Ghrelin hormonu ve biyolojik aktiviteleri

[maturidi]

GHRELİN HORMONU VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ

*Alpaslan DAYANGAÇ

*Fırat Üniversitesi Fen – Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü – ELAZIĞ

ÖZET


Ghrelin, 28 amino asitin 3. amino asitine n-oktanoik asidin bağlanması ile meydana gelen ve ilk olarak midede keşfedilen bir peptid olarak tanımlanmaktadır. Hormonunun ana sentez kaynağı midenin fundus bölgesindeki nöroendokrin hücrelerdir. Ayrıca ghrelin, bağırsak, hipotalamus, hipofiz, beynin bazı bölge-leri, kalp, karaciğer, uterus, böbrek, yağ doku, plasental doku, immün hücreler, pankreas, prostat dokusu, tükrük ve bazı bitki türlerinde sentezlenmektedir. Bu makale, ghrelin hormonunun tespit edilen nöro-endokrinolojik ve fizyolojik etkileri hakkında bilgi içermektedir.

Anahtar Kelimeler: Ghrelin, Biyolojik Aktivite
GHRELIN HORMONE AND BIOLOGICAL ACTIVITIES

ABSTRACT


Ghrelin defines as a peptide that it occurs with to bound of n-octanoic acis to third amino acids of 28 amino acids and was firstly discovered at stomach. Main synthesis source of hormone is nueroendocrine cells in fundus area of stomach. Besides, ghrelin is synthesed in intestine, hypothalamus, pituitary,some area of brain, heart, liver, uterus, kidney, adipose tissue, plesantal tisuue, immune cells, pancreas, prostat tissue, saliva and some plant kinds. This article contains knowledge about to determine nueroendocrinolo-gic and physiologic effects of ghrelin hormone.

Keyword: Ghrelin, Biological Activity

1. GİRİŞ

Ghrelin hormonu, Kojima ve arkadaşları tara-fından 1999 yılında ilk defa midede keşfedilmiştir. Hormunun kimyasal yapısı, 28 amino asitten üçüncü serin amino asitine n-oktanoik asitin bağlanması ile meydana gelmektedir(Şekil 1)(Kojima ve ark., 1999 ; Jeffery ve ark., 2003).

Şekil 1. Ghrelin Hormonunun Kimyasal Yapısı

Bu molekülün ghrelin diye adlandırılması, büyüme hormunu (growth hormone) serbestletici (release) özelliğinden dolayı ve durumun kısaca ifadesi ile (‘ghre’, Proto-Indo European kelime kö-küne göre ‘grow’ büyüme anlamındadır) bu isim ve-rilmiştir (Kojima ve ark., 1999; Arvat ve ark., 2000, Takaya ve ark., 2000; Peino ve ark., 2000). Ghrelin hormonunun biyolojik ritm gösterdiği belirtilmiştir. Ayrıca, 1 ml insan tükrük salgısında, kadınlarda 67- 518 pg/ml ve erkeklerde 94-575 pg/ml değerlerinde bulunmaktadır (Aydin ve ark., 2006a).

1. GHRELİNİN VÜCUTTA ÜRETİLDİ-Ğİ BÖLGELER

Ghrelin hormonunun ana kaynağı midenin fundus ve piloris bölgelerindeki nöroendokrin hüc-relerdir ve buralarda üretilerek dolaşıma katılmakta-dır(Date ve ark., 2000). Gastrektomi yapılan sıçan-larda, ghrelin peptidinin konsantrasyonu yaklaşık olarak %65 oranında azalma göstermektedir. Gastrik ghrelin üretimi hormonal ve besinsel faktörler tarafından düzenlenmektedir(Pinkney ve ark., 2002; Fujino ve ark., 2003). Benzer şekilde bağırsaklardan (duodenum, ileum, sekum ve kolon) da sentezlen-mektedir ve salınmaktadır(Kojima ve ark., 1999; Sa-kata ve ark., 2002). Ghrelin peptidi midede üretilen hazmettirici peptidlerden farklı olarak, sadece gast-rointestinal bölgede sınırlı kalmayarak gastrik kan damarları içine salınmaktadır ve bütün vücut boyun-ca sirküle olmaktadır. Yapılan çalışmalarda ghrelin hormonunun kan-beyin bariyerini de geçtiği tespit edilmiştir (Banks ve ark., 2002; Dass ve ark., 2003; Masuda ve ark., 2000). Ghrelin mRNA yoğunluğu-na beyinde, kalpte, akciğerde, karaciğerde, uterusta, böbrekte, bağırsakta, yağ dokuda, testiste(Kojima ve ark.,1999; Tena-Sempere ve ark., 2002), plasental dokuda (Guallino ve ark., 2001), immün hücrelerde (Hattari ve ark., 2001; Wang ve ark., 2002), pankre-asta (Lai ve ark., 2005; Volante ve ark., 2002), tük-rükte (Aydın ve ark., 2005a, 2006b) ve prostat do-kusunda rastlanmaktadır (Wang ve ark., 2002).

1. GHRELİN RESEPTÖRÜ

Ghrelin hormonu, büyüme hormonu salgılatı-cı reseptörü (GHS-R) diye adlandırılan reseptörü kullanarak fizyolojik etkisini gösterdiği bildirilmiş-tir. GHS-R mRNA varlığı beynin bazı bölümlerinde yoğun olarak bulunmaktadır. Bu bölgeler; antero-ventral preoptik nükleus, anterior hipotalamik bölge, suprakiyazmatik nükleus, lateroanterior hipotalamik nükleus, paraventriküler nükleus, arkuat nükleus ve tuberomamilar nükleusunu kapsayan birkaç hipota-lamik nükleusları kapsayan bölgelerdir(Howard ve ark., 1996). Ayrıca, GHS-R’ün mRNA varlığı bey-nin diğer bölgelerinde de yoğunluk göstermektedir. Bunlar ise; dentate girusu, hipokampal formasyonun CA2 ve CA3 bölgeleri, parafaskiküler talamik nük-leus gibi talamik bölgeler ve fasiyal sinir, latero-dorsal tegmental nükleus, Edinger-Westphal nükleu-su, dorsal raphe nükleus, median, ventral tegmental bölge, substantia nigranın pars kampaktını kapsayan birkaç beyin kökü bölgelerini kapsamaktadır (Ueno ve ark., 2005).

GHS-R’ün mRNA dağılımı sadece beyin böl-gelerinde bulunmamaktadır. Bu reseptörler aynı za-manda mide, bağırsak(Dass ve ark., 2003), karaci-ğer, kalp, fetal beyin, testis, timus, adrenal salgı bezi, uterus, spinal kord, kemik iliği, tiroid, ümmin sistem, yağ doku, pankreatik hücreler ve akciğeri kapsayan periferal bölgelerde de yoğun şekilde bu-lunur(Volante ve ark., 2002; Cassoni ve ark., 2001). GHS-R, hücre membranında G-proteini ile birlikte fonksiyon yaparak hücre içi Ca²⁺ mobilizasyonu ile ilgili olduğu belirtilmektedir (Ueno ve ark., 2005; Cassoni ve ark., 2001).

1. GHRELİNİN ENDOKRİNOLOJİK ve FİZYOLOJİK ETKİLERİ

Ghrelin hormonunun ilk fizyolojik etkisi, GHS-R’e bağlanarak büyüme hormonu (GH) salgı-latması olarak tespit edilmiştir. Hormon bu etkisini, IP₃ aracılığı ile hücre içi kalsiyum konsantrasyonu-nu artırarak gerçekleştirdiği belirtilmiştir(Kojima ve ark., 1999; Dass ve ark., 2003;Cassoni ve ark., 2001 ; Nakahara ve ark., 2003; Tschop ve ark., 2000). Ancak aşağıda da başlıklar halinde verildiği gibi hormon sadece bu etki ile sınırlı kalmamaktadır.

A.GHRELİNİN BESLENME DAVRANIŞINA ETKİSİ

Ghrelin hormonu hem insanda hem de bazı kemirgenlerde beslenme davranışının büyük bir dü-zenleyicisi olduğu ortaya konmuştur (Kojima ve ark.,1999;Cassoni ve ark.,2001;Ueno ve ark., 2005). Periferal kandaki ghrelinin konsantrasyonu arttığın-da mide ghrelin seviyesinde azalma meydana gel-mektedir. Bazı çalışmalarda ghrelinin beslenme dav-ranışı üzerine olan etkileri hakkında bilgi sağlamak için, kemirgen hayvanlara merkezi yada periferik olarak uygulanması ile besin alımına ve vücut ağır-lığının artışına sebep olduğu belirtilmektedir(Naka-hara ve ark., 2003). Ayrıca, ghrelin hormonun plaz-madaki seviyesi açlık anında artarken, yemek son-rası zamanlarda düşüş şeklinde değişim göstermek-tedir. Dolayısıyla ghrelin iştah artırıcı veya besin alımını tetikleyici hormon olarak gösterilmektedir (Tschop ve ark., 2000; Cummings ve ark., 2001). Ghrelin aynı zamanda, mideden beyine kanla taşına-rak oreksijenik (iştah artırıcı) etki gösterdiği için mide-beyin (brain-gut) peptidi olarak da adlandırıl-maktadır (Ariyasu ve ark., 2001).

Ghrelinin diğer fizyolojik etkilerinde olduğu gibi, iştah artırıcı etkisinde de GHS-R’lerin kullan-maktadır. Hormon, bu iştah artırıcı etkisini hipotal-musta bulunan Neuropeptid-Y (NPY) molekülü ara-cılığı ile gerçekleştirmektedir(Kemigai ve ark.,2004; Gaskin ve ark., 2003).

B.GHRELİNİN GASTROİNTESTİNAL BÖL-GELERDEKİ FİZYOLOJİK ETKİLERİ

Daha önce de belirtildiği gibi, ghrelin en yo-ğun şekilde midede üretilmektedir. Ghrelin hormonu gastrointestinal bölgedeki sekresyonu ve motiliteyi doğrudan etkilediği farklı çalışmalarda gösterilmiş-tir. Bu etki sıçanlarda gastrik asit sekresyonu ve gastrik motiliteyi artırıcı bir etki olarak tespit edil-mişitir (Dass ve ark., 2003).

Bağırsak fonksiyonları ve mideye ait düzen-lemelerde bir çok gastrointestinal peptitlerin görev yaptığı bilinmektedir. Başlıca duodenumdan salgıla-nan ve gastrointestinal bölgenin daha üstündeki motilitenin başlamasında önemli rol oynayan moti-lin, mideye ait kasılmaları (gastrik kontraksiyonları) kolinerjik vagal yol ve seretonin 3 reseptörünü kap-sayan mekanizma yolu ile uyarmaktadır. Çalışma-larda, motilinin fonksiyonunu engelleyici faktörler kullanıldığında ve ghrelin uygulandığında, yine gastrik motilitenin ve gastrik kontraksiyonun ger-çekleştiği ifade edilmektedir (Masuda ve ark., 2000; Dornonville de la Cour ve ark., 2004). Ghrelin bu etkisi, vagal sinir aktivitesinin bloke edilmesi ile hemen hemen tamamen ortadan kalktığı belirtil-mektedir. Dolayısıyla, ghrelin hormonunun gastrik etkisi büyük oranda vagal sinir yolu ile gerçekleş-mektedir (Dornonville de la Cour ve ark., 2004).

C.GHRELİNİN ÜREME SİSTEMİNE ETKİSİ

Östrojen ve progesteron hormonları gebelik sürecinde en önemli hormonlardandır. Yumurtalık-lardan salgılanan östrojen ve progesteron hormonla-rının kandaki miktarları, beyinde yer alan hipofiz bezinden salgılanan folikül stimüle edici (FSH) ve luteinize edici (LH) hormonlar tarafından kontrol edilmektedir(Barreiro ve ark., 2004). Ghrelin hor-monu üremenin kontrolüne, üreme ile ilgili hormon-ların salınımını etkileyerek iştirak edebilmektedir (Barreiro ve ark., 2004; Furuta ve ark., 2001). Farklı çalışmalarda, ghrelin hormonu, farklı deney model-lerinde LH’nun salgılanmasını lüteinize edici hor-monu salgılatıcı hormon (LHRH)’u inhibe ederek salgılanmasını engellediği belirtilmektedir. Aynı zamanda ghrelin, FSH’u da artırmaktadır (Fernan-dez-Fernandez ve ark., 2004; Tena-Sempere ve ark., 2004).

Üreme ile ilgili olarak, ghrelin hormonu ve bu hormonun reseptörünün de ovaryumda bulunma-sı önem arz etmektedir. Sıçanların diöstrus siklusun-da ovaryumlarında ghrelin gen ekspresyonu en fazla miktarda bulunurken, proöstrus siklusunda en az seviyede bulunmaktadır. Ghrelin immün reaktifi ovaryumda, öncelikle luteal kompartmanda lokalize olduğu belirtilir(Caminos ve ark., 2003). Benzer şe-kilde, güçlü ghrelin immün boyaması insan ovaryu-munun olgun ve genç korpora lutea’da gözlendiği belirtilirken, gelişme safhasında ovaryum folikülle-rinde ortaya çıkmadığı gözlenir. Ghrelin için fonksi-yonel reseptör olan GHS-R1a proteini somatik foli-küler hücreler, luteal hücreler ve daha düşük derece-de interstisyel hücreler gibi insan ovaryumunda oosite de dağılım göstermektedir. Bu durumda, folikül gelişimi ve GHS-R arasında bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bir kaç ovaryum kompartmanında ghrelin ve reseptörünün simultane dağılımı, ovar-yum fonksiyonunun otokrin ve parakrin düzenlen-mesinde önemli bir role sahip olabileceği tahmin edilmektedir (Gaytan ve ark., 2003).

Gebelik esnasında plazma ghrelin konsantras-yonu, plasentanın salgıladığı ghrelin tarafından etki-lendiği gösterilmiştir. Plasentada ghrelin mRNA yo-ğunluğu gebeliğin daha sonraki aşamalarında gebe-liğin diğer erken dönemlerine göre artış olduğu be-lirtilmiştir(Shibata ve ark., 2004). Ayrıca tarafımız-dan yapılan çalışmada da ghrelinin izole sıçan miyo-metriyumunda oluşan spontan kasılmalara kasıcı yönde etki gösterdiği taspit edilmiştir. Burada ghre-lin hormonu, miyometriyal spontan kasılmalara in-dükleyici bir etki göstermektedir(Dayangaç, 2005).

Ghrelin aynı zamanda erkek üreme sistemin-de de etkili olduğu ifade edilmektedir. Hormon, sı-çan ve insan testisindeki olgun Leydig hücrelerinde de bulunduğu belirtilmektedir. Ghrelinin fonksiyo-nel reseptörü olan GHS-R tip 1a da testislerdeki Ser-toli ve Leydig hücrelerinde tespit edilmiştir. Ayrıca, ghrelin doz bağımlı olarak testikülar testosteron salınımını in vitro, Leydig hücre proliferasyonunu da in vivo olarak inhibe ettiği belirtilmektedir (Tena-Sempere, 2005).

D.GHRELİNİN İMMÜN SİSTEME ETKİSİ

Bazı araştırmalarda, ghrelin hormonu ve GHS-R yoğunluğu immün sistem hücreleri olan T hücrelerinde, B hücrelerinde ve nötrofillerde göste-rilmiştir(Xia ve ark., 2004; Hattari ve ark., 2001). Ghrelin hormonunun ve GHS-R’ün immün hücre-lerde yoğunluğunun parelellik göstermesi bu bölge-lerde hormonun etkili olabileceği fikrini ortaya koy-muştur. Gerçeten de, ghrelinin dalağa ait (splenic) T lenfositlerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Burada ghrelin, dalağa ait T lenfositlerinde, anti-CD3’ün indüklediği hücre proliferasyonunu ve T lenfositleri tarafından aktive olan Th₁ (IL-2 ve IFN-γ)’in ve Th₂ (IL-4 ve IL-10)’nin mRNA yoğunluklarını azaltıcı etkilere sahip olduğu gösterilmiştir(Xia ve ark., 2004; Koo ve ark., 2001). Hormon özellikle lenfatik hücrelerin aktive ettiği Th₂’nin üretimini nerdeyse tamamen inhibe ettiği belirtilir. Bu durumda, ghreli-nin bu özelliği gastroenteropankreatik fonksiyon bo-zuklukları ile ilişkilendirilen immünolojik potofiz-yolojiye bir açıklık getirebileceği ileri sürülmektedir (Koo ve ark., 2001).

1. GHRELİNİN HORMONUNUN Dİ-ĞER HORMONLARLA ETKİLEŞİ-Mİ

Ghrelin hormonu, genellikle yağ doku (adi-poz doku)’dan salgılanan leptin hormonuna zıt etki göstermektedir. ARN (arkuat nüklues), leptinin en-dokrinolojik ve fizyolojik etkilerine aracılık yap-maktadır ve bu bölge yoğun şekilde de ghrelin reseptörü ihtiva etmektedir. Leptin ve ghrelinin so-rumluluk ağı, Nöropeptid Y (NPY) / α-melanosit uyarıcı hormon (α-MSH) sistemini kapsamaktadır. Sıçanlarda oreksigenik NPY başlıca hipotalamusun ventromedial arkuat nükleusunda (ArcM) bulun-maktadır. α-MSH ise hipotalamusun venrolateral arkuat nükleusunda (ArcL) bulunmaktadır. Ghrelin uygulanması ile hipotalamusdaki ArcM nöronları uyarırken, ArcL’de bulunan nöronları inhibe etmek-tedir. Leptin hormonu, ghrelin hormonunun bu etki-lerine zıt etki göstermektedir(Carling, 2004, Bag-nasco ve ark., 2002). Yani, leptin, hipotalamusun ArcM’de bulunan nöronları inhibe ederken, pro-opiomelanocortin (POMC) nöronlerının sentezlediği α-MSH’ı aktive etmektedir. Beslenmenin düzenlen-mesinde ghrelin AMP tarafından aktive edilen pro-tein kinaz (AMPK) molekülüne pozitif etki göstere-rek NPY’nin üretilmesini gerçekleştirirken, leptin AMPK’ya negatif etki göstererek NPY’nin inhibis-yonunu gerçekleştirmektedir. Dolayısıyla dolaşım-daki ghrelin hormonunun seviyesinin düşürülmesi veya etkilediği merkezlerin leptin hormonu tarafın-dan baskılanması ile obezite gibi durumlarda ortaya çıkan kilo kazancının azaltılabileceği düşünülmek-tedir (Bagnasco ve ark., 2002).

Somatostatin ve oktreotid gibi somatostatin analogları normal bireylerde, agromegalik birey-lerde ve Prader-Willi sendromlarında ghrelin sekres-yonunu engellemektedirler. Doğal bir SS analoğu olan kortistatin de insanlarda ghrelin sekresyonunu inhibe etmektedir (Broglio ve ark., 2002).

Büyüme hormonu (GH) uygulanması ile do-laşımdaki ghrelin seviyesi yaklaşık olarak %50 azal-ma gösterirken, IGF-I uygulanması ile herhangi bir değişim gözlenmediği ifade edilmektedir. İnsanda uzun süreli GH eksikliğinde ghrelin hormonunun seviyesinin ya değişmediği veya çok az bir değişim gösterdiği belirtilmektedir (Eden-Engstrom ve ark., 2003). Ayrıca, sağlıklı bireylere GHRH antagonisti uygulandığında, GH seviyesini inhibe ederken, do-laşımdaki ghrelin miktarına etki göstermediği belir-tilmektedir (Korbonits ve ark., 2004).

Hipertroidizmde dolaşımdaki ghrelin seviyesi azalırken, tiroid hormonun eksikliğinde bir artış gözlendiği ifade edilmektedir(Caminosve ark.,2002)

Pineal bezden salgılanan melatonin hormonu normal sıçanlarda ghrelin üretimini inhibe ederek dolaşımdaki seviyesinin azalmasına sebep olduğu tespit edilmiştir (Mustonen ve ark., 2001).

Normal sıçanlara ayrı ayrı gastrin ve kolesis-tokinin uygulanması ile dolaşımdaki ghrelinde bir artış gözlenmektedir. Glukagon hormonu ise benzer şekilde ghrelin hormon artışına sebep olduğu belir-tilmektedir (Murakami ve ark., 2002).

İnsülin, ghrelin salınımını hiperglisemik ve öglisemik durumlarda farklı şekilde etkilediği ileri sürülmektedir. Ancak, L-arjinin bilindiği gibi, insan-da potansiyel insülin ve GH salgılatıcısı olarak tanımlanan temel bir aminoasittir. Bireylere arginin uygulanmasında, argininin endojen olan somatosta-tini baskılayarak GH salınımını ve ayrıca insülin salınımını artrırken ghrelin salınımında açık bir etki meydana gelmediği gösterilmektedir (Rudovich ve ark., 2005).

6. SONUÇ

Ghrelin hormonunun son yıllarda keşfedil-mesi, gerek bazı hastalıkların teşhisinde ve tedavi-sinde, gerekse vücutta meydana gelen bazı olayların yorumlanmasında farklı bir ışık tutmaktadır. Buna parelel olarak; ghrelin hormonunun kardiyovasküler etkisinin de olduğu belirtilmektedir. Hormonun özellikle damarlarda vazodilasyona sebep olması kardiyovasküler etkilerinden biri olarak göze çarp-maktadır(Katugampola ve ark., 2002). Benzer şekil-de ghrelin hormonunun laktasyon esnasında süt üre-timine etkisi buluduğu belirtilmektedir (Nakahara ve ark., 2003). Parelel olarak, anne sütünde de ghrelin hormonu tespit edilmiştir.Laktasyonun farklı aşama-larındaki(Colostrum, transitional and mature milk) anne sütünde ghrelin konsantrasyonunun da farklılık gösterdiğine işaret edilmektedir(Aydın ve ark., 2005 b). Streptozotosin ile oluşturulan şeker hastalığında da, sıçanların midesindeki preproghrelin mRNA kompozisyonunda ve plazma ghrelin seviyesinde bir artış gözlenmektedir. Bu durumda da ghrelin hor-monunun şeker hastalığında tedavi edici özelliğinin olabileceği savunulmaktadır(Masaoka ve ark., 2003).

Ayrıca mide kanserinde, mide tarafından yoğun olarak üretilen ghrelin hormonunun immüno-histokimyasal olarak boyanması sonucu, bu bölgede hormonunun varlığına rastlanmadığı görülmüştür. Dolayısıyla da bu tip kanserde ghrelin hormonun tedavi edici özelliği olabileceği ileri sürülmektedir (Aydın ve ark., 2005c).

Son yıllarda yapılan bir çalışmada da ghrelin hormonunun bazı bitki türleri tarafından üretildiği gösterilmiştir. Bu çalışmada, hormonun bitkilerde de bulunması, bazı bitkilerin iştahı tetiklemesinin ghrelin tarafından gerçekleştirildiğini savunmaktadır (Aydın ve ark, 2006b).

Sonuç olarak; ghrelin hormonunun tanımlan-ması ile canlılarda meydana gelen biyokimyasal, patolojik ve fizyolojik olaylara yeni bir ışık tutacaği kanaatindeyim.

7. KAYNAKLAR

1. Ariyasu, H., Takaya, K., Tagami, T., Ogawa, Y., Hosoda, K., Akamizu, T., Suda, M., Koh, T., Natsui, K., Toyooka, S., Shirakami, G., Usui, T., Shimatsu, A., Doi, K., Hosoda, H., Kojima, M., Kangawa, K., Nakao, K., 2001, Stomach is a ma-jor source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86, 10, 4753-4758.

Arvat, E., Di Vito L., Broglio, F., Papotti, M., Muccioli, G., Dieguez, C., 2000, Preliminary evidence that ghrelin, the natural GH secre-tagogue (GHS)-receptor ligand, strongly stimula-tes GH secretion in humans, Journal of. Endo-crinology. Investigation 23, 493–495.

1. Aydın, S., Geçgil, H., Zengin, F., Özercan, H.İ., Karataş, F., Aydın, S., Balık, D.T., Ozkan, Y., Dağli, F., and Çelik, V., 2006b, Ghrelin in plants: What is the function of an appetite hormone in plants, Peptides, Article in Press.

1. Aydin, S., Aydın, S., Ozkan, Y., and Kumru, S., 2005b. Ghrelin is present in human colostrum, transitional and mature milk, Peptides, In Press,

1. Aydin, S., Halifeoglu, İ., Ozercan, İ.H., Erman, F., Kilic, N., Aydin, S., İlhan, N., İlhan, N., Oz-kan, Y., Akpolat, N., Sert, L., Caylak, E., 2005 a, A comparison of leptin and ghrelin levels in plasma and saliva of young healthy subjects, Peptides, 26, 4, 647-652.

1. Aydin, S., Ozercan, I.H., Aydin, S., Ozkan, Y., Dagli, F. and Oğuzoncul, F., Geçgil, H., 2006a. Biological rhythm saliva ghrelin in human, Biological Rhythm Research, 1-9.

1. Aydin, S., Ozercan, I.H., Dagli, F, Aydin, S., Dogru, O., Celebi, S., Akin, O. and Guzel, S.P., 2005c. Ghrelin immunohistochemistry of gast-ric adenocarcinoma and mucoepidermoid carci-noma of salivary gland, Biotchnic and Histo-chemisry, 80, (3-4), 163-168.

1. Bagnasco, M., Dube, M.G., Kalra, P.S., Kalra, S.P., 2002, Evidence for the existence of distinct central appetite, energy expenditure, and ghrelin stimulation pathways as revealed by hypothalamic site-specific leptin gene therapy, Endocrinology 143, 4409–4421.

1. Banks, W.A., Tschop, M., Robinson, S.M. and Heiman, M.L., 2002, Extend and direction of ghrelin transport across the blood-brain barrier is determined by its unique primary structure, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 302, 822-827.

1. Barreiro, M.L., Tena-Sempere, M., 2004, Ghrelin and reproduction: a novel signal linking energy status and fertility?, Molecular and Cellular Endocrinology 226, 1-2, 1-9.

1. Broglio, F., Koetsveld, P.P., Benso, A., Gottero, C., Prodam, F., Papotti, M., Muccioli, G., Gauna, C., Hofland, L., Deghengh,i R., Arvat, E., Lely, A.J. and Ghigo, E., 2002, Ghrelin secretion is inhibited by either somatostatin or cortistatin in humans, Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 87, 4829–4832.

1. Caminos, J.E., Seoane, L.M., Tovar, S.A., Casanueva, F.F., Dieguez, C., 2002, Influence of thyroid status and growth hormone deficiency on ghrelin, European Journal of Endocrinology 147, 159–163.

1. Caminos, J.E., Tena-Sempere, M., Gaytan, F., Sanchez-Criado, J.E., Barreiro, M.L., Noguei-ras, R., Casanueva, F.F., Aguilar, E., Dieguez, C., 2003, Expression of ghrelin in the cyclic and pregnant rat ovary, Endocrinology 144, 4, 1594-602.

1. Carling, D., 2004, AMP-activated protein kina-se: balancing the scales. Biochimie, Article in Press.

1. Cassoni, P., Papotti, M., Ghe, C., Catapano, F., Sapino, A., Graziani, A., 2001, Identification, characterization, and biological activity of specific receptors for natural (ghrelin) and synthetic growth hormone secretagogues and analogs in human breast carcinomas and cell lines, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86, 1738–1745.

1. Cummings, D.E., Purnell, J.Q., Frayo, R.S., Schmidova, K., Wisse, B.E., Weigle, D.S., 2001, A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans, Diabetes 50, 8, 1714-9.

1. Dass, N.B., Munonyara, M., Bassil A.K., Hervieu, G.J., Osbourne, S., Corcoran, S., Morgan, M., a Sanger, G.J., 2003, Growth hormone secretagogue receptors in rat and human gastrointestinal tract and the effects of ghrelin, Neuroscience 120, 2, 443-453.

1. Date, Y., Kojima, M., Hosoda, H., 2000, Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesised in a distinct endocrine cell type in gastrointestinal tract of rats and humans, Endocrinolgy 141, 4255-4261.

1. Dayangaç, A., 2005. Ghrelinin izole sıçan miyometriyumunda spontan kasılmalara etkisi, Doktora Tezi, Fırat Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Elazığ.

1. Dornonville de la Cour, C., Lindström, E., Norlén, P., HÃ¥kanson, R., 2004, Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells, Regulatory Peptides 120, 1-3, 23-32.

1. Eden-Engstrom, B., Burman, P., Holdstock, C., Karlsson, F.A., 2003, Effects of growth hormone (GH) on ghrelin, leptin, and adiponectin in GH-deficient patients, Journal Clinical Endocrinology Metabolism 88, 5193–5198.

1. Fujino, K., Inui, A., Asakawa A., Kihara, N., Fujimura, M., Fujimiya, M., 2003, Ghrelin induces fasted motor activity of the gastrointestinal tract in conscious fed rats, Journal of Physiology 550,. 227–240.

1. Furuta, M., Funabashi, T., Kimura, F., 2001, Intracerebroventricular administration of ghre-lin rapidly suppresses pulsatile luteinizing hormone secretion in ovariectomized rats, Biochemistry Biophysiology Research Commu-nication 288, 780–785.

1. Gaskin, F.S., Farr, S.A., Banks, W.A., Kumar, V.B., Morley, J.E., 2003, Ghrelin-induced fee-ding is dependent on nitrik oxide, Peptides, 1-6.

1. Gaytan, F., Barreiro, M.L., Chopin, L.K., Herington, A.C., Morales, C. Pinilla L., Casanueva, F.F., Aguilar, E., Diéguez, C., Tena-Sempere, M., 2003, Immunolocalization of ghrelin and its functional receptor, the type 1a growth hormone secretagogue receptor, in the cyclic human ovary, Journal of. Clinical Endocrinology & Metabolism 88, 879–887.

1. Guallino, O., Camines, J.E., Blancosm, M., 2001, Ghrelin, a novel plasental-derived hormone, Endocrinology 142, 778-794.

1. Hattari, N., Saito, T., Yagyu, T., Jiang, B.H., Kitagawa, K., İnagalvi, C., 2001, GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human T cells, B cells and neutrophils, Journal of Clinical Endocrinolgy and Metabolism 86, 4284-4291

1. Howard, A., Feighner, S. and Cully, D., 1996, A receptor in pitutiary and hypothalamus that function in growth hormone release, Science, 12 , 1, 137-145.

1. Jeffery, P.L., Herington, A.C., Chopin, K.L., 2003, The potential autocrine/paracrine roles of ghrelin and its receptor in hormone-dependent cancer, Cytokine & Growth Factor Reviews 14, 113-122.

1. Katugampola, S., Davenport, A., 2002, Emer-ging roles for orphan G-protein-coupled recep-tors in the cardiovascular system, Targets, 1, 6 , 206-213.

1. Kemigai, J., Tamura, H., Ishii, S., Sagihara, H., Oikawa, S., 2004, Effects of insulin, leptin and glukagon on ghrelin secretion from isolated perfused rat stomach, Regulatory Peptides 119, 1-2, 77-81.

1. Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., Kangawa, K., 1999, Ghrelin is growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach, Nature 402, 656-660.

1. Koo, G.C., Huang, C., Camacho, R., Trainor, C., Blake, J.T., Sirotina-Meisher, A., 2001, Im-mune enhancing effect of a growth hormone secretagogue, Journal of Immunology 166, 4195-4201.

1. Korbonits, M., Goldstone, A.P., Gueorguiev, M., Grossman, A.B., 2004, Ghrelin-a hormone with multiple functions, Neuroendocrinology 25, 1, 27-68.

1. Lai, J.K.C., Cheng, C.H.K., Ko, W.H., Leung, P.S., 2005, Ghrelin system in pancreatic AR42J cells: its ligand stimulation evokes calcium signalling through ghrelin receptors, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37, 4, 887-900.

1. Masaoka, T., Suzuki, H., Hosoda, H., Ota, T., Minegishi, Y., Nagta, H., Kangawa, K., Ishii, H., 2003, Enhanced plasma ghrelin levels in rats with streptozotocin-induced diabetes, FEBS Letters 541, 64-68.

1. Masuda, Y., Tanaka, T., Inomata, N., Tanaka, S., Itoh, Z., Hosoda, H., Kojima, M., Kangawa, K.,2000,Ghrelin stimulates gastric ascid secreti-on and motility in rats, Biochemical and Bio-physical Research Communications270,905-908.

1. Murakami, N., Hayashida, T., Kuroiwa, T., Nakahara, K., Ida, T., Mondal, M.S., Nakazato, M., Kojima, M., Kangawa, K., 2002, Role for central ghrelin in food intake and secretion profile of stomach ghrelin in rats, Journal of Endocrinology 174, 283–288.

1. Mustonen, A.M., Nieminen, P., Hyvarinen, H., 2001, Preliminary evidence that pharmacologic melatonin treatment decreases rat ghrelin levels, Endocrine 16, 43–46.

1. Nakahara, K., Takahiro, H., Nakazato, M., Kojima, M., Hosoda, H., Kangawa, N., Muarkami, N., 2003, Effect of chronic treatments with ghrelin on milk secretion in lactating rats, Biyochemical and Biophysical Research Communication. 303, 751-755.

1. Peino, R., Baldelli, R., Rodriguez-Garcia, J., Rodriguez-Segade, S., Kojima, M., Kangawa, K., Arvat, E., Ghigo, E., Dieguez, C., Casacueva, F.F., 2000, Ghrelin induced growth hormone secretion in humans, European Journal of Endocrinilogy 143, R11-R14.

1. Pinkney, J., Williams, G., 2002, Ghrelin gets hungry, The Lancet 359, 9315, 1360-1361.

1. Rudovich, N.N., Dick, D., Moehlig, M., Otto, B., Spranger, J., Rochlitz, H.J., Ristow, M., Tschoep, M., Pfeiffer, A.F.H., 2005, Ghrelin is not suppressed in hyperglycemic clamps by gastric inhibitory polypeptide and arginine. Regulatory Peptides 127, 1-3, 95-99.

1. Sakata, I., Nakamura, K., Yamazaki, M., Hayashi Y., Kangawa, K., 2002, Ghrelin-producing cell-exit as two of cells, closed and opened types cells, in the rat gastrointestinal tract, Peptides 23, 3, 531-536.

1. Shibata, K., Hosoda, H., Kojima, M., Kangawa, K., Makino, Y., Makino, I., Kawarabayashi T., Futagami, K., Gomita, Y., 2004, Regulation of ghrelin secretion during pregnancy and lactation in the rat: possible involvement of hypothalamus. Peptides 25, 2, 279-287.

1. Takaya, K., Ariyasu, H., Kanamoto, N., Iwakura, H., Yoshimoto A., Harada, M., 2000, Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. Journal of Clinical Endo-crinology and. Metabolism 85, 4908–4911.

1. Tena-Sempere, M., 2005. Exploring the role of ghrelin as novel regulator of gonodal function, Growth Hormone and IGF Research 15, 2, 83-85.

1. Tena-Sempere, M., Aguilar, E.; Fernandez-Fernandez, R., Pinilla, L., 2004, Ghrelin inhibits prolactin secretion in prepubertal rats, Neuroendocrinology 79, 133–141.

1. Tena-Sempere, M., Barreiro, M.L., Gonzalez, L.C., Gaytan, F., Zhang, F.P., Caminos, J.E., 2002, Novel expression and functional role of ghrelin in rat testis, Endocrinology 143, 717–725.

1. Tschop, M., Smiley, D.L, Heiman, M.L., 2000, Ghrelin induces adiposity in rodents, Nature 407, 6806,:908-913.

1. Ueno, H., Yamaguchi, H., Kangawa, K., Nakazato, M., 2005, Ghrelin: a gastric peptide that regulates food intake and energy homeos-tasis, Regulatory Peptides 126, 1-2, 11-19

1. Volante, M.,. Allia, E., Gugliotta, P., Funaro, A., Broglio, F., Deghenghi, R., 2002, Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87, 1300–1308.

1. Wang, G., Lee, H.M., Englander, E., Greeley, H.G., 2002, Ghrelin—not just another stomach hormone, Regulatory Peptides 105, 75–81.

1. Xia, Q., Pang, W., Pan, H., Zheng, Y., Kang, J.S.,. Zhu, S.G, 2004, Effects of ghrelin on the proliferation and secretion of splenic T lymphocytes in mice, Regulatory Peptides 122, 3, 173-178.