Ailesel Amiloid Polinöropati (Portekiz Tipi Amiloid Polinöropati)
Belirtisi: kalpte ritm bozuklukları, görmede azalma, eklem hareketsizliği, göz hareketlerinde zorlanma, vücut ısısında düşme, ağrı, ishal, kilo kaybı, kas erimesi, yorgunluk, refleks bozukluğu
Spitall Taxonomy Id: 34800
Tanım:
Ailesel amiloid polinöropati (FAP) autosomal nöropati, amiloidin periferik sinir sisteminde ve diğer organlarda extraselüler olarak birikimi ile karakterizedir. Amiloid polarize ışık mikroskopunda congo–red ile yeşil refle veren, elektron mikroskopisinde dallanma göstermeyen 10nm ‘lik fibriller halinde olan, x-ray difraksiyonunda beta-pleated sheet protein yapısında olan fibriler proteindir. Pek çok protein dokuda amiloid olarak birikebilir. FAP de rastlanılan üç protein; transthyretin, apolipoprotein A1 yada gelsolindir. Edinilmiş, primer sistemik amiloidosisde, AL amiloid olarak adlandırılan imünglobulinlerin hafif zincirlerinin polipeptidlerinden oluşur. FAP nin sınıflandırılması klinik prezentasyonuna dayanır.
Ülkemizde çok nadir de olsa görüldüğünden bu nöropati söz edilmeye değer bulunmuştur. Otozomal dominant geçişlidir. Mutasyona göre isimlendirilir. En sık görülen Portekiz tipidir. İlk kez Portekiz’in Porto bölgesinde tanımlandığından bu adla anılmaktadır. Portekiz tipi ailesel amiloid nöropatisi genellikle 3. dekadda başlar. Genetik defekt 18. kromozomdaki (18q11.2-12.1), “transtiretin” proteinini kodlayan gendedir, 30. pozisyondaki valin yerine metionin geçmesiyle oluşur (Val30Met). Dokulara çöken amiloid maddesinin mutant transtiretin olduğu anlaşılmıştır. Öncelikle duyusal ve otonomik yakınmalar başlar, motor zaaf daha geç yerleşir. Nöropati dışında multi-sistemik tutulum belirtileri de ortaya çıkar. Hastalar kalpte ileti, ritm bozuklukları, göz ve renal tutulum( eklem hareketsizliği ) açısından izlenmelidir. Bu hastalığın tanısı genetik olarak ya da sinir biyopsisinde, özellikle endonöriyumda ve damar çevresinde kendini gösteren amiloid depolarının varlığıyla konabilir. Prognoz kötüdür. Denenen birçok tedavi yönteminin yararsız olduğu görülmüştür. Son yıllarda hastalığın başlangıç döneminde yapılan karaciğer transplantasyonunun iyi sonuçlar verdiği görülmüştür. Böylece karaciğerde sentez edilen mutant transtiretin vücuttan uzaklaştırılmış olmaktadır.
TRANSTHYRETİN AMİLOİDOSİS ( Ailesel Amiloid polinöropati Tip 1-2 ):
FAP lı hastaların çoğunluğu transthyretin plasma proteinde mutasyonu vardır. Bu thyroxin ve retinol binding protein için taşıyıcı proteindir, başlıca karaciğerde sentezlenir ve 127 aminoasitten oluşan polipeptidden oluşur. Transthyretin geni kromozom18q11.2-q12.1 üzerinde yerleşmiştir. Transthyretin geni üzerindeki mutasyon yanlış protein transkripsiyonuna, amiloid oluşumuna ve periferik sinirlerde, kalpte, böbrek ve gözde birikime neden olur. Transthyretin amiloid polinöropatisi iki ayrı klinik fenotip gözükür. Portekizli Andrade tarafından tarif edilen orijinal vakalar FAP Tip-1 olarak adlandırıldı. Bu FAP ların en sık formu ve bir çok etnik grupta gözükmüştür. Nöropati 30 ve 40 lı yaşlarda, sessizce, alt extremitelerde parestezi ve ağrı şikayetleri beraberliğinde distal duyu kaybı (ağrı, ısı duyu kaybı) ile başlar. Otonomik disfonksiyon çoğunlukla impotans, postural hipotansiyon, distal anhidrosis ve anormal pupilleri içerir. İshal ve kilo kaybı ile karakterize gastrointestinal semptomlar belirgin olabilir. En sonunda tüm duyularda kayıp- pansensory kayıp, distal kas erimesi, yorgunluk ve areflexia gelişir. Sistemik olarak amioid oküler vitröz, kalp ve böbrekte birikir. Hastalık amansız biçimde ilerleyicidir. Hastalar genelde 10-15 yıl içinde kalp veya böbrek yetersizliği yada malnütrisyon nedeniyle ölürler.
Elektrofizyolojik çalışmalar, duyusal liflerin motor liflerden daha önce ve daha belirgin etkilendiği distal axonal nöropatiyi ortaya çıkarır. Erken belirtiler duyusal aksiyon potansiyellerin düşük yada tespit edilememesi, CMAP amplitüdlerinde hafif azalma ve motor ileti hızları korunmuştur. Distal ayak kaslarında demyelinizasyon bulguları bulunur. Spesifik biyokimyasal ve genetik çalışmalara geliştirilinceye kadar teşhis doku biyopsilerinde amiloidin varlığı gösterilerek yapılırdı. Amiloid birikimi genelde endonöriyum içinde yada vasa nervorumda görülür. Trans thyretine karşı antikor ile immün boyama yöntemi ile spesifik amiloid tipi belirlenebilir. Miyokardium tutulum paterni spesifik TTR mutastonuna bağlı olarak değişir. Sinir liflerindeki hasrın mekanizması ile amiloid birikimi arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Amiloidin tercihen duyusal ve otonomik ganglionlarda depolanması nörona fonksiyonları bozarak uzunluğa bağlı axonal dejenerasyona neden olduğu düşünülmektedir. Diğer bir teoride kan damarlarında ve endoneuriumda biriken amiloidin endoneurinal ödemin iskemik sinir lifi hasarına neden olduğudur.
Rukavina ve arkadaşları FAP tip2 olarak adlandırılan hastalığın daha sınırlı bir formunu tanımlamışlardır. FAP tip2, 40 yada 50 li yaşlarda karpal tünel sendromu ile başlayan yavaşça periferik nöropatiye ilerlemesi ile karakterizedir. Otonomik manifestasyonlar yoktur. Vitröz opasitiler sıktır ve kalp tutulumu gelişebilir. Operasyon ile karpal tünelin dekoprese edilmesi ile semptomatik rahatlama sağlanabilir ve flexor retinakulumda amiloid infiltrasyonun gösterilmesi ile teşhis konabilir.
50 den fazla transthyretin proteini yer değişimi FAP 1 ve 2 klinik fenotiplerine neden olarak ortaya çıkarılmıştır. Methionin 30 yer değişimi en sık gözüken mutasyondur ve Andrade nin portekizli ailelerde tanımladığı sendrom ile alakalıdır. Diğer transthyretin varyasyonları; isoleucine 33, alanin 60, tyrosin 77 yer değişimidir ve jeneralize polinöropati ve değişen derecelerde otonomik nöropatiler gelişir. Serin 84 ve histidine 58 yer değişimi FAP 2 de görülen en sık iki mutasyondur.
APOLİPOPROTEİN A1 AMİLOİDOSİS ( Familial Amiloid Polinöropati Tip 3, Van Allen ):
Klinik belirtiler, renal tutulumun erken olması ve etkilenen hastalarda duodenal ülser insidansının yüksek olması dışında tip 1 e benzer. Üremi en sık ölüm nedenidir ve nöropati gelişiminden 12-15 yıl sonra olur. Glisinin arginin ile yer değiştirdiği Apolipoprotein A1 in aberrant fragmentinin dokularda birikimi sonucu oluşur.
GELSOLİN AMİLOİDOSİS ( Familial Amiloid Polinöropati tip 4, Meretoja):
İlk kez Fillandiya da tanımlanan gelsolin amiloidosis daha sonra değişik yerlerde bildirilmişlerdir. Belirtiler 30 lu yaşlarda, ince amiloid filamentlerinin network halinde kornea bulutlanmasına (lattice corneal dystrophy ) neden olarak başlar. Bunu 50 li yaşlarda fasial palsi ve atrofik yüzde tipik sarkık deri gibi deri değişikler takip eder. Diğer bulbar belirtiler otonomik disfonksiyon olmaksızın hafif periferik nöropati ile gelişebilir.
Gelsolin, FAP tip4 de dokulardan izole edilen amiloid protein plasmada, lökositlerde ve düer hücre tiplerinde bulunan aktin bağlam proteinidir. Gelsolin geni kromozom 9 üzerinde haritalanmıştır 187 pozisyonunda aspargine yada tyrosine nin yerdeğiştirmesi amiloide yol açan mutant gelsoline neden olur.
AMİLİAL AMİLOİD POLİNÖROPATİDE DNA TEŞHİSİ:
FAP teşhisi birkaç adımdan oluşur. İlk olarak amiloid varlığı sinir, kas yada subkutan yağ dokusu biyopsisi ile desteklenir. Üç farklı proteinden birine karşı immün boyama yöntemi ile sorumlu olan protein saptanabilir. Sporadik vakalarda, klonal plasma diskarizileri araştırılarak sık görülen AL amiloidosis ekarte edilmelidir. Plasma hücre diskraziye ait kanıt bulunamaz ise, serumda isoelektrik fokuslama yöntemi ile transthyretin tespit edilerek variant ve ağır tip transthyretin tipi ayrımı yapılabilir. Variant transthyretin bulguları genetik çalışmanın yapılmasını gerektirir. Periferal lökositten ve dokudan elde edilen DNA polimerize chain reaksiyonu ile amplifiye edilerek genin spesifik bölgeleri amplifiye edilerek spesifik nokta mutasyonları gösterilebilir. Pek çok TTR mutasyonu ( met-30, ile-33, ala-60, tyr-77, ser-84 ) çalışmaları referans laboratuarlarında yapılabilmektedir.
TEDAVİ:
TTR amiloidosis prognozu mutasyon tipine, başlangıç yaşına tutulan organa göre değişir. Destek tedavisi nöropati ve organ tutulumu için önemlidir. Bunlar içinde kardiak pace takılması, dializ, parenteral beslenme ve fizik tedavi vardır. Transthyretinin karaciğerde sentez edilmesi nedeniyle karaciğer transplantasyonunun kesin tedavi olabileceği düşünülebilir. Transplantasyon serumda bozuk TTR düzeyini hızla temizler fakat yaklaşık vakaların yarısında hastalık toplam vücut amiloid yükü nedeniyle ilerler.
areflexia: nörolojik refleksleri ve diz refleksi gibi tepki olmaması.
Belirtisi: kalpte ritm bozuklukları, görmede azalma, eklem hareketsizliği, göz hareketlerinde zorlanma, vücut ısısında düşme, ağrı, ishal, kilo kaybı, kas erimesi, yorgunluk, refleks bozukluğu
Spitall Taxonomy Id: 34800
Tanım:
Ailesel amiloid polinöropati (FAP) autosomal nöropati, amiloidin periferik sinir sisteminde ve diğer organlarda extraselüler olarak birikimi ile karakterizedir. Amiloid polarize ışık mikroskopunda congo–red ile yeşil refle veren, elektron mikroskopisinde dallanma göstermeyen 10nm ‘lik fibriller halinde olan, x-ray difraksiyonunda beta-pleated sheet protein yapısında olan fibriler proteindir. Pek çok protein dokuda amiloid olarak birikebilir. FAP de rastlanılan üç protein; transthyretin, apolipoprotein A1 yada gelsolindir. Edinilmiş, primer sistemik amiloidosisde, AL amiloid olarak adlandırılan imünglobulinlerin hafif zincirlerinin polipeptidlerinden oluşur. FAP nin sınıflandırılması klinik prezentasyonuna dayanır.
Ülkemizde çok nadir de olsa görüldüğünden bu nöropati söz edilmeye değer bulunmuştur. Otozomal dominant geçişlidir. Mutasyona göre isimlendirilir. En sık görülen Portekiz tipidir. İlk kez Portekiz’in Porto bölgesinde tanımlandığından bu adla anılmaktadır. Portekiz tipi ailesel amiloid nöropatisi genellikle 3. dekadda başlar. Genetik defekt 18. kromozomdaki (18q11.2-12.1), “transtiretin” proteinini kodlayan gendedir, 30. pozisyondaki valin yerine metionin geçmesiyle oluşur (Val30Met). Dokulara çöken amiloid maddesinin mutant transtiretin olduğu anlaşılmıştır. Öncelikle duyusal ve otonomik yakınmalar başlar, motor zaaf daha geç yerleşir. Nöropati dışında multi-sistemik tutulum belirtileri de ortaya çıkar. Hastalar kalpte ileti, ritm bozuklukları, göz ve renal tutulum( eklem hareketsizliği ) açısından izlenmelidir. Bu hastalığın tanısı genetik olarak ya da sinir biyopsisinde, özellikle endonöriyumda ve damar çevresinde kendini gösteren amiloid depolarının varlığıyla konabilir. Prognoz kötüdür. Denenen birçok tedavi yönteminin yararsız olduğu görülmüştür. Son yıllarda hastalığın başlangıç döneminde yapılan karaciğer transplantasyonunun iyi sonuçlar verdiği görülmüştür. Böylece karaciğerde sentez edilen mutant transtiretin vücuttan uzaklaştırılmış olmaktadır.
TRANSTHYRETİN AMİLOİDOSİS ( Ailesel Amiloid polinöropati Tip 1-2 ):
FAP lı hastaların çoğunluğu transthyretin plasma proteinde mutasyonu vardır. Bu thyroxin ve retinol binding protein için taşıyıcı proteindir, başlıca karaciğerde sentezlenir ve 127 aminoasitten oluşan polipeptidden oluşur. Transthyretin geni kromozom18q11.2-q12.1 üzerinde yerleşmiştir. Transthyretin geni üzerindeki mutasyon yanlış protein transkripsiyonuna, amiloid oluşumuna ve periferik sinirlerde, kalpte, böbrek ve gözde birikime neden olur. Transthyretin amiloid polinöropatisi iki ayrı klinik fenotip gözükür. Portekizli Andrade tarafından tarif edilen orijinal vakalar FAP Tip-1 olarak adlandırıldı. Bu FAP ların en sık formu ve bir çok etnik grupta gözükmüştür. Nöropati 30 ve 40 lı yaşlarda, sessizce, alt extremitelerde parestezi ve ağrı şikayetleri beraberliğinde distal duyu kaybı (ağrı, ısı duyu kaybı) ile başlar. Otonomik disfonksiyon çoğunlukla impotans, postural hipotansiyon, distal anhidrosis ve anormal pupilleri içerir. İshal ve kilo kaybı ile karakterize gastrointestinal semptomlar belirgin olabilir. En sonunda tüm duyularda kayıp- pansensory kayıp, distal kas erimesi, yorgunluk ve areflexia gelişir. Sistemik olarak amioid oküler vitröz, kalp ve böbrekte birikir. Hastalık amansız biçimde ilerleyicidir. Hastalar genelde 10-15 yıl içinde kalp veya böbrek yetersizliği yada malnütrisyon nedeniyle ölürler.
Elektrofizyolojik çalışmalar, duyusal liflerin motor liflerden daha önce ve daha belirgin etkilendiği distal axonal nöropatiyi ortaya çıkarır. Erken belirtiler duyusal aksiyon potansiyellerin düşük yada tespit edilememesi, CMAP amplitüdlerinde hafif azalma ve motor ileti hızları korunmuştur. Distal ayak kaslarında demyelinizasyon bulguları bulunur. Spesifik biyokimyasal ve genetik çalışmalara geliştirilinceye kadar teşhis doku biyopsilerinde amiloidin varlığı gösterilerek yapılırdı. Amiloid birikimi genelde endonöriyum içinde yada vasa nervorumda görülür. Trans thyretine karşı antikor ile immün boyama yöntemi ile spesifik amiloid tipi belirlenebilir. Miyokardium tutulum paterni spesifik TTR mutastonuna bağlı olarak değişir. Sinir liflerindeki hasrın mekanizması ile amiloid birikimi arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Amiloidin tercihen duyusal ve otonomik ganglionlarda depolanması nörona fonksiyonları bozarak uzunluğa bağlı axonal dejenerasyona neden olduğu düşünülmektedir. Diğer bir teoride kan damarlarında ve endoneuriumda biriken amiloidin endoneurinal ödemin iskemik sinir lifi hasarına neden olduğudur.
Rukavina ve arkadaşları FAP tip2 olarak adlandırılan hastalığın daha sınırlı bir formunu tanımlamışlardır. FAP tip2, 40 yada 50 li yaşlarda karpal tünel sendromu ile başlayan yavaşça periferik nöropatiye ilerlemesi ile karakterizedir. Otonomik manifestasyonlar yoktur. Vitröz opasitiler sıktır ve kalp tutulumu gelişebilir. Operasyon ile karpal tünelin dekoprese edilmesi ile semptomatik rahatlama sağlanabilir ve flexor retinakulumda amiloid infiltrasyonun gösterilmesi ile teşhis konabilir.
50 den fazla transthyretin proteini yer değişimi FAP 1 ve 2 klinik fenotiplerine neden olarak ortaya çıkarılmıştır. Methionin 30 yer değişimi en sık gözüken mutasyondur ve Andrade nin portekizli ailelerde tanımladığı sendrom ile alakalıdır. Diğer transthyretin varyasyonları; isoleucine 33, alanin 60, tyrosin 77 yer değişimidir ve jeneralize polinöropati ve değişen derecelerde otonomik nöropatiler gelişir. Serin 84 ve histidine 58 yer değişimi FAP 2 de görülen en sık iki mutasyondur.
APOLİPOPROTEİN A1 AMİLOİDOSİS ( Familial Amiloid Polinöropati Tip 3, Van Allen ):
Klinik belirtiler, renal tutulumun erken olması ve etkilenen hastalarda duodenal ülser insidansının yüksek olması dışında tip 1 e benzer. Üremi en sık ölüm nedenidir ve nöropati gelişiminden 12-15 yıl sonra olur. Glisinin arginin ile yer değiştirdiği Apolipoprotein A1 in aberrant fragmentinin dokularda birikimi sonucu oluşur.
GELSOLİN AMİLOİDOSİS ( Familial Amiloid Polinöropati tip 4, Meretoja):
İlk kez Fillandiya da tanımlanan gelsolin amiloidosis daha sonra değişik yerlerde bildirilmişlerdir. Belirtiler 30 lu yaşlarda, ince amiloid filamentlerinin network halinde kornea bulutlanmasına (lattice corneal dystrophy ) neden olarak başlar. Bunu 50 li yaşlarda fasial palsi ve atrofik yüzde tipik sarkık deri gibi deri değişikler takip eder. Diğer bulbar belirtiler otonomik disfonksiyon olmaksızın hafif periferik nöropati ile gelişebilir.
Gelsolin, FAP tip4 de dokulardan izole edilen amiloid protein plasmada, lökositlerde ve düer hücre tiplerinde bulunan aktin bağlam proteinidir. Gelsolin geni kromozom 9 üzerinde haritalanmıştır 187 pozisyonunda aspargine yada tyrosine nin yerdeğiştirmesi amiloide yol açan mutant gelsoline neden olur.
AMİLİAL AMİLOİD POLİNÖROPATİDE DNA TEŞHİSİ:
FAP teşhisi birkaç adımdan oluşur. İlk olarak amiloid varlığı sinir, kas yada subkutan yağ dokusu biyopsisi ile desteklenir. Üç farklı proteinden birine karşı immün boyama yöntemi ile sorumlu olan protein saptanabilir. Sporadik vakalarda, klonal plasma diskarizileri araştırılarak sık görülen AL amiloidosis ekarte edilmelidir. Plasma hücre diskraziye ait kanıt bulunamaz ise, serumda isoelektrik fokuslama yöntemi ile transthyretin tespit edilerek variant ve ağır tip transthyretin tipi ayrımı yapılabilir. Variant transthyretin bulguları genetik çalışmanın yapılmasını gerektirir. Periferal lökositten ve dokudan elde edilen DNA polimerize chain reaksiyonu ile amplifiye edilerek genin spesifik bölgeleri amplifiye edilerek spesifik nokta mutasyonları gösterilebilir. Pek çok TTR mutasyonu ( met-30, ile-33, ala-60, tyr-77, ser-84 ) çalışmaları referans laboratuarlarında yapılabilmektedir.
TEDAVİ:
TTR amiloidosis prognozu mutasyon tipine, başlangıç yaşına tutulan organa göre değişir. Destek tedavisi nöropati ve organ tutulumu için önemlidir. Bunlar içinde kardiak pace takılması, dializ, parenteral beslenme ve fizik tedavi vardır. Transthyretinin karaciğerde sentez edilmesi nedeniyle karaciğer transplantasyonunun kesin tedavi olabileceği düşünülebilir. Transplantasyon serumda bozuk TTR düzeyini hızla temizler fakat yaklaşık vakaların yarısında hastalık toplam vücut amiloid yükü nedeniyle ilerler.
areflexia: nörolojik refleksleri ve diz refleksi gibi tepki olmaması.