Serbest radikaller kalp damar hastalıkları, kanser, kansızlık, kramp

[maturidi]

Kalp hastalıklarındaoksidatif stresin rolü

The role of oxidativestress in heart diseases

Günnur Demircan,1 Dr. Emine Dıraman,1 Dr. Sabri Demircan2

Hücresel düzeyde ciddi miktarda üretilen serbestoksijen radikallerinin yol açtığı toksik etkiler vücuttaki antioksidan savunmasistemiyle yok edilmeye çalışılır. Antioksidan savunmanın yetersiz kaldığıdurumlarda ortaya çıkan oksidatif stres, yaşlanma ve birçok hastalığın oluşumsürecinde önemli rol oynar. Bu yazıda, oksidatif stresin endotel disfonksiyonu,ateroskleroz, hipertansiyon, kalp yetersizliği ve reperfüzyon hasarı gibibirçok önemli kalp hastalığının oluşumu ve ilerlemesindeki rolü irdelendi.
Anahtar sözcükler: Serbest radikal; kalphastalıkları/etyoloji/metabolizma; oksidatif stres.

Oksijenin kısmi indirgenmesiyle oluşan singlet oksijen, süperoksit radikali,hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi aktive olmuş oksijen türlerioldukça reaktiftir ve kalp gibi organlarda toksik etkilere yol açar.[1] Serbestoksijen radikalleri, (i) hücre membranı proteinlerini yıkarak hücreleriöldürür; (ii) membran lipid ve proteinlerini yok ederek hücre membranınısertleştirip hücre fonksiyonunu engeller; (iii) çekirdek membranını yararakçekirdekteki genetik materyale etki edip DNA’yı kırılma ve mutasyonlara açıkhale getirir; (iv) immün sistemdeki hücreleri yok ederek immün sistemi bozar.Sonuçta, oksidatif stres DNA mutasyonları, hücre ölümleri ve hastalıkları gibihasarlara neden olur.
Moleküler, hücresel ve doku düzeyindeki oksidatif hasarın en aza inebilmesiiçin oksidanlar ve antioksidanlar arasında bir denge sağlanmalıdır. Kalphastalıklarına karşı miyokardiyal savunma bu açıdan birkaç aşama gösterir.Birincil savunma hücre içi antioksidanlardan [süperoksit dismutaz (SOD),katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve glutatyon redüktaz(GSH-redüktaz), vb.] oluşur. İkincil savunma lipolitik ve proteolitik enzimleri(proteaz, fosfolipaz, vb.) içerir. Üçüncül savunma da, oksidatif stressonucunda artan reaktif oksijen türleriyle başa çıkabilmek amacıyla, kalptekigen ve proteinlerden (redoks duyarlı transkripsiyon faktörü olan) nükleerfaktör kB (NF-kB) ve aktivatör protein I (AP-I) ile Bcl-2 geni sayesinde hücreiçi antioksidanların üretiminin artırılmasıdır.[2]
İzole edilmiş kalplerde yapılan çalışmalarda, oksijen radikali oluşumuna yolaçan her olayın, yüksek enerjili fosfatlarda azalmaya, kontraktil fonksiyonkaybına ve yapısal anormalliklere neden olduğu gösterilmiştir (Tablo 1).


[3-7] Katekolaminerjik stresin indüklediği kalp hastalığını araştıran in vitroçalışmalarda, katekolaminlerin otooksidasyonunun serbest radikal üretiminibaşlatarak kardiyak disfonksiyona yol açtığına dair bulgular eldeedilmiştir.[8] Bunun yanında, miyokard infarktüsü sırasında iskemi-reperfüzyonhasarında serbest radikallerin rolü ortaya konmuş ve bunun sarkoplazmikretikulumdaki Ca2+ transportunda azalmayla oluştuğu gösterilmiştir.[9] Bu invitro ve in vivo çalışmalarda, önemli birçok kalp hastalığının patogenezindeserbest oksijen radikallerinin artmasının önemi ortaya konmuştur.
Endotel disfonksiyonu
Endotel, vasküler tonus, trombosit adezyonu, inflamasyon, fibrinoliz vevasküler proliferasyonu düzenleyen lokal medyatörler sağlayarak vaskülerhomeostazı korur. Endotel fonksiyonunun bozulması bu olayları olumsuzetkileyerek kardiyovasküler risk oluşturur.[10] Bu alandaki gelişmeler,oksidatif stresin vasküler disfonksiyon mekanizmalarını kolaylaştırdığınıdüşündürmektedir.
Oksidatif stres durumunda endotel hücreleri koruyucu fenotiplerini kaybeder veproinflamatuvar moleküller sentezler.[11] Bunlar arasında vasküler hücreadezyon molekülü-1 (VCAM-1), hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) vemonosit kemotaktik protein-1 yer almaktadır. Reaktif oksijen türleri, nitrikoksit (NO) inaktivasyonunu hızlandırarak vazomotor fonksiyonu bozar.[12]Endotel hücrelerinden büyüme faktörlerinin sekresyonunu hızlandırarak endotelhücre proliferasyonuna yol açar. Ayrıca, apoptotik sinyal aktivasyonuylaendotel hücre kaybına neden olur (Şekil 1).[13]


Ateroskleroz
Ateroskleroz için risk faktörleri olan hiperlipidemi, diyabet, hipertansiyon,sigara ve yaşlanma gibi etkenler, endotel, vasküler düz kas hücresi veadventisyal hücrelerden reaktif oksijen türlerinin salınmasına yol açar.[14] Bureaktif oksijen türleri de aterogenez sürecinde rol alan birçok önemli olayıbaşlatır. Bunlar arasında, adezyon molekülü ekspresyonu, vasküler düz kas hücreproliferasyonu ve migrasyonu, endotelde apoptoz, lipidlerin oksidasyonu (oksideLDL), proteolitik matriks metalloproteinazların (MMP) aktivasyonu ve vazomotoraktivitede değişiklikler yer almaktadır. Bu süreçte, ksantin oksidaz, NAD(P)Hoksidaz, nitrik oksit sentetaz (NOS) ve mitokondriyal enzimler önemli roloynar.[15,16] Erken dönemde endotel disfonksiyonuyla başlayan süreç, oksidanuyarının devamı ve antioksidan enzim aktivitesindeki yetersizlik devam ederse,hızla aterosklerotik plaktan aşikar koroner arter hastalığına kadarilerleyebilir.[7,17] İnsan koroner arterlerinden elde edilen örneklerde SODgibi antioksidan enzim aktivitesinde azalmanın gösterilmiş olması, oksidatifstres ve ateroskleroz ilişkisinin güçlü bir kanıtıdır.[18]
Hipertansiyon
Dolaşımdaki homeostaz kontrolü, vasküler endotelin kimyasal, hormonal vehemodinamik değişikliklere olan yanıtına bağlıdır. Hipertansiyonda, endotelleilişkili (prostaglandinler, endotelden salınan hiperpolarize edici faktör ve nitrikoksit) vazodilatör sistemlerdeki bozukluk endotel disfonksiyonuna nedenolmaktadır.[19]
Birçok çalışmada, hipertansiyonda oksidatif stresin mikrovasküler düzeydearttığı gösterilmiştir.[20,21] Hipertansiyonda, serbest radikallerin yol açtığınitrik oksit yıkımı kritik rol oynar.[19] Yine, NAD(P)H oksidaz ve ksantinoksidaz gibi süperoksit üreten enzimlerin hipertansiflerde yükseldiğigösterilmiştir.[22,23]

Hipertansif hastalarda kan SOD aktivitesinin düşük olduğugösterilmiştir.[24,25] Süperoksit dismutazın, in vitro olarak endoteldisfonksiyonunu düzeltebildiği ve SOD mimetiklerin (tempol) deney hayvanlarındakan basıncını düşürebildiği bilinmektedir.[26,27] Ayrıca, süperoksit anyonlarhipertansiyonla ilişkili kardiyak hipertrofi, inme ve böbrek hasarınıngelişmesinde rol oynamaktadır.[19] Kan basıncı normal olan sıçanlarda, tuzyüklemesinin dirençli damarlarda reaktif oksijen türlerinin üretimini artırdığıortaya konmuştur.[28] Ayrıca, hipertansiyonda vazokonstriktör siklooksijenazürünlerinin arttığı ve ksantin oksidaz yolundan oluşan O2-. ve OH-.radikallerinin bu olayı olumsuz etkilediği gösterilmiştir.[29] Tüm bunlar,reaktif oksijen türlerinin hipertansiyondaki önemini ortaya koymaktadır.
Kalp yetersizliği
Oksidatif stresin etkilediği en önemli hastalıklardan biri kalpyetersizliğidir. Kalp yetersizliği gelişen hastalarda SOD, CAT, GSH-Px ve Evitamini gibi miyokardiyal antioksidanlar azalırken, serbest oksijenradikallerinin ve oksidatif stresin arttığı gösterilmiştir.[30] İlaçtedavisiyle hemodinamik fonksiyonu düzelen hastalarda antioksidan rezervdeartma, oksidatif streste azalma sağlanabilmektedir.[31]
Son dönem kalp yetersizliği olan hastalarda olduğu gibi, miyokard infarktüsügeçiren hastalarda da miyokardın infarkt bölgelerinde miyositlerin apoptozu sözkonusudur.[1] Ayrıca, in vitro çalışmalar ve hayvan modellerinde,iskemi/reperfüzyon, miyokard infarktüsü ve kronik basınç yüklenmesi(hipertansiyon) gibi durumların oksidatif stres oluşturarak apoptoz yoluylamiyosit kaybına neden olduğu gösterilmiştir.[5,6,32] Oksidatif stresinapoptozdaki rolü birçok hücre tipinde ortaya konmuştur. Adriamisin, UVradyasyon ve tümör nekroz faktörü (TNF) serbest radikal oluşturarak apoptozuhızlandırır. Öte yandan, SOD, E vitamini ve troloks gibi antioksidanlarınapoptozu engellediği gösterilmiştir (Şekil 3).[1]




Reperfüzyon hasarı
Serbest oksijen radikallerinin rolünün doğrudan gösterildiği kardiyaksorunların başında reperfüzyon hasarı gelmektedir. Reperfüzyon hasarı, tıkanmışkoroner arterin açılmasından sonra iskemik olan alana oksijenli kanıngelmesinin yarattığı olaylar zincirini takiben paradoksik olarak miyokard hücrehasarının artmasıdır. Bu olay kalpte geri dönüşebilir (miyokardiyal stunning)olabileceği gibi, geri dönülemez (miyokard infarktüsü) olayların başlangıcı daolabilir. Hasar oluşumunda hücresel mekanizma olarak, koroner endotelhücreleri, dolaşımdaki kan hücreleri ve kardiyak miyositlerden artmış serbestoksijen radikali oluşumu sorumlu tutulmaktadır (Şekil 2).[33,34] Bunudestekleyen birinci bulgu, postiskemik miyokardda serbest oksijenradikallerinin artmış olduğunun gösterilmesidir. Hayvan deneylerinde, serbestoksijen radikal oluşumunun reperfüzyonun başlamasından 10-30 saniye sonra ortayaçıktığı, hakim radikalin endotelden kaynaklanan süperoksit tip olduğu ve bazılipid radikallerin üç saate kadar oluşmaya devam edebildiği görülmüştür.[35]Koroner baypas sonrası reperfüzyonda da serbest oksijen radikali oluşumundaartışın direkt ve indirekt bulguları gösterilmiştir.[36]
Diğer bir kanıt, dışarıdan serbest oksijen radikali verilmesininiskemi/reperfüzyon hasarına benzer hasar yaratabilmesidir. Dışarıdan H2O2perfüzyonunun, reperfüzyon hasarının özellikleri olan hücresel K+ kaybı, yüksekenerjili fosfat bileşiklerinin azalması, intraselüler Ca+2 artışı, miyositkasılma gücünün zayıflayıp gevşemenin giderek azalması, metabolik fonksiyonunyavaşlaması ve aritmiler gibi bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir.[37-39]Öne sürülen mekanizma, serbest oksijen radikallerinin mitokondri, sarkoplazmikretikulumdaki iyon transport proteinleri ve enzimleri inaktive etmesi; lipidperoksidasyonuyla bu yapıları hasara uğratması ve bunun Ca+2 homeostazınıbozmasıdır.
Son olarak da, hayvan deneylerinde antioksidan enzim/ilaçlarla profilaksininiskemi/reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir. Bunudestekleyen çalışmalarda, SOD ve CAT gibi enzimlerin koruyucu olup olmadığıincelenmiştir. Bazı çalışmalarda bu enzimler koruyucu,[40] bazılarında erkendönemde koruyucu, bazılarında ise faydasız bulunmuş;[41] ancak, farklılıklarınkullanılan yöntem ve enzim dozlarıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir.Süperoksit dismutazın enzim yarıömrü ve hücre içine girişi, polietilenglikolebağlanarak artırılmışsa da, yine çelişkili sonuçlar alınmıştır. Bu enzimkompleksinin büyük olduğu için endotele girişinin yetersiz olduğu düşünülerek,daha küçük SOD-mimetikler ve başka uzun etkili SOD formları üretilmiş vekoruyucu oldukları gösterilmiştir.[42] Ayrıca, daha az spesifik antioksidanilaçların (sülhfidrilli aminoasit deriveleri, N-2 merkaptopropionil glisin,N-asetil sistein, dimetiltioüre, desferroksamin) da yararlı olduğugözlenmiştir.[43]
Sonuç
Oksidatif stresin birçok kalp hastalığının oluşum ve ilerlemesi sürecindekiönemi çalışmalarla ortaya konmuştur. Oksidatif stresin bu hastalıklarınpatofizyolojisindeki öneminin bilinmesi, hastalığın oluşmadan önce hücreseldüzeyde tanınmasına veya antioksidan yaklaşımların klinik uygulamada yeralmasına imkan verebilir.
KAYNAKLAR
1. Singal PK, Khaper N, Palace V, Kumar D. The role of oxidative stress in thegenesis of heart disease. Cardiovasc Res 1998;40:426-32.
2. Aral H, Türkmen S. Oksidatif stres ve hastalıklarla ilişkisi. Folia2002;4:1-5.
3. Burton KP, McCord JM, Ghai G. Myocardial alterations due to free-radicalgeneration. Am J Physiol 1984;246(6 Pt 2):H776-83.
4. Gupta M, Singal PK. Time course of structure, function, and metabolicchanges due to an exogenous source of oxygen metabolites in rat heart. Can JPhysiol Pharmacol 1989;67:1549-59.
5. Benjamin IJ, Schneider MD. Learning from failure: congestive heart failurein the postgenomic age. J Clin Invest 2005;115:495-9.
6. Giordano FJ. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J ClinInvest 2005;115:500-8.
7. Luft FC. Somatic DNA oxidative damage and coronary disease. J Mol Med2005;83:241-3.
8. Singal PK, Beamish RE, Dhalla NS. Potential oxidative pathways ofcatecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heartdisease. Adv Exp Med Biol 1983;161:391-401.
9. Hess ML, Krause S, Kontos HA. Mediation of sarcoplasmic reticulum disruptionin the ischemic myocardium: proposed mechanism by the interaction of hydrogenions and oxygen free radicals. Adv Exp Med Biol 1983;161:377-89.
10. Nedeljkovic ZS, Gokce N, Loscalzo J. Mechanisms of oxidative stress andvascular dysfunction. Postgrad Med J 2003;79:195--200.
11. Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression inthe vasculature. Circ Res 1999;85: 753-66.
12. Piatti P, Monti LD. Insulin resistance, hyperleptinemia and endothelialdysfunction in coronary restenosis. Curr Opin Pharmacol 2005;5:160-4.
13. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: areview of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelialcell mitogenic and apoptotic signaling. Circ Res 2000;87:179-83.
14. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Role ofoxidative stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(3A):7A-11A.
15. Houston M, Estevez A, Chumley P, Aslan M, Marklund S, Parks DA, et al.Binding of xanthine oxidase to vascular endothelium. Kinetic characterizationand oxidative impairment of nitric oxide-dependent signaling. J Biol Chem1999;274:4985-94.
16. Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role incardiovascular biology and disease. Circ Res 2000;86:494-501.
17. Heinecke JW. Oxidative stress: new approaches to diagnosis and prognosis inatherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(3A):12A-16A.
18. West N, Guzik T, Black E, Channon K. Enhanced superoxide production inexperimental venous bypass graft intimal hyperplasia: role of NAD(P)H oxidase.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:189-94.
19. Rathaus M, Bernheim J. Oxygen species in the microvascular environment:regulation of vascular tone and the development of hypertension. Nephrol DialTransplant 2002;17:216-21.
20. Suzuki H, Swei A, Zweifach BW, Schmid-Schonbein GW. In vivo evidence formicrovascular oxidative stress in spontaneously hypertensive rats.Hydroethidine microfluorography. Hypertension 1995;25:1083-9.
21. Swei A, Lacy F, DeLano FA, Schmid-Schonbein GW. Oxidative stress in theDahl hypertensive rat. Hypertension 1997;30:1628-33.
22. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, Tarpey M, Freeman BA, Griendling KK, etal. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascularsuperoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contributionto alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23.
23. Beswick RA, Dorrance AM, Leite R, Webb RC. NADH/NADPH oxidase and enhancedsuperoxide production in the mineralocorticoid hypertensive rat. Hypertension2001;38:1107-11.
24. Jun T, Ke-yan F, Catalano M. Increased superoxide anion production inhumans: a possible mechanism for the pathogenesis of hypertension. J HumHypertens 1996;10:305-9.
25. Ulker S, McMaster D, McKeown PP, Bayraktutan U. Impaired activities ofantioxidant enzymes elicit endothelial dysfunction in spontaneous hypertensiverats despite enhanced vascular nitric oxide generation. Cardiovasc Res2003;59:488-500.
26. Nakazono K, Watanabe N, Matsuno K, Sasaki J, Sato T, Inoue M. Does superoxideunderlie the pathogenesis of hypertension? Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:10045-8.
27. Schnackenberg CG, Welch WJ, Wilcox CS. Normalization of blood pressure andrenal vascular resistance in SHR with a membrane-permeable superoxide dismutasemimetic: role of nitric oxide. Hypertension 1998;32:59-64.
28. Lenda DM, Sauls BA, Boegehold MA. Reactive oxygen species may contribute toreduced endothelium-dependent dilation in rats fed high salt. Am J PhysiolHeart Circ Physiol 2000;279:H7-H14.
29. Vanhoutte PM. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better.J Clin Invest 2001;107:23-5.
30. Hill MF, Singal PK. Antioxidant and oxidative stress changes during heartfailure subsequent to myocardial infarction in rats. Am J Pathol 1996;148:291-300.
31. Khaper N, Singal PK. Effects of afterload-reducing drugs on pathogenesis ofantioxidant changes and congestive heart failure in rats. J Am Coll Cardiol1997; 29:856-61.
32. Kaul N, Siveski-Iliskovic N, Hill M, Slezak J, Singal P. Free radicals andthe heart. J Pharmacol Toxicol Methods 1993;30:55-67.
33. Lucchesi BR. Modulation of leukocyte-mediated myocardial reperfusioninjury. Annu Rev Physiol 1990; 52:561-76.
34. Ku DD. Coronary vascular reactivity after acute myocardial ischemia.Science 1982;218:576-8.
35. Zweier JL, Kuppusamy P, Lutty GA. Measurement of endothelial cell freeradical generation: evidence for a central mechanism of free radical injury inpostischemic tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85:4046-50.
36. Flitter WD. Free radicals and myocardial reperfusion injury. Br Med Bull1993;49:545-55.
37. Bolli R. Mechanism of myocardial “stunning”. Circulation 1990;82:723-38.
38. Weiss JN, Goldhaber JI, Sen J. Oxygen free radicals in the pathophysiologyof myocardial ischemia/reperfusion. In: Tarr M, Samson F, editors. Oxygen freeradicals in tissue damage. Boston: Brinkhauser; 1993. p. 250-66.
39. Tarr M, Valenzeno DP. Reactive oxygen-induced modification of cardiacelectrophysiology: a comparison of the effects of Rose Bengal and otherreactive oxygen generators. In: Tarr M, Samson F, editors. Oxygen free radicalsin tissue damage. Boston: Brinkhauser; 1993. p. 267-84.
40. Mehta JL, Nichols WW, Donnelly WH, Lawson DL, Thompson L, ter Riet M, etal. Protection by superoxide dismutase from myocardial dysfunction andattenuation of vasodilator reserve after coronary occlusion and reperfusion indog. Circ Res 1989;65:1283-95.
41. Engler R, Gilpin E. Can superoxide dismutase alter myocardial infarct size?Circulation 1989;79:1137-42.
42. Kilgore KS, Friedrichs GS, Johnson CR, Schasteen CS, Riley DP, Weiss RH, etal. Protective effects of the SOD-mimetic SC-52608 against ischemia/reperfusiondamage in the rabbit isolated heart. J Mol Cell Cardiol 1994;26:995-1006.
43. Keleş İ. Serbest oksijen radikalleri ve kardiyovasküler sistem. İ.Ü.Kardiyoloji Enstitüsü Dergisi 2002;2:38-43.

[maturidi]

Serbest Radikaller
Ayşe Gümrükçüoğlu Danışman: M. Ali ONUR
Vücudumuzda kanser ve kalp gibi hastalıklar için bir savaş veriyoruz. Kontrol edilmesi gereken düşmanlardan biri de serbest radikaller. Serbest radikaller somatik hücrelere ve bağışıklık sistemine saldıran moleküllerdir. Antioksidanlar da bu serbest radikallerin etkilerini nötralize eden, kanser, kalp hastalıkları ve erken yaşlanmaya neden olacabilecek zincir reaksiyonlarını engelleyen moleküllerdir.Oksidasyona neden olan serbest radikaller temel olarak oksijen kaynaklı metabolitler, (süperoksit anyonları O2-, hidrojen peroksit H2O2, hidroksil radikali OH0) hipoklorik asit, kloraminmler, azot dioksit, ozon ve lipit peroksitlerdir. Bunlar organizmalar tarafından hücre içinde mitokandriyal solunum zincirinde, ya da hücre dışında, özellikle de fagositler tarafından oluşturulur.
Serbest radikal oluşumuna sigara, hebisit ve pestisitler, çözücüler, petrokimya ürünleri, ilaçlar, güneş ışınları, X-ışınları, hatta yiyeceklerde bulunana bazı bileşikler neden our. Hatta ve hatta egzesizler de oksijen kullanımındaki artışla beraber serbest radikal oluşumuna neden olur.

SERBEST RADİKALLER

Kuantum kimyasına göre ancak iki elektron bir bağın yapısına girebilir. Ayrıca iki elekronun ters dönüş doğrultusunda olması gerekir. Yani yukarıya doğru dönen bir elektronun eşi aşağıya doğru dönen bir elektrondur. Elektron çiftleri oldukça kararlıdır ve insan vücudunun neredeyse tüm elektronları elektron çifti halinde bulunur.
Bir bağ koptuğunda elektronlar ya birlikte kalır (ikisi de bir atoma katılır) ya da ayrılırlar (biri bir atoma, diğeri diğerine). Eğer birlikte kalırlarsa oluşan atom bir iyon olur, eğer ayrılırlarsa da serbest radikaller oluşur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar.
Serbest radikaller yaşam için gereklidir. Elektron taransferi enerji üretimi ve pek çok diğer metabolik işlevde temel oluşturur. Ama eğer zincir reaksiyonu kontrolsüz bir davranış gösterirse hücrede hasarlara neden olur. Bilim adamları 1954'lerden beri serbest radikallerin yaşlanma ve dejeneratif hastalıklara neden olduğunu bilmektedirler.
Çoğu elektronlar çift halde bulunurken, serbest radikal bu elektronları birbirinden ayırarak reaksiyonu durdurur. Ama sonuçta serbest radikal kendine bir çift elektron alarak elektron çifti haline geçer, diğer elektron serbest radikal olur.
Antioksidantlar ise serbest radikaller için kolay bir elektron hedefi oluşturur. Bağlanan serbest iki serbest radikali birleştirerek nötralize edebilme özelliğine sahip bir enzime (glutatyon peroksidaz, katalaz, süperoksit dismutaz...) taşınana kadar radikalle stabil bir yapı oluşturur.
Eğer serbest radikaller nötralize edilmezlerse vücutta ciddi hasarlara neden olabilirler:
-hücre membranı proteinlerini yıkarak hücreleri öldürmek,
-membran lipit ve proteinlerini yok ederek hücre membranını sertleştirip hücre fonksiyonunu engellemek,
-nuklear membranını yararak nukleustaki genetik materyale etki edip DNA'yı kırılma ve
mutasyonlara açık hale getirmek,
-bağışıklık sistemindeki hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini zorlamak.
Bu etkiler oksidatif stres olarak bilinen DNA mutasyonları, hücre ölümleri ve hastalıkları gibi hasarlara neden olur. Peki serbest radikaller bu hasarları nasıl verirler? Bu sorunun cevabı çok çeşitli mekanizmalara dayandırılabilmekle beraber en temel etkileri, lipit peroksidasyonu, proteinler arasında disülfit bağı oluşumu ve DNA hasarıdır.
a) Membran Lipitlerinin Peroksidasyonu
Bu, serbest radikaller hücrenin membranına saldırdıklarında gerçekleşir. Serbest radikaller, hücre membranının stabilizasyonunu ortadan kaldırarak, hızlı hücre ve doku bozulmalarına neden olurlar.
b) Disülfit Bağı Oluşumu
Glutatyon (GSH) gibi tiyollerin (R-SH) oksidasyonu tiyol ve oksijen radikallerinin oluşumuna neden olur. Her ne kadar hidroksil radikallerinden daha zayıf olsalar da tiyol radikalleri bazı biyolojik sorunlara neden olurlar. Bunlar sülfür merkezli radikallerdir (RSH) ve proteinlerdeki homolitik fisyon (sülfürlerin karşılıklı bağlanması) reaksiyonları disülfit bağını oluşturur. Bu da proteinlerin konfigürasyonlarını bozarak vücuttaki metabolik aktivitelerini engeller.
c) DNA Hasarı
Bir canlının elektromanyetik, ultraviyole ve X-ışınlarına maruz kaldığı sırada DNA, hidroksil radikallerinin de saldırısına uğrayabilir. Serbest radikal etkisiyle DNA'nın yapısının değişmesi mutasyonlara ve hatta canlının eşey hücrelerindeki mutasyona bağlı olarak döllerin ölmesine neden olur.
Vücuttaki en temel serbest radikaller aşağıda verilmiştir:

SÜPEROKSİT RADİKALLERİ

Süperoksit radikalleri hücrede enerji metabolizmasında oksidasyon sırasında ya da oksidazlar gibi bazı enzimlerin aktivitesi sonucu oluşurlar. Aşağıdaki reaksiyonlar oluşumlarını açıklar:
Süperoksit radikalleri süperoksit dismutaz adı verilen bir enzimle inaktive edilirler:
Süperoksit radikali iki mekanizmayla çalışırlar. Bu fagositlarin bakterisit etkilerinin temel mekanizmasıdır. Aynı zamanda yangı reaksiyonlarında normal dokulara bile zarar verebilecek bir aracılardır.

HİDROKSİL RADİKALLERİ

Hidroksil radikalleri birkaç yolla oluşur. Suyun hidroliziyle ya da parçalanmasıyla hidrojen radikalleri ve hidroksil radikalleri oluşturabilir: Aynı zamanda hidrojen peroksit ve demirin birleşmesiyle oluşabilir (Fenton reaksiyonu): Diğeri de Haber-Weiss reaksiyonudur:
Hidroksil radkilleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır.

NİTRİK OKSİT (NO•)

Nitrik oksit hücresel patofizyolojide önemli bir rol oynayan çözünebilir, serbest radikal gazıdır. Vazodilatör mesajı endotelyumdan düz kasa taşıyan bir enerji aktarıcısı olarak, sentral ve periferal sinirsel aktarımda ve bağışıklıkta aktif rol alır. Sonuçta hücrede ve hücre dışında taşınan NO• miktarı çok hassastır.

SERBEST RADİKALE BAĞLI HASTALIKLAR

Serbest radikaller vücudun hastalıklara karşı direncini vücudu saran organizmaları yok ederek arttırır. Buna karşın fazla üretildiğinde vücuttaki bazı yerlerede hasara neden olarak hastalıklara yol açar. Serbest radikal reaksiyonlarının neden olduğu hastalıklarda giderek bir artış olmaktadır. Bu serbest radikal hastalıkları üç grupta toplanabilir:
1. genetiğe bağlı (Fanconi's anemia, bloom syndrome)
2. çevresel bileşenler (iş hastalıkları, zehirlenmeler, virus ve bakteriyal enfeksiyonlar)
3. hem genetik hem de çevresel (bronşial astım, diabetes mellitus, kanser, kardiovasküler hastalıklar ve diğerleri)
Serbest radikal hastalıklarına birkaç örnek aşağıda verilmiştir:
Yangı: Yangı sırasında serbest radikallerden çıkan oksijen, lökositler salınır. Bu işlem çoğunlukla koruyucu olmasına rağmen kontrosüz olursa zarar verir.
Mikropların Öldürülmesi: Vücutta sayısı artan mikroplar, lökositlerin fagolizozomları tarafından öldürülüp sindirilirler. Bu sırada reaktif süperoksitler ve hidroksil radikalleri oksidatif reaksiyonlar sonucu oluşur. Bu işlemler milisaniye'lik kısa sürelerde olmasına rağmen kontrolsüz gerçekleştiklerinde toksik ve zarar vericidirler.
Oksijen ve Diğer Gazların Toksisiteleri:
Yüksek oksijen ve diğer gazlar maruz kalındığında canlılar için zararlı hatta bazı durumlarda öldürücüdür. Oksijenin hasara neden olan etkileri oksijen oluşturan serbest radikallerin ya da diğer serbest radikal ara ürünlerinin hücre membranı gibi hücresel komponentlerini okside etmesindendir.
Yaşlanma: Denham Harman tarafından ortaya atılan serbest radikal teorisine göre normal yaşlanma, aerobik metabolizma sırasında oluşan serbest radikallerin dokularda birikmesi sonucu oluşan hasarlar nedeniyle olmaktadır. O halde dengeli bir beslenme, serbest radikal reaksiyonlarını minimumda tutmalıdır.
Radyasyon: Canlı hücrelerin temel bileşeni olan su, iyonize radyasyona maruz bırakıldığında (x-ışını ya da gamma ışını gibi) hidroksil radikali oluşacaktır. Bu hidroksil radikalleri DNA ve hücre membranının hasarından sorumludurlar.
Arterosklerozis: Düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) peroksidasyonunun arterosklerozis hastalığına karıştığı bilinmektedir. Bu kan damarlarındaki daralma, arteriyel kan basıncının düşmesine ve hastalığın diğer belirtilerinin oluşmasına neden olur.
DNA'ya Etkisi: hidojen peroksit oksidantlar arasında en belalısı kabul edilen bir maddedir ve hücrede pek çok bölgeyi hedef alarak bu bölgelere saldırarak hidroksil radikali oluşturur. DNA hidroksil radikallerinin oluşturduğu hasarlara karşı oldukça hassastır: hem DNA zincirinin kırılmasına hem de bazların hidroksilasyonuna neden olabilir. DNA zincirinin kopması bir DNA bağlayıcı protein olan poli(ADP)polimerazı aktif hale geçirir. Bu protein NAD'yi substrat alarak nuklear proteinlere bağlı ADP-riboz polimerleri oluşturur. Bu koşullarda NAD turnoverı azalır, bu da ATP sentezini mitokondriyal sentezi inaktive ederek etkiler.

KORUNMA VE REGÜLASYON

Serbest radikallerdeki aşırı yüklenme vücut için tehlike oluşturur. Ancak vücudun işlevlerini görebilmesi ve hastalıklardan korunabilmesi için de gereklidirler. Serbest radkiller vücutta çok hassas bir dengeyle kontrol edilmektedirler:
Serbest Radikalleri Yok Eden Enzimler
-süperoksit dismutaz:
Hücre içinde mitokondride doğal olarak bulunan bir enzimdir. Süperoksit radikallerini daha az reaktif olan hidrojen peroksit formuna çevirirler.
-katalaz:
İnsan hücrelerindeki peroksizomlarda bulunur. Hidroksil radikallerinin oluşumunu önlemek için hidrojen peroksiti suya ayrıştırır.
-glutatyon peroksidaz:
Redükte glutatyonun (GSH) -SH grubundan, su oluşturmak için hidroksil radikali ya da hidrojen peroksitle birleşmek üzere hidrojen çıkartmasını sağlar.
-Sülfhidril proteinleri ve diğer serum proteinleri:
Organik peroksitleri ve hidroksil radikallerini zararsiz kimyasallara dönüştürürler.

ANTİOKSİDANT MOLEKÜLLER

Beta-karoten, askorbik asit ve alfa-tokoferol gibi antioksidantların serbest radikallerin neden olduğu oksidasyonları önlediğini vitro ve in vivo çalışmalarla gösterilmiştir.
Bunların dışında taurin, bilirubin ve ürik asit de bilinen doğal antioksidanlardır. Sütte, karaciğerde ve böbrekte bulunurlar. Diğerleri gibi bunlar da serbest radikal oluşumunu önlerler.
Yağda çözünen en önemli antioksidant E vitaminidir. C vitamini, elektron donörü gibi iş görerek, E vitamini radikalini tekrar redükleyerek E vitamini haline getirir. Vitamin A ve beta-karoten bazı durumlarda antioksidant gibi davranır. Ayrıca biyoflavonoitler de antioksidant özelliğe sahiptir. Koenzim Q bir fenoldür ve o da pek çok dokuda E vitamini gibi davranır. Lipoik asit ve glutatyon kükürt içerikli bileşiklerdir, hidrojen atomu donörü gibi davranarak fenoller gibi görev yaparlar.
Tüm bunların yanında en önemli ve üzerlerinde en çok çalışılan antioksidant vitaminler vitamin E ve vitamin C'dir. Bu nedenle bunların üzerinde durulacaktır.

ANTİOKSİDANT OLARAK VİTAMİN E

Çoğunlukla hücre membranında bulunur ve eğer görevini yapmazsa serbest radikaller membrana, DNA'ya ve diğer hücre komponentlerini etkiler. E vitamini (alfa tokoferol) normal reprodüksiyon, kas işlevleri ve pek çok diğer vücut fonksiyonu için gereklidir. Şu sıralar E vitamininin kalp hastalıklarını azalttığı oldukça kuvvetli bir görüş oluşturmuştur. New England Journal of Medicine'da geçen yıl ardarda yayınlanan iki makale en az iki yıl süreyle günlük en az 100 IU E vitamini alan insanlarda kalp hastalığı oranının yarı yarıya azaldığı gösterilmiştir.
Aslında antioksidant vitaminlerin kardiyovasküler hastalıklardan koruma özelliği son 20 yıldır büyük bir ilgi görmekteydi. 1970 ve 80'lerde yayınlanan temel bilim ve epidemiyolojik yayınlarda bazı antioksidant vitaminlerin kardiyovasküler hastalıkların engellenmesinde yardımcı olabileceği savunuluyordu. Örneğin, dietlerde bulunan antioksidantların (özellikle vitaminE ve beta-karoten) serbest radikal avcıları gibi davranarak, arterosklerozise neden olan etkenlerden LDL'lerin (düşük dansiteli lipoproteinler) oksidatif modifikasyonlarına olan hassasiyetini engelledikleri biliniyordu.
Alfa tokoferol ve askorbik asit'in (vitamin C) sinerjistik olarak çalışıp lipozomal membranlar ve LDL'nin oksidasyonunu önlediği bulunmuştur. Askorbik asit sulu radikalleri yakalayıp sinerjistik olarak tokoferolden, radikalle reaksiyona girdiğinde oluşan tokoferoksil radikalini tokoferole rejenere eder. Tokoferol ve askorbik asit arasındaki sinerjistik etki LDL oksidasyonunda gösterilmiştir.
C vitamininin tek başına uygulamasında in vitro LDL oksidasyonu azalması %15 bulunmuştur. Yalnız tokoferol ile yapılan çalışmada oksidasyondaki azalma %50, ikisinin de uygulanması sonucu LDL oksidasyonundaki azalma %78 bulunmuştur.
Amerikada yapılan bir çalışmada meme kanseri oluşumu ve antioksidantlarla olan ilişkisi araştırılmıştır. Aileden gelen meme kanseri riski taşıyan kadınlarla yapılan çalışmada günlük fazla dozda E vitamini verilen deney grubunda meme kanseri riskinin azaldığı gösterilmiştir.
Risk taşıyan kadınlarda verilen doza göre kanser oranının %99'a kadar düşürülebildiği, risk taşımayan kadınlarda ise meme kanseri görülme riskinin %30 azaltıldığı rapor edilmiştir.
Vitamin E eksikliği kalp hastalıkları dışında pek çok diğer hastalıkalra da neden olabilmektedir: eritrositlerde bozukluk, erkek sıçanlarda kısırlık, yaşlanma, kolay bere oluşumu, egzema, premenstrual sendromlar, katarakt, sistik fibrozis...
Ayrıca aşırı demir alımı E vitamini eksikliğine neden olur.
Vitamin E faydalı bir antioksidant olduğu halde yan etkisi ve toksik özellikleri de vardır. Baş ağrısı, hipertansiyon yüksek trigliserit, mide bulantısı, ishal, gaz, taşikardi, bayılma...

ANTİOKSİDANT OLARAK VİTAMİN C

Yıllardan beri yapılan pek çok araştırma, C vitamininin etkili bir anti-kanser ajanı olduğunu bulmuştur. Çalışmalar C vitamininin antioksidant özelliğinin kanseri yenmede birkaç yolla olduğunu savunmaktadır. Lipitlerin peroksidasyonunu önleyerek dejenerasyon ve yaşlanma olaylarında etkilidir. Yetişkin insanlarla yapılan bir çalışma bir yıl süreyle günlük 400 mg C vitamininin serumdaki lipit peroksitleri azalttığını göstermiştir. Vitamin C aynı zamanda DNA'ya verilebilecek serbest radikal hasarlarını da engellemektedir. Gaby ve Singh'in birkaç çalışması vitamin C'nin genetik değişiklikleri ve kromozom bozulmalarını engellediğini göstermektedir.
Çevrede etkisini gösteren pek çok kirlilik toksik, karsinojenik ve mutajenik etkilere neden olabilir. C vitamini bu zararlı etkileri karaciğerdeki detoksifiye edici enzimleri stimule ederek engelleyebilir. Bir başka çalışma da C vitamininin mutajenlerin oluşmasını engellediğini göstermektedir.
C vitamini aynı zamanda immun sisteme kanser hücrelerini taramasında da yardımcı bir rol oynamaktadır.
Son olarak C vitamini işlemden geçmiş yiyeceklerde sıkça bulunan nitratlardan nitrözamin oluşumunu engeller. Oluşan bir nitrözamin karsinojen bir maddeye dönüşebilir. Ama yapılan çalışmalar idrardaki nitrözaminin C vitamini tarafından anlamlı bir biçimde engellendiğini ortaya koymuştur. Üç hayvan çalışması nitratla oluşan kanserin engellenmesinde askorbik asidin önemli rol oynadığını göstermiştir. Üç deneyde de C vitamini verilen hayvanlarda tümör oluşumunun inhibe edildiği görülmüş.
Bu noktada C vitamini alınımı ile kanser riskinin yakın bir ilişkisi olduğu açıktır. 1991'de American Journal of Clinical Nutrition C vitamininin kanserin farklı tipleri ile ilişkisi hakkında 46 çalışma yayınlamıştır. Bu çalışmalarda 33'ü C vitamini alınımı ile kanserin ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Yüksek C vitamini alınımı düşük C vitamini alınımının iki katı korunma sağlamıştır. Bu çalışmalarda çoğu yüksek dozajı 160 mg ya da fazlası, düşük dozajı genelde 70 mg altı olarak kabul etmişlerdir. Yazar Gladys Block'a göre en büyük etki esofagus, larinks, ağız ve pankreas kanserlerinde, bunları takiben mide, rektum, meme ve serviks kanserlerinde görülmektedir.
C vitamininin akciğer kanseri üzerindeki etkisi daha düşük olduğu halde, bazı çalışmalar anlamlı koruyuyucu bir etki bulmuşlardır. Akciğer kanseri ile yapılan çalışmalar karışık bulgular içerdiği halde çalışmaların çoğu karotenoidlerle C vitamininin birlikte kullanıldığı durumlarda olumlu etki göstermiştir.
C vitamininin vücuttaki en önemli görevi protein kollajen sentezidir. Aynı zamanda bu, diş, kemik, kıkırdak, deri deki fiberlerin oluşumunu sağlar. Ayrıca immun sistemde deönemli görevleri vardır. Eksikliği ikincil enfeksiyonlar, deri kuruması, diş dökülmesi, kanama, foliküler hiperkeratozis, kramplar, kas yorgunluğu... gibi pek çok soruna neden olur.
Peki bu kadar yararları olan bu maddenin toksik etkileri yok mu? Sorusuna neredeyse yok denebilecek kadar az cevabı yerindedir. Bunlardan çoğu kusma, ishal, gaz... gibi askorbik asidin pH'sından kaynaklanan sorunlardır. Bu sorun asit düzenleyicileri ile giderilebilir. Bunun dışında böbrek taşına neden olabilir. Bazı kan testlerinde aşırı dozda C vitamini alınımı hatalı sonuç verebilir. Ayrıca demir emilimine etkisi nedeniyle vücutta demir birikimine neden olabilir.

SONUÇ

Sürekli gelişmekte olan teknoloji, oluşan çevre kirliliği, sigara, UV... ve pek çok diğer etken sürekli olarak çeşitli toksik maddelerle karşı karşıya kalmamıza neden olmaktadır. Bu etkiler kendini serbest radikal oluşumuyla gösterir. Tüm bu nedenlerden dolayı dış etkilerle oluşan hastalıklar artmakta, genetik hastalıkların da çevresel etkilerle daha çok belirginleşmesine neden olmaktadır. Bu hastalıklara çözüm getirmek öncelikle bu hastalıkların oluşumunu engellemekle gerçekleşebilir. Bunun için de ilaçlardan öte alınan besinler önem kazanmaktadır. Serbest radikallerin etkilerini önleyen ve dietimizde sıkça bulunması gereken C vitamini ve E vitamini kanser ve kalp hastalıkları gibi toplumda erken ölümlerin başlıca nedenleri olan hastalıkların oluşumunu önlemektedir. Besinlerin dışında dışarıdan yapılacak takviyelerin de yararlı olduğu yapılan doz tesbit çalışmalarıyla anlaşılmıştır. Ancak vücudun hassas dengesi alınacak aşırı dozlarla bozulabilmekte, bunun sınırının konabilmesi gerekmektedir.
1970'lerle vitaminlerin öneminin anlaşılması 1980'lerde bunun uç noktalara ulaşmasına neden olmuş, kanser ve kalp hastalıklarının tedavisivde çok yüksek dozlarda vitamin alınımı başlamış ve o zamana kadar bilinmeyen yan etkiler yavaş yavaş kendini göstermeye başlamıştır. Günümüzde ise uygulanmış çok aşırı dozların bir yerden sonra yararı olmadığı anlaşılmıştır.
Bu hastalıkların aşılmasında antioksidant vitaminlerin etkilerinin büyük olduğu kesin olmakla beraber tek başına yüksek dozlarda vitamin almaktansa bu vitaminlerin ortak etkilerinin hastalıkların önlenmesinde daha etkili olduğu yapılmış olan pek çok çalışmayla tekrar tekrar gösterilmiştir. Bu nedenle serbest radikallerin neden olduğu hastalıkların önlenmesi ancak babaannelerimizin ağzından düşmeyen o "dengeli beslenme" ile olabilir.

[igokcek]

[igokcek]

GIDA MÜHENDİSLİĞİ DERGİSİ
3GIDA
RADİKAL OLUŞUM MEKANİZMALARI ve VÜCUTTAKİ ANTİOKSİDAN SAVUNMA SİSTEMLERİ
Arş. Grv. Nuray KOCA, Doç. Dr. Feryal KARADENİZ*Ankara Üniversitesi, Ziraat FakültesiGıda Mühendisliği Bölümü
ÖZET
Dokularda meydana gelen reaktif oksijen türleri (ROS) ve serbest radikaller DNA, protein, karbonhidrat ve lipidler gibi biyolojik açıdan önemli materyallere zarar verebilmektedir. Serbest radikaller vücut dışından gelebileceği gibi insan metabolizmasının doğal bir sonucu olarak da oluşabilmektedir. Serbest radikallerin endojen olarak üretimi farklı yollarla gerçekleşmektedir. Buna karşılık, canlı organizmalar serbest radikallerin potansiyel yıkıcı etkilerine karşı kendilerini korumak için çeşitli mekanizmalara sahiptir. Bu makale, reaktif oksijen türlerinin oluşum mekanizmalarını ve vücuttaki antioksidan savunma sistemlerini kapsamaktadır.
Anahtar Kelimeler: serbest radikal, reaktif oksijen türleri, antioksidan savunma sistemleri.
PRODUCTION MECHANISMS OF FREE RADICAL AND ANTIOXIDANT DEFENCE SYSTEMS IN THE BODY
ABSTRACT
Reactive oxygen species (ROS) and free radicals which occur in tissues can damage the biologically important materials such as DNA, proteins, carbohydrates and lipids. Free radicals may come from outside the body and also a natural consequence of human metabolism. Endogenous production of free radicals occurs via various ways. However, living organisms possess a range of mechanisms to protect themselves from the potentially deleterious effects of free radicals. This article covers the production mechanisms of reactive oxygen species and antioxidant defence systems in the body.
Key Words: free radical, reactive oxygen species, antioxidant defence systems.
1. GİRİŞ
Oksijen insan yaşamı için çok elzem olmasına karşın, normal metabolizma sırasında üretilen bazı reaktif oksijen türleri vücuda yoğun bir zarar verme potansiyeline sahiptir (Diplock 1998). Çoğunu serbest radikallerin oluşturduğu reaktif oksijen türleri normal oksijen molekülüyle karşılaştırıldığında, kimyasal reaktivitesi daha yüksek olan oksijen formlarıdır (Nawar 1996). Serbest radikaller, dış atomik orbitallerinde bir veya daha fazla çift oluşturmamış elektron içeren yüksek enerjili, stabil olmayan bileşiklerdir. Bu çiftlenmemiş elektron serbest radikalG
I D A M Ü H E N D İ S L İ Ğ İ D E R G İ S İ
33
lere büyük bir reaktiflik kazandırarak protein, lipid, DNA ve nükleotid koenzimler gibi birçok biyolojik materyale zarar vermelerine neden olmaktadır. Bu zararın yaşlanmayı teşvik ettiği ve ayrıca kalp-damar hastalıkları, çeşitli kanser türleri, katarakt, bağışıklık sisteminde zayıflama, sinir sistemi dejeneratif hastalıkları gibi birçok hastalığa sebep olduğuna dair bilgiler bulunmaktadır (Diplock 1998).
Canlı hücrelerdeki oksijen metabolizması, çevre kirleticileri, radyasyon, pestisitler, çeşitli tıbbi tedavi yolları ve kontamine sular gibi birçok etmen kaçınılmaz bir şekilde oksijen türevi serbest radikallerin oluşumuna yol açmaktadır. Bu radikallerin başlıcaları; tekli oksijen (1O2 ), süperoksit anyonu (·O2-), hidroksi (·OH), peroksi (ROO·) ve alkoksi (RO·) radikalleridir (Kaur and Kapoor 2001).
Reaktif oksijen türlerinin zararlarına karşılık vücuttaki farklı doğal savunma sistemleri serbest radikalleri kontrol altında tutmaktadır. Bu sistemler farklı hücrelerde ve farklı serbest radikaller üzerinde rol oynadıkları için birbirlerini tamamlayıcı niteliktedir (Diplock 1998). Çizelge 1’de prooksidan faktörler ve antioksidan savunma sistemleri arasındaki denge gösterilmektedir:
Çizelge 1. Oksidan kaynakları ve antioksidan savunma sistemleri (Diplock 1998)
Oksidan
Antioksidan savunma
Sigara dumanı
Egzersiz
Çevre kirleticiler
Ateşli hastalıklar
Radyasyon
Çoklu doymamış yağ asitleri ile zengin bir diyet
İskemi
Karsinojenler
Süperoksit dismutaz
Katalaz
Glutatiyon peroksidaz
Glutatiyon
Ubikinon
Selenyum
Ürik asit
E vitamini
C vitamini
β- karoten ve diğer karotenoidler
Serbest radikallerin neden olduğu oksidasyonları önleyen, serbest radikalleri yakalama ve stabilize etme yeteneğine sahip maddelere “antioksidan” adı verilir (Elliot 1999). Antioksidanlar mekanizmalarına göre, birincil ve ikincil antioksidanlar olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Birincil antioksidanlar; mevcut radikallerle reaksiyona girerek bunların daha zararlı formlara dönüşmelerini ve yeni serbest radikal oluşumunu önleyen bileşiklerdir. Birincil antioksidan kategorisinde yer alan süperoksit dismutaz (SOD), glutatiyon peroksidaz (GSHPx) ve katalaz gibi enzim sistemleri serbest radikalleri yok etme yeteneğindedir. Bu enzimler genel olarak serbest radikallerin DNA, proteinler ve lipidler gibi hücresel bileşenlere zarar vermesini sınırlandırmak suretiyle bir hücresel bölgeden diğerine geçişini de önleyebilmektedirler (Diplock 1998). İkincil antioksidanlar ise; oksijen radikalini yakalayan ve radikal zincir reaksiyonlarını kıran C vitamini, E vitamini, ürik asit, bilurubin ve polifenoller gibi bileşiklerdir (Ou et al. 2002).
2. SERBEST RADİKAL OLUŞTURAN BAŞLICA MEKANİZMALAR
2.1. Otooksidasyon
Otooksidasyon, atmosferik oksijenin katalizlediği tipik bir serbest radikal zincir reaksiyonudur (Nawar 1996). Serbest radikallerin oksijenle reaksiyonu oldukça hızlıdır ve bu reaksiyonların başlangıcı için birçok mekanizma tanımlanmıştır. Özellikle çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA) ve fosfolipidler otooksidasyona eğilimlidir. Otooksidasyonda ilk oluşan ana ürünlerin hidroperoksit (ROOH) ürünleri olduğu düşünülmektedir (Porter 1985). Hidroperoksitlerin bir zincir reaksiyonunu başlatabilmesi için üç temel mekanizma önerilmektedir (Foote 1985).
1. Hidroperoksit, zincir reaksiyonuna katılabilecek bir peroksi radikalini (ROO·) oluşturmak üzere bazı kaynaklardan gelen başlatıcı bir radikal (X·) ile reaksiyona girebilir.
ROOH + X· g ROO· + XH
2. Hidroperoksit, bir metal iyonu veya farklı bir indirgenle alkoksi (RO·) radikalini (veya daha az bir ihtimalle hidroksi (·OH) radikalini) oluşturmak üzere indirgenebilir.
[H]
ROOH g RO· + OH- (veya RO- + ·OH )
3. Diğer mekanizmalara göre daha az önemli olmakla birlikte, yüksek sıcaklıklardan daha ziyade oda sıcaklıklarında hidroperoksitteki O-O bağı parçalanarak alkoksi ve hidroksi radikallerine dönüşebilmektedir.
ROOH g RO· + ·OH
Lipid oksidasyonu; aşağıda gösterildiği şekilde, başlangıç, ilerleme ve sonuç aşamalarından oluşmaktadır. Oksidasyonun başlangıç aşamasında, başlatıcı bir radikal (X·) ile yağ asidi (LH) substratının reaksiyonu sonucu H atomu transferi yoluyla bir lipid radikali (L·) oluşmaktadır. İlerleme aşamasında, oluşan L· radikaline oksijen eklenmesiyle peroksi radikali (LOO·) meydana gelmekte ve bu peroksi radikali diğer bir yağ asidi (L’H) molekülünden ayrılan bir hidrojen atomu ile birleşeG
I D A M Ü H E N D İ S L İ Ğ İ D E R G İ S İ
34
rek tekrar hidroperoksitlere ve yeni lipid radikallerine dönüşmektedir. Sonuç aşamasında ise oluşan radikaller birbiriyle reaksiyona girerek radikal olmayan ester, eter, aldehit, keton ve alkol gibi stabil bozunma ürünlerine dönüşmektedir (Porter 1985).
X· + LH g XH + L· BAŞLANGIÇ
L· + O2 g LOO· İLERLEME
LOO· + L’H g LOOH + L·
L· + L· g
L· + LOO· gRadikal olmayan stabil ürünler SONUÇ
LOO· + LOO· g
2.2. Geçiş Metal İyonlarının Etkisi
Demir ve bakır gibi geçiş metal iyonları da canlı sistemde serbest radikal oluşturan güçlü birer oksidatif katalist olarak görev yapmaktadırlar. Fe; oksidatif reaksiyonları teşvik etmede daha etkili bir metal iken, Cu katalizli reaksiyonlar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (Halliwell and Gutteridge 1990).
Biyolojik sistemlerde oksijen taşınması, ATP üretimi, DNA ve klorofil sentezinde önemli role sahip olan demirin serbest formları canlı hücrelerde toksik etki yapabilmektedir. Bu toksisite sonucunda oluşan aktif oksijen türleri lipid oksidasyonunu teşvik edebilmekte veya DNA moleküllerine saldırabilmektedir. Gerçekte tüm canlı hücreler serbest demirin toksik etkisini yok eden ve demirin fazlasını toksik olmayan formlarda hücre içinde depolayan mekanizmalara sahiptir (Miller 1996). Birçok metal doğal olarak vücutta kelat oluşturmuş formda bulunur. Örneğin; Cu çeşitli enzimlerde, Fe ise ferritin gibi proteinlerde veya miyoglobin ve hemoglobinin porfirin halkasında bu formda bulunmaktadır (Lindsay 1996). Kelat oluşumu antioksidan savunma sistemine önemli katkıda bulunmakla birlikte, vücutta travma, toksinler, hastalık gibi çeşitli nedenlerle oksidatif reaksiyonları katalizleyebilen serbest metal iyon formlarına dönüşümler gerçekleşebilmektedir. Katarakt, aterosklerosiz, diyabet gibi patolojik koşullar altında metal iyonlarının serbest ve zararlı formlarda bulunduğuna dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır (Lavelli et al. 2000).
Süperoksit anyonu (·O2-), Fe+2 katalizörlüğünde H2O ile reaksiyona girdiği zaman zararlı hidroksi (·OH) radikallerini oluşturan “Haber-Weiss reaksiyonu” meydana gelmektedir (Duthie et al. 1989).
Fe+2
·O2- + H2O g O2 + OH- + ·OH
(Haber-Weiss reaksiyonu)
·OH + RH g R· + H2O (Zarar)
Fe iyonları, hidroperoksitlerin zararlı hidroksi radikaline dönüştüğü “Fenton-tip reaksiyonları” da katalizlemektedir. Hidroksi radikali ise oldukça reaktif bir tür olup, hızlı bir şekilde lipid radikallerini oluşturarak lipid peroksidasyonu zincir reaksiyonlarını başlatmaktadır (Miller 1996).
Fe+2 + H2O2 g Fe+3 + OH- + ·OH (Fenton Reaksiyonu)
Özellikle yüksek oksijen kullanımı nedeniyle oksidatif strese karşı zayıf olan beyin, aynı zamanda yüksek düzeylerde Fe ve diğer divalent katyonları içermekte ve oluşan Fenton-tip reaksiyonlar reaktif oksijen türleri üreterek nöronlara zarar vermektedir. Nispeten düşük antioksidan savunmasına sahip olan beyin dokusu aynı zamanda oksidatif zararlara karşı dokuyu zayıflatan çoklu doymamış yağ asitlerini de yüksek düzeyde içermektedir. Oksidatif strese maruz kalan beyin dokusunda oluşan hasarların beyin iskemisi, hafıza bulanıklığı, Alzheimer, Parkinson gibi birçok sinirsel bozuklukta önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır (Meydani 2001).
2.3. Fotooksidasyon
Fotokimyasal iz yolları, oksidasyonlarda başlatıcı olarak rol oynayan peroksitlerin oluşumu için oldukça önemlidir. Işığın bir molekül tarafından direkt olarak absorbsiyonu, süperoksit anyonu üretebilen elektron transfer proseslerine neden olabilmektedir. Fotosensitize prosesler ise, direkt fotokimyasal reaksiyonlardan muhtemelen daha önemli olup bu tip indirekt oksidasyonlarda sensitizer (Sens) denilen bir molekül ışığı absorbe ederek diğer bazı türlerin oksidasyonuna neden olmaktadır. Bu reaksiyonlarda genellikle sensitizerin kendisi tüketilmemekte, ışığı absorbe eden bu molekül aktif forma (Sens*) dönüşmektedir (Foote 1985).
hυ
Sens g Sens*
Klorofil-a, feofitin-a, hematoporfirin, hemoglobin, miyoglobin gibi bazı pigmentler ve sentetik bir boya olan eritrosin tekli oksijen üreten fotosensitizerler arasındadır (Nawar 1996). Fotooksidasyon reaksiyonları Tip 1ve Tip 2 olmak üzere iki sınıfa ayrılmaktadır. Tip 1 reaksiyonda; aktif hale geçen sensitizer, substratla hidrojen atomu transferi ya da elektron vermek suretiyle reaksiyona girerek radikalG
I D A M Ü H E N D İ S L İ Ğ İ D E R G İ S İ
35
leri üretmektedir. Bu radikaller de oksijenle reaksiyona girerek oksijene ürünleri meydana getirmektedir.
O2
Sens* + Subs g Radikaller g Ürünler (Tip 1)
Tip 2 reaksiyonda ise, aktif sensitizer O2 ile direkt reaksiyona girerek tekli oksijen üretmekte ve bu oksijen de oksijene ürünleri meydana getirmek üzere substratla reaksiyona girmektedir.
Subs
Sens* + O2 g Sens + 1O2 g Subs- O2 (Tip 2)
Riboflavin gibi flavinler Tip 1 reaksiyonlar için uygun bir sensitizer iken, klorofil gibi porfirinler de Tip 2 prosese uyan ve önemli oranda tekli oksijen üreten sensitizerler arasındadır. Fotoksidasyondan zarar gören başlıca biyolojik hedefler arasında; histidin, metiyonin, triptofan, tirozin ve sistein içeren proteinler ve guanidin içeren nükleik asitler bulunmaktadır. Ayrıca, yağ asitleri ve kolesterol gibi doymamış bileşiklerin oksidasyonunun gerçekleştiği lipidler de zarar gören başlıca hedefler arasındadır (Foote 1985).
2.4. Enzimatik Oksidasyonlar
Reaktif oksijen türleri, vücutta lipoksigenaz, siklooksigenaz, ksantin oksidaz, miyeloperoksidaz ve sitokrom P-450 gibi birçok enzimin aktivitesinin bir sonucu olarak da üretilmektedir (Meydani 2001).
2.4.1. Ksantin oksidaz (XOD)
Canlı sistemde ROS oluşturan başlıca enzimatik kaynaklardan biridir. XOD, pürin katabolizmasında bir ara bileşik olan hipoksantini önce ksantine daha sonra da ürik aside okside ederken NAD+’ye elektron transferini gerçekleştiren bir dehidrogenaz enzimi olmasına karşın, dokuda belli stres koşulları altında tiyol gruplarını okside eden ve proteolizise neden olan bir oksidaz enzimine dönüşür. XOD’ın faaliyeti sonucunda süperoksit anyonu ve hidroperoksit radikalleri oluşmaktadır. Ksantin oksidazın beyinde ödem, iskemi, damar geçirgenliğinde değişkenlik gibi oksidatif hasarlara neden olduğu ayrıca hepatit ve beyin tümörü vakalarında da XOD’ın serum düzeylerinin arttığı aktarılmaktadır (Lavelli 2000).
2.4.2. NADPH oksidaz
Serbest radikal oluşturan bir diğer enzim olan NADPH oksidaz nötrofillerin plazma zarında bulunmaktadır. Mitokondri tarafından alınan oksijenin yaklaşık %1-4’ü süperoksit anyonu üretimi için kullanılır ve üretilen süperoksit anyonunun yaklaşık %20’si hücrelere verilir. Makrofajlar ve monositleri içeren fagosit hücrelerde O2 alımının artması ile aktiflik kazanan NADPH oksidaz, bu oksijeni süperoksit anyonuna dönüştürerek ekstraselüler sıvılardaki miktarını artırmaktadır (Duthie et al. 1989).
2.4.3. Nötrofil miyeloperoksidaz (MPO)
Canlı sistemde güçlü oksidan kaynaklarından birisi de, hidrojen peroksit tarafından klorid iyonlarının oksidasyonu yoluyla hipoklorik asit üretimini katalizleyen “Nötrofilik miyeloperoksidaz” enzimidir. Bu reaksiyonun toksisitesi savunma sisteminde bakterilerin öldürülmesine katkıda bulunur. Buna karşılık, oluşan hipoklorik asit aynı zamanda α1-antiproteinaz’ı inaktive etmekte ve sağlıklı insan dokusunu zarara uğratarak iltihaplanmalara neden olmaktadır (Lavelli 2000).
2.5. Halojenlenmiş Hidrokarbonlar
Serbest radikal meydana getiren diğer olaylar ise; kontamine içme sularında bulunan toksik etkili halojenlenmiş hidrokarbonlar ve hava kirleticileri olarak bilinen azot oksitleridir. Karbontetraklorür (CCl4) ve bromotriklorometan (CBrCl3) gibi hidrokarbonların biyolojik sistemlerdeki oksidatif hasarın başlamasında etkili oldukları bildirilmektedir. Triklorometil, triklorometil peroksil radikalleri gibi oldukça reaktif türler, sitokrom P-450 monooksijenaz enzim sisteminin çeşitli aminoasit ve doymamış yağlarla hızlı reaksiyonu sonucu CCl4’ ün metabolizması sırasında üretilmekte ve bunun sonucunda protein denatürasyonları ve lipid peroksidasyonu oluşmaktadır (Chen and Tappel 1996).
3. ENZİMATİK VE PEPTİD SAVUNMA SİSTEMLERİ
3.1. Katalaz ve Peroksidaz
Bir metalloenzim olarak bilinen katalaz enzimi redoks reaksiyonunu teşvik eden en etkili protein katalistlerinden birisidir (Larson 1988). SOD enzimi faaliyeti sonucunda meydana gelen toksik hidrojen peroksit (H2O2), “katalaz” enzimi etkisiyle su ve oksijene dönüştürülmektedir (Duthie et al. 1989).
Katalaz
2 H2O2 g 2 H2O + O2
Hidrojen peroksit (H2O2), biyolojik önemi olan moleküllerin çoğu ile spesifik olarak reaksiyona girmemekle birlikte .OH radikali gibi daha reaktif oksidanların oluşumunda bir ön madde olarak rol oynamaktadır. Peroksidazlar da katalaz enzimiyle aynı özelliklere sahiptir (Larson 1988).
G I D A M Ü H E N D İ S L İ Ğ İ D E R G İ S İ
36
3.2. Süperoksit dismutaz enzimi (SOD)
Bu enzim, süperoksit anyonunun (·O2-), hidrojen perokside (H2O2) ve oksijene dönüşümünü katalize ederek bu radikallerin etkisini azaltmaktadır. Bu olayda SOD enziminin aktif bölgesini oluşturan Zn önemli bir mineraldir.
2H+
·O2- + ·O2- g H2O2 + O2
SOD
Bu reaksiyon, süperoksit anyonunun pH 11 ve altında oldukça stabil olmasına rağmen, enzim katalizi olmasa bile normal fizyolojik pH değerlerinde oldukça hızlı yürümektedir. Bununla birlikte, gerçekte tüm aerobik organizmaların SOD içerdiği belirlenmiştir. SOD enzimi reaksiyon hızını artırmak için yeterince güçlü bir katalisttir.
Süperoksit anyonu (.O2- ) da, H2O2 gibi bir oksidan olarak çoğu organik bileşikle direkt olarak reaktif değildir ancak muhtemelen daha reaktif ve yüksek toksisiteye sahip oksijen türlerinin oluşumuna neden olmaktadır. Tütün bitkisinin yaşlı yapraklarında membran zararlanmasının bir işareti olarak SOD ve katalaz enzim aktiviteleri azalma göstermektedir. Bu iki enzimin aktivitesi ve yapraklardaki lipid peroksidasyonunun derecesi arasında çok açık bir korelasyon belirlenmiştir. Bu enzimlerin, yaprağı lipid peroksidasyonunun zararlı etkilerinden korumada önemli rolleri olduğu ileri sürülmektedir (Larson 1988).
3.3. Glutatiyon ve Glutatiyon Peroksidaz (GSHPx)
Tiyol grupları, enzimatik reaksiyonlar aracılığıyla ve serbest radikalleri yakalamak suretiyle görev yapan hücresel
antioksidanlardır. Tiyol grubu taşıyan bir tripeptid olan glutatiyon, serbest radikallerin yıkıcı etkilerini önleyen veya azaltan transferazlar, peroksidazlar gibi birçok enzimin substratı olarak görev yapmaktadır. Suda çözünebilen bir tiyol olan ve birçok hücrede çok yüksek konsantrasyonlarda bulunan glutatiyon, biyolojik membranları lipid peroksidasyonuna karşı korumaktadır. Bu koruma, enzimatik olarak gerçekleşmektedir (Di Mascio et al. 1991). Aktivitesi için Se mineraline ihtiyaç duyan GSHPx enzimi, glutatiyon’un indirgenmiş formunu (GSH), oksitlenmiş hale (GSSG) dönüştürmektedir.
GSHPx
2 GSH + H2O2 g GSSG + 2 H2O
Glutatiyon aynı zamanda hücre içinde tekli oksijen (1O2), süperoksit anyonu (·O2-), hidroksi (·OH) radikalleri gibi birçok zararlı oksidanla enzim katalizi olmaksızın da reaksiyona girmektedir (Larson 1988).
4. BESLENMENİN ANTİOKSİDAN SAVUNMA SİSTEMİ ÜZERİNE ETKİSİ
Vücudun antioksidan dengesi diyetten büyük ölçüde etkilenmektedir. Besin yetersizlikleri nedeniyle vücudun savunma mekanizmaları tahrip olduğu zaman patolojik koşullar oluşabilmektedir. Reaktif oksijen türlerindeki artış ve savunma sistemlerindeki bir yetersizlik vücuttaki antioksidan dengesinin bozulmasına ve “oksidatif stres” koşullarının oluşmasına neden olmaktadır. Antioksidan savunma sisteminin etkinliği; E vitamini, C vitamini ve karotenoidler gibi antioksidan vitaminleri ve esansiyel iz mineralleri içeren gıdaların yeterince alınmasına bağlıdır (Duthie et al. 1989). Bu vitaminler birlikte etkin bir şekilde çalışarak hastalık ve hasarlara neden olan zararlı reaktif oksijen türlerinin etkisini yok etmektedir.
E vitamini (tokoferoller), yağda çözünebilen başlıca antioksidanlardan olup tüm hücre membranlarında bulunmakta ve çoklu doymamış yağ asitlerini oksidasyona karşı korumaktadır (Diplock 1998). E vitamininin yüksek dozlarda diyete ilavesinin LDL düzeylerini önemli ölçüde artırdığı ve oksidatif strese karşı oldukça koruyucu olduğu bildirilmektedir (Reaven et al. 1993). Askorbik asit de vücudun ekstraselüler sıvılarında bulunan ve suda çözünebilen önemli bir antioksidandır. Vücutta sentezlenemediği için gıdalarla dışarıdan alınması gerekmektedir. Askorbik asidin indirgen bir ajan olmasının yanısıra E vitaminini rejenere etme özelliğine de sahiptir (Diplock 1998). Karotenoidler ise; antioksidan aktivitelerini serbest radikal reaksiyonlarına katılarak zararlı hidrojen peroksitlerin oluşum hızını azaltmak suretiyle gösterirler (Di Mascio et al. 1991). Önemli diyet karotenoidlerinden β- karoten; sarı, turuncu sebze ve meyvelerde, yeşil sebzelerde, likopen; domateste ve lutein; brokoli ve lifli yeşil sebzelerde bulunmaktadır (Diplock 1998).
Özellikle bitkisel gıdalarda bulunan fenolik bileşikler de indirgen ajan, hidrojen verici, tekli oksijen yakalayıcı ve metal kelatör olmaları nedeniyle önemli antioksidanlar arasında sayılmaktadır (Rice-Evans et al. 1995). Selenyum, bakır, manganez ve çinko gibi mineraller de koruyucu enzimlerin yapıları ve katalitik aktiviteleri için gereklidir. (Diplock 1998).
5. SONUÇ
Vücutta normal metabolizma sırasında veya çeşitli dış etkenler yoluyla üretilen serbest radikal türleri başta kanser ve kalp-damar hastalıkları olmak üzere birçok dejeneratif hastalığın oluşmasında önemli bir rol oynamaktadır. Hücre fonksiyonlarına zarar vermek suretiyle hücre içi ve dışı bileG
I D A M Ü H E N D İ S L İ Ğ İ D E R G İ S İ
37
şenlere saldırabilen bu oksijen türlerinin oluşumunun ve aktivitesinin kontrol altına alınması gerekmektedir. Reaktif türlerin ve reaksiyon mekanizmalarının bilinmesi kontrol altına alınabilmeleri açısından oldukça önem taşımaktadır. Zararlı reaktif türlerin etkileri vücuttaki farklı doğal savunma sistemleri tarafından kontrol altında tutulmaktadır. Ayrıca, vücudun bu endojen savunma mekanizmalarının diyetle alınacak antioksidan besin öğeleriyle de desteklenmesi gerekmektedir.
KAYNAKLAR
Chen, H. and Tappel, A.L. 1996. Protection of multiple antioxidants against heme protein oxidation and lipid peroxidation induced by CBrCl3 in liver, lung, kidney, heart, and spleen. J. Agric. Food Chem. 44(3); 854-858.
Di Mascio, P. Murphy, M.E., Sies, H. 1991. Antioxidan defense system: the role of carotenoids, tocopherols, and thiols. Am. J. Clin. Nutr. 53; 194-200.
Diplock, A. 1998. Healty lifestyles nutrition and physical activity: Antioxidant nutrients. ILSI Europe concise monograph series, 59 p., Belgium.
Duthie, G.G., Wahle, K.W.J. and James, W.P.T. 1989. Oxidants, antioxidants and cardiovascular disease. Nutr. Res. Rev. 2; 51-62.
Elliot, J.G. 1999. Application of antioxidant vitamins in foods and beverages. Food Tech. 53(2); 46-48.
Foote, C.S. 1985. Chemistry of reactive oxygen species. In “ Chemical Changes in Food During Processing”, T. Richardson and J.W. Finley (Eds), pp:17-32. Van Nostrand Rainhold Company, New York.
Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C. 1990. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease. Methods Enzymol. 186; 1-85.
Kaur, C. and Kapoor, H.C. 2001. Antioxidants in fruits and vegetables-the millennium’s health. Int. J. Food Sci. Tech. 36; 703-725.
Larson, R.A. 1988. The antioxidants of higher plants. Phytochemistry. 27(4); 969-978.
Lavelli, V., Peri, C. and Rizzola, A. 2000. Antioxidant activity of tomato products as studied by model reactions using Xanthine oxidase, Myeloperoxidase, and copper-induced lipid peroxidation. J. Agric. Food Chem. 48(5); 1442-1448.
Lindsay, R.C. 1996. Food Additives. In “Food Chemistry”, O.R. Fennema (Ed), pp: 767-823. Marcel Dekker, New York.
Meydani, M. 2001. Antioxidants and cognitive function. ILSI. Nutrition Reviews., 59(8); S75-S82.
Miller, D.D. 1996. Minerals. In “Food Chemistry”, O.R. Fennema (Ed), pp: 617-649. Marcel Dekker, New York.
Nawar, W.W. 1996. Lipids. In “Food Chemistry”, O.R. Fennema (Ed), pp: 225-319. Marcel Dekker, New York.
Ou, B., Huang, D., Hampsch-Woodill, M., Flanagan, J.A., and Deemer, E.K. 2002. Analysis of antioxidant activities of common vegetables employing oxygen radical absorbance capacity (ORAC) and ferric reducing antioxidant power (FRAP) assays: A comparative study. J. Agric. Food Chem. 50(11); 3122-3128.
Porter, N.A. 1985. Mechanism of fatty acid and phospholipid autoxidation. In “Chemical Changes in Food During Processing”, T. Richardson and J.W. Finley (Eds), pp:73-105. Van Nostrand Rainhold Company, New York.
Reaven, P.D., Khouw, A., Beltz, W.F. , Parthasarathy, S. and Witztum, J.L. 1993. Effect of dietary antioxidant combinations in humans. Protection of LDL by vitamin E but not by β-carotene. Arterioscler. Thromb. 13(4);590-600.
Rice-Evans, C.A., Miller, N.J., Bolwell, P.G., Bramley, P.M. and Pridham, J.B. 1995. The relative antioxidant activities of plant-derived polyphenolic flavonoids. Free Rad. Res. 22; 375-383.

[igokcek]

Serbest Radikaller:
Araştırmacılar son on yıl içinde çok önemli bir keşifte bulundular. Bu keşif vücudumuzun en küçük birimi olan hücrelere saldıran ve hücrelerde büyük değişimlere neden olan yırtıcı moleküllerdir. Bunlara serbest radikaller adı verildi. Bu moleküller yaşlanmamızın ve bedenimizde meydana gelen birçok kronik hastalıkların en önemli nedeni olarak kabul edildiler.

• 

Saç ağarmasından kalp rahatsızlıklarına kadar etkin

Serbest radikallerin hemen hemen tüm hastalıklarımızda, vücudumuzun yıpranarak yaşlanmasında, saçımızın ağarmasından tutun, kemiklerimizin zayıflamasına, derimizin buruşmasına, kronik dejeneratif hastalıklarımıza, kalp rahatsızlıklarımızın ve çeşitli organ kanserlerimizin oluşumunda rol aldıkları tespit edildi.Bu olağanüstü muhteşem bir tespitti. Bu ispat aynı zamanda önemli bir fırsat teşkil ediyordu sağlıkçılar için. Nedenin böylesine tek oluşu tedavinin tek olmasını mümkün kılabilecekti. Nitekim çalışmalar bunun böyle olduğunu gösterdi. Serbest radikallere karşı yapılan müdahale sonrası birçok kronik hastalığın seyrinin yavaşladığı bu hastalıkların gerilemeye başladığı ve hastaların kendilerini daha iyi hissetmeye başladıkları tespit edildi.Serbest radikaller nedir?

Serbest radikaller üç- dört atomdan meydana gelmiş ve oksijen içeren çok minik moleküllerdir. Bunlara oksiradikaller de denilir. İçlerinde barındırdıkları bu oksijen bedenin moleküler yapılarını tahrip eden asıl unsurdur.Oksijen hidrojenle bir araya gelip ileri derecede reaktif serbest radikal molekülleri oluşturduğunda çok tahrip edici hale gelir. Hücrenin DNA'sına, enzimlerine, proteinlerine, enerji üretim merkezlerine zarar vererek imha eder.Serbest radikallerin yol açtığı bazı hastalıklar:

- Kanser- Arteriyoskleroz- Kalp Hastalığı- Felçler- Amfizem gibi kronik akciğer hastalıkları- Romatoid Artrit- Ülserler- Katarakt- Crohn Hastalığı- Behçet Hastalığı- Raynaud Hastalığı- Yaşlanma HastalığıSerbest radikalleri neler meydana getirir?

- Hücredeki enerji üretim süreci- Bağışıklık sisteminin bizzat kendisi- Sigara (İnsan sağlığını etkileyen dünyada ve özellikle ülkemizde kullanımı en yaygın olan serbest radikal üreticisidir.)- Gübreler ve haşere ilaçları- Kimyasal maddeler- Reçeteyle verilen ilaçlar (ilaçların yan etkileri oluşan serbest radikallerin yaptığı etki ile meydana gelmektedir. Yan etkisi olmayan ilaç yok gibidir. Bu da doğal tedavilerin, bitkilerle yapılan tedavilerin önemini çok açık bir şekilde ortaya koymaktadır.)- İşlenmiş gıdalar (şarküteri ürünleri salam, sucuk, sosis ve doğallıktan uzak koruyucu birçok kimyasal maddelerle birlikte üretilen turşular, meşrubatlar, bazı konserve türleri gibi.)- Elektromanyetik radyasyon (özellikle cep telefonları her ne kadar bazı araştırmalarda olumsuz etkilerinin olmadığı şeklinde sonuçlar çıksa da ben bu araştırmaların ön kabullerle yapılmış olduğuna inandığımı burada ifade etmek istiyorum. Cep telefonları sağlığımızı hiç tahmin edemeyeceğimiz kadar olumsuz yönde etkilemektedir)- Güneş ışınları (cildin kırışması, uzunca maruz kalmaya bağlı olarak cilt kanserinin gelişmesi)- Çeşitli sebeplere bağlı yaşanan stres- İnsanın düşüncelerini kontrol edemeyişine bağlı olarak öfke ve nefret duygularının etkisi ile direkt bağışıklık sisteminin baskılanması ve insanın tüm hastalıklara bedenini açık hale getirmesi...Nasıl kontrol altına alınırlar?

Serbest radikallerden tamamen uzak kalmak imkânsızdır. Bedenimizde yıllar ilerledikçe nasıl toksinler birikiyor ve hastalıkların ortaya çıkması için daha uygun bir zemin meydana geliyorsa serbest radikaller de bu şekilde etkilerini bedenimizde ilerleyen yaşlarda daha belirgince hissettirmeye başlarlar. Bundan tam anlamıyla kaçınmanın imkânı yoktur.Yapmamız gerekenler üç kısımda düşünülebilir

Birincisi bizim vücudumuzun serbest radikallere karşı geliştirmiş olduğu mekanizmalardır. Bu durum sürekli yaşadığımız bir süreçtir. Fakat sonsuz bir süreç de değildir. Bedenimiz kendi doğal savunma mekanizmalarını kullanarak sürekli serbest radikalleri ortadan kaldırmaya çalışır. İlerleyen yaşlarda veya ciddi bazı hastalıklardan sonra bu süreç sona erer ve tam tersi bir gelişme yaşanmaya başlar.İkincisi bizim için yine çok önemli olan ve bizim kontrolümüzde gelişen yöntemlerdir. Bu yöntemler sayılamayacak kadar çoktur. Modern ve geleneksel tüm tıbbi tedaviler serbest radikallerin olumsuz etkileriyle savaşırlar. Fakat asıl burada önemli olan etken geleneksel veya Tamamlayıcı Tedavilerin bu süreçte ciddi olarak yaptıkları katkılardır. Zira modern tıbbi tedavilerde organlara, dokulara, kaslara, hormonlara, sinir sistemine yönelik etkiler vardır. Direkt olarak kana ve bedenin iç temizliğine yönelik uygulamalar yoktur. Bu uygulamalar geleneksel tedavilerde, bitki kullanımında veya bazı bitkisel doğal ürünler vasıtasıyla yapılmaktadır.Bol su içmeye özen gösterin!

Serbest radikallerle mücadelede antioksidan gıdalar almak ön plandadır. Ayrıca doğal yoldan alınan C, E ve B grubu vitaminler, bioflavinoidler örnek olarak sayılabilir. Bedenin alkali hale gelmesi için yapılacak tüm tedaviler de bu kapsamda değerlendirilebilir. Örneğin sebze meyve kürleri, günlük egzersizler, bol su içilmesi gibi...Üçüncü kısımda ilaç şirketlerinin yapmış oldukları çalışmalar neticesinde antioksidan serbest radikalleri azaltan ilaçların kullanılması gelmektedir. Bunların kullanımı da serbest radikallerin zararlarından korunmamıza oldukça önemli faydalar sağlamaktadır. Bu ilaçlar tamamen doğal yollardan elde edilen ilaçlar olup genel sağlığa önemli oranda fayda sağlamaya yararlar.

[igokcek]

Serbest Radikaller


Serbest radikal nedir ? Serbest radikaller, genellikle bir elektronunu kaybetmiş bir oksijen atomu içeren moleküllerdir. Bu durum onları kararsız (reaktif) bir hale getirir. Komşu moleküllerin elektronlarına hırslı bir şekilde göz dikmeye başlarlar. Elektron çalmak suretiyle bedende faaliyet gösteren teröristler haline gelebilirler. DNA'ya hücum edebilirler ve fonksiyon bozukluğu, mutasyon ve kansere yol açarlar. Enzimlere ve proteinlere saldırarak normal hücresel faaliyetleri bozabilirler. Kan damarlarımızı döşeyen hücrelerin zarlarında meydana gelen bu tür bir tahribat, atardamarların sertleşmesine, kalınlaşmasına ve nihayet kalp krizi ve felçlere yol açabilir. Serbest radikallerin kollejendeki proteine saldırması, protein molekülleri arasında çapraz bağlar oluşmasına ve dokularda sertliklere neden olur.
Serbest Radikallerin Nedenleri - Serbest Radikal Oluşumu

Bedendeki serbest radikal üretimi, sürekli ve kaçınılmaz bir şeydir. Bunun temel nedenleri şunlardır :
ENERJİ ÜRETİMİ
Her hücredeki enerji üretimi sonunda toksik atık olarak oksi radikal ve ROT üretilir. Oksijen, bedenin yakıtı olarak rol oynayan glikoz moleküllerini yakmak için kullanılır. Bu enerji açığa çıkartma operasyonunda oksi radikaller, yıkıcı yan ürünler olarak bir tarafa atılırlar. Doymak bilmez bir elektron açlığı içinde olan oksijenin, bedendeki üretim süreçlerine sürekli olarak oksi radikal ve ROT üretmeden yayılmasını sağlamanın yolu yoktur.
Hücreler karmaşık bir yapıya, işleve ve bir dizi metebolik sürece sahiptir. Bunların her birisi farklı radikaller üretebilir. Bu nedenle, tek bir hücre bile çok çeşitli serbest radikaller üretebilir.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
Beden en tehikeli serbest radikallerin tahrip edici güçlerini bağışıklık sistemi ve enflamatuvar reaksiyonlarda kullanma yönünde hareket ederler. Bu sistemde yer alan belirli hücreler, bakterileri ve virüsleri içlerine alırlar, daha sonra da kan dolaşımından aldıkları oksijen moleküllerinden elektron ayırmak suretiyle meydana getirdikleri oksi radikal ve ROT seli ile işgalcileri toksik bir bombardımana tabi tutarlar. Toksik oksijen türlerinin saldırgan bir biçimde kullanılması, bedeni enfeksiyon yapan organizmalara karşı korumada etkileyici bir biçimde başarılı olur.
Görüldüğü gibi serbest radikaller tamamen de kötü değildirler. Ancak ne yazık ki bu süreç kontrolden çıkabilir ve aşırı miktarda serbest radikal üretilmesine yol açan tahrip edici bir zincirleme reaksiyon yaratabilir .Bu da bedende tahribata neden olur.
ÇEVRE KİRLİLİĞİ VE DIŞ KAYNAKLI DİĞER MADDELER
Modern yaşamda, bedende serbest radikallerin oluşmasına neden olan dış kaynaklı maddelere sürekli olarak maruz kalırız. Satın aldığımız besinler zirai kimyasal maddeler içermekte olup bunların alımı yan ürün olarak serbest radikallerin üretilmesine yol açmaktadır. Aynı şey doktorlar tarafından yazılan birçok ilaç içinde geçerlidir. İşlenmiş besinler genellikle yüksek düzeyde lipit peroksit içerirler . Lipit peroksitler, kalp-damar sistemini tahrip eden serbest radikallerin oluşumuna yol açarlar. Sigara dumanı serbest radikal yoğunluklarının yükselmesine yol açar. Alkol özellikle güçlü bir serbest radikal kaynağıdır. Ayrıca ,tüm elektromanyetik radyasyon türleri de (buna güneş ışınlarıda dahildir) serbest radikal oluşumuna yol açabilir. Cilde gelen güneş ışınları serbest radikallerin üretilmesine yol açar. Bu da cildi yaşlandırır, kırışma ve kabalaşma gibi sorunların ortaya çıkmasına neden olur. Eğer çok yoğun ve uzun süreli bir şekilde güneşe maruz kalınacak olursa cilt kanseri bile oluşabilir.
STRES
Modern yaşamın getirdiği koşullar stres düzeyinin yükselmesine yol açıyor. Bedenin strese karşı verdiği yanıtın sonucu olarak çok fazla miktarda serbest radikal üretilir. Bu durum bedenin enerji üretim sistemini aşırı çalışmaya zorlar ve toksik atık olan serbest radikallerin sayısını artırır. Dahası, bedendeki stres reaksiyonunu düzenleyen hormonların bizzat kendileri (kortizol ve katekolaminler) son derece tahrip edici serbest radikallere dönüşürler.
SERBEST RADİKALLERE KARŞI SAVUNMA MEKANİZMALARI

ENZİMLER : Bedendeki her hücre kendi 'bomba timini' yani anti-oksidan enzimlerini oluşturur. Bunların görevi ROT ve oksi radikalleri etkisiz hale getirmektir. Örneğin en yıkıcı serbest radikallerden birisi süperoksittir. En kapsamlı şekilde incelenmiş olan ve süperoksit dismutaz (SOD) olarak bilinen savunma enzimi süperoksit moleküllerini dizginler ve onları daha az reaktif bir forma dönüştürür.
BESİN MADDELERİ : Beden oksi radikallerin elektron açlığını tatmin etmek için bir çok standart vitamin ve diğer besleyici unsurlar kullanır. Bunlar arasında C ve E vitaminleri, beta-karoten, bioflavinoidler gibi unsurlar bulunur. Serbest radikal araştırmacılarının bir çoğu,serbest radikallerin etkili bir biçimde bastırılabilmesi için tüm bu serbest radikal karşıtı besleyici unsurların genel düzeylerinin, beslenme uzmanlarının bugüne kadar düşündüklerinden çok daha yüksek olması gerektiği kanısındadırlar.
ÖZ-ONARIM : Beden, oksi radikallerin doğrudan ataklarına karşı kullandığı enzimler ve besin maddelerinin yanı sıra, hücrenin zarar görmüş yapı taşlarını hızlı ve kapsamlı bir şekilde onaran ve/veya değiştiren bir sisteme de sahiptir. Örneğin DNA ve diğer nükleik asitlerde meydana gelen harabiyeti onaran sistem, çok hassas ve verimlidir. Burada, önce zarar görmüş olan yeri bulan, daha sonra bozulmuş parçaları ayırıp yerlerine doğru moleküler dizilimleri yerleştiren ve ardından sarmalı yeniden kapatan farklı spesifik enzimler söz konusudur.
Hücrenin her yönü benzer şekilde dikkate alınır. Örneğin, hücredeki protein yapılarının büyük bir kısmı, birkaç günde bir yenilenir. Temizleyici enzimler, kullanılmış ve harap olmuş proteinleri yıkar ve açığa çıkan parçalar hücre tarafından yeniden kullanılır.

[maturidi]

Serbest radikaller, paralel spinlerde bir ya da daha fazla çiftlenmemiş elektron içerirler yani atomik ya da moleküler orbitalde tek bir elektron bulunur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar.Bir ya da birden çok çiftlenmemiş elektronun bulunması o maddenin manyetik bir alana çekilmesine yol açar. Çiftlenmemiş elektronlar, atom ya da molekülü daha reaktif yaparak bunların kimyasal aktivitesini değiştirir. Bu elektronlar herhangi bir atom ile kolaylıkla birleşebilir. Her durumda radikal olmayan bir yapı radikal hale dönebilir (1). Serbest radikaller kararsız moleküllerdir. Vücudun kimyasal işlemleri sırasında doğal olarak salınırlar.Sürekli gelişmekte olan teknoloji, oluşan çevre kirliliği, sigara, UV… ve pek çok diğer etken sürekli olarak çeşitli toksik maddelerle karşı karşıya kalmamıza neden olmaktadır (2). Bu etkiler kendini serbest radikal oluşumuyla gösterir.Serbest radikallerin fazlalığı hücrelere hatta bunların DNA’ sına bile zarar veren, kimyasal zincir reaksiyonlarını başlatabilmekte ve kanser oluşturacak bir dizi olaya neden olabilmektedirler (3).Oksijen dört elektron alarak tümüyle indirgendiğinde su oluşur. Eğer ardı ardına bir elektron indirgenmesine uğrarsa biyolojik sistemlere zarar veren reaktif türevler oluşur.Moleküler oksijenin toksik etki göstermesi, oluşturduğu süperoksit radikali, hidrojen peroksit, hidroksil radikali ve singlet oksijen gibi reaktif ara ürünler nedeniyledir.Hidroksil radikalleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır. DNA ile hidroksil radikallerinin etkileşimi durumunda radikallerin %80’ i bazlara eklenir ve %20’ den az kısmı da şeker grubundan bir hidrojen atomu alır.DNA, stabil bir molekül olmasına rağmen yaşam boyunca fizyolojik koşullarda spontan kimyasal oksidatif hasara uğrayabilir. Örneğin, pürin kaybı ile apürinik alanların oluşması insan genomunda gün içinde 10000 kez meydana gelebilir (4). DNA da oksidatif stres, dal kırıkları, abazik alanlar (AP), şeker hasarı, DNA–protein çapraz bağlanması, pürin ve pirimidin bazlarının modifikasyonu gibi hasarlara neden olur.ROS (Reaktif Oksijen Türleri), doğrudan pürin ve pirimidin bazlarına saldırdığında bazlarda modifikasyonlar meydana gelir.Örneğin: OH radikali bir pürin olan guaninin 4, 5 ve 8 pozisyonlarındaki C atomlarına veya adeninin 4, 5 ve 6 pozisyonlarındaki C atomlarına katılarak çeşitli ürünler oluşturur (5).Bu nedenle en yaygın olarak ölçümlenen baz hasarı 8-OHdG (OH radikalinin C-8’ e katılması ile oluşan katılma ürünü ) dir (6)8-OHdG içeren DNA’ nın, invitro DNA sentezi sırasında bir kalıp olarak kullanıldığı zaman yanlış okumaya ve GC—TA mutajenezine yol açtığı gösterilmiştir (7)DNA hasarının mutlaka kansere yol açması da beklenmemelidir.Düşük düzeylerde hasar, etkin bir şekilde onarıldığından ve yüksek düzeylerde oksidatif hasarı ise hücre ölümü ile sonuçlandığından, orta düzeydeki hasarın maligniteye yol açma olasılığı çok yüksektir.1)Vassev et al. 2000
2)Asayama et al. 1990
3)Rios et al. 2004
4)Cooke et al. 2002
5)Hara et al. 2001
6)Helbock et al.1999
7)Kasai 1997
Kaynak: scoutmcbeal-bilimadami.net biyoloji bölümü

[igokcek]