştirildi. Üç saat sonra, MTT formazan ürünü 150 ul DMSO içinde çözüldü ve absorbans, bir çoklu levha okuyucu (Spectra Count; Packard, Kanada) kullanılarak ölçüldü. Test maddelerinin etkileri, 595 nm'de indirgenmiş boyanın kontrol absorbans yüzdesi olarak ölçüldü. Deneyler ikili olarak yapıldı ve en az üç kez tekrarlandı ( 29 , 37 ).

İstatistiksel analiz.
In vitro duyarlılık deneyleri farklı günlerde en az üç kez tekrarlandı. MIC sonuçlarını karşılaştırmak için geometrik ortalamalar kullanıldı. Akış sitometrisi ve alkalin kuyruklu yıldız deneylerinden elde edilen veriler, tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve ardından Newman-Keuls testi ( P <0.05) kullanılarak karşılaştırıldı. Biyofilm canlılığı testinden elde edilen ortalama değerler parametrik ANOVA ve ardından Tukey testi ile analiz edildi ( P <0.05).

Nükleotid dizisi erişim numaraları.
ITS / 5.8S dizileri, KJ740185 , KJ740181 , KJ740176 , KJ740174 , KJ740179 , KJ740191 , KJ740188 , KJ740165 , KJ740167 , KJ740166 ve KJ740168 erişim numaraları altında GenBank veritabanına kaydedildi .

SONUÇLAR
Moleküler tanımlama.
Maya suşlarından alınan nükleer ribozomal DNA'nın tüm ITS / 5.8S bölgesi (ITS1, 5.8S ve ITS2) amplifiye edildi ve sekanslandı ve sekanslar, GenBank veritabanında saklanan sekanslarla karşılaştırıldı (veriler gösterilmemiştir). BLAST araştırmaları, izolatlardan elde edilen sekansların, farklı izolatlar ve C. albicans ( n = 3), C. tropicalis ( n = 2), C. parapsilosis ( n = 2) ve Cryptococcus neoformans ( n = 4) suşları, gösterildiği gibitablo 1.

Berberin, FLC'ye dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının büyümesini inhibe eder .
Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının flukonazole duyarlılık profilleri , daha önce tarif edildiği gibi bir mikrodilüsyon tekniği ile değerlendirildi ( 23 ).tablo 1Candida suşları için 16 ila 32 µg / ml arasında değişen MİK ve Cryptococcus neoformans suşları için 64 µg / ml olan MİK ile test edilen farklı suşların flukonazole duyarlılığındaki varyasyonu gösterir . İncelenen tüm suşlar berberin tarafından çeşitli derecelerde inhibe edildi.tablo 1berberinin, MIC'leri 8 ila 16 μg / ml arasında değişen klinik maya izolatlarına karşı potansiyel antifungal aktivitesini gösterir. Berberin için bu sonuçlar umut vericidir. Bu nedenle, berberinin Candida tropicalis suşları üzerindeki olası etki mekanizmasının akış sitometrik teknikler kullanılarak araştırılmasına karar verildi .

Berberin, C. albicans'ta hücre canlılığı kaybına ve plazma zarı hasarına neden olur .
Berberin, konsantrasyona bağlı bir şekilde test edilen tüm konsantrasyonlarda canlı C. albicans hücrelerinin sayısını azaltmıştır (Şekil 1). Ayrıca bileşik, FLC'ye dirençli maya suşlarında (İncir. 2). Da gösterildiği gibiŞekil 1, flukonazole dirençli suşların azole maruz kalması, kontrol için olana kıyasla canlı hücrelerin sayısında bir azalmaya neden olmamıştır.



ŞEKİL 1
Berberinin C. albicans FLC'ye dirençli bir suşun canlı hücre sayısı üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.


İNCİR. 2
MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberinin, test edilen C. albicans FLC'ye dirençli suşların hücre membranlarının stabilitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Maya Δψm değişiklikleri berberin tarafından indüklenir.
Flukonazole 24 saat maruz kaldıktan sonra, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşunda maya mitokondriyal transmembran potansiyelinde (Δψm) değişiklikler gözlenmedi.Şekil 3). Bunun tersine, flukonazole dirençli bir C. albicans suşunda, çeşitli konsantrasyonlarda berberin ile tedaviden sonra mitokondriyal disfonksiyon gözlendi , bu da tedavinin mitokondriyal transmembran potansiyelinde bir azalmaya neden olduğunu düşündürüyor.Şekil 3).



ŞEKİL 3
Flukonazole dirençli C. albicans suşlarının Δψm'sinin değerlendirilmesi . Hücreler rodamin 123 (50 nM) ile etiketlendi. Grafik, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saat inkübe edilen suşların sonuçlarını göstermektedir. Mitokondriyal disfonksiyonu olan temsili FLC'ye dirençli Candida suşlarının hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Maya hücresi fosfatidilserin dışsallaştırması.
24 saatlik maruziyetten sonra, flukonazol ile tek bir muameleden sonra haricileştirilmiş fosfatidilserinli hücrelerin yüzdesi, negatif kontrol kültürlerindekine çok yakındı (Şekil 4). 24 saatlik inkübasyondan sonra, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen maya kültürleri , kontrol grubuna kıyasla apoptotik hücre yüzdesinde önemli artışlar ( P <0.05) gösterdi :% 22.64 ±% 7.52, Sırasıyla% 51,22 ±% 5,02 ve% 61,82 ±% 10,04.



ŞEKİL 4
Apoptozun erken bir aşamasında gözlenen fosfatidilserin eksternalizasyonu, anneksin V boyaması ile gösterilmiştir. Prob, fosfatidilserin lokalizasyonunun iç zardan dış zara doğru değişiminin tespit edilmesini sağladı. Floresans yoğunluğu, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilmiş hücrelerdeki maruz kalan fosfatidilserin miktarını gösterir. Temsili FLC'ye dirençli C. albicans suşlarının anneksin V pozitif hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

DNA hasarı.
Şekil 5berberin ile indüklenen flukonazole dirençli C. albicans suşlarının DNA'sındaki hasar miktarını gösterir . DNA hasarı seviyeleri için tek hücrelerin analizi (Şekil 5), flukonazolün düşük seviyelerde DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Bunun tersine, 24 saatlik inkübasyondan sonra, C. albicans'ın berberine maruz kalması, DNA ipliği kırılma seviyelerinde önemli bir artışa ( P <0.05) neden olmuştur (Şekil 5). 24 saat boyunca MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile tedavi edilen hücreler, sırasıyla 32 ± 5.68, 71 ± 5.8 ve 104 ± 14.11'lik hasar indeksi değerleri (keyfi birimler) sergilemiştir. Pozitif kontrol olarak kullanılan amfoterisin B, yüksek DNA ipliği kırılma seviyelerini indükledi. Ayrıca, bileşikler ayrıca oksitlenmiş pürin ve pirimidin miktarlarında önemli ( P <0.05) artışları teşvik etti (Şekil 6).



ŞEKİL 5
MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saatlik inkübasyonun DNA hasar indeksi üzerindeki etkisi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.


ŞEKİL 6
FLC'ye dirençli C. albicans suşlarında oksidatif DNA hasarının dağılımı üzerinde farklı işlemlerin etkileri , kuyruklu yıldız testinin modifiye alkalin versiyonu (FPG ile) kullanılarak belirlenmiştir. Mayalar, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberine maruz bırakıldı. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Berberinin oluşan biyofilm üzerine etkisi.
Sunulan sonuçlara göre Şekil 7C. tropicalis 2 izolatı için berberin MIC değeri 37,5 μg / ml'den azdır. Berberinin antifungal etkileri, biyofilm hücrelerinin hücresel aktivitesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden oldu ( P <0.05), MIC, planktonik büyüme modunda aynı hücrelerle elde edilen MIC'den yaklaşık dört kat daha yüksekti.

Ayrı bir pencerede aç
ŞEKİL 7
MTT indirgeme testi ile analiz edilen, farklı berberin (A) ve flukonazol (B) konsantrasyonlarının, büyüyen ve olgunlaşan C. tropicalis biyofilmlerinin metabolik aktivitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi.


Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi değerlendirildi. MTT testi ile analiz edildiği üzere, tedavi edilmeyen hücreler için olana ( P <0.05) kıyasla MIC'in% 95 güven aralığı 100 ug / ml'nin üzerinde olduğu için berberinin düşük sitotoksisite gösterdiğini vurgulamak ilginçtir .

TARTIŞMA
Bu çalışmanın sonuçları, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir . Bazı çalışmalara göre berberin, Candida suşlarına karşı bu çalışmanın bulguları ile uyumlu olarak önemli antifungal aktivite göstermiştir ( 15 , 38 ). Flukonazole dirençli Cryptococcus neoformans suşları için 16 μg / ml'lik bir MIC elde edildi . Bazı çalışmalar, örneğin, kullanılan berberin türevleri, bir ₉ - O -butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, berberin karşı mantar önleyici aktiviteye sahip olduğu rapor etmiştir C neoformanssuşlar ve önemli MIC'ler elde etti ( 39 , 40 ).

Suşlar, sitoflorometrik işaretleyici propidyum iyodür (PI) varlığında berberine maruz bırakıldığında, tedavi için kullanılan konsantrasyonlarda (MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC). Dolayısıyla bu bulgu, berberinin hücre zarı hasarına ve hücre fonksiyonunun olası bozulmasına neden olduğunu göstermektedir. Veriler, Dhamgaye ve ark. ( 15 ), berberinin hücre zarı geçirgenliğinde artışa neden olarak zar bütünlüğünde bir kayba neden olabileceğini gösterdi. Flukonazole dirençli Candida hücrelerinde artan PI emilimi , berberin bileşiklerinin hücre ölümünü desteklediğinin bir göstergesidir, bu markörün yalnızca ölü hücrelerin nükleer DNA'sına bağlanabileceği düşünüldüğünde ( 41).

Bu çalışmanın sonuçları aynı zamanda berberin ile tedavi edilen hücrelerin Δψm değişikliklerini desteklediğini ve berberinin mitokondriyal solunum fonksiyonunu etkileyebileceğini, Δψm parçalanmasına ve mitokondride rodamin 123 birikiminin olmamasına neden olabileceğini düşündürmektedir ( 42 ). Δψm'nin çökmesi, zarlarda geçici gözenek açıklıklarına ve mitokondriyal proapoptotik faktörlerin sitozole salınmasına neden olabilir ( 43 ). Xu vd. ( 44 ), flukonazol ve berberin ile tedavinin flukonazole dirençli Candida albicans'ta Δψm'de bir artışa neden olduğunu göstermiş ve bu artışın, ATP sentaz aktivitesi inhibe edildiğinde düşük ATP seviyesi ile birleştiğini düşündürmüştür.

Apoptozun geç evresinde, DNA parçalanması gibi morfolojik değişiklikler, bu tip hücre ölümünün geç bir belirteci olarak kabul edilir ( 45 ). Böylelikle berberinin flukonazole dirençli Candida albicans hücrelerinde apoptotik mekanizmayı tetikleyip tetiklemediği araştırıldı.

Kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu (standart protokol), tek ve çift iplikli kırılmalar dahil olmak üzere hücreye verilen farklı DNA hasarını ölçmek için kullanılan hassas bir prosedürdür ( 46 ). Bu çalışmanın sonuçları, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen hücrelerin DNA zincirlerinin toplam kırılmalar gösterdiğini ve artan berberin konsantrasyonları ile DNA zincir kırılmalarının daha önemli olduğunu gösterdi. DNA'daki oksidatif hasarı daha fazla değerlendirmek için, kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu FPG varlığında gerçekleştirildi ( 27 , 47). Bu çalışmanın sonuçları, negatif kontrol (işlenmemiş hücreler) ile karşılaştırıldığında FPG enzimi ile muameleden sonra DNA hasarı indeksi olarak ifade edilen önemli DNA hasarının berberin ile tedaviden kaynaklandığını doğrulamaktadır.

DNA hasarındaki artış, muhtemelen FPG enziminin DNA içindeki purin bazlarını (adenin ve guanin) tanıma kapasitesinden kaynaklanıyordu. Li vd. ( 14 ) berberinin, C. albicans üzerinde güçlü bir antifungal etkiye sahip olduğunu , hücre döngüsü durmasına ve DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Diğer çalışmalar da berberinin DNA'ya bağlanabileceğini, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu ve hücre döngüsünü etkileyebileceğini ileri sürdü ( 48 , 49 ).

DNA yoğunlaşması ve parçalanması, hücre ölümünde geri dönüşü olmayan adımları temsil eder ( 43 ). Apoptozun erken bir aşamada saptanması annexin V kullanılarak belirlenebilir. Ca2 ⁺ varlığında , bu işaretleyici apoptotik hücre zarlarında fosfatidilserine yüksek bir afinite ile bağlanır ( 43 ). Bununla birlikte, FITC-konjuge anneksin V ve PI ile çift boyama, erken apoptoz ve nekroz arasında ayrım yapılmasına izin verir ( 50 ). Bu çalışmada elde edilen verilere göre berberin, flukonazole dirençli C. albicans hücrelerinin apoptoz ile ölümüne neden olmaktadır .

Hastanelerde biyofilm oluşumu büyük bir problemdir, çünkü konukçu dokuda biyokütle oluşturmanın yanı sıra, Candida türleri hastanede yatan hastalarda implante tıbbi cihazlarda da büyüyebilir ( 51 ). Candida biyofilmlerinin önemli bir özelliği, genetik materyalin biyofilm hücreleri arasında aktarılmasıyla elde edilebilen veya elde edilebilen antifungal ajanlara dirençtir ( 52 ), bu da yeni tedavileri gerekli kılar.

Bu çalışmanın sonuçları, hem planktonik hücreleri hem de önceden oluşturulmuş biyofilm hücrelerini inhibe etmek için gerekli olan berberin konsantrasyonunun benzer olduğunu gösterdi. Bu, berberinin planktonik hücrelerin büyümesini azaltabileceğini ve sırasıyla 8 μg / ml ve 37.5 μg / ml konsantrasyonlarda önceden oluşturulmuş biyofilmlerdeki hücrelerin canlılığını inhibe edebileceğini gösterir. Bu bulgu önemlidir, çünkü biyofilmler sıklıkla geleneksel antifungal ajanlara karşı azalmış duyarlılıkla ilişkilidir.

MTT testi kullanılarak gerçekleştirilen memeli L929 hücreleri için berberinin sitotoksisite testlerinde, berberin düşük seviyelerde sitotoksisite göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları Gu ve ark. ( 53 ): berberin, L929 hücrelerinin morfolojisini yalnızca 100 μg / ml'den yüksek konsantrasyonlarda daha da değiştirdi. Bu bağlamda, bu bileşiğin gösterdiği antimikrobiyal aktivite ve düşük sitotoksik potansiyel, yeni bir antimikrobiyal olarak geliştirilmesi için umut verici bir kimyasal bileşik olduğunu ortaya koymaktadır.

Sonuç.
Bitki ürünlerinin geliştirilmesiyle ilgili çalışmalar eksiktir, ancak bu çalışma, flukonazole dirençli suşların böyle bir fitop ürün olan berberin ile tedavisinin, plazma ve mitokondriyal zarların bütünlüğünde muhtemelen hücre DNA'sına yakın belirli bölgelerde etki gösteren değişiklikleri teşvik ettiğini göstermiştir. apoptoz nedeniyle ölüme yol açar. Çalışma ayrıca berberinin, in vitro olarak yetiştirilen flukonazole dirençli Candida tropicalis hücrelerinin oluşturduğu biyofilmlerin canlılığını azaltabileceğini gösterdi . Bu nedenle, antimikrobiyal aktivitesi nedeniyle berberin, antifungal özelliklere sahip umut verici bir molekül kaynağıdır.

FİNANSMAN BEYANI
Bu çalışma, Ulusal Teknolojik ve Bilimsel Gelişim Konseyi (CNPq), Yüksek Seviye veya Eğitim Personelinin İyileştirilmesi için Koordinasyon (CAPES / Brezilya) ve Bilimsel ve Teknolojik Gelişim için Ceara Destek Vakfı (FUNCAP) tarafından sağlanan hibe ve burslarla desteklenmiştir. / Ceara).

REFERANSLAR
1. Storti LR, Pasquale G, Scomparim R, Galastri AL, Alterthum F, Gambale W, Rodrigues Paula C. 2012. Candida spp. Brezilya, São Paulo eyaleti, Jundiaí Tıp Fakültesi Üniversite Hastanesinin Pediatri Ünitesindeki yatan hastalardan, çevreden ve sağlık pratisyenlerinden izole edilmiştir . Rev Soc Bras Med Trop 45 : 225–231. doi: 10.1590 / S0037-86822012000200017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Sardi JCO, Scorzoni L, Bernardi T, Fusco-Almeida AM, Mendes MJSG. 2013. Candida türleri: mevcut epidemiyoloji, patojenite, biyofilm oluşumu, doğal antifungal ürünler ve yeni tedavi seçenekleri . J Med Microbiol 62 : 10-24. doi: 10.1099 / jmm.0.045054-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Arnold HM, Micek ST, Shorr AF, Zilberberg MD, Labelle AJ, Kothari S. 2010. Hastane kaynak kullanımı ve kandideminin uygunsuz tedavisinin maliyetleri . Farmakoterapi 30 : 361–368. doi: 10.1592 / phco.30.4.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
4. Nucci M, Queiroz-Telles F, Alvarado-Matute T, Tiraboschi IN, Cortes J, Zurita J. 2013. Latin Amerika'da kandidemi epidemiyolojisi: laboratuar tabanlı bir anket . PLoS One 8 : e59373. doi: 10.1371 / journal.pone.0059373. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Dünya Sağlık Örgütü. 2011. Hızlı tavsiye: HIV ile enfekte yetişkinler, ergenler ve çocuklarda kriptokokal hastalığın teşhisi, önlenmesi ve yönetimi . Dünya Sağlık Örgütü, Cenevre, İsviçre. [ Google Scholar ]
6. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. 2009. HIV / AIDS ile yaşayan kişiler arasında kriptokokal menenjitin mevcut küresel yükünün tahmini . AIDS 23 : 525–530. doi: 10.1097 / QAD.0b013e328322ffac. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Pfaller MA. 2012. Antifungal ilaç direnci: mekanizmalar, epidemiyoloji ve tedavi için sonuçlar . Am J Med 125 : S3 – S13. doi: 10.1016 / j.amjmed.2011.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Zhang H, Gao A, Li F, Zhang G, Ho HI, Liao W. 2009. Candida albicans ilaç akış pompalarının doğal bir inhibitörü olan tetrandrinin etki mekanizması . Yakugaku Zasshi 129 : 623–630. doi: 10.1248 / yakushi.129.623. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Misik V, Bezakova L, Malekova L, Kostalova D. 1995. Mahonia aquifolium'dan izole edilen protoberberin ve aporfin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antiantitoksina özellikleri . Planta Med 61 : 372–373. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
10. Bezakova L, Misik V, Malekova L, Svajdlenka E, Kostalova D. 1996. Mahonia aquifolium'dan izole edilen bisbenzilizokunolin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antioksidan özellikleri . Pharmazie 51 : 758–761. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
11. Chen J, Zhao H, Wang X, Lee FS, Yang H, Zheng L. 2008. Rhizoma coptidis'teki başlıca alkaloidlerin, farklı arkaplan elektrolitleri ile uçuş kütle spektrometresinin kapiler elektroforez-elektrosprey zamanı ile analizi . Elektroforez 29 : 2135–2147. doi: 10.1002 / elps.200700797. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Tan W, Li Y, Chen M, Wang Y. 2011. Berberin hidroklorür: antikanser aktivitesi ve nanopartikülat dağıtım sistemi . Int J Nanotıp 6 : 1773–1777. doi: 10.2147 / IJN.S22683. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Iwazaki RS, Endo EH, Ueda-Nakamura T, Nakamura CV, Garcia LB, Filho BP. 2010. Berberinin in vitro antifungal aktivitesi ve flukonazol ile sinerjizmi . Antonie Van Leeuwenhoek 97 : 201–205. doi: 10.1007 / s10482-009-9394-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
14. Li DD, Xu Y, Zhang DZ, Quan H, Mylonakis E, Hu DD, Li MB, Zhao LX, Zhu LH, Wang Y, Jiang YY. 2013. Flukonazol, flukonazole dirençli Candida albicans'ı öldürmek için berberine yardımcı olur . Antimicrob Agents Chemother 57 : 6016–6027. doi: 10.1128 / AAC.00499-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Dhamgaye S, Devaux F, Vandeputte P, Khandelwal NK, Sanglard D, Mukhopadhyay G, Prasad R. 2014. Candida albicans'ta bitkisel antifungal alkaloid berberinin moleküler etki mekanizmaları . PLoS One 9 : e104554. doi: 10.1371 / journal.pone.0104554. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Warner SAJ. 1996. Genomik DNA izolasyonu ve lambda kütüphanesi yapımı , s 51-73. Olarak Foster GD, Twell D (ed), Bitki geni izolasyonu: prensipler ve uygulama . John Wiley & Sons, West Sussex, Birleşik Krallık. [ Google Scholar ]
17. White T, Bruns T, Lee S, Taylor J. 1990. Filogenetik için mantar ribozomal RNA genlerinin amplifikasyonu ve doğrudan sekanslanması , s 315-322. Gelen Innis MA, Gefland DH, Sninsky JJ, beyaz TJ (ed), PCR protokollerine: yöntem ve uygulamalar için bir rehber . Academic Press, San Diego, CA. [ Google Scholar ]
18. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. 1989. Moleküler klonlama: bir laboratuvar el kitabı , 2. baskı Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. [ Google Scholar ]
19. Ewing B, Green P. 1998. Phred kullanılarak otomatikleştirilmiş sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. II. Hata olasılıkları . Genome Res 8 : 186–194. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
20. Ewing B, Hillier L, Wendl MC, Green P. 1998. Phred kullanarak otomatik sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. I. Doğruluk değerlendirmesi . Genome Res 8 : 175–185. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
21. Gordon D, Abajian C, Green P. 1998. Consed: sekans tamamlama için grafiksel bir araç . Genome Res 8 : 195–202. doi: 10.1101 / gr.8.3.195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
22. Santamaria M, Fosso B, Consiglio A, De Caro G, Grillo G, Licciulli F, Liuni S, Marzano M, Alonso-Alemany D, Valiente G, Pesole G. 2012. Metagenomikte taksonomik atama için referans veritabanları . Kısa Biyoinform 13 : 682–695. doi: 10.1093 / bib / bbs036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Keller A, Schleicher T, Schultz J, Müller T, Dandekar T, Wolf M. 2009. 5.8S-28S rRNA etkileşimi ve HMM tabanlı ITS2 notasyonu . Gene 430 : 50-57. doi: 10.1016 / j.gene.2008.10.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ. 1990. Temel yerel hizalama arama aracı . J Mol Biol 215 : 403–410. doi: 10.1016 / S0022-2836 (05) 80360-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2008. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem . Onaylı standart M27-A3 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
26. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2012. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem; 4. bilgilendirme eki . CLSI belgesi M27-S4 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
27. Da Silva CR, De Andrade Neto JB, Sidrim JJC, Ângelo MRF, Magalhães HIF, Cavalcanti BC, Brilhante RSN, Macedo DS, De Moraes MO, Pinto Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Junior HV. 2013. Amiodaron ve flukonazolün flukonazole dirençli Candida tropicalis üzerindeki sinerjik etkileri . Antimicrob Agents Chemother 57 : 1691–1700. doi: 10.1128 / AAC.00966-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28. Da Silva CR, de Andrade Neto JB, de Sousa Campos R, Figueiredo NS, Sampaio LS, Magalhães HI, Cavalcanti BC, Gaspar DM, de Andrade GM, Lima IS, de Barros Viana GS, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Júnior HV. 2014. Flavonoid kateşin, kersetin veya epigallokateşin gallatın flukonazol ile sinerjik etkisi, flukonazole dirençli Candida tropicalis'te apoptozu indükler . Antimicrob Agents Chemother 58 : 1468-1478. doi: 10.1128 / AAC.00651-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Andrade Neto JB, da Silva CR, Neta MAS, Campos RS, Siebra JT, Silva RA, Gaspar DM, Magalhães HI, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Carvalho TS, Diogo EB, da Silva Júnior EN, Rodrigues FA, Cavalcanti BC, Júnior HV. 2014. Farklı Candida türlerinin flukonazole dirençli suşlarına karşı in vitro naftokuinoid bileşiklerin antifungal aktivitesi : Candida tropicalis üzerindeki etki mekanizmalarına özel bir vurgu . PLoS One 9 : e93698. doi: 10.1371 / journal.pone.0093698. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Andrade Neto JB, Silva CR, Campos RS, Nascimento FBSA, Freitas DD, Josino MAA, Andrade LND, Gonçalves TB, Mesquita JRL, Magalhães HIF, Rodrigues FAR, Gaspar DM, Moraes MO, Lobo MDP, Moreno FBMB, Grangeiro TB , Gomes AOCV, Nascente LC, Romeiro LAS, Cavalcanti BC, Nobre Júnior HV. 2015. Piperonal nitro türevlerinin Candida türleri üzerindeki etkileri: flukonazole dirençli suşlara karşı antifungal aktivite, oksidatif DNA hasarı ile ilişkilidir . Int J Curr Microbiol Appl Sci 4 : 777–792. [ Google Scholar ]
31. Miloshev G, Mihaylov I, Anachkova B. 2002. Tek hücreli elektroforezin maya hücrelerine uygulanması . Mutat Res 513 : 69–74. doi: 10.1016 / S1383-5718 (01) 00286-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Pinkerton DM, Banwell MG, Garson MJ, Kumar N, De Moraes MO, Cavalcanti BC, Barros FWA, Pessoa C. 2010. Sentetik olarak türetilmiş tambjamin C ve EJ, BE-18591'in antimikrobiyal ve sitotoksik aktiviteleri ve deniz bakterisi Pseudoalteromonas tunicate . Chem Biodivers 7 : 1311–1324. doi: 10.1002 / cbdv.201000030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
33. Collins AR. 2004. DNA hasarı ve onarımı için kuyruklu yıldız testi: ilkeler, uygulamalar ve sınırlamalar . Mol Biotechnol 26 : 249–261. doi: 10.1385 / MB: 26: 3: 249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Pierce CG, Uppuluri P, Tristan AR, Wormley FL Jr, Mowat E, Ramage G, Lopez-Ribot JL. 2008. Mantar biyofilmlerinin oluşumu ve antifungal duyarlılık testine uygulanması için basit ve tekrarlanabilir 96 kuyulu plaka tabanlı bir yöntem . Nat Protoc 3 : 1494–1500. doi: 10.1038 / nprot.2008.141. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
35. Hawser SP, Douglas LJ. 1994. İn vitro kateter materyallerinin yüzeyinde Candida türleri tarafından biyofilm oluşumu . Infect Immun 62 : 915–921. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
36. Rajput SB, Karuppayil SM. 2013. Acorus calamus rizomunun aktif bir prensibi olan β-Asarone, Candida albicans'ta morfogenezi, biyofilm oluşumunu ve ergosterol biyosentezini inhibe eder . Phytomedicine 20 : 139-142. doi: 10.1016 / j.phymed.2012.09.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Cavalcanti BC, Bezerra DP, Magalhães HI, Moraes MO, Lima MA, Silveira ER, Câmara CA, Rao VS, Pessoa C, Costa-Lotufo LV. 2009. Kauren-19-oik asit, DNA hasarını ve ardından insan lösemi hücrelerinde apoptozu indükledi . J Appl Toxicol 29 : 560–568. doi: 10.1002 / jat.1439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Zhao M, Zhou ZT, Zhang WD. 2006. Radyoterapi veya kemoterapi ile baş ve boyun kanseri hastalarından izole edilen oral Candida'nın antifungal duyarlılık testi ve antifungal geleneksel Çin ilaçları taraması . Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 24 : 131–134. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
39. Park KD, Cho SJ, Moon JS, Kim SU. 2010. 13- (4-izopropilbenzil) berberin türevlerinin yeni bir serisinin sentezi ve antifungal aktivitesi . Bioorg Med Chem Lett 20 : 6551-6554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2010.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Bang S, Kwon H, Hwang HS, Park KD, Kim SU, Bahn YS. 2014. 9- O -Butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, KR-72, gen ekspresyonunu düzenleyerek Cryptococcus neoformans büyümesini inhibe eden güçlü bir antifungal ajandır . PLoS One 9 : e109863. doi: 10.1371 / journal.pone.0109863. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Xu C, Wang J, Gao Y, Lin H, Du L, Yang S, Long S, She Z, Cai X, Zhou S, Lu Y. 2010. Anthracenedion bileşiği bostrycin, Saccharomyces cerevisiae mayasında mitokondri aracılı apoptozu indükler. . FEMS Yeast Res 10 : 297–308. doi: 10.1111 / j.1567-1364.2010.00615.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Ludovico P, Sansonetty F, Côrte-Real M. 2001. Akış sitometrisi ile maya hücre popülasyonlarında mitokondriyal membran potansiyelinin değerlendirilmesi . Mikrobiyoloji 147 : 3335–3343. doi: 10.1099 / 00221287-147-12-3335. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Hwang I, Lee J, Jin HG, Woo ER, Lee DG. 2012. Amentoflavone, mitokondriyal disfonksiyonu uyarır ve Candida albicans'ta apoptotik hücre ölümüne neden olur . Mycopathologia 173 : 207–218. doi: 10.1007 / s11046-011-9503-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Xu Y, Wang Y, Yan L, Liang RM, Dai DD, Tang RJ, Gao PH, Jiang YY. 2009. Proteomik analiz, flukonazole dirençli Candida albicans'a karşı flukonazol ve berberinin sinerjik bir mekanizmasını ortaya koymaktadır: endojen ROS artışı . J Proteome Res 8 : 5296–5304. doi: 10.1021 / pr9005074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
45. Schiller M, Blank N, Heyder P, Herrmann M, Gaipl US, Kalden JR, Lorenz HM. 2005. Primer insan kan hücrelerinde ve çeşitli tümör hücre hatlarında spermin metabolitleri tarafından apoptoz indüksiyonu . Apoptoz 10 : 1151–1162. doi: 10.1007 / s10495-005-1188-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
46. Burlinson B, Tice RR, Speit G, Agurell E, Brendler-Schwaab SY, Collins AR, Escobar P, Honma M, Kumaravel TS, Nakajima M, Sasaki YF, Thybaud V, Uno Y, Vasquez M, Hartmann A. 2007 . Genotoksitisi Test Dördüncü Uluslararası çalışma Grubu: sonuçları in vivo kuyruklu yıldız tahlil çalışma grubu . Mutat Res 627 : 31–35. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2006.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
47. Cavalcanti BC, Barros FW, Cabral IO, Ferreira JR, Magalhaes HI, Junior HV, Da Silva Junior EN, De Abreu FC, Costa CO, Goulart MO, Moraes MO, Pessoa C. 2011. Nor-betalapachonein insanının preklinik genotoksikolojisi kültürlenmiş lenfositler ve Çin hamsteri akciğer fibroblastları . Chem Res Toxicol 24 : 1560–1574. doi: 10.1021 / tx200180y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
48. Bhadra K, Kumar GS. 2011. Nükleik asit bağlanma izokinolin alkaloidlerinin terapötik potansiyeli: ilaç tasarımı için bağlanma yönleri ve etkileri . Med Res Rev 31 : 821–862. doi: 10.1002 / med.20202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
49. Yadav RC, Kumar GS, Bhadra K, Giri P, Sinha R, Pal S, Maiti M. 2005. Berberine, güçlü bir polirboadenilik asit bağlayıcı bitki alkaloidi: spektroskopik, viskometrik ve termodinamik çalışma . Bioorg Med Chem 13 : 165-174. doi: 10.1016 / j.bmc.2004.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
50. Kojic EM, Darouiche RO. 2004. Tıbbi cihazların Candida enfeksiyonları . Clin Microbiol Rev 17 : 255–267. doi: 10.1128 / CMR.17.2.255-267.2004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Eisenberg, T, Carmona-Gutierrez D Buttner, S, Tavernarakis N, Madeo F. 2010. mayada Nekroz . Apoptoz 15 : 257–268. doi: 10.1007 / s10495-009-0453-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
52. Fanning S, Mitchell AP. 2012. Mantar biyofilmleri . PLoS Pathog 8 : e1002585. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002585. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Gu M, Xu J, Han C, Kang Y, Liu T, He Y, Huang Y, Liu C. 2015. Berberinin L929 murin fibroblast hücrelerinde hücre döngüsü, DNA, reaktif oksijen türleri ve apoptoz üzerindeki etkileri . Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternat Med 2015 : 796306. doi: 10.1155 / 2015/796306. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

[igokcek]

Metformin birkaç yüzyıl boyunca glikoz düşürücü bir ilaç olarak kullanılmaktadır ve şimdi tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için ilk basamak bir ilaçtır. AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) aktive ettiği ve kanser riskini azalttığı keşfinden beri metformin büyük ilgi gördü. Berberis vulgaris L.'den (kök) ekstrakte edilen başka bir ilaç, berberin, ishalin tedavisinde eski bir bitkisel ilaçtı. Devam eden deneysel ve klinik çalışmalar, berberinin glikoz ve lipit homeostazı, kanser büyümesi ve inflamasyonun düzenlenmesinde büyük potansiyelini aydınlatmıştır. Ayrıca, berberinin lipit düşürücü etkisi, geleneksel lipit ilaçlarıyla karşılaştırılabilir, ancak düşük toksisiteye sahiptir. Bu nedenle, berberinin faydalı etkilerini terapötik uygulamaya dönüştürmenin tam zamanı. Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylemlerde birçok özelliği paylaşır ve her ikisi de T2DM, obezite, kalp hastalıkları, tümör ve iltihap tedavisinde mükemmel ilaçlar olabilir. Bu bozukluklar sıklıkla bağlantılı olduğundan ve iki ilaç tarafından hedeflenebilecek ortak patojenik faktörleri içerdiğinden, eylemlerini anlamak bize klinik kullanımlarının genişlemesi için mantık verebilir.

Metforminin keşfi 17. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Fransız leylak olarak da bilinen Galega officinalis L., ortaçağda diyabetin neden olduğu yoğun idrara çıkmayı gidermek için bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. Guanidler, üç biguanid, metformin, fenformn ve buformin gelişimine yol açan, Fransız leylak ve kan glikozunu düşürmede temel bileşikler bakımından zengindir (Şekil 1). Bunlar arasında düşük toksisitesi nedeniyle metforminin en yararlı ilaç olduğu bulunmuştur. İlk olarak 1922'de sentezlendi, ancak 1950'lere kadar Avrupa'da diyabet tedavisi için ve 1994'te ABD'de FDA tarafından onaylandı. Fenformin ve buformin, 1970'lerde yüksek laktik asidoz sıklığı ve artan mortalite gibi dayanılmaz yan etkiler nedeniyle terk edildi. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), metforminin T2DM'li hastalarda makrovasküler komplikasyonları azaltan tek oral anti-hiperglisemik ajan olduğunu ortaya koymuştur. İleri klinik araştırmalar ve uygulama, T2DM için ilk basamak ilaç olarak önerilmiştir. Ayrıca, obezite ve tümör gibi diğer hastalıkların tedavisine genişletilmiştir.




Berberine, MÖ 3000 civarında Çin ve Ayurveda tıbbında kullanılmıştır (Şekil 1). Bitki kızamık (berberis vulgaris) ishal ve dizanteri tedavisinde bitkisel bir ilaçtı. Daha sonra bileşenleri çıkarıldı, aralarında berberin en aktif alkaloiddi. Berberine, protoberberinlerin yapısal sınıfına aittir ve Hydrastis Canadensis L., Coptis chinensis Franch, Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh dahil olmak üzere diğer bitki türlerinin kabuklarında da bulunur. ve B. aristata D.C. ancak berberinin ekstraksiyon saflığı bitkiler arasında değişmektedir. Bugüne kadar, berberin diyare, dizanteri, stomatit ve karaciğer iltihabı için klinik olmayan reçetesiz bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Özellikle T2DM, lipit metabolizması ve tümör üzerindeki diğer farmakolojik ve terapötik etkilerini çözmek için çok sayıda araştırma yapılmıştır.

Günümüzde diyabet, komplikasyonların neden olduğu artan yaygınlık, morbidite ve mortalite nedeniyle en yaygın halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmiştir. Düşük toksisiteye sahip etkili ajanları tanımlamak için muazzam miktarda çaba sarf edilmiştir. Birçok çalışma, berberinin metformine benzer şekilde hipoglisemik eylemler yaptığını göstermesine rağmen, diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmamıştır. Ayrıca, her iki ilacın obezite ve tümör yönetimindeki potansiyelleri birçok araştırma ilgisini çekmiştir. Bu nedenle, bu derlemede, eylemlerinin mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalardaki son gelişmeleri özetleyeceğiz ve diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve tümörler ve ayrıca iltihap gibi yaygın ve birbirine bağlı hastalıkların tedavisinde faydalarını karşılaştıracağız.

Diabetes mellitus kronik, ilerleyici bir metabolik bozukluktur. Tip 2 diabetes mellitus (T1DM) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olmak üzere iki kategori vardır; bunların T2DM neredeyse% 90'ı içerir. T1DM, cells hücrelerinin tahrip olmasına yol açan erken başlangıçlı bir otoimmün hastalık olmasına rağmen, T2DM erken evrelerde karaciğer, kas ve yağda insülin direnci ve nihayetinde insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus olarak karakterize edilen β hücre yetmezliği gösterir. (NIDDM). T2DM'nin ilerlemesi genetik ve çevresel faktörlere atfedilen insülin direncinden başlar. İlk olarak insülin etkisindeki bozukluklar, kan şekeri homeostazını sürdürmek için hiperinsülinemi ile sonuçlanan artan insülin sekresyonu ile telafi edilebilir. Β hücrelerinin salgılama fonksiyonu daha fazla azalan insülin duyarlılığını telafi edinceye kadar, açık T2DM gelişir. Karaciğerde, insülin direnci, insülin varlığına bakılmaksızın, açlık durumunda aşırı glikoz üretimi (glukoneogenez) ve yemekten sonra bozulmuş glikoz alımıyla kendini gösterir, kasta ise, insülin direnci, hepsi postprandiyal hiperglisemiye yol açan azalmış glikoz alımını gösterir. Karaciğer, kas ve p hücrelerine başlangıçta T2DM'nin triumvirate denirdi ve geleneksel tedavilerin hedefleridir. Daha sonraki çalışmalar yağ, beyin, pankreas a-hücreleri, bağırsak hücreleri ve böbreğin de T2DM'nin ilerlemesinde önemli roller oynadığına dair kanıtlar sağlamıştır.

Metformin hepatik glikoz üretimini baskılar ve kas ve yağda glikoz alımını uyarır, bu da hiperglisemi ve hiperlipideminin düzelmesine ve alkolsüz yağ karaciğer hastalığının (NAFLD) hafifletilmesine neden olur. Periferal dokularda insülin duyarlılığını artırmaya ek olarak, metformin β-adacıkları insülin sekresyonunu düzeltmek için lipotoksisite ve glukotoksisiteye karşı koruyabilir. Tanımlanan metforminin ilk hedefi 5′-AMP ile aktive edilmiş protein kinazdır (AMPK), ancak bazı etkilerin AMPK'dan bağımsız mekanizmalara aracılık ettiği bildirilmektedir.

Berberinin T2DM üzerindeki etkileri ilk olarak 1986'da bildirilmiştir. Yin ve arkadaşları berberin ve metforminin etkilerini karşılaştırmışlardır. Üç aylık bir çalışmada 36 T2DM hastasına rasgele berberin veya metformin verildi. Berberinin hipoglisemik etkisinin metformin ile karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur. Deneme sonunda hemoglobin A1c (HbA1c), açlık ve postprandiyal glikoz seviyesi sırasıyla% 7.5,% 6.9 ve% 11.1 azaldı. Zhang ve ark.'nın bir klinik çalışmasında benzer bulgular bildirilmiştir. 21 klinik çalışmanın meta-analizi, berberinin T2DM, hiperlipidemi ve hipertansiyon üzerinde diğer terapötik rejimlerle karşılaştırılabilir terapötik etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmalar, metformine benzer şekilde berberinin, AMPK, MAPK, PKC, PPARa, PPARy dahil olmak üzere çeşitli efektörleri düzenleyerek işlevlerini yerine getirdiğini göstermiştir. Dikkat çekici olmak gerekirse, AMPK'nın aktivasyonu ile berberin, kas, karaciğer ve yağda glikoz alımını uyarabilir ve glukoneojenik enzimlerin (fosfoenolpiruvat karboksil kinaz ve glukoz-6-fosfataz) aşağı regülasyonu ile karaciğerdeki glukoneogenezi inhibe edebilir.

Metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD üzerindeki etkisi, sonuçsuz sonuçlar veren bir dizi çalışmada değerlendirilmiştir. T2MD ve obezitesi olan hastalar üzerinde yapılan 10 yıllık bir takip çalışması, metformin ile tedavi edilen gruplarda plaseboya kıyasla hafif vücut ağırlığı kaybı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte Seifarth ve arkadaşları, T2DM'siz obez bireylerde vücut ağırlığında azalma olduğunu göstermiş, bu süre zarfında metformin ile 6 ay boyunca tedavi ortalama 5.8 ± 7.0 kg kilo kaybına neden olmuşken, tedavi edilmemiş kontrol grubu ortalama 0.8 ± 3.5kg kazanmıştır. Le ve Lomba metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD / NASH üzerindeki etkisi üzerine yapılan sekiz çalışmanın sonuçlarını özetlediler ve tutarlı sonuçlar göstermediler (% 50 ila% 50 oran önemi ve önemsizliği ile). deneysel tasarımlar.

Berberinin, adipognez ve lipogenezin aşağı regülasyonu ile obeziteyi tedavi etmek için potansiyel bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Berberin ile tedavi edilen farelerin büzülmüş adipositler içerdiği bulunmuştur. Bu anti-obez aktivite, berberinin 3T3-L1 adipositlerinde lipit damlacıklarının boyutlarını ve sayısını önemli ölçüde azalttığı bulgusu ile tutarlıdır. Berberine, uzun süreli vücut ağırlığı kaybetme etkisini, adipositlerde trigliseritlerin bazal lipoliz durumunu artıran AMPK aracılı ATGL ekspresyonunu arttırarak uygular. Ek olarak, berberin, preadipositlerin çoğalması ve farklılaşması üzerinde engelleyici bir etki gösterir. PPARy, adipogenezin önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve berberin, PPARy ve C / EBPa yoluyla adiposit farklılaşmasını inhibe eder.

Berberine'nin HepG2 hücrelerinde, bir insan hepatom hücre çizgisinde ve primer hepatositlerde kolesterol ve trigliserit sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. Berberinin NAFLD üzerindeki inhibe edici etkisine dair kanıtlar, yağ diyetiyle indüklenen kemirgen hayvan modellerinden gelmektedir. İnsanlarda berberinin NAFLD üzerindeki koruyucu etkisini gösteren doğrudan bir kanıt yoktur, ancak dolaylı bir klinik araştırma, berberin desteğinin T2DM'li hastalarda alanin ve aspartat transaminaz düzeylerini düşürdüğü için NAFLD'yi baskılayabildiğini göstermektedir.

Kardiyovasküler hastalık (KVH) mortalite için önemli bir faktör olan T2DM'nin en ciddi komplikasyonlarından biri haline gelmiştir. Bu nedenle, T2DM'li hastalar için kardiyovasküler koruma son derece önemlidir. 1998'de UKPDS, metformin monoterapisinin aşırı kilolu T2DM hastalarında düşük KVH riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Çalışmalar metforminin, vücuttaki serbest yağ asidi, trigliserit ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülü-1 (sVCAM-1) düzeylerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir; 7 yıllık bir takip çalışmasında Xu ve ark., Metforminin metabolit profilleri ve LDL kolesterol (LDL-c) üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Sonuçlar metformin ile tedavi edilen T2DM hastalarında diğer gruplara kıyasla daha düşük kan LDL-c seviyesi olduğunu ortaya koydu. Hiperlipideminin, özellikle LDL-c'nin, koroner kalp hastalıkları için bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle metformin, T2DM ile komplike olan koroner kalp hastalıkları riskini azaltabilir.

Berberinin KVH üzerindeki yararlı etkilerinin belgelenmesi 1980'lere dayanmaktadır. Digitalis ve diüretiklere dirençli kalp yetmezliği olan 12 hastada intravenöz berberin infüzyonu periferik dirençte akut bir azalmaya ve kalp indeksinde artışa neden oldu. Bu bulgu araştırmacıların çıkarlarına ilham verdi. Berberinin ilk olarak LDLR gen ekspresyonunu ve LDLR mRNA'nın stabilitesini düzenleyerek ve böylece LDLR aracılı karaciğer klerensini artırarak CVD için bir risk faktörü olan LDL-c'yi düşürdüğü bildirilmiştir. Başka bir çalışma, statin intoleransı olan yaşlı hiperkolesterolemik hastalarda, berberinin hiperkolesterolemi ve plazma LDL-c düzeylerini düzeltebildiğini göstermiştir.

Mekanizma ile ilgili olarak, berberinin LDLR'yi çeviri sonrası bir seviyede modüle ettiği bildirilmiştir. HepG2 hücrelerinde berberin, LDLR'nin bir doğa inhibitörü olan proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9'un (PCSK9) kritik bir transkripsiyon aktivatörü olan hepatosit nükleer faktörünün (HNF1a) ubikuitinasyonu ve bozulmasına neden olur. PCSK9, LDLR'nin hücre dışı alanına bağlanır ve bozulmasına neden olur. Böylece, LDLR, PCSK9 ekspresyonunun azalması sonucunda aktive edilir. Ek olarak, berberin bağırsak emilimini, kolesterol alımını ve enterositin sekresyonunu inhibe ederek kan kolesterol seviyelerini düşürür. Berberinin amfipatik özelliği, bağırsak lümenindeki kolesterol mikellarizasyonuna müdahale ederek emilimi azaltır. Miseller üzerindeki etkiye benzer şekilde, bu fiziksel-kimyasal özellik enterosit membran ile etkileşime girerek kolesterol misellerinin geçirgenliğini azaltabilir ve daha sonra kolesterol alımını sağlayabilir. Enterositlere giren miselleri takiben, yeniden esterleştirme aşaması da engellenir, çünkü berberin, Asetil-CoA asetiltransferaz 2'nin gen ekspresyonunu aşağı doğru düzenler, bu da kolesterolün enterositlerden lenfatiklere salgılanmasının azalmasına yol açar. Bu sonuçlar berberin ile beslenen sıçanlarda toplam plazma kolesterol, LDL-c ve diyet kolesterol emilim oranlarının sırasıyla% 31,% 36 ve% 45 azaldığı gözlemlerine uygundur. Her şeyden önce, düşük toksisitesi ve statinler gibi ilaçlarla eşleşmesi nedeniyle berberin sesinin konvansiyonel lipit düşürücü ilaçlardan daha cazip etkisi hiperlipidemik hastaların terapötik etkinliğini ve yaşam kalitesini artırabilir.

Metforminin tümör üzerindeki etkileri son on yıl boyunca sıcak bir konu olarak ortaya çıkmıştır. İlk seminal rapor, metformin alan T2DM hastalarında tümör insidansı üzerine retrospektif bir incelemedir ve bu da tümör tümör başlangıçlarında% 30 azalma olduğunu gösterir. Akciğer kanseri, pankreas kanseri ve meme kanseri gibi kanserli T2DM hastaları, metformin hipoglisemik bir ilaç olarak kullanıldığında daha iyi prognoz gösterdi. Çok sayıda in vitro çalışma, metforminin çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör hücresi büyümesini inhibe ettiğini göstermiştir. Burada, AMPK, metforminin tümör baskılayıcı etkisine aracılık etmede önemli bir rol oynamaktadır. İlk olarak, aktivasyon döngüsünde Thr-172'yi fosforile eden AMPK'nin baskın bir yukarı akış kinazı olan karaciğer kinaz B1 (LKB1), bir tümör baskılayıcıdır. LKB1'in fonksiyon kaybı mutasyonları birçok kanser türünde bulunmuştur veya geni mutasyona uğramazsa hipermetillenmiştir ve bastırılmıştır. LKB1 metformin tarafından doğrudan etkinleştirilmemesine rağmen, AMPK'nın maksimum aktivasyonu için gereklidir. Bu haliyle, metforminin anti-proliferatif etkisi LKB1 olmayan tümör / hücrelerde tehlikeye girmektedir (Şekil 2) . Ayrıca metforminin, LKB1'in sitoplazmik translokasyonunu indüklediği ve AMPK aktivasyonunu arttırdığı bildirilmiştir. İkincisi, AMPK yolu, biri rapamisinin (mTOR) memeli hedefi olan, tümörü teşvik eden birçok anahtar sinyal yolunu hedefler. mTOR, protein translasyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen önemli bir protein kinazdır. Bu kinaz, mTOR kompleksi 1'i (mTORC1) oluşturmak için raptor gibi yardımcı proteinlerle bağlanır. Beyinde zenginleştirilmiş GTP'ye bağlı Ras homologu (Rheb), tüberoskleroz kompleksi 1 (TSC1) ve tüberoskleroz kompleksi 2 (TSC2) tarafından inhibe edilen gerekli bir mTOR aktivatörüdür. Bu iki protein, Rheb'e özgü bir GTPaz aktive edici protein (GAP) oluşturur. Akt aktive edilmiş tümör hücrelerinde, TSC2 fosforilasyon ile inhibe edilir, bu da Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda bir artışa yol açar. AMPK, mTOR'u temel olarak iki mekanizma, TSC2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ve Raptor'un fosforilasyonu ve inhibisyonu yoluyla inhibe eder. Ek olarak, hücre büyümesinde rol oynayan AMPK efektör proteinleri uzun bir listeye yükselmiştir. Bu nedenle, metformin ile LKB1 / AMPK yolunun aktivasyonu tümör tedavisi için anlamlı bir strateji sunar.



Şekil 2: Metformin ve berberin tarafından tümör supresyonunun altında yatan temsili mekanizmalar. (1) LKB1 / AMPK / mTORC1 ekseni. PI3K / Akt, TSC1 / TSC2'yi inhibe ederek Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda artışa neden olur. Metformin AMP seviyelerini arttırır ve böylece AMPK'nin T172'nin LKB1 fosforilasyonu yoluyla aktivasyonunu teşvik eder; (2) Hem metformin hem de berberin EMT'yi zayıflatabilir. Ek olarak, berberin, metformine benzer bir mekanizma ile hücresel fonksiyonları yerine getirmek için AMPK'yı aktive eder.

Aynı şekilde, berberinin antitümör aktivitesi de giderek daha ilginç hale geldi. Şimdiye kadar PubMed'de “berberine ve kanser” girerek 600'den fazla yayın var. Berberinin, göğüs kanseri, mide kanseri, melanom ve hepatom dahil olmak üzere çok sayıda tümör tipinde hücre proliferasyonunu, metastazını ve anjiyogenezi baskılayarak çoklu yollardan antitümör etkileri gösterdiği gösterilmiştir. Yu ve arkadaşlarının çalışmaları, berberinin epitelyal mezenkimal geçişi (EMT) tersine çevirebildiğini ve fare melanom B16 hücrelerinin invazyonunu ve migrasyonunu sırasıyla% 50.5 ve% 67.53 baskıladığını göstermiştir. Berberine, fosforile PI3K (p-PI3K), p-AKT ve RARa seviyelerini düşürürken RARy, RARγ ve epitelyal işaretleyici E-kaderin seviyesini arttırır. RARa / y ve PI3K / AKT sinyal yolunun düzenlenmesi yoluyla berberin, sadece cerrahi ile iyileştirilemeyen metastatik melanom için bir adjuvan terapötik ajan olarak kullanılabilir. Benzer terapötik potansiyel üçlü negatif bazal benzeri meme kanserlerinde, çoğu malign meme kanseri alt tipinde önerilmektedir. Berberine, hücre göçüne aracılık eden ve yükseklik seviyesi kötü patolojik evre ile ilişkili olan vazodilatörle uyarılan fosfoproteini hedefleyebilir. EMT ve kanser metastazının inhibe edilmesindeki olası rol açısından berberin ve metforminin benzer etkileri olduğu görülmektedir.

Günümüzde bağışıklığın düzensizliğinin diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserde rol oynadığı kabul edilmektedir. Sitokinlerin salgılandığı makrofajlar ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinin etkilenen dokulara infiltrasyonu, hastalıkların patogenezinde önemli roller oynar. Berberinin anti-enflamatuar etkisi uzun tarih boyunca kabul edilmiştir. Güncel araştırmalar, berberinin, transkripsiyonlarını düzenleyerek ve dolayısıyla pro-enflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epitel hasarının, esas olarak AMPK aktivasyonu ve transkripsiyon faktörü aktivatör proteinin 1 inhibisyonu yoluyla iyileştirilerek bağırsak lümenindeki anti-enflamatuar aktiviteleri uyguladığını ortaya koymuştur ( AP1) ve NF-[B. Örneğin, berberin, bağırsak bağırsak hastalığı (IBD) ve ülseratif kolitin polimorfonükleer nötrofil infiltrasyonundan sorumlu olan interlökin-8'in (IL-8) mukozal üretimini inhibe eder. Metforminde de benzer etkiler gözlenmiştir. Koh ve arkadaşlarının çalışması, metforminin bağırsak epitel hücrelerinde NF-KB aktivasyonunu inhibe ettiğini ve kolite bağlı karsinogenezi iyileştirdiğini göstermektedir. IBD, kolit ve Crohn hastalığı, enfeksiyon veya otoimmün düzensizliğin neden olduğu kronik inflamasyon ile karakterizedir ve bu da kanser riskinin artmasına neden olur. Ayrıca, tümör dokularına makrofaj infiltrasyonunun tümör oluşumu ve tümör ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Yukarıda belirtilen anti-tümör aktiviteleri ışığında, berberin veya metformin ile aynı anda inflamasyon ve kanserin tedavisi daha iyi bir prognoz verebilir ve yeni bir araştırma alanına işaret edebilir.

Obezite ile ilişkili insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu ciddi inflamasyona neden olabilir. AMPK'nin aktivasyonu yoluyla berberin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu yağ dokusunda antienflamatuar bir etki gösterebilir. Obeziteye, CD11c + makrofajlarının veya yağ dokusu makrofajlarının (ATM) ve nötrofillerin infiltrasyonu ile karakterize, düşük dereceli bir kronik inflamasyon durumu eşlik eder. ATM'den salınan temel iltihaplı sitokinler olarak IL-1p ve IL-18, obezite ile ilişkili insülin direncine katkıda bulunur. Berberine, makrofajdaki otofajik seviyeleri düzenleyerek ve CD11c + popülasyonunu azaltmak için ATM fenotipik anahtarını inhibe ederek insülin duyarlılığını artırır. Benzer şekilde metformin, makrofajlarda NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla nitrik oksit, prostaglandin E2 ve proenflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) -α) üretimini azaltabilir. Berberin ve metforminin iltihap önleyici etkileri hastalıkların ilerlemesini engelleyerek hastalar için daha iyi sonuçlar verir.

Metforminin ilk olarak AMPK aktivasyonu yoluyla işlevini yerine getirdiği bildirilmiştir. Bu, mitokondriyal solunum zincirindeki kompleks I'in inhibisyonu yoluyla meydana gelir ve AMP / ATP oranında bir artışa yol açar ve böylece AMP'nin AMPK'yi bağlamasına ve aktive etmesine izin verir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, bu görüşe iki gözlemle itiraz edilmiştir. Birincisi, LKB1'in hepatik ablasyonu metforminin hepatik glukoneogenez üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırmaz. İkincisi, in vitro çalışmalar AMPK'nın aktivasyonu için gerekli olan metformin konsantrasyonunun hepatositlerde akut glukoneogenez inhibisyonundan daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular hepatik glukoneogenezin inhibisyonunun altında yatan mekanizmanın incelenmesine yol açmıştır. Böylece, Madiraju ve arkadaşları, metforminin mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrogenazı inhibe ettiğini, mitokondriyal ve sitoplazmik redoks durumlarında ve glikoz sentezinde değişikliklere yol açtığını göstermişlerdir. Bu AMPK aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir. Ek olarak, AMP ilaçlı adenilat siklazın inhibisyonu gibi diğer mekanizmalar tanımlanmıştır; bu, metforminin AMPK'dan bağımsız bir eylem olan karaciğerde glukagon kaynaklı glikoz üretimini inhibe ettiği bir mekanizmadır. Hangi mekanizmanın hüküm sürdüğü muhtemelen belirli dokuların veya hücrelerin bağlamına ve işlevine bağlıdır. Glukoneogenez hepatositlerden başka hücrelerde önemsiz olduğundan, metforminin diğer birçok etkisine hala bu hücrelerde AMPK aracılık eder.

Berberine'in AMP artışına ve ardından AMPK aktivasyonuna yol açabilecek mitokondriyal solunum kompleksi I'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir rapor, berberin kompleks I'i bloke ederek AMPK'dan bağımsız glikoz tüketimi ve laktat salınımında artışa neden olduğunu göstermektedir. Bu, berberin ve metforminin farklı yapı ve taşıyıcılara rağmen benzer mekanizmalar yoluyla hareket edebileceği ilginç bir olasılığı doğurmaktadır. Solunum zincirinin inhibisyonu stres koşullarına yol açtığından, berberin veya metformin ilavesi, AMPK aktivasyonuna bağlı veya bağımsız olabilecek p38 ve JNK yollarının aktivasyonu gibi hücresel stres tepkilerini ortaya çıkarabilir. Ayrıca, bu ilaçların uyandırdığı ekstra mitokondriyal olayları dışlayamayız. Metformin ve berberinin tüm eylemleri aynı mekanizmalarla mı, yoksa bazıları benzer ve diğer mekanizmalarla mı gerçekleştirdiği açık değildir.

Metformin iyi oral biyoyararlanım ve farmakokinetik davranışları olan mükemmel bir ilaçtır. Genellikle vücudumuzda metabolize olmaz ve yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Sabit ilaç formları, 510 ± 120 ml / dakika böbrek klerensi ile idrarla atılır. Emilimin ardından metformin, plazma proteinlerine bağlanmadan çeşitli dokularda hızla dağıtılır ve daha sonra esas olarak organik katyon taşıyıcıları (OCT'ler) tarafından kontrol edilen hepatik alım ve renal atılım geçirir. Bu taşıyıcılar, metforminin kararlı durum konsantrasyonlarını korumak için farklı doku hücrelerinde metformin akışını ve akışını yönetir. OCT1 (SLC22A1) ve OCT3 (SLC22A3), hepatositlerin bazolateral membranlarında ve iskelet kasında eksprese edilir. Metformin klerensi böbrek tarafından tamamlanır. Metformin, renal tübüler hücrelerin bazolateral tarafında OCT1, OCT2 ve OCT3 ile proksimal tübüler astar hücrelerine taşınır. Daha sonra H (+) / organik katyon terlemeyi önleyiciler, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon 1 (MATE1) ve MATE2K, metforminin böbrek hücrelerinden tübül lümenindeki idrara taşınmasından sorumludur. Bu nedenle, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin kullanmak dikkatli olmalıdır. Son zamanlarda, taşıyıcı genlerdeki genetik polimorfizmlerin hem metformin farmakokinetiği hem de farmakodinamiğinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.

Dikkat edilmesi gereken, plazmada metforminin kararlı durum konsantrasyonları çok düşüktür. Yetişkin T2DM hastalarında oral yolla 1.5 ~ 2.5 g / gün (~ 30 mg / kg / gün) uygulanarak, plazma konsantrasyonu plazmada yaklaşık 10 μM'dir. Kemirgen hayvanlarda, insanların 5 kez enjeksiyon dozu (150 mg / kg, i.p.) veya 10 kez oral doz (250 ~ 300 mg / kg) insan benzer etkiler üreten 5 ~ 10 μM elde edecektir yonuna yol açmaya zorlanabilir. Bir açıklama metforminin bir katyon ve mitokondriyaya yavaşça taşınmasıdır, ancak AMPK aktivasyonu için yeterli olan yüksek konsantrasyonlarda (100 ~ 500 kat, yani 1 ~ 5 mM) birikir. Buna uygun olarak, in vitro olarak AMPK aktivasyonu için gerekli konsantrasyonlar mM düzeyindedir.

İn vitro çalışmalarda etkili olan berberin konsantrasyonları, insanda oral alımdan sonra normal olarak elde edilenden binlerce kat daha fazla olan 10 ~ 100 μM arasında değişmektedir. Berberin, sulu çözelti içinde düşük çözünürlüğe sahiptir ve 370C'deki çözünürlüğü, pH'ın düşürülmesi ile azalan ve fosfat tamponunda maksimum 9.69 ± 0.37 mM'ye ulaşan pH'a bağlıdır. Düşük verim ile gastrointestinal sistemden emilir. Plazmada berberinin maksimum konsantrasyonu (Cm), sıçanlara 100 mg / kg oral uygulamadan sonra 12 nM'dir. Cm, sıçanlara 25 mg / kg oral uygulamadan 15 dakika sonra 50 nM'dir ve plazma konsantrasyonu 12 saat içinde hızla azalır. İnsanlarda, 500 mg berberin uygulamasının tek bir oral dozu plazmada 0.07 ± 0.01 nM üretirken, üç ay boyunca 15 mg / kg'lık kronik uygulamadan sonra Cm 4.0 ± 2.0 nM'dir. İn vivo olarak elde edilen bu gibi düşük konsantrasyonlar, etkili olup olmadıkları sorusunu gündeme getirir. İn vivo etkilere ulaşmak için berberinin metformine benzer şekilde hücrelerin içinde birikmesi mümkündür.

Berberin kana taşınmasının düşük etkinliği, çoğunlukla çeşitli faktörler tarafından belirlenen zayıf oral biyoyararlanımdan sorumludur. İlk olarak, ilaç kendi kendine birikmesi çözünürlüğü azaltır. Berberin, özellikle düşük pH'da birikme eğilimindedir, bu da mide ve üst ince bağırsakta zayıf emilime yol açar. İkincisi, berberinin geçirgenliği düşüktür. Üçüncüsü, berberin, bağırsakta P-glikoprotein aracılı akışın bir substratı olup, emilim yönünde taşınmasını daha da sınırlandırır. Berberinin% 80'i CYP2D6 ile karaciğer ve bağırsakta metabolize edilir. Bunlar birlikte berberin verilmesindeki zorluğu tanımlar. Bu nedenle, etkinliği arttırmak için, ilacın yapısını değiştirerek veya katkı maddeleri ile geçirgenliği artırarak biyoyararlanımı arttırmak zorunludur.

Hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin direnci ve obezite topluca metabolik sendrom (MetS) olarak tanımlanır ve ilk olarak 1975'te Haller ve Hanefeld tarafından adlandırılır. Bu metabolik anormallikler güçlü bir şekilde ilişkilidir, iyileşmek diğerlerine fayda sağlayabilir. Aksi takdirde, sonuçlanan olumsuz sonuç T2DM, CVD ve tümör riskini önemli ölçüde artırır. Metformin kliniklerde yıllardır kullanılmaktadır ve yukarıda belirtildiği gibi çeşitli metabolik bozukluklar üzerindeki etkileri MetS terapilerinde öne çıkmaktadır. Son yıllarda, berberin, MetSin tedavisinde birçok yeni özelliği paylaştığı ve daha da önemlisi, düşük maliyetli olduğu için MetS tedavisinde çekici yeni bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, zayıf oral biyoyararlanım uygulamasını sınırlayabilir. Metforminin optimal dozajda uygulanması, olumsuz gastrointestinal reaksiyonların gözlendiği OCT1 varyant hastalarında da önlenebilir. Metformine karşı dirençli veya dayanılmaz olması durumunda, berberin, toleransı artırmak ve yan etkileri en aza indirmek için alternatif veya katkı maddesi olarak kullanılabilir. Buna uygun olarak, altı aylık bir çalışmada, T2DM'li 60 hasta üzerinde rastgele bölünmüş berberin ve metformin veya metformin grupları ile yapılan yeni bir çalışma ve kombine tedavi grubunda daha iyi etkinlik gözlenmiştir. Berberin ve metforminin sinerjizm etkisinin, farklı taşıyıcı ve metabolizmaya rağmen benzer anti-diyabetik mekanizmalara atfedildiği varsayılmaktadır. Bu nedenle, bu iki ilacın kombinasyonu, berberinin oral biyoyararlanımı ve her birinin yan etkileri gibi sorunları çözmek için her bir ilacın dozajında azalmaya izin verebilir.

Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylem ve mekanizmalarda birçok yönü paylaşır. Metformin ilk basamak anti-diyabetik ilaç olmakla birlikte, berberin Batı ülkelerinde T2DM ve MetS tedavisinde yaygın olarak kullanılmamakla birlikte, reçetesiz bir ilaçtır ve deneysel çalışmalar umut verici sonuçlar göstermektedir. Birkaç çalışma, metformin ve berberinin T2DM ve MetS tedavisinde etkinliğini doğrudan karşılaştırmaktadır. Berberinin yan etkileri tolere edilebilir ve kontrol edilebilir olduğundan (genellikle gastrointestinal rahatsızlık), bu iki ilacı karşılaştırmak için klinik araştırmalar kesinlikle mümkündür. Umarım yakın gelecekte berberin kullanımı hakkında daha fazla klinik araştırma yapılacaktır.

AMPK, AMP ile aktifleştirilen protein kinaz; ATM, yağ dokusu makrofajları; EMT, epitelyal ve mezenkimal geçiş; HbA1c, hemoglobin Alc; IL-lp, interlökin-lp; IL-6, interlökin-6; LDL-c düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; LDLR, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü; LKB1, karaciğer kinaz Bl; MAPK, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz; MATE, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; MetS, metabolik sendrom; mTOR, rapamisinin memeli hedefi; NAFLD, alkolsüz yağ karaciğer hastalığı; NASH, alkolsüz steatohepatit; NF-κB, nükleer faktör-kappa B; OCT, organik katyon taşıyıcı; PCSK9, proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9; PKC, protein kinaz; PPARy, peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama; RARy, retinoik asit reseptörü beta; T2DM, tip 2 diabetes mellitus; TSC1, tüberoz skleroz kompleksi 1; TSC2, tüberoz skleroz kompleksi; UKPDS, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması.

HRW ve CZ çoğunlukla el yazması yazdı, YY ve YL bazı yazı ve düzenlemelere katkıda bulundu. DH ve ZL, belirtilen bilgi ve literatürün doğru olduğundan ve nihai yazma ve düzenlemeden sorumlu olduklarından emin olmuştur.

Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (31660332, 81572753, 31460304 ve 81460374) ve Jiangxi Yabancı Uzmanlar Bürosu tarafından Jiangxi Girişimcilik ve Yenilik Model Merkezi hibesi ile desteklenmiştir.

REFERANSLAR

1. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001; 108:1105–1107.

2. Thomas I, Gregg B. Metformin; a review of its history and future: from lilac to longevity. Pediatr Diabetes. 2017; 18:10–16.

3. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003; 63:1879–1894.

4. Xia X, Wang H, Niu X, Wang H, Liu Z, Liu Y, Qi Z, Wang S, Liu S, Liu S. Assessment of the anti-diarrhea function of compound Chinese herbal medicine Cangpo Oral Liquid. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014; 11:140–147.

5. Chang Y. [Effectiveness of berberine in bacillary dysentery] [Article in Chinese]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1959; 7:741–743.

6. Singh J, Kakkar P. Antihyperglycemic and antioxidant effect of Berberis aristata root extract and its role in regulating carbohydrate metabolism in diabetic rats. J Ethnopharmacol. 2009; 123:22–26.

7. Kumar A, Ekavali, Chopra K, Mukherjee M, Pottabathini R, Dhull DK. Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update. Eur J Pharmacol. 2015; 761:288-297.

8. Jiang XW, Zhang Y, Zhu YL, Zhang H, Lu K, Li FF, Peng HY. Effects of berberine gelatin on recurrent aphthous stomatitis: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in a Chinese cohort. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013; 115:212–217.

9. Li HL, Han T, Liu RH, Zhang C, Chen HS, Zhang WD. Alkaloids from Corydalis saxicola and their anti-hepatitis B virus activity. Chem Biodivers. 2008; 5:777–783.

10. Somogyi A. [Editorial comment: Diabetes complications] [Article in Hungarian]. Orv Hetil. 2011; 152:1143.

11. Sen S, Chakraborty R. Treatment and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Its Complication: Advanced Approaches. Mini Rev Med Chem. 2015; 15:1132–1133.

12. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988; 37:667–687.

13. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Felber JP. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism. 1990; 39:1068–1075.

14. Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. The relationship of insulin response to a glucose stimulus over a wide range of glucose tolerance. Diabetologia. 1978; 15:23–27.

15. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet. 1989; 1:1356–1359.

16. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58:773–795.

17. Smith BK, Marcinko K, Desjardins EM, Lally JS, Ford RJ, Steinberg GR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: role of AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 311:E730–E740.

18. Yang X, Xu Z, Zhang C, Cai Z, Zhang J. Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic beta cells. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863:1984–1990.

19. Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7:241–253.

20. Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin. Diabetes. 2002; 51 Suppl 1:S134–137.

21. Lupi R, Del Guerra S, Tellini C, Giannarelli R, Coppelli A, Lorenzetti M, Carmellini M, Mosca F, Navalesi R, Marchetti P. The biguanide compound metformin prevents desensitization of human pancreatic islets induced by high glucose. Eur J Pharmacol. 1999; 364:205–209.

22. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10:143–156.

23. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510:542–546.

24. He H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy. Cancer J. 2015; 21:70–74.

25. Pang B, Zhao LH, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ, Tong XL. Application of berberine on treating type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol. 2015; 2015:905749.

26. Chen QM, Xie MZ. [Studies on the hypoglycemic effect of Coptis chinensis and berberine] [Article in Chinese]. Yao Xue Xue Bao. 1986; 21:401–406.

27. Yin J, Xing H, Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008; 57:712–717.

28. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, Pan HN, Kong WJ, Jiang JD. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. Metabolism. 2010; 59:285–292.

29. Lan J, Zhao Y, Dong F, Yan Z, Zheng W, Fan J, Sun G. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015; 161:69–81.

30. Kong WJ, Zhang H, Song DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, You XF, Li ZR, Si SY, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. 2009; 58:109–119.

31. Xia X, Yan J, Shen Y, Tang K, Yin J, Zhang Y, Yang D, Liang H, Ye J, Weng J. Berberine improves glucose metabolism in diabetic rats by inhibition of hepatic gluconeogenesis. PLoS One. 2011; 6:e16556.

32. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM, and Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009; 374:1677–86.

33. Seifarth C, Schehler B, Schneider HJ. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013; 121:27–31.

34. Le TA, Loomba R. Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2:156–173.

35. Zhang Z, Zhang H, Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J, Wang W, Ning G. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014; 5:5493.

36. Jiang D, Wang D, Zhuang X, Wang Z, Ni Y, Chen S, Sun F. Berberine increases adipose triglyceride lipase in 3T3-L1 adipocytes through the AMPK pathway. Lipids Health Dis. 2016; 15:214.

37. Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs and the complex journey to obesity. Nat Med. 2004; 10:355–361.

38. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y. Berberine inhibits 3T3-L1 adipocyte differentiation through the PPARgamma pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348:571–578.

39. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006; 47:1281–1288.

40. Ge Y, Zhang Y, Li R, Chen W, Li Y, Chen G. Berberine regulated Gck, G6pc, Pck1 and Srebp-1c expression and activated AMP-activated protein kinase in primary rat hepatocytes. Int J Biol Sci. 2011; 7:673–684.

41. Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, Oh GT, Park HS, Lee KU, Lane MD, Kim JB. Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296:E812-819.

42. Zhao Z, Cheng X, Wang Y, Han R, Li L, Xiang T, He L, Long H, Zhu B, He Y. Metformin inhibits the IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition and lung adenocarcinoma growth and metastasis. PLoS One. 2014; 9:e95884.

43. Chang X, Yan H, Fei J, Jiang M, Zhu H, Lu D, Gao X. Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats. J Lipid Res. 2010; 51:2504–2515.

44. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats. Biol Pharm Bull. 2008; 31:1169–1176.

45. Zhang X, Zhao Y, Zhang M, Pang X, Xu J, Kang C, Li M, Zhang C, Zhang Z, Zhang Y, Li X, Ning G, Zhao L. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PLoS One. 2012; 7:e42529.

46. Zhang BJ, Xu D, Guo Y, Ping J, Chen LB, Wang H. Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35:303–309.

47. Di Pierro F, Villanova N, Agostini F, Marzocchi R, Soverini V, Marchesini G. Pilot study on the additive effects of berberine and oral type 2 diabetes agents for patients with suboptimal glycemic control. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5:213-217.

48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854–865.

49. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, Lamendola C, Leary ET, Reaven GM. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2004; 53:159–164.

50. Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38:1858–1867.

51. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II guidelines. National Cholesterol Education Program. JAMA. 1999; 282:2051–2057.

52. Marin-Neto JA, Maciel BC, Secches AL, Gallo Junior L. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure. Clin Cardiol. 1988; 11:253–260.

53. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004; 10:1344–1351.

54. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extracellular signal-regulated kinase-dependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by herbal medicine berberine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2170–2176.

55. Marazzi G, Cacciotti L, Pelliccia F, Iaia L, Volterrani M, Caminiti G, Sposato B, Massaro R, Grieco F, Rosano G. Long-term effects of nutraceuticals (berberine, red yeast rice, policosanol) in elderly hypercholesterolemic patients. Adv Ther. 2011; 28:1105–1113.

56. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem. 2009; 284:28885–28895.

57. Cameron J, Ranheim T, Kulseth MA, Leren TP, Berge KE. Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis. 2008; 201:266–273.

58. Wang Y, Yi X, Ghanam K, Zhang S, Zhao T, Zhu X. Berberine decreases cholesterol levels in rats through multiple mechanisms, including inhibition of cholesterol absorption. Metabolism. 2014; 63:1167–1177.

59. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, the metabolic syndrome and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:69–76.

60. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6:457–470.

61. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330:1304–1305.

62. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Metformin therapy associated with survival benefit in lung cancer patients with diabetes. Oncotarget. 2016; 7:35437–35445. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8881.

63. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Patients Undergoing Resection for Pancreatic Cancer. J Gastrointest Surg. 2016; 20:1572–1580.

64. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17.

65. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene. 2000; 19:164–168.

66. Sun R, Li J, Wang B, Guo Y, Ma L, Quan X, Chu Z, Li T. Liver kinase B1 promoter CpG island methylation is related to lung cancer and smoking. Int J Clin Exp Med. 2015; 8:14070–14074.

67. Deepa SS, Zhou L, Ryu J, Wang C, Mao X, Li C, Zhang N, Musi N, DeFronzo RA, Liu F, Dong LQ. APPL1 mediates adiponectin-induced LKB1 cytosolic localization through the PP2A-PKCzeta signaling pathway. Mol Endocrinol. 2011; 25:1773–1785.

68. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12:21–35.

69. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist Updat. 2008; 11:32-50.

70. Garcia D, Shaw RJ. AMPK: Mechanisms of Cellular Energy Sensing and Restoration of Metabolic Balance. Mol Cell. 2017; 66:789–800.

71. Su K, Hu P, Wang X, Kuang C, Xiang Q, Yang F, Xiang J, Zhu S, Wei L, Zhang J. Tumor suppressor berberine binds VASP to inhibit cell migration in basal-like breast cancer. Oncotarget. 2016; 7:45849–45862. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9968.

72. Wang J, Yang S, Cai X, Dong J, Chen Z, Wang R, Zhang S, Cao H, Lu D, Jin T, Nie Y, Hao J, Fan D. Berberine inhibits EGFR signaling and enhances the antitumor effects of EGFR inhibitors in gastric cancer. Oncotarget. 2016; 7:76076–76086. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12589.

73. Kou Y, Li L, Li H, Tan Y, Li B, Wang K, Du B. Berberine suppressed epithelial mesenchymal transition through cross-talk regulation of PI3K/AKT, RARalpha/RARbeta in melanoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479:290–296.

74. Yang X, Huang N. Berberine induces selective apoptosis through the AMPKmediated mitochondrial/caspase pathway in hepatocellular carcinoma. Mol Med Rep. 2013; 8:505–510.

75. Pierpaoli E, Damiani E, Orlando F, Lucarini G, Bartozzi B, Lombardi P, Salvatore C, Geroni C, Donati A, Provinciali M. Antiangiogenic and antitumor activities of berberine derivative NAX014 compound in a transgenic murine model of HER2/neu-positive mammary carcinoma. Carcinogenesis. 2015; 36:1169–1179.

76. Ho YT, Yang JS, Lu CC, Chiang JH, Li TC, Lin JJ, Lai KC, Liao CL, Lin JG, Chung JG. Berberine inhibits human tongue squamous carcinoma cancer tumor growth in a murine xenograft model. Phytomedicine. 2009; 16:887–890.

77. Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberine suppresses gero-conversion from cell cycle arrest to senescence. Aging (Albany NY). 2013; 5:623–636. https://doi.org/10.18632/aging.100593.

78. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010; 645:70–78.

79. Yu YN, Yu TC, Zhao HJ, Sun TT, Chen HM, Chen HY, An HF, Weng YR, Yu J, Li M, Qin WX, Ma X, Shen N, et al. Berberine may rescue Fusobacterium nucleatum-induced colorectal tumorigenesis by modulating the tumor microenvironment. Oncotarget. 2015; 6:32013–32026. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5166.

80. Dertsiz L, Ozbilim G, Kayisli Y, Gokhan GA, Demircan A, Kayisli UA. Differential expression of VASP in normal lung tissue and lung adenocarcinomas. Thorax. 2005; 60:576–581.

81. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009; 69:7507–7511.

82. Lin H, Li N, He H, Ying Y, Sunkara S, Luo L, Lv N, Huang D, Luo Z. AMPK Inhibits the Stimulatory Effects of TGF-beta on Smad2/3 Activity, Cell Migration, and Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Mol Pharmacol. 2015; 88:1062–1071.

83. Chu SC, Yu CC, Hsu LS, Chen KS, Su MY, Chen PN. Berberine reverses epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits metastasis and tumor-induced angiogenesis in human cervical cancer cells. Mol Pharmacol. 2014; 86:609–623.

84. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang HY, Li B, Zhu WL, Shi JY, Jia Q, Li YM. Advances in the study of berberine and its derivatives: a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38:157–167.

85. Zhou H, Mineshita S. The effect of berberine chloride on experimental colitis in rats in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294:822–829.

86. Koh SJ, Kim JM, Kim IK, Ko SH, Kim JS. Anti-inflammatory mechanism of metformin and its effects in intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29:502–510.

87. Mbeunkui F, Johann DJ Jr. Cancer and the tumor microenvironment: a review of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63:571–582.

88. Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006; 66:605–612.

89. Liu J, Lin PC, Zhou BP. Inflammation fuels tumor progress and metastasis. Curr Pharm Des. 2015; 21:3032–3040.

90. Saisho Y. Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015; 15:196–205.

91. Zhou H, Feng L, Xu F, Sun Y, Ma Y, Zhang X, Liu H, Xu G, Wu X, Shen Y, Sun Y, Wu X, Xu Q. Berberine inhibits palmitate-induced NLRP3 inflammasome activation by triggering autophagy in macrophages: A new mechanism linking berberine to insulin resistance improvement. Biomed Pharmacother. 2017; 89:864-874.

92. Ye L, Liang S, Guo C, Yu X, Zhao J, Zhang H, Shang W. Inhibition of M1 macrophage activation in adipose tissue by berberine improves insulin resistance. Life Sci. 2016; 166:82–91.

93. Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, Aubert G, Candelaria K, Thomas S, Shin DJ, Booth S, Baig SM, Bilal A, et al. Imbalance between neutrophil elastase and its inhibitor alpha1-antitrypsin in obesity alters insulin sensitivity, inflammation, and energy expenditure. Cell Metab. 2013; 17:534–548.

94. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, Tsuneyama K, Nagai Y, Takatsu K, Urakaze M, Kobayashi M, Tobe K. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes. 2009; 58:2574–2582.

95. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112:1785–1788.

96. Hyun B, Shin S, Lee A, Lee S, Song Y, Ha NJ, Cho KH, Kim K. Metformin Down-regulates TNF-alpha Secretion via Suppression of Scavenger Receptors in Macrophages. Immune Netw. 2013; 13:123–132.

97. Chen S, Zhu X, Lai X, Xiao T, Wen A, Zhang J. Combined cancer therapy with non-conventional drugs: all roads lead to AMPK. Mini Rev Med Chem. 2014; 14:642–654.

98. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108:1167–1174.

99. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348 Pt 3:607–614.

100. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010; 120:2355–2369.

101. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E, Ventura MM, Santeusanio F, Brunetti P, Bolli GB. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes. 1994; 43:920–928.

102. Turner N, Li JY, Gosby A, To SW, Cheng Z, Miyoshi H, Taketo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, Hu LH, Li J, Ye JM. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action. Diabetes. 2008; 57:1414–1418.

103. Xu M, Xiao Y, Yin J, Hou W, Yu X, Shen L, Liu F, Wei L, Jia W. Berberine promotes glucose consumption independently of AMP-activated protein kinase activation. PLoS One. 2014; 9:e103702.

104. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22:820–827.

105. Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50:81–98.

106. Beckmann R. [Absorption, distribution in the organism and elimination of metformin] [Article in German]. Diabetologia. 1969; 5:318–324.

107. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20:687–699.

108. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117:1422–1431.

109. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, Zanger UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. 2009; 50:1227–1240.

110. Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose transport in isolated skeletal muscle obtained from patients with NIDDM. Diabetologia. 1994; 37:826–832.

111. Yuan H, Hu Y, Zhu Y, Zhang Y, Luo C, Li Z, Wen T, Zhuang W, Zou J, Hong L, Zhang X, Hisatome I, Yamamoto T, Cheng J. Metformin ameliorates high uric acid-induced insulin resistance in skeletal muscle cells. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443:138–145.

112. Banerjee J, Bruckbauer A, Zemel MB. Activation of the AMPK/Sirt1 pathway by a leucine-metformin combination increases insulin sensitivity in skeletal muscle, and stimulates glucose and lipid metabolism and increases life span in Caenorhabditis elegans. Metabolism. 2016; 65:1679–1691.

113. Morrissey KM, Stocker SL, Chen EC, Castro RA, Brett CM, Giacomini KM. The Effect of Nizatidine, a MATE2K Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin in Healthy Volunteers. Clin Pharmacokinet. 2016; 55:495–506.

114. Todd JN, Florez JC. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. Pharmacogenomics. 2014; 15:529–539.

115. Niu N, Liu T, Cairns J, Ly RC, Tan X, Deng M, Fridley BL, Kalari KR, Abo RP, Jenkins G, Batzler A, Carlson EE, Barman P, et al. Metformin pharmacogenomics: a genome-wide association study to identify genetic and epigenetic biomarkers involved in metformin anticancer response using human lymphoblastoid cell lines. Hum Mol Genet. 2016; 25:4819–4834.

116. Chandel NS, Avizonis D, Reczek CR, Weinberg SE, Menz S, Neuhaus R, Christian S, Haegebarth A, Algire C, Pollak M. Are Metformin Doses Used in Murine Cancer Models Clinically Relevant? Cell Metab. 2016; 23:569–570.

117. Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Long XY. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia. 2016; 109:274-282.

118. Battu SK, Repka MA, Maddineni S, Chittiboyina AG, Avery MA, Majumdar S. Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery. AAPS PharmSciTech. 2010; 11:1466–1475.

119. Spinozzi S, Colliva C, Camborata C, Roberti M, Ianni C, Neri F, Calvarese C, Lisotti A, Mazzella G, Roda A. Berberine and its metabolites: relationship between physicochemical properties and plasma levels after administration to human subjects. J Nat Prod. 2014; 77:766–772.

120. Liu Y, Hao H, Xie H, Lv H, Liu C, Wang G. Oxidative demethylenation and subsequent glucuronidation are the major metabolic pathways of berberine in rats. J Pharm Sci. 2009; 98:4391–4401.

121. Gong Z, Chen Y, Zhang R, Wang Y, Guo Y, Yang Q, Zhang H, Dong Y, Weng X, Gao S, Zhu X. Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats. Int J Mol Sci. 2014; 15:456–467.

122. Hua W, Ding L, Chen Y, Gong B, He J, Xu G. Determination of berberine in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2007; 44:931–937.

123. Zhang J, Zhou F, Lu M, Ji W, Niu F, Zha W, Wu X, Hao H, Wang G. Pharmacokinetics-pharmacology disconnection of herbal medicines and its potential solutions with cellular pharmacokinetic-pharmacodynamic strategy. Curr Drug Metab. 2012; 13:558–576.

124. Bansal T, Mishra G, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Effect of P-glycoprotein inhibitor, verapamil, on oral bioavailability and pharmacokinetics of irinotecan in rats. Eur J Pharm Sci. 2009; 36:580-590.

125. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015; 16:1–12.

126. Sookoian S, Pirola CJ. Metabolic syndrome: from the genetics to the pathophysiology. Curr Hypertens Rep. 2011; 13:149–157.

127. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija-Asimi Z, Pearson ER, Semiz S. Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016; 33:511–514.

[maturidi]

Karamuk, Türkische Berberberitze, Berberis crataegina
Diken üzümü
Karamuk dikeni
Kadıntuzluğu

Familyası: Karamukgillerden, Berberilzengewachse, Berberidaceae

Drugları: Kök kabuğu; Berberidis crataeginae radix
Karamuk meyveleri; Berberidis crataeginae fructus
Karamuğun genellikle kök kabuklarından çay, tentür ve natürel ilaç yapılır, meyveleri taze olarak yenir veya hoşafı yapılır.

Botanik: Karamuk botanik olarak Amberbarise benzer fakat meyveleri olgunlaşınca siyahlaşır ve yaprakları esmer veya kahverengimsi siyah renklidir. Bu bitki Türkiye'de yetişmediğinden fazla bir bilgiye sahip değiliz.
Türkistan Karamuğu, Türkistanische Berberitze, Berberis
heleropoda
Türkistan da yetiştiğinde Türkistan Karamuğu diye anılır. T.karamuğu 2m boyunda oval yapraklı, yaprakları 2-3cm uzunluğunda, yaprak diplerinde 2-3cm uzunluğundaki dikenleri ile diğerlerinden ayrılır. Meyveleri siyah renkli ve alkaloit içerir. Bu türün kök kabukları da aynı amberbaris kök kabukları gibi kullanılır.
Azeri Karamuğu, Aserbeidscharische Berberitze, Berberis
orentalis
Bu A.karamuğu genellikle Azerbaycan, Türkistan, Horasan ve Türkiye'de yetişir. Yaprakları 3-6cm uzunluğunda, 1,5-3cm eninde, ters yumurta şeklinde ve kısa saplıdır. Yaprak diplerinde 4-7mm uzunluğunda üçlü dikenleri vardır. Meyveleri parlak kırmızıdır. Bu türde aynı Amberbaris kök kabuğu gibi kullanılır.

[mert]

Metabolik sendromda Berberis vulgaris ve ana bileşeni olan berberinin etkilerinin gözden geçirilmesi

Öz
Hipertansiyon, obezite, tip 2 diabetes mellitus (T2DM) ve dislipidemi gibi bir dizi metabolik anormallik ile karakterize edilen metabolik sendrom (MetS), iyi bilinen bir kardiyovasküler risk faktörüdür (CVRF). Kardiyovasküler hastalık (CVD), dünya çapında büyük bir sağlık bakımı yükünü temsil etmektedir. Son yıllarda, sentetik ilaçların yan etkileri ile ilgili olarak, araştırmacılar tarafından KVH gibi çeşitli hastalıklar için bitkisel ilaçlara artan bir ilgi gösterilmektedir. Geniş bir literatür, Berberis vulgaris'in ( B. vulgaris) farklı farmakolojik etkilerini desteklemektedir .) ve antidiyabetik, antiobezite, hipotansif ve hipolipidemik özellikler gibi aktif bileşeni berberin (BBR), yüksek CVD riski ile ilişkili MetS yönetiminde ilginç olabilir. Çok sayıda preklinik in vitro ve in vivo çalışma tüm bu etkileri desteklemektedir. Bu derlemede, B. vulgaris'in dislipidemi, obezite, yüksek tansiyon ve yüksek kan şekeri içeren çeşitli MetS ve CVRF bileşenleri üzerindeki rolünü keşfetmek için en alakalı orijinal makaleleri değerlendirdik . Bu inceleme, B. vulgaris ve BBR'nin MetS yönetiminde potansiyel bir rolünü ortaya koymaktadır ; yine de etkinliklerini değerlendirmek için daha fazla araştırmanın, özellikle güvenilir klinik araştırmaların gerçekleştirilmesi gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Berberis vulgaris, Berberine, Kardiyovasküler hastalık, Diyabet, Dislipidemi, Hipertansiyon, Metabolik sendrom
Şuraya gidin:
Giriş
Aynı zamanda 'insülin direnci sendromu' (şekilde tarif Metabolik sendrom (MetS), 1 ), 'X sendromu' ( 2 ), 'hipertrigliseridemik bel' ( 3 ) ve 'ölümcül dörtlü' ( 4 metabolik ano- bir kümesi tarafından karakterize edilen) hipertansiyon, obezite, insülin direnci ve dislipidemi gibi bağlar, tip 2 diabetes mellitus (T2DM) ve kardiyovasküler hastalık (CVD) için iyi bilinen bir risk faktörüdür ( 5 ). Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) ( 6 ) ve Amerikan Kalp Derneği / Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün ( 7 ) sözüne göre, 5 risk faktöründen 3'ünün tezahürü, MetS teşhisini koyar ( 8). MetS'nin klinik teşhisi için kriterler aşağıda gösterilmiştirtablo 1.

İstatistikler, dünyadaki yetişkinlerin% 20-25'inin MetS'den muzdarip olduğunu ve varlığının uzun vadeli riskin bir göstergesi olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir ( 9 ). Bu nedenle, yaşamı tehdit eden bir hastalıktır ve uygun bir tedaviye ulaşmak için hayati öneme sahip gibi görünmektedir. CVD mortalitesindeki mevcut ve gelecekteki eğilimler, 21. yüzyılda artan ilgiyi gerektirecektir. Bu nedenle, gelecekteki KVH yükünü azaltmak için önleyici stratejiler düşünülmelidir ( 10 ) ve günümüzde,

yan etkilerden kaçınmak için sentetik ilaçlar yerine MetS gibi kronik hastalıklar ( 11 ). Ayrıca, geleneksel şifalı bitkiler genellikle daha ucuzdur ve yerel olarak daha fazla bulunur ( 12 ). Tüm tıbbi reçetelerin dörtte birinin bitki kaynaklı sentetik analoglara dayalı formülasyonlar olduğu ve Dünya Sağlık Örgütü'nün belirttiği gibi dünya nüfusunun% 80'inin olduğu bir gerçektir; esas olarak gelişmekte olan ülkelerinkiler; sağlık hizmetleri için bitki kaynaklı ilaçlara güven ( 11 ). Vitis vinifera (Üzüm) ( 13 ), Nigella sativa ( 14 ), rutin ( 15 ) ve Allium sativum (Sarımsak) gibi bir dizi bitki ve / veya bunların bileşenleri (16 ) MetS tedavisinde faydalı etkiler göstermiştir.

Buna paralel olarak, Berberis vulgaris'in ( B. vulgaris ) Farsça adı olan "zereshk" , İran'da (tipik olarak Birjand ve Qaen şehirlerinde), orta ve güney Avrupa'da ve Amerika Birleşik Devletleri'nin kuzey doğusunda ( 17 - 19 ). B. vulgaris'in meyvesi (Şekil 1) dikdörtgen, hafif kavisli, yaklaşık 0.5 inç uzunluğunda ve yenilebilir uzun kırmızı renkli meyvelere ( 20 ) sahiptir ( 21 ).



B. vulgaris , 2500 yılı aşkın süredir bitkisel tedavide önemli bir rol oynamıştır. Rus terapistler bunu iltihapların, yüksek tansiyonun ve anormal uterin kanamanın tedavisi için kullandılar ( 21 ). Bu bitkinin meyveler, yapraklar ve kökler gibi farklı kısımları uzun süredir geleneksel tıpta kullanılmaktadır ( 22 ). Örneğin kurutulmuş yaprağı ve gövde kabuğu, sırasıyla varisli damarlarda antiödem ve antihipertansif olarak kullanılmaktadır. Gastrointestinal sistemde kurumuş kök; kolleretik, laksatif, antidiareal, anti-hepatit, anti-hemoroid olarak kullanılmakta, ayrıca meyvesi ağrılı adet kanaması, boğmaca, karaciğer fonksiyon bozuklukları tedavisinde kullanılmaktadır ( 23 ). Çok sayıda araştırma daha önce şunu belirtmiştir:B. vulgaris , antihiperglisemik, hipolipidemik, antioksidan, antikolinerjik, antikanser, antipiretik, antihistaminik, antimikrobiyal, hipnotik, zıplama ve hareket azaltıcı aktiviteler gibi başka tıbbi özelliklere ve ayrıca morfine bağlı koşullu yer tercihinde azalma ( 24 - 27 ), bu bitkinin Ayurveda ve Çin tıbbında geleneksel kullanımını doğrulamaktadır ( 28 ). B. vulgaris , berberin (BBR) ( 29 ) gibi izokinolin alkaloidleri içerir ; akantin, bargustanin, berbamin, berlambin, palmatin ve aesculetin, askorbik asit, kafeik asit, pektin ve tanin gibi ikincil metabolitler ( 23 , 30 ). Uzun tıbbi uygulama öyküsü olan bir tür izokinolin alkaloidi olan BBR, B. vulgaris'in ana aktif bileşenidir ( 31 ). Son çalışmalar BBR'nin antioksidan, antiinflamatuar, antidiyare, antimikrobiyal ve anti-tümör aktivite gibi çeşitli farmakolojik aktiviteler sergilediğini kanıtlamıştır ( 32 - 35 ). Ayrıca BBR, kan şekerini düşürmek, kan lipidlerini ayarlamak, insülin duyarlılığını artırmak ve sonuç olarak insülin direncini iyileştirmek gibi geniş bir terapötik potansiyel kullanım alanına sahiptir ( 23 ) (şekil 2). Bu derlemede, B. vulgaris ve onun ana aktif bileşeni olan BBR'nin rolünü anlamak için en ilgili klinik deneyleri, hayvan ve in vitro çalışmaları gösteriyoruz. dislipidemi, hiperglisemi, hipertansiyon ve obezite dahil olmak üzere çeşitli MetS bileşenlerinin tedavisinde. Bildirilen biyolojik sonuçlar şunu gösterse de Bu bitki oldukça umut verici bir kardiyovasküler koruyucu ajandır , özellikle insanlarda etkinliğini ve in vivo kardiyoprotektif etkilerini belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir .

Arama stratejisi
Bu inceleme Scopus, PubMed ve Google Scholar veri tabanları aracılığıyla gerçekleştirildi. Yukarıdaki veri tabanlarının tümü, mevcut başlangıç tarihinden Mayıs 2016'ya kadar en son sayıya kadar tarandı. Arama sözcükleri MetS, CVD, dislipidemi, obezite, hipertansiyon, diyabet, B. vulgaris ve BBR'yi içeriyordu . B. vulgaris ve BBR'nin MetS üzerindeki etkisine ilişkin raporları içeren tüm makaleler dikkate alınmıştır. Ek çalışmaları belirlemek için dahil edilen makalelerin referans listeleri de araştırıldı.



Lipid profili üzerindeki etkiler
Dislipidemi, yaygın olarak önemli bir kardiyovasküler risk faktörü (CVRF) olarak bilinir ve büyük randomize çalışmalar, KVH yönetiminde lipid modifiye edici tedavinin önemli faydasını temsil eder ( 36 ). Dislipidemi, temelde, trigliseridlerdeki (TG'ler) ve LDL'deki (düşük yoğunluklu lipoprotein) artışlarla birlikte düşük HDL-C üçlüsü olarak bilinir ( 37 ). Hayvan çalışmalarında, altı hafta boyunca 30 mg / kg / gün BBR ile beslenen hiperkolesterolemik (HCh) sıçanlar, azalmış serum TG ve toplam kolesterol (TC) seviyeleri gösterdi. BBR önemli bir artışa neden olmuştur, kalp yağlı asit taşıma proteini-1, yağ asidi transport proteinleri, PPARa mRNA ve protein ekspresyonu yağlı asit beta-oksidaz gibi peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör γ (PPARy), ancak azalma ( 38). Hiperlipidemik (HL) hamsterlerin BBR ile tedavisi, hepatik LDLR (düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) mRNA'da 3.5 kat artış ve hepatik LDLR proteininde 2.6 kat artış ile serum kolesterolünü% 40 ve LDL-C'yi% 42 azaltmıştır. ( 39 ). Bir çalışmada BBR mekanizması (LDLR mRNA'nın stabilizasyonu) statinlerden farklı olduğu için BBR kombinasyonunun simvastatin veya BBR monoterapisinden daha etkili olduğu belirtilmiştir ( 40 ). Başka bir çalışmada, B. vulgaris'in alkollü ekstraktını üç hafta boyunca intraperitoneal (IP) enjeksiyonla minimum (75 mg / kg), orta (150 mg / kg) ve maksimum (300 mg / kg) dozlarda alan HCh sıçanları , bitkinin antioksidan özellikleri sayesinde serum ALT (alanin transaminaz) ve ALP (alkalin fosfataz) seviyelerinde bir düşüş gösterdi ( 41 ). Sıçanların 50, 100 ve 150 mg / kg aldığı bir çalışmada, bağırsak emilimini inhibe ederek ve ayrıca lümen içi kolesterol miselizasyonuna müdahale ederek ve enterosit kolesterol alımını ve salgılanmasını azaltarak kan kolesterol düzeylerini düşürme mekanizması gösterilmiştir. BBR'nin 8 hafta boyunca sonda ile ( 42). Ayrıca, 200 mg / kg / gün BBR ile tedavi edilen HFD sıçanları, karaciğerde karnitin palmitoiltransferaz-1α (CPT-1α), mikrozomal trigliserit transfer proteini (MTTP) ve LDLR'yi kodlayan mRNA seviyelerini önemli ölçüde düşürmüştür ( 43 ). In vitro çalışma ayrıca BBR'nin LDLR mRNA ve protein seviyelerini zamana ve doza bağlı bir şekilde artırdığını ve HepG2 hücrelerinde LDLR ekspresyonunu yukarı düzenleyerek lipid düşürücü etkiler sergilediğini göstermiştir ( 44 ). Klinik çalışmalar ayrıca bu bitkinin insanlarda dislipidemi üzerindeki yararlı etkilerini de göstermiştir. BBR'nin (günde iki kez 0.5 g) 32 HCh hastasında 3 ay süreyle oral yoldan verilmesi, kontrol deneklerine kıyasla serum kolesterolünü% 29, TG'leri% 35 ve LDL-C'yi% 25 düşürdü ( 39 ). Başka bir çalışmada, BBR tedavisi alan deneklere 3 ay boyunca günde iki kez ağızdan 0.5 g BBR hidroklorür verildi ve bu, kan kolesterolü, TG, LDL-C, ALT ve AST'yi önemli ölçüde düşürdü, ancak kontrol deneklerine kıyasla HDL'yi artırdı ( 45 ). Ayrıca, BBR tabletlerinin (500 mg) HCh hastalarına 6 gün ağızdan uygulandığı bir klinik çalışmada, kontrol deneklerine göre TC (% 19,2), TG (% 16,3) ve LDL-C (% 17,4) değerlerinde azalma gözlenmiştir. aylar ( 46). Birkaç klinik çalışmada BBR, TC, TG ve LDL seviyelerinin serum seviyelerinde azalma göstermiştir. Bununla birlikte, HDL düzeyi bazı çalışmalarda artış gösterdi ve bazı çalışmalarda önemli bir değişiklik göstermedi ( 47 , 48 ). B. vulgaris ve BBR'nin dislipidemi üzerindeki koruyucu etkilerinin önerilen mekanizmaları, hepatik LDLR mRNA ve hepatik LDLR proteinindeki artışla ( 39 ), adenozin monofosfatla aktive edilmiş protein kinaz (AMPK) fosforilasyonunda ve aktivitesinde önemli bir artışla ilişkilendirilebilir ( 49 ) (Tablo 2).

Obezite üzerindeki etkiler
Artan obezite prevalansı, T2DM, CVD, inme ve hipertansiyon dahil olmak üzere diyetle ilgili birçok kronik hastalıkla ilişkilidir ( 50 ). BBR, yüksek yağlı diyetle beslenen obez sıçanlarda vücut ağırlığını, açlık kan şekerini (FBG), yemek sonrası kan şekerini (PBG), açlık insülini (FI) ve homeostaz modeli değerlendirmesini (HOMA IR) başarıyla düşürdü ( 32 ). Bir çalışmada, dişi sıçanlara altı hafta boyunca yüksek yağlı bir diyet (HFD) beslenerek, ardından B. vulgaris özütü (0.2 g / Kg vücut ağırlığı) veya A vitamini (12.8 μg / Kg / gün) ile tedavi edilerek insülin direnci geliştirildi. ) iki haftadır. A vitamini ve B. vulgaris'in birlikte uygulanmasıHFD döneminden önce, sırasında ve sonrasında azaltılmış vücut ağırlığı, kan şekeri seviyesi, insülin ve retinol bağlayıcı protein4 (RBP4) ekspresyonunu özler ( 51 ). HFD'nin neden olduğu obez farelerin 36 gün boyunca 0.75, 1.5 ve 3 mg / kg / gün (IP) BBR ile tedavi edildiği başka bir çalışmada, BBR'nin fare kilo alımını, gıda alımını ve serum glikozunu, TG ve TC'yi azalttığı gösterilmiştir. seviyelerine PPARy ekspresyonunun aşağı regülasyonu ve globin transkripsiyon faktörü 3 (GATA-3) ekspresyonunun yukarı regülasyonu eşlik etti ( 52 ). 80 hasta (vaka ve kontrol grubu) üzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, 3 ay boyunca her gün B. vulgaris ekstresi içeren iki kapsül (750 mg) alan hastalarda kilo, TG ve kolesterolde önemli bir azalma gözlenmiştir ( 53 ).

Yüksek tansiyon üzerindeki etkiler
Yüksek tansiyon ayrıca ana CVRFs (biridir 54 açar miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler hastalık, hem de kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı (insidansında artırmak için), 55 ).

BBR'nin hipotansif etkileri farklı hayvan modellerinde gözlemlenmiştir. Bir çalışmada, BBR [per os (po), 100 mg / kg / gün vücut ağırlığı] uygulamasının ardından hipertansiyonun şiddetinin başlangıcında ve azalmasında ve ayrıca hipertansiyona bağlı böbrek hasarında iyileşmede gecikme gözlenmiştir. kendiliğinden hipertansif sıçanlar. Ayrıca BBR, hipertansiyon patofizyolojisinde rol alan renin-anjiyotensin sistemi ve proinflamatuar sitokinler interlökin 6 (IL-6), IL-17 ve IL-23'ün aktivitelerini inhibe edebilir ( 56 ). Ayrıca, intravenöz (IV) B. vulgaris (17-33 mg / 100g) uygulaması sıçan arteriyel kan basıncını önemli ölçüde düşürmüştür ( 57). Başka bir çalışmada, sıçanlara IV infüzyonu (bir saatte 10 mg / kg) kan basıncını doza bağlı bir şekilde düşürdü ve önemli bir hipotansif etkiyi bradikardi takip etti ( 58 ). Sıçanlar üzerinde yapılan bir deneyin sonuçları ayrıca, anjiyotensin dönüştürücü enzimin inhibisyonu ve vasküler dokularda NO / cGMP'nin doğrudan salınması yoluyla BBR'nin hipotansif bir etkiye sahip olduğunu ileri sürdü ( 59 ). Bir köpek iskemik kalp yetmezliği modelinde, IV BBR uygulaması, artmış kalp debisi; ve sol ventrikül uç diyastolik basıncı ve sistemik vasküler direnci azaltmıştır ( 60 ). İnsanlarda hemodinamik parametrelerin incelenmesi, artmış kardiyak indeks ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, azalmış sistemik ve pulmoner vasküler direnç ve sol ventrikül diyastol sonu basınçları ile benzer sonuçlar ortaya koymuştur ( 61 ). BBR ayrıca kombinasyon tedavisinde hipotansif etki gösterdi. Klinik bir çalışmada, polikozanol, kırmızı maya pirinç özütü, BBR, folik asit ve Orthosiphon stamineus içeren koenzim Q10 içeren nutrasötik bir bileşim, bir ay boyunca derece I esansiyel hipertansif hastalara uygulandı ve lipit düşürücü etkinin yanı sıra antihipertansif bir etki ortaya çıktı ( 62 ).

Yüksek glikoz seviyesi üzerindeki etkiler
Ciddi, karmaşık bir metabolik bozukluk ve en yaygın kronik hastalıklardan biri olan T2DM, bağımsız bir CVRF'dir ( 63 - 65 ). B. vulgaris ve BBR'nin antidiyabetik ve hipoglisemik etkileri çeşitli klinik, in vivo ve in vitro bilimsel araştırmalarla tanımlanmıştır ( 32 , 33 , 66). Birçok insan çalışması bu bitkinin antidiyabetik etkisini destekledi. Örneğin, günde üç kez 0.5 g (tid) BBR (3 ay boyunca ağızdan) alan iki farklı diyabetik durumda (yeni tanı konmuş T2DM ve kötü kontrollü T2DM hastaları) HbA1c, FBG, PBG, TG'de azalma gösterdi. TC, LDL-C; yazarlar BBR'yi lipid metabolizması üzerinde yararlı etkileri olan güçlü bir oral hipoglisemik ajan olarak sunmuşlardır ( 32 ). B. vulgaris meyve özütü (3 g / gün) ile 3 ay boyunca ağızdan tedavi edilen T2DM hastalarında yapılan başka bir klinik çalışmada, glikoz, insülin, TG, TC, LDL-C ve apolipoprotein B'de azalma belirtilmiştir ( 67). T2DM hastaları üzerinde yapılan bir klinik çalışmada BBR, metformin ve rosiglitazondan farklı bir mekanizma ile ideal bir ilaç olarak önerilmiş ve BBR'nin insanlarda artan insülin reseptörü mRNA üzerindeki etkisini ve bunun glukoz düşürücü etkisi ile ilişkisini göstermiştir ( 68 ). Başka bir insan çalışmasında, BBR (üç ay boyunca günde iki kez 0,5 g) alan hastalar, TG, TC ve LDL-C gibi biyobelirteçler belirgin şekilde azaldı ( 69 ). Ayrıca T2DM ve DL (dislipidemik) hastalarda (3 ay boyunca) günde 1 g BBR tüketiminin serbest yağ asitlerini ( 64) BBR'nin antidiyabetik etkisi için bir mekanizma olarak düşünülebilir. Ayrıca bir meta-analizde BBR'nin T2DM, hiperlipemi ve hipertansiyon tedavisinde 2569 hasta üzerindeki etkisi ve güvenliği araştırılmıştır. Bu çalışma, BBR'nin T2DM, hiperlipidemi ve hipertansiyon üzerinde ciddi bir yan etki olmaksızın karşılaştırılabilir terapötik etkiye sahip olduğunu göstermiştir ( 70 ). Ayrıca in vivo çalışmalar bu etkiyi göstermiştir. Bir hayvan çalışmasında, streptozotosin (STZ) -diabetik sıçanlara 4 hafta süreyle intraperitoneal olarak 50 ve 100 mg / kg BBR enjekte edildi ve FBG, hepatik glukoneogenez, glikoz 6-fosfataz (G6Pase), kilo artışı, plazma TG ve fosfo -enolpiruvat karboksikinaz gözlendi. Ancak glikoz toleransı ve AMPK aktivitesi arttı ( 71). Bu etki aynı zamanda, BBR (2 hafta boyunca 200 mg / kg) ile oral yoldan tedavi edilen obez olmayan diyabetik farelerde farklı bir mekanizma ile ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz1 / 2'yi ( ERK1 / 2), p38 mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ve c-jun N-terminal kinaz (JNK) aktivasyonunu inhibe ederek Th1 hücre farklılaşmasının inhibisyonu gözlenmiştir ( 33 ). Başka bir hayvan çalışmasında, BBR (4 ay boyunca 150, 300 mg / kg), HCh ve T2DM sıçanlarına IP enjekte edildi ve sonuçlar, insülin ekspresyonunda, p-hücre yenilenmesinde, antioksidan enzim aktivitesinde bir artış gösterdi; ve lipid peroksidasyonunda azalma ( 72). Bu bitkinin antidiyabetik etkisi üzerinde belirtilen bir başka mekanizma, FBG ve malondialdehitte (MDA) azalma ve T2DM fareleri BBR (100 mg / kg) ile muamele ederek süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz (CAT) aktivitesinde artış olabilir. / gün 2 hafta) ( 73 ). BBR'nin antidiyabetik etkisi, Zhang ve arkadaşları ( 74 ) tarafından gerçekleştirilen, fareler üzerindeki araştırmada da gösterilmiştir . Bu çalışmada, glikoz transporter 4 (GLUT4), MAPK14, MAPK8, PPARα, ayırıcı protein 2 ve hepatik nükleer faktör 4α'nın (HNF4α) yukarı regüle ekspresyonu; ve PPARγ, CCAAT / güçlendirici bağlayıcı protein (C / EBP), PPARγ koaktivatör 1α (PGC1α) ve resistin (glikoz ve lipid metabolizmasını düzenleyen) aşağı regüle edilmiş ekspresyonu gözlenmiştir ( 74). Ayrıca, yağ ve kas hücresinde, çeşitli araştırma projeleri, BBR'nin GLUT1 ekspresyonunu yukarı düzenleyerek ve etkili bir insülin duyarlılaştırma işlevi olarak hareket edebilen RBP4'ü inhibe ederek hücreye glikoz alımını uyarabileceğini göstermiştir ( 63 ). STZ-diyabetik sıçanlarda BBR tedavisi, proglukagon mRNA ekspresyonunda bir artışla birlikte glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) salgılanmasını teşvik ederek plazma ve bağırsakta glukagon seviyelerini önemli ölçüde artırır. Ayrıca BBR, plazma ve pankreastaki insülin seviyelerini ve pankreastaki β hücre sayısını yükseltir ( 75). GLP-1 reseptör aktivasyonunda, adenilil siklaz (AC) aktive olur ve siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretilir, bu da ikinci haberci yollarının aktivasyonuna ve ATP'ye bağlı potasyum kanallarının kapanmasına yol açar. Artmış hücre içi potasyum depolarizasyona neden olur ve voltaja bağlı kalsiyum kanallarından kalsiyum akışı meydana gelir. Bu hücre içi kalsiyum artışı, insülin granüllerinin göçünü ve ekzositozunu uyarır ve kan şekerini düşürür ( 76 ). Sıçan H9c2 kardiyomiyosit hücre hattı üzerinde yapılan bir deneyde, BBR (5-20 μM) bu hücreler tarafından AMPK aktivitesini, glikoz tüketimini ve glikoz alımını artırabilir ( 77 ). MCF7, HepG2 ve CACO-2 hücre hatları üzerinde yapılan başka bir deneyde, B. vulgaris ve BBR'nin etanolik özütü, bu etkiyi doğrulayan α-glukozidaz enzim aktivitesinin inhibisyonuna neden oldu ( 66 ). BBR (50u M) ayrıca insülin duyarlılaştırma aktivitesinin arttığını ve glikozla uyarılan insülin salgılanması ve çoğalmasını gösterdi; ve 3T3-L1 adipositlerinde ( 78). BBR için önerilen bir mekanizma (0.02-20 μg / ml) sükraz, maltaz ve disakkaridaz aktivitesinde bir azalma olabilir; ve Caco-2 hücre hattı üzerinde bir deneye göre α-glukosidaz inhibisyonu, glukozun bağırsak emiliminde azalmaya yol açar ( 79 ). Palmitatın uyarılması, HepG2 hücrelerinde IL-6 ve tümör nekroz faktörü-a (TNF-a) üretimi ile sonuçlandı ve antikor-nötrleştirme deneyi ayrıca IL-6 ve TNF-a'nın insülin direncinin gelişmesinde rol oynadığını doğruladı. BBR, konsantrasyona bağlı bir şekilde IL-6 ve TNF-α üretimini etkili bir şekilde inhibe ederek, hepatositlerde anti-enflamatuar aktivitesini gösterir ( 80). BBR, mitokondride glikoz oksidasyonunun inhibisyonu ile ilgili olan glikolizin uyarılması yoluyla glikoz metabolizmasını artırır. BBR kaynaklı AMPK aktivasyonu, muhtemelen AMP / ATP oranını yükselten mitokondri inhibisyonunun bir sonucudur ( 81). BBR'nin obezite, T2DM ve dislipidemi üzerindeki iyileştirici etkisi, AMPK'nın uyarılmasıyla gösterilmiştir. BBR, makrofajlarda AMPK aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları baskılar. Obez db / db farelerinin yağ dokusunda BBR, IL-1β, IL-6, TNFa, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), indüklenebilir nitrik oksit sentaz ( iNOS) ve siklooksi-genaz-2 (COX-2). BBR, peritoneal makrofajlarda ve RAW 264.7 hücrelerinde IL-1-, IL-6, iNOS, MCP-1, COX-2 ve matris metaloproteaz-9 dahil olmak üzere pro-inflamatuar genlerin lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen ekspresyonunu sürekli olarak inhibe etti. LPS, serbest yağ asitleri ve hidrojen peroksit gibi çeşitli proinflamatuar sinyaller üzerine BBR, p38, ERK ve JNK gibi MAPK'lerin fosfo-rilasyonunu bastırdı,82 ). BBR ayrıca, bakteriyel hücre bölünmesinin durmasıyla sonuçlanan, temel bir hücre bölünmesi proteini olan, filament oluşturan sıcaklığa duyarlı mutant Z'nin (FtsZ) birleşme işlevini inhibe ederek, birkaç mikroplara karşı önemli antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Gastrointestinal sistemde topikal olarak hareket eden ve zayıf bir şekilde emilen BBR, sistemik anti-enfektif aktivite olmaksızın bağırsak mikrobiyotasını modüle edebilir ( 83 ) ve bu, BBR'nin antidiyabetik etkisi için başka bir mekanizma olabilir (Figür 3).



Figür 3
Berberinin glikoz metabolizması üzerindeki ana mekanizmaları
MAPK = mitojenle aktive olan protein kinaz; ERK = hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz; JNK = c-jun N-terminal kinaz; STAT3 = sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü3; Th = T yardımcı hücreler; PKC = protein kinaz C; InsR = insülin reseptörü; IR = insülin direnci; MDA = malondialdehit; SOD = süperoksit dismutaz; CAT = katalaz; GSH = glutatyon; G6Pase = glikoz 6-fosfataz; AMPK = adenozin monofosfat ile aktive edilen protein kinaz; GLUT4 = glikoz taşıyıcı 4; PPARa = peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör a; UCP2 = ayırıcı protein 2; HNF4a = hepatik nükleer faktör 4a; C / EBP = CCAAT güçlendirici bağlayıcı protein; PGC1α = PPARy koaktivatör 1α; GLP-1 = glukagon benzeri peptid-1; AC = adenilil siklaz; cAMP = siklik adenozin monofosfat; ATP = adenosin trifosfat; RBP4 = retinol bağlayıcı protein4; IL-6 = interlökin 6; TNF-a = tümör nekroz faktörü; iNOS = indüklenebilir nitrik oksit sentaz; COX-2 = siklooksijenaz-2; FtsZ = iplikçik oluşturma sıcaklığına duyarlı mutant Z; ROR = retinoik asitle ilişkili öksüz reseptörler

Sonuç
Bitkisel ilaçların tamamlayıcı tıp olarak kullanımı yaygındır ve dünya çapında popülerlik kazanmaktadır. Birçok ilaç doğrudan bitkilerden elde edilir; diğerleri ise kimyasal olarak değiştirilmiş doğal ürünlerdir. Şimdiye kadar yayınlanan orijinal araştırma makaleleri, B. vulgaris'in farmakolojik potansiyelini ve MetS'e karşı in vitro ve in vivo (daha az ölçüde klinik çalışmalar) antidiyabetik, hipolipidemik, hipotansif ve antiobezite etkilerine sahip olan aktif bileşeni BBR'yi doğrulamıştır . Mevcut incelemeye dayanarak, B. vulgaris'inT2DM, dislipidemi, hipertansiyon ve obezite ve dolayısıyla CVD dahil olmak üzere MetS'nin farklı bileşenlerini modüle etmek için bir ilaç olarak umut vaat edebilir. Bununla birlikte, B. vulgaris ve BBR'nin terapötik etkinliğini sağlamak için daha fazla klinik deney yapılması gerekmektedir .

Çıkar çatışması
Hiçbiri beyan edilecek.

[mert]

Anadolu Coğrafyasında Yayılış Gösteren Berberis Türleri ve Geleneksel Kullanımı Sahane
Funda Arslanoglu1 Omer Faruk Ayna1*

ÖZET
Çok yıllık otsu veya çalı formunda, 12 cins ve 200 tür ile temsil edilen Berberidaceae familyası, Kuzey yarım kürede dağılış göstermektedir. Türkiye’de Berberis vulgaris, Berberis integerrima, Berberis crataegiana, Berberis cretica olmak üzere dört türü bulunmaktadır. Türlerin ülkemizde dağılım alanları birbirinden farklılık göstermektedir. Berberis türleri odunsu kısımlarında bulunan ve sarı rengi veren berberin maddesi nedeniyle geleneksel kullanımda yün ve ipliğin boyanmasında kullanılmıştır. Fenolik bileşikler, alkoloidler, flavonidler bulunduran kök, kabuk, meyve ve yaprağı Anadolu’da, ateş düşürücü, soğuk algınlığı, romatizmal şikayetler, göz hastalıkları, sindirim ve solunum yolu şikayetlerini giderici, şeker düşürücü gibi amaçlar için kullanılmıştır. Olgunlaşan meyveleri reçel, marmelat, şurup yapımında ve kurutularak çerez olarak tüketilmektedir. Derleme niteliğindeki bu makalede, Berberis türlerinin morfolojik özellikleri, etken maddeleri ve geleneksel kullanım alanları hakkında detaylı bilgi verilmiştir

Giriş
Berberidaceae familyası, çok yıllık otsu veya çalı formunda [1], odunsu kısımlarında sarı rengi veren “berberin” maddesi bulunan 12 cins ve 200 kadar tür bulundurmaktadır. Bu türlerin çoğu Kuzey yarım kürenin ılıman bölgelerinde yayılış göstermektedir. Ülkemizde, Berberis cinsi içerisinde B. vulgaris, B. integerrima, B. crataegiana, B. cretica türleri doğal olarak yetişmektedir [2].Anavatanı Avrupa, Kuzey Amerika ve Asya olan Berberis vulgaris L. türü [3], ülkemizde İstanbul, Kastamonu, Artvin, Samsun, Tokat yöresinde yayılış göstermektedir [4]. Genel olarak taşlı yamaçlar, orman içi boşluklar veya çalılıklar arasında 500-1500 m rakımlar arasında yetişen B. vulgaris [3,5], 2m boylanabilen, kışın yaprağını döken, kalın dallı, dikenli bir çalıdır. Dikenler genellikle üçlüdür ve yaprakları dikenlere göre daha büyüktür. Yaprak kenarları ince dişli, uzunlukları 3-8 cm arasındadır [6]. Sarı renkli genç gövdelerin kabuğu üzerinde siyah lentiseller bulunur [2]. Nisan-Mayıs aylarında açan çiçekler salkım şeklinde ve 15 ile 25 adet çiçeğin bir araya gelmesiyle oluşur. Olgunlaştığı zaman kırmızı renk olan meyveler, elips, 8-12 mm uzunlukta ve üzümsü yapıdadır [7]. Türkiye ve İran’da yayılış gösteren Berberis crataegina DC. türü [3], ülkemizde Kastamonu, Ankara, Antalya, Erzincan, Kayseri, Konya, Kütahya, Malatya, Niğde, Şanlıurfa, Yozgat yöresinde görülmektedir [4]. Genel olarak kurak ve kayalık yamaçlarda [3] 800-1500 m rakımlar arasında yetişir. Bitki boyu 2m ulaşan, kışın yaprağını döken [6], dikenli bir çalıdır. B. vulgaris türünde olduğu gibi yapraklar dikenlerden daha büyüktür. Yaprak kenarları kaba dişli, uzunlukları 1-4 cm arasındadır [5]. Parlak koyu kahverengi genç sürgünler üzerinde siyah lentiseller yoktur [2]. Mayıs-Haziran aylarında açan çiçekler salkım şeklinde ve 6 ile 15 adet çiçeğin bir araya gelmesiyle oluşur. Olgunlaştığı zaman siyah renk alan meyveler, eliptik [6] ve üzümsü yapıdadır [2]. Berberis cretica L. türünün anavatanı Batı Anadolu, Ege Adaları, Yunanistan, Girit ve Kıbrıs olup [8], ülkemizde Isparta, İzmir yöresinde yayılmıştır [4]. Genel olarak kalkerli yamaçlarda 1000-1700 m rakımlar arasında yetişir [8]. Bitki boyu 1m den daha küçük ve uzun dikenli çalıdır. Yapraklar genellikle dikenlere göre daha küçüktür. Yaprak kenarları
batıcı dikenli dişli veya tam kenarlı uzunlukları 1-1,5 cm arasında oval şekillidir. Eflatun renginde gövdeye sahiptir [2]. Haziran ayında açan [8] çiçekler kısa salkım şeklinde ve 4 ile 10 adet çiçeğin bir araya gelmesiyle oluşur. Olgun meyveleri siyah renklidir [2]. Anavatanı İran ve Türkiye olan Berberis integerrima B. türü, ülkemizde Gümüşhane ve Kastamonu yöresinde yayılmıştır [5]. Bitki boyu 3m ‘ye ulaşan dikenli bir çalıdır. Dikenler genellikle üçlüdür ve yapraklardan daha küçüktür [2]. Yaprak kenarları kaba dişli veya tam elips şeklindedir. Portakal sarısı-kahverengi veya açık kırmızı renkte genç sürgünlere sahip olan türün, dal üzerindeki siyah lentiselleri belirgin değildir. Çiçeklersalkım şeklinde ve 6 ile 18 adet çiçeğin bir araya gelmesiyle oluşur. Olgun meyveler parlak kırmızı renktedir [6].

Berberis Türlerinin Geleneksel Kullanımı
Berberis vulgaris kök, kabuk, yaprak ve meyvesi antihistamik, antikolinerik, antinosiseptif, iltihap giderici [9] damar daraltıcı, safra söktürücü, müshil [10], kuvvet verici [11], ateş düşürücü [12] özelliği nedeniyle tibbi olarak, ayrıca meyveleri gıda endüstrisinde, reçel, tatlı, şarap üretiminde ve çay olarak tüketilmektedir [13]. Meyveleri sindirim kolaylaştırıcı, soğuk algınlığına karşı, kökleri ise iştah açıcı olarak da kullanılır [14]. Bitkinin kök ve kabuklarının diüretik, ateş düşürücü, skorbüt, antiseptik, yapraklarının dizanteri, boğaz ağrısı gibi sorunların giderilmesinde kullanıldığı
belirtilmiştir [15]. Geleneksel kullanımda Berberis crataegina D.C. kısırlık, mayasıl, göz, cilt, ağız, romatizma, baş ağrısı, solunum, dolaşım ve kadın hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır [11]. Denizli, Tunceli, Kahramanmaraş, Muğla, Malatya, Kayseri, Karaman, Erzincan yörelerinde taze kökleri, Iğdır, Sivas, Kayseri, Tunceli yörelerinde meyveleri, Kayseri’de yaprakları ve Karaman’da çiçekleri şeker hastalığı tedavisinde kullanılmaktadır. Ülkemizin değişik yörelerinde meyveleri; hemoroitlere karşı, tansiyon düşürücü, kan yapıcı, mide rahatsızlıkları, bağırsak rahatsızlıkları, ishal, safra kesesi, kabızlık, sarılık, soğuk algınlığı tedavisinde, kökleri; hemoroitlere karşı, bronşit, soğuk algınlığı, sarılık tedavisinde, dalları; ishal, mide, bağırsak, yara ve kesik tedavisinde, yaprakları; tansiyon düşürücü ve balgam söktürücü, çiçekleri ise sarılık ve hemoroitlere karşı kullanılır. [14] Yaprakları direkt tüketilmekle birlikte çorba ve bulgur pilavına lezzet
vermek için katılmaktadır. Meyvelerinden hoşaf, şurup, garaş tatlısı gibi yöresel yiyecekler yapılmaktadır [16]. Berberis cretica, meyve, kök, yaprak ve gövdeleri antiiltihabik, koleretik ve ateş düşürücü ilaç olarak kabul edilmektedir [17]. Uzakdoğu’da sindirim problemi için geleneksel tedavide kullanılır. Tanen, mukus, mineral tuz ve pektin bakımından çok zengindir. Malaria hastalığının gelişimini engeller. Analjezik, antibakteriyel, antiaritmik, antiromatik, antiinflammatory, kolajik etkilere sahiptir [18]. Köklerinde bulunan berberinin antibakteriyel etkileri ve antitümör aktivitesi vardır [19]. Meyvelerde ve bitki aksamında tanen bileşikleri yüksektir. Meyve, kök ve yeşil kısmı önemli antioksidan kapasiteye sahiptir [17]Berberis integerrima meyveleri jöle, şurup, reçel, meyve suyu, gazlı içeceklerin üretiminde ve İran yemeklerinde kullanılır. Ayrıca gıda endüstrisinde doğal renklendirici olarak kabul edilmektedir [20]. Kök ve gövdesinden elde edilen boya [21] tekstil sanayide yün, ipek ve pamuğun boyanmasında kullanılır [20]. Kökün sulu ekstraktının antioksidan, kolesterolemik, hipoglisemik olduğu gösterilmiş ve diyabet tedavisinde kullanılabileceği belirtilmiştir [22]. Yapılan in-vitro ve in-vivo çalışmalar antimikrobiyal, antioksidan, anti-diyabetik, hepatoprotektif ve antihipertansif etkileri olduğunu göstermiştir [20]. Bitki kısımları hemoroit [11] ve sarılık [14] tedavisinde de kullanılmaktadır.

Berberis Türlerinin Etken Maddeleri
Berberis vulgaris berberin, berberamin, palmatin, oksiberberin, kolumbamin, lambertin, isokordin, magniflorin, oksiksantin, n-tiramin, kanabisin G alkoloidleri içerir [9]. Ayrıca hiperozit, rutozit, kersitrozit yapısında flovonoidler [23]. Delfinidol, petunidol formunda Antosiyanlar içermektdir. Ayrıca yapraklarında kafeik asit ve vanillik asit formunda fenolik bileşenler bulundurur [24]. Berberis crataegina DC. berberin, palmatin, berbamin, magnoflorin, jotrorhizin alkoloidleri içerir [25]. Ayrıca kersetol, rutozit yapısında flovonoidler, malvidol formunda antosiyanlar içermektedir. Ayrıca yapraklarında kafeik asit ve klorojenik asit formunda fenolik bileşenler bulundurur [26]. Berberis cretica, Berberis crataegina DC’nın alkoloidlerinin yanısıra [25,27,28], magnoflorin, koridinemetin, alkoloidlerini içerir [25,28]. Türün flovonoidler ve fenolik bileşenleri Berberis crataegina DC türü ile benzerdir [26]. Berberis integerrima berberin, magnoflorin [27], berbamurin, isoboldin, palmatin, oksiyakantin, oblongamin, retikulin, obaberin alkoloidleri içerir [29,30,30]. Ayrıca siyanidol formunda antosiyanlar içermektedir [31].

Sonuç ve Öneriler
Ülkemizde Berberis türlerinin etken madde gruplarının belirlenmesi, izolasyonu ve miktarları ile ilgili araştırmaların [15,31,32,33,34] yanı sıra, etnobotanik çalışmalar [10,35] ve farmakolojik özellikleri [9,10,11,14,36,37,38,39] ile gıda olarak kullanımı [40,41] hakkında bazı çalışmalar yapılmıştır. Fakat yapılan literatür çalışmasında kültüre alınması ve yetiştiriciliği ile ilgili ülkemiz coğrafyasında doğal olarak bulunmayan Berberis thunbergii türünün peyzaj alanında kullanımına yönelik üretim çalışmaları [42] dışında, Anadolu coğrafyasında doğal olarak yetişen ve ekonomik öneme sahip olan dört türün üretim teknikleri ile ilgili herhangi bir bilimsel çalışmaya rastlanmamıştır

Tıbbi bitki olarak gerek berberin ve diğer alkoloidleri, gerekse fenolik bileşikleri ve flavonitleri açısından büyük öneme sahip olan Berberis türlerinden faydalanma miktarının artırılması gerekmektedir. Günümüzde diyabet hastaları için çok sayıda berberin etken maddeli ilaç/kapsüller piyasada satılmakta ve tüketilmektedir. Anadolu da geleneksel kullanımda da yeri olan Berberis türlerinin kültüre alınması ve bu yönde çalışmaların başlatılması ve bu makalede bahsedilen etken maddelerin ilaç sanayiye kazandırılması için gereklidir. Sonuç olarak bu dört türün uygun koşullar altında kültüre alınması sürdürülebilir gelişme ve kalkınma için standart özellikli etken madde üretilmesi yönünde çalışmalara önem verilmesi gerektiği kanısına varılmıştır

[mert]

Berberis Vulgaris ve Berberine: Gözden geçirmek

GİRİŞ
Kızamık (Berberis vulgaris L.) iyi bilinen bir tıbbi İran'da bitki ve ayrıca gıda katkı maddesi olarak kullanılır (Khosrokhavar ve diğerleri, 2010). Berberin bir izokinolindir alkaloid, yapısal protoberberin sınıfına aittir ve B. vulgaris dahil birçok bitkide bulunur. Daha önce farmakolojik ve B. vulgaris ve aktif bileşeni berberinin terapötik etkileri (Derosa ve diğerleri, 2012). Ama bunlar sırasında yıllardır, farklı konularda yayınlanmış geniş bir makale berberinin farmakolojik ve terapötik etkileri ve B. vulgaris. Burada son incelemeyi güncelledik 2008–2015 döneminde yapılan araştırmaların çoğunun kullanıldığı makal berberin ve B. vulgaris'in farmakolojik özellikleri ve klinik kullanımları. Bir önceki derleme yazımızda B. vulgaris ve onun en aktif bileşen berberin, bir tablo sunduk kızamıkçık farklı bölümlerinin uygulamalarını listeleyen İran halk hekimliğinde (kök, ağaç kabuğu, yaprak ve meyve) ve diğer ülkeler (Derosa ve diğerleri, 2012) (Tablo 1).

ARAŞTIRMA YÖNTEMİ
Elektronik veri tabanlarında kapsamlı bir araştırma (PubMed, Scopus, Ovid, Wiley, ProQuest, ISI ve Science Direct) farmakolojik ve klinik Berberis vulgaris ve berberin ile ilgili çalışmalar, 2008–2015, "berberin" ve "Berberis vulgaris" kullanarak arama kelimeleri.

FARMAKOKİNETİK
Biyoyararlanım
Berberine, zayıf bağırsak emilimine ve oral biyoyararlanıma sahiptir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada oral biyoyararlanım % 1'den az (% 0,68 (Chen ve diğerleri, 2011) ve% 0.36 (Liu ve diğerleri, 2010)). Bağırsak berberinin ilk geçişte eliminasyonu, etkileşim P-glikoprotein (Pg-P) pompaları ve yüksek ekstraksiyon ve karaciğerdeki dağılım ana engellerdir berberin oral biyoyararlanımının (Liu ve diğerleri, 2010; Fratter, De Servi, 2015). Bu zayıf biyoyararlanım, berberinin klinik kullanımını sınırlar ve iyileştirmek için çeşitli stratejiler test edilmiştir. berberinin biyoyararlanımı. D-α-tokoferil bir konsantrasyonda polietilen glikol 1000 süksinat % 2,5'lik bir oran eğrinin altındaki alanı iyileştirebilir (AUC) (0-36) berberin 1.9 kez muhtemelen inhibisyon yoluyla P-glikoproteinlerin aktivitesi (Chen ve diğerleri, 2011). Kitosan-N-Asetil Sistein (Fratter, De Servi, 2015) ve beta-siklodekstrin, çözünürleştirici etkisi nedeniyle berberinin bağırsaktan emilimini artırmıştır. ve P-glikoprotein (P-gp) modülatör aktivitesi (Zhang vd., 2013). Lysergol (Patil ve diğerleri, 2013) ve sodyum caprate (Lv ve diğerleri, 2010; Du ve diğerleri, 2011) diğer oral biyoyararlanımı iyileştiren bileşikler berberin. Berberinin püskürtülerek kurutulmuş muko yapışkan mikropartikül formülasyonu hazırlanmış ve Berberinin AUC'si 6,98 kat (Godugu ve diğerleri, 2014). Berberinin oral mikroemülsiyon formülasyonu sonuçlandı 6.47 kat daha fazla oral biyoyararlanım (Gui ve diğerleri, 2008). Başka bir çalışmada, yağda suyun liyofilizasyonu yoluyla sağlanan susuz bir ters misel dağıtım sistemi kullanılmıştır. oral biyoyararlanımı 2.4 kat artıran emülsiyon berberin gösterildi (Wang ve diğerleri, 2011c).

Dağıtım
Berberinin biyoyararlanımı ve plazma seviyesi çok düşüktür ve farmakolojik olduğunu açıklayamaz etkileri, in vivo çalışmalar gösteriyor ki doku dağılımı berberin ve aktif metabolitleri, oral uygulamadan sonra kandaki bu konsantrasyonlar (Yan ve diğerleri, 2009; Tan ve diğerleri, 2013). Örneğin bir çalışma, oral berberin uygulaması (200 mg / kg) sıçanlar, berberinin hızla dağıldığını göstermiştir. karaciğerde, böbreklerde, kaslarda, akciğerlerde, beyinde, kalpte, pankreas ve yağ miktarının azalan sırasına göre ve incelenen dokuların çoğunda berberin seviyesi daha yüksektir (veya çok daha yüksek) plazmadakinden 4 saat sonra yönetim. Berberin majörünün organ dağılımı metabolitler [berberrubin (M1), talifendin (M2), ve jatrorrhizine (M4)] de bunlardan daha yüksekti kandaki konsantrasyonlar (Tan ve diğerleri, 2013)

Metabolizma
Bazı araştırmalar, oksidatif demetilasyonun ve glukuronidasyon başlıca metabolik yollardır farelerde berberin. Dolaşımdaki başlıca metabolitler berberin M1 ve M2'dir (demetilasyon yoluyla),
M3 (demetilenasyon yoluyla) (Şekil 1) ve bunlara karşılık gelen glukuronidler, M2-glukuronid ile M1-glukuronidden yaklaşık 24 kat daha yüksektir. Birkaç CYP enzimleri, M1 oluşumunda rol oynar ve M2. M2'nin glukuronidasyonu, M1. Hem M1 hem de M2 aşağıdakilerle glukuronide edilebilir UGT2B1 ve UGT1A1, M2 glukuronidasyonu ise UGT1A1 tarafından tercih edilmektedir (Liu ve diğerleri, 2009). CYP'ler hakkında in vivo çalışmalar metabolizmaya aracılık eder berberin oranı, CYP2D6'nın birincil insan olduğunu gösterir. CYP üreten berberin metabolitleri, ardından CYP1A2, 3A4, 2E1 ve CYP2C19 (Guo ve diğerleri, 2011a; Li ve diğerleri, 2011b). Chen vd. CYP2D6'nın ve CYP1A2% 75,253% 9 ve 23.323 M1 berberin metaboliti% 6 ve% 46.893 sorumludur M2'nin% 8 ve 8.679% 5'i (talifendin veya berberrubine) (Chen ve diğerleri, 2013b). Bu nedenle, CYP2D alt aile, berberin metabolizmasında önemli bir rol oynar, ve CYP2D6 farmakogenetiği ve ilaç-ilaç etkileşimleri berberin kullanıldığında dikkate alınmalıdır.

Boşaltım
Sıçan üzerinde yapılan bir çalışmada, berberin ve 200 mg / kg oral uygulamadan sonra metabolitleri değerlendirilmiştir. Sonuçlar gösteriyor toplam geri kazanılmış berberin oranı% 22.83 ve
berberinin ana atılım yolu fekaldir [9.2 × 10- 6 Safrada% (24 saat), idrarda% 0.0939 (48 saat) ve% 22.74 dışkıda (48 saat)]. Berberinin başlıca metabolitleri [talifendin (M1) ve berberrubin (M2)], çoğunlukla safra ve idrar yoluyla uygulama (Şekil 2) (Ma ve diğerleri, 2013b).

Berberinin sitokromlar P450 üzerindeki etkisi ve P-glikoproteinler
Birçok in vitro ve hayvan çalışması, berberin ve sitokrom P450 (CYP'ler) arasındaki etkileşimleri bildirmiştir.



HepG2 hücresinde berberin tarafından indüklendi, mRNA ve proteininin artmasıyla teyit edildi ifade (Cui ve diğerleri, 2014). Tamamen öyle görünüyor ki berberinin CYP aktivitesi üzerindeki etkisi doza bağlıdır. Daha düşük berberin dozları, düşük riskli görünmektedir. CYP enzimindeki değişiklikle ilgili ilaç-ilaç etkileşimleri aktivite. Bununla birlikte, yüksek doz berberin baskılayabilir
CYP aktivitesi ve ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olur. İçin örneğin, üç düşük dozun tekrarlanan uygulaması 14 gün boyunca oral berberin (10, 30, 100 mg / kg, i.g., günlük) C57BL / 6 farelerine Fare karaciğerlerinde 20 baskın CYP. Ancak en yüksek doz % 67.6 ve% 87.4'e neden olan berberin (300 mg / kg), sırasıyla CYP3A11 ve CYP3A25'in mRNA'sındaki azalma, CYP1A2'nin mRNA'sı artmıştır. % 43,2 ve CYP2D22 ve CYP3A11 aktiviteleri sırasıyla% 32.4 ve% 67.9 azaldı. CYP 2B10, MRNA'da CYP2A4 ve CYP2C29 değişmedi ve enzim aktivite seviyeleri (Guo ve diğerleri, 2011b). İçinde insanlar, İki fazlı randomize çapraz klinik sağlıklı erkek deneklerde yapılan çalışma, berberin uygulaması (300 mg, günde üç kez, p.o.) CYP2D6, 2C9 aktivitelerini azaltır ve CYP3A4 (Guo ve diğerleri, 2012). Bağırsakların engellenmesi P-gp, olması gereken başka bir ilaç-ilaç etkileşimidir. berberin uygulamasında dikkate alınır. Hayvanda çalışmalar; berberin, doza bağlı bir artışa neden oldu digoksin ve siklosporin A'nın bağırsak P-gp'nin inhibisyonu yoluyla biyoyararlanımı (Qiu ve diğerleri, 2009).

DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİM
Metformin. 10 mg / kg berberinin birlikte uygulanması ve tek bir intravenöz dozda 2 mg / kg metformin sıçanlar, başlangıçtaki plazma konsantrasyonunu artırdı ve metforminin EAA'sı ve hacmi azalmıştır. sıçanlarda metforminin dağılımı ve sistemik klirensi, berberinin OCT1 ve OCT2 yoluyla metformin atılımını engellediğini düşündürmektedir. Berberin, OCT1 ve OCT2'nin taşıma aktivitesi ve metformin ile önemli bir ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeline sahiptir. (Kwon ve diğerleri, 2015). Diyabetik hastalarda berberinin yaygın kullanımı ile ilgili olarak, bu ilaç-ilaç etkileşimi
çok önemli. Ketokonazol. 60 mg / kg berberinin 10 mg / kg Ketokonazol ile birlikte oral uygulaması EAA'yı arttırmıştır. Erkek sıçanlarda tek başına Ketokonazol uygulananlara kıyasla Ketokonazol için% 215'e çıkmıştır. Berberin için EAA, uygulananlara kıyasla% 173'e yükseldi yalnız berberin. Bu farmakokinetik etkileşimler berberin ve ketokonazol için bildirilen sinerjizmde bazı rollere sahip olabilir (Zhou ve diğerleri, 2012)

Digoksin.
Berberin, Digoksinin biyoyararlanımını artırır muhtemelen intestinal P-gp üzerindeki inhibe edici etkisiyle. Sıçanlara berberin (30.100 mg / kg) uygulaması Digoxin'in EAA'sını sırasıyla% 33 ve% 70 artırır (Ju ve diğerleri, 2011). Siklosporin A.CYP3A4 ve CYP3A5 ve P-gp siklosporin A biyoyararlanımı ile ilgilidir. Berberine bir CYP3A4 inhibitörü ve bir P-gp taşıyıcı substratı (Colombo ve diğerleri, 2014). Etkileşim çalışmaları gösterdi siklosporin A'nın berberin ile birlikte uygulanması siklosporin A'nın kan konsantrasyonunu önemli ölçüde artırır (Wu ve diğerleri, 2005; Xin ve diğerleri, 2006; Qiu ve diğerleri, 2009). Örneğin, 52 renal transplant alıcısı üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, siklosporinin birlikte uygulanması 3 ay boyunca günde üç kez A ve 0,2 g berberin, siklosporin A'nın dip kan konsantrasyonlarını% 88.9 oranında artırmıştır. (Wu ve diğerleri, 2005). Berberine ayrıca mide ve ince bağırsağın boşalma süresini arttırır ki bu da artışın bir başka nedeni olabilir. siklosporin A biyoyararlanımı. (Xin ve diğerleri, 2006). Görünümünde Bu bulgulardan, siklosporin A tedavisi sırasında berberinin birlikte uygulanması makul değildir. Toksikoloji Genel olarak berberin çok düşük toksisite gösterir ve etkiler (Pang ve diğerleri, 2015). Yönetim yöntemi akut toksisiteyi etkileyebilecek önemli bir faktördür. berberin. Farelerde, intravenöz enjeksiyonun LD50'si ve intraperitoneal enjeksiyon sırasıyla 9.0 ve 57.6 g / kg ve intragastrik uygulama LD50. (Kheir ve diğerleri, 2010). İnsanlarda, berberinin güvenliğini değerlendiren bazı klinik çalışmalar, yalnızca ishal dahil hafif gastrointestinal reaksiyonlar ve kabızlık (Zhang ve diğerleri, 2008c; Zhang ve diğerleri, 2010; Pang ve diğerleri, 2015). Ancak diğer bazı klinik çalışmalar serum bilirubin seviyesinde geçici yükselme (Linn ve diğerleri, 2012), cinsiyet hormonu sentez yolunun dağılımı (Lao-Ong et al., 2013), hem hücresel hem de hümoral
bağışıklık fonksiyonları (Mahmoudi ve diğerleri, 2016) ve protrombotik etkiler (Holy ve diğerleri, 2009)

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ETKİLERİ
Otoimmün ensefalomiyelit ve multipl skleroz Berberine potansiyel bir terapötik olarak önerilmiştir multipl skleroz için ajan (MS). Deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (EAE), yerleşik bir model
MS'de berberin klinik şiddeti iyileştirmiştir ve EAE'nin patolojik parametreleri. Azalttı kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini engelledi MMP-9'un EAE farelerinin CSF ve beynindeki aktivitesi
(Ma ve diğerleri, 2010). Th17 farklılaşmasının engellenmesi Janus Kinaz (JAK) üzerinde doğrudan eylemler yoluyla hücreler / Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü (STAT) yolu, önerilen bir mekanizmadır bu etki için (Qin vd., 2010). Berberin ayrıca inhibe eder jelatinaz aktivitesi ve laminin bozulmasını azaltır berberinin bir MS için potansiyel terapötik ajan (Jiang ve diğerleri, 2013). Antikonvülzan Temporal lob epilepsisi, mevcut ilaçlara dirençli, uzun süreli nörolojik bir hastalıktır. Bir çalışmada berberin ön tedavisinin intrahipokampal kainatta spontan tekrarlayan nöbetleri hafifletebileceğini göstermiştir. Sıçanlarda (4 μg) kaynaklı temporal lob epilepsisi. İle ilgili olarak Bu çalışmada berberinin nitriti de düşürdüğünü seviyesi ve lipid peroksidasyonu, berberinin etkisi, azaltmadaki etkinliğinden kaynaklanmaktadır oksidatif stres (Mojarad ve Roghani, 2014). İçinde başka bir çalışmada, B. integerrima'nın
ana bileşen olarak berberin içerir, pentilentetrazole bağlı nöbetlerde antikonvülsan aktiviteye sahiptir ve bu nedenle petit mal epilepside yararlı olabilir (Hosseinzadeh ve diğerleri, 2013).

Antidepresan
Berberin, her ikisinde de farelerde hareketsizlik süresini inhibe eder. kuyruk süspansiyonu ve zorunlu yüzme testleri ve ardından akut uygulama, artan seviyelerde sonuçlanmıştır. dopamin (% 31), norepinefrin (% 31) ve serotonin (% 47) farelerin tüm beyninde. Zorla yüzme testinde berberinin antidepresan benzeri etkisi, l-arginin veya sildenafil ile ön muamele ile inhibe edilir.
Bu nedenle, berberinin uyguladığı sonucuna varılabilir. Farelerde muhtemelen beyin biyojenik aminlerini (serotonin, norepinefrin, ve dopamin) ve nitrik oksit yolu (Kulkarni ve Dhir, 2008). Başka bir çalışmada gösterilmiştir berberin bir substrattır ve aynı zamanda bir inhibitörüdür. OCT2 ve OCT3 ve OCT2 aracılı üzerindeki inhibisyonu ve OCT3 aracılı NE ve 5-HT alımı, farelerde monoamin konsantrasyonunun artmasına katkıda bulunabilir. beyin (Sun ve diğerleri, 2014)

Nöroprotektif
Berberine, çeşitli alanlarda nöroprotektif etkiler göstermiştir. beyin hasarı modelleri (Zhou ve diğerleri, 2008; Benaissa ve diğerleri, 2009; Abdel Moneim, 2015). Kronik beyin hasarında sıçan modeli (alüminyum triklorür uygulaması), alüminyumdan 4 saat sonra berberin uygulaması uygulama fareleri önemli ölçüde önler öğrenme ve hafıza fonksiyonunda bozulma ve hipokampal nöron hasarı, önemli ölçüde inhibe ederken ChAT ve SOD aktivitelerinin azalması, AchE aktiviteleri, MDA içerikleri ve MAO-B MAO-B mRNA'nın yanı sıra aktiviteler ve protein (Liu ve diğerleri, 2008a; Zhang ve diğerleri, 2009). İskemik yaralanmanın orta serebral arter tıkanıklığı modelinde, berberin nörolojik sonucu iyileştirdi ve iskemi / reperfüzyon (I / R) kaynaklı azaldı.
orta tıkanıklıktan 48 saat sonra serebral enfarktüs reaktif oksijen türlerinin inhibisyonu yoluyla serebral arter üretimi ve ardından pro-apoptotik salınımı faktör sitokrom c ve apoptozu indükleyen faktörler mitokondri (Zhou ve diğerleri, 2008). Berberin, HIF-1α, kaspaz 9, kaspaz 3'ü azaltarak ve Bcl-2 / Bax oranını artırarak (Zhang ve diğerleri, 2012a) iskemiye karşı anti-apoptotik etkiler gösterir. Akt'nin artan fosfor aktivasyonu (daha yüksek p-Akt toplam Akt), (Hu vd., 2012a; Kim vd., 2014b; Simoes Pires ve diğerleri, 2014; Zhang ve diğerleri, 2014d). Berberin, retinoblastoma mRNA'nın bozulmasını şu yolla inhibe edebilir: hücrelerin apoptotik sürece girmesini önleyen poli (A) kuyruğundaki işlevi (Chai ve diğerleri, 2014). Ancak, hipoksi altında berberin ile pro-apoptozis de bildirildi (Cui ve diğerleri, 2009) ve görünüşe göre berberin serebral iskemide nöronal apoptozu düzenler. hücre hasarının derecesine bağlı olabilir (Zhang vd., 2012a). Berberine, K + akımını bloke ederek nöronları aktive eder ve aksiyon potansiyelinin eşiğini düşürmek. İçinde MK-801'in neden olduğu dejenere beyin hastalığının yenidoğan sıçan modeli, berberin nöroprotektif gösterdi hasar görmüş nöronlar üzerindeki etkiler muhtemelen K + 'yı bloke ederek mevcut ve aksiyon potansiyelinin eşiğini düşürme (Lee ve diğerleri, 2010a) adenozin monofosfat (AMP) ile aktive edilmiş protein kinaz (AMPK) aktivasyonu BV-2 microglia (Lu ve diğerleri, 2010), üretimi azaltır aktive mikrogliadan tümör nekroz faktörü-α, interlökin-1 E ve prostaglandin E2'nin (Nam ve diğerleri, 2010; Chen ve diğerleri, 2014a), aşırı glutamat üretiminin engellenmesi (Campisi ve diğerleri, 2011; Lin ve diğerleri, 2013), matris metaloproteinaz-9 aktivitesinin azaltılması (Hong et al., 2012), nitrik oksit (NO) üretimini azaltır oligodendroglial hücrelerde (Nadjafi ve diğerleri, 2014a), heme oksijenaz-1 mRNA ve proteinin arttırılması ifade (Chen ve diğerleri, 2012) ve zayıflama hücre içi Ca2 + aşırı yüklenmesi (Nadjafi ve diğerleri, 2014b) nöroprotektif için önerilen diğer mekanizmalar ve berberinin anti-nöroinflamatuar etkileri.

Parkinson
Berberinin üzerindeki etkisi konusunda tartışmalar var. Parkinson ve görünüşe göre Parkinson ve farklı çalışmalarda kullanılan hücre türleri. İçinde 6-hidroksidopamin lezyonlu Parkinson modeli
sıçanda hastalık, l-DOPA (10 mg / kg) ve / veya berberin (5 ve 15 mg / kg) 21 gün boyunca günde bir kez, berberin, dopaminerjik dejenerasyona yol açar substantia nigra'daki nöronlar (Shin ve diğerleri, 2013). Berberin ayrıca 6-hidroksidopamin kaynaklı PC12 hücrelerinde sitotoksisite ve dopaminerjik hücre ölümünün dejenerasyonunu arttırır. Ayrıca azaldı substantia nigra'daki dopamin seviyeleri (Kwon ve diğerleri, 2009). Öte yandan, SH-SY5Y hücrelerinin ön tedavisi berberin ile 6-hidroksidopamin kaynaklı reaktif oksijen oluşumunu önemli ölçüde azaltır
türler, kaspaz-3 aktivasyonu ve müteakip hücre ölümü. Ayrıca berberin, p38 ve PI3K / Akt'yi indükler. Nrf2 ifadesinde yer alan aktivasyon ve nöroproteksiyon (Bae, Lee, Kim, vd., 2013).
Farelerde Parkinson hastalığı modelinde, 1-metil-4-fenil-1, 2,3,6-tetrahidropiridin / probenesid tedavisi, berberin geliştirilmiş koordinasyon ve dopaminerjik nöronal engelleyerek motor dengesi
hasar. Berberine ayrıca kısa süreli hafızayı geliştirdi hipokampustaki apoptozu azaltarak. Berberin 50 mg / kg'da maksimum etki göstermiştir. Bunlara göre veriler, berberin potansiyel bir terapötik olarak hizmet edebilir motor disfonksiyonun hafifletilmesi için ajan ve Parkinson hastalarında hafıza bozukluğu hastalık (Kim ve diğerleri, 2014a).

Uyuşturucu bağımlısı
Berberin, kötüye kullanım ilaçlarının ödüllendirici etkilerini engeller kokain, morfin ve nikotin gibi (Butada, Mundhada, Bansod ve diğerleri, 2011). Kokain. Berberin, kokainin davranışsal ve pekiştirici etkileri muhtemelen merkezi dopaminerjik sistemi modüle ederek. Bir erkek Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan çalışma şunu gösteriyor:

Analjezik etkiler
B. vulgaris hidroetanolik özütü göstermiştir farklı hayvan modellerinde antinosiseptif etkiler asetik asit kaynaklı kıvranma testi gibi ağrı (için kronik ağrı) ve kuyruk sallama testi (akut ağrı için), ancak morfinden daha az etkilidir. Berberin dozunda 20 mg / kg, siyatiğin kronik konstriksiyon yaralanması ile indüklenen allodinide 10 mg / kg amitriptilin ile karşılaştırılabilir antialodinik etki göstermiştir. farelerde sinir, nöropatik bir ağrı modeli, muhtemelen antioksidan ve antiinflamatuar özellikleri (Kim, 2015).

KARDİYOVASKÜLER ETKİLER
Berberinin kardiyovasküler etkileri incelenmiştir. Son yıllarda yaygın olarak ve birçok yeni özellik, B'nin bu aktif bileşenine atfedilmiştir. antiateroskleroz, antihiperkolesterolemi, kardiyotonik ve antiaritmi etkileri dahil vulgaris.

Ateroskleroz
Birçok çalışma, anti-ateroskleroz etkisi bildirmiştir. berberin ve birkaç mekanizma önerdi berberinin bu özelliğini açıklıyor. Lee vd. Sahip olmak berberinin köpük oluşumunu engellediğini öne sürdü LXRalphaABCA1 bağımlı kolesterol akışını artırarak makrofajlar tarafından hücreler (Lee ve ark., 2010b). Berberin ayrıca lipopolisakkarit ile uyarılan hücre içi süperoksit seviyelerini etkili bir şekilde azaltabilir. gp91 super'in seçici inhibisyonu yoluyla makrofajlar (phox) ifadesi ve SOD aktivitesinin arttırılması. Hücre içi süperoksit seviyesi önemli bir kaynaktır gelişen ateromda oksidatif stresin (Sarna vd., 2010). İnsan serumu paraoksonaz 1 indüksiyonu (PON1), berberine'in başka bir mekanizmasını açıklıyor ateroskleroza karşı koruma (Cheng ve diğerleri, 2011).
PON1, yüksek yoğunluklu lipoprotein ile ilişkilidir (HDL) ve oksidatif modifikasyonu inhibe edebilir düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), bunu ima eder PON1 aterosklerozu önleyebilir (Cheng ve ark., 2011). Berberin matris metaloproteinaz-9'u azaltır (MMP-9) ve hücre dışı matris metaloproteinaz indükleyici ekspresyonu, p38'in aktivasyonunu inhibe ederek PMA ile indüklenen makrofajlarda yol (Huang ve ark., 2011) ve NF-kappaB aktivitesinin azaltılması oxLDL ile indüklenen makrofajlar (Wang ve diğerleri, 2009a; Huang ve diğerleri, 2012). Bu, aşağıdakiler için potansiyel bir rol önerir: stabilize etmek için terapötik bir ajan olarak berberin aterosklerotik plak Monositler / makrofajlar tarafından MMP'ler bozulmaya yol açar
hücre dışı matris ve aterosklerotik plak yırtılması (Huang ve diğerleri, 2011). Berberin ayrıca muhtemelen insan aortik düz kas hücresini inhibe eder. aşağı düzenleyici ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü MMP-2 ve MMP-9; ve kesintiye uğratan aktivatör protein-1 ve NF-kappa B aracılı sinyal yolakları (Liu ve diğerleri, 2014). Berberin ayrıca LOX-1'in ET-1 reseptörleri aracılığıyla ekspresyonunu da inhibe edebilir (Guan ve ark., 2010; Chi vd., 2014a) ve Makrofajdan türetilmiş köpük hücrelerinde çöpçü reseptörü sınıf B tip I (Guan ve diğerleri, 2010). AMPK / mTOR sinyalinin aktivasyonu yoluyla otofajiyi indükleme yol (Fan ve diğerleri, 2015), ifadenin inhibisyonu ve TNF-alfa, MCP-1 ve IL-6 üretimi, PPAR reseptörleri (Chen ve diğerleri, 2008; Pham ve diğerleri, 2011; Chi ve diğerleri, 2014b) ve insan makrofajlarında kolesterol birikiminin engellenmesi makropinositoz (Zimetti ve diğerleri, 2015) diğer anti-aterosklerotik etkiler için önerilen mekanizmalar berberin (Tablo 2). Öte yandan, şunu belirten bir rapor var: berberin, ateroskleroz gelişimini ve köpük hücre oluşumunu destekleyebilir. Köpük hücre oluşumu çöpçü reseptörü A'nın indüksiyonu aracılığıyla gerçekleşir makrofajlarda ifade ve alımın arttırılması modifiye edilmiş LDL'nin (Li ve diğerleri, 2009b).

Endotel disfonksiyonu
Berberin, endotel fonksiyonu üzerinde faydalı bir etkiye sahiptir. NO'yu artırarak. NO, endotelyal progenitör hücrelerin (EPC) fonksiyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve
harekete geçirme (Xu ve diğerleri, 2009a)



Endotel fonksiyonunun iyileştirilmesi (Xu ve diğerleri, 2008). Bir klinik çalışma, Berberin kaynaklı Dolaşımdaki sayı ve fonksiyonun yukarı regülasyonu Sağlıklı kişilerdeki EPC'ler NO üretimi ile ilgilidir (Xu ve diğerleri, 2009a). Mekanik olarak gösterildi EPC'lerin proliferatif aktivitesinin iyileştirilmesi berberin tarafından PI3K / AKT / eNOS sinyal yolu üzerinden yapılır (Xiao ve diğerleri, 2014). Yüksek dolaşımdaki endotel mikropartikülleri, endotel disfonksiyonu ile ilişkili (Wang ve ark., 2009b). Sağlıklı deneklerde berberin tedavisi (1.2 g / gün) 1 ay boyunca dolaşımdaki CD31 + / CD42 azaldı mikropartiküller ve yukarı regüle edilmiş endotel fonksiyonu (Wang ve diğerleri, 2009b). Sağlıklı bir başka klinik çalışma denekler ayrıca berberin tedavisinin dolaşımdaki CD31 + / CD42 MP'leri önemli ölçüde azalttığını gösterdi. oksidatif stresi azaltmak (Cheng ve diğerleri, 2013). Berberin, vasküler endotel hücrelerinde anti-enflamatuar etkiler göstermiştir. Bu anti-enflamatuar etkiler TNF-alfa kaynaklı ifadenin inhibisyonu ile uygulanır ICAM1'in ve kültürde NFkappaB'nin aktivasyonu insan aort endotel hücreleri (Liu ve diğerleri, 2015b).

Hiperkolesterolemi
Berberine, farklı mekanizmalar yoluyla etki gösteren yeni bir kolesterin takip eden ilaç olarak tanımlanmıştır. düşük yoğunluklu lipoproteinin yukarı regülasyonu dahil AMPK'ye bağlı Raf-1 aktivasyonu yoluyla reseptör ifadesi (Kong ve diğerleri, 2008; Li ve diğerleri, 2014b), aşağı düzenleme PCSK9'un sterol düzenleyici eleman bağlama yoluyla protein-2 aktivasyonu (Cameron ve diğerleri, 2008; Li ve diğerleri, 2009a; Jia ve ark., 2014) ve inhibisyonun azaltılması PDE (Zhou ve diğerleri, 2011). Berberin mekanizması statinlerden ve berberin kombinasyonundan farklıdır
(90 mg / kg / gün, oral) ile simvastatin (6 mg / kg / gün, oral) hiperlipidemik sıçanlarda serum LDL kolesterolünü düşürür ve serum trigliseridi daha etkilidir. simvastatin veya berberin monoterapisi. Bu nedenle, simvastatin ve berberin kullanarak kombinasyon tedavisi hiperkolesterolemi için yeni bir rejim olabilir (Kong vd., 2008). Yüksek yağlı diyetle beslenen tavşanlarda berberin azaltıldı serum toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein mekanizmaların ilişkili olduğu kolesterol ve trigliserit seviyeleri ve aort aterosklerozu iNOS aktivitesinin inhibisyonu ve aşağı regülasyonu PPARy mRNA seviyesi (Luo ve diğerleri, 2012). Berberine ayrıca PPARa'yı uyararak CPT I A mRNA ifadesini teşvik eder (Shi ve diğerleri, 2008; Wang ve diğerleri, 2011a). Berberin, insülin kaynaklı gen 2 ifadelerini yükseltir (Chang ve diğerleri, 2009; Luo ve diğerleri, 2011), D vitamini reseptörü (Luo ve diğerleri, 2011) düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ve çöpçü reseptörü sınıf-B tip 1 genleri Karaciğerin kolesterol sentezini engelleyebilen yüksek yağlı diyet fareleri (Jin ve diğerleri, 2010). Düşük berberin dozu (28 mg / kg), tavşanlarda yüksek dozdan (112 mg / kg) hiperlipidemiye karşı daha etkilidir (Chang vd., 2009; Jin ve diğerleri, 2010; Luo ve diğerleri, 2011)Tarafından beslenen erkek Sprague-Dawley sıçanlarında mısır nişastası-kazein-sukroz bazlı yüksek kolesterol (% 2, w: w) ve yüksek yağlı (% 27,5) diyet, berberin azaltılmış plazma trigliserit seviyeleri% 31 oranında ancak etkisi olmadı hem T-C hem de HDL-C olmayanlarda (Jia ve diğerleri, 2008). olmasına rağmen oral berberinin biyoyararlanımı, intraperitoneal uygulama, daha güçlü bir lipid düşürücü etki, gastrointestinal yol, berberinin hipolipidemik etkisi için önemlidir (Gu ve diğerleri, 2015). Bu etkinin bir kısmı bağırsak emilimini inhibe ederek ve ayrıca enterosit kolesterol alımını ve sekresyonunu azaltarak ve lümen içi kolesterolü bozmak miselizasyon (Wang ve diğerleri, 2014a). Berberine ayrıca HDL-C üzerindeki fayda etkileri. Obez olmayan diyabetik farelerde, 50, 150 veya 500 mg oral uygulama 14 haftada berberin / kg, HDL-C'yi artırmıştır seviyeleri (Chueh ve Lin, 2011). Klinik çalışmalar ayrıca berberinin etkili olduğunu gösteriyor ve lipid profilini hafifçe iyileştirmek için güvenlidir. Klinikte Primer hiperkolesterolemili 228 denekte yapılan çalışma, berberin ezetimibden daha etkili olduğunu gösterdi LDL kolesterolü düşürmede (% 31,7'ye karşı% 25,4, p <0.001) ve daha iyi tolere edilir (Pisciotta ve diğerleri, 2012). Çift kör ve plasebo kontrollü bir tasarımda, 144 denekler kaydedildi ve 500 mg berberin aldı b.i.d., 3 ay boyunca. Berberin vücut ağırlığını düşürdü, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol, trigliseritler ve LDL kolesterol ve artan HDL kolesterol plasebo ile karşılaştırıldığında (Derosa ve diğerleri, 2013).

İMMÜN SİSTEM ETKİLERİ
Antiinflamatuar ve immünsüpresif etkiler Berberin, insanda timik stromal lenfopoietinin (TSLP) üretimini ve mRNA ekspresyonunu azaltır. mast hücre hattı-1 hücreleri ve TSLP üretimini inhibe eder birincil mast hücrelerinde ve insan mast hücre hattı-1 hücrelerinde kaspaz-1'in aktivasyonu. TSLP'nin rolü ile ilgili olarak atopik dermatit, astım gibi alerjik hastalıklarda, ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı, berberin bu hastalıkların tedavisine yardımcı olabilir (Moon ve diğerleri, 2011). Berberin ayrıca insan B hücrelerinin IgE üretimini de baskılar. ve IgE aracılı yiyecekler için bir tedavi olarak düşünülebilir alerji (Yang ve diğerleri, 2014). Berberin, farklı mekanizmalar yoluyla anti-enflamatuar etkilere sahiptir. Berberin, lökositendotelyum adezyonunu ve vasküler hücre adezyonunu azaltır molekül-1 akciğerde ekspresyonu ve sayısını azaltır yapışmış THP-1 hücrelerinin ve vasküler hücre adezyonunun hem RNA hem de protein seviyelerinde molekül-1 ekspresyonu (Wu ve diğerleri, 2012). Berberin, lipopolisakkarit kaynaklı inflamatuar genlerin ekspresyonu (indüklenebilir nitrik oksit sentaz [iNOS], COX-2, interlökin [IL] -6) ve nitrik oksit ve reaktif oksijen türlerinin üretimi, ancak Nrf2 hedefli antioksidatif genlerin (nikotinamid adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz-1 [NQO-1], heme) transkripsiyonunu artırır oksijenaz-1), ayrıca nükleer lokalizasyon ve Nrf2 proteininin fosforilasyonu. Berberin kaynaklı Nrf2'nin aktivasyonu AMPK'ye bağlıdır (Jeong ve diğerleri, 2009; Lee vd., 2013; Mo ve diğerleri, 2014). Berberine, Src ekspresyonunu ve aktivitesini etkili bir şekilde azaltır ve inhibe eder Makrofajlarda TLR aracılı hücre hareketliliği (Cheng vd., 2015). Aynı zamanda fosfolipaz A'nın (2) güçlü bir doğal inhibitörüdür (Chandra ve diğerleri, 2011). Berberin, splenosit proliferasyonunu, IL-2, TNF-α ve IFN-γ sekresyonunu önemli ölçüde inhibe eder. Berberine var ayrıca doğrudan bir yolla Th17 yanıtı üzerinde inhibe edici etkiler T hücreleri üzerindeki etki ve dendritik hücreler yoluyla dolaylı bir etki. Bu nedenle berberin, potansiyel bir bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaç görevi görebilir (Ma ve diğerleri, 2013a; Yang ve diğerleri, 2013). Kızamık etanolik özü azalabilir ayak ve peritonda formalin ve asetik asit enjeksiyonunun neden olduğu iltihaplanma ve ayrıca bir dış vücut kaynaklı kronik iltihaplanma da. İçinde Ek olarak, kronik ağrının geç fazının azaltılması kronik inflamasyonun baskılanması ile paralel olarak kayda değerdir (Kiasalari ve ark., 2011).

ENDOKRİN ETKİLERİ
Kontraseptif
Berberin, zigotların in vitro gelişimini engelleyebilir. farelerin blastosistleri ve çiftleşen berberin alımı dişi fareler, kurtarılanların oranlarını azaltır Blastosistler ve tam vadeli fetüsler (Tsunoda ve Kato, 2011). Fare zigotlarının gelişiminin berberin ile indüklenen bu inhibisyonu tersine çevrilebilir (Sugimoto ve ark., 2012).

Polikistik over sendromu
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, yumurtlama ile karakterize polikistik over sendromunun (PKOS) patogenezinde önemli bir rol oynar. pelvik taramada disfonksiyon, hiperandrojenizm ve polikistik over varlığı. İnsülin direnci uzun vadeli risklerle önemli ölçüde ilişkili metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalık. Berberin, metformine benzer şekilde insülin direncini azaltır (Li ve diğerleri, 2013c). Bazı çalışmalar değerlendirildi berberinin insülin direnci üzerindeki etkisi PKOS'lu kadınlar (Wei ve diğerleri, 2012; Li ve diğerleri, 2013b; Li ve diğerleri, 2013c).
Örneğin, ileriye dönük bir çalışmada 150 kısır in vitro fertilizasyon geçiren PCOS'lu kadınlar tedavi, hastalar 3 ay önce berberin, metformin veya plasebo tabletleri almak üzere randomize edildi. yumurtalık uyarımı. Berberin ve metformin içinde gruplar, toplam testosteronda daha fazla azalma, oruç tutma glukoz ve açlık insülini, serbest androjen indeksi ve seks hormonu bağlayıcı globulinde artışlar gözlendi plasebo grubuna kıyasla. Üç aylık önce metformin veya berberin ile tedavi in vitro fertilizasyon döngüsü gebelik oranını artırdı ve yumurtalık hiperstimülasyon insidansını azalttı sendromu. Tamamen berberin daha belirgin tedavi edici özelliği ve daha fazla canlı doğum sağlaması metforminden daha az yan etki (An ve diğerleri, 2014). Bir
İnsülin direncini indüklemek için deksametazon kullanan in vitro insüline dirençli yumurtalık modeli, berberin insülin direncinin derecesini ve androjeni azaltabilir sentez, bu bileşiğin polikistik tedavi için uygun terapötik etkiye sahip olduğunu gösterir. yumurtalıklar (Wang ve diğerleri, 2010).kaspaz-3 ve kromozom on transkripsiyonunda azalma ve protein seviyeleri. Berberin olduğu sonucuna varılabilir. farede anti-apoptotik ve pro-büyüme etkilerine sahiptir Blastosistler (Zhang ve diğerleri, 2015a)

Şeker hastalığı
1986'da Çin'de, diyabetik hastalarda berberin kullanıldığında kazara hipoglisemik bir etki bulundu. ishal ile (Pang ve diğerleri, 2015). Ayrıca berberin, tedavide olumlu etkilere sahiptir. diyabetik nefropati, diyabetik nöropati ve diyabetik kardiyomiyopati (Pang ve diğerleri, 2015). 2009–2015 döneminde, 110'dan fazla klinik araştırma ve hayvan araştırması antidiyabetik etkisini değerlendirdi ve gösterdi berberin. İnsülini artırmak gibi birçok mekanizma duyarlılık, bağırsak mikrobiyotasını modüle etme, adenozin AMPK yolu, bağırsağı teşvik eder glukagon benzeri protein-1 sekresyonu, glikolizi uyarır periferik doku hücrelerinde, glukoneogenezi inhibe ederek karaciğer, glikoz taşıyıcısını arttırmak ve yukarı regüle etmek hepatik düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü mRNA ekspresyonu, antidiyabetik aktivite için önerilmiştir. berberin (Vuddanda ve diğerleri, 2010; Xiao ve diğerleri, 2011; Derosa ve diğerleri, 2012). İle ilgili olarak daha fazlası var berberin ve diyabet hakkında on derleme makalesi (Cicero ve Tartagni, 2012; Dong ve diğerleri, 2012; Pang ve diğerleri, 2015), okuyucuları bu makalelere yönlendiriyoruz.

Obezite
Birçok çalışma, berberinin anti-obeziteye sahip olduğunu göstermektedir. hayvanlarda ve hücre kültüründe adipogenez inhibisyonu yoluyla etki (Liu ve diğerleri, 2008b; Hwang ve diğerleri, 2009; Zhang ve diğerleri, 2014d). AMPK aktivitesinin teşviki (Kim ve diğerleri, 2009), PPARγ ve C / EBPα ifadesinde azalma, ve GATA-2 ve GATA-3 ifadesinde artış hem gen hem de protein seviyelerinde (Hu, 2010), IkB kinazın inhibisyonu in (ser 181) (Shang ve diğerleri, 2010), mitokondriyal SirT3 aktivitesini artırarak (Teodoro et al., 2013), proinflamatuar IL-6 inhibisyonu ve TNF-alfa protein salınımı (Spatuzza ve diğerleri, 2014) ve bağırsak mikroplarını düzenleyen (Xie ve diğerleri, 2011) önerdi berberinin anti-obezite etkisinin mekanizmaları olarak
in vitro ve in vivo çalışmalar. Obez bir pilot çalışmada insan denekler, 500 mg berberin uygulaması sözlü olarak t.i.d. 12 hafta boyunca hafif bir kilo kaybı üretti (ortalama 5 lb / denek) obez insan deneklerde. Testleri kardiyovasküler, hematolojik, karaciğer ve böbrek berberin tedavisini takip eden fonksiyon hiçbir bu doğal bileşiğin zararlı yan etkileri. Toplu olarak, bu çalışma berberinin bir
orta derecede kilo kaybı etkisi (Hu ve diğerleri, 2012b)

Karaciğer fibrozu. Hepatik yıldız hücrelerinin çoğalması sırasında fibroz gelişiminde önemli bir role sahiptir. Karaciğer hasarı. Sıçan hepatik yıldız hücrelerinin 48 saat inkübasyonu
berberin ile bunların çoğalmasını engelledi hücreler ve indüklenen hücre döngüsü tutuklaması G1 fazında. Bu nedenle berberin, inhibisyon yoluyla hepatik fibrozu önleyebilir.
hepatik yıldız hücre proliferasyonu (Sun ve diğerleri, 2009). Başka bir çalışma, berberinin, lipid peroksidasyonu ve antioksidan sistemin düzenlenmesi yoluyla deneysel karaciğer fibrozunu önleyebileceğini göstermiştir (Zhang ve diğerleri, 2008a).

Alkolden bağımsız karaciğer yağlanması.
Alkolsüz Yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), karaciğer enzimlerinin artmasının en yaygın nedenlerinden biridir ve obezite, dislipidemi, tip II diyabet ve hipertansiyon ile yakın ilişki (Kashkooli ve diğerleri, 2015). Berberin, db / db ve ob / ob farelerinde yağlı karaciğeri hafifletebilir (Chang ve diğerleri, 2010), sıçan (Zhan ve diğerleri, 2010) ve insan (Kashkooli ve diğerleri, 2015). Önerilen mekanizmalar şunları içerir: lipitte yer alan genlerin metilasyon durumunu tersine çevirmek metabolizma (Chang ve diğerleri, 2010), kan lipidini düşürme hepatik anti-oksidatif yeteneğin seviyesi ve geliştirilmesi (Zhan ve diğerleri, 2010), ayırmanın aşağı regülasyonu karaciğer dokusunda protein-2 mRNA ve protein ekspresyonları (Yang ve diğerleri, 2011), MRNA ve protein seviyelerini yukarı düzenleyerek NAFLD IRS-2, insülin sinyal yolundaki anahtar molekül (Xing ve diğerleri, 2011), mRNA ifadesini yukarı düzenler leptin reseptörünün (Yin ve ark., 2009), aşağı regülasyonu
hepatositlerin LXRalpha / FAS sinyal yolu (Han vd., 2015) ve L-tipi ifadesini geri yükleme Piruvat Kinaz geni (Zhang ve diğerleri, 2015b).

Karbon tetraklorür, karaciğer toksisitesine neden oldu.
Berberin Karbon tetraklorür (CCl4) ile indüklenen hepatotoksisiteye karşı hepatoprotektif etkilere sahiptir (Feng ve ark., 2010). Berberinin hepatoprotektif mekanizmaları,
oksidatif / nitrozatif stresin zayıflaması ile ilgili ve serbest radikal süpürme yanı sıra inhibisyon TNF-alfa, indüklenebilir nitrik oksit sentaz ve siklooksijenaz-2 (Domitrovic ve diğerleri, 2011). Klinikte 184 NAYKH hastası üzerinde çalışma, berberin (0.5 g t.i.d) önemli bir NAYKH ve ilgili metabolik bozuklukların azaltılması (Yan ve diğerleri, 2015). Berberis vulgaris L. kökü, gövde ve meyve özleri de detoksifikasyon enzimleri üzerinde modülasyon yoluyla CCl4 kaynaklı oksidatif hasara karşı koruyucu etkiye sahiptir ve antioksidan ve serbest radikal temizleyici etkiler
(Fallah Huseini ve diğerleri, 2010; Eidi ve diğerleri, 2011; Fallah Huseini ve diğerleri, 2012).

Anti-ishal
Berberin, Çin'deki gastroenterit ve ishal hastalarının tedavisinde uzun süredir yaygın olarak kullanılmaktadır. (Zhang ve diğerleri, 2012b). Daha önce, berberinin ishal önleyici etkilerini gözden geçirdik (Derosa ve diğerleri, 2012). Sırasında son yıllarda yapılan çeşitli araştırmalar berberinin inhibisyon dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik etkilere sahiptir bağırsak sıvısı birikimi ve iyon sekresyonu (Alzamora ve diğerleri, 2011), anti-inflamatuar (Amasheh ve diğerleri, 2010), anti-mikrobiyal (Gu ve diğerleri, 2011), düz kas kasılmasının antiinhibisyonu (Li ve diğerleri,
2011a), bunların her biri ishal önleyici etkiye katkıda bulunabilir. Örneğin, berberin, sıkı bağlantıları güçlendirerek (Gu ve diğerleri, 2009) epitel bağırsak geçirgenliğini azaltır ve iyileştirir. proinflamatuar sitokinler bağırsakta bulunur epitel sıkı bağlantı hasarı (Li, et al., 2010b; Cao vd., 2013). Birkaç çalışma, berberinin cAMP ile aktive olan potasyum akımının inhibisyonu dahil olmak üzere iyon değişimi ve su transferi üzerindeki etkilerini de göstermiştir.[I K (cAMP)] (Yin ve diğerleri, 2010), kolonik Cl sekresyonu üzerindeki inhibitör etki (Alzamora ve diğerleri, 2011),
Na + ve suyun ifadesi ile emilmesi Na + / H + değiştirici (Zhang ve diğerleri, 2012b).

Bağırsak iltihabı hastalıkları
Berberin, bağırsak mukozasının zarar görmesini önler sepsisin erken evresindeki bariyer (Amasheh ve diğerleri, 2010). Endotoksineminin hayvan modellerinde berberin, dahil olmak üzere farklı mekanizmalar yoluyla bağırsak hasarı bağırsakta sıkı bağlantıların bozulmasının zayıflaması epitel (Gu ve ark., 2011), artan TNF-alfa, enterosit apoptozunu azaltır (Li ve ark., 2011a), IL-1beta ve nitrit oksit (NO) (Zhang ve diğerleri, 2011) ve uyarılabilir aşırı ifadenin zayıflatılması COX-2 (Feng ve diğerleri, 2012). Berberine ayrıca zayıflatabilir glutamin taşınması ve glutaminazın bozulması sıçan sepsisinde aktivite (Niu ve diğerleri, 2011). Toplu olarak Berberin, önleme için umut verici bir ajan gibi görünüyor sepsis. Berberin ayrıca, iltihaplanma dahil diğer iltihaplı bağırsak hastalıklarında da bazı etkilere sahiptir. bağırsak hastalığı (Hao ve diğerleri, 2012), ameliyat sonrası abdominal yapışma ve iltihaplanma (Zhang ve diğerleri, 2014b) ve akut ağır alkolden kaynaklanan gastrointestinal yaralanma maruz kalma (Wang ve diğerleri, 2015b). Ayrıca, irritabl bağırsak sendromunun sıçan modelinde, berberin koruyucu olduğunu göstermiştir. IL-6'yı azaltarak viseral aşırı duyarlılık üzerindeki etkisi ve 5-HT (Tang ve diğerleri, 2014)

CİLT ETKİLERİ
Berberine, cilt yaşlanmaya karşı bir ajan olarak önerildi. bazal ve UV ile indüklenen matris üzerindeki önleyici etkisine metaloproteinaz-1 ve matris metaloproteinaz-9 insan dermal fibroblastlarında ifadeler ve normal sırasıyla insan keratinositleri (Kim ve Chung, 2008a; Kim ve diğerleri, 2008b). Berberine inhibe edici deri altı preadiposit farklılaşması üzerindeki etkiler
ve adipositlerde lipolizi kolaylaştırır ve bu nedenle zayıflama ve ilgili ciltler için faydalı olması bekleniyor ciltte şişme, selülit vb. sorunlar (Yashiki ve diğerleri, 2010). Bir önceki inceleme yazısında bahsettiğimiz gibi, B. vulgaris L., hamster yağ bezlerinde antilipojenik etki göstermiştir (Derosa ve diğerleri, 2012). 2012 yılında 12-17 yaş arası ergenlerde yapılan bir klinik çalışmada orta ila şiddetli akne vulgaris, sulu kurutulmuş kızamık özü içeren oral kapsüller (günde 600 mg 4 hafta, n = 25) ortalama sayıyı önemli ölçüde azalttı iltihaplı olmayan, iltihaplı ve toplam lezyonların yanı sıra Michaelson’ın akne şiddeti puanı anlamına gelir. Öyle görünüyor Kızamık oral sulu özü güvenli, iyi tolere edilen, ve orta ila şiddetli ergenlerde etkilidir acne vulgaris (Fouladi, 2012) Hafif-orta derecede akneli hasta üzerinde yapılan başka bir çalışmada, B. vulgaris meyve suyu akne lezyonlarına karşı etkiliydi (Johnson ve Rafikhah, 2014).

Antiparaziter etkiler
Birkaç çalışma, berberinin antioksidan sayesinde aktivite Schistosoma üzerinde faydalı etkiler yaratır dalakta mansoni kaynaklı organ toksisitesi (Al-Quraishy ve diğerleri, 2013), hepatik (Dkhil, 2014), renal ve testiküler farelerin dokuları (Dkhil ve diğerleri, 2014). Plasmodium chabaudi'nin neden olduğu dalak yaralanmasında (fare sıtması) benzer bir koruyucu etki gösterilmiştir.
(Dkhil ve diğerleri, 2015). B. vulgaris metanolik özütü ve tek başına berberin aleyhine iyi skoisidal faaliyetler göstermiştir. düşük konsantrasyonda hidatik kistlerin protoskoleksiyonları ve
in vitro modelde kısa maruz kalma süresi. Ancak B. vulgaris ve berberinin in vivo etkinliği değerlendirilmemiştir. (Mahmoudvand ve diğerleri, 2014b). Berberine ayrıca L. donovani promastigotlarında IC50 = 7,1 μM ile ümit verici bir leishmanial etkiye sahiptir. (Saha vd., 2009) ve 2.1'den 2.1'e değişen IC50 değerleri L. major ve L. tropica promastigotlarında 26.6 μg / mL
(Mahmoudvand ve diğerleri, 2014a). Berberine bir apoptoz benzeri ölüm (Saha ve diğerleri, 2009) ve modüle eder MAPK yolu aracılığıyla makrofaj efektör yanıtları (Saha ve diğerleri, 2011).
B. vulgaris meyvelerinin etanolik özütü ayrıca L.'ye karşı etkili bir leishmanicidal aktivite sergiler. in vitro modelde tropica (IC50 = 4,83 μg / ml) (Mahmoudvand ve diğerleri, 2014c). Şundan hazırlanan bir losyon B. vulgaris'in kök kabuğu ekstresi iyi enfekte farelerde bastırma etkileri (% 90 geri kazanım) kutanöz leishmaniasis ile. (L. majör) (Salehabadi vd., 2014).

Antiviral
Berberine, herpes'e karşı antiviral özellikler göstermiştir. Vero hücrelerinde (Chin) simpleks virüs tipleri 1 ve 2 (HSV-1, 2) ve diğerleri, 2010; Dkhil ve Al-Quraishy, 2014). Şirketinde Berberine
150 μg / mL, plakta% 76,5 inhibisyon sağlamıştır. HSV-1 ve HSV-2'ye karşı% 80 inhibisyon (Dkhil ve diğerleri, 2014). Berberin, ikisinin büyümesini güçlü bir şekilde engeller. İnfluenza A'nın H1N1 suşları (PR / 8/34 veya WS / 33) virüs. Berberine anahtarın ifadesini engellemiyor viral proteinler, ancak virüsün büyümesini azaltabilir içinde viral protein kümelerinin oluşumunu indüklemek konak hücre sitoplazması (Cecil, 2011; Cecil ve diğerleri, 2011). Farelerde bir in vivo influenza virüsü modeli de göstermiştir. berberin, fare ölüm oranını% 90'dan% 55'e düşürdü ve enfeksiyondan sonraki 2. günde akciğerlerdeki virüs titrelerinin azalması (Wu ve diğerleri, 2011). Berberine ayrıca epitelde respiratuvar sinsityal virüsün replikasyonu hücreler, muhtemelen RSV aracılı erken inhibisyon yoluyla p38 MAPK aktivasyonu (Shin ve diğerleri, 2015).
Antifungal
Berberin, Candida'ya karşı antifungal aktivite göstermiştir. albicans (MIC = 34.52 μg / mL) (Zhao ve diğerleri, 2010), Microsporum canis (Xiao ve diğerleri, 2015) ve B. cinerea (Parvu ve diğerleri, 2010). B. vulgaris kabuğu özü ayrıca B. cinerea'ya karşı önemli antifungal aktivite ve etkisi saf berberinden daha güçlü (Parvu ve diğerleri, 2010). Berberin ve flukonazolün sinerjik etkileri ile ilgili bazı çalışmalar vardır. flukonazole dirençli C. albicans. (Xu ve diğerleri, 2009b; Li vd., 2013a). Bu sinerjizm etkisinde berberin, ana antifungal rol, flukonazol ise hücre içi berberin konsantrasyonunu artırmak (Li ve diğerleri, 2013a). Endojen ROS büyütme ve mitokondriyal aerobik solunum kayması, flukonazol artı berberinin karşı sinerjik etkisi flukonazole dirençli C. albicans (Xu ve diğerleri, 2009b)

Osteoporoz
Berberin, RANKL aracılı osteoklast oluşumunun ve hayatta kalmanın iyileştirilmesi yoluyla osteoklastogenezi ve kemik rezorpsiyonunu inhibe eder (Hu ve diğerleri, 2008). Bir hücrede kültür sistemi, en güçlü inhibitör etki olmuştur 10 μmol / L konsantrasyonunda sergilendi (Wei ve ark., 2009). Osteoblastik hücrelerde ise; berberin aktivasyon yoluyla osteoblast farklılaşmasını artırır
of Runx2, p38 MAPK (Lee ve diğerleri, 2008). Alınmış Berberin birlikte terapötik bir potansiyele sahip olabilir osteoporoz tedavisi için. Berberine, kemik erimesini inhibe ederek sıçanlarda glukokortikoid kaynaklı osteoporozu önledi ve kemik oluşumunun iyileştirilmesi (Xu ve diğerleri, 2010).

Kireçlenme
Birkaç çalışma, berberin için koruyucu bir rol önermektedir. osteoartritin gelişimi. IL-1β kaynaklı sıçan osteoartriti modeli, berberin bir antikatabolik etki ve IL-1β ile indüklenen sıçan ekleminde
kondrositler, berberin IL-1β ile indüklenen azaldı NO üretimi ve glikozaminoglikan salınımı (Hu ve diğerleri, 2011a). Berberine ayrıca kıkırdağı iyileştirir matris üretimini teşvik ederek dejenerasyon kondrositler, kısmen Akt aktivasyonu yoluyla (Zhao ve diğerleri, 2014). Berberin, kondrosit apoptozunu baskılar ve aktive ederek kıkırdak dejenerasyonunu iyileştirir AMPK sinyali verme ve p38 MAPK etkinliğini bastırma (Zhou ve diğerleri, 2015)

Romatizmal eklem iltihabı
Berberine, terapötik potansiyellere sahip olduğunu öne sürdü. romatoid artrit tedavisi (Wang ve ark., 2011d). Berberin, dendritik hücrelerde seçici olarak apoptozu indükler (Hu ve diğerleri, 2011b) ve aktive edilmiş romatoid artrite karşı antiproliferatif etkiler uygular. önemli bir rol oynayan fibroblast benzeri sinoviyositler romatoid artritin başlaması ve ilerlemesi (Wang ve diğerleri, 2011d). Sığır türü II olan sıçanlarda kollajen kaynaklı artrit, romatoid artrit için bir hayvan modeli, berberin artritik skorları azaltır ve kolajene özgü bağışıklık tepkilerini baskılar (Wang ve diğerleri, 2014b)

BÖBREK ETKİLERİ
Ürolitiyazis
B. vulgaris yaygın olarak kullanılan bir bitkidir. ürolitiyazis (Bashir ve diğerleri, 2010). Hayvan çalışmaları, ürolitiyazisin tedavisi için tıbbi kullanımını rasyonalize etmektedir. İçin Örneğin, B. vulgaris'in sulu-metanolik özütü kök kabuğu, inhibe edilmiş kalsiyum oksalat kristali birikimi böbrek tübüllerinde ve ilgili değişikliklere karşı korumalı poliüri, bozulmuş böbrek fonksiyonu ve sıçanların böbreklerinde oksidatif stres gelişimi dahil olmak üzere bir kalsiyum oksalat ürolitiyazis modeli uygulanmıştır. (içme suyuna% 0.75 etilen glikol eklenerek erkek Wistar sıçanlarında geliştirilmiştir) (Bashir ve diğerleri, 2010). İçinde Aynı kalsiyum oksalat ürolitiyazis hayvan modeli olan berberin, aynı zamanda antiurolitik özellik göstermiştir. antioksidan, idrar söktürücü, idrarla alkalileştirici ve hipokalsiürik etkilerin kombinasyonu (Bashir, Gilani, Siddiqui, vd., 2010)

Renal iskemi / reperfüzyon
İskemi / reperfüzyon hasarı böbrekte çok önemli bir rol oynar. transplantasyon. Berberin ön muamelesi iskemi / reperfüzyon hasarını hafiflettiği gösterilmiştir. mitokondriyal stres ve endoplazmik baskılanması retikulum stres yolları (Yu vd., 2013). Berberin ayrıca böbrek iskemisini / reperfüzyonunu takiben pulmoner ve karaciğer hasarlarında iyileştirici bir etkiye sahiptir. sıçanlar (Gholampour ve diğerleri, 2014; Gholampour ve diğerleri, 2015).

Sisplatin kaynaklı böbrek hasarı
Farelerde yapılan bir çalışmada, berberin nefroprotektif olduğunu göstermiştir. Cisplatin kaynaklı böbrek hasarına karşı aktivite oksidatif / nitrozatif stresin inhibisyonu, apoptoz, iltihaplanma ve otofaji (Domitrovic ve diğerleri, 2013)

Isoniazid kaynaklı hepatotoksisite
Berberin ve izoniazidin eşzamanlı uygulaması fareler izoniazid kaynaklı oksidatif strese karşı korur ve karaciğer hasarına yol açan iltihaplanma. Bu koruyucu etkisi, PPAR'ı yukarı düzenleme kabiliyetiyle ilişkili olabilir ve NF-kB, iNOS'un bastırılması ve proinflamatuar sitokinler (Mahmoud ve diğerleri, 2014)

Karında akut radyasyon bağırsak sendromu radyoterapi
Radyasyona bağlı akut bağırsak semptomları abdominal ve pelvik radyasyonun en önemli komplikasyonu. 36 hasta üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, tedavi öncesi berberin ile insidansı ve ciddiyeti iyileştirdi abdominal / pelvik radyoterapi gören hastalarda radyasyona bağlı akut bağırsak semptomlarının (Li ve ark.,
2010a). Bleomisine bağlı pulmoner toksisite Berberin yönetimi faydalı olanı sergiledi bleomisine bağlı akciğer hasarına karşı etkiler ve Nrf2'yi aktive ederek ve baskılayarak sıçanlarda fibroz
NF-kappaB'ye bağımlı inflamatuar ve TGF-beta1 aracılı fibrotik olaylar (Chitra ve diğerleri, 2013).

Antipsikotiklerle ilişkili kilo alımı
Kilo alımı, klozapin ve risperidon gibi ikinci kuşak antipsikotiklerin yaygın bir yan etkisidir. Sterol yoluyla artan periferik adipogenez düzenleyici unsur bağlayıcı faktör-1 yolu bir antipsikotik ilaca bağlı kilo alımı için önerilen kritik mekanizma. Bir hücre kültürü çalışmasında berberin adipogenez indüksiyonunu ve aşağı regüle mRNA ve protein ekspresyon seviyelerini azalttı. sterol düzenleyici eleman bağlayıcı faktör-1 ile ilgili proteinler (Hu ve diğerleri, 2010). Bir sıçan modelinde olanzapine bağlı kilo alımı, 2 haftalık uygulama metformin ve berberin, beyaz yağ birikimi ve olanzapine bağlı kilo kazanç (Hu ve diğerleri, 2014). Doksorubisin kaynaklı kardiyotoksisite Berberin ile ön tedavi, farelerde doksorubisin kaynaklı kardiyotoksisiteyi önemli ölçüde azaltmıştır (Zhao vd., 2011). Sıçan üzerinde yapılan başka bir çalışma, berberin, doksorubisin kaynaklı kardiyomiyosit apoptozunu, AMP / ATP oranı ve AMPKα fosforilasyon, mitokondriyi korumanın yanı sıra Bcl-2 ekspresyonunu yükseltir (Lv ve diğerleri, 2012). Berberine ayrıca sıçan kalbinin sitoplazmasında doksorubisin metabolizmasını inhibe etti ve kalpte doksorubisinol (bir doksorubisin metaboliti) birikimi (Hao ve diğerleri, 2015). Diğer yandan, berberin, A549, HeLa ve HepG2 hücrelerini duyarlı hale getirdi doksorubisinin antikanser etkilerine (Tong ve ark., 2012). Bu nedenle berberinin azaldığı görülüyor kardiyotoksisite ve antikanser etkilerini artırır doksorubisin.

Nonsteroidal kaynaklı mide hasarı
Anti-enflamatuar ilaçlar Berberinin mide hasarı üzerindeki koruyucu etkisi nonsteroid antiinflamatuar ilaçların neden olduğu sıçanlarda değerlendirilmiş ve berberin olduğunu göstermiştir indüklenen mide hasarı üzerinde koruyucu etki uygular nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ve PGE2 ve COX-1 artışının yanı sıra azalma NO ve COX-2 olası mekanizmalardır (Wang
vd., 2012)

Sonuç
Berberin ve B. vulgaris Bu klinikler için ilaçlar kullanım olarak öneriyor diyabet, kanserler, kardiyovasküler hastalıklar, hiperlipidemi, hipertansiyon, ishal, iltihaplanma, bakteriyel dahil olmak üzere farklı hastalıklarda ve patolojik bölüm ve viral enfeksiyonlar, serebral iskemi, akıl hastalığı, Alzheimer, osteoporoz vb. Kanser kapsamaktadır: en çok inceleme yazım makale ve ardından diyabet, kardiyovasküler, sinir merkezi sistemi, gasterointestinal, antimikrobiyal, farmakokinetik, kas-iskelet sistemi ve advers ilaç reaksiyonlarının önlenmesi. Toksisite ile ilgili olarak, berberin neredeyse güvenli görünüyor ancak yeterli klinik yok berberin ve B. vulgaris güvenlikleriyle ilgili belgeler. Diğer ilaçlarla etkileşim, başka bir yönü olmalıdır berberinin klinik kullanımında kullanılır. Metformin, ketokonazol, digoksin ve siklosporin en çok berberinin ilaç etkileşimlerini inceledik. Engelleme intestinal P-gp ve CYP'lerin iki ana mekanizma berberin ve diğer ilaçların ilaç-ilaç etkileşiminde.
Berberinin CYP aktivitesi üzerinde etkisi doza bağlıdır. Daha düşük berberin dozları, düşük ilaç-ilaç girişimimi riskli, ancak yüksek doz berberin, CYP aktivitesini baskılayabilir ve ilaç-ilaca neden olabilir bağlantılar. Diyabetik mesaj berberinin yaygın kullanımı ile ilgili olarak, bu ilaç-ilaç kullanımı çok önemlidir. Gelecekte, daha güvenilir araştırmalara ihtiyaç vardır. berberinin tedavisindeki etkinleşiyor patolojik türleri. Berberinin zayıf biyoyararlanımı (% 1'den az) berberinin klinik çaplar ve berberinin biyoyararlanımını geliştirmek için birkaç strateji test edilmiştir.