Duyuru

Collapse
No announcement yet.

Keçisedefi otu, Geiβraute, Galega officinalis

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • Keçisedefi otu, Geiβraute, Galega officinalis

    KEÇİSEDEF OTU




    Çok Yıllık | 0,4-1,2m | 6-8 Aylar | Ca,Ho,Na | Otu

    Keçisedef otu, Geiβraute, Galega officinalis
    Diyabet otu Syn: Ruta capraria
    Süt otu
    Keçi yoncası

    Familyası: Baklagillerden, Schmettelingsgewâchse, Fabaceae

    Drugları: Keçisedefi otu; Galegae herb
    Keçisedefi otunun çiçek, yaprak ve taze sürgünleri çay, tentür ve natürel ilaç yapımında kullanılır.

    Giriş: Keçi sedef otu eskiden Ruta capraria ismi ile anılmakta idi. Ruta sedef, capra keçi anlamına ve yine Almancada Keçisedefi otu anlamına gelen Geissraute ismi ile anılır. Görüldüğü gibi bu bitki Türkçe, Latince ve Almanca Keçisedefi otu diye anılır. Nedenine gelince keçinin bu otu çok sevmesindendir. Bu bitki kullanılma maksadı nedeniyle şeker hastalığına karşı ve emziklilerde süt artırması nedeni ile Diyabet otu veya Süt otu diye de anılır.

    Botanik: Keçisedefi otunun vatanı Doğu Akdeniz ülkeleri olup zamanla Avrupa ve Asya’nın ılıman bölgelerine yayılmıştır. Türkiye’nin genellikle Marmara ve Karadeniz bölgesinde ırmak, dere ve göl kenarları ve de nemli çimenliklerde yabani olarak yetişir. Bitki çok yıllık 40-120cm bo-yunda, alt kısmı seyrek, üst kısmı oldukça sık çatallaşır. Yaprakları kanat şeklinde olup karşılıklı olarak dizili çift ve sonda tek bir yapraktan meydana gelir ve yaprak sayısı 9-17 olabilir. Yaprakları oval veya eliptik, kenarları düz, kısa saplı ve koyu yeşil renklidir. Çiçekleri üstteki kanat yaprakların dibinden çıkan uzun bir sap üzerine salkım şeklinde dizilmiştir. Çiçekleri kelebek şeklinde, üstte bir bayrak altta iki kanatlı ve göbekte döllenme tozluklarından oluşur. Çiçekleri açık mor, eflatun veya beyaz renkte olabilir. Meyveleri 2-3cm uzunluğunda, 2-4m genişliğinde küçük ve ince bir fasulye kapçığın benzer. Kökleri kazık şeklinde baş köklerden meydana gelir.

    Yetiştirilmesi: Türkiye’nin hemen her bölgesinde biraz nemli olmak şartı ile yetiştirilebilir.

    Hasat zamanı: Haziran ve Temmuz aylarında yerden az (5-10cm) yu-karıdan kesilerek demetleri yapılır ve güneşli, havalı bir ortamda kuru-tulduktan sonra özel kaplarda (porselen, cam veya plastik) muhafaza edilir. Malesef şifalı bitkiler toplama, kurutma, paketleme ve depolama işlemleri sırasında çok yanlışlar yapılmaktadır. Bitkinin şifalı kısmı yaprak veya çiçekleri ise asla Güneş altında kurutulmaz ve mutlaka gölgede kurutulmalıdır. Ayrıca örneğin bitki 5 günde kurudu ise, 2 gün daha kurumada bırakmak mahzurludur, çünkü birleşimindeki eterik yağları kaybettiğinden kalitesi düşer. Sadece bitki kökleri Güneş’te kurutulur ve kurur kurumaz hemen paketlenip depolanması gerekir. Şifalı bitkilerin Aktarlar’da açıkta satılması kalitesini kısa sürede düşürür ve etkisini oldukca azaltır.

    Birleşimi: Birleşimindeki maddeleri şöyle sıralayabiliriz;
    a) Guanidin türevleri %0,3-6 oranında tohumlarında ise bu oranın %5’leri bulduğu iddia edilmektedir. Guanidin türevlerinin en önemlisi Galegin’dir. Ayrıca Hydroxygalegin ve Peganin’de içerir.
    b) Flavonlar ve Flavonglikozitler & 0,-1,5 oranında olup en önemlileri; Kâmpferol, Quercetin, Galein ve Galutedin’dir.
    c) Ayrıca Saponinler, Taninler, C-vitamini ve az miktarda Krom minerali içerir.

    Tesir şekli: Kandaki şekeri düşürücü, annelerde süt artırıcı, idrar sök-türücü ve terletici özelliklere sahiptir.

    Araştırmalar:
    1) COLLIP 1923’de bazı şifalı bitkilerden elde edilen maddelerin aynı insülin gibi etki ettiğini fakat daha az etkili olduğunu tespit etmişlerdir. Bu maddelere glukokininler adını vermişlerdir. Daha sonraki yapılan araştırmalarda Gaunidin türevlerinin de (Keçisedefi otunda bulunur) aynı Glukokininler gibi olduğu görülmüş ve aynı değerde sayılmıştır. (LBH.II.78)
    2) Müller ve Reinvein Galeginin’in aynı adrenalin gibi bir etkiye sahip olduğunu kandaki şekeri Hydroxygalenin’in düşürdüğünü yaptıkları deneylerle ispatlamışlardır. (II.79)
    3) Bir grup Rus ilim adamı da 1974’de Keçisedefi otu ekstresi ile yaptıkları araştırmalarla Hiperglisemi (kandaki yüksek şeker) düşürücü olduğunu ispatlamışlardır. (TP.240)
    4) Keçisedefi otunun birleşimindeki Krom’unda aynı şekilde kandaki şeker oranını düşürdüğünü tespit etmişlerdir. (TP.240)

    Kullanılması:
    a) Araştırmalara göre kandaki şekeri düşürmek için kullanılır.
    b) Komisyon E’nin 180 nolu 24.09.1993 tarihli monografi bildirinse göre Keçisedefi otunun birleşimindeki Galegin kandaki şekeri düşürmek için kullanılır.
    c) Halk arasında başta şeker hastalığına karşı kullanılır fakat hastalık ilerlemiş ise ona pek fayda etmez. Şayet hastalık erken teşhis edilmiş ise o zaman bu ve diğer şifalı bitkilerle diyabeti tedavi etmek mümkündür. Keçisedefi otunun bir başka özelliği de annelerin sütünü artırıcı özelliğe sahip olduğudur.

    Çayı: İki kahve kaşığı Keçisedefi otu demliğe konur ve üzerine 300-400ml kaynar su ilave edilerek 5-10dk demlenmesi beklenir ve sonra süzülerek içilir.

    Çay Harmanları:

    Gökçek diyabet çayı;
    20 g Hindiba otu ve kökü
    20 g Isırgan otu
    20 g Şahtere otu
    20 g Ardıç kozalağı
    10 g Keçisedefi otu
    5 g Y.mersini yaprağı
    5 g Civanperçemi otu

    Gökçek süt çayı;
    20 g Anason tohumu
    20 g Isırgan otu
    20 g Keçisedefi otu
    20 g Kimyon tohumu
    20 g Rezene tohumu

    Homeopati’de: Keçisedefi otu ve tohumundan toplam 100gr ince doğranarak bir şişeye konur ve üzerine %70’lik 500ml etanol ilave edilir. Bu şişe güneşten uzakta 4-6hafta süreyle muhafaza eldir ve iki günde bir çalkalanır. Bu süre sonunda süzülerek elde edilen tentüre Homeopati’de <> adı verilir. Bu tentürden günde 3-4defa 10-15damla 4-8hafta süreyle alınır. Şayet uzun süre alınırsa doktor veya hekime danışılmalıdır. Yukarıdaki çay harmanlarından da aynı şekilde tentürde hazırlanabilir.

    Yan tesirleri: Aşırı kullanılması halinde yan tesiri olabilir fakat şimdiye kadar insanlara bir zarar verdiği görülmemiştir fakat çok miktarda bu bitkiden yiyen koyunların zehirlendiği görülmüştür.
    Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

  • #2
    Metformin birkaç yüzyıl boyunca glikoz düşürücü bir ilaç olarak kullanılmaktadır ve şimdi tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için ilk basamak bir ilaçtır. AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) aktive ettiği ve kanser riskini azalttığı keşfinden beri metformin büyük ilgi gördü. Berberis vulgaris L.'den (kök) ekstrakte edilen başka bir ilaç, berberin, ishalin tedavisinde eski bir bitkisel ilaçtı. Devam eden deneysel ve klinik çalışmalar, berberinin glikoz ve lipit homeostazı, kanser büyümesi ve inflamasyonun düzenlenmesinde büyük potansiyelini aydınlatmıştır. Ayrıca, berberinin lipit düşürücü etkisi, geleneksel lipit ilaçlarıyla karşılaştırılabilir, ancak düşük toksisiteye sahiptir. Bu nedenle, berberinin faydalı etkilerini terapötik uygulamaya dönüştürmenin tam zamanı. Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylemlerde birçok özelliği paylaşır ve her ikisi de T2DM, obezite, kalp hastalıkları, tümör ve iltihap tedavisinde mükemmel ilaçlar olabilir. Bu bozukluklar sıklıkla bağlantılı olduğundan ve iki ilaç tarafından hedeflenebilecek ortak patojenik faktörleri içerdiğinden, eylemlerini anlamak bize klinik kullanımlarının genişlemesi için mantık verebilir.

    Metforminin keşfi 17. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Fransız leylak olarak da bilinen Galega officinalis L., ortaçağda diyabetin neden olduğu yoğun idrara çıkmayı gidermek için bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. Guanidler, üç biguanid, metformin, fenformn ve buformin gelişimine yol açan, Fransız leylak ve kan glikozunu düşürmede temel bileşikler bakımından zengindir (Şekil 1). Bunlar arasında düşük toksisitesi nedeniyle metforminin en yararlı ilaç olduğu bulunmuştur. İlk olarak 1922'de sentezlendi, ancak 1950'lere kadar Avrupa'da diyabet tedavisi için ve 1994'te ABD'de FDA tarafından onaylandı. Fenformin ve buformin, 1970'lerde yüksek laktik asidoz sıklığı ve artan mortalite gibi dayanılmaz yan etkiler nedeniyle terk edildi. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), metforminin T2DM'li hastalarda makrovasküler komplikasyonları azaltan tek oral anti-hiperglisemik ajan olduğunu ortaya koymuştur. İleri klinik araştırmalar ve uygulama, T2DM için ilk basamak ilaç olarak önerilmiştir. Ayrıca, obezite ve tümör gibi diğer hastalıkların tedavisine genişletilmiştir.




    Berberine, MÖ 3000 civarında Çin ve Ayurveda tıbbında kullanılmıştır (Şekil 1). Bitki kızamık (berberis vulgaris) ishal ve dizanteri tedavisinde bitkisel bir ilaçtı. Daha sonra bileşenleri çıkarıldı, aralarında berberin en aktif alkaloiddi. Berberine, protoberberinlerin yapısal sınıfına aittir ve Hydrastis Canadensis L., Coptis chinensis Franch, Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh dahil olmak üzere diğer bitki türlerinin kabuklarında da bulunur. ve B. aristata D.C. ancak berberinin ekstraksiyon saflığı bitkiler arasında değişmektedir. Bugüne kadar, berberin diyare, dizanteri, stomatit ve karaciğer iltihabı için klinik olmayan reçetesiz bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Özellikle T2DM, lipit metabolizması ve tümör üzerindeki diğer farmakolojik ve terapötik etkilerini çözmek için çok sayıda araştırma yapılmıştır.

    Günümüzde diyabet, komplikasyonların neden olduğu artan yaygınlık, morbidite ve mortalite nedeniyle en yaygın halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmiştir. Düşük toksisiteye sahip etkili ajanları tanımlamak için muazzam miktarda çaba sarf edilmiştir. Birçok çalışma, berberinin metformine benzer şekilde hipoglisemik eylemler yaptığını göstermesine rağmen, diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmamıştır. Ayrıca, her iki ilacın obezite ve tümör yönetimindeki potansiyelleri birçok araştırma ilgisini çekmiştir. Bu nedenle, bu derlemede, eylemlerinin mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalardaki son gelişmeleri özetleyeceğiz ve diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve tümörler ve ayrıca iltihap gibi yaygın ve birbirine bağlı hastalıkların tedavisinde faydalarını karşılaştıracağız.

    Diabetes mellitus kronik, ilerleyici bir metabolik bozukluktur. Tip 2 diabetes mellitus (T1DM) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olmak üzere iki kategori vardır; bunların T2DM neredeyse% 90'ı içerir. T1DM, cells hücrelerinin tahrip olmasına yol açan erken başlangıçlı bir otoimmün hastalık olmasına rağmen, T2DM erken evrelerde karaciğer, kas ve yağda insülin direnci ve nihayetinde insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus olarak karakterize edilen β hücre yetmezliği gösterir. (NIDDM). T2DM'nin ilerlemesi genetik ve çevresel faktörlere atfedilen insülin direncinden başlar. İlk olarak insülin etkisindeki bozukluklar, kan şekeri homeostazını sürdürmek için hiperinsülinemi ile sonuçlanan artan insülin sekresyonu ile telafi edilebilir. Β hücrelerinin salgılama fonksiyonu daha fazla azalan insülin duyarlılığını telafi edinceye kadar, açık T2DM gelişir. Karaciğerde, insülin direnci, insülin varlığına bakılmaksızın, açlık durumunda aşırı glikoz üretimi (glukoneogenez) ve yemekten sonra bozulmuş glikoz alımıyla kendini gösterir, kasta ise, insülin direnci, hepsi postprandiyal hiperglisemiye yol açan azalmış glikoz alımını gösterir. Karaciğer, kas ve p hücrelerine başlangıçta T2DM'nin triumvirate denirdi ve geleneksel tedavilerin hedefleridir. Daha sonraki çalışmalar yağ, beyin, pankreas a-hücreleri, bağırsak hücreleri ve böbreğin de T2DM'nin ilerlemesinde önemli roller oynadığına dair kanıtlar sağlamıştır.

    Metformin hepatik glikoz üretimini baskılar ve kas ve yağda glikoz alımını uyarır, bu da hiperglisemi ve hiperlipideminin düzelmesine ve alkolsüz yağ karaciğer hastalığının (NAFLD) hafifletilmesine neden olur. Periferal dokularda insülin duyarlılığını artırmaya ek olarak, metformin β-adacıkları insülin sekresyonunu düzeltmek için lipotoksisite ve glukotoksisiteye karşı koruyabilir. Tanımlanan metforminin ilk hedefi 5′-AMP ile aktive edilmiş protein kinazdır (AMPK), ancak bazı etkilerin AMPK'dan bağımsız mekanizmalara aracılık ettiği bildirilmektedir.

    Berberinin T2DM üzerindeki etkileri ilk olarak 1986'da bildirilmiştir. Yin ve arkadaşları berberin ve metforminin etkilerini karşılaştırmışlardır. Üç aylık bir çalışmada 36 T2DM hastasına rasgele berberin veya metformin verildi. Berberinin hipoglisemik etkisinin metformin ile karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur. Deneme sonunda hemoglobin A1c (HbA1c), açlık ve postprandiyal glikoz seviyesi sırasıyla% 7.5,% 6.9 ve% 11.1 azaldı. Zhang ve ark.'nın bir klinik çalışmasında benzer bulgular bildirilmiştir. 21 klinik çalışmanın meta-analizi, berberinin T2DM, hiperlipidemi ve hipertansiyon üzerinde diğer terapötik rejimlerle karşılaştırılabilir terapötik etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmalar, metformine benzer şekilde berberinin, AMPK, MAPK, PKC, PPARa, PPARy dahil olmak üzere çeşitli efektörleri düzenleyerek işlevlerini yerine getirdiğini göstermiştir. Dikkat çekici olmak gerekirse, AMPK'nın aktivasyonu ile berberin, kas, karaciğer ve yağda glikoz alımını uyarabilir ve glukoneojenik enzimlerin (fosfoenolpiruvat karboksil kinaz ve glukoz-6-fosfataz) aşağı regülasyonu ile karaciğerdeki glukoneogenezi inhibe edebilir.

    Metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD üzerindeki etkisi, sonuçsuz sonuçlar veren bir dizi çalışmada değerlendirilmiştir. T2MD ve obezitesi olan hastalar üzerinde yapılan 10 yıllık bir takip çalışması, metformin ile tedavi edilen gruplarda plaseboya kıyasla hafif vücut ağırlığı kaybı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte Seifarth ve arkadaşları, T2DM'siz obez bireylerde vücut ağırlığında azalma olduğunu göstermiş, bu süre zarfında metformin ile 6 ay boyunca tedavi ortalama 5.8 ± 7.0 kg kilo kaybına neden olmuşken, tedavi edilmemiş kontrol grubu ortalama 0.8 ± 3.5kg kazanmıştır. Le ve Lomba metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD / NASH üzerindeki etkisi üzerine yapılan sekiz çalışmanın sonuçlarını özetlediler ve tutarlı sonuçlar göstermediler (% 50 ila% 50 oran önemi ve önemsizliği ile). deneysel tasarımlar.

    Berberinin, adipognez ve lipogenezin aşağı regülasyonu ile obeziteyi tedavi etmek için potansiyel bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Berberin ile tedavi edilen farelerin büzülmüş adipositler içerdiği bulunmuştur. Bu anti-obez aktivite, berberinin 3T3-L1 adipositlerinde lipit damlacıklarının boyutlarını ve sayısını önemli ölçüde azalttığı bulgusu ile tutarlıdır. Berberine, uzun süreli vücut ağırlığı kaybetme etkisini, adipositlerde trigliseritlerin bazal lipoliz durumunu artıran AMPK aracılı ATGL ekspresyonunu arttırarak uygular. Ek olarak, berberin, preadipositlerin çoğalması ve farklılaşması üzerinde engelleyici bir etki gösterir. PPARy, adipogenezin önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve berberin, PPARy ve C / EBPa yoluyla adiposit farklılaşmasını inhibe eder.

    Berberine'nin HepG2 hücrelerinde, bir insan hepatom hücre çizgisinde ve primer hepatositlerde kolesterol ve trigliserit sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. Berberinin NAFLD üzerindeki inhibe edici etkisine dair kanıtlar, yağ diyetiyle indüklenen kemirgen hayvan modellerinden gelmektedir. İnsanlarda berberinin NAFLD üzerindeki koruyucu etkisini gösteren doğrudan bir kanıt yoktur, ancak dolaylı bir klinik araştırma, berberin desteğinin T2DM'li hastalarda alanin ve aspartat transaminaz düzeylerini düşürdüğü için NAFLD'yi baskılayabildiğini göstermektedir.

    Kardiyovasküler hastalık (KVH) mortalite için önemli bir faktör olan T2DM'nin en ciddi komplikasyonlarından biri haline gelmiştir. Bu nedenle, T2DM'li hastalar için kardiyovasküler koruma son derece önemlidir. 1998'de UKPDS, metformin monoterapisinin aşırı kilolu T2DM hastalarında düşük KVH riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Çalışmalar metforminin, vücuttaki serbest yağ asidi, trigliserit ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülü-1 (sVCAM-1) düzeylerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir; 7 yıllık bir takip çalışmasında Xu ve ark., Metforminin metabolit profilleri ve LDL kolesterol (LDL-c) üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Sonuçlar metformin ile tedavi edilen T2DM hastalarında diğer gruplara kıyasla daha düşük kan LDL-c seviyesi olduğunu ortaya koydu. Hiperlipideminin, özellikle LDL-c'nin, koroner kalp hastalıkları için bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle metformin, T2DM ile komplike olan koroner kalp hastalıkları riskini azaltabilir.

    Berberinin KVH üzerindeki yararlı etkilerinin belgelenmesi 1980'lere dayanmaktadır. Digitalis ve diüretiklere dirençli kalp yetmezliği olan 12 hastada intravenöz berberin infüzyonu periferik dirençte akut bir azalmaya ve kalp indeksinde artışa neden oldu. Bu bulgu araştırmacıların çıkarlarına ilham verdi. Berberinin ilk olarak LDLR gen ekspresyonunu ve LDLR mRNA'nın stabilitesini düzenleyerek ve böylece LDLR aracılı karaciğer klerensini artırarak CVD için bir risk faktörü olan LDL-c'yi düşürdüğü bildirilmiştir. Başka bir çalışma, statin intoleransı olan yaşlı hiperkolesterolemik hastalarda, berberinin hiperkolesterolemi ve plazma LDL-c düzeylerini düzeltebildiğini göstermiştir.

    Mekanizma ile ilgili olarak, berberinin LDLR'yi çeviri sonrası bir seviyede modüle ettiği bildirilmiştir. HepG2 hücrelerinde berberin, LDLR'nin bir doğa inhibitörü olan proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9'un (PCSK9) kritik bir transkripsiyon aktivatörü olan hepatosit nükleer faktörünün (HNF1a) ubikuitinasyonu ve bozulmasına neden olur. PCSK9, LDLR'nin hücre dışı alanına bağlanır ve bozulmasına neden olur. Böylece, LDLR, PCSK9 ekspresyonunun azalması sonucunda aktive edilir. Ek olarak, berberin bağırsak emilimini, kolesterol alımını ve enterositin sekresyonunu inhibe ederek kan kolesterol seviyelerini düşürür. Berberinin amfipatik özelliği, bağırsak lümenindeki kolesterol mikellarizasyonuna müdahale ederek emilimi azaltır. Miseller üzerindeki etkiye benzer şekilde, bu fiziksel-kimyasal özellik enterosit membran ile etkileşime girerek kolesterol misellerinin geçirgenliğini azaltabilir ve daha sonra kolesterol alımını sağlayabilir. Enterositlere giren miselleri takiben, yeniden esterleştirme aşaması da engellenir, çünkü berberin, Asetil-CoA asetiltransferaz 2'nin gen ekspresyonunu aşağı doğru düzenler, bu da kolesterolün enterositlerden lenfatiklere salgılanmasının azalmasına yol açar. Bu sonuçlar berberin ile beslenen sıçanlarda toplam plazma kolesterol, LDL-c ve diyet kolesterol emilim oranlarının sırasıyla% 31,% 36 ve% 45 azaldığı gözlemlerine uygundur. Her şeyden önce, düşük toksisitesi ve statinler gibi ilaçlarla eşleşmesi nedeniyle berberin sesinin konvansiyonel lipit düşürücü ilaçlardan daha cazip etkisi hiperlipidemik hastaların terapötik etkinliğini ve yaşam kalitesini artırabilir.

    Metforminin tümör üzerindeki etkileri son on yıl boyunca sıcak bir konu olarak ortaya çıkmıştır. İlk seminal rapor, metformin alan T2DM hastalarında tümör insidansı üzerine retrospektif bir incelemedir ve bu da tümör tümör başlangıçlarında% 30 azalma olduğunu gösterir. Akciğer kanseri, pankreas kanseri ve meme kanseri gibi kanserli T2DM hastaları, metformin hipoglisemik bir ilaç olarak kullanıldığında daha iyi prognoz gösterdi. Çok sayıda in vitro çalışma, metforminin çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör hücresi büyümesini inhibe ettiğini göstermiştir. Burada, AMPK, metforminin tümör baskılayıcı etkisine aracılık etmede önemli bir rol oynamaktadır. İlk olarak, aktivasyon döngüsünde Thr-172'yi fosforile eden AMPK'nin baskın bir yukarı akış kinazı olan karaciğer kinaz B1 (LKB1), bir tümör baskılayıcıdır. LKB1'in fonksiyon kaybı mutasyonları birçok kanser türünde bulunmuştur veya geni mutasyona uğramazsa hipermetillenmiştir ve bastırılmıştır. LKB1 metformin tarafından doğrudan etkinleştirilmemesine rağmen, AMPK'nın maksimum aktivasyonu için gereklidir. Bu haliyle, metforminin anti-proliferatif etkisi LKB1 olmayan tümör / hücrelerde tehlikeye girmektedir (Şekil 2) . Ayrıca metforminin, LKB1'in sitoplazmik translokasyonunu indüklediği ve AMPK aktivasyonunu arttırdığı bildirilmiştir. İkincisi, AMPK yolu, biri rapamisinin (mTOR) memeli hedefi olan, tümörü teşvik eden birçok anahtar sinyal yolunu hedefler. mTOR, protein translasyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen önemli bir protein kinazdır. Bu kinaz, mTOR kompleksi 1'i (mTORC1) oluşturmak için raptor gibi yardımcı proteinlerle bağlanır. Beyinde zenginleştirilmiş GTP'ye bağlı Ras homologu (Rheb), tüberoskleroz kompleksi 1 (TSC1) ve tüberoskleroz kompleksi 2 (TSC2) tarafından inhibe edilen gerekli bir mTOR aktivatörüdür. Bu iki protein, Rheb'e özgü bir GTPaz aktive edici protein (GAP) oluşturur. Akt aktive edilmiş tümör hücrelerinde, TSC2 fosforilasyon ile inhibe edilir, bu da Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda bir artışa yol açar. AMPK, mTOR'u temel olarak iki mekanizma, TSC2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ve Raptor'un fosforilasyonu ve inhibisyonu yoluyla inhibe eder. Ek olarak, hücre büyümesinde rol oynayan AMPK efektör proteinleri uzun bir listeye yükselmiştir. Bu nedenle, metformin ile LKB1 / AMPK yolunun aktivasyonu tümör tedavisi için anlamlı bir strateji sunar.



    Şekil 2: Metformin ve berberin tarafından tümör supresyonunun altında yatan temsili mekanizmalar. (1) LKB1 / AMPK / mTORC1 ekseni. PI3K / Akt, TSC1 / TSC2'yi inhibe ederek Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda artışa neden olur. Metformin AMP seviyelerini arttırır ve böylece AMPK'nin T172'nin LKB1 fosforilasyonu yoluyla aktivasyonunu teşvik eder; (2) Hem metformin hem de berberin EMT'yi zayıflatabilir. Ek olarak, berberin, metformine benzer bir mekanizma ile hücresel fonksiyonları yerine getirmek için AMPK'yı aktive eder.

    Aynı şekilde, berberinin antitümör aktivitesi de giderek daha ilginç hale geldi. Şimdiye kadar PubMed'de “berberine ve kanser” girerek 600'den fazla yayın var. Berberinin, göğüs kanseri, mide kanseri, melanom ve hepatom dahil olmak üzere çok sayıda tümör tipinde hücre proliferasyonunu, metastazını ve anjiyogenezi baskılayarak çoklu yollardan antitümör etkileri gösterdiği gösterilmiştir. Yu ve arkadaşlarının çalışmaları, berberinin epitelyal mezenkimal geçişi (EMT) tersine çevirebildiğini ve fare melanom B16 hücrelerinin invazyonunu ve migrasyonunu sırasıyla% 50.5 ve% 67.53 baskıladığını göstermiştir. Berberine, fosforile PI3K (p-PI3K), p-AKT ve RARa seviyelerini düşürürken RARy, RARγ ve epitelyal işaretleyici E-kaderin seviyesini arttırır. RARa / y ve PI3K / AKT sinyal yolunun düzenlenmesi yoluyla berberin, sadece cerrahi ile iyileştirilemeyen metastatik melanom için bir adjuvan terapötik ajan olarak kullanılabilir. Benzer terapötik potansiyel üçlü negatif bazal benzeri meme kanserlerinde, çoğu malign meme kanseri alt tipinde önerilmektedir. Berberine, hücre göçüne aracılık eden ve yükseklik seviyesi kötü patolojik evre ile ilişkili olan vazodilatörle uyarılan fosfoproteini hedefleyebilir. EMT ve kanser metastazının inhibe edilmesindeki olası rol açısından berberin ve metforminin benzer etkileri olduğu görülmektedir.

    Günümüzde bağışıklığın düzensizliğinin diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserde rol oynadığı kabul edilmektedir. Sitokinlerin salgılandığı makrofajlar ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinin etkilenen dokulara infiltrasyonu, hastalıkların patogenezinde önemli roller oynar. Berberinin anti-enflamatuar etkisi uzun tarih boyunca kabul edilmiştir. Güncel araştırmalar, berberinin, transkripsiyonlarını düzenleyerek ve dolayısıyla pro-enflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epitel hasarının, esas olarak AMPK aktivasyonu ve transkripsiyon faktörü aktivatör proteinin 1 inhibisyonu yoluyla iyileştirilerek bağırsak lümenindeki anti-enflamatuar aktiviteleri uyguladığını ortaya koymuştur ( AP1) ve NF-[B. Örneğin, berberin, bağırsak bağırsak hastalığı (IBD) ve ülseratif kolitin polimorfonükleer nötrofil infiltrasyonundan sorumlu olan interlökin-8'in (IL-8) mukozal üretimini inhibe eder. Metforminde de benzer etkiler gözlenmiştir. Koh ve arkadaşlarının çalışması, metforminin bağırsak epitel hücrelerinde NF-KB aktivasyonunu inhibe ettiğini ve kolite bağlı karsinogenezi iyileştirdiğini göstermektedir. IBD, kolit ve Crohn hastalığı, enfeksiyon veya otoimmün düzensizliğin neden olduğu kronik inflamasyon ile karakterizedir ve bu da kanser riskinin artmasına neden olur. Ayrıca, tümör dokularına makrofaj infiltrasyonunun tümör oluşumu ve tümör ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Yukarıda belirtilen anti-tümör aktiviteleri ışığında, berberin veya metformin ile aynı anda inflamasyon ve kanserin tedavisi daha iyi bir prognoz verebilir ve yeni bir araştırma alanına işaret edebilir.

    Obezite ile ilişkili insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu ciddi inflamasyona neden olabilir. AMPK'nin aktivasyonu yoluyla berberin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu yağ dokusunda antienflamatuar bir etki gösterebilir. Obeziteye, CD11c + makrofajlarının veya yağ dokusu makrofajlarının (ATM) ve nötrofillerin infiltrasyonu ile karakterize, düşük dereceli bir kronik inflamasyon durumu eşlik eder. ATM'den salınan temel iltihaplı sitokinler olarak IL-1p ve IL-18, obezite ile ilişkili insülin direncine katkıda bulunur. Berberine, makrofajdaki otofajik seviyeleri düzenleyerek ve CD11c + popülasyonunu azaltmak için ATM fenotipik anahtarını inhibe ederek insülin duyarlılığını artırır. Benzer şekilde metformin, makrofajlarda NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla nitrik oksit, prostaglandin E2 ve proenflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) -α) üretimini azaltabilir. Berberin ve metforminin iltihap önleyici etkileri hastalıkların ilerlemesini engelleyerek hastalar için daha iyi sonuçlar verir.

    Metforminin ilk olarak AMPK aktivasyonu yoluyla işlevini yerine getirdiği bildirilmiştir. Bu, mitokondriyal solunum zincirindeki kompleks I'in inhibisyonu yoluyla meydana gelir ve AMP / ATP oranında bir artışa yol açar ve böylece AMP'nin AMPK'yi bağlamasına ve aktive etmesine izin verir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, bu görüşe iki gözlemle itiraz edilmiştir. Birincisi, LKB1'in hepatik ablasyonu metforminin hepatik glukoneogenez üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırmaz. İkincisi, in vitro çalışmalar AMPK'nın aktivasyonu için gerekli olan metformin konsantrasyonunun hepatositlerde akut glukoneogenez inhibisyonundan daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular hepatik glukoneogenezin inhibisyonunun altında yatan mekanizmanın incelenmesine yol açmıştır. Böylece, Madiraju ve arkadaşları, metforminin mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrogenazı inhibe ettiğini, mitokondriyal ve sitoplazmik redoks durumlarında ve glikoz sentezinde değişikliklere yol açtığını göstermişlerdir. Bu AMPK aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir. Ek olarak, AMP ilaçlı adenilat siklazın inhibisyonu gibi diğer mekanizmalar tanımlanmıştır; bu, metforminin AMPK'dan bağımsız bir eylem olan karaciğerde glukagon kaynaklı glikoz üretimini inhibe ettiği bir mekanizmadır. Hangi mekanizmanın hüküm sürdüğü muhtemelen belirli dokuların veya hücrelerin bağlamına ve işlevine bağlıdır. Glukoneogenez hepatositlerden başka hücrelerde önemsiz olduğundan, metforminin diğer birçok etkisine hala bu hücrelerde AMPK aracılık eder.

    Berberine'in AMP artışına ve ardından AMPK aktivasyonuna yol açabilecek mitokondriyal solunum kompleksi I'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir rapor, berberin kompleks I'i bloke ederek AMPK'dan bağımsız glikoz tüketimi ve laktat salınımında artışa neden olduğunu göstermektedir. Bu, berberin ve metforminin farklı yapı ve taşıyıcılara rağmen benzer mekanizmalar yoluyla hareket edebileceği ilginç bir olasılığı doğurmaktadır. Solunum zincirinin inhibisyonu stres koşullarına yol açtığından, berberin veya metformin ilavesi, AMPK aktivasyonuna bağlı veya bağımsız olabilecek p38 ve JNK yollarının aktivasyonu gibi hücresel stres tepkilerini ortaya çıkarabilir. Ayrıca, bu ilaçların uyandırdığı ekstra mitokondriyal olayları dışlayamayız. Metformin ve berberinin tüm eylemleri aynı mekanizmalarla mı, yoksa bazıları benzer ve diğer mekanizmalarla mı gerçekleştirdiği açık değildir.

    Metformin iyi oral biyoyararlanım ve farmakokinetik davranışları olan mükemmel bir ilaçtır. Genellikle vücudumuzda metabolize olmaz ve yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Sabit ilaç formları, 510 ± 120 ml / dakika böbrek klerensi ile idrarla atılır. Emilimin ardından metformin, plazma proteinlerine bağlanmadan çeşitli dokularda hızla dağıtılır ve daha sonra esas olarak organik katyon taşıyıcıları (OCT'ler) tarafından kontrol edilen hepatik alım ve renal atılım geçirir. Bu taşıyıcılar, metforminin kararlı durum konsantrasyonlarını korumak için farklı doku hücrelerinde metformin akışını ve akışını yönetir. OCT1 (SLC22A1) ve OCT3 (SLC22A3), hepatositlerin bazolateral membranlarında ve iskelet kasında eksprese edilir. Metformin klerensi böbrek tarafından tamamlanır. Metformin, renal tübüler hücrelerin bazolateral tarafında OCT1, OCT2 ve OCT3 ile proksimal tübüler astar hücrelerine taşınır. Daha sonra H (+) / organik katyon terlemeyi önleyiciler, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon 1 (MATE1) ve MATE2K, metforminin böbrek hücrelerinden tübül lümenindeki idrara taşınmasından sorumludur. Bu nedenle, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin kullanmak dikkatli olmalıdır. Son zamanlarda, taşıyıcı genlerdeki genetik polimorfizmlerin hem metformin farmakokinetiği hem de farmakodinamiğinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.

    Dikkat edilmesi gereken, plazmada metforminin kararlı durum konsantrasyonları çok düşüktür. Yetişkin T2DM hastalarında oral yolla 1.5 ~ 2.5 g / gün (~ 30 mg / kg / gün) uygulanarak, plazma konsantrasyonu plazmada yaklaşık 10 μM'dir. Kemirgen hayvanlarda, insanların 5 kez enjeksiyon dozu (150 mg / kg, i.p.) veya 10 kez oral doz (250 ~ 300 mg / kg) insan benzer etkiler üreten 5 ~ 10 μM elde edecektir yonuna yol açmaya zorlanabilir. Bir açıklama metforminin bir katyon ve mitokondriyaya yavaşça taşınmasıdır, ancak AMPK aktivasyonu için yeterli olan yüksek konsantrasyonlarda (100 ~ 500 kat, yani 1 ~ 5 mM) birikir. Buna uygun olarak, in vitro olarak AMPK aktivasyonu için gerekli konsantrasyonlar mM düzeyindedir.

    İn vitro çalışmalarda etkili olan berberin konsantrasyonları, insanda oral alımdan sonra normal olarak elde edilenden binlerce kat daha fazla olan 10 ~ 100 μM arasında değişmektedir. Berberin, sulu çözelti içinde düşük çözünürlüğe sahiptir ve 370C'deki çözünürlüğü, pH'ın düşürülmesi ile azalan ve fosfat tamponunda maksimum 9.69 ± 0.37 mM'ye ulaşan pH'a bağlıdır. Düşük verim ile gastrointestinal sistemden emilir. Plazmada berberinin maksimum konsantrasyonu (Cm), sıçanlara 100 mg / kg oral uygulamadan sonra 12 nM'dir. Cm, sıçanlara 25 mg / kg oral uygulamadan 15 dakika sonra 50 nM'dir ve plazma konsantrasyonu 12 saat içinde hızla azalır. İnsanlarda, 500 mg berberin uygulamasının tek bir oral dozu plazmada 0.07 ± 0.01 nM üretirken, üç ay boyunca 15 mg / kg'lık kronik uygulamadan sonra Cm 4.0 ± 2.0 nM'dir. İn vivo olarak elde edilen bu gibi düşük konsantrasyonlar, etkili olup olmadıkları sorusunu gündeme getirir. İn vivo etkilere ulaşmak için berberinin metformine benzer şekilde hücrelerin içinde birikmesi mümkündür.

    Berberin kana taşınmasının düşük etkinliği, çoğunlukla çeşitli faktörler tarafından belirlenen zayıf oral biyoyararlanımdan sorumludur. İlk olarak, ilaç kendi kendine birikmesi çözünürlüğü azaltır. Berberin, özellikle düşük pH'da birikme eğilimindedir, bu da mide ve üst ince bağırsakta zayıf emilime yol açar. İkincisi, berberinin geçirgenliği düşüktür. Üçüncüsü, berberin, bağırsakta P-glikoprotein aracılı akışın bir substratı olup, emilim yönünde taşınmasını daha da sınırlandırır. Berberinin% 80'i CYP2D6 ile karaciğer ve bağırsakta metabolize edilir. Bunlar birlikte berberin verilmesindeki zorluğu tanımlar. Bu nedenle, etkinliği arttırmak için, ilacın yapısını değiştirerek veya katkı maddeleri ile geçirgenliği artırarak biyoyararlanımı arttırmak zorunludur.

    Hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin direnci ve obezite topluca metabolik sendrom (MetS) olarak tanımlanır ve ilk olarak 1975'te Haller ve Hanefeld tarafından adlandırılır. Bu metabolik anormallikler güçlü bir şekilde ilişkilidir, iyileşmek diğerlerine fayda sağlayabilir. Aksi takdirde, sonuçlanan olumsuz sonuç T2DM, CVD ve tümör riskini önemli ölçüde artırır. Metformin kliniklerde yıllardır kullanılmaktadır ve yukarıda belirtildiği gibi çeşitli metabolik bozukluklar üzerindeki etkileri MetS terapilerinde öne çıkmaktadır. Son yıllarda, berberin, MetSin tedavisinde birçok yeni özelliği paylaştığı ve daha da önemlisi, düşük maliyetli olduğu için MetS tedavisinde çekici yeni bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, zayıf oral biyoyararlanım uygulamasını sınırlayabilir. Metforminin optimal dozajda uygulanması, olumsuz gastrointestinal reaksiyonların gözlendiği OCT1 varyant hastalarında da önlenebilir. Metformine karşı dirençli veya dayanılmaz olması durumunda, berberin, toleransı artırmak ve yan etkileri en aza indirmek için alternatif veya katkı maddesi olarak kullanılabilir. Buna uygun olarak, altı aylık bir çalışmada, T2DM'li 60 hasta üzerinde rastgele bölünmüş berberin ve metformin veya metformin grupları ile yapılan yeni bir çalışma ve kombine tedavi grubunda daha iyi etkinlik gözlenmiştir. Berberin ve metforminin sinerjizm etkisinin, farklı taşıyıcı ve metabolizmaya rağmen benzer anti-diyabetik mekanizmalara atfedildiği varsayılmaktadır. Bu nedenle, bu iki ilacın kombinasyonu, berberinin oral biyoyararlanımı ve her birinin yan etkileri gibi sorunları çözmek için her bir ilacın dozajında ​​azalmaya izin verebilir.

    Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylem ve mekanizmalarda birçok yönü paylaşır. Metformin ilk basamak anti-diyabetik ilaç olmakla birlikte, berberin Batı ülkelerinde T2DM ve MetS tedavisinde yaygın olarak kullanılmamakla birlikte, reçetesiz bir ilaçtır ve deneysel çalışmalar umut verici sonuçlar göstermektedir. Birkaç çalışma, metformin ve berberinin T2DM ve MetS tedavisinde etkinliğini doğrudan karşılaştırmaktadır. Berberinin yan etkileri tolere edilebilir ve kontrol edilebilir olduğundan (genellikle gastrointestinal rahatsızlık), bu iki ilacı karşılaştırmak için klinik araştırmalar kesinlikle mümkündür. Umarım yakın gelecekte berberin kullanımı hakkında daha fazla klinik araştırma yapılacaktır.

    AMPK, AMP ile aktifleştirilen protein kinaz; ATM, yağ dokusu makrofajları; EMT, epitelyal ve mezenkimal geçiş; HbA1c, hemoglobin Alc; IL-lp, interlökin-lp; IL-6, interlökin-6; LDL-c düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; LDLR, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü; LKB1, karaciğer kinaz Bl; MAPK, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz; MATE, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; MetS, metabolik sendrom; mTOR, rapamisinin memeli hedefi; NAFLD, alkolsüz yağ karaciğer hastalığı; NASH, alkolsüz steatohepatit; NF-κB, nükleer faktör-kappa B; OCT, organik katyon taşıyıcı; PCSK9, proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9; PKC, protein kinaz; PPARy, peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama; RARy, retinoik asit reseptörü beta; T2DM, tip 2 diabetes mellitus; TSC1, tüberoz skleroz kompleksi 1; TSC2, tüberoz skleroz kompleksi; UKPDS, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması.

    HRW ve CZ çoğunlukla el yazması yazdı, YY ve YL bazı yazı ve düzenlemelere katkıda bulundu. DH ve ZL, belirtilen bilgi ve literatürün doğru olduğundan ve nihai yazma ve düzenlemeden sorumlu olduklarından emin olmuştur.

    Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (31660332, 81572753, 31460304 ve 81460374) ve Jiangxi Yabancı Uzmanlar Bürosu tarafından Jiangxi Girişimcilik ve Yenilik Model Merkezi hibesi ile desteklenmiştir.

    REFERANSLAR

    1. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001; 108:1105–1107.

    2. Thomas I, Gregg B. Metformin; a review of its history and future: from lilac to longevity. Pediatr Diabetes. 2017; 18:10–16.

    3. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003; 63:1879–1894.

    4. Xia X, Wang H, Niu X, Wang H, Liu Z, Liu Y, Qi Z, Wang S, Liu S, Liu S. Assessment of the anti-diarrhea function of compound Chinese herbal medicine Cangpo Oral Liquid. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014; 11:140–147.

    5. Chang Y. [Effectiveness of berberine in bacillary dysentery] [Article in Chinese]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1959; 7:741–743.

    6. Singh J, Kakkar P. Antihyperglycemic and antioxidant effect of Berberis aristata root extract and its role in regulating carbohydrate metabolism in diabetic rats. J Ethnopharmacol. 2009; 123:22–26.

    7. Kumar A, Ekavali, Chopra K, Mukherjee M, Pottabathini R, Dhull DK. Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update. Eur J Pharmacol. 2015; 761:288-297.

    8. Jiang XW, Zhang Y, Zhu YL, Zhang H, Lu K, Li FF, Peng HY. Effects of berberine gelatin on recurrent aphthous stomatitis: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in a Chinese cohort. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013; 115:212–217.

    9. Li HL, Han T, Liu RH, Zhang C, Chen HS, Zhang WD. Alkaloids from Corydalis saxicola and their anti-hepatitis B virus activity. Chem Biodivers. 2008; 5:777–783.

    10. Somogyi A. [Editorial comment: Diabetes complications] [Article in Hungarian]. Orv Hetil. 2011; 152:1143.

    11. Sen S, Chakraborty R. Treatment and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Its Complication: Advanced Approaches. Mini Rev Med Chem. 2015; 15:1132–1133.

    12. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988; 37:667–687.

    13. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Felber JP. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism. 1990; 39:1068–1075.

    14. Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. The relationship of insulin response to a glucose stimulus over a wide range of glucose tolerance. Diabetologia. 1978; 15:23–27.

    15. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet. 1989; 1:1356–1359.

    16. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58:773–795.

    17. Smith BK, Marcinko K, Desjardins EM, Lally JS, Ford RJ, Steinberg GR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: role of AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 311:E730–E740.

    18. Yang X, Xu Z, Zhang C, Cai Z, Zhang J. Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic beta cells. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863:1984–1990.

    19. Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7:241–253.

    20. Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin. Diabetes. 2002; 51 Suppl 1:S134–137.

    21. Lupi R, Del Guerra S, Tellini C, Giannarelli R, Coppelli A, Lorenzetti M, Carmellini M, Mosca F, Navalesi R, Marchetti P. The biguanide compound metformin prevents desensitization of human pancreatic islets induced by high glucose. Eur J Pharmacol. 1999; 364:205–209.

    22. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10:143–156.

    23. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510:542–546.

    24. He H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy. Cancer J. 2015; 21:70–74.

    25. Pang B, Zhao LH, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ, Tong XL. Application of berberine on treating type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol. 2015; 2015:905749.

    26. Chen QM, Xie MZ. [Studies on the hypoglycemic effect of Coptis chinensis and berberine] [Article in Chinese]. Yao Xue Xue Bao. 1986; 21:401–406.

    27. Yin J, Xing H, Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008; 57:712–717.

    28. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, Pan HN, Kong WJ, Jiang JD. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. Metabolism. 2010; 59:285–292.

    29. Lan J, Zhao Y, Dong F, Yan Z, Zheng W, Fan J, Sun G. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015; 161:69–81.

    30. Kong WJ, Zhang H, Song DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, You XF, Li ZR, Si SY, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. 2009; 58:109–119.

    31. Xia X, Yan J, Shen Y, Tang K, Yin J, Zhang Y, Yang D, Liang H, Ye J, Weng J. Berberine improves glucose metabolism in diabetic rats by inhibition of hepatic gluconeogenesis. PLoS One. 2011; 6:e16556.

    32. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM, and Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009; 374:1677–86.

    33. Seifarth C, Schehler B, Schneider HJ. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013; 121:27–31.

    34. Le TA, Loomba R. Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2:156–173.

    35. Zhang Z, Zhang H, Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J, Wang W, Ning G. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014; 5:5493.

    36. Jiang D, Wang D, Zhuang X, Wang Z, Ni Y, Chen S, Sun F. Berberine increases adipose triglyceride lipase in 3T3-L1 adipocytes through the AMPK pathway. Lipids Health Dis. 2016; 15:214.

    37. Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs and the complex journey to obesity. Nat Med. 2004; 10:355–361.

    38. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y. Berberine inhibits 3T3-L1 adipocyte differentiation through the PPARgamma pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348:571–578.

    39. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006; 47:1281–1288.

    40. Ge Y, Zhang Y, Li R, Chen W, Li Y, Chen G. Berberine regulated Gck, G6pc, Pck1 and Srebp-1c expression and activated AMP-activated protein kinase in primary rat hepatocytes. Int J Biol Sci. 2011; 7:673–684.

    41. Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, Oh GT, Park HS, Lee KU, Lane MD, Kim JB. Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296:E812-819.

    42. Zhao Z, Cheng X, Wang Y, Han R, Li L, Xiang T, He L, Long H, Zhu B, He Y. Metformin inhibits the IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition and lung adenocarcinoma growth and metastasis. PLoS One. 2014; 9:e95884.

    43. Chang X, Yan H, Fei J, Jiang M, Zhu H, Lu D, Gao X. Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats. J Lipid Res. 2010; 51:2504–2515.

    44. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats. Biol Pharm Bull. 2008; 31:1169–1176.

    45. Zhang X, Zhao Y, Zhang M, Pang X, Xu J, Kang C, Li M, Zhang C, Zhang Z, Zhang Y, Li X, Ning G, Zhao L. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PLoS One. 2012; 7:e42529.

    46. Zhang BJ, Xu D, Guo Y, Ping J, Chen LB, Wang H. Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35:303–309.

    47. Di Pierro F, Villanova N, Agostini F, Marzocchi R, Soverini V, Marchesini G. Pilot study on the additive effects of berberine and oral type 2 diabetes agents for patients with suboptimal glycemic control. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5:213-217.

    48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854–865.

    49. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, Lamendola C, Leary ET, Reaven GM. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2004; 53:159–164.

    50. Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38:1858–1867.

    51. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II guidelines. National Cholesterol Education Program. JAMA. 1999; 282:2051–2057.

    52. Marin-Neto JA, Maciel BC, Secches AL, Gallo Junior L. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure. Clin Cardiol. 1988; 11:253–260.

    53. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004; 10:1344–1351.

    54. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extracellular signal-regulated kinase-dependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by herbal medicine berberine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2170–2176.

    55. Marazzi G, Cacciotti L, Pelliccia F, Iaia L, Volterrani M, Caminiti G, Sposato B, Massaro R, Grieco F, Rosano G. Long-term effects of nutraceuticals (berberine, red yeast rice, policosanol) in elderly hypercholesterolemic patients. Adv Ther. 2011; 28:1105–1113.

    56. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem. 2009; 284:28885–28895.

    57. Cameron J, Ranheim T, Kulseth MA, Leren TP, Berge KE. Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis. 2008; 201:266–273.

    58. Wang Y, Yi X, Ghanam K, Zhang S, Zhao T, Zhu X. Berberine decreases cholesterol levels in rats through multiple mechanisms, including inhibition of cholesterol absorption. Metabolism. 2014; 63:1167–1177.

    59. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, the metabolic syndrome and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:69–76.

    60. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6:457–470.

    61. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330:1304–1305.

    62. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Metformin therapy associated with survival benefit in lung cancer patients with diabetes. Oncotarget. 2016; 7:35437–35445. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8881.

    63. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Patients Undergoing Resection for Pancreatic Cancer. J Gastrointest Surg. 2016; 20:1572–1580.

    64. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17.

    65. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene. 2000; 19:164–168.

    66. Sun R, Li J, Wang B, Guo Y, Ma L, Quan X, Chu Z, Li T. Liver kinase B1 promoter CpG island methylation is related to lung cancer and smoking. Int J Clin Exp Med. 2015; 8:14070–14074.

    67. Deepa SS, Zhou L, Ryu J, Wang C, Mao X, Li C, Zhang N, Musi N, DeFronzo RA, Liu F, Dong LQ. APPL1 mediates adiponectin-induced LKB1 cytosolic localization through the PP2A-PKCzeta signaling pathway. Mol Endocrinol. 2011; 25:1773–1785.

    68. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12:21–35.

    69. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist Updat. 2008; 11:32-50.

    70. Garcia D, Shaw RJ. AMPK: Mechanisms of Cellular Energy Sensing and Restoration of Metabolic Balance. Mol Cell. 2017; 66:789–800.

    71. Su K, Hu P, Wang X, Kuang C, Xiang Q, Yang F, Xiang J, Zhu S, Wei L, Zhang J. Tumor suppressor berberine binds VASP to inhibit cell migration in basal-like breast cancer. Oncotarget. 2016; 7:45849–45862. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9968.

    72. Wang J, Yang S, Cai X, Dong J, Chen Z, Wang R, Zhang S, Cao H, Lu D, Jin T, Nie Y, Hao J, Fan D. Berberine inhibits EGFR signaling and enhances the antitumor effects of EGFR inhibitors in gastric cancer. Oncotarget. 2016; 7:76076–76086. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12589.

    73. Kou Y, Li L, Li H, Tan Y, Li B, Wang K, Du B. Berberine suppressed epithelial mesenchymal transition through cross-talk regulation of PI3K/AKT, RARalpha/RARbeta in melanoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479:290–296.

    74. Yang X, Huang N. Berberine induces selective apoptosis through the AMPKmediated mitochondrial/caspase pathway in hepatocellular carcinoma. Mol Med Rep. 2013; 8:505–510.

    75. Pierpaoli E, Damiani E, Orlando F, Lucarini G, Bartozzi B, Lombardi P, Salvatore C, Geroni C, Donati A, Provinciali M. Antiangiogenic and antitumor activities of berberine derivative NAX014 compound in a transgenic murine model of HER2/neu-positive mammary carcinoma. Carcinogenesis. 2015; 36:1169–1179.

    76. Ho YT, Yang JS, Lu CC, Chiang JH, Li TC, Lin JJ, Lai KC, Liao CL, Lin JG, Chung JG. Berberine inhibits human tongue squamous carcinoma cancer tumor growth in a murine xenograft model. Phytomedicine. 2009; 16:887–890.

    77. Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberine suppresses gero-conversion from cell cycle arrest to senescence. Aging (Albany NY). 2013; 5:623–636. https://doi.org/10.18632/aging.100593.

    78. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010; 645:70–78.

    79. Yu YN, Yu TC, Zhao HJ, Sun TT, Chen HM, Chen HY, An HF, Weng YR, Yu J, Li M, Qin WX, Ma X, Shen N, et al. Berberine may rescue Fusobacterium nucleatum-induced colorectal tumorigenesis by modulating the tumor microenvironment. Oncotarget. 2015; 6:32013–32026. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5166.

    80. Dertsiz L, Ozbilim G, Kayisli Y, Gokhan GA, Demircan A, Kayisli UA. Differential expression of VASP in normal lung tissue and lung adenocarcinomas. Thorax. 2005; 60:576–581.

    81. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009; 69:7507–7511.

    82. Lin H, Li N, He H, Ying Y, Sunkara S, Luo L, Lv N, Huang D, Luo Z. AMPK Inhibits the Stimulatory Effects of TGF-beta on Smad2/3 Activity, Cell Migration, and Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Mol Pharmacol. 2015; 88:1062–1071.

    83. Chu SC, Yu CC, Hsu LS, Chen KS, Su MY, Chen PN. Berberine reverses epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits metastasis and tumor-induced angiogenesis in human cervical cancer cells. Mol Pharmacol. 2014; 86:609–623.

    84. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang HY, Li B, Zhu WL, Shi JY, Jia Q, Li YM. Advances in the study of berberine and its derivatives: a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38:157–167.

    85. Zhou H, Mineshita S. The effect of berberine chloride on experimental colitis in rats in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294:822–829.

    86. Koh SJ, Kim JM, Kim IK, Ko SH, Kim JS. Anti-inflammatory mechanism of metformin and its effects in intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29:502–510.

    87. Mbeunkui F, Johann DJ Jr. Cancer and the tumor microenvironment: a review of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63:571–582.

    88. Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006; 66:605–612.

    89. Liu J, Lin PC, Zhou BP. Inflammation fuels tumor progress and metastasis. Curr Pharm Des. 2015; 21:3032–3040.

    90. Saisho Y. Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015; 15:196–205.

    91. Zhou H, Feng L, Xu F, Sun Y, Ma Y, Zhang X, Liu H, Xu G, Wu X, Shen Y, Sun Y, Wu X, Xu Q. Berberine inhibits palmitate-induced NLRP3 inflammasome activation by triggering autophagy in macrophages: A new mechanism linking berberine to insulin resistance improvement. Biomed Pharmacother. 2017; 89:864-874.

    92. Ye L, Liang S, Guo C, Yu X, Zhao J, Zhang H, Shang W. Inhibition of M1 macrophage activation in adipose tissue by berberine improves insulin resistance. Life Sci. 2016; 166:82–91.

    93. Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, Aubert G, Candelaria K, Thomas S, Shin DJ, Booth S, Baig SM, Bilal A, et al. Imbalance between neutrophil elastase and its inhibitor alpha1-antitrypsin in obesity alters insulin sensitivity, inflammation, and energy expenditure. Cell Metab. 2013; 17:534–548.

    94. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, Tsuneyama K, Nagai Y, Takatsu K, Urakaze M, Kobayashi M, Tobe K. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes. 2009; 58:2574–2582.

    95. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112:1785–1788.

    96. Hyun B, Shin S, Lee A, Lee S, Song Y, Ha NJ, Cho KH, Kim K. Metformin Down-regulates TNF-alpha Secretion via Suppression of Scavenger Receptors in Macrophages. Immune Netw. 2013; 13:123–132.

    97. Chen S, Zhu X, Lai X, Xiao T, Wen A, Zhang J. Combined cancer therapy with non-conventional drugs: all roads lead to AMPK. Mini Rev Med Chem. 2014; 14:642–654.

    98. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108:1167–1174.

    99. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348 Pt 3:607–614.

    100. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010; 120:2355–2369.

    101. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E, Ventura MM, Santeusanio F, Brunetti P, Bolli GB. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes. 1994; 43:920–928.

    102. Turner N, Li JY, Gosby A, To SW, Cheng Z, Miyoshi H, Taketo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, Hu LH, Li J, Ye JM. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action. Diabetes. 2008; 57:1414–1418.

    103. Xu M, Xiao Y, Yin J, Hou W, Yu X, Shen L, Liu F, Wei L, Jia W. Berberine promotes glucose consumption independently of AMP-activated protein kinase activation. PLoS One. 2014; 9:e103702.

    104. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22:820–827.

    105. Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50:81–98.

    106. Beckmann R. [Absorption, distribution in the organism and elimination of metformin] [Article in German]. Diabetologia. 1969; 5:318–324.

    107. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20:687–699.

    108. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117:1422–1431.

    109. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, Zanger UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. 2009; 50:1227–1240.

    110. Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose transport in isolated skeletal muscle obtained from patients with NIDDM. Diabetologia. 1994; 37:826–832.

    111. Yuan H, Hu Y, Zhu Y, Zhang Y, Luo C, Li Z, Wen T, Zhuang W, Zou J, Hong L, Zhang X, Hisatome I, Yamamoto T, Cheng J. Metformin ameliorates high uric acid-induced insulin resistance in skeletal muscle cells. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443:138–145.

    112. Banerjee J, Bruckbauer A, Zemel MB. Activation of the AMPK/Sirt1 pathway by a leucine-metformin combination increases insulin sensitivity in skeletal muscle, and stimulates glucose and lipid metabolism and increases life span in Caenorhabditis elegans. Metabolism. 2016; 65:1679–1691.

    113. Morrissey KM, Stocker SL, Chen EC, Castro RA, Brett CM, Giacomini KM. The Effect of Nizatidine, a MATE2K Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin in Healthy Volunteers. Clin Pharmacokinet. 2016; 55:495–506.

    114. Todd JN, Florez JC. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. Pharmacogenomics. 2014; 15:529–539.

    115. Niu N, Liu T, Cairns J, Ly RC, Tan X, Deng M, Fridley BL, Kalari KR, Abo RP, Jenkins G, Batzler A, Carlson EE, Barman P, et al. Metformin pharmacogenomics: a genome-wide association study to identify genetic and epigenetic biomarkers involved in metformin anticancer response using human lymphoblastoid cell lines. Hum Mol Genet. 2016; 25:4819–4834.

    116. Chandel NS, Avizonis D, Reczek CR, Weinberg SE, Menz S, Neuhaus R, Christian S, Haegebarth A, Algire C, Pollak M. Are Metformin Doses Used in Murine Cancer Models Clinically Relevant? Cell Metab. 2016; 23:569–570.

    117. Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Long XY. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia. 2016; 109:274-282.

    118. Battu SK, Repka MA, Maddineni S, Chittiboyina AG, Avery MA, Majumdar S. Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery. AAPS PharmSciTech. 2010; 11:1466–1475.

    119. Spinozzi S, Colliva C, Camborata C, Roberti M, Ianni C, Neri F, Calvarese C, Lisotti A, Mazzella G, Roda A. Berberine and its metabolites: relationship between physicochemical properties and plasma levels after administration to human subjects. J Nat Prod. 2014; 77:766–772.

    120. Liu Y, Hao H, Xie H, Lv H, Liu C, Wang G. Oxidative demethylenation and subsequent glucuronidation are the major metabolic pathways of berberine in rats. J Pharm Sci. 2009; 98:4391–4401.

    121. Gong Z, Chen Y, Zhang R, Wang Y, Guo Y, Yang Q, Zhang H, Dong Y, Weng X, Gao S, Zhu X. Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats. Int J Mol Sci. 2014; 15:456–467.

    122. Hua W, Ding L, Chen Y, Gong B, He J, Xu G. Determination of berberine in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2007; 44:931–937.

    123. Zhang J, Zhou F, Lu M, Ji W, Niu F, Zha W, Wu X, Hao H, Wang G. Pharmacokinetics-pharmacology disconnection of herbal medicines and its potential solutions with cellular pharmacokinetic-pharmacodynamic strategy. Curr Drug Metab. 2012; 13:558–576.

    124. Bansal T, Mishra G, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Effect of P-glycoprotein inhibitor, verapamil, on oral bioavailability and pharmacokinetics of irinotecan in rats. Eur J Pharm Sci. 2009; 36:580-590.

    125. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015; 16:1–12.

    126. Sookoian S, Pirola CJ. Metabolic syndrome: from the genetics to the pathophysiology. Curr Hypertens Rep. 2011; 13:149–157.

    127. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija-Asimi Z, Pearson ER, Semiz S. Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016; 33:511–514.
    Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

    Yorum yap


    • #3
      Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

      Yorum yap


      • #4
        Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

        Yorum yap


        • #5
          Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

          Yorum yap


          • #6
            Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

            Yorum yap


            • #7
              Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

              Yorum yap


              • #8
                Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                Yorum yap


                • #9
                  Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                  Yorum yap


                  • #10
                    Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                    Yorum yap


                    • #11
                      Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                      Yorum yap


                      • #12
                        Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                        Yorum yap


                        • #13
                          Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                          Yorum yap


                          • #14
                            Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                            Yorum yap


                            • #15
                              Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                              Yorum yap

                              Hazırlanıyor...
                              X