Kimyon, Caraway, Kümmel, Carum carvi

[igokcek]

KİMYON



İki-çok yıllık | 0,3-1m | 6-8 Aylar | Ca,Na | Tohumu ve Yağı

Kimyon, Kümmel, Carum carvi
Karaman Kimyonu
Şifalı Kimyon
Arap Kimyonu
Frenk Kimyonu

Familyası: Maydanozgillerden, Doldengewâchse, Apiaceace

Drugları: Kimyon meyvesi: Carvi fructus
Kimyon eter yağı: Carvi aetheroleum
Kimyonun tohumları çay, baharat ve natürel ilaç, eter yağı (sadece yağı olarak geçer) ise Aroma tedavisi ve baharat olarak kullanılır.

Giriş: Günümüzde Mısır Kimyonu olarak bilinen Carum carvi’nin 25 alt türü mevcuttur ve Türk Kimyonu olarak bilinen Cuminum cyminum’un ise yetiştiği yöreye göre Polatlı, Eskişehir, Sivrihisar ve Konya Kimyonu diye türleri mevcuttur. Arap Kimyonunun M.Ö 3000 yıllarından beri Mısırlılar tarafından kullanıldığı yapılan kazılarda n anlaşılmıştır. Mısırlılar medeniyeti Sümerler’den, yani Türkler’den almıştır. Bütün medeniyetlerin kaynağı Sümerler yani Türkler dayanır. Sümerlerde bu degerleri Orta Asyadaki ANUA Türk Medeniyetinde Ortadoğuya taşımışlardır. Ortadoğu havzasından dünyaya yayıldığı tahmin edilen Kimyonun Frenk Kimyonu diye anılması yanlıştır. Bir Alman bir Türk’e şaka yapmak için veya alay etmek için olsun Kümmel Türk yani Kimyoncu Türk der. Türklerde Almanlara Kartoftel Deutsche yani Patatesçi Alman gibi lakaplarla bazen şaka bazen de alay etmek için konuşulurdu. Bu da Türklerin eskiden beri yemeklerinde mutlaka Kimyon bulundurduğunu ve Almanlarında patatesçi olduğunu gösterir.

Botanik: Bitki gebelikle 2 yıllık olup, 30-100 cm boyuna ulaşır ve havuç kökü gibi kökü vardır fakat beyaz renktedir. Altta Rozet yaprakları oldukça büyük uzun bir sap üzerinde kanat yapraklardan oluşur ve kanat yapraklar yine kanatlardan meydana gelir. Gövdedeki yapraklar sapsız yani direk oturmuştur. Rozet yaprakları çok hafif geniş iken en üstteki yaprakları ince ve ipliğimsidir. Çiçekleri oldukça küçük, beyaz, nadiren pembe veya kırmızımsı renkte ve yumurta şeklindeki 5 adet taç yaprak-tan meydana gelir. Bir şemsiyecikte 10-20 çiçek bulunur ve 7-15 şem-siyecik bir şemsiye meydana getirir. Bir meyve kapsülünde iki tohum bulunur ve 4-6 mm uzunluğunda üzerinde boydan boya uzanan yay şek-linde çıkıntılar bulunur ve genellikle esmer renkte ve orak şeklindedir.

Yetiştirilmesi: Türkiye’nin hemen her yöresinde yetiştirmek mümkündür ve zaten yetiştirimektedir.

Hasat zamanı: Olgunlaşması Haziran’dan Eylül’e kadar sürer zira ana şemsiyeler olgunlaşırken henüz yan şemsiyeler olgunlaşmamıştır. Bu nedenle hasatı belli sürelerle devam eder. Maydanozgiller birbirine çok benzerler ve bu nedenle de yanlışlıkla zehirli bitkilerin toplanarak Kimyon hasatına karıştırılmaması çok önemlidir.

Birleşimi: Birleşimindeki maddeleri önemine göre şöyle sıralayabiliriz;
a) eter yağı türevleri %3-7 arasında olup bunu %50-65’ini S-(+)-Carvon ve %30-45 R-(+)-Limonen içerir ve geriye kalan çok az miktar ise; Sabinen, 3-Caren, β-Pinen, Myrcen, α-Phellandren, Dihydrocarvon, Carveol ve dihydrocarveol’dan oluşur.
b) Sabit yağlar %10-15 arasında olup en önemlileri; Petroselinasit %35-50, Oleik asit %20-30 ve az miktarda Palmitasit ve Steariasit içerir.
c) Flavonitler ve Flavonitglikozitler %0,05-0,1 arasında olup Quercetin ve Kâmpferol ve bunların glikozitlerinden; Quercetin-3-0-β-0-glikozit (Isoquercitrin) ve Kâmpferol-3-0-β-0-glikozit (Astragalin) içerir.
d) Fenolasitlerden; Kafleeasit, Ferulaasit, Syrinasit, Vani,llinasit içerir.
e) Cumarinlerden (Kumarinler); Bergapten ve Nanthotoxin içerir.

Tesir şekli: Karminatif (gaz söktürücü), krampları (spazm) çözücü, bal-gam söktürücü, annelerin sütünü artırıcı, bakterileri öldürücü, mantarları yok edici, mideyi kuvvetlendirici ve bağırsakları teskin ettiricidir.

Araştırmalar:
1) Azerbaycan’da Kimyon yağı ile G.G.İbrahimov ve ekibi 1985’de bir tedavi denemesi yapmışlardır. Bu deney sonucunda Kimyon yağının Nsytatin’de daha etkili bir mantar yok edici öldürücü özelliğe sahip olduğunu tespit etmişlerdir. (Azer. Med. 62.44.1985)
2) Kimyon tohumunu veya yağının (Eter yağı) gaz söktürürcü özelliğinin ise belgelenmeye ihtiyacı yoktur. Hemen hemen herkes tarafından bu özelliği bilinir.
3) H.B.Forster, H.Nikas ve S. Lutz’un kobaylar üzerinde yaptıkları araş-tırmalar sonucunda Kimyon tohumu ve yağının krampları çözücü olduğunu belgelemişlerdir. (Planta Med.40(4) 309-319)

Kullanılması:
a) Araştırmalara göre bağırsak mantarı, şişkinliğe karşı ve kramp çözücü olarak kullanılır.
b) Komisyon E’ye göre; Alman Sağlık Bakanlığı’na bağlı olarak çalışan Komisyon E 22a No’lu ve 01.02.1990 tarihli Monografisi’ne (Bildirisine) göre; Kimyon tohumu ve yağı dispepsi (sindirim yetersizliği) rahatsızlıklarından; hafif kramplı mide ve bağırsak rahatsızlıkları, şişkinlik e hazımsızlığa karşı kullanılır.
c) Aroma tedavisinde Kimyon yağı şişkinlik krampları ve bağırsaklarda kokuşma ve iştahsızlığa karşı kullanılır.
d) Halk arasında mide zafiyeti, mide krampı, karaciğer ve safra rahat-sızlıkları, bağırsak bozuklukları, sinirsel kalp ve mide rahatsızlıkları, ağız kokusu ve bebeklerde sindirim zorluğu gibi rahatsızlıklara karşı ve annelerin sütünü artırmak için kullanılır. Şayet bebek ve küçük çocuklardaki şişkinlik ve hazımsızlığa karşı sadece rezene tohumundan çay yapılır ve verilir ise bu çay bebeklerin ve çocukların süt dişlerini çürütür ve bu nedenle Kimyon, Papatya çiçeği, Anason ve Kakule tercih edilir.

Çayı: Kimyon tohumunun çayı yapılmadan hemen önce öğütülmesi veya öğütülmeden çayının yapılması tavsiye edilir. Öğütülmüş olarak satılan kimyonun (tozu) kalite bakımından düşüktür ve hoş olmayan bir kokuya sahiptir. Kimyon tohumu öğütüldükten 24 saat sonra kullanılmaz ise birleşimindeki sabit yağlar bozularak aromasını bozar. Bir kahve kaşığı taze öğütülmüş (günlük öğütmek gerekir) veya hafif ezilmiş Kimyon tohumu demliğe konur ve üzerine 300-500 ml kaynar su ilave edilerek 5-10 dk demlenmesi beklenir ve sonra süzülerek içilir.

Çay Harmanları;

Gökçek Bebek Gaz çayı;
20 g Kimyon tohumu
20 g Rezene tohumu
20 g Anason tohumu
20 g Oğulotu yaprağı
15 g Isırgan otu
5 g Kılıç otu

Gökçek Mide ve Bağırsak çayı(şişkinlik,tıkanma ve sinirsel mide ağrısı)
30 g Anason tohumu
30 g Kimyon tohumu
30 g Rezene tohumu
10 g Tarçın kabuğu

Gökçek Stres çay;
30 g Kediotu kökü
20 g Oğul otu yaprağı
20 g Çarkıfelek otu
20 g Nane yaprağı
10 g Meyan kökü

Gökçek Mide-bağırsak çayı;
25 g Kimyon tohumu
25 g Rezene tohumu
25 g Kantaron otu
25 g Papatya çiçeği
25 g Kaz otu

Gökçek Şişkinlik çayı;
20 g Kimyon tohumu
20 g Rezene tohumu
20 g Kakule
20 g Papatya çiçeği
20 g Oğul otu yaprağı

Gökçek Safra çayı;
20 g Mübarek otu
20 g Nane yaprağı
20 g Pelin otu
20 g Devedikeni tohumu
20 g Kimyon tohumu

Gökçek Mide ve Bağırsak çayı (tıkanma, şişkinlik)
30 g Rezene tohumu
30 g Kimyon tohumu
30 g Melek otu kökü
10 g Tarçın kabuğu

Gökçek Şişkinlik çayı;
20 g Melek otu kökü
20 g Anason tohumu
20 g Rezene tohumu
20 g Kimyon tohumu
20 g Kakule

Gökçek Mide çayı;
20 g Nane yaprağı
20 g Kantaron otu
20 g Civanperçemi otu
20 g Kimyon tohumu
20 g Papatya çiçeği

Gökçek Karaciğer ve Safra çayı;
20 g Devedikeni tohumu
20 g K.hindiba otu
20 g Zerdeçal kökü
20 g Kırlangıçotu
10 g Kimyon tohumu
10 g Nane yaprağı

Gökçek Mide asidi yetersizliK çay;
20 g Papatya çiçeği
20 g Kantaron otu
20 g Pelin otu
20 g Zencefil kökü
20 g Kimyon tohumu

Gökçek Mide ve Bağırsak çayı (şişkinlik,tıkanma)
30 g Anason tohumu
30 g Rezene tohumu
15 g Kişniş tohumu
15 g Kimyon tohumu
10 g Ebe gömeci çiçeği

Gökçek Stres çayı;
20 g Kediotu kökü
20 g Oğul otu yaprağı
20 g Çarkıfelek otu
20 g Kılıç otu
10 g Kimyon tohumu
10 g Meyan kökü

Gökçek Uyku çayı;
20 g Oğul otu
20 g Kediotu kökü
20 g Kılıç otu
20 g Kimyon tohumu
10 g Rezene tohumu
10 g Ihlamur

Gökçek Bebek ve küçük çocuklara şişkinlik çayı;
30 g Anason tohumu
30 g Kimyon tohumu
20 g Kakule
10 g Papatya çiçeği
10 g Rezene tohumu

Gökçek Mide-Bağırsak çayı(şişkinlik ve hazımsızlığa karşı);
40 g Kişniş tohumu
30 g Rezene tohumu
20 g Kimyon tohumu
10 g Oğul otu yaprağı

Gökçek Bebeklerdeki şişkinliğe karşı çay;
25 g Anason tohumu
25 g Rezene tohumu 25 g Kimyon tohumu
15 g Isırgan otu
10 g Papatya çiçeği

Bah: Kimyon tohumu ve Eter yağı başka her türlü sulu,etli yemekler ve çorbalara, sebze, patates, peynir, salata, ekmek ve özellikle de lahanalı yemeklere katılır. Lahanalı yemekler şişkinlik yapabilir, işte bu durumda yemeğe bir miktar Kimyon tohumu7 katılır ise şişkinlik giderilebilir.

Ar: Kimyon tohumu su buharı ile damıtılarak (destilasyon) Eter yağı elde edilir. Bu Eter yağından 2-3 damla yemek ve çorbalara katılır. Eter yağı da başta; antidepresif (depresyonu önleyici), krampları çözücü, şişkinliği giderici, safra artırıcı, iştah açıcı ve hafif cinsel gücü artırıcı özelliklere sahiptir. 2-3 damla bir kesme şekere veya bir parça ekmeğe damlatılarak alınabilir.

Yan tesirleri: Tarife uyulduğunda bilinen bir yan tesiri yoktur fakat Eterik yağı çok etkili olduğundan 2-3 damla kullanılmalıdır. H.Ş. Peygamber Efendimiz “Sizlere Sinameki, Tereyağı, Bal ve Kimyonu tavsiye ederim, zira bunlar Sâm’dan başka her derde devadır” buyurmuşlardır. Sâm2ın ne olduğu sorulduğunda; ölüm demiştir.

B)Mısır Kimyonu, Kreuzkümmel, Cuminum cyminum
Bu Kimyonun asıl vatanı Mısır olup buradan diğer ülkelere yayılmıştır ve günümzde genellikle Türkiye, İran, Fas, Hindistan, Pakistan, Çin, Endo-nezya gibi ülkelerde yetiştirilmektedir. Tohumları 4-6 mm uzunluğunda, 1-1,5 mm eninde açık grimsi sarı renkte ve üzeri hafif tüylüdür. Bir-leşiminde %3-6 oranında Eter yağı bulunur ve en önemlileri %25-40 Cuminaldehid, 8-Terpinen 15-20, β-Pinen 10-20 ve diğerinden oluşur. Görüldüğü gibi bileşimindeki Eter yağı çok farklı bir yapıya sahiptir. Su buharı destilasyonu ile damıtılarak elde edilen Eter yağıda aynı Şifalı Kimyon yağı gibi kullanılır. Tohumları da aynı Kimyon tohumu gibi kul-lanılırsa da daha az oranda alınması tavsiye edilmektedir.

[igokcek]

Kimyon (Cuminum cyminum L.) ekstresinin cilt beyazlatma mekanizması

Ya Wang¹, Guo Ying Du¹, Tao Guo², Hong Mei Zou³, Dan Jia³
Bağlantılar genişletmek

• PMID: 34248006

Soyut

Cilt beyazlatma etkisi, melanogenez inhibe edici aktivite ve serbest radikal temizleme kapasitesi ile yakından bağlantılıdır. Bu çalışmanın amacı kimyon (Cuminum cyminum L.) ekstraktının cilt beyazlatıcı etkisini değerlendirmektir. Beyazlatma aktivitesi, hücresiz mantar tirozinaz tahlili, serbest radikal süpürme tahlili, hücre canlılığı tahlili, hücresel tirozinaz tahlili ve B16F10 murin melanom hücreleri kullanılarak melanin içeriği tahlili ile değerlendirildi. Sonuçlar IC (bu kimyon özü mantar tirozinaz hem monofenolaz ve difenolaz faaliyetlerine konsantrasyona bağımlı bir önleyici etki göstermiştir gösterdi ₅₀sırasıyla 1.027mg/mL ve 0.977mg/mL değerleri). Difenolaz üzerindeki kinetik çalışma, kimyon ekstraktının tersine çevrilebilir karışık tipte bir inhibitör olduğunu ve inhibisyon sabitinin (KI) 0.62mg/mL olduğunu göstermiştir. Ek olarak, kimyon özütü, sitotoksisite olmaksızın konsantrasyon ve zamana bağlı bir şekilde B16F10 melanom hücrelerinin melanin üretimini ve hücresel tirozinaz aktivitesini önemli ölçüde bastırdı. Ayrıca, kimyon özütü, DPPH, hidroksil ve süperoksit anyon radikalleri üzerinde güçlü temizleme kapasitesi uygulamıştır. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, kimyonun kozmetik endüstrisi için potansiyel bir cilt beyazlatma maddesi olduğunu kuvvetle göstermektedir.

[igokcek]

Kimyon, ACI Sıçanlarında 17β-Estradiol ile İlişkili Meme Kanserini Önler

Farrukh Aqil , ^{1, 2} Jeyaprakash Jeyabalan , ¹ Radha Munagala , ^{1, 2} Iqbal Ahmad , ³ David J. Schultz , ⁴ ve Ramesh C. Gupta ^{1, 5, *}
Clement G. Yedjou, Akademik Editör
Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi

İlişkili Veriler
Ek Malzemeler Veri Kullanılabilirlik Bildirimi
Git: Soyut


Meme kanseri (BC), az gelişmiş ülkelerde kadınlarda kanser ölümlerinin önde gelen nedeni ve ABD'de kadınlarda kanser ölümlerinin ikinci önde gelen nedenidir Bu çalışmada, Cuminum cyminum (kimyon) tarafından E2 aracılı meme tümörü oluşumunun inhibisyonunu rapor ediyoruz. ) diyet yoluyla kimyon tozu ve ayrıca kurutulmuş etanolik ekstrakt olarak uygulanır. Dişi ACI sıçan grupları, (5 ve% 7.5,% AIN-93M diyet veya kimyon tozu ile takviye edilmiş bir diyet ya verildi w / ' a ya da kuru etanol kimyon özü (% 1), ağ / ağ) ve daha sonra deri altı E2 silastik implantlar (1.2 cm; 9 mg) ile tehdit edildi. Palpe edilebilen bir meme tümörünün ilk ortaya çıkışı, hem kimyon tozu hem de ekstrakt tarafından önemli ölçüde geciktirildi. Çalışmanın sonunda, tümör insidansı kontrol grubunda %96 iken, kimyon tozu ve ekstrakt gruplarında sırasıyla sadece %55 ve %45 hayvanlarda palpabl tümörler vardı. Tümör hacminde önemli azalmalar (660 ± 122 vs. 138 ± 49 ve 75 ± 46 mm ³) ve tümör çokluğu (4.21 ± 0.43'e karşılık 1.16 ± 0.26 ve 0.9 ± 0.29 tümör/hayvan) sırasıyla kimyon tozu ve kimyon özü grupları tarafından da gözlendi. Kimyon tozu diyet müdahalesi doza ve zamana bağlı olarak E2 ile ilişkili hipofiz büyümesini dengeledi ve dolaşımdaki prolaktin seviyelerini ve meme dokularındaki PCNA seviyelerini azalttı. Mekanik olarak, kimyon tozu diyeti, ERα, CYP1A1 ve CYP1B1'de E2 ile ilişkili modülasyonun önemli ölçüde tersine çevrilmesiyle sonuçlandı. Ayrıca kimyon tozu diyeti, E2 tedavisi ile yüksek oranda modüle edilen miRNA'ların (miR-182, miR-375, miR-127 ve miR-206) ekspresyon seviyelerini tersine çevirdi. Ekstraktın bileşimini GC/MS ile analiz ettik ve ana bileşenler olarak simen ve kuminaldehit belirledik ve ayrıca hiçbir brüt veya sistemik toksisite belirtisi tespit etmedik. Böylece,

Anahtar kelimeler: Cuminum cyminum , kimyon, meme kanseri, estradiol, ACI sıçanları
Git: 1. Giriş
Meme kanseri (BC), 2021'de tahmini 281.550 yeni BC teşhisi ve 43.600 yeni ölümle Amerika Birleşik Devletleri'ndeki kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir [ 1 , 2 ]. Tüm BC vakalarının yüzde yirmi ila kırk'ı orijinal tanıdan sonra metastaz yapar, bu da 5 yıllık sağkalım oranını büyük ölçüde azaltır (%22'ye) ve bu hasta popülasyonu profilaktik müdahaleden büyük ölçüde fayda görebilir [ 3 ].

Tüm BC vakalarının yaklaşık %80'i östrojen reseptörü α (ERα)-pozitiftir [ 4 ] ve BC vakalarının ~%50'si hormon maruziyeti, gen mutasyonları (örn., BRCA1 ve BRCA2), meme yoğunluğu dahil olmak üzere spesifik risk faktörlerine bağlanabilir. , ve obezite. BC tedavisi genellikle cerrahi, kemoterapi, radyasyon ve hormon tedavisi dahil olmak üzere çok yönlüdür. Ancak bu tedaviler, hastaların tedaviye uyumunu ve yaşam kalitesini düşüren yan etkilerle yüklenmektedir. BC'nin tek gen mutasyonlarından (veya ayrı kombinasyonlardan) kaynaklanmadığı hastaların çoğunda [ 5 , 6 ], seçici östrojen-reseptör modülatörleri (SERM'ler), örneğin tamoksifen ve raloksifen, BC'nin hem tedavisi hem de önlenmesi ve BC'yi azaltmak için onaylanmıştır. riski yaklaşık %35 [ 7]. Bununla birlikte, tamoksifen, endometriyal kanser gibi ciddi yan etkiler nedeniyle kliniklerde nadiren kullanılmaktadır [ 8 , 9 ]. Raloksifenin endometriyal kansere neden olma olasılığı daha düşüktür, ancak kullanımı katarakt ve kan pıhtılaşması riskinde artışa neden olur [ 7 ]. Özellikle ABD'de (ve dünya çapında) obezitedeki artış ve buna bağlı olarak BC riskindeki artış [ 10 ] ile BC'yi önlemek için basit ve etkili stratejiler geliştirmek zorunludur.

Birikmiş bilimsel kanıtlar, birçok kanserin, özellikle kanser riskinin modülasyonunda kilit faktörler olan diyet ve beslenme ile ilgili olarak önlenebilir olduğunu göstermektedir [ 11 ]. Aslında, beslenme alışkanlıklarının en az %35'e katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir, ancak belki de tüm insan kanserleri için %70 kadar yüksektir [ 12 , 13 ]. Bazı hesaplara göre, BC hastalarının %50'sinden fazlası ve BC geliştirme riski yüksek olan kadınlar, büyük ölçüde bitki bazlı fitoöstrojenlerden [ 16 ] ve diğer doğal ajanlardan oluşan “doğal SERM'ler” dahil olmak üzere bir tür alternatif tıp [ 14 , 15 ] kullanmaktadır. indol-3-karbinol ve çay kateşinleri gibi [ 17]]. Bununla birlikte, çay kateşinlerinin ve diğer bitki biyoaktif maddelerinin etkinliği, oral biyoyararlanım sorunları nedeniyle sınırlıdır. Bu nedenle, yüksek riskli kadınlarda BC'yi önlemek için uzun süreler boyunca etkili ve güvenli olabilecek yeni bitki biyoaktif maddelerinin belirlenmesi için 'karşılanmamış bir ihtiyaç' vardır.

Doğal ürünlerden kanser tedavisinde eski zamanlardan beri yararlanılmaktadır. Kimyon ( Cuminum cyminum L.), Apiaceae familyasının bir üyesidir ve tohumları esas olarak bir baharat olarak kullanılır, çoğu köri tozunun ve Hint mutfağında kullanılan birçok tuzlu baharat karışımının ana bileşenini oluşturur ve körileri, çorbaları, sosisleri tatlandırmak için kullanılır. , ve kekler, vb. Bir aroma maddesi olarak rolüne ek olarak, kimyonun sıçanlarda aril hidroksilaz, sitokrom p450s ve N-demetilaz aktivitelerini uyardığı gösterilmiştir [ 18 ]. Aynı zamanda GST'yi arttırır ve aflatoksin-B1 ile indüklenen DNA eklentilerinin oluşumunu baskılar [ 19 ]. Kimyonun başlıca fitokimyasal bileşenleri kuminaldehit ve simendir [ 20] ve kimyon tohumları ve türetilen yağlar genellikle güvenli olarak kabul edilir (GRAS 2340 ve GRAS 2343) [ 20 ]. Kimyon tohumları, yumurtalıkları alınmış sıçanlarda yapılan araştırmalarla desteklenen bir aktivite olan östrojenik aktivite nedeniyle poliherbal formülasyonlarda da kullanılmıştır [ 21 ]. Bilinen ve yerleşik farmakolojik özelliklere rağmen, kimyonun kemopreventif etkisi üzerine çok az çalışma yapılmıştır.

Bu çalışma, 17ß-estradiol (E2) ile indüklenen meme tümörijenezi Ağustos Kopenhag İrlanda (ACI) sıçan modelinde kimyon tohumu tozunun ve tohum tozu özlerinin kimyasal önleyici potansiyelini değerlendirmek için yapılmıştır. Dişi yumurtalık sağlam ACI sıçanı, meme kanseri gelişiminde diyet-hormon etkileşimlerini incelemek için fizyolojik olarak alakalı ve genetik olarak tanımlanmış bir hayvan modeli sağlar. Shull ve ark. [ 22], bu model, östrojen kaynaklı tümörler, kadınlarda invaziv duktal meme karsinomları gibi anöploidi sergilediğinden ve insanlarda meme kanserinin etiyolojisi ve ilerlemesinin, özellikle de luminal memenin anlaşılmasıyla oldukça alakalı olduğundan, bu model insan BC için oldukça önemlidir. kanser alt tipleri. Ayrıca, bu modelde belirlenen yüksek dolaşımdaki E2 seviyeleri, hem premenopozal hem de postmenopozal kadınlarda BC riskini artıran yüksek E2 seviyeleri ile ilişkilidir [ 23 ].

Kimyon dahil olmak üzere belirli Apiaceae baharatlarının sulu ve susuz özlerinin, 4-hidroksi E2'nin redoks döngüsünden kaynaklanan oksidatif DNA eklentilerine karşı koruyucu olduğunu daha önce göstermiştik [ 24 ]. Mevcut çalışmada, diyet tozu ve kimyon tohumu tozunun sulu etanolik özü olarak uygulanan kimyon tohumlarının, E2 aracılı meme tümörlerine karşı oldukça etkili olduğunu ve çeşitli hücresel ve moleküler belirteçlerin analizi ile etki mekanizmalarını açıkladığını gösterdik. Bu veriler, BC'ye karşı kimyasal önleyici olarak kimyon ve diğer Apiaceae baharatlarını geliştirmeye yönelik nihai hedefimizi daha da desteklemektedir.

Git: 2. Sonuçlar

2.1. Vücut Ağırlığı ve Gıda Tüketimi Üzerine Etkisi


Bir AIN93M diyeti ( Ek Tablo S1 ) ile beslenen kontrol hayvanları , deney boyunca ortalama 9.55 ± 0.43 g/gün/hayvan tüketmiştir. E2 ile tehdit edilen hayvanlarda tüketim 10.71 ± 0.84 g/gün/hayvan'a yükseltildi. Kimyon tozu (%5 ve %7.5, w / w ) ile desteklenen diyetler, E2 tedavisinden bağımsız olarak, kontrol ile karşılaştırıldığında diyet alımını etkilemedi. Ayrıca, iki kimyon tozu takviyesi seviyesi karşılaştırıldığında veya diyete %1 kimyon özü eklendiğinde diyet alımında hiçbir fark yoktu, bu da tüm tedavi diyetlerinin iyi tolere edildiğini düşündürdü (Şekil 1).

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 1
Kimyon tozu (%7.5, ağ / ağ ) ( A ) ve kurutulmuş etanolik kimyon özütü (%1, ağ / ağ ) ( B ) ile desteklenmiş diyetin , Ağustos Kopenhag İrlanda (ACI) sıçanlarının vücut ağırlığı artışı üzerindeki etkisi. Sol ve sağ panellerdeki iç metin, ortalama günlük diyet tüketimini gösterir. Her şekildeki ok, 17ß-estradiol (E2) tedavisinin başlangıcını gösterir.

Kontrole kıyasla üç haftalık E2 implantasyonundan sonra ortalama vücut ağırlığı artışında fark yoktu (155.6 ± 12.7'ye karşı 154.0 ± 4.5) (Şekil 1A, B). Bununla birlikte, çalışmanın sonunda, tedavi edilmeyen kontrole (191.5 ± 11.6) kıyasla E2 ile tedavi edilen hayvanların vücut ağırlığı artışında (202.4 ± 8.6) önemli olmayan bir artış gözlemlendi. %5 (veriler gösterilmemiştir) ve %7,5 kimyon tozu ile desteklenen diyet, çalışmanın sonunda (190.2 ± 10.7) vücut ağırlığındaki E2 ile ilişkili kazancı dengelemiştir. %7.5 kimyon tozu ile beslenen hayvanların ağırlığı, aslında, kontrol diyeti ile beslenen sıçanlardan bir miktar daha düşüktü (187 ± 9 g'a karşı 198 ± 15 g) (Şekil 1).

2.2. Organ Ağırlığı
E2 tedavisi, araç tedavisine kıyasla meme dokusu ağırlığında hafif ila orta dereceli bir artışla sonuçlandı - 3 hafta sonra 1,2 kat ve 26 hafta sonra 1,6 kat; ancak, bu artışlar önemli değildi (tablo 1). E2 tedavisinin hipofiz ağırlığı üzerindeki etkisi çarpıcıydı - 3 hafta sonra 2,4 kat artış, 4,5 kata ulaştı. Meme ve hipofiz ağırlıklarındaki bu artışlar, kimyon tozu takviyeli diyetle önemli ölçüde dengelendi (tablo 1). Karaciğer ve akciğer ağırlıkları ne E2 tedavisinden ne de diyetlerden etkilenmedi. tablo 1


Kimyon müdahalesinin vücut, organlar ve doku ağırlıklarına etkisi.

3 hafta	Kontrol	-	154.0 ± 4.5	4,9 ± 0,2	0,9 ± 0,2	4,3 ± 0,4	8.1 ± 1.3
Kontrol	+	155.6 ± 12.7	7,4 ± 0,7	1.0 ± 0.2	5,2 ± 0,6	19.2 ± 3.5
%5 kimyon	-	153,5 ± 9,4	5.5 ± 0.2	1.0 ± 0.1	3,7 ± 0,9	8,6 ± 0,4
%5 kimyon	+	159.0 ± 13,9	7,4 ± 0,4	1.0 ± 0.1	5.0 ± 0.5	15,8 ± 2,3 *
%7.5 Kimyon	-	153,5 ± 9,4	5,9 ± 0,3	1.0 ± 0.1	3,6 ± 0,1	8.1 ± 1.3
%7.5 Kimyon	+	151.3 ± 6.2	7,8 ± 0,4	0,9 ± 0,2	4.0 ± 1.0 *	9,3 ± 1,8 ***
26 hafta	Kontrol	-	191.5 ± 11,6	5,9 ± 0,4	1,1 ± 0,2	4,4 ± 1,2	11.1 ± 1.0
Kontrol	+	202,4 ± 8,6	6,9 ± 0,6	1.0 ± 0.1	7,0 ± 0,8	49,9 ± 11,4
%7.5 Kimyon	-	182,5 ± 14,6	5,7 ± 0,6	0,9 ± 0,1	5,2 ± 0,7	8.4 ± 1.5
%7.5 Kimyon	+	190.2 ± 10.7	6,9 ± 0,6	1.0 ± 0.2	7,0 ± 0,8	38,4 ± 7,5 *

Yıldız işaretleri, * p < 0.05'te E2/kimyon ile E2 ile tedavi edilen kontrol hayvanları arasında önemli bir fark gösterir ; *** p < 0,001. E2, 17p-östradiol. 2.3. Tümör İnsidansı, Gecikme, Çokluk ve Hacim Üzerine Etkisi


İki çalışma, (% 7.5 ya kimyon tozu ile takviye edilmiş diyetler etkilerini belirlemek için deneyler yapılmıştır ağırlık / ' a , (Çalışma 1) ya da kimyon özü (% 1) ağırlık /' a) (Çalışma 2) E2 aracılı meme tümörü oluşumu üzerinde. Aklimasyondan sonra, hayvanlar randomize edildi ve ya bir kontrol diyeti ya da deneysel diyeti sağlandı ve ardından 2 hafta sonra hayvanlara deri altı bir E2 implantı uygulandı (grup başına n = 20 hayvan). Kontrol diyetinde E2 ile tedavi edilen hayvanlarda ilk elle hissedilen tümör 93 gün sonra tespit edildi ve hayvanların neredeyse %96'sı çalışmanın sonunda bir veya daha fazla elle hissedilen meme tümörü sergiledi. Bununla birlikte, kimyon tozu ile takviye edilmiş diyetle beslenen hayvanlarda, 129 günlük E2 tedavisinden sonra ilk ele gelen meme tümörü gözlendi ve çalışmanın sonunda hayvanların sadece %55'inde (11/20) tümör vardı (şekil 2A1). Kontrol diyetiyle beslenen E2 ile tedavi edilen hayvanlar arasında deneysel diyetle karşılaştırıldığında hem medyan gecikme hem de nihai meme tümörü insidansındaki farklılıklar oldukça önemliydi ( p < 0.001). E2 ile tedavi edilen kontrol grubundaki 24 sıçandan 11'i, E2 ile indüklenen meme tümörlerinde >1.5 cm çapında bir veya daha fazla tümör sergiledi ve bu nedenle bu çalışma sonlandırıldı. İkinci çalışmada, kontrol hayvanları %96 tümör insidansı gösterirken, kurutulmuş etanolik kimyon ekstraktı ile yapılan bir müdahale ile ilk tümörün ortaya çıkışı 35 gün geciktirildi ve tümör insidansı %45'e (9/20) düşürüldü. çalışma sonlandırıldı (şekil 2B1).

Ayrı bir pencerede aç
şekil 2
Kimyon tozu (%7.5, ağırlık / ağırlık ) ( A ) ve kurutulmuş etanolik kimyon özütü (%1, ağırlık / ağırlık ) ( B ) ile desteklenmiş diyetin aşağıdaki çeşitli meme tümörijenezi indeksleri üzerindeki etkileri: tümör insidansı ve gecikmesi ( A1 , B1 ), tümör çokluğu ( A2 , B2 ) ve tümör hacmi ( A3 , B3 )). İklimlendirmeden sonra, ACI sıçanları, 9 mg E2 içeren silastik implantlar ile deri altından aşılandı. Hayvanlar 12. haftadan itibaren palpe edildi ve tümör insidansı haftalık olarak kaydedildi ve parametrik olmayan bir log-sıra testi kullanılarak analiz edildi. Rakamlar, çalışmanın sonunda tümörsüz hayvanları göstermektedir. Tümör çokluğu ve tümör hacimleri ötenazi sırasında hesaplandı ve eşleştirilmemiş iki kuyruklu Student t- testi kullanılarak analiz edildi . Yıldız işareti, kontrol diyeti ile kimyon diyeti ile beslenen hayvanlar arasındaki önemli farkı gösterir. ** p < 0.01; *** p < 0,001.

Hem kimyon tohumu tozu hem de kurutulmuş etanolik kimyon ekstresi tozu takviyeli diyetler, kontrol diyetine kıyasla tümör yükünü ve tümör çeşitliliğini önemli ölçüde azalttı. Meme tümörlerin ortalama hacmi neredeyse kontrol diyetine kıyasla kimyon toz diyet ile alt beş kat (karşılık 136 ± 50 661 ± 123 mm ³ ) (şekil 2A2). Kontrol diyet grubundaki 101 tümöre kıyasla kimyon diyeti grubunda sadece 22 meme tümörü geliştirildi veya ortalama 1.1 ± 1.6 tümör/sıçan ve 4.2 ± 0.4 tümör/sıçan (şekil 2A3). Kontrole karşı kimyon ile tedavi edilen hayvanlarda tümör çokluğu ve tümör hacminde gözlemlenen farklılıkların her ikisi de istatistiksel olarak anlamlıydı ( p < 0.01).

İkinci çalışmada, kurutulmuş etanolik kimyon ekstresi tozu müdahalesi ile kontrol grubunda toplam 90 tümör gelişirken, kurutulmuş etanolik kimyon ekstresi tozu grubunda sadece 18 tümör veya 0.8 tümör/sıçan'a karşı 4 tümör/sıçan tespit edildi. kontrol (şekil 2B3); tümör hacmi de önemli ölçüde azaltılmıştır (474 genel 75 mm ³ ) (şekil 2B2). Tümör hacmindeki (%79 ve %85) ve çeşitlilikteki (%74 ve %78) azalma, kontrol ile karşılaştırıldığında sırasıyla kimyon tozu ve kurutulmuş etanolik kimyon özütü tozu arasında çok benzerdi.

2.4. Meme Hücre Proliferasyonuna Etkisi
PCNA'nın hücre proliferasyonunu değerlendirmek için yararlı bir belirteç olduğu kanıtlanmıştır. Meme hücresi çoğalması, çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA) için immünohistokimya ile analiz edildi.Figür 3A, PCNA lekeli dokuların temsili görüntülerini ve kimyon tozu müdahalesinin hücre çoğalması üzerindeki etkisini gösterir. Kontrol diyeti ile kimyon tozu ilave edilen diyetle beslenen hayvanlarda ( sırasıyla %5 veya %7.5, a / a ) hiçbir fark gözlenmedi . E2 ile tehdit edilen hayvanlardaki meme hücresi proliferasyonu, koyu renkle boyanmış hücrelerin sayımı ile analiz edildiği gibi yaklaşık beş katlık bir artış gösterdi. Kimyon müdahalesi, hücre proliferasyonundaki E2 aracılı artışı doza bağlı bir şekilde inhibe etti ve PCNA seviyelerini neredeyse %50 azalttı (Figür 3).

Ayrı bir pencerede aç
Figür 3
E2 tedavisinin yokluğunda ve varlığında kimyon diyetinin 17ß-estradiol (E2) aracılı meme hücresi proliferasyonu üzerindeki etkisi. ( A ) 3 hafta (sol panel) ve 26 hafta (sağ panel) sonra çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA) için immüno-histokimyasal boyamayı takiben normal ve hiperplastik meme dokusunun temsili fotomikrografları (20x büyütme). ( B ) Çubuk diyagramları, meme dokularında (n = 5) PCNA için derin boyanmış hücrelerin yüzdesini (ortalama ± SD) gösterir. *** p < 0,001.


.5. Dolaşımdaki E2 ve Prolaktin Düzeylerine Etkisi
Daha yüksek E2 seviyelerinin meme hücresi proliferasyonunu uyarmasının meme kanseri riski ile ilişkili olduğu iyi belgelenmiştir. Bu çalışmada, meme tümörü oluşumu ile dolaşımdaki östradiol arasındaki ilişkiyi inceledik. Kontrol diyeti ile beslenen hayvanlarda bazal kan plazma E2 seviyeleri 38.3 ± 15.5 pg/mL olarak bulundu. Bazal E2 seviyeleri, 3 hafta boyunca %5 ve %7.5 kimyon tozu ile takviye edilen diyetten etkilenmedi. Bununla birlikte, E2 seviyeleri tek başına 3 haftalık E2 tedavisinden sonra önemli ölçüde arttı (86 pg/mL; p < 0.01). Diyet kimyon bu dönemde E2 seviyelerindeki bu artışı etkilemedi; ancak, çalışmanın sonunda (26 hafta), plazma E2 seviyeleri önemli ölçüde azaldı (Şekil 4A).

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 4
Kimyon tozu diyetinin dolaşımdaki 17ß-estradiol (E2) ve prolaktin üzerindeki etkisi. Kimyon diyetinin dolaşımdaki E2 seviyeleri ( A ) veya prolaktin seviyeleri ( B ) üzerindeki zamana (3 ve 26 hafta, %7,5, a / a ) ve doza bağımlı (%5'e karşı %7,5, a / a 3 haftada) etkisi ) hayvanların kan plazmasında ölçüldü ve kontrol hayvanları ile karşılaştırıldı. Veriler ortalama ± SD'yi temsil eder (n = 6). * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.

E2 seviyelerinin aksine, E2 tedavisinin ve diyet kimyonun plazma prolaktin seviyeleri üzerindeki etkileri daha çarpıcıydı. Dolaşımdaki prolaktin bazal seviyelerinin 3 haftada 150 ng/mL'den 1090 ± 259 ng/mL E2 tedavisine kadar değiştiği bulundu. Kimyon diyeti, doza bağımlı bir şekilde, kimyon takviyeli diyetlerde sırasıyla %5 ve %7,5 oranında 720 ± 155 ve 583 ± 157'ye düşürmüştür (Şekil 4B) 3 haftada. E2 tedavisi alan tümör zaman noktasındaki hayvanlar, plazma prolaktin seviyesinde (4629 ± 839) dramatik bir artış gösterdi ve bu, diyet kimyonu (1767 ± 405 ng/mL; p < 0.001) ile çok önemli ölçüde hafifletildi (Şekil 4B) 26 haftada. 2

2.6. Seçilmiş miRNA'ların Ekspresyonu Üzerindeki Etkisi
E2 aracılı meme tümörü oluşumu gelişiminde mikro RNA'ların (miRNA'lar) rolünü belirledik [ 25 ] ve ACI sıçan meme tümörü oluşumu modelinde en az 33 miRNA'nın önemli ölçüde modüle edildiğini gösterdik [ 26 ]. Bu çalışmada, kimyon destekli diyetin seçili miRNA'lar, yani miR-127, -206, -182 ve -375 üzerindeki etkisini analiz ettik. tasvir edildiği gibiŞekil 5A, E2'nin yokluğunda, kontrol diyeti ile %7,5 kimyon tozu eklenmiş diyet arasında bu miRNA'ların ifadesinde bir fark yoktu. Bununla birlikte, miR-182 ve miR-375'in ekspresyon seviyelerinin E2 tedavisi ile önemli ölçüde yukarı regüle edildiği bulunurken, miR-127 ve miR-206'nın ekspresyon seviyelerinin önemli ölçüde aşağı regüle edildiği ve önceki bulgularımızı doğruladığı görülmüştür [ 26 ]. Önemli olarak, miRNA ekspresyon seviyelerindeki bu değişiklikler, %7.5 kimyon tohumu tozu ile muamele edilerek olumlu şekilde modüle edildi (Şekil 5A).

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 5
Diyet kimyon tohumu tozunun (%7.5, w / w ) seçili mikroRNA'lar ( A ), bunların aşağı akış hedefleri ( B ) ve E2 aracılı meme tümörijenezinde 17ß-estradiol (E2) ile ilgili belirteçler ( C ) üzerindeki etkisi. Toplam RNA, 18s rRNA'ya normalizasyondan sonra normalize edilmiş Ct ( ^ΔΔ Ct) yöntemindeki farklılıklar kullanılarak nispi gen ekspresyonunu değerlendirmek için kullanıldı . Katlama değişiklikleri ^2-ΔΔ Ct ile hesaplandı . Deneyler, her veri noktası için üç kopya halinde yapıldı. Veriler, beş hayvanın AIN93M kontrol diyeti (CD) ile beslenen tedavi edilmemiş kontrole göre mRNA ifadesindeki kat değişiminin ortalama ± SD'sini temsil eder. İstatistiksel anlamlılık Student's t testi ile analiz edildi, burada *p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0,001.

miRNA modülasyonunun hücresel etkilerini doğrulamak için aşağı akış hedeflerinin (siklin D1, siklin D3, Foxo1, Bcl2 ve Cdk4) ekspresyon seviyeleri de değerlendirildi. E2 tedavisi, her aşağı akış hedefinin ekspresyonunu ve kimyon tozu ile diyet müdahalesini arttırdı ve bu mRNA hedeflerinin E2 ile ilişkili ekspresyonunu önemli ölçüde tersine çevirdi (Şekil 5B). Bu, seçili miRNA'ların (miR-127, -206, -182 ve -375) modülasyonunun E2 aracılı meme tümörijenezi ile ilişkili olduğu ve diyet kimyonunun en azından kısmen meme tümör oluşumunu olumlu şekilde modüle ederek inhibe ettiği fikrini desteklemektedir. bu miRNA'ların ifadesi.

2.7. ERα, CYP1A1 ve CYP1B1'in İfade Düzeylerine Etkisi
Sitokrom P450'ler, E2'nin metabolizmasında önemli roller oynadığından, ilgili moleküler belirteçleri RT-PCR ile analiz ettik ve sonuçları kat değişimi olarak ifade ettik. %7.5 kimyon ( a / a ) ile takviye edilmiş bir diyet , östrojen reseptör alfa (ERα) mRNA seviyelerini etkilemedi ve kontrollere göre sitokrom P450'leri (CYP1A1 ve CYP 1B1) seçmedi. Bununla birlikte, mRNA seviyeleri, E2 tedavisi ile önemli ölçüde modüle edildi. E2, ERα ve CYP1A1 seviyelerini sırasıyla yaklaşık dört ve altı kat artırırken, CYP1B1 seviyeleri üç kattan fazla azaldı. İlginç bir şekilde, bu moleküllerin mRNA'sını modüle etmede E2 tedavisinin etkisi kimyon müdahalesi ile neredeyse tamamen azaldı ( p < 0.05) (Şekil 5C).

2.8. Sistemik Toksisite
E2 tedavisinin ve kimyon diyetinin etkisi, karaciğer ve böbrek fonksiyon enzimleri, hematolojik parametreler ve biyokimyasal parametreler üzerinde analiz edildi. Yedi aylık tedavi süresi boyunca diyet tüketiminde, vücut ağırlığı artışında veya herhangi bir brüt toksisite belirtisinde hiçbir fark gözlenmedi, bu da brüt toksisite eksikliğini gösterir. Ayrıca, ne diyet kimyonu ne de E2 tedavisi, kontrol diyetine kıyasla karaciğer ve böbrek fonksiyon enzimlerini önemli ölçüde etkilemedi; Bu tedavilerin hematolojik veya biyokimyasal parametreler üzerinde önemli bir etkisi gözlenmedi (Şekil 6). Birlikte, bu veriler, kimyon tozunun 26 haftalık bir süre boyunca diyetle uygulanmasının iyi tolere edildiğini göstermektedir.

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 6
ACI sıçanlarında diyet kimyonun karaciğer ve böbrek fonksiyon enzimleri, hematopoietik parametreler ve biyokimyasal parametreler üzerindeki etkisi. ACI sıçanlarına (5-6 haftalık) kontrol diyeti (AIN 93M) veya kimyon tohumu tozu (%7.5, w / w ) ile desteklenmiş diyet, 26 hafta boyunca E2 yokluğunda ve varlığında sağlandı . Hayvanlara ötenazi uygulandı ve kan plazması ( A ) protein seviyeleri, ( B ) karaciğer enzim testi, ( C ) böbrek fonksiyonları/elektrolit, ( D ) lökositler üzerindeki etki ve ( E ) hematolojik parametreler için analiz edildi . Veriler ortalama ± SD'yi temsil eder. İstatistiksel analiz için Student t testi kullanıldı. * p < 0.05.

2.9. GC/MS Analizi ile Kimyon Ekstraktında Saptanan Fitokimyasallar
Kimyon tohumlarındaki potansiyel biyoaktifleri belirlemek için, kurutulmuş etanolik kimyon tohumu ekstraktını GC-MS analizi ile analiz ettik. Bu analiz büyük ölçüde cuminaldehit, p-cuminik aldehit ve terpenlerin (m-simen, p-simen, karatol, calaren, germacrene D ve nivalenol) varlığını tespit etti. Kimyon özütü ayrıca pulegon, naftalin, p-siyanofenolün yanı sıra simenin bir monoterpen fenol türevi olan timolün varlığını ortaya çıkardı (Şekil 7). Göreceli tepe alanı, Ek Tablolar S1–S4'te gösterilmektedir .

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 7
Kimyonda tanımlanan fitobileşiklerin kimyasal yapısı. Etanolik kimyon özütü metanol içinde çözündürüldü ve bir HP-1 kolonu ile birleştirilmiş bir GCD 1800A Hewlett Packard aygıtı üzerindeki kimyasal bileşenleri belirlemek için GC-MS ile analiz edildi. Taşıyıcı gaz olarak 1 mL/dk hızında helyum kullanılmıştır. Ana bileşiklerin tanımlanması, tam kütle temelinde gerçekleştirildi ve NBS75K'nın MS referans veri tabanı ile karşılaştırıldı.

Git: 3. Tartışma


Son yıllarda çeşitli kanserlere karşı bitki biyoaktif maddelerinin kullanımına artan bir ilgi vardır. Dünya çapında her yıl bir milyondan fazla yeni vaka ile BC, kadınlarda en sık görülen malignitedir ve BC için en yaygın risk faktörü, postmenopozal kadınlarda BC riskini artıran hormonla ilişkili yollar ve dolaşımdaki yüksek E2 seviyeleridir [ 23 ].

Mevcut çalışmada, Cuminum cyminum'un (kimyon) E2 aracılı ACI sıçan meme tümörü oluşumunda tümör gecikmesi, insidansı, çokluğu ve tümör yükü dahil olmak üzere tümör indekslerini geciktirmedeki etkinliğini gösteriyoruz . BC sonuçlarını modüle etmek için kimyonun potansiyel etkinliğini daha tam olarak ele almak için, (i) Apiacea baharatı kimyonun kimyasal önleyici etkinliğinin belirlenmesi; (ii) kimyon tohumu tozunun antikanser etkinliğinin kurutulmuş etanolik kimyon tohumu özü tozu ile karşılaştırılması; (iii) kimyonun, E2 ile indüklenen meme tümörü oluşumu ile bağlantılı seçilmiş mikroRNA'lar ve moleküler yollar üzerindeki etkisinin belirlenmesi; (iv) E2 tedavisi veya kimyon müdahalesinden kaynaklanan toksisitenin değerlendirilmesi; ve (v) bu çalışmalarda kullanılan kimyonun fitokimyasal imzasının belirlenmesi.

Kimyonun tümör indekslerindeki azalmadaki önemli etkisi, vücut ağırlığı artışını etkilemeden veya sistemik toksisiteye neden olmadan elde edilmiştir. Böğürtlenlerle daha önceki kimyasal önleme çalışmalarımızda olduğu gibi [ 27 , 28 ], uygulama kolaylığı nedeniyle diyet yoluyla kimyon müdahalesini kullandık. Önceki çalışmalarımızda ve bu çalışmada test edilen baharat dozları klinik olarak çevrilebilir olmadığından, diyet olarak uygulanan kimyon tohumu tozunun kurutulmuş sulu etanolik ekstraktını da bütün kimyon tohumu tozuyla (%7.5) karşılaştırılabilir bir seviyede test ettik.

İn vitro kanser hücresi büyümesini inhibe etmede etkinlik gösteren birçok küçük molekül, ya klinik öncesi çalışmalarda advers reaksiyonlar üretir ya da klinik çalışmalarda etkinlik göstermez. Çoğu durumda, toksisite birincil sınırlamadır. Hayvanlarda vücut ağırlığı kaybı, tüylerde değişiklik, topallama ve diyet alımında azalma gibi sağlıkla ilgili sorunlar, hastalık ilerlemesinin yerleşik belirleyicileridir. Hayvanlar kimyon toz diyet (% 7.5 tüketiminde herhangi bir farklılık göstermedi ise ağırlık / ' a ) ve kimyon özü diyeti (% 1 ağırlık /' a), aynı yaştaki ACI sıçanlarının vücut ağırlığı kazancı, kontrol diyetine kıyasla kimyon tohumu tozu diyetiyle beslenen hayvanlarda önemli ölçüde farklı olmasa da, biraz daha düşüktü. Ek olarak, biz [ 27 , 28 , 29 ] ve diğerleri [ 22 ], E2'nin dişi sıçanlarda meme hücresi proliferasyonunu indüklediğini gösterdik. Mevcut çalışma da önceki çalışmaları destekledi ve meme dokusu ağırlıklarında 3 hafta sonra yaklaşık %20'lik bir artış ve ötenazi sırasında yaklaşık %40'lık bir artış gösteriyor. Meme ağırlığındaki artış, diyet müdahalesinden bağımsızdır.

Kimyon takviyeli diyetle beslenen hayvanların karaciğer ve meme ağırlıklarında herhangi bir fark bulunmazken, diyet kimyon tozu ile hipofiz bezinin ağırlığı doza bağlı olarak önemli ölçüde azaltılmıştır.tablo 1). İlginç bir şekilde, diyet kimyon tozunun hipofiz ağırlığı üzerindeki etkisi, dolaşımdaki prolaktin seviyeleri ile iyi ilişkilidir. Artmış dolaşımdaki prolaktin seviyeleri meme tümörijenezi ile ilişkilendirildiğinden [ 30 , 31 , 32 ], prolaktin seviyesinde gözlenen önemli kimyon aracılı azalma ile tümör inhibisyonu arasında bir korelasyon olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca daha önceki çalışmalarımızda berry antosiyanidinlerinin SERM benzeri aktivitelere sahip olduğunu ve bu nedenle E2 seviyelerinin azalmasında rol oynadığını belirtmiştik [ 28 ]. Yaban mersini, siyah ahududu ve jamun ile daha önce yaptığımız çalışmaların aksine [ 27 , 28], diyet kimyonu dolaşımdaki E2 seviyelerini veya meme ağırlığını önemli ölçüde etkilemedi, ayrıca meme tümörlerinin kimyon aracılı inhibisyonunun, en azından kısmen, artan dolaşımdaki prolaktin seviyelerinin hafifletilmesine atfedildiğini öne sürüyor. Bu mekanizma, tamoksifenin dolaşımdaki E2 seviyelerini değiştirmeden hipofiz bezi ile etkileşimi yoluyla östrojen kaynaklı meme tümörlerini inhibe ettiğini gösteren önceki çalışma ile tutarlı olacaktır [ 33 ].

Kimyonla muamele, ister bütün tohum tozu, isterse tohum tozunun kurutulmuş etanolik ekstreleri olsun, güçlü bir etkinliğe sahip olmalıdır. İki tedavinin etkileri karşılaştırıldığında, tümör gecikmesi veya ilk tümörün gecikmeli görünümü, kimyon tozu ve kimyon özü diyeti ile müdahale arasında benzerdi. Bununla birlikte, kimyon özütü ile tümör insidansı (tümörlü 20 sıçandan %45, 9'u) kimyon tozuna kıyasla (%55, tümörlü 20 sıçandan 11'i) biraz daha iyiydi. Tümör çokluğunun inhibisyonu ve tümör hacmindeki azalma, her iki müdahalede de çok benzerdi. Allometrik hesaplamalara dayanarak, 630 mg/kg kimyon tohumu dozuna kıyasla, yaklaşık 81 mg/kg kimyon kuru ekstresi insan eşdeğer dozu gereklidir ( Ek Tablo S5). Bu nedenle, tam tohum tozlarına kıyasla etanolik özütler kullanılarak diyetsel olarak klinik olarak ilgili bir dozun elde edilmesi daha kolay olabilir.

Östrojen reseptörü aracılı gen ekspresyonu, meme hücresi proliferasyonuna yol açar ve E2 ile indüklenen meme tümörü oluşumunda önemli bir rol oynadığı varsayılır. Bu meme tümörü oluşumu modelinde, Anason, kimyon ve rezene dahil Apiaceae baharatlarının güçlü antiproliferatif aktivite sergilediğini gösterdik [ 29]]. Önceki çalışmaya benzer şekilde, E2, 3 hafta ve 26 hafta sonra kimyon tozu müdahalesi ile doza bağlı olarak azalan meme dokularında proliferasyonu önemli ölçüde indükledi. E2, öncelikle meme bezlerinin büyümesi için gerekli olan Erα'yı etkiler. Kimyon tozu müdahalesinin, kimyon fitokimyasallarının anti-östrojenik doğasını öne sürerek ERα ve siklin D1'i azalttığını kaydettik. Siklin D1'in anormal ekspresyonu insan BC'sinde iyi belgelenmiştir ve meme kanserlerinin %50'sinden fazlasında aşırı eksprese edilmiştir [ 34 ].

E2, metabolitleri olan 4-hidroksi-estradiol [ 35 ] tarafından oksidatif hasara neden olur . Bu çalışmada, kimyon müdahalesinin sitokrom p450 seviyeleri üzerindeki etkisini test ettik ve kimyon müdahalesinin CYP1A1 ve CYP1B1'deki E2 aracılı değişiklikleri önemli ölçüde tersine çevirdiğini gösterdik ve bu, serbest radikal süpürme aktivitesini gösterdiğimiz önceki verilerimizi doğruladı. çeşitli Apiaceae baharatları [ 24 ].

miRNA'lar, kodlamayan küçük RNA'ların bir sınıfıdır. Bunlar transkripsiyon sonrası gen düzenleyicileridir ve 18-23 nt uzunluğundadır. Son on yılda, birkaç çalışma, seçilmiş miRNA'ların modülasyonu ile BC'nin başlatılması ve ilerlemesinin düzenlenmesi arasında bir korelasyon kurmuştur. 76 BC ve 10 normal meme örneğinden oluşan bir çalışmada, 29 miRNA'nın önemli ölçüde düzensiz olduğu bulundu [ 36 ]. ACI sıçan modelinde ayrıca östradiol varlığında yüksek oranda modüle edilmiş 33 miRNA tanımladık [ 26].]. Kimyon biyoaktiflerinin etkisini belirlemek için yüksek düzeyde modüle edilmiş dört miRNA (miR-127, -206, -182 ve -375) seçtik. Bir kimyon diyeti, bu moleküllerin E2 ile ilişkili yukarı veya aşağı regülasyonunu tersine çevirdi ve bu miRNA'ların aşağı akış hedef etkilerini tersine çevirdi, bu da miRNA'lar üzerindeki etkilerin daha geniş olduğunu ve meme tümörü gelişiminin inhibisyonunu etkilemiş olabileceğini düşündürdü.

Kimyon tohumu tozu veya kurutulmuş etanolik özler kimyon tohumu tozu ile desteklenmiş diyetlerde vücut ağırlığı artışları, diyet tüketimi, tüy kalitesi ve hayvanların hareketlerine dayalı olarak hiçbir brüt toksisite belirtisi gözlenmedi. Ayrıca, çalışmanın uzun süresi (26 hafta) boyunca karaciğer ve böbrek fonksiyon enzimleri ve hematopoietik ve biyokimyasal parametreler üzerindeki önemsiz etkilere dayalı olarak, test edilen en yüksek dozda (%7.5) kimyon diyeti ile sistemik toksisite gözlemlenmemiştir, diğer Apiaceae baharatı (Caraway) ve jamun berry [ 27 , 29 ] ile not ettiğimiz sonuçlarla tutarlıdır . Kan kimyasına dayalı sistemik toksisitenin olmaması, test edilen dozlarda kimyonun toleransını da düşündürür.

Kimyon tohumu tozunun etanolik ekstraktlarının GC-MS analizine dayanarak, çeşitli terpenoidler ve bilinen antikanser aktivitesi olan diğer fitokimyasallar tespit edildi. Berry antosiyanidinleri [ 28 , 37 ] ve ellagik asit [ 38 , 39 ] dahil olmak üzere çeşitli fenoliklerin ve flavonoidlerin BC kemopreventif aktivitesini daha önce bildirmiştik . Bu çalışmada, hem kimyon tozu hem de sulu etanolik kimyon özütü, meyve fenoliklerine benzer şekilde E2 aracılı meme tümörü oluşumuna karşı kanser önleyici etkiler göstermektedir. Kimyon ana bileşenleri kuminaldehit, simen ve diğer terpenoidler [olan 20]. Bu çalışmada, kimyon tohumu tozunun etanolik özünde bol miktarda terpen (m-simen, β-simen, karatol, karvakrol, germacrene D ve nivalenol) bulduk. Ayrıca simenin bir monoterpen fenol türevi olan timol tespit ettik. Cymene, HER2 ⁺ ve RH ⁺ /HER2 ^– BC üzerindeki in vitro sitotoksik etkilerin desteklenmesinde çok etkilidir ve BT474 BC hücrelerine karşı önemli sitotoksisite göstermiştir [ 40 ]. Benzer şekilde, karvakrol, germacrene D ve diğer kimyasalların BC hücrelerine karşı güçlü antiproliferatif aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir [ 41 , 42 ].

Özetle, kimyon, meme kanseri kemo-önleme potansiyeline sahip zengin bir fitokimyasal kaynağıdır. Verilerimiz, kimyon biyoaktif maddeleri tarafından meme tümörlerinin inhibisyonunun, hücre proliferasyonundaki E2 aracılı modülasyonların ve dolaşımdaki prolaktin seviyelerindeki azalma dahil olmak üzere E2 ile ilgili belirteçlerin tersine çevrilmesine bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Son olarak, diyet yoluyla sadece %1 kimyon özütü ile inhibisyon ve bu çalışmada gösterilen kronik toksisite eksikliği, ayrıca kimyon kullanımının uygulanabilirliğini ve kanser kemopreventif ajan olarak gelişme potansiyelini ortaya koymaktadır.

Git: 4. Malzemeler ve Yöntemler
4.1. kimyasallar
2.0 mm iç çapa ve 3.2 mm dış çapa sahip silastik tüp, Allied Biomedical, Inc.'den (Ventura, CA, ABD) satın alındı. Silikon yapıştırıcı Factor II, Inc.'den (Lakeside, AZ, ABD) satın alındı ve 17ß-estradiol Steraloids, Inc.'den (Newport, RI, ABD) satın alındı. Antikorlar (ERα, progesteron reseptörü, 1A1 ve 1B1) Santa Cruz Biotechnology'den (Santacruz, CA, ABD), siklin D1, Cdk4, Abcam'dan (Cambridge, MA, ABD) ve β-aktin Sigma-Aldrich'ten satın alındı ( Louis, MO, ABD). Kullanılan diğer tüm kimyasallar analitik ölçüdeydi.

4.2. Diyet Hazırlıkları
Kimyon ( Cuminum cyminum ) tohumları (Frontier Herbs, Danbury, CT, ABD) toz haline getirildi ve üç kez %80 etanol ile özü çıkarıldı, 0.22 uM Whatman filtre kağıdından süzüldü ve vakum altında kurutuldu. Kontrol saflaştırılmış AIN-93M diyeti, Harlan Teklad Inc.'den (Madison, WI, ABD) peletler halinde satın alındı. Kimyon tozu (%5 ve %7.5 ağ / ağ ) ve eşdeğer kurutulmuş etanolik kimyon özü tozu (%1, ağ / ağ ) ile takviye edilmiş pelet diyeti , Harlan Teklad'ın AIN diyetiyle kalori içeriği eşleştirilerek özel olarak yapılmıştır. Diyetler, kullanıma kadar 4 °C'de vakumla kapatılmış olarak saklandı.

4.3. Hayvan Çalışması
Beş ila altı haftalık dişi ACI sıçanları, Harlan Sprague-Dawley'den (Indianapolis, IN) satın alındı. Tüm hayvanlar, Louisville Üniversitesi, Louisville, KY, ABD'nin Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi (IACUC) yönergelerine (IACUC # 13008; onay tarihi: 1 Ağustos 2013) göre tutuldu. Sıçanlar kafeslere yerleştirildi ve ad libitum yiyecek ve su aldı. Üç çalışma yapılmıştır. Çalışma 1'de kimyon tozu diyetinin doz yanıtını belirledik. Bir haftalık iklimlendirmeden sonra, hayvanlar 6 gruba randomize edildi ve ya kontrol diyeti ya da kimyon tozu ile desteklenmiş diyet (%5 ve 7.5, w / w ) aldı (Şekil 8). İki hafta sonra, E2 tedavi gruplarındaki hayvanlar, daha önce tarif edildiği gibi 9 ± 0.2 mg E2 içeren 1.2 cm silastik implant ile deri altından aşılandı [ 32 ]. Üç hafta sonra tüm hayvanlara ötenazi uygulandı ve kan ve çeşitli organlar alındı. Meme dokuları proliferasyon markörü (PCNA) için analiz edildi ve kan, dolaşımdaki prolaktin ve estradiol seviyeleri için analiz edildi. Toz kimyon diyeti, %7,5 diyette daha yüksek aktivite ile doza bağımlı yanıt gösterdiğinden, %7,5 kimyon diyeti kullanılarak tümör çalışması yapılmıştır.

Ayrı bir pencerede aç
Şekil 8
Bu çalışmada öğütülmüş Cuminum cyminum (kimyon) tohumları tozu ve elde edilen kurutulmuş etanolik ekstrakt kullanılmıştır. Hayvan çalışma planının şematik gösterimi; tablo, çalışmada kullanılan hayvan çalışması tasarımını göstermektedir.

İkinci çalışmada, hayvanlar 4 gruba randomize edilmiş ve ya kontrol diyeti ya da kimyon tozu (%7.5 w / w ) ile desteklenmiş diyet ile tedavi edilmiştir . Vücut ağırlıkları ve diyet tüketimi, terminasyona kadar tüm gruplar için haftalık olarak değerlendirildi. 12. haftadan başlayarak, E2 ile tehdit edilen hayvanlar, tümör insidansını ve gelişimini belirlemek için meme tümörleri için haftalık olarak palpe edildi. E2 / kontrol diyet grubundaki tümör insidansı, ~% 90 ulaştığı zaman, tüm gruplarda hayvanlar CO ile ötenazi uygulandı ₂boğulma, kan alındı ve sıçan başına düşen tümör sayısı belirlendi. Meme (hem tümör hem de normal dokular), karaciğer, akciğer, hipofiz bezi ve diğer seçilmiş organlar toplandı ve tartıldı. Her dokudan küçük bir parça histopatolojik analiz ve immünohistokimya için %10 tamponlu formaline aktarıldı. Kalan dokular sıvı nitrojen içinde donduruldu ve gelecekteki analizler için -80 °C'de saklandı.

Çalışma 3, ikinci çalışmadan sonra modellendi ve hayvanlar, yaklaşık %13.3'lük ekstraksiyon verimliliğine dayalı olarak %7.5 kimyon tozu diyetine denk gelen %1 kurutulmuş etanolik kimyon ekstraktı ile desteklenmiş diyet sağladı. Toplam kalori, lif içeriği ve diğer bileşenler, kontrol AIN 93M diyeti ile eşleştirildi.

4.4.Hücre Proliferasyonunun Değerlendirilmesi
Eksize edilen meme dokusunun bir kısmı %10 tamponlu formalinde saklandı ve histopatolojik analizler için ertesi gün %70 etanole aktarıldı. Formalinle sabitlenmiş doku parafine gömüldü ve 4-5 µm'lik kesitler alındı. Meme dokusunun parafine gömülü bölümleri H&E (hematoksilen ve eozin) ile boyandı ve PCNA seviyeleri, daha önce tarif edildiği gibi Zymed PCNA kiti (Invitrogen Co., Carlsbad, CA, ABD) kullanılarak belirlendi [ 27 , 43 ]. Derin lekeli hücreler, iki patolog tarafından kör olarak puanlandı. Her alanın altında 100 hücre sayıldı ve bu tür 10 alan puanlandı ve ortalama değerler sunuldu. Görüntüler, Nikon NIS-Elements yazılımı kullanılarak elde edildi.

4.5. Dolaşan E2 ve Prolaktin Analizi
Dolaşımdaki serum E2, açıklandığı gibi üniversite hastanesinin klinik kimya tesisinde Roche E170 immünoassay analizörü kullanılarak elektrokemilüminesan saptama ile kan örneklerinde analiz edildi [ 28 ]. Tüm numuneler üç kopya halinde test edildi. Hipofiz prolaktinomaları tarafından salgılanan dolaşımdaki prolaktin seviyeleri, üreticinin talimatlarına göre Rat Prolactin EIA kiti (Alpco Diagnostics, Windham, NH, ABD) kullanılarak plazma örneklerinde belirlendi.

4.6. RNA İzolasyonu, qRT-PCR ve Gen İfadesinin Analizi
Meme dokusundan RNA, Trizol yöntemi (Invitrogen) kullanılarak izole edildi. Kısaca, meme dokusu Trizol içinde 4 °C'de süspanse edildi ve elde tutulan bir politron homojenleştirici ile maksimum hızda homojenleştirildi. Doku homojenatı sırayla kloroform ile ekstre edildi ve sulu faz buz gibi soğuk izopropanol ile çöktürüldü. RNA'nın kalitesi jel elektroforezi ile belirlendi ve NanoDrop (NanoDrop Technologies) kullanılarak nicelendirildi. Tek adımlı qPCR kiti (QuantaBio, Beverly, MA, ABD) kullanılarak qRT-PCR için RNA (3 ng) kullanıldı.

qRT-PCR için primerler, Primer Express 3.0 yazılımı (Applied Biosystems) kullanılarak ekson sınırı boyunca tasarlandı ve tarif edildiği gibi Integrated DNA Technologies, Inc. tarafından sentezlendi [ 26 ]. İleri ve geri primerlerin dizileri daha önce tarif edilenlerle aynıdır [ 27 ]. Kantitatif PCR, 7500 hızlı gerçek zamanlı PCR sistemini (Applied Biosystems) kullandı. Amplifikasyon koşulları 50 °C'de 2 dakika, DNA polimeraz aktivasyonu 95 °C'de 10 dakika, ardından 95 °C'de 15 saniye ve 60 °C'de 1 dakika boyunca 40 döngü kullanıldı. Tüm qRT-PCR reaksiyonları için en az dört biyolojik numune kullanıldı ve her numune, test edilen her gen için üç kopya halinde analiz edildi.

Gen ekspresyonu analizi (nispi miktarını kullanılan ^ΔΔ Cı _T [tarif edildiği gibi) bir yöntem 44 ]. Sonuçlar, biyolojik kopyalar arasındaki ortalama kat değişimi olan ( grup başına n = 4–6) ve belirli bir grup içindeki biyolojik varyasyonu temsil eden nispi kat değişimi olarak temsil edilir .


4.7. Toksisite Değerlendirmesi
Hematolojik parametreler, Cell Dyn 3500 hematoloji analizörü (Abbott laboratuvarları, Santa Clara, CA, ABD) ile tam kan kullanılarak analiz edildi. Karaciğer ve böbrek enzim fonksiyonunu analiz etmek için kan serumu kullanıldı. Elektrolit analizi için iyon seçici bir elektrot kullanıldı ve otomatik bir AU640 kimya analizörü (Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, ABD) tarafından diğer biyokimyasal parametrelerin analizleri için yerleşik spektrofotometrik teknikler kullanıldı.


4.8. Kimyon Ekstraktının GC–MS ile Analizi
Kimyon özütü metanol içinde çözüldü ve bir HP-1 kolonu (30 m x 0.25 mm x 0.25 um) ile birleştirilmiş bir GCD 1800A Hewlett Packard aygıtı üzerindeki kimyasal bileşenleri belirlemek için GC-MS analizine tabi tutuldu. Sıcaklık programı, 100-250 °C'lik bir başlangıç sıcaklığında 10 °C/dk'lık bir hızda, 250 °C'de 3 dakika bekleme süresi ve 250-280 °C'lik son sıcaklık 30 °C'lik bir oranda ayarlanmıştır. 280 °C'de 2 dakikalık tutma süresi ile /dk. Taşıyıcı gaz olarak 1 mL/dk hızında helyum kullanılmıştır.

Ana bileşiklerin tanımlanması, tam kütle temelinde gerçekleştirildi ve Bombay, Bombay Hindistan Teknoloji Enstitüsü'nün Sofistike Analitik Cihaz Tesisinde NBS75K'nın MS referans veri tabanı ile karşılaştırıldı.

4.9. İstatistiksel Analizler
Kontrol ve tedavi grubunun istatistiksel analizi şu şekilde gerçekleştirilmiştir: Hedef parametrelerin ortalamaları, standart sapma ve Student's t- testi ile belirlenen p -değerleri ile gösterilir . Tümör çokluğu, logaritmik bağlantılı negatif binom regresyon modeli kullanılarak analiz edildi. Tümör gecikmesi, haftalık muayeneye dayalı olarak, ilk elle hissedilen meme tümörünün ortaya çıkmasından önceki E2 tedavisinin gün sayısı olarak tanımlandı. Tümör gecikmesi, Kaplan-Meier sağkalım tahminleri ve grafikleri kullanılarak belirlendi. Gruplar arasında gecikme karşılaştırmaları log-rank testi kullanılarak yapıldı. Genel log-sıra testi anlamlı olduğunda, p ile ikili log-sıra testleri yapıldı.- Bonferroni yöntemi kullanılarak ayarlanan değerler. Ortalama meme tümörü sayısındaki farklılıklar, Dunn'ın post-hoc testleri (GraphPad Prism, sürüm 4.0, GraphPad Software, San Diego, CA, ABD) ile Kruskal-Wallis ANOVA kullanılarak değerlendirildi. Bir p -değeri <0.05 her durumda anlamlı kabul edildi. Bu veriler ortalama ± SD olarak sunulmuştur.

Git: Teşekkür


Bu çalışma USPHS hibesi CA-125152'den ve kısmen Agnes Brown Duggan Vakfı'ndan desteklenmiştir. Srivani Ravoori ve Swarupa Gadre, doku histolojisi veri analizi ve tartışma için Manicka V. Vadhanam için minnettardır.

Git: Ek MalzemelER
Aşağıdakiler çevrimiçi olarak https://www.mdpi.com/article/10.3390/ijms22126194/s1 adresinde mevcuttur .
Ek veri dosyası için buraya tıklayın. ^{(1,3M, fermuarlı)}
Git:

Yazar Katkıları
RCG fikri tasarladı, çalışmaları tasarladı, figürleri planladı ve el yazmasının bölümlerini yazdı; FA, hayvan çalışmaları tasarladı ve gerçekleştirdi, çeşitli belirteçler için dokuları ve kanı analiz etti, verileri yorumladı, rakamları hazırladı ve makaleyi yazdı; RM, RT-PCR analizi gerçekleştirdi ve verileri yorumladı; JJ hayvan çalışmalarında yardımcı oldu; IA fitokimyasal analiz yaptı; DJS, bazı çalışma tasarımlarında ve makalenin hazırlanmasında kritik girdi sağladı. Tüm yazarlar, makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Git: Finansman
Bu çalışma USPHS hibesi CA-125152'den ve kısmen Agnes Brown Duggan Vakfı'ndan desteklenmiştir.

Git: Kurumsal İnceleme Kurulu Açıklaması


Tüm hayvanlar, Louisville Üniversitesi, Louisville, KY, ABD'nin Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi (IACUC) yönergelerine (IACUC # 13008; onay tarihi: 1 Ağustos 2013) göre tutuldu.

Git: Bilgilendirilmiş Onam Beyanı


Uygulanamaz.

Git: Veri Kullanılabilirlik Bildirimi


Uygulanamaz.

Git: Çıkar çatışmaları


Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Git: Dipnotlar


Yayıncının Notu: MDPI, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.

Git: Referanslar

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A., Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, Cercek A., Smith RA, Jemal A. Kolorektal kanser istatistikleri, 2020. CA Cancer J. Clin. 2020; 70 :145-164. doi: 10.3322/caac.21601. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Kanser İstatistikleri, 2021. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :7-33. doi: 10.3322/caac.21654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
3. Howlader N., Noone A., Krapcho M., Miller D., Bishop K., Altekruse SF, Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., ve diğerleri, editörler. SEER Kanser İstatistikleri İncelemesi, 1975–2013. Ulusal Kanser Enstitüsü; Bethesda, MD, ABD: [(erişim tarihi 10 Mart 2021)]. Çevrimiçi olarak erişilebilir: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/ [ Google Akademik ]
4. Dai X., Xiang L., Li T., Bai Z. Kanser İşaretleri, Biyobelirteçler ve Meme Kanseri Moleküler Alt Tipleri. J. Kanser. 2016; 7 :1281–1294. doi: 10.7150/jca.13141. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
5. Fanfani V., Zatopkova M., Harris AL, Pezzella F., Stracquadanio G. Kalıtsal meme kanseri riskini incelemek: İstatistiksel yöntemlerden duyarlılık genlerine. Semin. Kanser Biol. 2020 doi: 10.1016/j.semcancer.2020.06.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
6. Ellsworth DL, Turner CE, Ellsworth RE Üçlü Negatif Meme Kanserinin Kalıtsal Bileşeninin Gözden Geçirilmesi: Yüksek ve Orta Penetranlı Meme Kanseri Genleri, Düşük Penetranlı Lokuslar ve Geleneksel Olmayan Genetik Elementlerin Rolü. J. Oncol. 2019; 2019 :4382606. doi: 10.1155/2019/4382606. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
7. Raloksifen üzerine Vogel VG Güncellemesi: Menopoz sonrası kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin azaltılmasındaki rolü. Meme kanseri. 2011; 3 :127–137. doi: 10.2147/BCTT.S11288. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
8. Nichols HB, DeRoo LA, Scharf DR, Sandler DP Kemoprevensiyon için tamoksifen kullanan kadınların risk-fayda profilleri. J. Natl. Kanser Enst. 2015; 107 :354. doi: 10.1093/jnci/dju354. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
9. Chen JY, Kuo SJ, Liaw YP, Avital I., Stojadinovic A., Man YG, Mannion C., Wang J., Chou MC, Tsai HD, ve diğerleri. Tamoksifen kullanım yaşı ve süresi ile ilişkili meme kanseri hastalarında endometrial kanser insidansı: Popülasyona dayalı bir çalışma. J. Kanser. 2014; 5 :151–155. doi: 10.7150/jca.8412. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
10. Hillers-Ziemer LE, Arendt LM Riski Tartmak: Obezitenin Meme Bezi ve Meme Kanseri Riski Üzerindeki Etkileri. J Meme Bezi. Biol. neoplazi. 2020 doi: 10.1007/s10911-020-09452-5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
11. Anand P., Kunnumakkara AB, Sundaram C., Harikumar KB, Tharakan ST, Lai OS, Sung B., Aggarwal BB Cancer, büyük yaşam tarzı değişiklikleri gerektiren önlenebilir bir hastalıktır. Eczacılık Araş. 2008; 25 :2097–2116. doi: 10.1007/s11095-008-9661-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
12. Donaldson MS Beslenme ve kanser: Kansere karşı bir diyet için kanıtların gözden geçirilmesi. Nutr. J. 2004; 3 : 19. doi: 10.1186/1475-2891-3-19. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
13. Willett WC Diyet, beslenme ve önlenebilir kanser. Çevre. Sağlık Perspektifi. 1995; 103 (Ek 8):165–170. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
14. Dale LC, Gotay CC Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp Kullanımı ile Meme Kanseri Erken Teşhisi Arasındaki İlişki: Eleştirel Bir İnceleme. Kötü. Temelli Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 :506978. doi: 10.1155/2012/506978. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
15. Wanchai A., Armer JM, Stewart BR Meme kanserli kadınlarda tamamlayıcı ve alternatif tıp kullanımı: Sistematik bir derleme. klinik. J. Oncol. hemşireler 2010; 14 :E45–E55. doi: 10.1188/10.CJON.E45-E55. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
16. Oseni T., Patel R., Pyle J., Jordan VC Seçici östrojen reseptör modülatörleri ve fitoöstrojenler. Bitki Med. 2008; 74 :1656-1665. doi: 10.1055/s-0028-1088304. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
17. Wang J., Jiang YF Antikanser ajanlar olarak doğal bileşikler: Deneysel kanıtlar. Dünya J. Uzm. Med. 2012; 2 :45-57. doi: 10.5493/wjem.v2.i3.45. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
18. Sambaiah K., Srinivasan K. Sıçanlarda hepatik karışık fonksiyon oksijenaz sistemi üzerinde baharat ve baharat ilkelerinin etkisi. Hint J. Biochem. Biyofiz. 1989; 26 :254–258. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
19. Kleiner HE, Vulimiri SV, Miller L., Johnson WH, Jr., Whitman CP, DiGiovanni J. Doğal olarak oluşan kumarinlerin oral yoldan verilmesi, değişen faz I ve II enzim aktivitelerine ve çeşitli polisiklik aromatik hidrokarbonlar tarafından DNA eklenti oluşumunun azalmasına yol açar. SENCAR farelerinin dokuları. Karsinojenez. 2001; 22 :73-82. doi: 10.1093/karsin/22.1.73. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
20. Sahana K., Nagarajan S., Rao LJM Kimyon ( Cuminum cyminum L.) Tohum Uçucu Yağı: Sağlık ve Hastalık Önlemede Kimya ve Rolü. İçinde: Preedy VR, Watson RR, Patel VB, editörler. Sağlık ve Hastalık Önlemede Kuruyemiş ve Tohumlar. Akademik Basın; Cambridge, MA, ABD: 2011. s. 417–427. [ Google Akademik ]
21. Shirke SS, Jagtap AG Cuminum cyminum'un metanolik ekstraktının yumurtalıkları alınmış sıçanlarda toplam serum kolesterolü üzerindeki etkileri . Hint J. Pharmacol. 2009; 41 :92-93. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
22. Shull JD, Spady TJ, Snyder MC, Johansson SL, Pennington KL Yumurtalıkları bozulmamış, ancak yumurtalıkları alınmamış 17 beta estradiol ile tedavi edilen dişi ACI sıçanları hızla meme karsinomu geliştirir. Karsinojenez. 1997; 18 :1595-1601. doi: 10.1093/karsin/18.8.1595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
23. Blank EW, Wong P.-Y., Lakshmanaswamy R., Guzman R., Nandi S. Yumurtalıkları alınmış ACI sıçanlarında hormonal meme karsinogenezi için hem yumurtalık hormonları östrojen hem de progesteron gereklidir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2008; 105 :3527–3532. doi: 10.1073/pnas.0710535105. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
24. Jeyabalan J., Aqil F., Soper L., Schultz DJ, Gupta RC Apiaceae Ailesinin Yaygın Baharatlarında Tespit Edilen Güçlü Kemopreventif/Antioksidan Aktivite. Nutr. Yengeç Burcu. 2015; 67 :1201–1207. doi: 10.1080/01635581.2015.1075051. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
25. O'day E., Lal A. Meme kanserinde mikroRNA'lar ve hedef gen ağları. Meme Kanseri Araş. 2010; 12 doi: 10.1186/bcr2484. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
26. Munagala R., Aqil F., Vadhanam MV, Gupta RC MikroRNA 'imzası' sırasında östrojen aracılı meme kanseri oluşumu ve ellajik asit müdahalesi ile tersine çevrilmesi. Kanser Let. 2013; 339 :175–184. doi: 10.1016/j.canlet.2013.06.012. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
27. Aqil F., Jeyabalan J., Munagala R., Singh IP, Gupta RC Hormonal meme kanserinin diyet reçeli ile önlenmesi. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2016; 60 :1470–1481. doi: 10.1002/mnfr.201600013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
28. Ravoori S., Vadhanam MV, Aqil F., Gupta RC Östrojen aracılı meme tümörü oluşumunun yaban mersini ve siyah ahududu ile inhibisyonu. J. Agric. Gıda Kimyası 2012; 60 :5547–5555. doi: 10.1021/jf205325p. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
29. Aqil F., Jeyabalan J., Munagala R., Ravoori S., Vadhanam MV, Schultz DJ, Gupta RC Chemoprevention of Rat Mammary Carcinogenesis by Apiaceae Spices. Int. J. Mol. bilim 2017; 18 :425. doi: 10.3390/ijms18020425. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
30. Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA Prolaktinin meme kanserindeki rolü. endokr. Rev. 2003; 24 :1–27. doi: 10.1210/er.2001-0036. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
31. Rose-Hellekant TA, Arendt LM, Schroeder MD, Gilchrist K., Sandgren EP, Schuler LA Prolaktin, transgenik farelerde ERalpha-pozitif ve ERalpha-negatif meme kanserini indükler. Onkogen. 2003; 22 :4664-4674. doi: 10.1038/sj.onc.1206619. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
32. Ravoori S., Vadhanam MV, Sahoo S., Srinivasan C., Gupta RC Düşük seviyelerde 17 beta-estradiole maruz kalan ACI sıçanlarında meme tümörü indüksiyonu. Int. J. Oncol. 2007; 31 :113–120. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
33. Li SA, Weroha SJ, Tawfik O., Li JJ Dişi asit sıçanlarında yalnızca östrojen kaynaklı meme tümörlerinin tamoksifen ile önlenmesi: Östrojen reseptör aracılığı için kanıt. J. Endokrinol. 2002; 175 :297–305. doi: 10.1677/joe.0.1750297. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
34. Weroha SJ, Li SA, Tawfik O., Li JJ Dişi ACI sıçanlarında östrojen kaynaklı meme onkogenezi sırasında D1 ve D3 siklinlerinin aşırı ekspresyonu. Karsinojenez. 2006; 27 :491-498. doi: 10.1093/carcin/bgi278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
35. Liehr JG, Ricci MJ İnsan meme tümörlerinin belirteci olarak östrojenlerin 4-hidroksilasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1996; 93 :3294–3296. doi: 10.1073/pnas.93.8.3294. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
36. Loh HY, Norman BP, Lai KS, Rahman N., Alitheen NBM, Osman MA Meme Kanserinde MikroRNA'ların Düzenleyici Rolü. Int. J. Mol. bilim 2019; 20 :4940. doi: 10.3390/ijms20194940. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
37. Jeyabalan J., Aqil F., Munagala R., Annamalai L., Vadhanam MV, Gupta RC Östrojen aracılı meme kanserine karşı diyet yaban mersininin kemopreventif ve terapötik aktivitesi. J. Agric. Gıda Kimyası 2014; 62 :3963–3971. doi: 10.1021/jf403734j. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
38. Vadhanam MV, Ravoori S., Aqil F., Gupta RC Ellajik asidin sürekli sistemik teslimi ile meme karsinogenezinin kemoprevensiyonu. Avro. J. Kanser Önceki. 2011; 20 :484-491. doi: 10.1097/CEJ.0b013e3283498e00. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
39. Aiyer HS, Srinivasan C., Gupta RC Diyet meyveleri ve ellagik asit, ACI sıçanlarında östrojen aracılı meme tümörü oluşumunu azaltır. Nutr. Yengeç Burcu. 2008; 60 :227–234. doi: 10.1080/01635580701624712. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
40. Corrales Sanchez V., Nieto-Jimenez C., Castro-Osma JA, de Andres F., Pacheco-Linan PJ, Bravo I., Rodriguez Farinas N., Niza E., Dominguez-Jurado E., Lara-Sanchez A., et al. Meme Kanseri Modellerinde [RuCl(p-simen)(N,N-bis(difenilfosfino)-izopropilamin)][BF4]'ün Tarama ve Ön Biyokimyasal ve Biyolojik Çalışmaları. ACS Omega. 2019; 4 :13005–13014. doi: 10.1021/acsomega.9b00296. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
41. Li LL, He L., Wu YL, Zhang YW Carvacrol, TRPM7 aracılı hücre döngüsü düzenlemesi yoluyla meme kanseri hücrelerini etkiler. Hayat Bilimi. 2021; 266 doi: 10.1016/j.lfs.2020.118894. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
42. Gautam N., Mantha AK, Mittal S. Esansiyel Yağlar ve Antikanser Ajanlar Olarak Bileşenleri: Mekanistik Bir Bakış. Biyomedya. Araş. Int. 2014; 2014 yılı : 10.1155/2014/154106. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
43. Ayyanar M., Subash-Babu P., Ignacimuthu S. Syzygium cumini (L.) Skeels., diyabet için yeni bir terapötik ajan: Halk tıbbi ve farmakolojik kanıtlar. Tamamlayıcı. orada. Med. 2013; 21 :232–243. doi: 10.1016/j.ctim.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
44. Livak KJ, Schmittgen TD Gerçek zamanlı kantitatif PCR ve 2(-Delta Delta C(T)) Yöntemi kullanılarak nispi gen ekspresyon verilerinin analizi. Yöntemler 2001; 25 :402–408. doi: 10.1006/meth.2001.1262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

[igokcek]

[igokcek]

[igokcek]

[igokcek]