Duyuru

***maturidi*** · 11 June 2012, 09:03

Uyku Deprivasyonunun Antioksidan Sisteme Etkisi
Bilal Aytaç1, Aycan Kayhan2, ErdinçDevrim3, ‹lker Durak4, ‹mge Ergüder3

ÖZET:Uyku deprivasyonunun antioksidan sistemeetkisi
Amaç: Uyan›kl›k ve uyku ritminin oksidan-antioksidan sistemle iliflkili oldu¤u ve/veyabu sistemde de¤iflikliklere yol açt›¤›ilerisürülmekte- dir. Uyan›kl›kta serbest radikallerde art›fl oldu¤u, bunlar›n uyku s›ra- s›nda temizlendi¤i iddia edilmifltir. Hayvanlarda k›sa süreli ve uzun süreli uyku deprivasyonunun oksidan-antioksidan sisteme etkileri ise çeliflkili sonuçlar sunmaktad›r. Buçal›flmada 24 saat uykusuzlu¤unkan ve tükrük örneklerinde oksidan/antioksidan durum üzerine olan etkilerinin incelenmesi amaçlanm›flt›r.Gereç ve Yöntem: Bu çal›flmada 11 sa¤l›kl› gönüllü hemflirede 24 sa- atlik uykusuzluk sonras› sabah, normal uyku sonras›sabahve akflam tükrük ve kan örneklerinin oksidan ve antioksidan durumlar› belirlen- mifltir. Hemflirelerden elde edilen kan ve tükrük örneklerinde üstte an›lan 3 farkl› dönemde lipit peroksidasyonun göstergesi olan malon- dialdehit (MDA) düzeyleri ve süperoksit radikali üreten ksantin oksidaz (XO) aktivitesi ile hücre içi antioksidan enzimlerden süperoksit dismu- taz (SOD), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) vekatalaz (CAT) aktiviteleriölçüldü.Bulgular: Hemflirelerden akflam, 24 saat uykusuzluk ve normal uyku sonras› sabah al›nan örneklerde çal›fl›lan parametreler aras›ndaista- tistiksel olarak anlaml› fark bulunmad›.Sonuç: Bu bulgular ile 24 saatlikuykusuzlu¤un eritrosit, plazma vetükrükte oksidan ve antioksidan dengesini etkilemedi¤isonucuna va-r›ld›.
Anahtar sözcükler: Uyku deprivasyonu, oksidatif stres,oksidan/ an- tioksidandurum
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007;17:130-133
ABSTRACT:The effects of sleep deprivation on oxidant/antioxidant status
Objective: It is suggested that the circadian rhythms of sleep and wakefulness might be related to oxidant/antioxidant status. It has been proposed that free radicals or oxygen reactive species produced during waking are removed during sleep. However, the effects of short and prolonged sleep deprivation on oxidant- antioxidant status in animalsare on debate. The aim of this studywas to determine the effect of 24 hours sleep deprivation on the oxidant- antioxidant status in blood and saliva samples.Methods: Eleven healthy nurse were chosen as the study group, blood and salivawere obtained from the nurses. In these samples,malondialdehyde (MDA), xanthine oxidase (XO), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-Px) and catalase (CAT)activities were measured.Results: There were no statistically significant differences in enzyme activities andMDA levelsamong the samples taken after the normal sleep and before and after the sleep deprivation.Conclusion:According to the results,it was concluded that 24 hours sleep deprivation did not influenceoxidant/antioxidant status in erythrocytes, plasma and saliva from the subjects.
Key words: Sleep deprivation, oxidative stres, oxidant/antioxidant status
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007;17:130-133
1Uzm.Dr., Sa¤l›k Bakanl›¤› Tedavi Hizmetleri
Genel Müdürlü¤ü,Ankara-Türkiye
2Uzm. Dr., NörolojiAD, ‹nönü Üniversitesi T›p
Fakültesi, Malatya-Türkiye
3Uzm. Dr., 4Prof. Dr., BiyokimyaAD, Ankara
Üniversitesi T›p Fakültesi, Ankara-Türkiye

Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to:Uzm. Dr. Bilal Aytaç, Sa¤l›k Bakanl›¤›Tedavi Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü, S›hhiye
Ankara-Türkiye

Telefon / Phone: +90-505-539-6738

Elektronik posta adresi/ E-mail address:
bilalaytac@hotmail.com

Kabul tarihi / Date of acceptance:
6 Ocak 2007 / January 6, 2007

G‹R‹fi

U

yan›kl›k ve uyku ritmi ve dö- nemlerinin oksidan-antioksidan sistemle iliflkisi, son 10 y›ld›rözellikle hayvanlarda araflt›r›lmaktad›r.Bu konuda ileri sürülen ilk hipotezler- den biri uyan›kl›kta beyinde serbest ra- dikallerin birikti¤i, bunun uyku s›ras›n- da temizlendi¤i fleklindedir (1). Uykuda özellikle uridin ve glutatyon yoluyla be- yinde oksidatif detoksifikasyon oldu¤uileri sürülmüfl ve bu detoksifikasyon GABAerjik ve Glutamaterjik transmis-yon ile de iliflkilendirilmifltir (2).

Uyku deprivasyonununoksidan-an-

tioksidan sistemle iliflkisi ise hayvanlar- da araflt›r›lm›flt›r (3-5). Uyku deprivasyo-nun insanda oksidatif hasara yol aç›paçmad›¤› veya uykunun oksidatif strese karfl› koruyucu rol oynay›p oynamad›¤›da tam olarak bilinmemektedir.Buçal›flmada 24 saat uykusuzlu¤unkan ve tükrük örneklerinde oksi- dan/antioksidan durum üzerine olan etkilerinin incelenmesi amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM

Çal›flma 24 saatlik uykusuzluk son- ras› sabah, normal gece uykusu öncesi akflam ve sonras› sabah al›nankanlar-

dan elde edilen plazma ve eritrositler ile tükrükte ok- lanm›flt›r. Katalaz enziminin aktivitesi hidrojen peroksi- sidan ve antioksidan düzeylerini araflt›rmak üzere tin (H2O2) 240 nm dalga boyunda verdi¤i absorbans planland›. Bu amaçla, Turgut Özal T›p Merkezi’nde çal›- de¤erindeki azalman›n spektrofotometrik olarak izlen- flan ve ayn› klinikte ayda 3 ile 6 gün (ortalama 4,2 gün) mesi temeline dayanan yöntemle ölçüldü (9). Spektro-

12 saat gece nöbeti tutan sa¤l›kl› ve gönüllü 11 hem- fotometrik olarak 340 nm dalga boyunda NADPH ab- flire örneklem olarak al›nd›. Hemflirelerin hiçbiri sigara sorbans›n›n düflmesinin izlenmesiyle GSH-Px aktivitesi kullanm›yor, ilaç ya da baflka bir tedavi alm›yorlard›. belirlendi (10). Ksantin oksidaz ölçüm yönteminin ilke- Çal›flma menstruasyon dönemleri d›fl›nda yap›ld›. Hem- si ksantinden ürik asit oluflumunun 293 nm dalga bo- flirelerden çal›flma gününde hastanede verilen yemek yunda spektrofotometrik olarak ölçülmesidir. Oluflan d›fl›nda yiyecek yememeleri istendi. ürik asitin absorbans› XO aktivitesiyle do¤ru orant›l›d›r Hemflirelerden 12 saat nöbet tutacaklar› gecenin (11). Katalaz, GSH-Px ve XO enzim aktivitelerinin belir- öncesindeki sabah, normal vakitlerinde uyanan hemfli- lenmesinde s›ras›yla H2O2, NADPH ve ürik asitin molar

relerden kahvalt› öncesi saat 7.00’de, ayn› günün akfla- absorpsiyon katsay›lar› kullan›ld›.m› yemek öncesi saat 5.00’te, 12 saat nöbeti takiben Sonuçlar aritmetik ortalama ± standart sapma yine kahvalt› öncesi saat 7.00’de kan ve tükürük ör- (Ort.±SD) olarak verildi. ‹statistiksel de¤erlendirmede nekleri al›nd›. EDTA’l› tüplere al›nm›fl olan kan örnekle- eflli t testi kullan›ld›. P de¤eri 0,05’in alt›nda olmas› an- rinden plazmalar› ayr›ld›ktan sonra eritrosit hemolizat- laml› kabul edildi.lar› elde edildi (6). Bu örneklerde lipit peroksidasyonungöstergesi olan malondialdehit (MDA) düzeyleri ve sü- BULGULARperoksit radikali üreten ksantin oksidaz (XO) aktivitesi

ile hücre içi antioksidan enzimlerden süperoksit dis- Sa¤l›kl› ve gönüllü 11 hemflirenin yafllar› 20-27 ara- mutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve katalaz s›nda idi (yafl ort.±standart sapma: 23,7±2,4). Yirmidört (CAT) aktiviteleri çal›fl›ld›. saat uykusuzluk sonras› sabah, normal gece uykusu Malondialdehit düzeyi ölçümünde temeli MDA ile sonras› sabah ve akflam plazma, tükürük ve eritrosit tiyobarbiturik asitin (TBA) oluflturdu¤u pembe renkli MDA düzeyleri ile eritrosit GSH-Px, XO, SOD ve CAT ak- kompleksin 532 nm dalga boyunda verdi¤i absorban- tivite düzeyleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir

s›n ölçülmesine dayanan Dahle’nin spektrofotometrik fark bulunmad› (Tablo 1).

Tablo 1: On bir sa¤l›kl› ve gönüllü hemflirede, uykusuzluk öncesi akflam ve uykusuzluk ve normal uyku sonras› sabah plazma, tükürük ve eritrosit MDA düzeyleri ile eritrosit GSH-Px XO, SOD ve CAT aktivite düzeyleri (ortalama ± standart sapma).

Akflam Uykusuzluk Sonras› Sabah Normal Uyku Sonras› Sabah

Ert SOD (U/ml) 4662,9±356,1 4895,9±368,6 4933,2±433,0
Ert GSH-Px (IU/ml) 18,2±2,7 19,7±1,9 21,6±1,6
Ert XO (IU/ml) 0,030±0,005 0,038±0,004 0,038±0,007
Ert MDA (nmol/ml) 319,3±46,9 342,3±40,1 330,2±30,4
Ert Katalaz 49875,8±7764,2 60115,5±5233,9 57681,6±5841,2
Plz MDA (nmol/ml) 0,913±0,348 1,035±0,687 1,256±0,298
Tükürük MDA (nmol/ml) 3,288±0,699 2,898±1,078 2,655±1,034

yöntemi kullan›ld› (7). Süperoksit dismutaz enzim akti- TARTIfiMAvitesinin belirlenmesinde ksantin-ksantin oksidaz sis-temi taraf›ndan oluflturulan süperoksit radikalinin SOD Oksidatif stres kanser, ateroskleroz, diyabetes mel- enzimince ortadan kald›r›lamad›¤›nda reaksiyon orta- litus ve nörodejeneratif hastal›klar gibi birçok patolojik m›nda bulunan nitroblue tetrazolium (NBT) bilefli¤inin tablonun patogenezinde oldu¤u gibi biyolojik yafllan- indirgenmesi esas›na dayanan yöntem kullan›ld› (8). man›n mekanizmas›nda da rol almaktad›r. Oksidatif Buna göre SOD enzim aktivitesi (1 U), NBT’nin indirgen- stres oksidan üretimi ile antioksidan korunma aras›n- mesini % 50 inhibe eden enzim miktar› olarak tan›m- daki imbalans nedeniyle ortaya ç›kar. Bu imbalans ok-

sidan üretimi art›fl›nave/veya antioksidan korunmada- ki azalmaya ba¤l› olabilir. Hücreseldüzeyde ise bu im- balans protein,lipid ve nükleikasitlerin oksidatif modi- fikasyonu nedeniyle yap›sal hasarlasonuçlanabilir (12).Temelhücresel oksidanlar reaktif oksijen türlerini(ROT, O2-. ve H2O2 gibi) ve reaktif nitrojen türlerini (RNT; NO gibi) içerir.Her ne kadar ROT’lar büyük oran- da elektron transport zincirinin bir ara ürünü ise de, NADPH oksidazlar ve nitrik oksit sentazlar gibi mito- kondri d›fl› kaynaklar yoluyla da üretilebilir (13).Uyan›kl›kta beyinde oksidan etkinlikte art›fl oldu¤uoksidanlar›n uyku s›ras›ndatemizlendi¤i teorik olarak ileri sürülmüfl (1), fakat insanlarda yap›lan uyku ve uyan›kl›kta beyin metabolizmas›ndaki de¤iflimleri gös-teren çal›flmalar (14–17) ve hayvanlarda yap›lan beyin ve perifer dokular›n uyku ve uyan›kl›ktaki oksidan an- tioksidan durumunu inceleyen çal›flmalar (3-5,18)çelifl- kili sonuçlar vermifltir.Hemen tümüyle mitokondriyal respirasyona daya- nan beyin enerjimetabolizmas›, uyan›kl›kta ve REM uy- ku döneminde non-REM uyku dönemine göre daha faz-lad›r (11). Periferik metabolik h›z, serebral korteks gluta- materjik iletim ve ekstrasellüler nitrik oksit konsantras- yonu spontan uyan›kl›kta ve uyku deprivasyonunda non-REMuyku dönemine göre artm›flt›r (14,15). Fakat uzun süreli uyku deprivasyonu sonras›nda serebral gli-koz utilizasyonunda azalma olmaktad›r (19). Bu bulgular beyin enerji metabolizmas›n›n uyku-uyan›kl›k ritminden daha öte spontan uyan›kl›k, k›sa süreli ve uzun süreli uy- kusuzluk, REM uykusu ve non-REM uykusu dönemlerininher birinde farkl›l›klar gösterdi¤ini ortaya koymaktad›r.
Beyinde ve/veya periferal dokularda spontan uya- n›kl›kta, uyku deprivasyonunda uykunun REM ve non- REM dönemlerinde oksidan ve antioksidan sistemin ne durumda oldu¤u ile iliflkili hayvanlarda bir çok çal›flma yap›lm›flt›r. D'Almeida ve arkadafllar› hayvanlarda REM uyku deprivasyonunun lipidperoksidasyonu veya an- tioksidan defansta bir de¤iflikli¤e yol açmad›¤›n› bildir- mifltir (18). Fakat daha sonra ayn› araflt›r›c›lar uykudeprivasyonunun hipotalamus ve talamusta glutatyonseviyesinde azalmaya yol açt›¤›n› saptad›klar›n› belirt- mifllerdir (3). Fakat bu çal›flmaya metodolojik yöndenkimi itirazlar olmufltur(20).Ratlarda uyku deprivasyo-nu ile antioksidan enzim olan SOD aktivitesinin hipo- kampus ve beyin sap›nda azald›¤›saptanm›flt›r (5). Fa- kat yak›n zamanda yine ratlarda yap›lan daha detayl›bir çal›flmada ise ne k›sa süreli ne de uzun süreli uykudeprivasyonunun beyinde ya da periferal dokularda oksidatif strese neden olmad›¤› saptanm›flt›r (20).Uzun süreli uyku deprivasyonunda beyin metabo- lizmas›ndaki nisbi azalma ve noradrenerjik sistem et- kinli¤indeki de¤iflikliklerin oksidatif ürünlerin potansi- yel art›fl›na karfl› koruyucu rol oynayacaklar› da ilerisürülmüfltür (20).Uyku deprivasyonun eritrosit oksidan-antioksidandüzeylerine etkisini inceleyen bu çal›flmadada 24 sa- atlik uykusuzlu¤un anlaml› bir etkisinin olmad›¤› bu- lundu.Olgu say›m›z az olsa da bu bulgu literatür tara- mam›za göre insanlarda bu konuda yap›lm›fl ilk çal›fl- mad›r. Daha fazla say›da olgu ile k›sa ve uzun süreliuy- ku deprivasyonlar› sonras› yap›lacak çal›flmalar konuhakk›ndaki bilgilerimizi netlefltirebilir.

Kaynaklar:

1. Reimund E. The free radical flux theory of sleep. Med Hypotheses
1994;43:231-233

2. Inoue S, Honda K, Komoda Y. Sleep as neuronal detoxification andrestitution. Behav Brain Res 1995;69:91-96
3. D'Almeida V, Lobo LL, Hipolide DC etal. Sleep deprivation induces brain region-specific decreases inglutathione levels. Neuroreport1998;9:2853-2856

4. D'Almeida V, Hipolide DC, Lobo LL etal. Melatonin treatmentdoes not prevent decreases in brain glutathione levelsinduced by sleep deprivation. Eur JPharmacol 2000;390:299-302
5. Ramanathan L, Gulyani S, Nienhuis R et al. Sleep deprivation decreases superoxide dismutaseactivity in rat hippocampusand brainstem. Neuroreport 2002;13:1387-1390

6. Beutler, E. 1975.Glucose 6-phosphate dehydrogenase. In: Beutler, E. (Ed.), Red Cell Metabolism: A Manual Biochemical Procedure.Grune & Stratton, New York, pp. 66-69
7. Dahle LK, Hill EG, Hollman RT. The thiobarbituricacid reaction and the autoxidations of polyunsaturated fatty acid methyl esters. Arch Biochem Biophys 1962; 98: 253-261
8. Durak ‹, Canbolat O, Kavutcu M, Özturk HS, Yurtaslan› Z. Activities of total cytoplasmic and mitochondrial superoxide dismutase enzymes in sera and pleuralfluidsfrom patients with lung cancer. J Clin LabAnal 1996; 10: 17-20
9. Aebi H. Catalase. In: Bergmayer HU, ed. Methods of Enzymatic
Analysis. New York and London: AcademicPress Inc. 1974: 673-
677

10. Paglia DE, Valentine WN: Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase. J Lab Clin Med 1967; 70:158-169
11. Hashimato S. A new spectrophotometric assay method of xanthine oxidase in crude tissue homogenate. Anal Biochem1974; 62: 425-435

12. Poon HF, Calabrese V, Scapagnini G et al. Free radicalsand brain aging. Clin Geriatr Med 2004;20:329-359
13. Halliwell B, Gutteridge JM. The definition and measurement of antioxidants in biological systems. Free Radical Biol Med1995;18:125-126

14. Bettendorff L, Sallanon-Moulin M, Touret M et al. Paradoxical sleep deprivation increases the content of glutamate and glutamine in rat cerebral cortex.Sleep 1996;19:65-71
15. Bonnet MH,Berry RB, Arand DL. Metabolism during normal, fragmented, and recovery sleep. J Appl Physiol 1991;71:1112-1118
16. Maquet P. Functional neuroimaging ofnormal human sleep by positron emission tomography. J Sleep Res 2000;9:207-231
17. Maquet P. Currentstatus of brain imaging in sleep medicine.
Sleep Med Rev 2005;9:155-156

18. D'Almeida V, Hipolide DC, Azzalis LA et al. Absence of oxidative stress following paradoxical sleep deprivation in rats. Neurosci Lett 1997;235:25-28
19. Everson CA, Smith CB, SokoloffL. Effects of prolonged sleepdeprivation on local rates of cerebral energymetabolism in freelymoving rats. J Neurosci 1994;14:6769-6778
20. Gopalakrishnan A, Ji LL, Cirelli C. Sleep deprivation and cellular responses to oxidativestress. Sleep 2004;27:27-35

***maturidi*** · 11 June 2012, 09:05

Karbosulfan ‹nhalasyonunun Lipit Peroksidasyonu ve

Antioksidan Sistem Üzerine Etkisi

1 Canacankatan N., 2 Karataﬂl› M., 3Attila G., 4Hastürk S.

1 Mersin Üniversitesi, Eczac›l›kFakültesi, Biyokimya AnabilimDal›, Mersin

2 Baﬂkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araﬂt›rma Merkezi,Adana

3 ÇukurovaÜniversitesi, T›p Fakültesi,Biyokimya Anabilim Dal›, Adana

4 Çukurova Üniversitesi, T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› AnabilimDal›, Adana

THE EFFECT OF CARBOSULFAN INHALATION ON LIPIT PEROXIDATION ANDANTIOXIDANT SYSTEM

SUMMARYFarmers are oftenexposed to carbosulfan, the carbamatepesticide, at toxic doses due torare use of special masksminimizing inhalation. The present investigationwas designedto evalautethe effectsof chroniccarbosulfan inhalation on lipidperoxidation and antioxidant system.In this study, rats in the groups B and C received inhalational carbosulfan at doses of 1/20 and1/10 LC50 respectively for 45 days, 30 min/day. GSH level and SOD enzymeactivity were assayed according to the method of Beutler and the method ofMc Cordet al,respectively. GSH level was foundto besignificantly lower in the study groupsthan the control group inliver but not in erythrocytes.MDA level was significantly higher in the study groups than the control group in liverbut not in erythrocytes. Althoughan evident increasewere observed both inliver and erythrocytes, it wasn’tsignificant. Incerase in MDA leveland SOD enzyme activity and decrease in GSH content which is an importantradical scavenger, indicate that inhalationalcarbosulfan exposure repressed antioxidant system and enhanced free radical generation. Farmers handlingthis pesticide must be adequately and efficiently protected.
ÖZETKarbosulfan, dünyadayayg›n kullan›m› olan böceklere ve nematodlara karﬂ› tar›mdakullan›lan karbamat pestisitidir. Çiftçiler tar›msal uygulamalarda karbosulfan›n toksik etkisiniazaltmak için özel maskeler kullansa da minimaldozda dahi karboksulfana maruz kal›rlar. Bu çal›ﬂmada kronik karbosulfaninhalasyonunun toksik etkileriaraﬂt›r›lmas› planlanm›ﬂt›r. Bu nedenle 1/20 ve 1/10 LC50 karbosulfan 45 gün süresince 30dk/gün uygulanarak s›çanlar›neritrositlerinde ve karaci¤er dokular›nda antioksidan sistem araﬂt›r›lm›ﬂt›r. GSH ve MDA düzeyleri s›ras› ileBeutler ve tiyobarbitürik asit, SOD enzim aktivitesi ise Mc Cord ve ark. Yöntemi ile ölçülmüﬂtür. Karbosulfan uygulamas›sonucunda GSH düzeyindekaraci¤er ve eritrositlerde azalma göstermiﬂtir.Ancak bu azalma sadece karaci¤erde istatistiksel olarak anlaml›d›r. MDA düzeyindeise karaci¤er ve eritrositlerde art›ﬂ gözlenmiﬂtir. Benzer ﬂekilde bu art›ﬂ sadece karaci¤erde anlaml›d›r. SODenzim aktivitesi hem eritrosit hem de karaci¤erde art›ﬂ göstermesine ra¤men, bu art›ﬂ istatistiksel olarak anlaml›de¤ildir. Lipit peroksidasyonunun önemli bir göstergesi olan MDA’n›n at›ﬂ› ve önemli bir detoksifikasyon ajan› olan GSH’›ntüketimi ile SOD ezim aktivitesinin art›ﬂ› karbosulfan›n antioksidan sistem üzerine olumsuz etkisi oldu¤u ve serbest radikal üretiminiartt›rd›¤›n› düﬂündürmektedir. Sonuçolarak karbosulfan›n kullan›m›n›n s›n›rl›,dikkatli ve yetkilikiﬂiler taraf›nda uygulanmas› önerilmektedir.
Keywords: Carbosulfan,GSH, MDA, antioxidant system Anahtar kelimeler: Karbosulfan,, GSH, MDA, antioksidan sistem

‹letiﬂim Adresi ve SorumluYazar:
Necmiye CANACANKATAN,PhD.,
Mersin Üniversitesi, Eczac›l›k Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dal›, Mersin, Türkiye
Telefon:+90 324 341 28 15 (2607) Fax: +90 324 3413022
Email:ncanacankatan@yahoo.com

Baﬂvuru Tarihi: 2.7.2008
Kabul Tarihi:18.09.2008

Not: Bu araﬂt›rma makalesi daha önce hiçbir dergide sunulmam›ﬂt›r. Çal›ﬂma etikkurallara uygun bir ﬂekilde düzenlenmiﬂtir. Bu çal›ﬂma 8-12 May›s 2002 tarihinde
‹stanbul’dadüzenlenen “2nd International Meeting on Free Radicals in Health and Disease” ’de sözelbildiri olarak taraf›mdan sunulmuﬂtur. (http://www.sfrr- europe.org)
G‹R‹ﬁÜlkemizde en s›k görülen zehirlenme nedenleri; Refik SaydamH›fz›ss›hha Merkezi Baﬂkanl›¤›na ba¤l› olarak çal›ﬂan Zehir Dan›ﬂma Merkezi’ne 2003 y›l›nda yap›lan 13.385 baﬂvuruincelendi¤inde; ilaçlar, tüm zehirlenme baﬂvurular› nedenlerinindörtte üçünü oluﬂturmaktad›r. ‹laç zehirlenmelerinis›ras›yla tar›m ilaçlar›,kimyasal maddeler, evde kullan›lançeﬂitli maddeler, besin zehirlenmeleri ve hayvan sokmalar› izlemektedir (1).Tar›mda, ürünleri korumak amaçl› kullan›lan kimyasal ajanlar›nve zirai ilaçlar›nüretiminde, tar›msal uygulamasürecinde solunum veya ciltyolu ile bu kimyasal maddelere maruziyet oluﬂabilir.Karbosulfan, dünyada yayg›n kullan›m› olan böceklereve nematodlara karﬂ› tar›mda kullan›lan karbomatpestisitidir(2). Memelilereve kuﬂlara karﬂ› düﬂük toksisitedeoluﬂu ve toprak bulunuﬂunun s›n›rl› olmas› yayg›n kullan›m› konusundacesaret vericidir. Ancak insanlarda ve evcil hayvanlarda karbomat zehirlenmesi ilgili pekçok raporbulunmaktad›r(3,4,5,6). Karbomatlar›n toksisiteleri, asetilkolinesteraz enziminin inaktivasyonu ve sinir sisteminin muskarinikve nikotinik reseptrlerinin aﬂ›r› uyar›m› ile ortaya ç›kmaktad›r(6,7,8,9). Birçok araﬂt›rmac› karbosulfan ve karbosulfan›nhidrolizi ile oluﬂan karbofuran toksisitesinin sistemik etkilerinigöstermek için çal›ﬂmalar yapm›ﬂlard›r (7,10,11,12,13). Ancak karbosulfan›nuzunsüren ve yo¤un iﬂlerdeki maruziyetininantioksidan sistem üzerineetkisi bilinmemektedir. Serbest oksijenradikalleri (SOR) aerobik organizmalar taraf›ndan normal hücre fonksiyonlar›nda üretilebilirler. Serbestoksijen radikallerinin fazla miktarda üretilmeleri ise oksidatifstres durumunu oluﬂturur. Karbamatinsektisitlerinin oksidatifstres oluﬂturmak üzere serbestradikal oluﬂumunu uyard›¤› düﬂünülmektedir (14,15). Karbamat toksisitesiserbest radikal oluﬂumunun d›ﬂ›nda lipit peroksidasyonu ile de oluﬂur (16,17). Hücresel antioksidanlardan redükte glutatyon (GSH) ve süperoksit dismutaz (SOD),bir grup kapsaml› defans mekanizmas›ile serbest radikal oluﬂumunu önleyici ve onlar›n zararl› etkilerinis›n›rlay›c› etki gösterirler (18,19). Serbestradikaller arac›l› oluﬂan hücre zar› lipit oksidasyon ile malondialdehit (MDA) gibi pek çok istenmeyenlipit peroksidasyon ürünleri oluﬂur(20). Karbosulfan tar›mdapamukbitkisi ve meyve bahçelerindeso¤uk aerosol ﬂeklinde kullan›lmas› ve tar›mçal›ﬂanlar›n›n karbosulfan kullan›m›nda yeterince korunmamalar›ndan dolay›,bu çal›ﬂmada karbosulfan›n kronik toksik etkisini de¤erlendirmeyi planlad›k.Bu amaçla deneysel olarak inhalasyon yolu ile kronik karbosulfanamaruz b›rak›lan s›çanlar›n kan ve karaci¤erdokular›nda toksik hasar›n göstergesi olarak SOD, GSH ve MDA ölçümü yap›lm›ﬂt›r.
2.GEREÇ VE YÖNTEMLER2.1.KimyasallarKarbosulfan, [2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofuran-7-il (dibutilaminotiyo) metil-karbamat] asetil asetatta 60ºC ta stabilkahverengi, viskoz bir s›v›d›r. Çal›ﬂmaiçin formülasyon hali (Marshal 25 EC, Hektas) yetkili tar›milaçlar› sat›ﬂ temsilcili¤inden temin edilmiﬂtir. Çal›ﬂmada kullan›lan bütün kimyasallaranalitik kalitededir.
2.2.Deney Hayvanlar›2.2.1.Deney Hayvanlar›n›n Diyet ve Bar›nmas›Yetiﬂkin 250 gr erkek s›çanlarÇukurova Üniversitesi TIBDAM’dan(T›bbi Deneysel Araﬂt›rma Merkezi) temin edilmiﬂtir. Deney hayvanlar› maksimum 5 s›çan/kafes olmak üzere çelik kafeslerde optimal ›s› (22± 1°C), nem (50±%10) ve ›ﬂ›k (12 saat gündüz/12 saat gece döngüsü) kontrollü odalardamuhafaza edilmiﬂtir. Hayvanlara standart yem ve çeﬂme suyuverilmiﬂtir. Laboratuarkoﬂullar›na adaptasyonsa¤lamak amac›ile s›çanlar deney baﬂlamadan önce 7-10 gün kadar bu ortamda bulundurulmuﬂtur.
2.2.2.Deneysel Çal›ﬂma ve ‹laç Uygulanmas›Karbosulfan uygulamas›yap›lacak odan›n mikrobiyolojiktemizli¤i, ›s›s›, nemi, havaland›rmas› ve ›ﬂ›k kontrolü tam olarak düzenlendi. Karbosulfan solüsyonu 10cc dilüsyon serum fizyolojikte dilue edildi. Budilüsyon her uygulamadan önce taze olarak haz›rland›. Karbosulfan LC50’nin (1-53 ppm) 1/20LC50 ve 1/10 LC50 olmak üzere iki ayr›konsantrasyonu inhalasyon yolu ile 45 gün 30dak/günolarak püskürtme sistemiile odada uyguland›. O2 ve CO2 saturasyonuanaliz edildi ve O2 saturasyonu %21 ve CO2 saturasyonu %0.05 olmak üzereuygulama s›ras›nda sabitlendi.Kontrol grubunaserum fizyolojik (Grup A; n=4) ikinci gruba1/20 LC50 karbosulfan (Grup B; n=9) üçüncü gruba ise 1/10LC50 (grup C n=9) olmak üzere inhalasyon yolu ile 45 gün30dak/gün uygulama yap›ld›.46.gün s›çanlar servikaldislokasyon ile sakrifiye edilerek tam kan ve karaci¤er dokular›biyokimyasal incelemeler yap›lmak üzere al›nd›.
2.3.Örnekleme2.3.1.Karaci¤er Homojenat›n›n Haz›rlanmas›0,5 g s›çan karaci¤erdokular› 10 mm fosfat tamponuyla (pH:7.0) buz ileçevrelendirilerek homojenize edildi. Daha sonra homojenat14.000 g de + 4°C ta 30dk santrifüjedildi. Süpernatan GSH, MDA düzeyleri ve SOD enzim aktivitesiölçülmek üzere ayr›ﬂt›r›ld›.2.3.2.Hemolizat Haz›rlanmas›ﬁ›çanlardan intrakardiyak kan örnekleri al›nd› ve EDTA’l› tüplere konuldu.Tam kanörneklerinde GSH düzeyleri tayin edildi. EDTA’l› tüplere al›nan kan örnekleri santrifüj edildiktensonra, plazmada MDA miktar›, eritrositlerde ise SOD enzim aktiviteleriölçüldü.
2.4.Biyokimyasal Analizler2.4.1.Glutatyon (GSH) düzeyinin ölçümüGSH düzeyi, deproteinizeedilen eritrosit hemolizat›ndaki glutatyonun 5,5.-ditiobis-(2- nitrobenzoikasid) (DTNB) varl›¤›nda, 412 nm.de absorpsiyon yapan indirgenmiﬂ sar›renkli kromojen oluﬂturmas›na dayan›r (21).2.4.2.Süperoksit Dismutaz (SOD)SOD enzimi, oksidatif enerji üretimi s›ras›nda oluﬂan toksiksüperoksit radikallerinin hidrojen peroksit (H2O2) ve moleküleroksijene (O2) dismutasyonunu h›zland›r›r. Yöntemde, ksantinve ksantin oksidaz(XOD) kullan›larak 2-[4-iyodofenil]-3-[4- nitrofenol]-5-feniltetrazoliyum klorid (INT) ile tepkimeye
giren ve k›rm›z› renkli formazon boyas› oluﬂturan süperoksit radikalleri üretilmektedir.Enzim aktivitesi ölçümü ise reaksiyonun505 nm’deortamda bulunan SOD enzimi ileinhibisyonuna dayan›r(22).2.4.3.Malondialdehit (MDA)Lipid peroksidasyonununsekonder ürünü olarak oluﬂan MDA’n›n ölçümü aerobik ﬂartlarda pH 3,4’te 95°C’detiyobarbitürik asit (TBA) ile inkubasyonu sonucu oluﬂan pemberenkli kompleksin 532 nm’de absorbans ölçümü esas›na dayan›r(23).
2.5.‹statistiksel AnalizlerSOD, GSH ve MDAkaraci¤er ve eritrosit de¤erleri Kruskal- Walls testiileistatistiksel olarak de¤erlendirildi.Çoklu karﬂ›laﬂt›rmalarda, anlaml›l›k düzeyi Benferroniconfidence bound kullan›larak saptand›. Her bir karﬂ›laﬂt›rma için ·= 0,5/3=0,169 kullan›ld›.
3.SONUÇLAR3.1.Klinik ‹ncelemeler:1/20 ve 1/10 LC50 karbosulfan uygulamas›ileseyirme, konvülziyon, salivasyon, çi¤neme hareketleri ve titreme gibi toksik belirtiler gözlenmedi.
3.2.Biyokimyasal ParametrelerKarbosulfan 1/20 ve 1/10 LC50 dozlar›inhalasyon ile uyguland›ktan sonra SOD enzim aktivitesiGSH ve MDA düzeylerisaptanm›ﬂt›r.3.2.1. Karbosulfan›n SOD Enzim AktivitesiÜzerine Etkisi:Eritrosit ve karaci¤er SOD enzim aktiviteleri Tablo1 ve tablo2 de verilmiﬂtir. Karbosulfan uygulanmas› ile SOD enzim aktivitesinde hem karaci¤er hem de eritrositlerde doza ba¤l› art›ﬂ gözlenmiﬂtir. Ancak bu her iki art›ﬂ da istatistiksel olarak anlaml› de¤ildir.3.2.2.Karbosulfan›n GSH Düzeyi Üzerine Etkisi Karbosulfan uygulanmas› hem eritosit hem de karaci¤er GSH miktar›nda doza ba¤l› bir azalmagözlenmiﬂtir. GSH düzeyindeki bu azalma karaci¤erde[1/20 LC50 karbosulfan (p= 0,011);
1/10, LC50 karbosulfan (p= 0,003)] istatistiksel olarak anlaml›iken; eritrositlerde ise istatistiksel olarak anlams›z bulunmuﬂtur.3.2.3.Karbosulfan›n MDA Düzeyi Üzerine Etkisi:Hem plazma hem de karaci¤er düzeyinde 1/20 ve 1/10 LC50 karbosulfan dozunda MDA düzeyinde ciddibir art›ﬂ gözlenmiﬂtir. Ancak bu art›ﬂ sadece karaci¤er dokular›nda heriki dozda s›ras› ile p=0,011 ve p=0,016 olmak üzere istatistikselolarak anlaml›d›r.
4.TARTIﬁMAKarbosulfana maruziyet ile antioksidan kapasitesi aras›ndaki iliﬂkininölçümü ile ilgili deney hayvanlar› ile planlanançal›ﬂmalar›n az olmas›ndan dolay› bu çal›ﬂmada bulunan sonuçlardi¤er karbamat türevleri ile karﬂ›laﬂt›r›larak de¤erlendirilmiﬂtir. GSH ve SOD hücreleri serbest radikallerinolumsuz etkilerinden koruyan hücresel antioksidanlard›r. Bu çal›ﬂmam›zda SOD enzimaktivitesi sadece eritrositlerde yükselmiﬂtir. SOD süperoksitradikallerini daha az toksik olan
Sonuçlar, ortalama ± SD olarak verilmiﬂtir. Gruplarda bulunan denek say›s› paranteziçinde bildirilmiﬂtir. MDA, malondialdehit; GSH, redükte glutatyon;SOD, superoksit dismutaz; SD, Standart sapma; Hb, Hemoglobin. a ‹statistiksel anlaml› farkl›l›kbulunmaktad›r, p < .05; b‹statistiksel anlaml› farkl›l›kbulunmamaktad›r.
Tablo1. Eritrositlerde GSH ve SOD de¤erleri ile plazma MDA miktar›

Gruplar	GSH (μmol/ g Hb)	SOD (U/ g Hb)	MDA (nmol/ml)
A (n=4)	3,95 ± 0,33	1064,3 ± 307,1	6,48 ± 2,76
B (n=9)	3,80 ± 0,30 b	1236,6 ± 374,0 b	8,76 ± 1,75 b
C (n=9)	3,50 ± 0,10 b	1383,3 ± 142,6 b	11,36 ± 1,20 b

Sonuçlar, ortalama ± SD olarak verilmiﬂtir. Gruplarda bulunan denek say›s› paranteziçinde bildirilmiﬂtir. U, spesifikaktivie; a ‹statistiksel anlaml› farkl›l›kbulunmaktad›r, p < .05, b‹statistiksel anlaml› farkl›l›k bulunmamaktad›r.
Tablo2. Karaci¤er dokular›nda GSH ve MDAdüzeyleri ile SOD enzim aktivitesi

Gruplar	GSH (μmol/yaﬂ a¤›rl›k)	SOD (U/yaﬂ a¤›rl›k)	MDA (nmol/yaﬂ a¤›rl›k)
A (n=4)	0,002 ± 0,0003	71,35 ± 16,10	7,51 ± 5,59
B (n=9)	0,0006 ± 0,0004 a	92,43 ± 39,20 b	10,12 ± 1,42 a
C (n=9)	0,0005 ± 0,0001 a	94,38 ± 34,80 b	14,08 ±5,39 a

ve katalaz enzimiile hidrolizlenebilenhidrojen peroksite dönüﬂtürülür (24).SOD enzim aktivitesindeki doza ba¤l› art›ﬂ karbamat toksisitesiile indüklenen serbest radikal üretimine ba¤l›olabilece¤i Banerjee ve ark. taraf›ndan yap›lan çal›ﬂmalarda da belirtilmiﬂtir(16,25). GSHde¤erleri; hem eritrosit hem dekaraci¤erde doza ba¤l› olarak azalm›ﬂt›r. Karaci¤erin ksenobiyotik metabolizmas›ndaki major organ oldu¤u bilinmektedir. Bundandolay›; GSH tüketimi karbosulfan›n detoksifikasyon iﬂlemi ileiliﬂkili olarak de¤erlendirilebilir.Banerjee ve ark. yapt›klar› çal›ﬂmada karbamat insektisitleri ile GSH miktar›n›n azald›¤›n›gözlemiﬂlerdir (16,25). Della ve ark. yedi farkl› pestisit ile yapt›klar›çal›ﬂmada GSH’›n tüketildi¤ini gözlemlemiﬂlerdir (26) . MDA; çoklu doymam›ﬂ ya¤ asitlerinin nonlipofilikperoksidasyon ürünlerinden birisidir. MDA, oksidatif stres ile oluﬂan lipit peroksidasyonunun bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Bu çal›ﬂmada; karbosulfanamaruz b›rak›lan s›çanlar›kontrol grubu ile karﬂ›laﬂt›rd›klar›nda hem plazma hem de karaci¤er MDA düzeylerinde art›ﬂ saptanm›ﬂt›r. Karbamat ile artan lipit peroksidasyonu di¤er çal›ﬂmalarda dagözlenmiﬂtir (16,25). Lipit peroksidasyonunun önemli bir göstergesiolan MDA’n›n at›ﬂ› ve önemli bir antioksidan olan GSH’›n tüketimiile SOD ezim aktivitesininart›ﬂ› karbosulfan›n antioksidan sistem üzerine olumsuzetkisinin oldu¤unu ve serbestradikal üretimini artt›rd›¤›n› düﬂündürmektedir. Sonuçolarak karbosulfan›n kullan›m›n›n s›n›rl›, dikkatli ve yetkilikiﬂiler taraf›nda uygulanmas› önerilmektedir.

5. KAYNAKLAR
1. http://www.hm.saglik.gov.tr/
2. WHO Environ Health Criteria 78. DithiocarbamatePesticides, Ethylenethiourea and Propylenethiourea:A general introduction, World Health Organization, Geneva,1988, 15-65.
3. Coleman AM, Smith A, Watson L: Occupational carbamatepesticide intoxication in three farm workers. Implicationsand significance for occupational healthin Jamaica. West Indian Med J 1990;39:109-113.4. Colvin BM: Pesticideused and animal toxicoses. Vet Hum
Toxicol Suppl1987;2:15.
5. Schuh J, Bleakley B: Insecticidepoisoning of cattle by ingestion of treated of canola seed. Can Vet J 1988;29:58-59.
6. Tsao TCY, Juang YC,Lan RS,Shich WB, Lee CH: Respiratory failure of acute organophosphate and carbamatepoisoning. Chest 1990; 98:631-639.7. GuptaRC,Goad JT, Kadel WL: Protection and reversal by memantineand atropine of carbofuran-induced changesin biomarkers. Drug Development Res 1993; 28: 153-160.8. Cambon C, Declume C, Derache R: Effect of the insecticidalcarbamate derivates (carbofuran,primicarb, aldicarb) on the activityof acetylcholinesterase in tissues from pregnantrats and fetuses. Toxicol Appl Pharmacol 1979; 49: 203-208.
9. Tobin JF: Carbofuran. A new carbamateinsecticide.J Occup
Med 1970;12: 16-19.
10.Gupta RC, Goad JT, Kadel WL: Invivo alterations in lactatedehydrogenase (LDH) andLDHisoenzymes patterns by acute carbofuran intoxication. Arch Environ Contam Toxicol1991; 21: 263-269.
11.Gupta RC, Goad JT, Kadel WL: Carbofuran-inducedalterations (invivo) inhigh-energy phosphates, creatinekinase (CK), and CK isoenzymes. Arch Toxicol1991; 65: 304-310.
12.Gupta RC, Goad JT, Kadel WL: Invivo acute effects of carbofuran on protein, lipid, andlipoproteins in rat liver and serum. J ToxicolEnviron Health 1994; 42: 451-462.13.Gupta RC, Goad JT, Kadel WL: Cholinergic and noncholinergic changes in skeletal muscles by carbofuranand methyl paration. J Toxicol Environ Health 1994; 43:291-304.

14. Seth V, BanerjeeBD, Bhattachanya A, Chakraborty AK.
Lipid peroxidation, antioxidant enzymes and glutathioneredox system in blood of human poisoning with propoxur.Clin. Biochem. 2000; 33:683.15. BanerjeeBD, Seth V, Ahmed RS. Pesticide inducedoxidative stress: Perspectiveand trends.Rev.Environ. Health 2001; 16:1-40.16. Yarsan F, TanyükselM, Celik S, Aydin A. Effect of aldicarband malathion on lipid peroidation, Bull. Environ. Contam.Toxicol, 1999; 63: 575.17. Banerjee BD, Seth V,Bhallacharya A, Pasha ST, Chakraborty AK. Biochemical effects of some pesticidesonlipid peroxidation and free radical seavengers. Toxicol.Lett. 1999; 33: 107.18. Young IS, Woodside JV. Antioxidants in healt and disease.
JClin Phathol 2001; 17619. Zwart LL, , Meerman JHN, Commandeur JNM, VermeulenNPE. Biomarkers of free radicaldamage applications in experimental animals and in humans. Free Radical Biology&Medicine, 1999; 202-226.20.Halliwell B. Reactive oxygen species in living system:source, biochemistry, and rolein humandisease. Am J med 1991; 91(suppl 3 C): 14S-22S.21. Beutler E. Red cell Metabolism, A Manual of Biochemical
Methods. Grune & Stratton, New York, 1975; 112.22. McCord JM, FridovichI Superoxide dismutase, an enzymatic functionfor erythrocuprein(hemocuprein). J Biol Chem 1969; 244:6049-6055.23. Ohkawa H, Ohishi N,YagiK: Assay for lipid peroxidesin animal tissuesbythiobarbituric cid reaction. Anal Biochem1979; 95:352-358.24. Warner HB. Superoxide dismutase, aging and degenerativedisease. Free radical biology and medicine 1994 17(3).249-258.25. Seth V, BanerjeeBD, Chakravorty AK. Lipid peroxidation,free radical scavenging enzymes, andglutathione redox system in blood ofrats exposeddto propoxur.Pesticide Biochemistry and physiology 2001; 71: 133-139.26. Della MR, VillaniGR, Martino FD, Squillacioti C, MarcoLD,Vuotto P, BelisarioMA Staiano NDS.Glutathione depletion inducedin rat liver fractions by seven pesticides.Bull. Soc. Ital. Biol. Sper. 1994.70 185.

***maturidi*** · 13 June 2012, 07:42

Serbest radikaller, paralel spinlerde bir ya da daha fazla çiftlenmemiş elektron içerirler yani atomik ya da moleküler orbitalde tek bir elektron bulunur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar.Bir ya da birden çok çiftlenmemiş elektronun bulunması o maddenin manyetik bir alana çekilmesine yol açar. Çiftlenmemiş elektronlar, atom ya da molekülü daha reaktif yaparak bunların kimyasal aktivitesini değiştirir. Bu elektronlar herhangi bir atom ile kolaylıkla birleşebilir. Her durumda radikal olmayan bir yapı radikal hale dönebilir (1). Serbest radikaller kararsız moleküllerdir. Vücudun kimyasal işlemleri sırasında doğal olarak salınırlar.Sürekli gelişmekte olan teknoloji, oluşan çevre kirliliği, sigara, UV… ve pek çok diğer etken sürekli olarak çeşitli toksik maddelerle karşı karşıya kalmamıza neden olmaktadır (2). Bu etkiler kendini serbest radikal oluşumuyla gösterir.Serbest radikallerin fazlalığı hücrelere hatta bunların DNA’ sına bile zarar veren, kimyasal zincir reaksiyonlarını başlatabilmekte ve kanser oluşturacak bir dizi olaya neden olabilmektedirler (3).Oksijen dört elektron alarak tümüyle indirgendiğinde su oluşur. Eğer ardı ardına bir elektron indirgenmesine uğrarsa biyolojik sistemlere zarar veren reaktif türevler oluşur.Moleküler oksijenin toksik etki göstermesi, oluşturduğu süperoksit radikali, hidrojen peroksit, hidroksil radikali ve singlet oksijen gibi reaktif ara ürünler nedeniyledir.Hidroksil radikalleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır. DNA ile hidroksil radikallerinin etkileşimi durumunda radikallerin %80’ i bazlara eklenir ve %20’ den az kısmı da şeker grubundan bir hidrojen atomu alır.DNA, stabil bir molekül olmasına rağmen yaşam boyunca fizyolojik koşullarda spontan kimyasal oksidatif hasara uğrayabilir. Örneğin, pürin kaybı ile apürinik alanların oluşması insan genomunda gün içinde 10000 kez meydana gelebilir (4). DNA da oksidatif stres, dal kırıkları, abazik alanlar (AP), şeker hasarı, DNA–protein çapraz bağlanması, pürin ve pirimidin bazlarının modifikasyonu gibi hasarlara neden olur.ROS (Reaktif Oksijen Türleri), doğrudan pürin ve pirimidin bazlarına saldırdığında bazlarda modifikasyonlar meydana gelir.Örneğin: OH radikali bir pürin olan guaninin 4, 5 ve 8 pozisyonlarındaki C atomlarına veya adeninin 4, 5 ve 6 pozisyonlarındaki C atomlarına katılarak çeşitli ürünler oluşturur (5).Bu nedenle en yaygın olarak ölçümlenen baz hasarı 8-OHdG (OH radikalinin C-8’ e katılması ile oluşan katılma ürünü ) dir (6)8-OHdG içeren DNA’ nın, invitro DNA sentezi sırasında bir kalıp olarak kullanıldığı zaman yanlış okumaya ve GC—TA mutajenezine yol açtığı gösterilmiştir (7)DNA hasarının mutlaka kansere yol açması da beklenmemelidir.Düşük düzeylerde hasar, etkin bir şekilde onarıldığından ve yüksek düzeylerde oksidatif hasarı ise hücre ölümü ile sonuçlandığından, orta düzeydeki hasarın maligniteye yol açma olasılığı çok yüksektir.1)Vassev et al. 2000
2)Asayama et al. 1990
3)Rios et al. 2004
4)Cooke et al. 2002
5)Hara et al. 2001
6)Helbock et al.1999
7)Kasai 1997
Kaynak: scoutmcbeal-bilimadami.net biyoloji bölümü

***maturidi*** · 13 June 2012, 07:45

Serbest radikaller, paralel spinlerde bir ya da daha fazla çiftlenmemiş elektron içerirler yani atomik ya da moleküler orbitalde tek bir elektron bulunur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar.Bir ya da birden çok çiftlenmemiş elektronun bulunması o maddenin manyetik bir alana çekilmesine yol açar. Çiftlenmemiş elektronlar, atom ya da molekülü daha reaktif yaparak bunların kimyasal aktivitesini değiştirir. Bu elektronlar herhangi bir atom ile kolaylıkla birleşebilir. Her durumda radikal olmayan bir yapı radikal hale dönebilir (1). Serbest radikaller kararsız moleküllerdir. Vücudun kimyasal işlemleri sırasında doğal olarak salınırlar.Sürekli gelişmekte olan teknoloji, oluşan çevre kirliliği, sigara, UV… ve pek çok diğer etken sürekli olarak çeşitli toksik maddelerle karşı karşıya kalmamıza neden olmaktadır (2). Bu etkiler kendini serbest radikal oluşumuyla gösterir.Serbest radikallerin fazlalığı hücrelere hatta bunların DNA’ sına bile zarar veren, kimyasal zincir reaksiyonlarını başlatabilmekte ve kanser oluşturacak bir dizi olaya neden olabilmektedirler (3).Oksijen dört elektron alarak tümüyle indirgendiğinde su oluşur. Eğer ardı ardına bir elektron indirgenmesine uğrarsa biyolojik sistemlere zarar veren reaktif türevler oluşur.Moleküler oksijenin toksik etki göstermesi, oluşturduğu süperoksit radikali, hidrojen peroksit, hidroksil radikali ve singlet oksijen gibi reaktif ara ürünler nedeniyledir.Hidroksil radikalleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır. DNA ile hidroksil radikallerinin etkileşimi durumunda radikallerin %80’ i bazlara eklenir ve %20’ den az kısmı da şeker grubundan bir hidrojen atomu alır.DNA, stabil bir molekül olmasına rağmen yaşam boyunca fizyolojik koşullarda spontan kimyasal oksidatif hasara uğrayabilir. Örneğin, pürin kaybı ile apürinik alanların oluşması insan genomunda gün içinde 10000 kez meydana gelebilir (4). DNA da oksidatif stres, dal kırıkları, abazik alanlar (AP), şeker hasarı, DNA–protein çapraz bağlanması, pürin ve pirimidin bazlarının modifikasyonu gibi hasarlara neden olur.ROS (Reaktif Oksijen Türleri), doğrudan pürin ve pirimidin bazlarına saldırdığında bazlarda modifikasyonlar meydana gelir.Örneğin: OH radikali bir pürin olan guaninin 4, 5 ve 8 pozisyonlarındaki C atomlarına veya adeninin 4, 5 ve 6 pozisyonlarındaki C atomlarına katılarak çeşitli ürünler oluşturur (5).Bu nedenle en yaygın olarak ölçümlenen baz hasarı 8-OHdG (OH radikalinin C-8’ e katılması ile oluşan katılma ürünü ) dir (6)8-OHdG içeren DNA’ nın, invitro DNA sentezi sırasında bir kalıp olarak kullanıldığı zaman yanlış okumaya ve GC—TA mutajenezine yol açtığı gösterilmiştir (7)DNA hasarının mutlaka kansere yol açması da beklenmemelidir.Düşük düzeylerde hasar, etkin bir şekilde onarıldığından ve yüksek düzeylerde oksidatif hasarı ise hücre ölümü ile sonuçlandığından, orta düzeydeki hasarın maligniteye yol açma olasılığı çok yüksektir.1)Vassev et al. 2000
2)Asayama et al. 1990
3)Rios et al. 2004
4)Cooke et al. 2002
5)Hara et al. 2001
6)Helbock et al.1999
7)Kasai 1997
Kaynak: scoutmcbeal-bilimadami.net biyoloji bölümü

**igokcek** · 19 June 2012, 16:37

***maturidi*** · 20 June 2012, 13:40

Üzüm Çekirdeğinin Faydaları. Üzüm çekirdeği özü bitkiler tarafından üretilen kimyasallar olan çeşitli fitokimyasallar yönünden oldukça zengindir. Üzüm suyu özünün antioksidan bileşenleri, özellikle serbest radikallerin verdiği hasarın yok edilmesinde rol oynarlar. Serbest radikalleri etkisiz hale getirme gücü bakımından pysnojenol’lerin, E vitamininden 50, C vitamininden ise 20 kat daha kuvvetli olduğu saptanmıştır.
Çam kabuğu ekstresi ve üzüm çekirdeği ekstresi OPC’nin birincil kaynaklarıdır. Üzüm çekirdeği ekstresi daha ucuz olmasının yanı sıra çam kabuğunda bulunmayan bir antioksidan içerir.
Hücre mutasyonunu yavaşlatmaya yardımcı olması ve kolajenin sağlıklı ve esnek kalmasını sağlaması nedeniyle Avrupalı bilim adamları tarafından ‘gençlik besini‘ olarak niteleniyor.
Üzüm çekirdeğinin sağlık yönünden taşıdığı değer 1947 yılında Fransız tıp profesörü ve kimyacı Jack Masquelier tarafından keşfedilmiştir. 1950′de üzüm çekirdeği Resivit adıyla Fransa’da satılan ilk damar koruyucu ilaç olarak 50 yılı aşkın bir süredir Fransız doktorlar tarafından reçete edilmektedir.
Dr. Masquelier üzüm çekirdeğini göz kamaşması, gece körlüğü, maküler dejenerasyon, varis, diş eti kanaması, saman nezlesi gibi rahatsızlıkların tedavisinde kullanmıştır.
Üzüm çekirdeği son derece geniş farmakolojik aktivite gösteren ve serbest radikalleri etkisiz hale getiren oligomeric proanthocyanidin (%92-95) içerir.
Antioksidan Nedir?

Serbest Radikaller ve Antioksidanlar : Antioksidanlar serbest radikalleri etkisizleştirir. İnsan vücudunda serbest radikal (oksidan) denilen maddelerle onların zarar verici etkisini gideren antioksidanlar bulunur. Otuzlu yaşlara doğru denge antioksidan aleyhine bozulmaya başlar ve bunun sonucunda kanser gibi önemli hastalıklara zemin hazırlanır.
Antioksidanlar vücuttaki oksidasyonu engellerler. Yaşlanma ve kanser gibi olayların temelinde oksidasyon vardır. Üzüm çekirdeği DNA yı oksidatif zararlardan korur, yaşlanmaya ve kanser oluşumuna karşı mücadele eder.
Serbest radikaller vücudumuzda kimyasal reaksiyonlar sonucu oluştuğu gibi sigara, kirli hava gibi faktörlerle dışardan da gelebilir.
Üzüm Çekirdeği Faydaları Nelerdir ?

• Üzüm çekirdeğindeki maddeler damar sertliğine karşı önemli etkilere sahiptir. Arterlerin bütünlüğünü korumaya yardımcı olur ve dolaşımı rahatlatır. Kan ve lenf dolaşımını düzenler. Periferal dolaşımı önemli bir şekilde iyileştirir.
• Araştırmalar, OPC’nin damarları sağlamlaştırarak ve esnekliklerini yeniden kazandırarak, tekrar derinin içine çekilmelerini sağladığını göstermektedir.
• Damar duvarındaki kollajen ve elastin adlı iki protein, damar duvarının elastikliğini ve geçirgenliğini büyük oranda belirler. OPC, bu iki yapı-taşı proteine bağlanarak, onların yıkıcı enzimler tarafından bozulmalarını önler, onların birleşmelerine ve olgunlaşmalarına yardım eder.
• 1981 yılında 50 varis hastası üzerinde yapılan çift-kör kontrollü bir deneyde, bir ay boyunca alınan günlük 150 miligram OPC’nin, ağrı, yanma, karıncalanma ve atardamarların şişme derecesini azaltmada kullanılan Diosmine adlı ilaçtan daha hızlı ve uzun süreli etkili olduğunu göstermiştir. Fransa’da varis hastası olan 92 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada ise; 4 hafta boyunca günde 300 miligram OPC alımının, ağrıyı, karıncalanmayı, geceleyin ortaya çıkan bacak kramplarını ve şişkinliği %50′ den daha fazla oranda azalttığını göstermiştir.
• Üzüm çekirdeğindeki proantosiyanidinlerin beyin ve karaciğer hasarı üzerinde beta karoten, C vitamini ve E vitamini gibi antioksidanlardan daha güçlü koruyucu etki gösterdiği saptanmıştır.
• Klinik araştırmalar, üzüm çekirdeğinin toplardamar yetersizliğinin, retina hasarlarının ve bazı cilt hastalıklarının tedavisinde olumlu etkiler sağladığını göstermektedir.
• Üzüm çekirdeği özü, özellikle Fransa ve İtalya’daki doktorlar tarafından beyne ve kalbe giden kan akımını düzenlemek için, varis, diş etlerinde kanama, glokom, hemoroid, fazla adet kanaması ve damar sertliğine yönelik öneriliyor.
• California-Davis Üniversitesi tarafından 2006 yılında yapılan çalışmada üzüm çekirdeği ekstresinin kan basıncını azaltmada etkili olduğu tespit edilmiştir.
• OPC, kalp krizi ve felç yönünden risk taşıyan kan pıhtılaşmasına karşı da olumlu etkiler göstermektedir. Arizona Üniversitesi’nden Dr.Ronald Watson, OPC’nin trombosit kümelenmesini normale döndürdüğünü belirtmektedir. Dr.Watson yaptığı deneylerde, sigara içen insanlarda trombosit kümelenmesini tespit etmiş ve bu kişilerin OPC alımından 20 dakika sonra trombositlerinin normale döndüğünü saptamıştır.
• ‘Metabolism’ 2009 Aralık sayısında yer alan klinik çalışmanın sonucuna göre üzüm çekirdeği ekstresi metabolik sendromlu hastalarda yüksek tansiyonun düşürülmesinde plasebo tedavisinden daha etkili olmuştur.
• Üzüm çekirdeği kronik venöz yetmezlik gibi sorunlarda olumlu etkiler sağlayabilir. Yaralanma ya da ameliyat sonrası görülen şişliği azaltabilir. 10 ila 30 gün süresince dolaşım için günlük 150-300 mg, şişlik içinse 200-400mg alımı öneriliyor.
• Avrupa’da yapılan araştırmalar, üzüm çekirdeğinin vücut içerisinde histamin salgısını önlendiğini ve saman nezlesi gibi alerjik reaksiyonlarda etkili olduğunu göstermektedir.
• Fransa’da 100 denek üzerinde yapılan araştırmada 5 hafta süresince günlük 200 miligram üzüm çekirdeği alımının, parlak ışıklara maruz kaldıktan sonra görme keskinliğine yeniden kavuşma hızının arttığı saptanmıştır.
• Üzüm çekirdeğinin yüksek antioksidan aktivitesi, meme, prostat, akciğer, kolon ve mide gibi bazı kanser türlerini önlemeye yardımcı olabilir. Laboratuar çalışmaları üzüm çekirdeği ekstresinin çeşitli kanser hücrelerinin büyümesini engellediğini göstermektedir.
• 2010 yılında ‘Neoplasia’ adlı dergide yer alan bir çalışmada kolon ve bağırsak kanseri olan farelere altı hafta boyunca üzüm çekirdeği ekstresi verilmiş ve polip sayısı %40 azalmıştır. Boyutu 2 mm daha büyük poliplerin sayısı %71 azalmıştır.
•Journal of Medicinal Food adlı dergide yayınlanan bir bilimsel çalışmada, kırmızı üzüm çekirdeği ekstresinin deney hayvanlarının cildinde, UV ile oluşturulan oksidatif strese karşı koruyucu etki gösterdiği tespit edilmiştir.
• Alabama Üniversitesi Dermatoloji Bölümünce yaplan ve sonuçları ‘Pharmaceutical Research’ 2010 yılı Haziran sayısında yayınlanan araştırmada, üzüm çekirdeğindeki proantosiyanidin’lerin UV ışınla oluşturulan deri tümörü gelişimine karşı koruyucu etki gösterdiği saptanmıştır.
• ‘Frontiers in Bioscience’, 2011 Haziran sayısında yayınlanan çalışmaya göre kombine edilmiş üzüm çekirdeği ekstresi ile resveratrol’un insan kolon kanser hücrelerini öldürmede etkinliğinin olduğu tespit edilmiştir.
• C-reaktif protein düzeyleri, hem kalp hastalıkları hem de diyabet riskiyle ilgili bir iltihaplanma ölçüsüdür. İnflamasyon arttıkça kalp hastalığı riski artar. İngiltere’de yapılan ve sonuçları ‘Diabetes Medicine’ 2009 Mayıs sayısında yayınlanan araştırmaya göre 4 hafta boyunca günlük 600 mg üzüm çekirdeği ekstresi alımı C-reaktif proteininde önemli bir azalma sağlamıştır.
Üzüm Çekirdeği Nasıl Kullanılır?

Üzüm çekirdeği kullanımı taze olarak tüketimi dışında birkaç şekilde de alınabilir.
Üzum Çekirdeği Tozu
1 tatlı kaşığı üzüm çekirdegi tozu bal ya da yoğurtla karıştırılıp alınabilir. Açıkta satılan öğütülmüş üzüm çekirdeği kullanmaktan kaçınılmalıdır. Havayla temas etmesi üzüm çekirdeği tozunun sterilize özelliğini kaybetmesine neden olabilir. Günde bir avuç kuru üzüm yenilerek de üzüm çekirdeği alınabilir.
Üzüm Çekirdeği Ekstresi
Üzüm çekirdeği özü kapsül, tablet ve sıvı ekstre olarak satılmaktadır. %40 ila %80 proantosiyanidinler ya da %95 OPC içeren ürünler tercih edilmeli.
Genel antioksidan aktivite için günlük 50 mg-200 mg,
Kronik venöz yetmezlik için 150 mg-300 mg,
Ödem için 200 mg-400mg (10 ila 30 gün)
Üzüm çekirdeğinin bu tür kullanımı dışında kozmetik alanında kullanılan şekilleri de vardır. (üzüm çekirdeği kremi, şampuan, sabun gibi.)
Üzüm Çekirdeğinin Zararları Varmıdır?

Bilinen bir yan etkisi yoktur. Ancak herhangi bir rahatsızlık için ilaç tedavisi gören kişilerin doktorlarına danışarak kullanmaları daha doğru olur.

**igokcek** · 21 June 2012, 12:15

**igokcek** · 21 June 2012, 13:23

**igokcek** · 23 June 2012, 14:22

**igokcek** · 23 June 2012, 14:34

Dermatolojide Antioksidan Sistem

Antioxidant System in Dermatology

Şemsettin Karaca, Hüsna Güder
Afyon Kocatepe Üniversitesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Afyonkarahisar, Türkiye

Özet
Sağlıklı vücutta, oksijen radikalleri ile antioksidan savunma mekanizmaları tam bir denge halinde çalışır. Reaktif oksijen türevle- rinin aşırı üretimi veya yetersiz tüketimi oksidatif stresle sonuçlanır, bu da lipid peroksidasyonu, DNA mutasyonu ya da kırılma- sı, enzim aktivasyonu ya da inaktivasyonu ve protein oksidasyonuna yol açar. Klinik olarak deride, eritem, ödem, kırışıklık, foto- yaşlanma, inflamasyon, otoimmünreaksiyon, hipersensivite, keratinizasyon bozuklukları, preneoplastik ve neoplastik lezyonları içeren olumsuz etkiler ortaya çıkar. Reaktif oksijen türevlerinin birçok deri hastalıklarında rol oynamalarına rağmen, biyolojik hedefleri ve patojenik etki mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Ayrıca, reaktif oksijen türevlerinin etkilerine yöne- lik terapötik yaklaşımda stratejiler hala yetersizdir. Bu derlemenin amacı, okuyuculara reaktif oksijen türevleri, antioksidanlar ve rol oynadıkları dermatolojik hastalıklar hakkında bilgi vermektir. (Türk Dermatoloji Dergisi 2009; 3: 32-9)
Anahtar kelimeler: Oksidatif stres, antioksidanlar, deri hastalıkları
Geliş Tarihi: 22. 04. 2008 Kabul Tarihi: 04. 03. 2009

Abstract
In healthy body, oxygen species and antioxidant defence mechanisms work in balance. Overproduction or inadequate removal of reactive oxygen species result in oxidative stress, leading to lipid peroxidation, DNA mutation or breakage, activation or inactivation of enzymes, protein oxidation. Clinically, these cause several unfavorable effects included erythema, edema, wrinkles, photoaging, inflam- mation, autoimmune reactions, hipersensitivity reactions, keratinization disorders, neoplastic or preneoplastic lesions. Although reactive oxygen species play a role in various skin diseases, their biological targets and pathogenic mode of action are still not fully understood. In addition, strategies in the therapeutic management of reactive oxygen species effects in are still lacking. The aim of this review is to give information to readers about reactive oxygen species, antioxidants and skin disorders influenced by reactive oxygen species.
(Turkish Journal of Dermatology 2009; 3: 32-9)
Key words: Oxidative stress, antioxidants, skin disorders
Received: 22. 04. 2008 Accepted: 04. 03. 2009

Giriş

Sağlıklı bireylerde normal metabolizma sonucunda oluşan reaktif oksijen türevleri (ROT) vücudun savunma mekanizması olan antioksidan sistemle uzaklaştırılır. Sağlıklı vücutta, oksijen radikalleri ile antioksidan savun- ma mekanizması tam bir denge halinde çalışır. Bu den- genin radikallerin lehine bozulmasıyla ortaya çıkan duru- ma ise oksidatif stres denir.
ROT doku anabolizma ve katabolizmasının doğal bir parçasıdır (1). Moleküler oksijen hücresel metabolizma

sırasında süperoksit anyonuna, hidrojen perokside, hid- roksil radikaline ve sonuçta suya dönüşür. Bu reaksi- yonların çoğu enerji üretimiyle ilişkili olarak mitokondri- de görülür. Oksidatif hasarı en aza indirmek için çeşitli enzimler, düşük molekül ağırlıklı bileşikler ve proteinler bulunmaktadır (1). Ultraviyole (UV) ışınları, atmosferik gazlar, mikroorganizmalar, kirlilik ve ksenobiyotikler ekzojen serbest radikal kaynakları (2), normal hücresel metabolizma ile oluşan radikaller ise endojen serbest radikal kaynaklarıdır (3). Oksidatif stres varlığında koru- yucu kontrol mekanizmalarının yetersizliği sonucu oksi- datif hasar görülür. Serbest radikaller, süperoksit anyo-

Doç. Dr. Şemsettin Karaca, Afyon Kocatepe Üniversitesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Afyonkarahisar, Türkiye
nu, peroksil radikali ve hidroksil radikali gibi eşleşmemiş elektron içeren atom ya da moleküllerdir. Bu moleküller kısa ömürlüdür ve kimyasal olarak aşırı reaktiflerdir. Moleküler oksijen, tekil oksijen ve hidrojen peroksit, serbest radikal olmamalarına rağmen oksidatif reaksiyonları başlatma ve serbest radikal türevi oluşturma kapasiteleri vardır. Oluşan bu serbest radikaller ve reaktif oksijen molekülleri, ROT ola- rak adlandırılırlar (1).
Artmış ROT nedeniyle oluşan biyomoleküler hasar, lipid peroksidasyonu, DNA mutasyonu ya da kırılması, enzim aktivasyonu ya da inaktivasyonu, protein oksidasyonu ya da yıkılmasıyla sonuçlanır (4). Bu hasar sıklıkla hidroksino- nenal ve malondialdehit gibi reaktif biyomoleküllerin üreti- mine ikincil oluşur (5). Bu oksidatif hasar sonucunda, deri- de eritem, ödem, kırışıklık, fotoyaşlanma, inflamasyon, oto- immünreaksiyon, hipersensivite, keratinizasyon bozuklukla- rı, preneoplastik ve neoplastik lezyonları içeren olumsuz etkiler ortaya çıkar (6). ROT ile indüklenen hücresel hasarı önlemek ya da geciktirmek için doğal antioksidan molekül- ler de bulunmaktadır. Bunlar; betakaroten, askorbat, toko- feroller, ürik asit, glutatyon, koenzim Q10 (ubiquinon, CoQ10) gibi düşük molekül ağırlıklı bileşikleri, yüksek mole- kül ağırlıklı antioksidan enzimleri, metallotionin ve ferritin gibi proteinleri içerirler (7). Düşük molekül ağırlıklı antioksi- danlardan betakaroten (A vitamini) ve askorbat (C vitamini) lipid ve lipid olmayan hücresel kompartmanlarda oksijenin hasar yapıcı etkilerini azaltır. Sitozolik askorbat, tokorefolün rejenerasyonunda rol aldığından hücresel antioksidan sen- tezinde destekleyicidir. Tokoferolün primer fonksiyonu lipid peroksidasyon zincir reaksiyonunun önlenmesi ve hücresel lipid kompartmanlarında oksijenin azaltılmasıdır (8). Ürik asit, oksijen, hidroksil radikali ve diğer hücresel oksidanla- rın çöpçülüğünü yaparak oksidatif hasara karşı korurlar (9). Glutatyon önemli bir su faz antioksidanı ve aynı zamanda antioksidan enzimlerin kofaktörüdür. Oksidize antioksidan- ların yenilenmesine katkıda bulunur, ayrıca oksijen ve hid- roksil radikali çöpçüsü olarak rol oynar (10). Co Q10, tüm dokularda çeşitli seviyelerde bulunur. Enerji transfer mole- külü ve deride antioksidan olarak da rol oynar (11). Yüksek molekül ağırlıklı hücresel major antioksidan enzimler ve proteinler ROT’nin ya da ürünlerinin etkilerini düzenlerler. Bu moleküller, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GPx), glutatyon redüktaz (GR), tiyo- redoksin/tiyoredoksin redüktaz sistem, metallotioninler ve ferritinden oluşur (12). SOD (mitokondriyal manganez SOD ve sitoplazmik bakır-çinko SOD), süperoksid anyonunu hid- rojenperokside çevirerek inaktive eder. CAT da hidrojenpe- roksidi su ve oksijene ayırarak inaktive eder. GPx indirgen- miş glutatyon bulunduğunda hidrojen peroksidi suya çevi- rir. Sonraki reaksiyonda glutatyon oksidize formuna çevrilir, ardından GR tarafından oksidize formdan tekrar glutatyon oluşur (13). Tiyoredoksin/tiyoredoksin redüktaz sistem ser- best radikalleri azaltır ve oksidize askorbat resiklusunda fonksiyon görür (4). Tiyoredoksin redüktaz NAD(P)H varlığın- da oksidize tiyoredoksini indirger. İndirgenmiş tiyoredoksin elektron alıcısı olarak rol oynar ve tiyoredoksin peroksidaz hidrojen peroksidi suya indirger (15). Çinko bağlayıcı prote- in ailesinde bulunan metallotioninlerin antioksidan özellikleri

vardır. Bunların fonksiyonları serbest radikal ya da geçiş metallerini biriktirmek, çinko homeostazını sağlamak ve glu- tatyon ile etkileşime girmektir (16). Demir (Fe+2) antioksidan enzim fonksiyonunda anahtar rol oynar, hidrojen peroksidin hidroksil radikaline dönüşümünde katalizör olarak rol alır (17). Hücresel demir seviyeleri fenton reaksiyonu (Fe+2 + H2O2 ⇒ Fe+3 + OH_ + OH_ ) yoluyla aşırı hidroksil radikali oluşumundan kaçınmak için minimum seviyede tutulur. Bu
da demir depo proteini ferritin yoluyla sağlanır (18).

Deri kanseri
Özellikle UV maruziyeti sonrası oluşan oksidatif stresin deri kanserine neden olabileceği iyi bilinmektedir (19). ROT maruziyeti sonrasında hücrelerde DNA hasarı, hücre siklus düzensizliği, DNA tamir ve/veya replikasyon bozukluğu ve gen mutasyonları görülebilir. ROT ile indüklenen DNA hasarı immünsupresif sitokin üretimini ve immunsupresyonun geli- şimini de indükleyeceğinden deri kanseri oluşumu hızlanabi- lir (7). ROT ile indüklenen DNA hasarı büyümeyi düzenleyici genlerde mutasyonlara neden olarak hücre siklus kontrolü ve DNA tamirinin bozukluğuyla anormal apopitoza neden olur. Birçok büyüme inhibitörü ve apopitotik genleri düzenleyen tümör supresör gen p53 bunlardan biridir. ROT p53 geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlara neden olur (20,21). ROT’nin etkisiyle, siklobütil primidin dimerleri ve fotoürünler gibi diğer DNA hasar formları da görülebilir (22,23).
Antioksidanlar kanser indüksiyonunu ve/veya büyümesi-
ni azaltabilir (24). ROT ile indüklenen DNA hasarının farma- kolojik yolla kontrol edilebileceği gösterilmiştir (24). Örneğin tokoferol ve epigalocatechin gallate (yeşil çay polifenonu) deriyi oksidatif stresten korur. Kemirgenlerde radyasyonla indüklenen deri kanseri başlangıcını geciktirdiği gösteril- miştir (25). Oksidatif stres, genomik ve mitokondrial DNA’da
8-hidroksi 2-deguanozin oluşumunu indükler (26). In vitro
olarak fare keratinositlerinin askorbik asit, trolox (tokofero- lün suda çözünür formu) veya selenit ile tedavisi UVB ışın- larıyla indüklenen 8–OH 2-dG miktarını anlamlı olarak azalt- tığı gösterilmiştir (27). Birçok tümör promotörünün ROT’yi indüklediği ve ayrıca ROT’nin tümör promotörleri ile benzer biyokimyasal etkileri olduğu bilinmektedir (28).
Deri kanseri gelişimi, ROT ile oluşan immün yanıtın
bozulmasına da bağlıdır. UV ışınları sistemik ve kutanöz immün yanıt süpresyonunu da içeren değişik immün sistem değişikliklerine yol açar ve immünolojik olarak kutanöz tümörlere cevapsızlık oluşturur (29). ROT’nin oluşturduğu DNA hasarı, derideki kontakt duyarlanmada azalma, dend- ritik hücrelerin antijen sunabilme yeteneğindeki bozulma, hapten spesifik supresör T lenfositlerin gelişimiyle doğru orantılıdır (30). Antioksidan ile yapılan çalışmalar, ROT ile indüklenen immünsupresyonun düzeltilebilir olduğunu gös- termektedir. Örneğin UV ışınlarını takiben oluşan deri kan- seri gelişimine neden olabilecek immünsupresyon tokofe- rolle azaltılabilir (31). İnsanda yapılan çalışmada, askorbat ile birlikte alınan yüksek doz tokoferolün, radyasyonla indüklenen immünsupresyonu azalttığı gösterilmiştir (32). Glutatyon da lokal ve sistemik immünsüpresyona karşı koruyucu etkisiyle UVB ışınlarıyla indüklenen deri kanserini önleyebilir (33).

Fotosensitif hastalıklar
Polimorf ışık erüpsiyonlu (PMIE) hastalarda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serum malondialdehit seviyele- ri yüksek, glutatyon seviyeleri ise düşük bulunmuştur. Ayrıca SOD aktivitesinde anlamlı azalma, CAT ve glutatyon ilişkili enzimlerin aktivitesinde de anlamlı artış tespit edil- miştir. Hastalara bir hafta oral E vitamini uygulanması son- rasında ise malondialdehit seviyeleri ve SOD dışındaki tüm enzimlerin aktivitelerinde anlamlı azalma tespit edilmiş, glu- tatyon seviyeleri de normale dönmüştür (42).
Betakaroten absorbsiyon spektrumu 350–550 nm arasın-
dadır ve zayıf absorbsiyon gösterir. Betakarotenin eritropoe- tik porfirili hastalarda güneş ışığı toleransının iyileştirilmesin- deki etkinliği çalışmalarla gösterilmiştir (34,35). Eritropoetik porfirya tedavisinde kullanımı 1975'de FDA onayı almıştır. Bununla birlikte betakaroten porfirianın diğer tiplerinde foto- sensitivite kontrolünde yardımcı değildir (36). Betakarotenin UVB ile oluşan minimal eritem dozunu (MED) artırdığı bildiril- miştir. Deneysel çalışmalarda betakarotenin psoralen sensiti- ze ratlarda anlamlı fotoprotektif etkileri gösterilmiştir (37). Bununla birlikte 23 gönüllünün katıldığı başka bir çalışmada UVA, UVB ve PUVA ile indüklenen eriteme karşı karotenoid- lerin anlamlı fotoprotektif etkileri olmadığı ve UVB ile indükle- nen DNA hasarını azaltmadıkları gösterilmiştir (38). PMIE’li 50 hastada kantaksantin ile kombine betakarotenin tedavi edici etkileri olduğu rapor edilmiştir (39). Kontrollü başka çalışma- larda ise PMIE tedavisinde betakarotenin terapotik etkinliğinin olmadığı gösterilmiştir (40,41).
Topikal olarak uygulanan çinko iyonları deriye geçer,
dermis ve kanda tespit edilebilir. Topikal olarak uygulanan çinko sülfat metallotionin mRNA ekspresyonunu indükler. Fare derisinde %1 ZnCl topikal uygulanmasının UVA ve UVB ile indüklenen güneş yanığı hücresi oluşumuna karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir (43). Fare UV immünsüpres- yon modelinde oral çinko uygulanması UVB ışınlanması sonrası kontakt duyarlanma ve immünsüpresyonu azalttığı gösterilmiştir (44).
Vitamin C ve E’nin oral kombinasyonu UV’ye bağlı erite-
me karşı koruma sağlarken bu vitaminler tek başlarına etki- sizlerdir (45). Yüzde 15 L-askorbik asid ve %1 alfa tokofe- rol içeren bir formülasyonun fotohasara karşı dört kat koru- ma sağladığı gösterilmiştir (46).

Deri yaşlanması
Deride kronolojik ve fotoyaşlanma birlikte görülür ve bu
yaşlanma sürecinde oksidatif stres önemli rol oynar. Altmış- yüz yaşlarındaki kişilere tokoferol ve askorbat gibi düşük molekül ağırlıklı antioksidanların verilmesi lipid oksidasyon ürünlerinde anlamlı azalmaya yol açmıştır (47,48). Hayvan çalışmalarında tokoferolün in vitro olarak insan keratinosit- lerinde Co Q10 uygulanmasının oksidatif stresin göstergesi olan fosfotirozin kinaz seviyelerini anlamlı bir şekilde azalt- tığı, glutatyon seviyesini ise arttırdığı gösterilmiştir (49). Ayrıca Co Q10’un, keratinositleri UV ışınlarıyla indüklenen oksidatif DNA hasarından koruduğu da gösterilmiştir (50). İnsan fibroblastlarında Co Q10’ un glukozaminoglikan sevi- yelerinde anlamlı artış sağlanmıştır (11). E vitamini ve Co Q10’un UVA ile indüklenen kollajenaz mRNA ekspresyonu- nu anlamlı olarak azalttığı ve kollajenaz ekspresyonundaki supresyonun 6 hafta kadar uzun bir süre devam ettiği gös-

terilmiştir (51). Ayrıca veriler Co Q10’un deriye topikal uygu- landığında penetre olabildiğini göstermektedir (11). Co Q10 uygulamasının, yaşlılarda uzamış olan epidermis turn over süresini azalttığı gösterilmiştir (52).
Kılsız fare derisine uygulanan %5 lik tokoferolün deri kırı- şıklığı şiddetinde anlamlı azalma yaptığı bildirilmiştir (53). Yine kılsız farelerde topikal alfa tokoferolün kırışıklık başlan- gıcını geciktirdiği ve sayısını azaltabildiği gösterilmiştir. Ayrıca kılsız fare derisinde topikal alfa tokoferolün UVB ile indükle- nen eritem ve ödemi gerilettiği de rapor edilmiştir (54).
Genistein ve N asetil sistein (NAC) ile yapılan calışmalar, bu
moleküllerin insan derisinde UV sinyal kaskatında kırılmaya yol açarak, tirozinkinaz inhibisyonu ve/veya antioksidan aktivite yoluyla fotoyaşlanmayı önleyebilecegini göstermistir (55).

Psoriazis
Reaktif oksijen türevleri psoriazis başlangıcı ya da kronik- leşmesinde rol oynayan faktörlerden biri olabilir. Psoriazis art- mış keratinosit proliferasyonu, anormal keratinosit diferansi- yasyonu, dermal vaskülaritede değişiklikler, hücresel antioksi- dan aktivitede artış, dermal/epidermal T hücreleri, monosit/ makrofajlar ve polimorfonükleer lökositlerin varlığıyla karakteri- zedir (56). Keratinositler, fibroblastlar ve endotelyal hücrelerce oluşturulan ROT’nin nötrofiller üzerine kemotaktik etkileri oldu- ğu gösterilmiştir (57). Psoriatik lezyonlarda nötrofil birikimi fagositik reaksiyon sırasında aşırı süperoksit yapımına sebep olur (58). Aşırı ROT üretimi membranlarda lipid peroksidasyo- nunu başlatarak hücre ölümüne ve fosfolipaz A2’yi aktive ede- rek araşidonik asit mediatörlerinin salınımına neden olur. Lipid peroksidasyonunun sonucu olarak adenil siklaz deaktive ve guanil siklaz aktive olur. cAMP/cGMP oranı azalır ki bu da pso- riazisteki epidermal hiperproliferasyondan sorumludur (59). Psoriatik hastalarda SOD aktivitesi ile ilgili farklı çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Genel kanı psoriazisde düşük SOD aktivitesinin antioksidan sistemdeki yetersizliği gösterdiği yönündedir (60). Ayrıca psoriatik hastaların eritrositlerinde CAT aktivitesinin yüksek olduğu bilinmektedir. Bu yükselmeye anti- oksidan sistemdeki yetersizliğin neden olduğu şeklinde yorum- lanmıştır (60). Serum malondialdehit seviyelerinin de psoriazis ciddiyeti ile orantılı olarak yükselmiş olduğu ve tedavi sonrası ise normal seviyelere gerilediği gösterilmiştir (61,62).
Psoriatik hastalarda azalmış plazma betakaroten ve alfa
tokoferol seviyesi, artmış malondialdehit seviyesi, eritrosit- lerde azalmış CAT ve GPx aktivitesi olduğu gösterilmiştir. Yüksek malondialdehit seviyeleri, eritrosit membranlarında peroksidatif olaylardaki artışı gösterir. Polimorfonükleer lökositlerde respiratuar patlama sırasındaki süperoksid ve hidrojen peroksid salınımı derideki reaktif oksijen türevi seviyelerini artırır (63).
Moleküler seviyede, proteinkinaz (PK) C ve A fonksiyon- ları arasındaki çapraz ilişki polimorfonükleer lökositlerdeki respiratuar patlama ve ROT üretiminin azaltılmasında rol alır (64). In vitro olarak süperoksid ve hidrojen peroksid maruzi- yetini takiben dermal fibroblastlar PK A aktivitesinde azal- ma gösterirler (65). In vivo olarak psoriatik fibroblastlarda PK A aktivitesi azalmıştır (66). Bu da ROT’nin fibroblast PK A aktivitesi ve cAMP bağlanmasını değiştirdiğini destekler. PK A aktivitesinin azalması önemlidir çünkü hücre içi cAMP yükselmesinin hücre büyümesi ve bölünmesi üzerine inhibi- tör etkileri vardır (67). ROT psoriazis gelişimindeki önemli olaylardan olan defektif stratum korneum oluşumunda rol oynayan hücre proliferasyonunu ve indiferansiye keratinosit oluşumunu uyarır (68). Psoriazisteki anormal keratinosit artı- şı kısmi olarak PMNL'deki yükselmiş O2 – oluşumuna bağlı olabilir. Psoriazisteki patojenik rollerine rağmen ROT’nin terapötik olarak da yararlı etkileri olabileceği görünmektedir. Psoriaziste yaygın olarak kullanılan Ditranol (antralin) maru- ziyeti sonrası oksidatif stres oluşması indirekt olarak ROT’nin terapotik etkileri olabileceğini göstermektedir (69). Antralin uygulanan sahada oluşan oksidatif stres, GM-CSF (granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör), IL 6 (interlökin), IL
8 ve TNF (tümör nekroze edici faktör) alfa gibi proinflamatu- ar sitokinlerin yapımındaki artışla doğru orantılıdır (70). Antralin, insan monosit O2– oluşumunun potent inhibitörü- dür (71). Bu da psoriazis etiyolojisinde rol alan respiratuar patlamayı azaltabileceğinin göstergesi de olabilir (7).
Tokoferol içeren antioksidanların özgün olmayan ROT toksisitesini iyileştirdiği ve psoriazis tedavisinde psoralen uygulanmasını takiben görülen eritem ve hiperpigmentas- yonu selektif olarak inhibe ettiği gösterilmiştir (72). SOD ve tokoferol, antralinle indüklenen ROT etkisini terapotik etkin- likte azalma olmaksızın azaltır (73).

Vitiligo
Vitiligo patogenezindeki major hipotezlerden biri de
oksidatif hasardır. Oksidatif hasar hipotezi, melanin biyo- sentezi sırasında oluşan bazı toksik metabolitlerin oluşumu gerçeğine dayanmaktadır (74). Tüm bu değişikliklerin sonu- cunda oluşan hidrojen peroksit, CAT aktivitesinde inhibis- yona yol açarak melanosit destrüksiyonuna neden olur (75). Bu bulgular vitiligolu bireylerin melanositlerinde antioksidan sistemde bozukluk olduğunu, aktif vitiligoda, serbest radi- kallerin, oluşan melanosit dejenerasyonundan sorumlu ola- bileceğini göstermektedir. Bu hastaların kanlarında, azalmış CAT aktivitesi ve artmış epidermal radikal seviyesi, oksida- tif stres ile ilişkilidir (76). SOD aktivisindeki artış konusunda farklı sonuçlar bildirilmiştir (77-79). Son çalışmalar CAT geni ile vitiligo arasında ilişki olabileceğini desteklemektedir (80). Yıldırım ve ark. (81), vitiligolu hastalarda yüksek serum malondialdehit seviyeleri olduğunu bildirirken Picardo ve ark. (79), vitiligolu hastaların plazma malondialdehit seviye- lerinde anlamlı farklılık olmadığını bildirmişlerdir. Vitiligolu hastalarda plazma E ve A vitamini seviyelerinde ise anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir. On sekiz stabil, 18 aktif vitiligolu ve 40 kontrol hastasında serum malondialdehid, selenyum, E vitamini, A vitamini düzeyleri ve eritrosit GPx, SOD ve CAT aktiviteleri bakılmış, aktif vitiligolu hastalarda serum malondialdehid ve selenyum seviyelerinin kontrol grubun- dan anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Aktif vitili- golu grupta eritrosit SOD aktivitesinin anlamlı olarak yüksek olduğu ve eritrosit GPx aktivitesinin de anlamlı olarak düşük olduğu tespit edilmiştir (82).
Vitiligolu hasta melanositlerinin yüksek doz UVB ışınları- na ya da kimyasal prooksidan ajanlara aşırı hassas olduğu bilinmektedir. Vitiligolu hastaların normal derisinden alınan melanosit kültürlerinde düşük Co Q10 seviyeleri ve CAT aktivitesi tespit edilmiş, antioksidan sistemde dengesizlik olduğu ileri sürümüştür. GPx aktivitesinin vitiligolu hastala- rın kanlarında düşük olduğu bulunmuştur. UVB ile aktive edilen psödokatalazla hidrojen peroksidin uzaklaştırılması vitiligoda repigmentasyonu indükler. Vitiligoda lezyon aktif

sınırından alınan vitiligo melanositlerinin kültüründe anormal hücresel morfoloji ve tirozin ilişkili protein 1 tespit edilmiştir (83). Tirozin ilişkili protein 1 ekspresyonunda değişiklik viti- ligo melanositlerinde hidrojen peroksitin anormal birikimiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (84).
PUVA tedavisi alan vitiligolu hastalarda E vitamini des-
teğinin deri lipid peroksidasyonu ve klinik iyileşme üzerine etkileri araştırılmış; PUVA tedavisi ile birlikte E vitamininin alan vitiligolu hastalarda sadece PUVA tedavisi alanlara göre klinik iyileşme açısından anlamlı farklılık bulunmazken, E vitamini alan grupta lipid peroksid seviyelerinin düştüğü tespit edilmiştir. Bu sonuçlara dayanılarak E vitamini, PUVA tedavisi sonucu oluşan oksidatif stresi önleyebilirken klinik iyileşmeyi etkilemediği sonucuna varılmıştır (85).
Son zamanlarda Cucumis melo (kavun ekstresi) içeren SOD ve CAT formülasyonu vitiligo tedavisinde günde iki defa kullanılmaktadır. Günde en az 30 dakika güneş maruziyeti ile birlikte uygulandığında vakaların çoğunda repigmentasyonun
1–3 ay içinde başladığı bildirilmiştir. Bu formülasyonun deri- den hidrojen peroksid uzaklaştırılmasını etkili bir şekilde kata- lizlediği bildirilmiştir (86). Fasiyal lezyonu da olan vitiligolu 6 hastanın ellerine 4 ay süreyle en az 30 dakika güneşe tutarak günde 2 kez uygulanmış fakat anlamlı repigmentasyon göz- lenmediği de bildirilmiştir (87,88).

Atopik dermatit
Atopik dermatit, deride inflamasyon, lenfosit, monosit
ve eozinofillerin yoğun infiltrasyonuyla karakterizedir. Yetmiş beş atopik dermatitli hastanın deri biyopsilerinde oksidatif protein hasarını gösteren karbonillenmiş molekül konsantrasyonunun yükselmiş olduğu ve bu değişikliğin direkt olarak hastalık şiddeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (77). Ayrıca, SOD aktivitesinin de yükselmiş olduğu tespit edilmiştir (82). Atopik dermatitli hastalarda üriner 8 hidroksi
2 deoksiguanozin ekskresyonu ile ölçülen artmış oksidatif stres atopik dermatit patofizyolojisi ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür (84). Glutatyon prekürsörü olan N asetil L sisteinin T helper 2 hücrelerden IL 4, IL 5 ve IFN (interferon) gama salınımını azalttığı gösterilmiştir (89). Atopik dermatit- te, antioksidanlar redoks sensitif transkripsiyon faktörleriy- le ilişkiye geçebilirler. Antioksidanların transkripsiyonel ya da posttranskripsiyonel olarak aktive protein-1’i aktive ya da inhibe edebilecekleri gösterilmiştir (84).
Atopik dermatitli 96 hastada yapılan plasebo kontrollü çalışmada, hastalara 8 ay plasebo ya da E vitamini (400 IU) tedavisi verilmiş, E vitamini ile tedavi edilen grupta atopik dermatit kliniğinde gerileme ya da remisyon ve serum Ig E seviyelerinde %62 azalma sağlanmıştır (90).

Akne vulgaris
Aknede sebum kompozisyonu değişir ve nötrofillerden
üretilen ROT, follikül duvarında irritasyon ve destrüksiyon yaparak aknede inflamasyona neden olur. Komedonlarda linoleik asit azalmış, palmitik asit artmıştır. Linoleik asidin ROT’nin süperoksid, hidroksil radikali ve hidrojen peroksid gibi birçok tipi üzerine inhibitör etkileri bulunmaktadır. Palmitik asit ise sadece hidrojen peroksid oluşumunu azalt- maktadır. Deri yüzeysel lipidleri arasından skualenin, tekil oksijeni söndürücü fonksiyonu bulunur ve deri yüzeyini lipid peroksidasyonundan korur. Skualenin oksidasyonuyla olu- şan skualen peroksit, komedojeniktir. İnsan sebumunda skulen seviyesi ile alfa tokoferol seviyesi arasında korelasyon olduğu kabul edilmektedir (91). Birçok deneysel çalışmada akne tedavisinde kullanılan doksisiklin ve minosiklin gibi anti- biotiklerin nötrofil kaynaklı ROT’yi anlamlı olarak azalttığı gösterilmiştir. Diğer taraftan aknede topikal olarak kullanılan benzoil peroksit, oksidatif stres aracılı inflamatuvar reaksi- yonları indükler (84). Antioksidanların oral ya da topikal uygu- lanması terapötik ajanların potansiyel istenmeyen etkilerinin azaltılması ve etkinliğin iyileştirilmesine katkıda bulunabilir.

İrritan Kontakt Dermatit
İrritan kontakt dermatit kimyasal ajanlara maruziyete cevap olarak gelişen nonimmünolojik, lokal, inflamatuar deri reaksiyonudur. Hidroperoksitler, metal tuzları ve primer aminler gibi bazı deri irritanları serbest radikal ve ROT oluş- turabilirler. İrritan kontakt dermatit patofizyolojisinde kerati- nositler IL 1 alfa ve TNF alfa gibi proinflamatuar sitokin salı- nımıyla merkezi rol oynarlar. Deri irritasyonu ayrıca keratino- sitlerden nitrik oksit (NO) yapımı ile de indüklenir (84). Deriye alfa hidroksi asit gibi antioksidan özellikte maddelerin uygu- lanması stratum korneum bariyer fonksiyonunu güçlendirir ve deri irritasyonundan korur (92). Bazı irritan ajanlar tiyore- doksin redüktazı geri dönüşümsüz olarak inhibe ederek tiyo- redoksin birikimi sonucu inflamatuar cevabın alevlenmesine neden olur. Pozitif yama testi sahasında epidermisdeki bazal ve suprabazal tabakalarda tiol grubundan zengin pro- tein ve metallotiyoninler aşırı eksprese edilmektedir. Bunlar antioksidan olarak deride sitoprotektif etkiler ortaya çıkarır- lar. İnflamatuar reaksiyonun erken safhalarında ROT, nükle-
er faktör-κB yi aktive eder. Nikel, krom ve antralin gibi kim-
yasal irritanlar nükleer faktör–κB aktivasyonunu indüklerler ve insan endotelyal hücreleri ve keratinositlerde adezyon molekül ekspresyonunu ve IL 1 , IL 6 ve TNF alfa yapımını tetiklerler. Nükleer faktör–κB aktivasyonu kontakt hipersen- sitivite ve antioksidanlarla ilişkilidir. Antioksidan tedavinin nükleer faktör-κB inhibisyonu yoluyla potensiyal immünpro- tektif etkileri olacağı ileri sürülmektedir (84).

Behçet Hastalığı
Behçet hastalığında inflamatuar cevap sırasında aktive nötrofillerden üretilen ROT’nin rolü üzerinde durulmaktadır (93-95). Behçet hastalarında kontrol grubuyla karşılaştırıldı- ğında eritrosit ve plazma malondialdehit seviyelerinin yük- sek olduğu, tedaviyle düşme gösterdiği izlenmiştir. Ayrıca plazma ve eritrosit glutatyon seviyelerinde azalma, plazma A, E vitamini ve betakaroten konsantrasyonlarında azalma tespit edilmiştir. E vitamini desteğinin lipid profili ve akut faz reaktanları üzerine koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir (96). Bu bulgular Behçet hastalarında reaktif oksijen türevi üretimi ve antioksidan savunma sistemi arasında dengesiz- lik olduğunu desteklemektedir.
Behçet hastalarında sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldı-
ğında bazal eritrosit malondialdehit seviyeleri yüksektir. In vitro olarak hasta grubundan elde edilen örneklerde gingko biloba ekstresi bulunmayan ortamda hidrojen peroksid ile indüklenen malondialdehit üretimi anlamlı olarak artmış, hasta ve kontrol grubundan elde edilen örneklerde gingko biloba ekstresi bulunan ortamda malondialdehid seviyele- rinde anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir. Bu veriler Behçet

hastalarından elde edilen eritrositlerde oksidatif hasar oldu- ğunu göstermekte ve gingko biloba ektresinin tedaviye yar- dımcı olarak kullanılabileceğini desteklemektedir (97).

Esansiyel hiperhidroz
Reaktif oksijen ürünleri direkt olarak santral ve periferik
sempatik sinir sistemini aktive edebilme potansiyeline sahiptir. Yaptığımız çalışmalar sonucunda, esansiyel hiperhidrozlu has- talarda, eritrosit SOD aktivitesi ve plazma malondialdehit sevi- yesinin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yük- sek olduğu ve CAT, GPx aktivitelerinin ise anlamlı olarak düşük olduğu görüldü. Buna ek olarak, plazma ve eritrositler- deki NO seviyelerinde de kontrol grubuyla karşılaştırıldığında yükseklik olduğu tespit edildi. Sonuç olarak; ROT’nin yapımın- daki artış ve antioksidan kapasitedeki yetersizliğine ek olarak bir oksijen radikali, vazodilator ve nörotransmitter olan olan NO’nun esansiyel hiperhidroz patogenezinde rol oynayabile- ceği gösterilmiştir (104,105).

Diğerleri
Küçük çalışma grupları ve vaka raporlarında oral E vita-
mini desteğinin, sarı tırnak sendromu, vibrasyon hastalığı, epidermolizis bülloza, kladikasyo, kutanöz ülser, kollajen sentezi ve yara iyileşmesinde kullanılması önerilmektedir (98). Skar oluşumunun önlenmesinde E vitamininin topikal kullanımını öneren vaka raporları bulunmakla birlikte kont- rollü çalışmalarla topikal E vitaminin skar oluşumunun önlenmesinde başarısız olduğu gösterilmiştir (99,100). Diyabetik fare modelinde topikal E vitaminin yara iyileşme- sinde iyileşme sağladığı rapor edilmiştir (101,102). Topikal E ve C vitaminlerinin uygulamasının melasma ve pigmente kontakt dermatit lezyonlarında anlamlı derecede iyileşme
sağladığı bildirilmiştir (103).

Sonuç

Yaşlanma ve ölümden sorumlu olduğunu bildiğimiz oksijen yaşam için esastır. Normal metabolizma sırasında ROT ve antioksidanlar arasında bulunan denge güneş ışın- ları, ilaçlar, yiyecek katkı maddeleri, kozmetikler, kirletici kimyasalları içeren birçok çevresel prooksidan tarafından ROT yönüne kaydırılabilmektedir. Günümüzde bu prooksi- danlarla karşılaşma oranı giderek artış göstermektedir. ROT genetik değişiklikler ile anormal hücre fonksiyonuna yol açarak ve immünsüpresyon yaparak deri hastalıklarının gelişiminde rol oynar. Antioksidanlar ise oksidatif stresin oluşturduğu hasara karşı koruyucudurlar. Bununla birlikte ROT’nin etkileri konusunda birçok soru bulunmaktadır. Deri hastalıklarında ROT’nin nasıl rol oynadığı ve antioksidanla- rın terapötik stratejilerde nasıl kullanılabilecekleri konusun- da bildiklerimizin arttırılması için araştırılmalara devam edil- mesi gerekmektedir.

Kaynaklar

1. Pinnell SR. Cutaneous photodamage, oxidative stress, and topical antioxidant protection. J Am Acad Dermatol
2003;48:1-19.
2. Halliwell B, Cross CE. Oxygen-derived species: their rela- tion to human disease and environmental stress. Environ Health Perspect 1994;102 (Suppl 10): 5-12.
3. Powers SK, Hamilton K. Antioxidants and exercise. Clin
Sports Med 1999; 18: 525-36.
4. Miyachi Y. Biochemistry of the physiopathologic and clini- cal aspects of free radicals in skin diseases. Nippon Rinsho1988; 46: 2252-6.
5. Parola M, Bellomo G, Robino G, et al. 4-Hydroxynonenal as a biological signal: molecular basis and pathophysiolog- ical implications. Antioxid Redox Signal 1999;1: 255–284.
6. Nachbar F and Korting HC. The role of vitamin E in normal and damaged skin. J Mol Med 1995; 73: 7-17.
7. Trouba KJ, Hamadeh HK, Amin RP, et al. Oxidative Stress and Its Role in Skin Disease. Antıoxıd Redox Sıgnal 2002;
4(4): 665-73.
8. Burton G and Ingold K. Mechanisms of Antioxidant Action: Preventive and Chain-Breaking Antioxidants. Boca Raton, FL: CRC Press, 1989, pp. 29-43.
9. Becker BF, Reinholz N, Leipert B, et al. Role of uric acid as an endogenous radical scavenger and antioxidant. Chest
1991; 100 (3 Suppl): 176S-181S.
10. Rice-Evans CA, Burdon RH. Free Radical Damage and its
Control. Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1994, pp. 113-4.
11. Hoppe U, Bergemanna J, Diembecka W, et al. Coenzyme
Q10, a cutaneous antioxidant and energizer. BioFactors
1999; 9: 371-8.
12. Tyrrell RM. The molecular and cellular pathology of solar ultraviolet radiation. Mol Aspects Med 1994;15:1-77.
13. Fuchs J. Oxidative Injury in Dermatopathology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1992, pp. 48-57.
14. Arner ES, Holmgren A. Physiological functions of thiore- doxin and thioredoxin reductase. Eur J Biochem 2000;
267: 6102-9.
15. Schallreuter KU, Wood JM. Thioredoxin reductase—its role in epidermal redox status. J Photochem Photobiol B 2001;
64: 179-84.
16. Sato M, Bremner I. Oxygen free radicals and metal- lothionein. Free Radic Biol Med 1993; 14: 325-37.
17. Liochev SI, Fridovich I. The role of O2 in the production of
HO: in vitro and in vivo. Free Radic Biol Med 1994; 16: 29-33.
18. Tsuji Y, Ayaki H, Whitman SP, et al. Coordinate transcrip- tional and translational regulation of ferritin in response to oxidative stress. Mol Cell Biol 2000; 20: 5818-27.
19. Kensler TW, Trush MA. Role of oxygen radicals in tumor promotion. Environ Mutagen 1984; 6: 593-616.
20. Renzing J, Hansen S, Lane DP. Oxidative stress is involved in the UV activation of p53. J Cell Sci 1996; 109: 1105-12.
21. Maxwell SA, Roth JA. Posttranslational regulation of p53 tumor suppressor protein function. Crit Rev Oncog 1994;
5: 23-57.
22. Ueda M, Matsunaga T, Bito T, et al. Higher cyclobutane pyrimidine dimer and (6-4) photoproduct yields in epider- mis of normal humans with increased sensitivity to ultravio- let B radiation. Photodermatol Photoimmunol Photomed
1996;12: 22-6.
23. Muramatsu T, Kobayashi N, Tada H, et al. Induction and repair of UVB induced cyclobutane pyrimidine dimers and (6-4) photoproducts in organ-cultured normal human skin. Arch Dermatol Res 1992;284: 232-7.
24. Slaga TJ. Inhibition of the induction of cancer by antioxi- dants. Adv Exp Med Biol 1995;369:167-74.

25. Ichihashi M, Ahmed NU, Budiyanto A, et al. Preventive effect of antioxidant on ultraviolet-induced skin cancer in mice. J Dermatol Sci 2000;23 (Suppl 1):S45-S50,
26. David R. Bickers, Athar M. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Skin Disease. Journal of Investigative Dermatology 2006;126:2565-75.
27. Stewart MS, Cameron GS, Pence BC. Antioxidant nutrients protect against UVB-induced oxidative damage to DNA of mouse keratinocytes in culture. J Invest Dermatol
1996;106:1086-9.
28. Nakamura Y, Colburn NH, Gindhart TD. Role of reactive oxygen in tumor promotion: implication of superoxide anion in promotion of neoplastic transformation in JB-6 cells by TPA. Carcinogenesis 1985;6:229-3
29. Kripke ML, Fisher MS. Immunologic parameters of ultravio- let carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 1976;57:211-5.
30. Vink AA, Strickland FM, Bucana C, et al. Localization of DNA damage and its role in altered antigen-presenting cell function in ultraviolet-irradiated mice. J Exp Med
1996;183:1491-500.
31. Steenvoorden DP, Beijersbergen van Henegouwen G.
Protection against UV-induced systemic immunosuppres- sion in mice by a single topical application of the antioxi- dant vitamins C and E. Int J Radiat Biol 1999;75:747-55.
32. Fuchs J and Packer L. Antioxidant protection from solar- simulated radiation-induced suppression of contact hyper- sensitivity to the recall antigen nickel sulfate in human skin. Free Radic Biol Med 1999;27:422-7.
33. Steenvoorden DP, Beijersbergen van Henegouwen G.
Glutathione ethylester protects against local and systemic suppression of contact hypersensitivity induced by ultra- violet B radiation in mice. Radiat Res 1998;150:292-7.
34. Mathews-Roth MM, Pathak MA, Fitzpatrick TB et al.
Beta-carotene as a protective agent in erythropoietic pro- toporphyria. New Eng J Med 1970;282:1231-4.
35. Mathews-Roth MM, Pathak MA, Fitzpatrick TB et al. b-carotene as an oral photoprotective agent in erythropoi- etic protoporphyria. JAMA 1974;228:1004-8.
36. Hindmarsh JT. The porphyrias: recent advances. Clin
Chem 1986; 32: 1255-63.
37. Giles A, Wamer W, Kornhauser A. In vivo protective effect of B-carotene against psoralen phototoxicity. Photochem Photobiol 1985;41:661-6.
38. Wolf C, Steiner A, Honigsmann H. Do oral carotenoids protect human skin against ultraviolet erythema, psoralen phototoxicity, and ultraviolet-induced DNA damage? J Invest Dermatol 1988;90:55-7.
39. Suhonen R, Plosila M. The effect of beta-carotene in com- bination with canthaxin, Ro 8–8427 (PhenoroR), in treat- ment of polymorphous light eruptions. Dermatologica
1981;163:172-6.
40. Corbett MF, Hawk JL, Herxheimer A, et al. Controlled therapeutic trials in polymorphous light eruption. Br J Dermatol 1982;107:571-81.
41. Jansen CT. Oral carotenoid treatment in polymorphous light eruption. A crossover comparison with oxychloro- quine and placebo. Photodermatology 1985;2:166-9.
42. Ahmed RS, Suke SG, Seth V, et al. Impact of oral vitamin E supplementation on oxidative stress & lipid peroxidation in patients with polymorphous light eruption. Indian J Med Res 2006;123(6):781-7.
43. Record IR, Jannes M, Dreosti IE. Protection by zinc against UVAand UVB-induced cellular and genomic damage in vivo and in vitro. Biol Trace Elem Res 1996;53:19-25.
44. Reeve VE, Nishimura N, Bosnic M, et al. Dietary zinc, pho- toimmunosuppression and metallothionein (MT). In: Klaassen C, editor. Metallothionein IV. Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag; 1999. p. 445-9.
45. Fuchs J, Kern H. Modulation of UV-light-induced skin inflammation by D-_-tocopherol and L-ascorbic acid: a clinical study using solar simulated radiation. Free Radic Biol Med 1998;25:1006-12.
46. Lin J, Selim A, Shea C, et al. UV photoprotection by com- bination topical antioxidants vitamin C and E. J Am Acad Dermatol 2003;48(6):866-74.
47. Wartanowicz M, Panczenko-Kresowska B, Ziemlanski S, et al. The effect of alpha-tocopherol and ascorbic acid on the serum lipid peroxide level in elderly people. Ann Nutr Metab 1984;28:186-91.
48. Tolonen M, Sarna S, Halme M, et al. Anti-oxidant supple- mentation decreases TBA reactants in serum of elderly. Biol Trace Elem Res 1988;17:221-8.
49. Tada-Oikawa S, Oikawa S, Kawanishi S. Role of ultraviolet A-induced oxidative DNA damage in apoptosis via loss of mitochondrial membrane potential and caspase-3 activa- tion, Biochemical Biophysical Research Communications
1998;247(3):693-6.
50. Lehmann J, Pollet D, Peker S, et al. Kinetics of DNA strand breaks and protection by antioxidants in UVA- or UVB- irradiated HaCaT keratinocytes using the single cell gel elec- trophoresis assay. Mutation Research 1998;407:97-108.
51. Scharffetter K, Wlaschek M, Hogg A, et al. UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo, Archives of Dermatological Research
1991;283(8):506-11.
52. Hara M, Kikuchi K, Watanabe M, et al. Senile xerosis: func- tional, morphological, and biochemical studies. Journal of Geriatric Dermatology 1993;1:112-20.
53. Bisset DL, Hillebrand GG, Hannon DP. The hairless mouse as a model of skin photoaging: its use to evaluate photo- protective materials. Photodermatology 1989;6:228-33.
54. Trevithick JR, Xiong H, Lee S. Topical tocopherol acetate reduces post-UVB, sunburn-associated erythema, edema, and skin sensitivity in hairless mice. Arch Biochem Biophys
1992;296:575-82.
55. Kang S, Chung JH, Lee JH, et al. Topical N-Acetyl Cysteine and Genistein Prevent Ultraviolet-Light-Induced Signaling That Leads to Photoaging in Human Skin in vivo. J Invest Dermatol 2003;120:835-41.
56. Das UN, Vijaykumar K, Madhavi N, et al. Psoriasis: current concepts and new approaches to therapy. Med Hypotheses
1992;38:56-62.
57. Raynaud F, Brion DE, Gerbaud P. Oxidative modulation of cyclic AMP-dependent protein kinase in human fibroblasts: Possible role in psoriasis. Free Radic Biol Med 1997;22:623-32.
58. Turner CP, Toye AM, Jones OTG. Keratinocyte superoxide generation. Free Radic Biol Med 1998; 24:401-7.
59. Popov I, Lewin G. A deficient function of the antioxidative system of the organism as an aetiopathogenetic factor in psoriasis. Med Hypotheses 1991;35:229-36.
60. Yildirim M, Inaloz HS, Baysal V, et al. The role of oxidants and antioxidants in psoriasis. JEADV 2003;17:34-6.

61. Polkanov VS, Bochkarev IM, Shmeleva LT, et al. Lipid per- oxidation and the blood antioxidant activity in psoriasis. Vestn Dermatol Venereol 1987;7:42-6.
62. Ivanova IP, Mareeva TE. Disorders of lipid peroxidation and of lysosomal hydrolase activity and their correction in pso- riasis patients. Vestn Dermatol Venereol 1987;4:26-31.
63. Miyachi Y, Niwa Y. Effects of psoriatic sera on the genera- tion of oxygen intermediates by normal polymorphonuclear leucocytes. Arch Dermatol Res 1983;275:23-6.
64. Savitha G, Salimath BP. Cross-talk between protein kinase C and protein kinase A down-regulates the respiratory burst in polymorphonuclear leukocytes. Cell Signal
1993;5:107-17.
65. Raynaud F, Evain-Brion D, Gerbaud P, et al. Oxidative modulation of cyclic AMP-dependent protein kinase in human fibroblasts: possible role in psoriasis. Free Radic Biol Med 1997;22:623-32.
66. Brion DE, Raynaud F, Plet A, et al. Deficiency of cyclic AMP-dependent protein kinases in human psoriasis. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:5272-6.
67. Pastan IH, Johnson GS, Anderson WB. Role of cyclic nucleotides in growth control. Annu Rev Biochem
1975;44:491-522.
68. Shilov VN, Sergienko VI. Oxidative stress in keratinocytes as an etiopathogenetic factor of psoriasis. Bull Exp Biol Med 2000;129:364-9.
69. Mader K, Bacic G, Swartz HM. In vivo detection of anthra- lin-derived free radicals in the skin of hairless mice by low- frequency electron paramagnetic resonance spectroscopy. J Invest Dermatol 1995;104:514-7.
70. Lange RW, Hayden PJ, Chignell CF. Anthralin stimulates keratinocyte-derived proinflammatory cytokines via generation of reactive oxygen species. Inflamm Res 1998;47:174–81.
71. Mrowietz U, Falsafi M, Schroder JM, et al. Inhibition of human monocyte functions by anthralin. Br J Dermatol
1992;127:382-6.
72. Potapenko AY, Kyagova AA. The application of antioxi- dants in investigations and optimization of photochemo- therapy. Membr Cell Biol 1998;12:269-78.
73. Lange RW, Germolec DR, Foley JF, et al. Antioxidants attenuate anthralin-induced skin inflammation in BALB/c mice: role of specific proinflammatory cytokines. J Leukoc Biol 1998;64: 170-6.
74. Hann SK. Autocytotoxic hypothesis for the destruction of melanocytes as the cause of vitiligo. In: Hann SK, Nordlund JJ (eds) Blackwell, Oxford;2000, pp 137-41.
75. Schallreuter KU, Wood JM, Berger J. Low catalase levels in the epidermis of patients with vitiligo. J Invest Dermatol
1991;97:1081-5.
76. Maresca V, Roccella M, Roccella F, et al. Increased sensi- tivity to peroxidative agents as a possible pathogenic fac- tor of melanocyte damage in vitiligo. J Invest Dermatol
1997;109:310-3.
77. Chakraborty DP, Roy S, Chakraborty AK. Vitiligo, psoralen, and melanogenesis: some observations and understand- ing. Pigment Cell Res 1996;141:301-3.
78. Agrawal D, Shajil EM, Marfatia YS, et al. Study on the anti- oxidant status of vitiligo patients of diVerent age groups in Borada. Pigment Cell Res 2004;17:289-94.
79. Picardo M, Passi S, Morrone A, et al. Antioxidant status in the blood of patients with active vitiligo. Pigment Cell Res
1994;2:110-5.
80. Courtney B, Casp Jin-Xiong S, Wayne T, et al. Genetic association of the catalase gene (CAT) with vitiligo suscep- tibility. Pigment Cell Res 2002;15:62-6.
81. Yildirim M, Baysal V, Inaloz HS, et al. The role of oxidants and antioxidants in generalized vitiligo. J Dermatol
2003;30:104-8.
82. Ines D, Sonia B, Riadh BM, Amel EG, et al. A comparative study of oxidant–antioxidant status in stable and active vitiligo patients. Arch Dermatol Res 2006;298:147-52.
83. Jimbow K, Chen H, Park JS, et al. Increased sensitivity of melanocytes to oxidative stress and abnormal expression of tyrosinase-related protein in vitiligo. Br J Dermatol
2001;144:55-65.
84. S Briganti, M Picardo. Antioxidant activity, lipid peroxidation and skin diseases. What’s new. JEADV 2003;17:663-9.
85. Akyol M, Celik VK, Ozcelik S, et al. The effects of vitamin E on the skin lipid peroxidation and the clinical improvement in vitiligo patients treated with PUVA. Eur J Dermatol
2002;12:24-6.
86. Schallreuter KU, Moore J, Behrens-Williams S, et al. In vitro and in vivo identification of pseudocatalase activity in Dead Sea water using Fourier transform Raman spectros- copy. J Raman Spectrosc 2002;33:586-92.
87. Schallreuter KU, Wood JM, Lemke KR, et al. Treatment of vitiligo with a topical application of pseudocatalase and cal- cium in combination with short-term UVB exposure: a case study on 33 patients. Dermatology 1995;190:223-9.
88. Schallreuter KU, Moore J, Behrens-Williams S, et al.. Rapid initiation of repigmentation in vitiligo with Dead Sea clima- totherapy in combination with pseudocatalase (PCKUS). Int J Dermatol 2002;41:482-7.
89. Bengtsson A, Lundberg M, Avila-Carino J, et al. Thiols decrease cytokine levels and down-regulate the expres- sion of CD30 on human allergen-specific T helper (Th) 0 and TH2 cells. Clin Exp Immunol 2001;123:350-60.
90. Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, et al. Evaluation of dietary intake of vitamin E in the treatment of atopic dermati- tis: a study of the clinical course and evaluation of the immu- noglobulin E serum levels. Int J Dermatol 2002;41:146-50.
91. Thiele JJ, Weber SU, Packer L. Sebaceous gland secretion is a major physiologic route of vitamin E delivery to skin. J Invest Dermatol 1999;113:1006-10.

92. Berardesca E, Distante E, Vignoli GP, et al. Alpha hydroxy- acids modulate stratum corneum barrier function. Br J Dermatol 1997;137:934-8.
93. Örem A, Efe H, Değer O, et al. Relationship between lipid peroxidation and disease activity in patients with Behçet’s disease. J Dermatol Sci 1997;16:11–6.
94. Chambers JC, Haskard DO, Kooner JS. Vascular endothelial function and oxidative stress mechanisms in patients with Behcet’s syndrome. J Am Coll Cardiol 2001;37:517–20.
95. Weiss SJ. Tissue destruction by neutrophils. N Eng J Med
1989;320: 365-76.
96. Kökçam I, Nazıroğlu M. Effects of vitamin E supplementa- tion on blood antioxidants levels in patients with Behçet’s disease. Clinical Biochemistry 2002;35:633-9.
97. Köse K, Doğan P, Aşçioğlu M, et al. In vitro antioxidant effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on lipoperoxida- tion induced by hydrogen peroxide in erythrocytes of Behçet's patients. Jpn J pharmacol 1997;75(3):253-8.
98. Pehr K, Forsey RR. Why don’t we use vitamin E in derma- tology? Can Med Assoc J 1993;149:1247-53.
99. Baumann LS, Spencer J. The effects of topical vitamin E on the cosmetic appearance of scars. Dermatol Surg
1999;25:311-5.
100.Jenkins M, Alexander JW, MacMillan BG, et al. Failure of topical steroids and vitamin E to reduce postoperative scar formation following reconstructive surgery. J Burn Care Rehabil 1986;7:309-12.
101.Galeano M, Torre V, Deodato B, et al. Raxofelast, a hydrophilic vitamin E-like antioxidant, stimulates wound heal- ing in genetically diabetic mice. Surgery 2001;129:467-77.
102.Altavilla D, Saitta A, Cucinotta D, et al. Inhibition of lipid peroxidation restores impaired vascular endothelial growth factor expression and stimulates wound healing and ang- iogenesis in the genetically diabetic mouse. Diabetes
2001;50:667-74.
103.Hayakawa R, Ueda H, Nozaki T, et al. Effects of combina- tion treatment with vitamins E and C on chloasma and pigmented contact dermatitis. A double blind controlled clinical trial. Acta Vitaminol Enzymol 1981;3:31-8.
104.Karaca S, Kulac M, Uz E, et al. Erythrocyte oxidant/anti- oxidant status in essential hyperhidrosis. Molecular and Cellular Biochemistry 2006;290:131-5.
105.Karaca S, Kulac M, Uz E , et al. Is nitric oxide involved in the pathophysiology of essential hyperhidrosis? Int J Dermatol 2007;46:1027-30

**igokcek** · 23 July 2012, 09:26

**igokcek** · 25 September 2014, 15:19

**murattt** · 05 September 2017, 13:55

Duyuru

Antioksidan Sistem Üzerine, Antioksidan ve Serbest Radikaller

Antioksidan Sistem Üzerine, Antioksidan ve Serbest Radikaller

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap

Yorum yap